本発明を次の実施例においてさらに定義する。実施例は説明の目的でのみ示されていることが理解されるべきである。上記の記載および実施例から、当業者は、本発明の本質的特徴を確認し、その精神および範囲から逸脱せずに、種々の変化および修飾をして、本発明を種々の使用および条件に適応させ得る。その結果、本発明は以下に示す実施例に限定されることなく、添付する特許請求の範囲により定義される。
中間体I−1
2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノキサリン
中間体I−1A:tert−ブチルN−(2−ブロモ−4−メチル−6−ニトロフェニル)−N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]カルバメート
2−ブロモ−4−メチル−6−ニトロアニリン(9.6g、41.6mmol)のTHF(60mL)溶液に、DMAP(0.508g、4.16mmol)、続いてBOC2O(22.67g、104mmol)を固体として加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去した。粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、120gシリカゲルカートリッジ(2個の分離したカラム)に載せ、これを5%EtOAcのヘキサン溶液で4分、次いで5%〜30%EtOAcのヘキサン溶液の12勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体I−1A(17.12g、39.7mmol、96%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.80-7.79 (m, 1H), 7.73 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 2.48 (s, 3H), 1.42 (s, 18H); LC-MS: 方法A, RT = 1.90分, MS (ESI) m/z: 230.0および232.0 (M-2 Boc)+
中間体I−1B:tert−ブチル(2−ブロモ−4−メチル−6−ニトロフェニル)カルバメート
中間体I−1A(17.1g、39.6mmol)のジクロロメタン(60mL)溶液に、TFA(6.11mL、79mmol)を加え、混合物を室温で1.0時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応停止させ、ジクロロメタン(3×)で抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体I−1Bを黄色固体として得た(12.88g、88%収率):1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.71 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 2.42 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); LC-MS: 方法A, RT = 1.53分, MS (ESI) m/z: 231.0および233.0 (M-Boc)+
中間体I−1C:メチル2−((2−ブロモ−4−メチル−6−ニトロフェニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセテート
中間体I−1B(12g、26.3mmol)をDMF(80mL)に溶解し、水浴で冷却した。Cs2CO3(25.8g、79mmol)を加えた。暗褐色溶液を室温で10分撹拌し、2−ブロモ酢酸メチル(4.37mL、47.6mmol)を滴下した。ブロモ酢酸メチル後、褐色は黄色に退色した。混合物を室温で1.0時間撹拌し、EtOAcで希釈し、水で反応停止させた。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、330gシリカゲルカートリッジに載せ、これを5%EtOAcのヘキサン溶液で5分、次いで5%〜50%EtOAcのヘキサン溶液の12勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体I−1C(15.2g、37.7mmol、95%収率)黄色油状物として得た。1H NMR (500MHz、クロロホルム−d)は回転異性体の混合物を示した:δ 7.75-7.67 (m, 2H), 4.61-3.97 (m, 2H), 3.76および3.69 (s, 3H), 2.48および2.43 (s, 3H), 1.55および1.37 (s, 9H); LC-MS: 方法A, RT = 1.70分, MS (ESI) m/z: 303.0および305.0 (M-Boc)+
中間体I−1D:メチル2−((2−ブロモ−4−メチル−6−ニトロフェニル)アミノ)アセテート
中間体I−1C(15.2g、37.7mmol)に、4.0N HClのジオキサン溶液(47.1ml、188mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去し、EtOAc(2×)で追出して(chase)、中間体I−1D(13.6g、40.1mmol、106%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.88 (dd, J=1.9, 0.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.9, 0.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.08 (d, J=17.1 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.94分, MS (ESI) m/z: 303.1および305.1 (M+H)+
中間体I−1E:5−ブロモ−7−メチル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン
水浴で冷却した1Lフラスコ中の中間体I−1D(13.6g、40.1mmol)のMeOH(100mL)溶液に、濃HCl(13.35mL、160mmol)、続いて塩化スズ(II)二水和物(36.1g、160mmol)を加えた。混合物を68℃で2.5時間撹拌した。MeOHを減圧下除去した。粗製物を水(100mL)/EtOAc(200mL)に分配し、4.0N NaOH(約90mL)でpHを中性に調節した。形成した白色沈殿は極めて微細な粒子であり、濾過による除去は極めて困難であった。混合物を分液漏斗に移した。有機層を集めた。水層をEtOAc(2×200mL)でさらに抽出した。合わせた有機層を水(2×)および塩水(2×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体I−1E(8.36g、34.7mmol、87%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (s, 1H), 6.87 (dd, J=1.8, 0.7 Hz, 1H), 6.56 (dd, J=1.1, 0.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 1H), 3.76 (d, J=2.2 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.66分, MS (ESI) m/z: 241.0および243.0 (M+H)+
中間体I−1F:5−ブロモ−7−メチルキノキサリン−2−オール
1Lフラスコ中の中間体I−1E(6.7g、27.8mmol)のMeOH(50mL)懸濁液に、30%過酸化水素(28.4mL、278mmol)、続いて4.0N NaOH(20.84mL、83mmol)を加えた。混合物を室温で5分撹拌し、60℃に穏やかに加熱した。15分加熱後、反応混合物は強い発熱状態に変わり、反応の開始を示唆した。加熱浴を外し、撹拌を、混合物が完全に透明になるまで30分続けた。水浴で室温に冷却後、MeOHを減圧下除去した。混合物を2.0N HClで中和し(pH2〜3に)、氷冷した。形成した沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、空気中1.0時間、次いで、減圧下、60℃で2.0時間、そして高真空で乾燥させて、中間体I−1F(6.55g、27.4mmol、99%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 12.52 (br. s., 1H), 8.17 (s, 1H), 7.49 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 2.40 (s, 3H; LC-MS: 方法A, RT = 1.62分, MS (ESI) m/z: 239.0および241.0 (M+H)+
中間体I−1G:5−ブロモ−2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン
中間体I−1F(7.4g、26.9mmol)および炭酸カリウム(18.56g、134mmol)のDMF(120mL)中の混合物を100℃で5分加熱した。ナトリウム2−クロロ−2,2−ジフルオロアセテート(16.40g、107.6mmol)を一度に加え、混合物を100℃で10分撹拌した。混合物は、黄色スラリーから褐色に変わった。混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルム/トルエンに溶解し、5%ジクロロメタンのヘキサン溶液で3分、次いで5〜70%DCM/ヘキサンを40分(12分勾配時間)で溶出する330g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体I−1G(6.0g、20.76mmol、77%収率)をわずかに黄色の固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.64 (s, 1H), 7.89 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.63 (t, JHF = 71.80 Hz, 1 H), 2.59 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.82 (s, 2F); LC-MS: 方法A, RT = 2.09分, MS (ESI) m/z: 289.0および291.0 (M+H)+
中間体I−1:
中間体I−1G(1.04g、3.60mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1.370g、5.40mmol)、酢酸カリウム(0.883g、8.99mmol)およびジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(1:1)(0.147g、0.180mmol)のジオキサン(14mL)中の混合物を、アルゴンのバブリングにより10分脱気した。反応混合物バイアルを密封し、マイクロ波リアクターで、135℃で30分加熱した。混合物をEtOAc/水で希釈し、不溶物質を濾過により除去した。濾液をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のトルエンに溶解し、40gシリカゲルカートリッジに載せ、これを5%EtOAcのヘキサン溶液で2分、次いで5%〜75%EtOAcのヘキサン溶液の18勾配で溶出した。所望のフラクションを濃縮し、凍結乾燥させて、中間体I−1(0.93g、72%収率)を薄色固体として得た。1H NMRは、2セットのシグナルの存在により複雑であった。19F NMRは単一化合物を示した。19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.64 (s., 2F). LC-MS: 方法A, RT = 2.01分, MS (ESI) m/z: 225.0 (ボロン酸)+
中間体I−2
2−(メトキシメチル)−7−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノキサリン
中間体I−2A:1−ジアゾ−3−メトキシプロパン−2−オン
氷浴で冷却した2−メトキシアセチルクロライド(2.4g、22.12mmol)のMeCN(40mL)に、(ジアゾメチル)ジエチルエーテル中2.0M トリメチルシラン(19.35mL、38.7mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、0%〜50%EtOAcのヘキサン溶液を18分かけて、40gシリカゲルカートリッジを使用して)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して(浴温度35℃未満)、中間体I−2A(1.82g、15.95mmol、72.1%収率)を黄色液体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 5.73 (br. s., 1H), 3.97 (br. s., 2H), 3.43 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 0.43分, MS (ESI) m/z: 137.0 (M+Na)+
中間体I−2B:1−ブロモ−3−メトキシプロパン−2−オン
0℃で、中間体I−2A(1.6g、14.02mmol)のジエチルエーテル(20mL)溶液に、48%HBr水溶液(2.380mL、21.03mmol)を滴下した。0℃で5分および室温で10分撹拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム(2×)および塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して(浴温度30℃未満に維持)、中間体I−2B(1.5g、8.98mmol、64.1%収率)をわずかに黄色の液体として得た。1H NMRは>92%純度を示した。化合物をさらに精製することなく、直接次工程で使用した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 4.24 (s, 2H), 4.03 (s, 2H), 3.45 (s, 3H)、文献報告に一致(J. Org. Chem. 1981, 217)
中間体I−2C:tert−ブチル(2−ブロモ−4−メチル−6−ニトロフェニル)(3−メトキシ−2−オキソプロピル)カルバメート
中間体I−1B(1.98g、5.98mmol)のDMF(20mL)に、0℃でCs2CO3(3.41g、10.46mmol)を加えた。褐色溶液を0℃で10分撹拌し、続いて中間体I−2B(1.498g、8.97mmol)のアセトニトリル(5.0mL)を加えた。褐色溶液は黄色になった。混合物を0℃で15分撹拌し、EtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、0%〜60%EtOAcのヘキサン溶液を18分かけて、80gシリカゲルカートリッジ使用)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体I−2C(2.4g、5.75mmol、96%収率)を黄色油状物として得た。1H NMRは2個の回転異性体の存在を示した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.70-7.65 (m, 2H), 4.55 (d, J=17.9 Hz, 1H), 4.18 (d, J=17.9 Hz, 1H), 4.32および4.14 (d, J=1.4 Hz, 2H), 3.44および3.40 (s, 3H), 2.45および2.40 (s, 3H), 1.49および1.35 (s, 9H); LC-MS: 方法A, RT = 1.89分, MS (ESI) m/z: 317および319 (M-Boc)+
中間体I−2D:6−ブロモ−3−ヒドロキシ−3−(メトキシメチル)−8−メチル−1−オキソ−1,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[c][1,2,5]オキサジアゼピン−1−イウム
中間体I−2C(1.67g、4.00mmol)の酢酸エチル(10mL)溶液に、4.0N HClのジオキサン溶液(10.01mL、40.0mmol)を加え、混合物を室温で20分撹拌した。溶媒を減圧下除去し、EtOAcで1回追出して、中間体I−2D(1.25g、99%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.75-7.66 (m, 2H), 4.13-3.98 (m, 1H), 3.78-3.56 (m, 3H), 3.50および3.44 (m, 3H), 2.39 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.47分, MS (ESI) m/z: 317.0および319.0 (M+H)+
中間体I−2E:5−ブロモ−2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン
中間体I−2D(1.25g、3.9mmol)をTHF(30mL)に溶解した。濃HCl(0.986mL、12.01mmol)、続いて塩化スズ(II)二水和物(3.61g、16.01mmol)を加えた。混合物を予熱した油浴に入れ、40℃で4.0時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、室温で15分撹拌し、沈殿を湿セライトパッドで濾過して除去した。濾液を集めた。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、0%〜60%EtOAcのヘキサン溶液で20分かけて、120gシリカゲルカートリッジを使用)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体I−2D(0.57g、1.920mmol、48.0%収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.03 (s, 1H), 7.95 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 1.1 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 2.60 (s, 3H);中間体I−2Dには約10%の副産物5−ブロモ−2,7−ジメチルキノキサリンが混入していた。
中間体I−2:
中間体I−2E(900mg、3.37mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1369mg、5.39mmol)、酢酸カリウム(661mg、6.74mmol)およびジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(1:1)(110mg、0.135mmol)のジオキサン(15mL)中の混合物を、アルゴンのバブリングにより10分脱気した。反応バイアルを密封し、マイクロ波リアクターで、130℃で30分加熱した。混合物をEtOAc/水で希釈し、不溶物質を濾過により除去した。濾液をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、0%〜20%ジクロロメタンのMeOH溶液で15分かけて、40gシリカゲルカートリッジを使用)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、さらに分取HPLC(方法A、10〜80%Bを8分;40mL/分の流速で)で精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて、溶媒を除去した。物質をEtOAcに溶解し、希飽和重炭酸ナトリウム(TFA除去のため)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、凍結乾燥させて、中間体I−2(360mg、1.550mmol、46%収率)をわずかに着色した固体として得た。LC-MS: 方法A, RT = 1.73分, MS (ESI) m/z: 233.1 ボロン酸(M+H)+
中間体I−3
2−ブロモ−6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
中間体I−3A:6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
4−メトキシ−2−メチルアニリン(209mg、1.524mmol)のアセトニトリル(8mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(174mg、2.285mmol)を加えた。混合物を室温で10分撹拌した。これを水道水で冷却し、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(594mg、1.524mmol)のアセトニトリル(3.0mL)溶液を滴下した。混合物を室温で一夜撹拌した。HPLCおよびLCMSは、澄明な反応を示した。混合物をEtOAc/飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルム/MeOHに溶解し、24gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを5%EtOAcのヘキサン溶液で3分、次いで5%〜50%EtOAcのヘキサン溶液の12勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体I−3A(240mg、1.235mmol、81%収率)を青白色固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.03 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.71 (d, J=1.9 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.46 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 195.0 (M+H)+
中間体I−3:
亜硝酸t−ブチル(0.969mL、8.15mmol)を、臭化銅(II)(1820mg、8.15mmol)の乾燥アセトニトリル(20mL)溶液に、アルゴン下加えた。混合物を室温で10分撹拌した。中間体I−3A(931mg、4.79mmol)のアセトニトリル(30mL)懸濁液を滴下した。反応混合物を室温で1.0時間撹拌した。LCMSは、澄明な反応を示した。アセトニトリルを減圧下除去し、反応混合物をEtOAc(30mL)および20mLの0.5M HCl(水性)で希釈した。分離後、有機層を0.5N HCl(20mL×2)、飽和重炭酸ナトリウム(15mL)、塩水(15mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物をISCO(80gシリカゲルカラム、20%EtOAc/ヘキサン)で精製した。溶媒の除去により、中間体I−3を白色固体として得た(1.13g、91%)。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.29 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.95-6.87 (m, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.60 (s, 3H); LC-MS: (BEH C18 2.1×50mm; A: 10% MeCN-90% H2O-0.1% TFA; B: 90% MeCN-10% H2O-0.1%TFA; 波長220/254nm; 流速 5mL/分;勾配時間2分; 2-98%B) 1.11分, [M+1]+= 258.0, 260.0
中間体I−4
2−((2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エタナミン
中間体I−4A:2−クロロベンゾ[d]チアゾール−6−オール
塩化アルミニウム(3.07g、22.99mmol)を、2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール(1.53g、7.66mmol)のトルエン(50mL)溶液に加えた。混合物を110℃で1.5時間加熱した。TLCは、出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷した1.0N HCl(50mL)で反応停止させ、室温で30分撹拌した。沈殿を濾過により集め、水(3×)、飽和重炭酸ナトリウム(3×)、水(3×)で洗浄し、減圧下、1.0時間空気乾燥させた。これをさらに高真空で一夜乾燥させて、中間体I−4A(1.18g、6.36mmol、83%収率)を淡褐色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.53 (s, 1H); LC-MS: 方法A, RT = 1.62分, MS (ESI) m/z: 186.0および188.0 (M+H)+
中間体I−4B:6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−クロロベンゾ[d]チアゾール
撹拌中の中間体I−4A(1.15g、6.20mmol)のDMF(20mL)溶液に、TBDMS−Cl(1.307g、8.67mmol)およびイミダゾール(0.738g、10.84mmol)を加えた。室温で1.0時間撹拌後、反応混合物をEtOAc/水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、24gシリカゲルカートリッジに載せ、これをヘキサンで3分、次いで0%〜15%EtOAcのヘキサン溶液の15分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体I−4B(1.78g、5.94mmol、96%収率)を透明帯褐色油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 1.04 (s, 9H), 0.26 (s, 6H); LC-MS: 方法A, 50-100%B. RT = 2.34分, MS (ESI) m/z: 300.0および302.0 (M+H)+
中間体I−4C:6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体I−1(1.45g、4.31mmol)、中間体I−4B(1.488g、4.96mmol)およびジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(1:1)(0.176g、0.216mmol)に、トルエン(9mL)およびEtOH(3mL)を加えた。混合物を1分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム、2M(4.53mL、9.06mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波中130℃で80分加熱した。HPLCおよびLCMSは、澄明な反応を示した。反応混合物にEtOAc/水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のトルエン/クロロホルムに溶解し、80gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを5%ジクロロメタンのヘキサン溶液で3分、次いで5%〜75%ジクロロメタンのヘキサン溶液の8分勾配(流速50mL/分)で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体I−4C(1.65g、3.48mmol、81%収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.07-1.05 (m, 9H), 0.30-0.28 (m, 6H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.74 (s, 2F); LC-MS: 方法A, RT = 2.89分, MS (ESI) m/z: 474.1 (M+H)+
中間体I−4D:2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−オール
中間体I−4C(1.65g、3.48mmol)のTHF(15mL)溶液に、室温で酢酸(0.439mL、7.66mmol)を加え、続いてTHF中1.0N TBAF(4.53mL、4.53mmol)を滴下した。混合物を室温で40分撹拌した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。混合物をEtOAcで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム(2×)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物をEtOAc/ヘキサン(1:4)で摩砕した。沈殿を濾過により集めて、中間体I−4D(1.13g)の所望の生成物を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.58 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.76 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.22 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.50 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.88 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 2.52 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.75 (s, 2F); LC-MS: 方法A, RT = 2.24分, MS (ESI) m/z: 360.0 (M+H)+
中間体I−4E:tert−ブチル(2−((2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)カルバメート
tert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(1.252g、7.76mmol)およびDIAD(1.510mL、7.76mmol)のTHF(6mL)溶液を、70℃に加熱した中間体I−4D(0.93g、2.59mmol)およびトリフェニルホスフィン(1.358g、5.18mmol)のTHF(10mL)の混合物に、シリンジポンプを用いて3時間で滴下した。加え終わったら、HPLCおよびLCMSは、出発物質の目的生成物への完全な変換を示した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム(2×)、塩水で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、80gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを、流速60mL/分で、ジクロロメタンで5分、次いで0%〜25%EtOAcのジクロロメタン溶液の18分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、さらにISCO(80g)カラムで精製して、中間体I−4E(1.0g、1.990mmol、77%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (t, JHF = 71.68 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 2H), 3.63 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.53-1.48 (s, 9H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.75 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50-100%B. RT = 2.20分, MS (ESI) m/z: 503.0 (M+H)+
中間体I−4:
中間体I−4E(1.2g、2.388mmol)に4.0N HClのジオキサン溶液(41.8ml、167mmol)を加え、続いてEtOAc(10mL)で、フラスコ壁の固形残留物を流し込んだ。混合物を室温で一夜撹拌した。HPLCおよびLCMSは、澄明な反応を示した。溶媒を除去し、EtOAcで1回、MeOHで2回チェイスして、週末の間高真空下で乾燥させて、中間体I−4(1.0g、2.279mmol、95%収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.75 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.11 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91-7.89 (m, 1H), 7.69 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.29 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.38 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.42 (t, J=4.5 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.90分, MS (ESI) m/z: 403.0 (M+H)+
中間体I−5
N−(2−((2−ブロモ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体I−5A:tert−ブチル(2−(3−メチル−4−ニトロフェノキシ)エチル)カルバメート
丸底フラスコで、tert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(3.0g、18.61mmol)をDMF(20mL)に溶解し、4−フルオロ−2−メチル−1−ニトロベンゼン(2.89g、18.61mmol)と混合した。K2CO3(7.72g、55.8mmol)を加えた。混合物を100℃で一夜撹拌した。翌日、反応混合物を氷水(50mL)に注加し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(80gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配で溶出)で精製した。所望のフラクションを集め、溶媒の除去により、所望の生成物を黄色油状物として得た(2.44g、8.2mmol、44.2%)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.19-7.94 (m, 1H), 6.91-6.70 (m, 2H), 4.95 (br s, 1H), 4.14-4.05 (m, 2H), 3.56 (q, J=5.3 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 241.1 ([M+H-(CH3)3C]+)
中間体I−5B:tert−ブチル(2−(4−アミノ−3−メチルフェノキシ)エチル)カルバメート
中間体I−5A(3.94g、13.30mmol)をMeOH(50mL)に溶解し、湿Pd−C(0.708g、0.665mmol)と混合した。3回真空を適用し、H2で再充填後、混合物を1気圧H2で4時間処理した。得られた混合物をセライトで濾過し、少量のMeOHで数回洗浄した。溶媒を減圧下除去して、中間体I−5Bを黄色油状物として得た(3.28g、93%)。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 6.67 (s, 1H), 6.62 (d, J=1.7 Hz, 2H), 5.00 (br. s., 1H), 3.95 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.49 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.37 (br. s., 2H), 2.16 (d, J=0.6 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 0.79分, MS (ESI) m/z: 267.3)
中間体I−5C:tert−ブチル(2−((2−アミノ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)カルバメート
中間体I−5B(3.28g、12.3mmol)のアセトニトリル(30mL)に、チオシアン酸アンモニウム(1.406g、18.5mmol)を加えた。混合物を室温で10分撹拌し、氷浴で冷却し、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(4.80g、12.3mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液を滴下した。混合物を室温で2時間撹拌し、EtOAc/飽和重炭酸ナトリウム(100mL/30mL)で希釈した。層を分離し、水相をEtOAc(30mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、飽和NaHCO3(水性、30mL)および塩水(30mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、中間体I−5C(3.972g、12.3mmol、100%)を褐色固体として得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 6.97 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.13 (br s, 2H), 5.00 (br s, 1H), 4.02 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.53 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.53 (d, J=0.4 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS (ESI) m/z: 324.2
中間体I−5D:tert−ブチル(2−((2−ブロモ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)カルバメート
撹拌棒を備えた丸底フラスコ中で、アルゴン下、臭化銅(II)(441mg、1.976mmol)および乾燥アセトニトリル(5mL)に亜硝酸tert−ブチル(204mg、1.976mmol)を加えた。混合物を室温で10分撹拌した。中間体I−5C(376mg、1.163mmol)の乾燥アセトニトリル(5mL)懸濁液を滴下した。反応混合物を室温で1.0時間撹拌し、アセトニトリルを減圧下除去した。反応混合物をEtOAc(50mL)および40mLの0.5M HCl(水性)で希釈した。分離後、有機層を0.5N HCl(水性、30mL×2)、飽和重炭酸ナトリウム(水性、30mL)、塩水(20mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(40gシリカゲルカラム、0〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物を無色油状物として得た(340mg、1.50mmol、76%)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.98 (br s, 1H), 4.06 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.56 (d, J=5.1 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.46 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 387.0, 389.0
中間体I−5E:2−((2−ブロモ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エタナミン
撹拌棒を備えた丸底フラスコで、中間体I−5D(940mg、2.43mmol)をDCM(4mL)に溶解し、室温でTFA(2ml、26.0mmol)で1時間処理した。溶媒および過剰のTFAをロータリーエバポレーターで除去し、残留物を30mLのDCMに溶解し、20mLの飽和NaHCO3、20mLの塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。溶媒の除去により粗製生成物を得て、さらに精製することなく次工程で使用した(657mg、2.28mmol、94%) LC-MS: 方法H, RT = 0.85分, MS (ESI) m/z: 87.0, 289.0
中間体I−5:
中間体I−5E(534mg、1.86mmol)をTHF(5mL)およびDIEA(1.30mL、7.45mmol)の混合物に溶解した。4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(362mg、1.862mmol)のTHF(5mL)を滴下し、混合物を室温で30分撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(40gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(666mg、1.49mmol、80%)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.96-7.87 (m, 2H), 7.23-7.14 (m, 2H), 6.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 4.05 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.46-3.36 (m, 2H), 2.66 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 444.9および446.9
中間体I−9
(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ボロン酸
中間体I−9A:5−ブロモ−2−メトキシ−7−メチルキノキサリン
THF(20mL)およびMeOH(15mL)に溶解した中間体I−1G(3.13g、10.83mmol)に、室温で、MeOH中4.3M ナトリウムメトキシド(7.55mL、32.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。メタノールを減圧下除去した。反応混合物をEtOAcで希釈し、0.5N HCl(30.0mL)で反応停止させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、中間体I−9A(2.7g、10.67mmol、99%収率)をわずかに黄色の固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (s, 1H), 7.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); LC-MS: 方法A, 30-100%B. RT = 1.71分, MS (ESI) m/z: 253.0および255.0 (M+H)+
中間体I−9:
中間体I−9A(700mg、2.77mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(1053mg、4.15mmol)、酢酸カリウム(679mg、6.91mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)・ジクロロメタン複合体(1:1)(113mg、0.138mmol)のジオキサン(14mL)中の混合物を、アルゴンでのバブリングにより5分脱気した。これを130℃で40分加熱した。反応混合物をEtOAc/水と混合し、室温で15分撹拌した。不溶物質を湿セライトのパッドでの濾過により除去した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、5%〜100%EtOAcのヘキサン溶液で15分かけて、80gシリカゲルカートリッジを使用)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて、中間体I−9(362mg、1.659mmol、60%収率)を固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.41 (s, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.49 (br. s., 1H), 4.10 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.83 分, MS (ESI) m/z: 219.1 (M+H)+
中間体I−12
2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−カルボチオアミド
中間体I−12A:2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−カルボニトリル
中間体I−9A(0.458g、1.810mmol)およびシアン化銅(I)(0.600g、6.70mmol)をDMF(18.10mL)に溶解し、20時間加熱還流した。反応混合物を環境温度に冷却した。反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をさらに水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体I−12A(247mg、1.24mmol、68.5%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.55 (s, 1H), 7.86 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.58 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.92分, MS (ESI) m/z: 200.1 (M+H)+
中間体I−12:
中間体I−12A(0.247g、1.240mmol)、硫化水素ナトリウム(1.043g、18.60mmol)および塩化マグネシウム(1.771g、18.60mmol)をDMF(12.40mL)に溶解し、18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、これは大量の沈殿を形成させた。反応混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。固体をDCMと超音波処理し、次いで濾過した。得られた溶液を減圧下濃縮して、中間体I−12(111mg、0.476mmol、38.4%)を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 11.86 (br. s., 1H), 9.04 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.32 (br. s., 1H), 7.82 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.61 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 234.0 (M+H)+
中間体I−14
5−ヨード−7−メチルキノキサリン−2(1H)−オン
中間体I−14A:2−ヨード−4−メチル−6−ニトロアニリン
ヨウ素(4.59g、18.07mmol)をEtOH(65.7mL)に溶解した。次に、4−メチル−2−ニトロアニリン(2.5g、16.43mmol)、次いで硫酸銀(5.64g、18.07mmol)を加え、反応混合物を18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、焼結ガラス漏斗で濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をEtOAcに再溶解し、飽和Na2S2O3、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−14A(4.65g、16.72mmol、100%)を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.97 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.49 (br. s., 2H), 2.26 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 279.0 (M+H)+
中間体I−14B:ビス−tert−ブチル(2−ヨード−4−メチル−6−ニトロアニリン)ビスカルバメート
中間体I−14A(4.65g、16.72mmol)、DMAP(0.204g、1.672mmol)およびBoc2O(9.71mL、41.8mmol)をTHF(27.9mL)に溶解し、18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、220gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の50分勾配)で精製して、中間体I−14B(5.4g、11.29mmol、67.5%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.94 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.40 (s, 18H); LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: (ビス-脱boc体の質量を観察) 278.9 (M+H)+
中間体I−14C:メチル2−((tert−ブトキシカルボニル)(2−ヨード−4−メチル−6−ニトロフェニル)アミノ)アセテート
中間体I−14B(5.4g、11.29mmol)をDCM(18.82mL)およびTFA(1.740mL、22.58mmol)に溶解し、30分撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で反応停止させ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をDMF(18.82mL)に溶解した。Cs2CO3(9.20g、28.2mmol)を加え、15分撹拌した。反応混合物は赤色になった。ブロモ酢酸メチル(1.249mL、13.55mmol)を加え、反応混合物を24時間撹拌した。反応混合物は深赤色から黄色になった。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、220gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の50分勾配)で精製して、中間体I−14C(3.51g、7.80mmol、69.1%)を橙色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: (脱boc体の質量を観察) 350.9 (M+H)+
中間体I−14D:メチル2−((2−ヨード−4−メチル−6−ニトロフェニル)アミノ)アセテート
中間体I−14C(3.51g、7.80mmol)をHClのジオキサン溶液(4M、9.75mL、39.0mmol)に溶解し、1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、中間体I−14Dを得て、これをさらに精製することなく続く工程で使用した;LC-MS: 方法H, RT = 0.79分, MS (ESI) m/z: 350.9 (M+H)+
中間体I−14E:5−ヨード−7−メチル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン
中間体I−14D(2.73g、7.80mmol)をMeOH(28.4mL)に溶解した。HCl(2.60mL、31.2mmol)、次いで塩化スズ(II)二水和物(7.04g、31.2mmol)を加え、反応混合物を65℃で3.5時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、10N NaOHで中和し、塩水、次いでEtOAcで希釈した。激しい撹拌を15分行った。混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−14E(1.77g、6.14mmol、79.0%)を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.57 (br. s., 1H), 7.17 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 4.17 (br. s., 1H), 4.02 (d, J=1.8 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.82分, MS (ESI) m/z: 289.0 (M+H)+
中間体I−14: 中間体I−14E(1.7696g、6.14mmol)をMeOH(17.86mL)に懸濁した。1N NaOH(18.43mL、18.43mmol)、次いでH2O2(30%)(3.23mL、36.9mmol)を加え、反応混合物を24時間撹拌した。さらにH2O2(3.23mL、36.9mmol)を加え、反応混合物を24時間撹拌した。さらにH2O2(3.23mL、36.9mmol)を加え、反応混合物を24時間撹拌した。反応混合物を約50mLの水、次いで約50mLの塩水で希釈した。混合物を窒素流下蒸発させて、MeOHを除去した。水性物質をEtOAcで3回抽出した。抽出中、灰白色固体が沈殿した。この沈殿を吸引濾過により集めて、中間体I−14(1.35g、4.72mmol、77.0%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 12.44 (br. s., 1H), 8.11 (s, 1H), 7.72 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 2.37 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.80分, MS (ESI) m/z: 287.0 (M+H)+
中間体I−15
(2−(エトキシカルボニル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ボロン酸
中間体I−15A:3−ブロモ−5−メチルベンゼン−1,2−ジアミン
2−ブロモ−4−メチル−6−ニトロアニリン(5.00g、21.64mmol)をMeOH(148mL)およびTHF(18.50mL)に溶解した。塩化アンモニウム(23.15g、433mmol)、次いで亜鉛(14.15g、216mmol)を加え、反応混合物を40℃で1時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮し、EtOAcおよび飽和Na2CO3に再溶解し、10分激しく撹拌した。混合物を焼結ガラス漏斗で濾過し、さらにEtOAcで洗浄した。有機層をさらに水で2回洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−15A(4.35g、21.63mmol、100%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.81 (s, 1H), 6.48 (s, 1H), 3.66 (br. s., 2H), 3.46 (br. s., 2H), 2.19 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 201.0 (M+H)+
中間体I−15B:エチル5−ブロモ−7−メチルキノキサリン−2−カルボキシレート
中間体I−15A(4.35g、21.63mmol)およびエチル3−ブロモ−2−オキソプロパノエート(3.63mL、26.0mmol)をNMP(72.1mL)に溶解し、外気中、室温で18時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を220gカラムで0〜40%EtOAcのヘキサン溶液を使用するISCOカラムで精製して、位置異性体混合物を得た。反応混合物を20%IPA/80%CO2で85mL/分、100Bar、40℃を使用するChiralcel OD-H、30×250mm、5ミクロンカラムのSFCで精製して、中間体I−15B(0.936g、3.17mmol、14.66%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.48 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 4.53 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 295.1 (M+H)+
中間体I−15:
中間体I−15B(0.100g、0.339mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.129g、0.508mmol)、酢酸カリウム(0.083g、0.847mmol)のジオキサン(3.39mL)中の混合物を、アルゴンのバブリングにより5分脱気した。PdCl2(dppf)−CH2Cl付加物(0.014g、0.017mmol)を加え、混合物を密封し、マイクロ波中130℃で30分加熱した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、褐色油状物を得た。反応混合物を方法Aを使用する分取HPLCで精製して、中間体I−15(0.027g、0.104mmol、30.6%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 261.2 (M+H)+
中間体I−16
(2−ブロモ−5−メトキシ−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン
中間体I−16A:1−(6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−イル)チオ尿素
6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−アミン(0.150g、1.086mmol)のアセトン(1mL)溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル(0.161mL、1.194mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、テトラヒドロフラン(1mL)に再溶解した。この溶液にナトリウムメトキシド(MeOH中0.5M)(3.26mL、1.628mmol)を加え、反応混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物をEt2Oで摩砕し、濾過した。固体を集めて、中間体I−16A(0.148g、0.750mmol、69.1%収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.04 (s, 1H), 7.54 (br. s., 1H), 6.69 (s, 1H), 6.51-5.18 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 198.1 (M+H)+
中間体I−16B:5−メトキシ−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン
中間体I−16A(0.146g、0.740mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(0.289g、0.740mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を24gカラムで0〜100%EtOAcのヘキサン勾配を使用するISCOで精製して、中間体I−16B(0.035g、0.179mmol、24.22%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.53 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.00 (br. s., 2H), 3.91 (s, 3H), 2.49 (d, J=0.9 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 196.1 (M+H)+
中間体I−16:
臭化銅(II)(0.068g、0.305mmol)および亜硝酸t−ブチル(0.036mL、0.305mmol)をMeCN(0.717mL)に溶解し、10分撹拌した。中間体I−16B(0.035g、0.179mmol)をMeCN(1.076mL)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−16(0.030g、0.116mmol、64.6%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.64 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.62 (d, J=0.9 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 359.1 (M+H)+
中間体I−17
2−ブロモ−6−フルオロ−5−メトキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン
中間体I−17A:N−((5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)カルバモチオイル)ベンズアミド
5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−アミン(0.100g、0.704mmol)のアセトン(1mL)溶液に、イソチオシアン酸ベンゾイル(0.104mL、0.774mmol)を滴下した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体I−17A(0.215g、0.704mmol、100%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 12.48 (br. s., 1H), 9.12 (br. s., 1H), 8.06 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.01 (dd, J=10.8, 2.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.71-7.65 (m, 1H), 7.60-7.54 (m, 2H), 4.06 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 306.1 (M+H)+
中間体I−17B:1−(5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−イル)チオ尿素
中間体I−17A(0.215g、0.704mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(MeOH中0.5M)(2.112mL、1.056mmol)を滴下した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。残留物をEt2Oで摩砕し、固体を集めて、中間体I−17B(0.09g、0.447mmol、63.5%収率)を淡黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.81分, MS (ESI) m/z: 202.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.63 (br. s., 2H), 7.32 (s, 1H), 4.03 (s, 3H)
中間体I−17C:6−フルオロ−5−メトキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン
中間体I−17B(0.078g、0.338mmol)のテトラヒドロフラン(1mL)溶液に、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(0.151g、0.388mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を方法Aを使用する分取HPLCで精製して、中間体I−17C(0.028g、0.141mmol、36.3%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.87 (br. s., 2H), 7.59 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H)LC-MS: 方法H, RT = 0.84分, MS (ESI) m/z: 200.1 (M+H)+
中間体I−17:
臭化銅(II)(0.055g、0.247mmol)および亜硝酸t−ブチル(0.029mL、0.247mmol)をMeCN(0.582mL)に溶解し、10分撹拌した。中間体I−17C(0.029g、0.146mmol)をMeCN(0.873mL)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、塩水、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−17(0.035g、0.133mmol、91%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 263.0 (M+H)+
中間体I−20
2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−カルボアルデヒド
中間体I−20A:メチル2−アミノ−5−メトキシベンゾエート
2−アミノ−5−メトキシ安息香酸(250mg、1.496mmol)をMeOH(7478μL)に溶解した。塩化チオニル(327μL、4.49mmol)を加え、反応混合物を3日加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物をEtOAcに溶解し、1N NaOH、水、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−20A(190mg、1.049mmol、70.1%)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.38 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=9.0, 3.1 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.43 (br. s., 2H), 3.90 (s, 3H), 3.79 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.89分, MS (ESI) m/z: 182.1 (M+H)+
中間体I−20B:メチル2−アミノ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−カルボキシレート
中間体I−20A(190mg、1.049mmol)をMeCN(5243μL)に溶解した。チオシアン酸アンモニウム(120mg、1.573mmol)、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(409mg、1.049mmol)を加えた。4時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体I−20B(100mg、0.42mmol、40%)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.51 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.89 (br. s., 2H), 3.99 (s, 3H), 3.88 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.82分, MS (ESI) m/z: 239.1 (M+H)+
中間体I−20C:メチル2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−カルボキシレート
臭化銅(II)(159mg、0.713mmol)および亜硝酸t−ブチル(85μL、0.713mmol)をMeCN(1679μL)に溶解し、10分撹拌した。中間体I−20B(100mg、0.420mmol)をMeCN(2518μL)に溶解し、銅溶液を加えた。2時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−20C(100.6mg、0.333mmol、79%)を赤色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.68 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.93 (s, 3H); LC-MS: 方法H、該化合物はイオン化しなかった。
中間体I−20D:(2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)メタノール
中間体I−20C(93.5mg、0.309mmol)をトルエン(2063μL)およびTHF(1032μL)に溶解し、−78℃に冷却した。DIBAL−H(681μL、0.681mmol)を加え、反応混合物を環境温度に1時間加温した。1N HCl(1mL)で反応停止させ、EtOAcで希釈し、セライトで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体I−20D(28.1mg、0.103mmol、33%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.17 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.05 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.00 (t, J=6.5 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 274/276 (M+H)+
中間体I−20:
中間体I−20D(188.8mg、0.689mmol)をCHCl3(4591μL)に溶解した。二酸化マンガン(359mg、4.13mmol)を加え、反応混合物を24時間撹拌した。さらに二酸化マンガン(359mg、4.13mmol)を加え、反応混合物を3日撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体I−20(136.3mg、0.501mmol、72.7%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.90-10.84 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 3.93 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 272/274 (M+H)+
中間体I−22
4−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
2−ブロモ−4−メトキシアニリン(10g、49.5mmol)をMeCN(247mL)に溶解した。チオシアン酸アンモニウム(5.65g、74.2mmol)、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(19.3g、49.5mmol)を加えた。2日撹拌後、反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、得られた固体を吸引濾過により集めた。固体を水で洗浄して、中間体I−22(10.75g、41.5mmol、84%収率)を明褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.19 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 3.78 (s, 3 H); LC-MS: 方法H, RT = 0.70分, MS (ESI) m/z: 259/261 (M+H)+
中間体I−25
2−(メトキシメチル)−7−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノキサリン、D5
中間体I−25A:(5−ブロモ−7−メチルキノキサリン−2−イル)メタノール
NaBH4(135mg、3.56mmol)およびカルシウムクロライド(197mg、1.779mmol)をTHF(5270μl)に溶解した。中間体I−15B(500mg、1.779mmol)のTHF(1318μl)溶液を滴下し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄しで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の19分勾配)で精製して、中間体I−25A(0.263g、1.04mmol、58%)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.85 (s, 1H), 7.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=1.7, 1.1 Hz, 1H), 5.04 (s, 2H), 3.73 (br. s., 1H), 2.58 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 253.1 (M+H)+
中間体I−25B:(5−ブロモ−7−メチルキノキサリン−2−イル)メチルメタンスルホネート
中間体I−25A(262.5mg、1.037mmol)およびTEA(0.434mL、3.11mmol)をDCM(20mL)に溶解し、メタンスルホン酸無水物(217mg、1.245mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−25B(0.343g、1.04mmol、100%)を橙色固体として得た。本物質を、粗製のまま次工程で使用する。LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: 331.0 (M+H)+
中間体I−25C:5−ブロモ−2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン、d5
CD3ONaを、金属ナトリウム(60mg、2.500mmol)をCD3OD(0.405mL、10mmol)に30分溶解することにより調製した。中間体I−25B(207mg、0.625mmol)をTHF(12mL)に溶解した。CD3ONa(71.3mg、1.250mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をTHFを除去するために部分的に減圧下濃縮し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−25C(0.118g、0.432mmol、69%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.01 (s, 1H), 7.93 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.90分, MS (ESI) m/z: 272.1 (M+H)+
中間体I−25:
中間体I−25C(117.6mg、0.432mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(165mg、0.648mmol)および酢酸カリウム(106mg、1.080mmol)をジオキサン(4321μl)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより5分脱気した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(28.2mg、0.035mmol)を加え、反応混合物をさらに10分脱気した。反応混合物をマイクロ波中、130℃で45分加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、濾過した。反応混合物をさらにEtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−25(0.097g、0.302mmol、70%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.75分, MS (ESI) m/z: 238.2 (M+H)+。LC/MSでボロン酸の質量観察。
中間体I−26
(R)−(2−クロロ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2’,3’:3,4]ベンゾ[1,2−d]チアゾール−7−イル)メチルアセテート
中間体I−26A:(R)−5−メチル−2−(オキシラン−2−イルメトキシ)ベンズアルデヒド
2−ヒドロキシ−5−メチルベンズアルデヒド(5g、36.7mmol)のDMF(80mL)溶液に、(R)−オキシラン−2−イルメチル3−ニトロベンゼンスルホネート(10.47g、40.4mmol)およびCs2CO3(35.9g、110mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。LCMSは反応の完了を示した。混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、0〜100%EtOAc/ヘキサンで40分溶出する120g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体I−26A(7g、36.4mmol、99%収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.50 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.35 (ddd, J=8.6, 2.4, 0.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.36 (dd, J=11.1, 3.0 Hz, 1H), 4.05 (dd, J=11.1, 5.6 Hz, 1H), 3.40 (ddt, J=5.6, 4.1, 2.8 Hz, 1H), 2.94 (dd, J=4.7, 4.1 Hz, 1H), 2.80 (dd, J=4.8, 2.6 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H); LC-MS: 方法C, RT = 1.59分, MS (ESI) m/z: 193.0 (M+H)+
中間体I−26B:(S)−(7−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)メタノール
氷浴で冷却中の撹拌中の中間体I−26A(7g、36.4mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に、mCPBA(12.36g、53.7mmol)を加えた。次に、トリフルオロ酢酸(2.81mL、36.4mmol)のジクロロメタン(10mL)を滴下した。氷浴を除き、混合物を室温で1.0時間撹拌した。TLCおよびLCMSは出発物質が残存していないことを示した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応停止させ、続いて10%チオ硫酸ナトリウム(20.0mL)、ジクロロメタンで抽出した。有機層を集め、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物をMeOH(100mL)に溶解し、K2CO3(15.10g、109mmol)を加えた。混合物を一夜、室温で撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、40分で0〜100%EtOAc/ヘキサンで溶出する120g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体I−26B(4.65g、25.8mmol、70.9%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.73 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.69-6.63 (m, 1H), 4.33-4.21 (m, 2H), 4.15-4.05 (m, 1H), 3.96-3.76 (m, 2H), 2.26 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.55分, MS (ESI) m/z: 209.0 (M+H)+
中間体I−26C:(R)−(7−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)メチルアセテート
中間体I−26B(4.6g、25.5mmol)のTHF(100mL)溶液に、0℃でTEA(8.89mL、63.8mmol)、続いてDCM中のアセチルクロライド(31.9mL、31.9mmol)を滴下した。混合物を0℃で10分、そして室温で1.0時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄した。有機層を0.5N HCl、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体I−26C(5.3g、23.85mmol、93%収率)を黄色油状物として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.76 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.72 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.68-6.61 (m, 1H), 4.40-4.33 (m, 1H), 4.30 (dd, J=5.1, 4.4 Hz, 2H), 4.25 (dd, J=11.3, 2.3 Hz, 1H), 4.03 (dd, J=11.4, 6.8 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.92分, MS (ESI) m/z: 245.0 (M+H)+
中間体I−26D:(R)−(7−メチル−6−ニトロ−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)メチルアセテート
氷浴で0℃に冷却した中間体I−26C(4.15g、18.67mmol)の酢酸(40mL)溶液に、発煙硝酸(4.36mL、93mmol)を滴下した。混合物を0℃で1時間、そして室温で30分撹拌した。TLC(PMA染色)は反応の完了を示した。これを氷水で反応停止させた。水層を除去し、有機層を飽和重炭酸ナトリウム(3×)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体I−26D(4.6g、17.21mmol、92%収率)を灰白色固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.71 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.54-4.45 (m, 1H), 4.39-4.28 (m, 3H), 4.09 (dd, J=11.9, 7.0 Hz, 1H), 2.55 (d, J=0.4 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.90分, MS (ESI) m/z: 290.0 (M+H)+
中間体I−26E:(R)−(6−アミノ−7−メチル−2,3−ジヒドロベンゾ[b][1,4]ジオキシン−2−イル)メチルアセテート
氷浴で冷却した中間体I−26D(5.3g、19.83mmol)のMeOH(80mL)およびTHF(80mL溶液に、塩化アンモニウム(16.97g、317mmol)および亜鉛末(10.37g、159mmol)を加えた。混合物を0℃で30分、そして室温で1.0時間撹拌した。MeOHおよびTHFを減圧下除去した。残留物をEtOAc/飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、室温で3分撹拌した。混合物を湿セライトのパッドで濾過して、不溶物を除去した。濾液を集め、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体I−26E(4.7g、19.81mmol、100%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.63 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.38-4.20 (m, 4H), 4.06-3.95 (m, 1H), 3.35 (br. s., 2H), 2.11 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 238.0 (M+H)+
中間体I−26F:(R)−(2−アミノ−4−メチル−7,8−ジヒドロ−[1,4]ジオキシノ[2’,3’:3,4]ベンゾ[1,2−d]チアゾール−7−イル)メチルアセテート
アセトニトリル(120mL)に溶解した中間体I−26E(4.7g、19.81mmol)に、チオシアン酸アンモニウム(2.262g、29.7mmol)を加えた。混合物を室温で10分撹拌した。ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(8.11g、20.80mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液を滴下した(5分)。反応混合物を室温で一夜撹拌し、EtOAc/THF/飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。不溶物を濾過により除去した。濾液の有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体I−26F(5.8g、19.71mmol、99%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.73 (d, J=0.7 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.47-4.28 (m, 4H), 4.14 (dd, J=11.3, 6.9 Hz, 1H), 2.45 (d, J=0.7 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.46分, MS (ESI) m/z: 295.0 (M+H)+
中間体I−26:
中間体I−26F(5.8g、19.71mmol)の乾燥アセトニトリル(80mL)懸濁液に、塩化銅(II)(4.5g、33.5mmol)、続いて亜硝酸tert−ブチル(4.56mL、34.5mmol)を滴下した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSは反応の完了を示した。アセトニトリルを減圧下除去し、反応混合物をEtOAcで希釈し、1.0N HClで反応停止させた。有機層を集め、0.5N HCl(2×)、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を60分かけて0%〜70%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する220g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、、濃縮して、中間体I−26(3.9g、12.43mmol、63.1%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.89 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4.55-4.28 (m, 4H), 4.18 (dd, J=11.4, 7.0 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.13 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.18分, MS (ESI) m/z: 314.0 (M+H)+
中間体I−27
7−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノキサリン
中間体I−27A:8−ブロモ−3−メトキシキノキサリン−6−カルボアルデヒド
中間体I−9A(1g、3.95mmol)のCCl4(20mL)溶液に、NBS(1.547g、8.69mmol)および過酸化ベンゾイル(0.115g、0.474mmol)を加えた。混合物を3時間加熱還流した(95℃油浴)。TLCおよびLCMSは反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、黄色固体を得た。粗製生成物をTHF(10ml)に溶解し、硝酸銀(6.71g、39.5mmol)の水(10ml)溶液を加えた。混合物を95℃で1時間撹拌した。LCMSは反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し、60mlの水に注加した。混合物を濾過し、フィルターケーキをCHCl3で3回洗浄した。合わせた濾液をCHCl3で抽出し、有機層を合わせ、NaHCO3および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、中間体I−27A(1g、3.74mmol、95%収率)を得た。粗製生成物を精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法C, RT = 1.84分, MS(ESI) m/z: 267および269 (M+H)+
中間体I−27B:(8−ブロモ−3−メトキシキノキサリン−6−イル)メタノール
THF(10mL)およびMeOH(10mL)に懸濁した中間体I−27A(1.055g、3.95mmol)を、NaBH4(0.149g、3.95mmol)で、室温で15分処理した。反応混合物は透明溶液になった。LCMSは反応の完了を示した。飽和NH4Clを加えて反応停止させた。室温で10分撹拌後、これをEtOAcおよび水で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する120g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体I−27B(380mg、1.412mmol、35.7%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.54 (s, 1H), 8.01-7.77 (m, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.13 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.64分, MS(ESI)(m/z) 269および271 (M+H)+
中間体I−27C:5−ブロモ−7−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2−メトキシキノキサリン
撹拌中の中間体I−27B(380mg、1.412mmol)のDMF(5mL)溶液に、TBDMS−Cl(319mg、2.118mmol)およびイミダゾール(173mg、2.54mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.0時間撹拌した。TLCおよびLCMSは、澄明な反応を示した。混合物をEtOAc/水に分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、40gシリカゲルカートリッジに載せ、これをヘキサンで3分、次いで0%〜15%EtOAcのヘキサン溶液の20分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体I−27C(480mg、1.252mmol、89%収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法C, RT = 2.74分, MS(ESI)(m/z) 383および385 (M+H)+
中間体I−27:
中間体I−27C(100mg、0.261mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(99mg、0.391mmol)、酢酸カリウム(64.0mg、0.652mmol)のジオキサン(2mL)中の混合物をアルゴンで5分脱気し、ジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)複合体(1:1)(10.65mg、0.013mmol)を加えた。混合物を密封し、マイクロ波リアクターで、130℃で30分加熱した。LCMSは、澄明な反応を示した。混合物をEtOAc/水で希釈し、不溶物を濾過により除去した。濾液をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のトルエンに溶解し、40gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを5%EtOAcのヘキサン溶液で2分、次いで5%〜75%EtOAcのヘキサン溶液の18勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて、中間体I−27(105mg、0.244mmol、94%収率)を青白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.39 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.96 (dt, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 4.96 (s, 2H), 4.13 (s, 3H), 1.45 (s, 12H), 1.00 (s, 9H), 0.16 (s, 6H). LC-MS: 方法C, RT = 2.73分, MS(ESI)(m/z) 349 (M+H)+(ボロン酸)
中間体I−28
7−クロロ−2−メトキシ−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノキサリン
中間体I−28A:2−ブロモ−4−クロロ−6−ニトロアニリン
4−クロロ−2−ニトロアニリン(10g、57.9mmol)の酢酸(50mL)溶液を氷浴で0℃に冷却した。臭素(3.28mL、63.7mmol)を滴下し、混合物を室温で1時間撹拌し、次いで氷水に注いだ。沈殿した固体を濾過し、水で数回洗浄した。フィルターケーキをEtOAcに再溶解し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た(14.66g、100%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.08 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.27 (br s, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS(ESI) m/z: 250.9および252.9 (M+H)+
中間体I−28B:tert−ブチルN−(2−ブロモ−4−クロロ−6−ニトロフェニル)−N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]カルバメート
撹拌棒を備えた丸底フラスコで、中間体I−28A(5g、19.88mmol)をTHF(30mL)に溶解した。DMAP(0.243g、1.988mmol)、続いてジ−tert−ブチルジカーボネート(11.54mL、49.7mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/ヘキサンで溶出する120gシリカゲルカラム)で精製して、表題化合物を白色固体として得た(8.2g、18.1mmol、91%)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): 7.97 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 1.42 (s, 18H); LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS(ESI) m/z: 250.9および252.9 (M+H-2Boc)+
中間体I−28C:tert−ブチル(2−ブロモ−4−クロロ−6−ニトロフェニル)カルバメート
中間体I−28B(8.2g、18.15mmol)のDCM(50mL)溶液に、TFA(2.80mL、36.3mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。飽和NaHCO3(水性30mL)を混合物に加えた。室温で10分撹拌後、層を分離し、水層をDCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機溶液を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、表題化合物を黄色固体として得た(6.32g、18.0mmol、99%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.45 (br s, 1H), 8.24 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 1.43 (br s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 0.82分, MS(ESI) m/z: 250.9および252.9 (M+H-Boc)+
中間体I−28D:メチル2−((2−ブロモ−4−メチル−6−ニトロフェニル)アミノ)アセテート
中間体I−28C(6.32g、18.0mmol)のDMF(30mL)溶液に、Cs2CO3(14.64g、44.9mmolを加えた。2−ブロモ酢酸メチル(5.50g、36.0mmol)を滴下し、混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物を100mLのEtOAcおよび50mLの水で希釈した。分離後、水層をEtOAc(50mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(120gシリカゲルカラム、0〜50%EtOAc/Hexで溶出)で精製して、表題化合物(7.55g、17.8mmol、99%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.92-7.81 (m, 2H), 4.58 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS(ESI) m/z: 366.9および368.9 (M+H-56)+
中間体I−28E:メチル2−((2−ブロモ−4−クロロ−6−ニトロフェニル)アミノ)アセテート・TFA塩
中間体I−28D(5.6g、13.22mmol)をDCM(30mL)に溶解し、TFA(10.18mL、132mmol)で室温で一夜処理した。翌日、溶媒を除去し、粗製生成物を精製せずに次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS(ESI) m/z: 323.0および324.9 (M+H)+
中間体I−28F:5−ブロモ−7−クロロ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン
撹拌棒を備えた丸底フラスコで、中間体I−28E(6.0g、18.55mmol)をMeOH(60mL)に溶解し、濃HCl(4.64mL、55.6mmol)、続いてSnCl2(14.07g、74.2mmol)を加えた。反応混合物を60℃で一夜撹拌した。翌日、室温に冷却後、さらに2当量のSnCl2を反応混合物に加えた。2時間、60℃の後、反応混合物を室温に冷却し、沈殿を濾過し、少量のMeOHで洗浄し、乾燥させて、白色固体を所望の生成物として得た。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮し、次いで150mLのEtOAcおよび30mLの水に分配した。次に、4M NaOH(水性)を加えて、pHを12に調節した。固体をセライトパッドで濾過し、フィルターケーキをEtOAcで洗浄した。層を分離し、水相をEtOAcで2回抽出した。合わせた有機相を飽和NaHCO3(水性)、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、さらなる生成物を得た。物質を合わせて、5−ブロモ−7−クロロ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン(3.55g、13.58mmol、73.2%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.53 (s, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.85-6.66 (m, 1H), 5.83 (s, 1H), 3.82 (d, J=2.0 Hz, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.02分, MS(ESI) m/z: 261.0および263.0 (M+H)+
中間体I−28G:5−ブロモ−7−クロロキノキサリン−2−オール
撹拌棒を備えた1L丸底フラスコで、中間体I−28F(3.84g、14.7mmol)をMeOH(50mL)に懸濁し、H2O2(15.00mL、147mmol、30%水溶液)、続いて4N NaOH(11.01mL、44.1mmol)を加えた。混合物を室温で5分撹拌し、次いで60℃で15分加熱した。加熱を止め、反応混合物を室温で週末の間撹拌した。さらに5mLのH2O2を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物をロータリーエバポレーターで濃縮した。残存混合物を氷浴で冷却し、6N HClを加えてpH値を2〜3に調節し、続いて200mLのEtOAcを加えた。振盪および分離後、水層をEtOAc(50mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させた。溶媒を減圧下除去して、表題化合物を褐色固体として得た(2.51g、9.70mmol、66%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6): δ 12.63 (br s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.73 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=2.0 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.01分, MS(ESI) m/z: 258.9および260.9 (M+H)+
中間体I−28H:5−ブロモ−7−クロロ−2−メトキシキノキサリン
撹拌棒を備えた丸底フラスコで、中間体I−28G(1.60g、6.17mmol)をPOCl3(10mL、107mmol)に懸濁し、混合物を2時間還流した。過剰のPOCl3をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を減圧下、30分乾燥させて、褐色固体を得た。この褐色固体をMeOH(30mL)に懸濁し、無水K2CO3(1.704g、12.33mmol)を加えた。混合物を室温で10分撹拌し、次いで2時間還流した。室温に冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残留物を100mlのEtOAcに溶解し、水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製生成物を得た。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(80gシリカゲルカラム、0〜50%EtOAc/ヘキサン)で精製して、中間体I−28H(1.02g、3.73mmol、60.5%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 8.53 (s, 1H), 7.87-7.83 (m, 2H), 4.12 (s, 3H); LC-MS: 方法J, RT = 0.96分, MS(ESI) m/z: 273.0および275.0 (M+H)+
中間体I−28:
撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルで、中間体I−28H(330mg、1.207mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(460mg、1.810mmol)、酢酸カリウム(296mg、3.02mmol)を1,4−ジオキサン(10mL)と混合した。N2で10分のバブリングで脱気後、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(49.3mg、0.060mmol)を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波中120℃で60分加熱した。室温に冷却後、反応混合物を40mLのEtOAcおよび30mLの水を加えて希釈した。分離後、水層をEtOAc(20mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー(40gシリカゲルカラム、10分で0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配、次いで10分100%EtOAc)で精製して、中間体I−28を黄色固体として得た。(293mg、76%)。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): 8.53 (s, 1H), 7.92-7.85 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 1.45 (s, 12H); LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS(ESI) m/z: 239.1 (M+H-82)+
中間体I−29
7−クロロ−2−(メトキシメチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノキサリン
中間体I−29A:tert−ブチル(2−ブロモ−4−クロロ−6−ニトロフェニル)(3−メトキシ−2−オキソプロピル)カルバメート
中間体I−28C(2.0g、5.69mmol)のDMF(20mL)溶液に、0℃で炭酸セシウム(3.24g、9.96mmol)を加えた。褐色溶液を0℃で10分撹拌し、続いて中間体I−2B(1.140g、6.83mmol)のDMF(5.0mL)を加えた。褐色溶液は黄色になった。混合物を0℃で15分撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(80gシリカゲルカラム、18分かけて0%〜60%EtOAc/ヘキサン)で精製して、所望の生成物(2.01g、81%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d): δ 7.95-7.80 (m, 2H), 4.65 (d, J=18.3 Hz, 1H), 4.22 (d, J=18.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 1.37 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS(ESI) m/z: 383.0 (M+H-54)+
中間体I−29B:5−ブロモ−7−クロロ−2−(メトキシメチル)キノキサリン
中間体I−29A(2.0g、4.57mmol)の酢酸エチル(10mL)溶液に、1,4−ジオキサン中のHCl(11.42mL、45.7mmol)を加え、混合物を室温で20分撹拌した。LCMSは、澄明な反応を示した。溶媒を減圧下除去し、EtOAcで1回チェイスして、脱保護中間体を黄色油状物として得た。脱保護中間体をTHF(40mL)に溶解した。濃HCl(水性)(1.142mL、13.71mmol)、続いてSnCl2(3.47g、18.28mmol)を加えた。混合物を40℃で4.0時間、油浴で撹拌した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc(100mL)/水(50mL)で希釈した。有機相を飽和重炭酸ナトリウムで中和し、室温で15分撹拌し、沈殿を湿セライトパッドで濾過して除去した。有機溶液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、80gシリカゲルカートリッジを使用して、20分かけて0%〜40%EtOAcのヘキサン溶液)で精製して、褐色固体(0.48g、36.5%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.06 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 3.56 (s, 3H); LC-MS: 方法J, RT = 1.20分, MS(ESI) m/z: 287.1, 289.0 (M+H)+
中間体I−29:
撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルで、中間体I−29B(475mg、1.652mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(629mg、2.478mmol)および酢酸カリウム(405mg、4.13mmol)を1,4−ジオキサン(10mL)中混合した。N2で10分のバブリングで脱気後、Pd(dppf)2Cl2.CH2Cl2(67.5mg、0.083mmol)を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波中120℃で60分照射した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(24gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、中間体I−29(432mg、76%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.51 (s, 3H), 1.24 (s, 12H); LC-MS: 方法J, RT = 1.20分, MS(ESI) m/z: 253.0 (M+H-82)+
中間体I−30〜中間体I−34
中間体I−30〜中間体I−34を、中間体I−28およびI−29に記載の一般法に従い、合成した。
*ボロン酸の(M+H)
+
中間体I−35
(7−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシキノキサリン−5−イル)ボロン酸
中間体I−35A:4−ブロモ−2−クロロ−6−ニトロアニリン
4−ブロモ−2−ニトロアニリン(10.82g、49.9mmol)およびNCS(8.32g、62.3mmol)のDMF(100mL)中の混合物を100℃で1時間加熱した。室温に冷却後、溶液を氷水に注いだ。黄色沈殿を濾過により集め、水で洗浄した。固体をジクロロメタン(100mL)に溶解し、有機相を水および塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、表題化合物(11.54g、45.9mmol、92%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.26 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.57 (br s, 2H)
中間体I−35B:tert−ブチルN−(4−ブロモ−2−クロロ−6−ニトロフェニル)−N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]カルバメート
中間体I−35B(11.75g、87%)を、中間体I−35A(7.52g、29.9mmol)から、中間体I−28Bと同様の方法で黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.89 (d, J=2.2 Hz, 1H), 1.42 (s, 18H)
中間体I−35C:tert−ブチル(4−ブロモ−2−クロロ−6−ニトロフェニル)カルバメート
中間体I−35C(5.2g、14.8mmol、98%)を、中間体I−35B(6.8g、15.0mmol)から、中間体I−28Cと同様の方法で褐色蝋状固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.92 (br s, 1H), 1.50 (s, 9H)
中間体I−35D:メチル2−((4−ブロモ−2−クロロ−6−ニトロフェニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセテート
中間体I−35D(5.4g、12.8mmol、87%)を、中間体I−35C(5.2g、14.8mmol)から、中間体I−28Dと同様の方法で黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 4.49 (d, J=17.4 Hz, 1H), 4.07 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.71-3.67 (m, 3H), 1.37 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS(ESI) m/z: 323.0および325.0 (M+H-100)+
中間体I−35E:メチル2−((4−ブロモ−2−クロロ−6−ニトロフェニル)アミノ)アセテート
中間体I−35E(4.15g、12.8mmol、100%)を、中間体I−35D(5.44g、12.8mmol)から、中間体I−28Eと同様の方法で褐色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.0分, MS(ESI) m/z: 323.1および325.0 (M+H)+
中間体I−35F:7−ブロモ−5−クロロ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン
中間体I−35F(3.02g、11.55mmol、73%)を、中間体I−35E(5.1g、15.8mmol)から、中間体I−28Fと同様の方法で白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.54 (s, 1H), 7.10 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.02 (s, 1H), 3.82 (d, J=1.8 Hz, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 0.84分, MS(ESI) m/z: 261.0および263.0 (M+H)+
中間体I−35G:7−ブロモ−5−クロロキノキサリン−2(1H)−オン
中間体I−35G(3.40g、13.10mmol、70%)を、中間体I−35F(4.85g、18.5mmol)から、中間体I−28Gと同様の方法で灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.76 (s, 1H), 7.21 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.2 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS(ESI) m/z: 259.1および261.1 (M+H)+
中間体I−35H:7−ブロモ−5−クロロ−2−メトキシキノキサリン
中間体I−35H(2.13g、7.79mmol、86%)を、中間体I−35G(2.34g、9.02mmol)から、中間体I−28Hと同様の方法で黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.55 (s, 1H), 7.98 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS(ESI) m/z: 273.1および275.1 (M+H)+
中間体I−35I:5−クロロ−2−メトキシ−7−ビニルキノキサリン
撹拌棒を備えたバイアルに、中間体I−35H(0.7g、2.56mmol)、カリウムビニルトリフルオロボラート(0.377g、2.82mmol)、炭酸セシウム(1.668g、5.12mmol)、(s)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(0.159g、0.256mmol)およびジアセトキシパラジウム(0.029g、0.128mmol)を加えた。3回真空適用およびN2再充填後、DMF(10mL)を加え、N2を、10分溶液を通してバブリングした。バイアルを密封し、室温で10分撹拌し、次いで80℃で3時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を60mLのEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜50%EtOAc/ヘキサンを12分、次いで50〜100%EtOAc/ヘキサンを6分、40gシリカゲルカラム)で精製して、表題化合物(470mg、2.130mmol、83%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (s, 1H), 7.79 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=17.5, 10.9 Hz, 1H), 5.96 (d, J=17.4 Hz, 1H), 5.48 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.02分, MS(ESI) m/z: 221.1
中間体I−35J:8−クロロ−3−メトキシキノキサリン−6−カルボアルデヒド
撹拌棒を備えた丸底フラスコで、中間体I−35I(470mg、2.130mmol)をTHF(20mL)/水(6mL)に溶解し、過ヨウ素酸ナトリウム(1367mg、6.39mmol)および四酸化オスミウム(4重量%水溶液)(0.271mL、0.043mmol)で処理した。混合物を室温で4時間撹拌し、反応混合物を40mLのEtOAcおよび20mLの水を加えて希釈した。有機相を飽和Na2S2O3(水溶液、3×)および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液をロータリーエバポレーターで濃縮して、表題化合物(457mg、2.053mmol、96%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.17 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.27 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS(ESI) m/z: 223.2
中間体I−35K:(8−クロロ−3−メトキシキノキサリン−6−イル)メタノール
撹拌棒を備えた丸底フラスコで、中間体I−35J(421mg、1.89mmol)をトルエン(10mL)に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(882mg、4.16mmol)と混合した。混合物を60℃で4時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残留物を30mLのEtOAcおよび20mLの水に溶解した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、表題化合物(0.415g、1.847mmol、98%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.55 (s, 1H), 7.79-7.75 (m, 1H), 7.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 1.94 (br s, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.75分, MS(ESI) m/z: 225.2
中間体I−35:
マイクロ波チューブにPd2(dba)3(48.9mg、0.053mmol)、X−Phos(102mg、0.214mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(814mg、3.21mmol)および酢酸カリウム(315mg、3.21mmol)を入れた。チューブを蓋し、次いで3回排気および戻し充填した。中間体I−35K(240mg、1.068mmol)の1,4−ジオキサン(10mL)溶液をシリンジから加え、続いてN2で10分反応混合物をフラッシュした。反応混合物をマイクロ波リアクターで110℃で30分加熱した。室温に冷却後、反応混合物を減圧下濃縮し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(40gシリカゲル、0〜100%EtOAc、0〜10%MeOH/DCM)で精製して、中間体I−35(121mg、0.517mmol、48.4%収率)を灰色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.75分, MS(ESI) m/z: 235.2
中間体I−36
2−メトキシ−6,7−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノキサリン
中間体I−36A:2−ブロモ−3,4−ジメチル−6−ニトロアニリン
市販4,5−ジメチル−2−ニトロアニリン(5.76gから、34.7mmol)、中間体I−36Aを、中間体I−28Aと同じ方法で、黄色固体として得た(7.78g、31.7g、114%)。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.11 (br s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.26 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS(ESI) m/z: 245.1および247.0 (M+H)+
中間体I−36B:t−ブチルN−(2−ブロモ−3,4−ジメチル−6−ニトロフェニル)−N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]カルバメート
中間体I−36B(9.2g、19.2mmol、65.1%)を、中間体I−36A(7.78g、20.66mmol)から、中間体I−28Bと同様の方法で黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.83 (s, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.41 (s, 18H); LC-MS: 方法J, RT = 1.03分, MS(ESI) m/z: 445.1および447.0 (M+H)+
中間体I−36C:tert−ブチル(2−ブロモ−3,4−ジメチル−6−ニトロフェニル)カルバメート
中間体I−36C(6.6g、19.1mmol、93%)を、中間体I−36B(9.2g、1.30mmol)から、中間体I−28Cと同様の方法で黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (br s, 1H), 7.80 (s, 1H), 2.42 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.50-1.22 (m, 9H); LC-MS: 方法J, RT = 0.88分, MS(ESI) m/z: 245.0および247.0 (M+H-100)+
中間体I−36D:メチル2−((2−ブロモ−3,4−ジメチル−6−ニトロフェニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセテート
中間体I−36D(3.21g、7.69mmol、87%)を、中間体I−36C(3.05g、8.84mmol)から、中間体I−28Dと同じ方法で、橙色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS(ESI) m/z: 317.0および319.1 (M+H-100)+
中間体I−36E:メチル2−((2−ブロモ−3,4−ジメチル−6−ニトロフェニル)アミノ)アセテート
中間体I−36E(2.43g、7.67mmol、100%)を、中間体I−36D(3.2g、7.67mmol)から、中間体I−28Eと同様の方法で褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS(ESI) m/z: 317.0および319.0 (M+H)+
中間体I−36F:5−ブロモ−6,7−ジメチル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン
中間体I−36F(1.69g、6.62mmol、86%)を、中間体I−36E(2.43g、7.67mmol)から、中間体I−28Fと同様の方法で白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS(ESI) m/z: 255.1および257.0 (M+H)+
中間体I−36G:5−ブロモ−6,7−ジメチルキノキサリン−2(1H)−オン
中間体I−36G(1.12g、4.43mmol、86%)を、中間体I−36F(1.26g、4.94mmol)から、中間体I−28Gと同様の方法で白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.03分, MS(ESI) m/z: 253.0および255.1 (M+H)+
中間体I−36H:5−ブロモ−2−メトキシ−6,7−ジメチルキノキサリン
中間体I−36H(0.79g、2.97mmol、67.2%)を、中間体I−36G(1.12g、4.43mmol)から、中間体I−28Hと同様の方法で白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS(ESI) m/z: 267.0および268.8 (M+H)+
中間体I−36
中間体I−36(0.50g、2.14mmol、72.5%)を、中間体I−36H(0.79g、2.96mmol)から、中間体I−28Iと同様の方法で褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.96分, MS(ESI) m/z: 232.9 (M+H-82)+
中間体I−37
2−(5−フルオロ−3−メトキシ−8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノキサリン−6−イル)メタノール
中間体I−37A:4−ブロモ−6−クロロ−3−フルオロ−2−ニトロアニリン
4−ブロモ−3−フルオロ−2−ニトロアニリン(1.0g、4.26mmol)、NCS(0.710g、5.32mmol)のDMF(10mL)中の混合物を、100℃で1時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を40mLのDCMおよび30mLの水を加えて希釈した。振盪および分離後、水層をDCM(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮し、高真空ポンプで乾燥させて、4−ブロモ−6−クロロ−3−フルオロ−2−ニトロアニリン(1.22g、4.53mmol、106%収率)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.02 (br s, 2H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -109.56 (s, 1F)
中間体I−37B:t−ブチルN−(4−ブロモ−6−クロロ−3−フルオロ−2−ニトロフェニル)−N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]カルバメート
中間体I−37A(1.22g、4.53mmol)をTHF(10mL)に溶解し、ジ−tert−ブチルジカーボネート(1.976g、9.06mmol)と室温で混合し、DMAP(0.055g、0.453mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。翌日、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー(40gシリカゲルカラム、0〜50%EtOAc/ヘキサン勾配)で精製して、表題化合物(1.141g、2.429mmol、53.7%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.43 (s, 18H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -114.28 (s, 1F)
中間体I−37C:tert−ブチル(4−ブロモ−6−クロロ−3−フルオロ−2−ニトロフェニル)カルバメート
中間体I−37C(0.85g、2.3mmol、95%)を、中間体I−28Cと同様の方法で、中間体I−37B(9.2g、1.30mmol)から黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.82 (d, J=6.4 Hz, 1H), 6.61 (br s, 1H), 1.50 (s, 9H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -112.58 (br s, 1F)
中間体I−37D:メチル2−((4−ブロモ−6−クロロ−3−フルオロ−2−ニトロフェニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセテート
中間体I−37D(0.68g、1.55mmol、68%)を、中間体I−28Dと同様の方法で、中間体I−37C(0.85g、2.30mmol)から無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.85 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J=17.4 Hz, 1H), 3.96-3.89 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -114.08 (s, 1F); LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 341.1 および 343.0 (M+H-100)+
中間体I−37E:メチル2−((4−ブロモ−6−クロロ−3−フルオロ−2−ニトロフェニル)アミノ)アセテート
中間体I−37E(0.53g、1.55mmol、100%)を、中間体I−28Eと同様の方法で、中間体I−37D(0.68g、1.55mmol)から褐色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.01分, MS (ESI) m/z: 341.1および343.0 (M+H)+
中間体I−37F:7−ブロモ−5−クロロ−8−フルオロ−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン
中間体I−37F(0.34g、1.22mmol、79%)を、中間体I−28Fと同様の方法で、中間体I−37E(0.53g、1.55mmol)から黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, アセトン) δ 9.51 (br s, 1H), 7.17 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.72 (br s, 1H), 4.05-3.97 (m, 2H); 19F NMR (376MHz, アセトン) δ 47.90 (br s, 1F); LC-MS: 方法I, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 279.0および281.1 (M+H)+
中間体I−37G:7−ブロモ−5−クロロ−8−フルオロキノキサリン−2(1H)−オン
中間体I−37G(0.31g、1.10mmol、90%)を、中間体I−28Gと同様の方法で、中間体I−37F(0.34g、1.22mmol)から黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.77分, MS (ESI) m/z: 277.0および279.0 (M+H)+
中間体I−37H:7−ブロモ−5−クロロ−8−フルオロ−2−メトキシキノキサリン
中間体I−37G(306mg、1.103mmol)をPOCl3(3mL、32.2mmol)で処理し、1時間加熱還流した。室温に冷却後、余分のPOCl3をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をHVACで1時間乾燥させた。物質を無水MeOH(10mL)に溶解し、K2CO3(517mg、3.74mmol)を加えた。室温で10分撹拌後、混合物を2時間還流した。反応混合物を室温に冷却した。MeOHの大部分をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を30mLのEtOAcおよび15mLのH2Oに溶解した。分離後、有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物をフラッシュクロマトグラフィーカラム(40gシリカゲル、0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)で精製した。溶媒の除去により、7−ブロモ−5−クロロ−8−フルオロ−2−メトキシキノキサリン(85mg、0.292mmol、26.4%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (s, 1H), 7.82 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -119.01 (s, 1F); LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 291.0および293.1 (M+H)+
中間体I−37I:5−クロロ−8−フルオロ−2−メトキシ−7−ビニルキノキサリン
撹拌棒を備えたバイアルに、中間体I−37H(83mg、0.285mmol)、カリウムトリフルオロ(ビニル)ボレート(36.2mg、0.270mmol)、炭酸セシウム(186mg、0.569mmol)、(s)−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(35.5mg、0.057mmol)およびPd(OAc)2(6.39mg、0.028mmol)を加えた。3回真空を適用し、N2で再充填後、DMF(1.0mL)を加え、混合物を、10分N2をバブリングすることにより脱気した。バイアルを密封し、反応混合物を室温で10分撹拌し、次いで120℃で2時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を20mLのEtOAcを加えて希釈し、水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。溶媒の除去により、粗製生成物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(24gシリカゲルカラム、10分で0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)で精製した。溶媒の除去により、5−クロロ−8−フルオロ−2−メトキシ−7−ビニルキノキサリン(43mg、0.180mmol、63.3%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 239.0 (M+H)+
中間体I−37J:8−クロロ−5−フルオロ−3−メトキシキノキサリン−6−カルボアルデヒド
中間体I−37I(43mg、0.180mmol)をTHF(3mL))/水(1mL)に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム(116mg、0.541mmol)、続いて四酸化オスミウム(0.023mL、3.60μmol)を加えた。混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を30mLのEtOAcおよび20mLの水を加えて希釈した。分離後、有機相を3回飽和Na2S2O3(水性)、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過した。ロータリーエバポレーターでの濃縮により、8−クロロ−5−フルオロ−3−メトキシキノキサリン−6−カルボアルデヒド(32mg、0.133mmol、73.8%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.58 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.07 (d, J=5.9 Hz, 1H), 4.22 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.90分, MS (ESI) m/z: 241.0 (M+H)+
中間体I−37K:(8−クロロ−5−フルオロ−3−メトキシキノキサリン−6−イル)メタノール
中間体I−37J(32mg、0.133mmol)をトルエン(1mL)に溶解し、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(62.0mg、0.293mmol)と混合した。混合物を60℃で4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。残留物を20mLのEtOAcおよび10mLの水に溶解した。分離後、有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4を通し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、(8−クロロ−5−フルオロ−3−メトキシキノキサリン−6−イル)メタノール(26mg、0.107mmol、81%収率)を固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.58 (s, 1H), 7.80 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.97 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.17 (s, 3H), 2.10-2.03 (m, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.75分, MS (ESI) m/z: 243.0 (M+H)+
中間体I−37:
マイクロ波チューブに、Pd2(dba)3(4.91mg、5.36μmol)、XPhos(10.22mg、0.021mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(82mg、0.321mmol)および酢酸カリウム(31.5mg、0.321mmol)を仕込んだ。マイクロ波チューブを蓋し、排気し、アルゴンで再充填した(この一連の操作を2回実施した)。中間体I−37J(26mg、0.107mmol)の1,4−ジオキサン(1ml)溶液をシリンジで加え、続いて反応混合物をN2で10分フラッシュした。マイクロ波チューブを密封し、反応混合物を、マイクロ波リアクターで、130℃で30分加熱した。室温に冷却後、反応混合物を処理した。粗製物中間体I−37を精製せずに次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.65分, MS (ESI) m/z: 253.1 (M+H)+
中間体I−38
3−メトキシ−8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノキサリン−6−カルボニトリル
中間体I−38A:8−ブロモ−3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロキノキサリン−6−カルボニトリル
中間体1−38Aを、中間体I−28について記載の経路により、4−アミノ−3−ニトロベンゾニトリルから合成した。LC-MS: 方法I, RT = 0.94分, MS (ESI) m/z: 252.0および253.9 (M+H)+
中間体I−38B:8−ブロモ−3−オキソ−3,4−ジヒドロキノキサリン−6−カルボニトリル
撹拌棒を備えた丸底フラスコで、中間体I−38A(394mg、1.563mmol)をDMF(10mL)に懸濁し、二酸化マンガン(1359mg、15.63mmol)を加えた。混合物を室温で60分撹拌した。LCMSは出発物質の残存を示した。さらに10当量の二酸化マンガン(1359mg、15.63mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。翌日、固体を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、高真空下で乾燥させて、表題化合物(100mg、0.400mmol、25.6%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.32 (s, 1H), 7.95 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H); LC-MS: 方法A, RT = 2.42分, MS (ESI) m/z: 248.0および250.0 (M+H)+
中間体I−38:
中間体I−38を、中間体I−28について記載の経路により、中間体I−38Bから二工程で合成した。LC-MS: 方法A, RT = 0.97分, MS (ESI) m/z: 230.1 (M+H)+のボロン酸
中間体I−39
エチル2−((2−ブロモ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)アセテート
中間体I−39を、I−49に記載の方法に従い、中間体I−40から得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.08 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.95-6.92 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.29 (q, J=7.3 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H; LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 330.0および332.0
中間体I−40
2−ブロモ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−オール
中間体I−3(100mg、0.387mmol)をDCM(3.87mL)で溶媒和し、0℃に冷却した。三臭化ホウ素(1.0Mのヘキサン溶液)(0.415mL、0.415mmol)をゆっくり滴下した。1時間撹拌後、反応混合物を室温に融解させた。室温になったら、反応混合物を0℃に再冷却し、飽和NH4Clで反応停止させた。得られた混合物をDCMで2回抽出し、有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をISCO(12g、0〜30%EtOAc/ヘキサン、18分。生成物は18%で)で精製して、純中間体I−40(54mg、0.221mmol、57.1%収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 244.0, 246.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 2.57 (s, 1H)
中間体I−41
2−ブロモ−4,5−ジフルオロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール
中間体I−41A:2,3−ジフルオロ−4−メトキシアニリン
DegussaグレードPd/C(1.125g、1.058mmolを、予めアルゴンでパージした250mL丸底フラスコに加えた。Pdを数mlのMeOHで注意深く湿らせ、その後全量の溶媒(42.3ml)を加えた。フラスコのヘッドスペースを溶媒がわずかに泡立ち始めるまで排気し、次いで3回N2で戻し充填した。2,3−ジフルオロ−1−メトキシ−4−ニトロベンゼン(2.0g、10.58mmol)を黒色懸濁液に加え、H2ガスのバルーンを付けた。不均一混合物中にH2を30分拡散させ、さらに4時間H2雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過して、Pd/Cを除去した。セライトをEtOAcで洗浄し、濾液を濃縮して、中間体I−41A(1.63g、10.24mmol、97%収率)を紫色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.83分, MS (ESI) m/z: 160.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.59 (td, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.49-6.43 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.51 (br. s., 2H)
中間体I−41B:4,5−ジフルオロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
中間体I−41A(1.63g、10.24mmol)のアセトニトリル(51.2ml)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(1.014g、13.32mmol)を加えた。混合物を室温で10分撹拌し、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(4.39g、11.27mmol)を加えた。16時間後、反応混合物を濃縮減量し、DCMに再溶解した。有機相を飽和NaHCO3で洗浄し、濃縮し、ISCO(120g、0〜100%EtOAc/ヘキサン、16分。生成物55%〜100%)で精製して、中間体I−41B(398mg、1.843mmol、18%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 217.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.96 (dd, J=6.9, 2.1 Hz, 1H), 5.19 (br. s., 2H), 3.92 (s, 3H)
中間体I−41:
臭化銅(II)(289mg、1.295mmol)および中間体I−41B(280mg、1.295mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液に、亜硝酸t−ブチル(0.222mL、1.684mmol)を室温で加えた。30分後、粗製混合物をEtOAcで希釈し、1M HClで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCOフラッシュクロマトグラフィー(0〜20%EtOAc/Hex、19分、40gシリカゲルカートリッジ。生成物12%〜20%で)で精製して、中間体I−41(271mg、0.968mmol、74.7%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 280.1, 282.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.11 (dd, J=6.6, 2.0 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H)
中間体I−42
2−ブロモ−4,5−ジフルオロベンゾ[d]チアゾール−6−オール
DCM(20ml)で溶媒和した中間体I−41(220mg、0.785mmol)の溶液を0℃に冷却した。BBr3溶液(1.0Mヘキサン)(1.571ml、1.571mmol)を滴下した。5分後、混合物を室温に昇温解凍させた。さらに18時間後、反応混合物を1M HCl(20.0mL)で反応停止させ、20分激しく撹拌して、ボロネート複合体を十分に分解させた。混合物をEtOAcで希釈し、抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体I−42(208mg、0.785mmol、100%収率)を得て、これを、さらに精製することなく次工程に使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 266.0, 268.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.24 (dd, J=7.2, 2.1 Hz, 1H)
中間体I−43
2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール
中間体I−43A:2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシ−1−ニトロベンゼン
0℃の1−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシベンゼン(1.606g、10mmol)の酢酸(5.00ml)溶液に、発煙硝酸(0.933ml、20.00mmol)を加え、続いて硫酸(2.132ml、40.0mmol)を滴下した。30分後、反応混合物を水に注加し、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、2回飽和NaHCO3で洗浄し、続いて塩水で最終洗浄した。有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO(120g、10〜50%EtOAc/ヘキサン、25分。所望の位置異性体2番目に溶出)で精製して、中間体I−43A(1.10g、5.35mmol、53%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z:イオン化は観察されなかった(M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (dd, J=9.2, 2.2 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=9.4, 7.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H)。位置化学を、両位置異性体生成物のNMR分析により確認した。
中間体I−43B:2−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシアニリン
中間体I−43A(1.10g、5.35mmol)のMeOH(26.7mL、0.2M)溶液に、NH4Cl(5.72g、107mmol)および亜鉛末(3.50g、53.5mmol)を加えた。得られた混合物を室温で一夜撹拌した。14時間後、MeOH溶媒を減圧下除去した。得られた残留物をEtOAcおよび飽和重炭酸ナトリウム(各0.2M)で希釈し、1時間激しく撹拌し、セライトで濾過した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体I−43B(710mg、4.04mmol、76%収率)を暗褐色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次工程で用いた。LC-MS: 方法H, RT = 0.95分, MS (ESI) m/z: 176.1, 178.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.76 (t, J=8.7 Hz, 1H), 6.49 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 3.86 (br. s, 2H), 3.82 (s, 3H)
中間体I−43C:4−クロロ−5−フルオロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
中間体I−43B(820mg、3.74mmol)のアセトニトリル(18.700mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(370mg、4.86mmol)を加えた。混合物を室温で10分撹拌し、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(1457mg、3.74mmol)を加えた。得られた不均一混合物を一夜激しく撹拌した。16時間後、反応混合物を濃縮し、30mL 飽和NaHCO3に再溶解した。この懸濁液を激しく撹拌し、濾過した。集めた固体を水で洗浄し、アセトンを使用して、新しいフラスコに移した。この溶液を減圧下濃縮して、中間体I−43C(863mg、3.67mmol、99%収率)を黄色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次工程で用いた。LC-MS: 方法H, RT = 0.95分, MS (ESI) m/z: 233.1, 235.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.34 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H)
中間体I−43:
臭化銅(II)(835mg、3.74mmol)および中間体I−43C(870mg、3.74mmol)のアセトニトリル(18.700mL)溶液に、亜硝酸t−ブチル(0.642mL、4.86mmol)を室温で加えた。30分後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HCl、続いて1M K2HPO4、次いで塩水で洗浄した。有機相を濃縮し、ISCOフラッシュクロマトグラフィー(30分かけて0〜20%EtOAc/Hex、120gシリカゲルカートリッジ−生成物10%で)で精製して、中間体I−43(723mg、2.267mmol、60.6%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 295.9, 297.9, 299.9 (M+H)+.1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.23 (d, J=7.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H)
中間体I−44
2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−オール
中間体I−43(72mg、0.243mmol)のトルエン(2428μl)溶液に、AlCl3(97mg、0.728mmol)を加え、混合物を加熱還流した。2時間後、溶液を室温に冷却し、得られた混合物を1M HCl、続いてEtOAcで希釈した。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体I−44(38mg、0.135mmol、55.4%収率)を褐色固体として得た。単離した物質を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 281.9, 284.0, 285.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.39 (d, J=7.7 Hz, 1H)
中間体I−45
2−ブロモ−5−フルオロ−6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
中間体I−45A:1−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシ−4−メチル−5−ニトロベンゼン
1−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシ−4−メチルベンゼン(1g、5.73mmol)の酢酸(2.86ml)溶液を0℃に冷却した。この冷溶液に、発煙硝酸(0.535ml、11.45mmol)、続いて硫酸(1.221ml、22.91mmol)を滴下した。30分後、反応混合物を水に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を1M K2HPO4で洗浄し、減圧下濃縮して、中間体I−45A(1.26g、5.16mmol、90%収率)を暗橙色油状物として得た。この物質をさらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z:観察されなかった(M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J=2.4 Hz, 3H), 2.50 (d, J=2.9 Hz, 3H)
中間体I−45B:5−クロロ−3−フルオロ−4−メトキシ−2−メチルアニリン
中間体I−45A(1.26g、5.74mmol)を含む250mL丸底フラスコを排気し、N2で戻し充填した。DegussaグレードPd/C(0.611g、0.574mmol)を橙色油状物に加えた。この混合物を数mLのMeOHで注意深く湿らせ、全溶媒体積(28.7ml)を加えた。フラスコのヘッドスペースを、溶媒がわずかに泡立ち始めるまで排気し、N2で戻し充填した。水素ガスバルーンを付け、混合物にH2を通気針を介して約15分間通気した。ベントを除き、反応混合物をH2雰囲気下、一夜激しく撹拌した。14時間後、反応混合物をセライトで濾過し、EtOAcで濯いで、中間体I−45B(890mg、5.74mmol、100%収率)を黄褐色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次反応に用いた。LC-MS: 方法H, RT = 0.71分, MS (ESI) m/z: 156.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.18-6.95 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.27 (d, J=2.4 Hz, 3H)
中間体I−45C:5−フルオロ−6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
中間体I−45B(1.03g、6.64mmol)のアセトニトリル(33.2ml)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(0.657g、8.63mmol)、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(2.59g、6.64mmol)を加えた。得られた混合物を4時間激しく撹拌し、飽和NaHCO3で希釈し、DCMで2回抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−45C(920mg、4.33mmol、65.3%収率)を得た。この物質を、さらに精製することなく用いた。LC-MS: 方法H, RT = 0.84分, MS (ESI) m/z: 213.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (br. s., 2H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.33 (d, J=2.2 Hz, 3H)
中間体I−45:
中間体I−45C(920mg、4.33mmol)のアセトニトリル(43.3ml)中の不均一溶液に、臭化銅(II)(0.968g、4.33mmol)、続いて亜硝酸t−ブチル(0.745ml、5.64mmol)を加えた。30分後、反応混合物を1M HClで希釈し、EtOAcで2回抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮し、ISCO(120g、0〜10%EtOAc/ヘキサン、35分。生成物は4%で)で精製して、中間体I−45(750mg、2.72mmol、62.7%収率)をベージュ色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.28分, MS (ESI) m/z: 276.0, 278.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.15 (d, J=7.5 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.61 (dd, J=2.4, 0.4 Hz, 3H)
中間体I−46
2−ブロモ−5−フルオロ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−オール
中間体I−45(155mg、0.561mmol)のトルエン(2807μl)溶液に、AlCl3(225mg、1.684mmol)を加えた。混合物を90℃で30分加熱し、室温に冷却した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、1M HClで2回、続いて塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−46(123mg、0.399mmol、71.1%収率)を褐色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく用いた。LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 262.0, 264.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.23 (dd, J=7.9, 0.4 Hz, 1H), 2.54 (dd, J=2.4, 0.4 Hz, 3H)
中間体I−47
2−ブロモ−6−メトキシ−4,5−ジメチルベンゾ[d]チアゾール
中間体I−47A:4−メトキシ−2,3−ジメチルアニリン
1−メトキシ−2,3−ジメチル−4−ニトロベンゼン(1g、5.52mmol)を含む250mL丸底フラスコを排気し、N2で戻し充填した。フラスコにDegussaグレードPd/C(0.587g、0.552mmol)を仕込んだ。この混合物を数mlのMeOHで注意深く湿らせ、全溶媒体積(27.6ml)を加えた。フラスコのヘッドスペースを、溶媒がわずかに泡立ち始めるまで排気し、N2で戻し充填した。水素ガスバルーンを付け、混合物にH2をベントニードルを介して約15分通気した。通気針を除き、反応混合物をH2雰囲気下、一夜激しく撹拌した。14時間後、反応混合物をセライトで濾過し、EtOAcで洗浄して、中間体I−47B(820mg、5.42mmol、98%収率)を暗褐色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次工程に用いた。LC-MS: 方法H, RT = 0.71分, MS (ESI) m/z: 152.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.66-6.47 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.34 (br. s., 2H), 2.17 (s, 3H), 2.10 (s, 3H)
中間体I−47B:6−メトキシ−4,5−ジメチルベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
中間体I−47A(100mg、0.661mmol)のアセトニトリル(18.700mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(370mg、4.86mmol)を加えた。混合物を室温で10分撹拌し、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(1457mg、3.74mmol)を加えた。2時間激しく撹拌後、反応混合物を濃縮し、5mL 飽和NaHCO3に再溶解した。この懸濁液を激しく撹拌し、濾過した。集めた固体を水で洗浄し、アセトンを使用して、新しいフラスコに移した。この溶液を減圧下濃縮して、中間体I−47B(136mg、0.654mmol、99%収率)を黄褐色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 209.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.03 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)
中間体I−47:
粗製中間体I−47B(136mg、0.65mmol)のアセトニトリル(6600μl)中の不均一溶液に、臭化銅(II)(145mg、0.65mmol)、続いて亜硝酸t−ブチル(113μl、0.858mmol)を加えた。30分後、反応混合物を1M HClおよびEtOAcで希釈した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO(24g、0〜20%EtOAc/ヘキサン、25分。生成物は5%で)で精製して、中間体I−47(45mg、0.165mmol、25.05%収率)をベージュ色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.34分, MS (ESI) m/z: 272.1, 274.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.05 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
中間体I−48
2−ブロモ−4,5−ジメチルベンゾ[d]チアゾール−6−オール
中間体I−47(600mg、2.205mmol)のトルエン(22.000mL)溶液に、AlCl3(588mg、4.41mmol)を加えた。混合物をN2雰囲気下、90℃で1時間加熱した。溶液を室温に冷却し、22mLの1M HClを加えた。得られた混合物を室温で1時間激しく撹拌した。溶液を濾過して、混合物から析出した灰白色固体を集めた。これらの固体を水で洗浄し、トルエンに再溶解し、減圧下濃縮して、中間体I−48(350mg、2.205mmol、61.5%収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 258.0, 260.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.06 (s, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
中間体I−49
メチル2−((2−ブロモ−4,5−ジメチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)アセテート
DMF(9297μl)で溶媒和したI−48(240mg、0.930mmol)溶液に、2−ブロモ酢酸メチル(132μl、1.395mmol)、続いてK2CO3(257mg、1.859mmol)を加えた。得られた混合物を室温で30分激しく撹拌し、EtOAcで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、ISCO(40g、0〜30%EtOAc/ヘキサン、19分。生成物は15%で)で精製して、中間体I−49(268mg、0.812mmol、87%収率)を淡紅色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 333.0, 332.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.96 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)
中間体I−50
メチル2−((2−ブロモ−4,5−ジメチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパノエート(ラセミ体)
DMF(1162μl)で溶媒和したI−48(30mg、0.116mmol)溶液に、2−ブロモプロパン酸メチル(38.9μl、0.349mmol)、続いてK2CO3(48.2mg、0.349mmol)を加えた。混合物を1.5時間激しく撹拌し、EtOAcで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、ISCO(12g、0〜30%EtOAc/ヘキサン、16分。生成物は15%で)で精製して、中間体I−50(rac)(37mg、0.107mmol、92%収率)を淡紅色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 344.1, 346.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.93 (s, 1H), 4.76 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.67 (d, J=6.6 Hz, 3H)
中間体I−51
2−((2−ブロモ−4,5−ジメチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エタノール
中間体I−49(170mg、0.515mmol)のトルエン(3432μl)およびTHF(1716μl)溶液を、N2雰囲気下−78℃に冷却した。この冷溶液に、DIBAL−H(1Mトルエン溶液)(1.13mL、1.13mmol)を滴下した。5分撹拌後、反応混合物を室温に昇温解凍させた。この溶液が室温に達したら、5mLの1M HClを加えた。得られたスラリーを1時間激しく撹拌して、アルミネート複合体を完全に分解させた。混合物をEtOAcで希釈し、抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をISCO(40g、0〜100%EtOAc/ヘキサン、19分。生成物は47%で)で精製して、2−((2−ブロモ−4,5−ジメチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エタノール(156mg、0.516mmol、100%収率)を灰白色、非晶質固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 302.1, 304.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.08 (s, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 4.06-3.99 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.94 (t, J=6.3 Hz, 1H)
中間体I−52
メチル2−((2−ブロモ−5−フルオロ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)アセテート
DMF(3405μl)で溶媒和したI−46(105mg、0.341mmol)溶液に、2−ブロモ酢酸メチル(48.4μl、0.511mmol)、続いてK2CO3(94mg、0.681mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間激しく撹拌し、EtOAcで希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。粗製物をISCO(24g、0〜50%EtOAc/ヘキサン、20分。生成物は18%で)で精製して、中間体I−52(81mg、0.242mmol、71%収率)を桃色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 334.0, 336.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.15 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.74 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.62 (dd, J=2.4, 0.4 Hz, 3H)
中間体I−53
2−((2−ブロモ−5−フルオロ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エタノール
この中間体を、中間体I−51に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−52を反応させて、中間体I−53(82%収率)を灰白色、非晶質固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS (ESI) m/z: 306.0, 308.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.19 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.20-4.15 (m, 2H), 4.02 (dt, J=6.2, 4.5 Hz, 2H), 2.61 (d, J=2.4 Hz, 3H), 2.08 (t, J=6.4 Hz, 1H)
中間体I−54
(2−ブロモ−6−メトキシ−5−メチルベンゾ[d]チアゾール−4−イル)メタノール
中間体I−54A:メチル3−メトキシ−2−メチル−6−ニトロベンゾエート
この中間体を、中間体I−43Aに準ずる方法で製造した。すなわち、メチル3−メトキシ−2−メチルベンゾエートを反応させて、中間体I−54A(56%収率)を、反応混合物から単離される主位置異性体として得た(シリカゲルで2番目に溶出)。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z:観察されなかった(M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.13 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=9.2 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.20 (s, 3H)
中間体I−54B:メチル6−アミノ−3−メトキシ−2−メチルベンゾエート
この中間体を、中間体I−47Aに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−54Aを反応させて、中間体I−54B(100%収率)を褐色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.60分, MS (ESI) m/z: 196.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=8.7, 0.6 Hz, 1H), 4.38 (br. s., 2H), 3.90 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)
中間体I−54C:メチル2−アミノ−6−メトキシ−5−メチルベンゾ[d]チアゾール−4−カルボキシレート
この中間体を、中間体I−47Bに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−54Bを反応させて、中間体I−54C(60%収率)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.66分, MS (ESI) m/z: 252.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.29 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.17 (s, 3H)
中間体I−54D:メチル2−ブロモ−6−メトキシ−5−メチルベンゾ[d]チアゾール−4−カルボキシレート
この中間体を、中間体I−47に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−54Cを反応させて、中間体I−54D(70%収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.99分, MS (ESI) m/z: 315.7, 317.7 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.22 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)
中間体I−54:
中間体I−54D(390mg、1.234mmol)のトルエン(8223μl)およびTHF(4112μl)溶液を、N2雰囲気下−78℃に冷却した。この冷溶液に、DIBAL−H(1Mトルエン溶液)(2714μl、2.71mmol)を滴下した。5分撹拌後、混合物を室温に昇温解凍させた。室温になったら、12mL 1M HClで反応停止させ、30分激しく撹拌して、あらゆるアルミネート複合体を完全に分解させた。混合物をEtOAcで希釈し、抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をISCO(80g、0〜100%EtOAc/ヘキサン、33分。SMピーク20%で取得、生成物ピーク)で精製して、中間体I−54(213mg、0.739mmol、59.9%収率)を白色粉末として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 287.8, 289.8 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.14 (s, 1H), 5.14 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.42 (t, J=6.3 Hz, 1H), 2.33 (s, 3H)
中間体I−55
2−ブロモ−6−メトキシ−5−メチルベンゾ[d]チアゾール−4−カルボアルデヒド
中間体I−54(80mg、0.278mmol)のDCE(2776μl)溶液に、酸化マンガン(IV)(241mg、2.78mmol)を加えた。溶液を、N2雰囲気下、4時間加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、セライトで濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、中間体I−55(61mg、0.213mmol、77%収率)を灰白色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく用いた。LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS (ESI) m/z: 285.7, 287.7 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 11.12 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)
中間体I−56
2−ブロモ−4−クロロ−6−メトキシ−5−メチルベンゾ[d]チアゾール
中間体I−56A:2−クロロ−4−メトキシ−3−メチル−1−ニトロベンゼン
この中間体を、中間体I−43Aに準ずる方法で製造した。すなわち、1−クロロ−3−メトキシ−2−メチルベンゼンを反応させて、中間体I−56A(52%収率)を、反応混合物から単離される主位置異性体として得た(シリカゲルで2番目に溶出)。LC-MS: 方法H, RT = 0.85分, MS (ESI) m/z:観察されなかった(M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=9.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)
中間体I−56B:2−クロロ−4−メトキシ−3−メチルアニリン
この中間体を、中間体I−43Bに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−56Aを反応させて、中間体I−56B(42%収率)を紫色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.91分, MS (ESI) m/z: 172.1, 174.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.68-6.58 (m, 2H), 3.77 (br. s., 2H), 3.76 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)
中間体I−56C:4−クロロ−6−メトキシ−5−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
この中間体を、中間体I−43Cに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−56Bを反応させて、中間体I−56C(81%収率)を紫色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 229.1, 231.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
中間体I−56:
この中間体を、中間体I−43に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−56Cを反応させて、中間体I−56(51%収率)をベージュ色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.36分, MS (ESI) m/z: 292.0, 294.0, 295.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.50 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)
中間体I−57
メチル2−((2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)アセテート
中間体I−57A:2−アミノ−4−クロロ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−オール・臭化水素酸塩
中間体I−43C(100mg、0.430mmol)の酢酸(2mL)およびHBr(48%水溶液)(2mL、17.68mmol)中の懸濁液を125℃に加熱した。3時間加熱後、混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮して、中間体I−57A(116mg、0.387mmol、90%収率)をそのHBr塩として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.80分, MS (ESI) m/z: 218.9, 220.8 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.36 (d, J=7.3 Hz, 1H)
中間体I−57B:メチル2−((2−アミノ−4−クロロ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)アセテート
中間体I−57A(129mg、0.431mmol)のDMF(5mL)溶液に、Cs2CO3(631mg、1.938mmol)、続いてブロモ酢酸メチル(0.044mL、0.474mmol)を加えた。反応混合物を30分激しく撹拌し、AcOH(0.247mL、4.31mmol)、続いて5mL 脱イオン水で反応停止させた。この溶液をDCMで希釈し、3回抽出した。有機相を濃縮し、粗製残留物をISCO(40g、0〜10%DCM/MeOH、17分。生成物は5%で)で精製して、中間体I−57B(135mg、0.418mmol、97%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.90分, MS (ESI) m/z: 290.8, 292.7 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)
中間体I−57C:メチル2−((2−アミノ−4−クロロ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)アセテート
この中間体を、中間体I−43に準ずる方法で製造した。従って、中間体I−57Bを反応させて、中間体I−57C(57%収率)をベージュ色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: 353.9, 356.0, 357.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.25 (d, 1H-CDCl3下に埋没), 4.77 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)
中間体I−58
2−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)酢酸:
中間体I−57(88mg、0.248mmol)のTHF(3.5mL)および水(1.0mL)中の混合物に、LiOH一水和物(51.2mg、1.241mmol)を加えた。30分後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1M HClで洗浄した。有機相を濃縮して、中間体I−58(88mg、0.258mmol、104%収率)をベージュ色固体として得た。この物質をさらに精製することなく後続工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 340.0, 342.0, 344.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.62 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H)
中間体I−59
2−((2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エタノール
この中間体を、中間体I−51に準ずる方法で製造した。中間体I−57を反応させて、中間体I−59(77%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 326.0, 327.9, 329.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.68 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.25-4.15 (m, 2H), 4.00-3.89 (m, 2H)
中間体I−60
2−ブロモ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−オール
中間体277B(502mg、1.915mmol)のCH2Cl2(10mL)溶液を0℃に冷却した。この混合物にBBr3(1Mのヘキサン溶液)(5.75mL、5.75mmol)を5分かけてゆっくり加えた。これを加えた後、反応混合物を室温で一夜解凍させた。16時間後、反応混合物を氷に注加した。混合物を30mLのEtOAcで希釈し、10分激しく撹拌した。有機相を分離し、水相をEtOAcで2回洗浄した。合わせた有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−60(468mg、1.887mmol、98%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.85分, MS (ESI) m/z: 248.0, 249.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.48 (s, 1H), 7.84 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -135.05 (s, 1F)
中間体I−61
2−((2−ブロモ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エタノール
中間体I−61A:メチル2−((2−ブロモ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)アセテート
この中間体を、中間体I−52に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−60を反応させて、中間体I−61A(96%収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.92分, MS (ESI) m/z: 320.1, 322.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.72 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.82 (s, 3H)
中間体I−61:
この中間体を、中間体I−51に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−61Aを反応させて、中間体I−61(98%収率)を灰白色、非晶質固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.81分, MS (ESI) m/z: 292.1, 294.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.70 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.22-4.17 (m, 2H), 4.04 (dt, J=6.2, 4.5 Hz, 2H), 2.10-2.04 (m, 1H)
中間体I−62
2−((2−ブロモ−5−フルオロ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル(6−フルオロピリジン−3−イル)カルバメート
中間体I−53(22mg、0.072mmol)のTHF(1.5mL)溶液に、DIEA(0.065mL、0.370mmol)、続いてホスゲン溶液(トルエン中15重量%)(0.253mL、0.359mmol)を室温で加えた。2時間撹拌後、粗製クロロホルメート中間体を濃縮して、過剰のホスゲンを除去し、THF(1mL)に再溶解した。さらなるバッチのDIEA(0.065mL、0.370mmol)、続いて6−フルオロピリジン−3−アミン(24.90mg、0.222mmol)を加えた。15分後、粗製反応混合物を濃縮し、ISCO(12g、0〜70%EtOAc/ヘキサン、16分。生成物は35%で)で精製して、中間体I−62(28mg、0.070mmol、95%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 443.1, 445.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, THF) δ 9.10 (br. s., 1H), 8.07 (br. s., 1H), 8.02-7.91 (m, 1H), 7.40 (t, J=7.7 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.46-4.38 (m, 2H), 4.26-4.18 (m, 2H), 2.44 (dd, J=3.6, 2.5 Hz, 3H)
中間体I−63
2−((2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル(6−フルオロピリジン−3−イル)カルバメート
この中間体を、中間体I−62に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−59を反応させて、中間体I−63(90%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 464.0, 466.0, 468.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, THF) δ 9.22 (br. s., 1H), 8.19 (br. s., 1H), 8.12-8.02 (m, 1H), 7.70 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.8, 3.5 Hz, 1H), 4.56-4.53 (m, 2H), 4.41-4.37 (m, 2H)
中間体I−64
5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−オール
中間体I−64A:2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−オール
マイクロ波バイアルに、中間体I−1(106mg、0.314mmol)、中間体I−60 (65mg、0.262mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(17.12mg、0.021mmol)を仕込んだ。トルエン(1638μl)、EtOH(546μl)および2.0M Na2CO3(197μl、0.393mmol)の溶媒混合物を加え、得られた溶液にアルゴンを10分通気し、密封し、マイクロ波中130℃で30分、加熱した。粗製反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、ISCO(24g、0〜100%EtOAc/ヘキサン、16分。生成物は35%で)で精製して、中間体I−64A(95mg、0.252mmol、96%収率)を暗黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 378.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.84 (d, J=10.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.66 (t, J=71.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.30 (d, J=5.1 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H)
中間体I−64:
中間体I−64A(20mg、0.053mmol)のTHF(1mL)溶液に、MeOH中の0.5M NaOMe溶液(0.530mL、0.265mmol)を加えた。1時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1.0N HClで反応停止させた。有機相を抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−64(18mg、0.053mmol、99%収率)を黄色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく用いた。LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 342.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, THF) δ 8.95 (br. s., 1H), 8.70 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.80-7.67 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.63 (s, 3H)
中間体I−65
4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−オール
中間体I−65A:4−クロロ−2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−オール
この中間体を、中間体I−64Aに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−1を中間体I−44と反応させて、中間体I−65A(81%収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 412.0, 414.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94-9.01 (m, 1H), 8.69-8.78 (m, 1H), 7.72-8.10 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 1H), 2.70 (s, 3H)
中間体I−65:
この中間体を、中間体I−64に準ずる方法で製造した。従って、中間体I−65Aを反応させて、中間体I−65(100%収率)を暗橙色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.36分, MS (ESI) m/z: 376.0, 378.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.94-9.01 (m, 1H), 8.69-8.78 (m, 1H), 7.72-8.10 (m, 2H), 7.64-7.70 (m, 1H), 2.70 (s, 3H)
中間体I−66
2−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エタノール
中間体I−66A:2−((2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エタノール
この中間体を、中間体I−64Aに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−1を中間体I−61と反応させて、中間体I−66A(75%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 422.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.84 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J=71.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.29-4.23 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.14 (t, J=6.4 Hz, 1H)
中間体I−66:
この中間体を、中間体I−64に準ずる方法で製造した。中間体I−66Aを反応させて、中間体I−66(43%収率)を暗橙色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 386.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, THF) δ 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.77-7.73 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.22-4.16 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.93-3.85 (m, 2H), 2.64 (s, 3H)
中間体I−67
(R)−1−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−2−オール
(R)−2−メチルオキシラン(1mL、14.29mmol)に前記中間体I−64(30mg、0.088mmol)をそのまま加えた懸濁液に、テトラブチルアンモニウムブロマイド(56.7mg、0.176mmol)、続いてK2CO3(36.4mg、0.264mmol)を加えた。反応容器を密封し、65℃に加熱し、4時間激しく撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、数滴のAcOHで反応停止させた。得られた混合物を濃縮し、ISCO(12g、0〜70%EtOAc/ヘキサン、16分。生成物は38%で)で精製して、中間体I−67(27mg、0.068mmol、77%収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 400.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, THF) δ 8.70 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.78-7.73 (m, 2H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.16-4.07 (m, 1H), 4.07-4.00 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.55 (br. s, 1H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 3H)
中間体I−68
(S)−1−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−2−オール
この中間体を、中間体I−67に準ずる方法で製造した。中間体I−64を(S)−2−メチルオキシランと反応させて、中間体I−68(73%収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 422.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.84 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.66 (t, J=71.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.29-4.23 (m, 2H), 4.10-4.03 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.14 (t, J=6.4 Hz, 1H)
中間体I−69
(R)−1−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−2−オール
この中間体を、中間体I−67に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−65を(R)−2−メチルオキシランと反応させて、中間体I−69(74%収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 434.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.62 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.00 (d, J=4.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.10-4.00 (m, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.22 (d, J=5.9 Hz, 3H)
中間体I−70
(S)−2−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−1−オール
中間体I−70A:(S)−6−((1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−2−イル)オキシ)−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体I−64(30mg、0.088mmol)およびトリフェニルホスフィン(92mg、0.352mmol)のTHF(1.0mL)溶液を65℃に加熱した。この混合物に、DIAD(0.085mL、0.439mmol)と(R)−1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−2−オール(84mg、0.439mmol)の混合物のTHF(1.0mL)溶液を、シリンジポンプから1時間かけて滴下した。加え終わったら、粗製混合物を室温に冷却し、濃縮し、ISCO(12g、0〜10%EtOAc/ヘキサン、16分。生成物は7%で)で精製して、中間体I−70A(31mg、0.060mmol、68.7%収率)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.56分, MS (ESI) m/z: 514.3 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.80 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.52 (sxt, J=5.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.89 (dd, J=10.7, 5.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=10.7, 5.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.06 (s, 3H)
中間体I−70:
中間体I−70A(20mg、0.039mmol)のTHF(0.8mL)およびメタノール(0.2mL)溶液に、数滴の濃HCl(12.1M、0.016mL、0.195mmol)を加えた。5分、室温で撹拌後、反応混合物を飽和NaHCO3で反応停止させた。この溶液をDCMで希釈し、抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−70(15mg、0.039mmol、100%収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS (ESI) m/z: 400.2 (M+H)+. RT = 1.11分(1分勾配, ACN/水/TFA). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.96 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.51 (dt, J=3.5, 1.7 Hz, 8H), 1.30 (d, J=6.1 Hz, 3H)
中間体I−71
(R)−2−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−1−オール
中間体I−71A:(R)−6−((1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−2−イル)オキシ)−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
この中間体を、中間体I−70Aに準ずる方法で製造した。中間体I−64を(S)−1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−2−オールと反応させて、中間体I−71A(61%収率)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.56分, MS (ESI) m/z: 514.3 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.80 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.52 (sxt, J=5.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.89 (dd, J=10.7, 5.8 Hz, 1H), 3.75 (dd, J=10.7, 5.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.89 (s, 9H), 0.09 (s, 3H), 0.06 (s, 3H)
中間体I−71:
この中間体を、中間体I−70に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−71Aを反応させて、中間体I−71(94%収率)を得た。LC-MS (ESI) m/z: 400.2 (M+H)+. RT = 1.11分(1分勾配, ACN/水/TFA). 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.96 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.63-4.55 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.68-3.61 (m, 1H), 3.61-3.55 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.51 (dt, J=3.5, 1.7 Hz, 8H), 1.30 (d, J=6.1 Hz, 3H)
中間体I−72
(2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−オール
中間体I−72A:(2R,3S)−3−((2−ブロモ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−オール
中間体I−60(1.0g、4.03mmol)のTHF(26.9ml)溶液に、(4R,5R)−4,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサチオラン2,2−ジオキシド(0.736g、4.84mmol)、続いて炭酸カリウム(0.669g、4.84mmol)を加えた。反応混合物を密封し、65℃で16時間加熱した。反応混合物を0℃に冷却し、濃硫酸(0.430ml、8.06mmol)(注意:相当な泡立ちあり)、続いて水(0.218ml、12.09mmol)を加えた。反応混合物を10分室温に加温し、1.5M K2HPO4で反応停止させ、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮して、中間体I−72A(1.29g、4.03mmol)をベージュ色固体として得た。粗製物をさらに精製せずに使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.96分, MS (ESI) m/z: 319.9, 321.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J=11.4 Hz, 1H), 4.86 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.35-4.25 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 1H), 1.26 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.4 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -132.96
中間体I−72B:(2R,3S)−3−((2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−オール
中間体I−1(787mg、2.342mmol)および中間体I−72A(750mg、2.342mmol)を入れた250mL丸底フラスコに、トルエン(8784μl)およびEtOH(2928μl)、続いて2M 炭酸ナトリウム溶液(1757μl、3.51mmol)を加えた。混合物を激しく撹拌し、アルゴンを10分通気した。ジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(191mg、0.234mmol)を加え、混合物にアルゴンをさらに5分通気した。反応混合物をアルゴン雰囲気下加熱還流した。2時間加熱後、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、セライトに直接負荷し、ISCO(120g、0〜100%DCM/EtOAc、生成物25%で)で精製して、中間体I−72B(470mg、1.046mmol、44.6%収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 450.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.83 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J=71.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.40 (qd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.14 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.6 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -89.77, -132.68
中間体I−72:
中間体I−72B(470mg、1.046mmol)をトルエンと共沸させて付随水分を除去した。粗製固体をTHF(20.900mL)に再溶解し、0.5M ナトリウムメトキシドのMeOH溶液(20.91mL、10.46mmol)を加えると、溶液は暗赤色に着色した。反応混合物を、30分後1.0N HCl(21mL)で反応停止させると、溶液は明黄色に戻った。反応混合物を150mL EtOAcで希釈し、抽出し、塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、SiO2ゲルパッドで濾過し、濃縮して、中間体I−72(430mg、1.040mmol、99%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 414.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.62 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.83 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.15 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.37 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.29 (d, J=6.6 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -133.04
中間体I−73
(2R,3S)−3−((2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−72B(170mg、0.332mmol)のTHF(6.5mL)溶液に、15%ホスゲンのトルエン溶液(2354μl、3.34mmol)を加えた。得られたスラリーを室温で16時間撹拌し、濃縮して、粗製クロロホルメート中間体を得た。この粗製残留物をTHF(6.5mL)に再溶解し、2−メチルピリミジン−5−アミン(39.9mg、0.365mmol)、続いてピリジン(0.134mL、1.660mmol)を反応混合物に加えた。10分後、反応混合物を濃縮し、ISCO(40g、0〜100%EtOAc/Hex、生成物85%で)で精製して、中間体I−73(182mg、0.311mmol、94%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 585.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.72 (br. s., 2H), 8.69 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.66 (t, J=71.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.49 (br. s., 1H), 5.21-5.12 (m, 1H), 4.63 (dd, J=6.4, 3.3 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -89.78 (s, 3F), -132.17 (s, 1F)
中間体I−74
メチル5−(((((2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
中間体I−72(30mg、0.073mmol)のTHF(1.5mL)溶液に、15%ホスゲンのトルエン溶液(512μl、0.726mmol)を加えた。得られたスラリーを室温で16時間撹拌し、濃縮して、粗製クロロホルメート中間体を得た。この粗製残留物をTHF(1.5mL)に再溶解し、5−アミノピコリン酸メチル(13.25mg、0.087mmol)、続いてピリジン(0.059mL、0.726mmol)を加えた。10分後、反応混合物を濃縮し、直接ISCOカラムに負荷して(12g、0〜60%、DCM/EtOAc、生成物28%で)、中間体I−74(40mg、0.068mmol、93%収率)を淡黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.26分, MS (ESI) m/z: 592.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.64-8.59 (m, 1H), 8.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18-8.11 (m, 1H), 8.10-8.06 (m, 1H), 7.79 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.16 (qd, J=6.5, 3.1 Hz, 1H), 4.65-4.57 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 3H)
中間体I−75
メチル5−(((((2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
中間体I−75A:(エチル5−(5−フルオロ−6−(((2S,3R)−3−ヒドロキシブタン−2−イル)オキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−7−メチルキノキサリン−2−カルボキシレート
この中間体を、中間体I−70Aに準ずる方法で製造した。従って、中間体I−72Aを中間体I−15と反応させ、ISCO(0〜100%EtOAc/Hex、生成物60%で)で精製して、中間体I−75A(79%収率)を暗黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 456.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.62 (s, 1H), 8.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.84 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.67-4.58 (m, 2H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.17-4.08 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 2.14 (d, J=4.6 Hz, 1H), 1.56-1.53 (m, 3H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.6 Hz, 3H)
中間体I−75:
この中間体を、中間体I−73に準ずる方法で製造した。従って、中間体I−75Aを反応させて、中間体I−75(50%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 591.8 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (br. s., 1H), 9.46 (s, 1H), 8.85 (br. s., 1H), 8.73 (br. s., 2H), 8.18 (br. s., 1H), 8.05 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.94 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.12 (br. s., 1H), 4.84 (br. s., 1H), 4.49 (d, J=6.7 Hz, 2H), 2.69 (br. s., 3H), 2.56 (s, 3H), 1.56-1.34 (m, 9H)
中間体I−76
(2R,3S)−3−((2−ブロモ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−オール
中間体I−76A:(4R,5R)−4,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサチオラン2−オキシド
塩化チオニル(5.37ml、73.5mmol)のDCM(235ml)溶液に、(2R,3R)−ブタン−2,3−ジオール(5.37ml、58.8mmol)を加えた。反応混合物は直ぐに不透明となり、発泡した。時間と共に、溶液は再び透明となった。30分後、反応混合物を注意深く濃縮した[注:この生成物は揮発性である]。中間体I−76A(8.01g、58.8mmol、100%収率)は、残留DCMを含む淡黄褐色油状物として単離された。生成物を、精製せずに続く硫黄酸化に使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.68 (dq, J=9.0, 6.2 Hz, 1H), 4.11 (dq, J=8.9, 6.3 Hz, 1H), 1.57 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.48 (d, J=6.2 Hz, 3H)
中間体I−76B:(4R,5R)−4,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサチオラン2,2−ジオキシド
中間体I−76AのCCl4(73.4ml)溶液、アセトニトリル(73.4ml)およびH2O(147ml)を0℃に冷却した。過ヨウ素酸ナトリウム(18.85g、88mmol)を混合物に加え、続いて塩化ルテニウム(III)(0.244g、1.175mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で1時間撹拌し、時間と共に帯赤褐色となった。反応混合物を200mL DI H2Oで希釈し、500mL EtOAcで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、シリカゲルパッドで濾過した。この有機溶液を濃縮して黒色油状物を得て、DCMに再溶解した。このDCM溶液を第二のシリカゲルパッドで濾過し、これはルテニウム不純物の大部分を除いた。得られた溶液を濃縮して、中間体I−76B(7.6g、49.9mmol、85%収率)を帯褐色の油状物として得た。[注:この物質は−20℃で凍結固体として保存できる]。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.75 - 4.63 (m, 2H), 1.58 - 1.52 (m, 6H)
中間体I−76:
中間体I−60(2.65g、10.68mmol)のTHF(42.7ml)溶液に、中間体I−76B、続いて炭酸カリウム(2.215g、16.02mmol)を加えた。還流冷却器を付け、反応混合物を一夜加熱還流した(65℃)。15時間還流後、溶液を0℃に冷却した。得られたスルフェート中間体の分解を濃硫酸(1.708ml、32.0mmol)および水(0.962ml、53.4mmol)を加えて実施した[注:激しい泡立ちあり]。反応混合物を室温に加温し、1時間激しく撹拌した。反応混合物を100mLの1.5M K2HPO4溶液で反応停止させ、300mL EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ベージュ色固体を得た。この固体をセライトに乾燥負荷し、ISCO(220g、0〜50%EtOAc/DCM、36分。生成物は15%で)で精製して、中間体I−76(3.1g、9.68mmol、91%収率、99%ee)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.78分, MS (ESI) m/z: 399.9, 401.9 (M+H)+ - スルフェート中間体. LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 320.0, 322.0 (M+H)+- 所望のアルコール. キラルHPLC: キラルAD 10ミクロン 4.6×250mm, 溶媒A(ヘプタン), 溶媒B (1:1 MeOH/EtOH). 16%Bで定組成勾配, 生成物保持時間 6.0分. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.98 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J=11.7 Hz, 1H), 4.90 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.35-4.26 (m, 1H), 3.85-3.73 (m, 1H), 1.27 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.16 (d, J=6.4 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -132.96 (s, 1F)
中間体I−77
(2R,3S)−3−((2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−オール
この中間体を、中間体I−76に準ずる方法で製造した。従って、中間体I−44を中間体I−76Aと反応させて、中間体I−77(58%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: 353.9, 355.9, 358.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=6.3, 3.4 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 1H), 2.01 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.37 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.6 Hz, 3H)
中間体I−78
(2R,3S)−3−((2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−オール
中間体I−1(254mg、0.756mmol)および中間体I−76(220mg、0.687mmol)を入れたフラスコに、トルエン(2577μl)およびEtOH(859μl)、続いて2M 炭酸ナトリウム水溶液(515μl、1.031mmol)を加えた。混合物を激しく撹拌し、アルゴンを10分通気した。ジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(56.1mg、0.069mmol)を加え、混合物にアルゴンをさらに5分通気した。フラスコをアルゴン雰囲気下還流温度に加熱した。2時間還流後、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過し、濃縮した。粗製残留物をセライトに直接負荷し、ISCO(80g、0〜70%DCM/EtOAc、生成物20%で)で精製して、中間体I−78(260mg、0.578mmol、84%収率)を明黄色泡状固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 450.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.83 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.66 (t, J=71.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.40 (qd, J=6.3, 3.3 Hz, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.14 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.6 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -89.77 (s, 2F), -132.68 (s,1F)
中間体I−79
(2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−オール
出発物質中間体I−78(0.91g、2.025mmol)をトルエンと共沸させて、随伴水分を完全に除去した。乾燥固体をTHF(40.5ml)に再溶解し、0.5Mナトリウムメトキシドのメタノール溶液(40.5ml、20.25mmol)を加えた。1時間撹拌後、反応混合物を1.0N HCl(41mL)で反応停止させた。混合物を500mL EtOAcで希釈し、150mL塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、セライト上で濃縮し、直接負荷により、ISCO(80g、0〜100%DCM/EtOAc)で精製して、中間体I−79(0.73g、1.766mmol、87%収率)を黄色泡状固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 414.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4.91 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.38 (quin, J=5.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.87-3.77 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.2 Hz, 3H)
中間体I−80
(2R,3S)−3−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−オール
中間体I−78(370mg、0.823mmol)のTHF(6174μl)溶液に、エタノール(2058μl)を加え、続いて水素化ナトリウム(329mg、8.23mmol)を少しずつ加えた。10分撹拌後、反応混合物を飽和NH4Cl(約2mL)で反応停止させた、得られた混合物を乾燥負荷のためにセライト上で濃縮し、ISCO(80g、0〜70%DCM/EtOAc、33分、生成物20%で)で精製して、中間体I−80(320mg、0.749mmol、91%収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.48分, MS (ESI) m/z: 428.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.91 (d, J=5.3 Hz, 1H), 4.54 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.37 (quin, J=5.8 Hz, 1H), 3.87-3.78 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.19 (d, J=6.4 Hz, 3H)
中間体I−81
(2R,3S)−3−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−オール
この中間体を、中間体I−78に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−9を中間体I−77と反応させて、中間体I−81(25%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 447.9, 449.8 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.75 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.43-4.33 (m, 1H), 4.15-4.06 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.15 (d, J=4.2 Hz, 1H), 1.37 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.30 (d, J=6.6 Hz, 3H)
中間体I−82
(R)−メチル5−((((1−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−2−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
中間体I−67(194mg、0.486mmol)のTHF(9714μl)溶液に、15%ホスゲンのトルエン溶液(3425μl、4.86mmol)を加えた。得られたスラリーを一夜撹拌し、濃縮して、粗製黄色残留物を得た。この中間体クロロホルメートをTHF(9714μl)に再溶解し、5−アミノピコリン酸メチル(217mg、1.429mmol)およびピリジン(385μl、4.76mmol)の予め混合したTHF(9526μl)溶液に滴下した。10分撹拌後、反応混合物を濃縮し、精製のためにISCOカートリッジに直接負荷して(40g、0〜100%EtOAc/DCM、生成物35%で)、中間体I−82(250mg、0.433mmol、91%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 578.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.40 (s, 1H), 8.78-8.72 (m, 2H), 8.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.12-7.94 (m, 4H), 7.84 (s, 1H), 5.30 (td, J=6.2, 3.2 Hz, 1H), 4.47-4.36 (m, 1H), 4.35-4.24 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.45 (d, J=6.6 Hz, 3H)
中間体I−83
(R)−メチル4−((((1−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−2−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
この中間体を、中間体I−82に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−67をメチル4−アミノピコリナートと反応させて、中間体I−83(59%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.33分, MS (ESI) m/z: 578.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.63-8.57 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.78-7.70 (m, 2H), 7.47 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.43-5.33 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.51 (d, J=6.4 Hz, 3H)
中間体I−84
(R)−メチル5−((((1−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−2−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン−2−カルボキシレート
この中間体を、中間体I−82に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−67を中間体I−107と反応させて、中間体I−84(66%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 579.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (br. s., 1H), 9.01 (s, 2H), 8.76 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 5.31 (td, J=6.2, 3.2 Hz, 1H), 4.45-4.38 (m, 1H), 4.35-4.27 (m, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.45 (d, J=6.6 Hz, 3H)
中間体I−85
メチル4−(((((2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
この中間体を、中間体I−82に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−79をメチル4−アミノピコリナートと反応させて、中間体I−85(46%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 592.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=5.6, 2.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.16 (qd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.67-4.56 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3H)
中間体I−86
メチル5−(((((2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン−2−カルボキシレート
この中間体を、中間体I−82に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−67を中間体I−107と反応させて、中間体I−86(66%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 593.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.03 (s, 2H), 8.62 (br. s., 1H), 8.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.78 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.76-7.73 (m, 1H), 7.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.17 (qd, J=6.5, 3.1 Hz, 1H), 4.62 (qd, J=6.4, 2.9 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.41 (d, J=6.4 Hz, 3H)
中間体I−87
(R)−メチル4−((((1−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−2−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
この中間体を、中間体I−82に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−69をメチル4−アミノピコリナートと反応させて、中間体I−87(58%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 612.2, 614.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.64 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.04 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=5.5, 2.2 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 5.46-5.35 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 2H), 4.16 (s, 3H), 4.02 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.55 (d, J=6.6 Hz, 3H)
中間体I−88
(2R,3S)−3−((2−クロロ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−88A:(2R,3S)−3−((2−クロロ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イルカーボノクロリデート
中間体I−72A(780mg、2.436mmol)のTHF(24.4mL、0.1M)溶液に、15%ホスゲンのトルエン容液(8.59mL、12.18mmol)を加えた。得られたスラリーを室温で撹拌した。t=5時間後、得られた混合物を濃縮して過剰のホスゲンを除去して、中間体I−88A(824mg、2.436mmol)を黄色固体として得た。定量的収率が想定され、この物質を精製することなく次反応に続けた。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 338.0, 339.9 (M+H)+
中間体I−88B:(2R,3S)−3−((2−クロロ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−97(784mg、2.91mmol)およびピリジン(1.961mL、24.25mmol)のDCM(48.5mL、0.05M)溶液に、粗製中間体I−88A(820mg、2.425mmol)をそのDCM(48.500mL)溶液から滴下した。[注:添加漏斗を使用して、溶液を10分かけて加えた]。反応材を加えた後、反応混合物を濃縮して、過剰のリジンを除去し、ISCO(0〜100%EtOAc/Hex、生成物35%で)で精製して、中間体I−88B(1.10g、1.63mmol、67%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 571.0, 573.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.67-8.49 (m, 2H), 7.66 (dd, J=11.0, 3.5 Hz, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 5.12 (dd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.55 (dd, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 4.45-4.39 (m, 2H), 3.98 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.28 (d, J=6.6 Hz, 3H), 0.92-0.86 (m, 9H), 0.08 (s, 6H)
中間体I−88:
中間体I−88B(95mg、0.166mmol)のTHF(3327μl)溶液に、1M HCl(832μl、0.832mmol)を室温で加えた。1.5時間後、飽和NaHCO3で反応停止させ、EtOAcで希釈し、抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO(12g、0〜100%EtOAc/DCM、生成物85%で)で精製して、中間体I−88(50mg、0.109mmol、65.8%収率)を無色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.91分, MS (ESI) m/z: 456.9, 458.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61 (br. s., 2H), 7.64 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.43-7.32 (m, 1H), 7.00 (br. s., 1H), 5.12 (qd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.56 (qd, J=6.4, 3.1 Hz, 1H), 4.51-4.44 (m, 2H), 4.23 (t, J=6.3 Hz, 1H), 3.98 (m, 2H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.39 (d, J=6.4 Hz, 3H)
中間体I−89
メチル5−(((((2R,3S)−3−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリナート
この中間体を、中間体I−82に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−80を5−アミノピコリン酸メチルと反応させ、ISCO(0〜100%EtOAc/DCM、生成物35%で)で精製して、中間体I−89(76%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 606.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 2H), 8.47 (s, 1H), 8.20-8.11 (m, 1H), 8.10-8.05 (m, 1H), 7.78 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 5.16 (qd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.55 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.49 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.41 (d, J=6.4 Hz, 3H)
中間体I−90
メチル5−(((((2R,3S)−3−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン−2−カルボキシレート
この中間体を、中間体I−82に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−80を中間体I−107と反応させ、ISCO(0〜80%EtOAc/DCM、生成物40%で)で精製して、中間体I−90(81%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 607.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 2H), 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.77 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 5.17 (qd, J=6.5, 2.9 Hz, 1H), 4.65-4.58 (m, 1H), 4.58-4.51 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.49 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.40 (d, J=6.6 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -132.68 (s, 1F)
中間体I−91
(2R,3S)−3−((2−(6−クロロ−3−メトキシキノリン−8−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−オール
この中間体を、中間体I−78に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−72Aを中間体I−121と反応させ、ISCO(0〜70%EtOAc/DCM、生成物30%で)で精製して、I−91(55%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 433.0, 435.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.03-7.94 (m, 3H), 4.89 (d, J=5.1 Hz, 1H), 4.43-4.34 (m, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88-3.77 (m, 1H), 1.32 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.20 (d, J=6.2 Hz, 3H) 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -133.13 (s, 1F)
中間体I−92
1−(5−アミノピリジン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
中間体I−92A:1−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
5−ブロモ−2−メチルピリジン(0.7g、4.07mmol)を無水THF(20mL)に溶解した。溶液を−78℃に冷却し、THF中2M LDA(2.442mL、4.88mmol)を滴下した。反応混合物を20分、−78℃で撹拌し、次いで新たに蒸留したアセトン(1.046mL、14.24mmol)を加え、反応混合物を20分、−78℃で撹拌し続けた。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、24gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の15分勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体I−92A(0.432g、1.877mmol、46.1%収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 232.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 2.91 (s, 2H), 1.28-1.17 (m, 6H)
中間体I−92:
DMSO(5mL)に溶解した中間体I−92A(432mg、1.877mmol)の溶液に、L−プロリン(86mg、0.751mmol)、水酸化アンモニウム(0.146mL、3.75mmol)、炭酸カリウム(519mg、3.75mmol)およびヨウ化銅(I)(71.5mg、0.375mmol)を加えた。反応容器を排気し、Arで3回戻し充填し、次いで90℃で18時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、24gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを0〜30%MeOHの塩化メチレン溶液の15分勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体I−92(47mg、0.283mmol、15%収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 167.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.00-6.96 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 2.81 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)
中間体I−93
6−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン−3−アミン
中間体I−93A:2−((5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ)エタノール
エチレングリコール(0.883mL、15.84mmol)をDMF(10mL)に0℃で溶解した。水素化ナトリウム(253mg、6.33mmol、鉱油中60%)を反応混合物に少しずつ加え、反応混合物を10分、0℃で撹拌した。1mLのDMFに溶解した2−フルオロ−5−ニトロピリジン(450mg、3.17mmol)を反応混合物に加え、これを15分、室温で撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、EtOAc(1×)で抽出した。有機層を10%LiCl水溶液(3×)、塩水(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体I−93A(530mg、2.88mmol、91%収率)を透明油状物として得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 185.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.09 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.41 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=9.2, 0.4 Hz, 1H), 4.65-4.54 (m, 2H), 4.09-3.96 (m, 2H), 2.32 (t, J=5.9 Hz, 1H)
中間体I−93B:2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−5−ニトロピリジン
中間体I−93A(530mg、2.88mmol)をTEA(0.521mL、3.74mmol)およびDMAP(70.3mg、0.576mmol)と共にジクロロメタン(20mL)に溶解した。TBS−Cl(521mg、3.45mmol)を反応混合物に加え、これを室温で18時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で反応停止させ、DCM(2×)で抽出した。有機層を塩水(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、40gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の15分勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体I−93B(700mg、2.346mmol、82%収率)を透明油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 299.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.98 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.27 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 6.80-6.72 (m, 1H), 4.47-4.35 (m, 2H), 3.90 (dd, J=5.6, 4.5 Hz, 2H), 0.84-0.73 (m, 9H), 0.03--0.01 (m, 6H)
中間体I−93:
中間体I−93B(700mg、2.346mmol)を酢酸エチル(10mL)に溶解した。Pd−C(125mg、0.117mmol、10重量%)を反応混合物に加え、これを排気し、1気圧の水素で3回戻し充填し、1気圧の水素下、室温で3時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮して、中間体I−93(561mg、2.090mmol、89%収率)を黄色油状物として得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 289.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.59-7.53 (m, 1H), 7.01-6.86 (m, 1H), 6.58-6.47 (m, 1H), 4.27-4.14 (m, 2H), 3.96-3.80 (m, 2H), 3.37-3.11 (m, 2H), 0.86-0.77 (m, 10H), 0.00 (s, 6H)
中間体I−94
2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン−4−アミン
中間体I−94A:2−(4−ブロモピリジン−2−イル)エタノール
4−ブロモ−2−メチルピリジン(2.5g、14.53mmol)を−78℃で無水THF(50mL)に溶解した。LDA(25.4mL、50.9mmol)を反応混合物に加え、これを−78℃で30分撹拌した。無水DMF(3.38mL、43.6mmol)を反応混合物に加え、これを−78℃でさらに45分撹拌し続けた。酢酸(3.33mL、58.1mmol)/MeOH(10mL)混合物を混合物に−78℃で加え、続いて水素化ホウ素ナトリウム(0.550g、14.53mmol)を加えた。反応混合物を室温に温め、1時間撹拌し、次いで10%クエン酸水溶液で室温で反応停止させ、さらに10分撹拌した。反応混合物をEtOAc(3×)で抽出した。有機層を塩水(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体I−94Aを得てこれを、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 201.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=5.4, 1.9 Hz, 1H), 3.78-3.70 (m, 1H), 2.89-2.86 (m, 2H), 2.28 (d, J=5.5 Hz, 1H)
中間体I−94B:2−(4−ブロモピリジン−2−イル)酢酸エチル
中間体I−94A(2.9g、14.35mmol)をTHF(50mL)に溶解した。酢酸無水物(4.06mL、43.1mmol)を、続いてDMAP(0.351g、2.87mmol)およびピリジン(3.48mL、43.1mmol)を反応混合物に加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、1.5M二リン酸カリウム溶液およびEtOAc(3×)で抽出した。有機層を塩水(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、80gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを0〜80%EtOAcのヘキサン溶液の30分勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体I−94B(0.98g、4.01mmol、28.0%収率)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 246.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J=5.3, 1.8 Hz, 1H), 4.48 (t, J=6.6 Hz, 2H), 3.11 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.08-1.99 (m, 3H)
中間体I−94:
中間体I−94B(282mg、3.20mmol)、2,2,2−トリフルオロアセトアミド(722mg、6.39mmol)、2−(4−ブロモピリジン−2−イル)酢酸エチル(780mg、3.20mmol)、3Åモレキュラー・シーブ(250mg、3.20mmol)、ヨウ化銅(I)(122mg、0.639mmol)および炭酸カリウム(883mg、6.39mmol)をジオキサン(1mL)に溶解した。反応容器を排気し、Arで3回戻し充填し、次いで75℃で4時間加熱した。5mLのMeOHを反応混合物に加え、これを30分、室温で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物をTHF(30mL)に溶解した。1M LiOH水溶液(12.05mL、12.05mmol)を混合物に加え、これを室温で18時間撹拌した。反応混合物を濃縮乾固し、THF(30mL)に再溶解し、セライトパッドで濾過した。セライトパッドを過剰のTHFで洗浄した。THF溶液(約50mL)にTBS−Cl(3028mg、20.09mmol)およびイミダゾール(1368mg、20.09mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いでセライトパッドで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、80gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを塩化メチレン中0〜25%MeOHの30分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮し、得られた単離物を1M NH3 MeOH/DCM(0〜20%、30分勾配)を使用する80gカラムで再精製した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体I−94(293mg、1.16mmol、29%収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 253.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.51 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.44 (dd, J=5.6, 2.3 Hz, 1H), 4.35-4.11 (m, 2H), 3.97 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.91 (t, J=6.5 Hz, 2H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
中間体I−95
1−(4−アミノピリジン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
中間体I−95A:1−(4−ブロモピリジン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
撹拌中の4−ブロモ−2−メチルピリジン(0.7g、4.07mmol)の無水THF(20mL)溶液に、−78℃でTHF中2M LDA(2.442mL、4.88mmol)を滴下した。反応混合物を20分、−78℃で撹拌した。新たに蒸留したアセトン(1.046mL、14.24mmol)を反応混合物に加え、これをさらに20分、−78℃で撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、室温に温めた。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。有機層を塩水(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、24gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の15分勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体I−95A(0.588g、2.56mmol、62.8%収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 232.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.36 (d, J=5.3 Hz, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 5.35-5.01 (m, 1H), 2.92 (s, 2H), 1.25 (s, 6H)
中間体I−95:
中間体I−95A(588mg、2.56mmol)をL−プロリン(118mg、1.022mmol)、水酸化アンモニウム(0.199mL、5.11mmol)、炭酸カリウム(706mg、5.11mmol)およびヨウ化銅(I)(97mg、0.511mmol)と共にDMSO(5mL)に溶解した。反応混合物を排気し、アルゴンで3回再充填し、密封し、90℃で5時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、MeOHで洗浄し、濾液を濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、24gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを0〜30%MeOHの塩化メチレン溶液の15分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮し、方法Aを使用する分取HPLCで再精製して、中間体I−95(28mg、0.168mmol、7%収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 167.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 7.94 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=6.9, 2.3 Hz, 1H), 6.74-6.68 (m, 1H), 2.84 (s, 2H), 1.28 (s, 6H)
中間体I−96
1−((4−アミノピリジン−2−イル)オキシ)−2−メチルプロパン−2−オール
中間体I−96A:1−((4−ブロモピリジン−2−イル)オキシ)−2−メチルプロパン−2−オール
この中間体は、2−メチルプロパン−1,2−ジオールから方法Dにより製造した。中間体I−96Aは、カラムクロマトグラフィー後52%収率で得られた。。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 247.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J=5.5, 1.5 Hz, 1H), 7.05 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.01 (s, 1H), 1.34 (s, 6H)
中間体I−96:
この中間体は、中間体I−96Aから、方法Eにより製造した。中間体I−96は66%収率で得られた。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 183.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.72-7.38 (m, 1H), 6.24-6.15 (m, 1H), 6.14-5.95 (m, 2H), 5.91-5.80 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 1.15 (s, 6H)
中間体I−97
2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ピリミジン−5−アミン
中間体I−97A:2−((5−ニトロピリミジン−2−イル)オキシ)エタノール
2−クロロ−5−ニトロピリミジン(1g、6.27mmol)をエチレングリコール(8ml、143mmol)と混合し、DIEA(3.28ml、18.81mmol)を加えた。混合物を80℃で20分撹拌し、次いで30mLの氷水に注加した。40mLのEtOAc、続いて20mLの1N HCl水溶液を混合物に加えた。EtOAc(30mL×3)を水層抽出に使用した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体I−97Aを定量的収率で、黄色油状物として得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.33 (s, 2H), 4.73-4.51 (m, 2H), 4.08-3.96 (m, 2H), 2.41 (br. s., 1H)
中間体I−97B:2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)−5−ニトロピリミジン
中間体I−97A、(1.23g、6.64mmol)をtert−ブチルクロロジメチルシラン(2.003g、13.29mmol)のDCM(20ml)溶液と混合した。イミダゾール(0.905g、13.29mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を室温で30分撹拌した。固体を濾別し、フィルターケーキを少量のDCMで洗浄した。濾液を30gのシリカゲルと混合し、蒸発乾固し、精製のためにCombiFlash(80gカラム、0〜50%EtOAc/ヘキサン)に負荷した。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮して、中間体I−97B、(1.73g、5.78mmol、87%収率)を淡黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 300.0 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.30 (2 H, s), 4.61 (2 H, dd, J=5.50, 4.62 Hz), 4.02 (2 H, dd, J=5.61, 4.73 Hz), 0.88 (9 H, s), 0.09 (6 H, s)
中間体I−97:
中間体I−97B(1.73g、5.78mmol)をTHF(40ml)に溶解した。湿Pd−C(0.307g、0.289mmol、10重量%)を溶液に加えた。混合物を排気し、水素で3回戻し充填し、混合物を1気圧H2下、7時間、室温で撹拌した。触媒をセライトパッドで濾別し、これを少量のEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮して、中間体I−97、(1.53g、5.68mmol、98%収率)を灰色固体として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 270.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (2 H, s), 4.35 (2 H, t, J=5.50 Hz), 3.97 (2 H, t, J=5.61 Hz), 1.69 (2 H, d, J=5.06 Hz), 0.89 (9 H, s), 0.08 (6 H, s)
中間体I−98
2−(2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)ピリミジン−5−アミン
中間体I−98A:3−ヒドロキシプロパンイミドアミド、HCl
MeOH(5mL、124mmol)/トルエン(30.1mL)混合物に、0℃でアセチルクロライド(3.00mL、42.2mmol)を10分かけてゆっくり加えた。反応混合物を0℃で10分、次いで室温で10分撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、5mLのトルエンに溶解した3−ヒドロキシプロパンニトリル(1.5g、21.10mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、MeOH中7N アンモニア(15.07mL、106mmol)を5分かけて注意深く加えた。反応混合物を室温に温め、18時間、室温で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、フィルターケーキを2:1 トルエン/MeOHで洗浄した。濾液を濃縮して、中間体I−98Aを定量的収率で得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.70 (t, J=5.9 Hz, 2H), 2.77 (t, J=5.9 Hz, 2H)
中間体I−98B:メチル2−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−5−カルボキシレート
中間体I−98A(8.9g、71.4mmol)をDMF(200ml)に溶解した。室温で溶液を撹拌しながら、ナトリウム(Z)−2−(ジメトキシメチル)−3−メトキシ−3−オキソプロプ−1−エン−1−オレート(16.5g、83mmol)を少しずつ加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を減圧下に加熱しながら濃縮した。得られた残留物を10:1 DCM:MeOH混合物に懸濁し、シリカゲル/セライトパッドを通し、このパッドをさらに500mLの10:1 DCM/MeOH溶液で洗浄した。濾液を濃縮して、中間体I−98B(10.5g、57.6mmol、81%収率)を赤色油状物として得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 183.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.16 (s, 2H), 4.69 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.03-3.79 (m, 5H), 3.12 (t, J=6.6 Hz, 2H)
中間体I−98C:メチル2−(2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)ピリミジン−5−カルボキシレート
中間体I−98B(4g、21.96mmol)のTHF(80mL)溶液に、DMAP(0.134g、1.098mmol)、TEA(7.65mL、54.9mmol)およびTBDPS−Cl(8.46mL、32.9mmol)を加えた。反応混合物を18時間、室温で撹拌した。5mLのメタノールを加え、反応混合物を10分、室温で撹拌し、続いて減圧下蒸発させた。粗製生成物を溶離剤として石油エーテル、クロロホルムおよびEtOAcを使用する120gシリカカラム上のシリカゲルクロマトグラフィーにより精製した。まず0〜100%クロロホルムの石油エーテルの溶離剤、続いて0〜100%EtOAcのクロロホルム溶液野溶離剤を使用した。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮して、中間体I−98C(7.5g、17.9mmol、82%収率)を無色油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 421.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.16 (s, 2H), 7.73-7.28 (m, 10H), 4.22 (t, J=6.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 4H), 3.30 (t, J=6.4 Hz, 2H), 0.98-0.94 (m, 9H)
中間体I−98D:2−(2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)ピリミジン−5−カルボン酸
中間体I−98C(2.14g、5.09mmol)をTHF(60mL)に溶解した。1M LiOH水溶液(15.26mL、15.26mmol)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌した。THFの大部分を減圧下濃縮し、反応混合物を10%クエン酸でpH4〜5に酸性化し、次いでEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体I−98D、(2.07g、5.09mmol、100%収率)を透明ガラス状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 407.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 2H), 7.76-7.23 (m, 10H), 4.19 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.25 (t, J=6.3 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H)
中間体I−98:
中間体I−98D(5.5g、13.53mmol)をTHF(350mL)に溶解した。TEA(9.43mL、67.6mmol)を、続いてアジドリン酸ジフェニル(9.31g、33.8mmol)を室温で混合物に加えた。反応混合物を65℃で、還流冷却器下、22時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(175mL)を加えた。混合物を室温で2時間15分撹拌した。THFの大部分を減圧下留去し、混合物を水および少量の塩水で希釈し、計約500mLのEtOAcで3回抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、330gカラムに負荷し、これを0〜20%MeOH/DCMの勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮して、中間体I−98(1.135g、3.01mmol、22%収率)を橙色油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 378.2. (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 2H), 7.59-7.53 (m, 4H), 7.47-7.31 (m, 6H), 5.76 (s, 2H), 4.02 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.7 Hz, 2H), 0.92 (s, 9H)
中間体I−99
6−(3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2,2−ジフルオロプロポキシ)ピリジン−3−アミン
中間体I−99A:2,2−ジフルオロ−3−((5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ)プロパン−1−オール
2,2−ジフルオロプロパン−1,3−ジオール(394mg、3.52mmol)をDMF(10mL)に溶解した。水素化ナトリウム(77mg、1.934mmol、60重量%)を混合物に0℃で加え、反応混合物を0℃で10分撹拌した。1mLのDMFに溶解した2−フルオロ−5−ニトロピリジン(250mg、1.758mmol)を反応混合物に加え、これを室温で1時間撹拌した。混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、EtOAcで希釈した。有機層を10%LiCl水溶液(3×)および塩水(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、2,2−ジフルオロ−3−((5−ニトロピリジン−2−イル)オキシ)プロパンを黄色油状物として得た。DCM(9mL)に溶解した粗製中間体に、TEA(1137μl、8.16mmol)およびDMAP(39.9mg、0.326mmol)、続いてTBS−Cl(738mg、4.89mmol)を加えた。反応混合物を18時間、室温で撹拌した。5mLのMeOHを反応混合物に加え、これを10分、室温で撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させ、DCM(3×)で抽出した。有機層を塩水(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、40gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の15分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体I−99A(204mg、0.586mmol、36%収率)を透明油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 349.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.01 (dd, J=2.9, 0.4 Hz, 1H), 8.34 (dd, J=9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=9.0, 0.4 Hz, 1H), 4.66 (t, J=12.4 Hz, 2H), 3.85 (t, J=12.2 Hz, 2H), 0.81-0.78 (m, 9H), 0.00 (s, 6H)
中間体I−99:
中間体I−99A(204mg、0.586mmol)をEtOAc(10mL)に溶解した。Pd−C(18.69mg、0.176mmol、10重量%)を溶液に加え、フラスコを排気し、1気圧の水素で3回戻し充填した。反応混合物を1気圧の水素下、18時間撹拌し、セライトで濾過し、セライトパッドを過剰のEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮して、中間体I−99を定量的収率で、緑色油状物として得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 319. (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.60-7.54 (m, 1H), 7.02-6.95 (m, 1H), 6.63-6.50 (m, 1H), 4.45 (t, J=12.5 Hz, 2H), 3.86 (t, J=12.4 Hz, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
中間体I−100
4−((5−アミノピリミジン−2−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オール、HCl
中間体I−100A:4−((5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オール
この中間体は、3−メチルブタン−1,3−ジオールから方法Aにより製造した。中間体I−100Aは、シリカゲルクロマトグラフィー後、68%収率で得られた。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 263.0. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 2H), 4.56 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.05 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.34 (s, 6H)
中間体I−100B:4−((5−((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリミジン−2−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オール
この中間体は、中間体I−100Aから方法Bにより製造した。中間体I−100Bは、シリカゲルクロマトグラフィー後、81%収率で得られた。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 362.1
中間体I−100:
中間体I−100は、方法Cにより、中間体I−100Bから、77%収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 198.1
中間体I−101
2−(2−メチル−2−((トリエチルシリル)オキシ)プロポキシ)ピリミジン−5−アミン
中間体I−101A:1−((5−ブロモピリミジン−2−イル)オキシ)−2−メチルプロパン−2−オール
この中間体は、2−メチルプロパン−1,2−ジオールから方法Aにより製造した。中間体I−101Aは、シリカゲルクロマトグラフィー後、29%収率で得られた。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 249.0. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.57 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 1.38 (s, 6H)
中間体I−101B:1−((5−((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリミジン−2−イル)オキシ)−2−メチルプロパン−2−オール
この中間体は、中間体I−101Aから方法Bにより製造した。中間体I−101Bは、シリカゲルクロマトグラフィー後、58%収率で得られた。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 348.2. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 (s, 2H), 7.81-7.67 (m, 2H), 7.58-7.35 (m, 6H), 7.19-7.02 (m, 2H), 4.17 (s, 2H), 1.34 (s, 6H)
中間体I−101:
中間体I−101B(152mg、0.438mmol)をMeOH(5mL)/THF(5.00mL)に溶解した。1M HCl(1.0mL、1.0mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を30分、室温で撹拌した。混合物を減圧下濃縮し、トルエンと3回共沸させた。得られた残留物をヒューニッヒ塩基(0.534mL、3.06mmol)と共に無水DCM(5mL)に溶解した。反応混合物を0℃に冷却し、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(347mg、1.311mmol)を滴下し、反応混合物を0℃で30分、次いで室温で30分撹拌した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させ、DCM(3×)で抽出した。有機層を塩水(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、24gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを塩化メチレン中0〜25%MeOHの15分勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体I−101(42mg、0.141mmol、32.3%収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 298.2. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.07 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 1.38 (s, 6H), 0.98-0.93 (m, 6H), 0.67-0.57 (m, 9H)
中間体I−102
1−(5−アミノピリミジン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−オール
中間体I−102A:3−ヒドロキシ−3−メチルブタンイミドアミド、HCl
この中間体を、中間体I−98Aの合成について記載する方法を使用して、3−ヒドロキシ−3−メチルブタンニトリルから合成した。中間体I−102Aを定量的収率で得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 2.54 (s, 2H), 1.36-1.00 (m, 6H)
中間体I−102B:メチル2−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリミジン−5−カルボキシレート
この中間体を、中間体I−98Bについて記載する方法を使用して、I−102Aから合成した。中間体I−102Bを、クロマトグラフィー後、58%収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 211.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.18 (s, 2H), 4.70 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.09 (s, 2H), 1.17 (s, 6H)
中間体I−102C:メチル2−(2−メチル−2−((トリエチルシリル)オキシ)プロピル)ピリミジン−5−カルボキシレート
中間体I−102B(0.7g、3.33mmol)および2,6−ルチジン(0.776ml、6.66mmol)のDCM(16.65ml)溶液に、トリエチルシリルトリフルオロメタンスルホネート(1.408g、5.33mmol)を0℃で滴下した。反応混合物を0℃で30分撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させ、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、40gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の15分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体I−102C(0.629g、1.938mmol、58%収率)を透明油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 325.3 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.24 (s, 2H), 1.37 (s, 6H), 0.94 - 0.81 (m, 9H), 0.56 (q, J=8.1 Hz, 7H)
中間体I−102D:2−(2−メチル−2−((トリエチルシリル)オキシ)プロピル)ピリミジン−5−カルボン酸
中間体I−102C(0.629g、1.938mmol)をTHF(20mL)に溶解した。1M LiOH水溶液(5.82mL、5.82mmol)を反応混合物に加え、これを室温で1時間撹拌した。THFの大部分を留去し、反応混合物を10%クエン酸でpH4〜5に酸性化し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濾過し、濃縮して、中間体I−102D(0.6g、1.623mmol、84%収率)を透明ガラス状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 311.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (s, 2H), 3.13 (s, 2H), 1.31 (s, 6H), 0.84 (t, J=7.9 Hz, 9H), 0.53-0.40 (m, 6H)
中間体I−102:
この中間体を、中間体I−98Dから中間体I−98への変換について記載する方法により、I−102Dから合成した。中間体I−102を、クロマトグラフィー後、78%収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 168.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.16 (s, 2H), 2.94 (s, 2H), 1.22 (s, 6H)
中間体I−103
(R)−2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ピリミジン−5−アミン
この中間体を、下記中間体I−104についてと同様の方法で、(R)−エチル2−ヒドロキシプロパノエートから製造した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 2H), 4.20-4.06 (m, 2H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.29 (br. s., 2H), 1.17 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.81 (s, 9H), 0.01 (d, J=6.2 Hz, 6H). MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+
中間体I−104
(S)−2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ピリミジン−5−アミン
中間体I−104A:(S)−エチル2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパノエート
(S)−エチル2−ヒドロキシプロパノエート(1.50g、12.70mmol)を方法Iにより、溶媒としてDCMを使用して反応させて、中間体I−104A(2.3g、9.90mmol、78%収率)を透明油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.35-4.28 (m, 1H), 4.18 (t, J=7.5 Hz, 2H), 1.40 (d, J=6.8 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H), 0.91 (s, 9H), 0.10 (s, 3H), 0.07 (s, 3H)
中間体I−104B:(S)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−1−オール
中間体I−104A(2.2g、9.47mmol)をTHF(100ml)に溶解し、溶液を−78℃に冷却した。反応混合物にDIBAL−H(23.67ml、23.67mmol)を加え、反応混合物を室温に温め、3時間、室温で撹拌し、飽和ロッシェル塩で反応停止させた。反応停止させた反応混合物を18時間、室温で撹拌し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−104Bを定量的収率で得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.87-3.77 (m, J=2.6 Hz, 1H), 3.46-3.37 (m, 1H), 3.32-3.21 (m, 1H), 1.03 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
中間体I−104C:(S)−5−ブロモ−2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ピリミジン
トリフェニルホスフィン(2.88g、10.98mmol)をTHF(143ml)に溶解し、溶液を0℃に冷却した。DIAD(1.941ml、9.98mmol)を加え、反応混合物を5分、0℃で撹拌した。中間体I−104B(1.9g、9.98mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を10分、0℃で撹拌した。5−ブロモピリミジン−2−オール(1.5g、8.57mmol)を反応混合物に加え、これを室温にゆっくり温め、72時間、室温で撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、80gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の30分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮して、中間体I−104C(1.9g、5.47mmol、55%収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.52 (s, 2H), 4.34-4.26 (m, 1H), 4.18 (s, 1H), 4.15-4.05 (m, 1H), 1.24 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.07 (d, J=8.1 Hz, 5H). LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 349.1 (M+H)+
中間体I−104D:(S)−2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)−N−(ジフェニルメチレン)ピリミジン−5−アミン
この中間体を、方法Bを使用して中間体I−104Cから合成した。中間体I−104Dを、クロマトグラフィー後、78%収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 448.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 2H), 7.78-7.71 (m, 2H), 7.53-7.30 (m, 6H), 7.16-7.06 (m, 2H), 4.31-4.11 (m, 2H), 4.08-4.01 (m, 1H), 1.22 (d, J=5.9 Hz, 3H), 0.87 (s, 9H), 0.05 (d, J=9.9 Hz, 6H)
中間体I−104:
中間体I−104D(1.9g、4.24mmol)を90:10:0.1 MeOH/水/TFA(14ml)に溶解し、溶液を15分、室温で撹拌し、次いで1.5M リン酸二カリウム溶液で塩基性化し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、80gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを塩化メチレン中0〜15%MeOHの30分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体I−104(210mg、0.741mmol、17%収率)を得た。LC-MS: RT = 1.01分, LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 2H), 4.93 (s, 2H), 4.16-3.83 (m, J=7.4, 5.6 Hz, 3H), 1.12 (d, J=6.2 Hz, 3H)
中間体I−105
(S)−2−((1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−2−イル)オキシ)ピリミジン−5−アミン
この中間体を、下記中間体I−106についてと同じ一連の反応を使用して、(S)−プロパン−1,2−ジオールから製造した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 2H), 5.04 (d, J=6.2 Hz, 1H), 3.78 (dd, J=10.3, 5.5 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=10.3, 5.7 Hz, 1H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.83 (s, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.03 (s, 3H)
中間体I−106
(R)−2−((1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−2−イル)オキシ)ピリミジン−5−アミン
中間体I−106A:(R)−2−((5−ニトロピリミジン−2−イル)オキシ)プロパン−1−オール、(R)−1−((5−ニトロピリミジン−2−イル)オキシ)プロパン−2−オール
2−クロロ−5−ニトロピリミジン(300mg、1.9mmol)を含むバイアルに、DMF(3mL)、続いて(R)−プロパン−1,2−ジオール(0.5mL、6.81mmol)を加えた。炭酸カリウム(520mg、3.76mmol)を反応混合物に加え、これを65℃で1時間、激しく撹拌した。反応混合物を酢酸(0.323mL、5.64mmol)で反応停止させ、EtOAcで希釈し、シリカゲルパッドで濾過した。濾液を濃縮して、ISCO(40g Goldカラム、0〜100%EtOAc/Hex)で精製して、中間体I−106Aを位置異性体混合物(64mg、0.32mmol、17%収率)として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 199.6 (M+H)+
中間体I−106B:(R)−2−((1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−2−イル)オキシ)−5−ニトロピリミジン
中間体I−106A(64.0mg、0.321mmol)をTEA(0.224mL、1.607mmol)およびDMAP(7.85mg、0.064mmol)と共にTHF(5mL)に溶解した。TBS−Cl(242mg、1.607mmol)を反応混合物に加え、これを18時間、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、24gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の15分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体I−106B(67mg、0.214mmol、66.5%収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 314.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.22 (s, 2H), 5.38 (d, J=4.8 Hz, 1H), 3.83-3.64 (m, 2H), 0.80-0.77 (m, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.03 (s, 3H). MS (ESI) m/z 314.1 (M+H)
中間体I−106:
中間体I−106B(67mg、0.214mmol)をEtOAc(10mL)に溶解した。湿Pd−C(22.75mg、0.021mmol、10重量%)を反応混合物に加え、これを1気圧水素下、6時間、室温で撹拌した。反応混合物をセライトで濾過した。濾液を濃縮して、中間体I−106(55mg、0.194mmol、91%収率)を得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.97 (s, 2H), 5.11-4.82 (m, 1H), 3.80-3.73 (m, 1H), 3.64-3.52 (m, 1H), 3.28 (br. s., 2H), 1.28 (d, J=6.2 Hz, 3H), 0.83-0.77 (m, 9H), 0.00 (s, 3H), -0.03 (s, 3H)
中間体I−107
メチル5−アミノピリミジン−2−カルボキシレート
中間体I−107A:メチル5−((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリミジン−2−カルボキシレート
5−ブロモピリミジン−2−カルボキシレートを方法Bにより反応させて、中間体I−107A(3.1g、9.77mmol、70.7%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 318.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.33 (s, 2H), 7.82 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.72-7.32 (m, 6H), 7.13 (br. s., 2H), 4.04 (s, 3H)
中間体I−107:
中間体I−107A(0.2g、0.630mmol)を、THF(5ml)およびMeOH(5.00ml)の混合物中溶媒和した。この溶液に、1M HCl水溶液(1.576ml、1.576mmol)を加えた。室温で30分撹拌後、反応混合物を水で希釈し、水相を4:1 EtOAc/ヘキサン(3×)で洗浄し、次いで濃縮して、アミノピリミジンHCl塩中間体を得た。この粗製中間体をMeOHに溶解し、固体支持HCO3 −カートリッジ(PL−HCO3 MP SCE)を通して、遊離塩基を形成させた。カートリッジをMeOHで洗浄し、得られた溶液を濃縮して、中間体I−107(0.065g、0.42mmol、67%収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 154.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 2H), 6.38 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)
中間体I−108
4−((4−アミノピリジン−2−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オール
中間体I−108A:4−((4−ブロモピリジン−2−イル)オキシ)−2−メチルブタン−2−オール
この中間体は、3−メチルブタン−1,3−ジオールから方法Dにより製造した。中間体I−108Aを、クロマトグラフィー後、80%収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 261.9. (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=5.5, 1.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.52 (t, J=6.5 Hz, 2H), 2.00 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.32 (s, 6H)
中間体I−108:
中間体I−108を、方法Eにより、中間体I−108Aから製造した。中間体I−108を、クロマトグラフィー後、61%収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 197.0. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.60 (d, J=5.7 Hz, 1H), 6.14 (dd, J=5.7, 2.0 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H), 5.77 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.21 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.76 (t, J=7.4 Hz, 2H), 1.13 (s, 6H)
中間体I−109
6−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン−3−アミン
中間体I−109A:メチル2−(5−ニトロピリジン−2−イル)アセテート
tert−ブチルメチルマロネート(2.64g、15.14mmol)をTHF(50mL)に溶解した。水素化ナトリウム(0.605g、15.14mmol)を0℃で少しずつ加え、反応混合物を15分、室温で撹拌した。10mLのTHFに溶解した2−クロロ−5−ニトロピリジン(2.0g、12.61mmol)を混合物に加え、混合物を4時間、室温で撹拌し、飽和水性塩化アンモニウムで反応停止させ、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を30mLの2:1 DCM/TFAに溶解し、1.5時間撹拌した。反応混合物を1.5Mリン酸カリウム溶液で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、80gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の30分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体I−109A(1.06g、5.40mmol、42.8%収率)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 197.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.41 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.49 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.02 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)
中間体I−109B:2−(5−ニトロピリジン−2−イル)エタノール
この中間体を、方法Fにより、中間体I−109Aから製造した。中間体I−109Bは定量的収率で得られ、精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 169.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 9.30 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.51 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.64-7.49 (m, 1H), 3.96 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.12 (t, J=6.4 Hz, 2H)
中間体I−109C:2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)−5−ニトロピリジン
中間体I−109Bを、THFを溶媒として使用して、方法Iにより反応させて、中間体I−109C(0.150g、0.531mmol、89%収率)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 283.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.92 (t, J=6.2 Hz, 2H), 3.01 (t, J=6.2 Hz, 2H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
中間体I−109:
中間体I−109C(0.150g、0.531mmol)をエタノール(5.3ml)に溶解し、Pd−C(0.113g、0.106mmol、10重量%)、続いてギ酸アンモニウム(0.167g、2.66mmol)を溶液に加えた。反応混合物を3時間、還流で撹拌し、次いでセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−109(0.075g、0.297mmol、56%収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 253.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.08 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 3.94 (t, J=6.7 Hz, 2H), 3.69-3.54 (m, 2H), 2.92 (s, 2H), 0.89 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
中間体I−110
2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ピリジン−4−アミン
中間体I−110A:2−((4−ブロモピリジン−2−イル)オキシ)エタノール
この中間体は、エタン−1,2−ジオールから方法Dにより製造した。中間体I−110Aを、クロマトグラフィー後、78%収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 219.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=5.5, 1.5 Hz, 1H), 7.04 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.51-4.47 (m, 2H), 4.01-3.87 (m, 2H), 3.16 (s, 1H)
中間体I−110:
中間体I−110Aを方法Eにより反応させて、4−アミノピリジン中間体whichを、さらに精製することなく使用した。THF(5mL)溶液に溶解した粗製4−アミノピリジン中間体(205mg、1.330mmol)に、DMAP(32.5mg、0.266mmol)およびTEA(0.927mL、6.65mmol)、続いてTBS−Cl(1002mg、6.65mmol)を加え、混合物を18時間、室温で撹拌した。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、24gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを塩化メチレン中0〜25%2M NH3/MeOHの15分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを飽和重炭酸ナトリウム(3×)で抽出して、トリエチルアミン塩酸塩を除去し、塩水(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体I−110(70mg、0.261mmol、20%収率)を透明油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 269.4 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.89-7.58 (m, 1H), 6.27-6.08 (m, 1H), 6.02-5.63 (m, 1H), 4.28-4.18 (m, 2H), 3.91-3.80 (m, 2H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
中間体I−111
(R)−2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ピリジン−4−アミン、(R)−2−((1−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−2−イル)オキシ)ピリジン−4−アミン(位置異性体混合物)
中間体I−111A:(R)−1−((4−ブロモピリジン−2−イル)オキシ)プロパン−2−オール、(R)−2−((4−ブロモピリジン−2−イル)オキシ)プロパン−1−オール(位置異性体混合物)
この中間体を、方法Dにより、(R)−プロパン−1,2−ジオールから製造した。中間体I−111Aを位置異性体混合物を定量的収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 233.9 (M+H)+
中間体I−111:
中間体I−111Aを方法Eにより反応させて、4−アミノピリジン中間体を位置異性体混合物として得た。THF(5mL)に溶解した4−アミノピリジン位置異性体(302mg、1.8mmol)の粗製混合物に、DMAP(43.9mg、0.359mmol)およびTEA(1.251mL、8.98mmol)、続いてTBS−Cl(1353mg、8.98mmol)をl加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、24gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを塩化メチレン中0〜25%2M NH3/MeOHの15分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体I−111を混合物(327mg、1.2mmol、65%収率)として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 283.0 (M+H)+
中間体I−112
5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−6−メチルピリジン−3−アミン
中間体I−112A:エチル5−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−メチルニコチネート
定格圧力バイアル中、tert−ブチルカルバメート(605mg、5.16mmol)、エチル5−ブロモ−2−メチルニコチネート(420mg、1.72mmol)、キサントホス(100mg、0.172mmol)、Pd2(dba)3(158mg、0.172mmol)、炭酸セシウム(1121mg、3.44mmol)およびtert−ブチルカルバメート(605mg、5.16mmol)をジオキサン(10mL)に溶解し、排気し、Arで3回戻し充填した。反応混合物を85℃で18時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮した。得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、4gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の15分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体I−112Aを定量的収率で得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.32-8.24 (m, 1H), 6.49-6.31 (m, 1H), 4.31 (q, J=7.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H)
中間体I−112:
中間体I−112A(555mg、1.4mmol)をDCM(10mL)/TFA(2.5mL)に溶解し、溶液を30分、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮して、脱保護アミノピリジン中間体を得た。この粗製中間体を、Ar下、0℃でTHF(20mL)に溶解した。THF中1M LAH(12.94mL、12.94mmol)を反応混合物に滴下し、反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、0.5mLの水、1mLの3N NaOH、次いで5mLの水で反応停止させた。硫酸マグネシウムを反応停止させた混合物に加え、これを10分撹拌して、セライトで濾過し、濃縮して、アルコール中間体を得た。DCM(10mL)に溶解した粗製アルコールに、イミダゾール(308mg、4.53mmol)、続いてTBS−Cl(634mg、4.21mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで濃縮乾固した。得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、12gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の15分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体I−112(22mg、0.087mmol、3%収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 253.2 (M+H)+
中間体I−113
(R)−2−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−5−アミン
中間体I−113A:(R)−5−ブロモ−2−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン
(R)−(2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メタノール(189mg、1.429mmol)を中間体I−104Cについて記載の方法により、5−ブロモピリミジン−2−オール(250mg、1.429mmol)と反応させた。シリカゲルクロマトグラフィー後、中間体I−113A(315mg、1.089mmol、76%収率)を無色油状物として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 290.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.53 (s, 1H), 4.54-4.46 (m, 1H), 4.46-4.40 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.15 (dd, J=8.6, 6.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=8.5, 5.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)
中間体I−113B:(R)−2−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)−N−(ジフェニルメチレン)ピリミジン−5−アミン
中間体I−113A(315mg、1.089mmol)を方法Bにより反応させて、中間体I−113B(300mg、1.089mmol、71%収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 390.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.95 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.45-7.39 (m, 2H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.16-7.09 (m, 2H), 4.50-4.42 (m, 1H), 4.38-4.31 (m, 1H), 4.29-4.23 (m, 1H), 4.15-4.08 (m, 1H), 3.91 (dd, J=8.6, 5.7 Hz, 1H), 1.45-1.41 (m, 3H), 1.39-1.35 (m, 3H)
中間体I−113:
中間体I−113B(300mg、0.770mmol)を0.1%TFA含有MeOH(8mL)で溶媒和し、溶液を激しく撹拌した。30分撹拌後、反応混合物をPL−HCO3イオン交換カートリッジを通し、MeOHで洗浄して、TFAを除去した。得られた溶液を濃縮し、トルエンと共沸して、中間体I−113およびベンゾフェノン(115mg、0.631mmol、82%収率)の1:1混合物を得た。中間体を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 226.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.15 (dd, J=8.6, 6.2 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=8.5, 5.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)
中間体I−114
(S)−2−((2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イル)メトキシ)ピリミジン−5−アミン
中間体I−114を、I−113について記載するのと同じ一連の反応を使用して、製造した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 226.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 4.55-4.44 (m, 1H), 4.41-4.33 (m, 1H), 4.30-4.21 (m, 1H), 4.15 (dd, J=8.6, 6.2 Hz, 1H), 3.93 (dd, J=8.5, 5.8 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.38 (s, 3H)
中間体I−115
N2,N2−ジメチルピリミジン−2,5−ジアミン・2HCl
中間体I−115A:N5−(ジフェニルメチレン)−N2,N2−ジメチルピリミジン−2,5−ジアミン
5−ブロモ−N,N−ジメチルピリミジン−2−アミン(200mg、1.0mmol)を方法Bにより反応させて、クロマトグラフィー後、中間体I−115A、(70mg、0.23mmol、24%収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 303.2 (M+H)+
中間体I−115:
中間体I−115Aを方法Cにより反応させて、中間体I−115を定量的収率で得た。この中間体を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 138.9 (M+H)+
中間体I−116
N−(5−アミノピリミジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド
中間体I−116A:N−(5−ブロモピリミジン−2−イル)−N−メチルメタンスルホンアミド
5−ブロモ−N−メチルピリミジン−2−アミン(2.55g、13.56mmol)のDMF(30mL)溶液に、0℃で、NaH(0.705g、17.63mmol)を少しずつ加えた。混合物を30分、0℃で撹拌した。メタンスルホニルクロライド(1.864g、16.27mmol)を滴下した。混合物を室温に温め、さらに2時間、室温で撹拌した。反応混合物を水(10mL)で0℃で反応停止させ、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し(30mL)、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。この得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、80gカラムに負荷し、これを1%MeOHのDCMで溶出した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体I−116A(1.26g、35%収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 268.0 (M+H)+
中間体I−116:
中間体I−116Aを方法Bにより反応させて、シリカゲルクロマトグラフィー後に、所望のイミン中間体を得た。このイミン中間体を方法Cにより反応させて、所望の生成物を得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 203.0 (M+H)+
中間体I−117
メチル3−(5−アミノピリミジン−2−イル)プロパノエート
中間体I−117A:5−((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリミジン−2−カルボアルデヒド
中間体I−107A(1.1g、3.47mmol)をTHF(50ml)に溶解し、混合物を−78℃に冷却した。DIBAL−H(10.40ml、10.40mmol)を混合物に加え、これを1時間、−78℃で撹拌した。反応混合物を−78℃で飽和ロッシェル塩で反応停止させ、得られたスラリーをAr気流下、一夜撹拌した。混合物をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮して、中間体I−117Aを定量的収率で得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 154.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 2H), 3.80 (s, 3H)
中間体I−117B:(E)−メチル3−(5−((ジフェニルメチレン)アミノ)ピリミジン−2−イル)アクリレート
メチル2−(ジメトキシホスホリル)アセテート(0.190g、1.044mmol)をTHF(10mL)に溶解した。鉱油中60%水素化ナトリウム(0.042g、1.044mmol)を溶液に0℃で加え、溶液を0℃で20分撹拌した。2mLのTHFに溶解した中間体I−117A(0.25g、0.870mmol)を反応混合物に0℃で加え、これを室温に温め、5分撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、24gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の15分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮して、中間体I−117B(250mg、0.728mmol、84%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 344.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.18 (s, 2H), 7.84-7.71 (m, 3H), 7.60 (d, J=15.8 Hz, 1H), 7.55-7.29 (m, 8H), 7.17-7.09 (m, 3H), 7.02 (d, J=15.6 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H)
中間体I−117:
中間体I−117B(170mg、0.495mmol)をMeOH(10mL)/水(0.5mL)に溶解した。TFA(0.038mL、0.495mmol)を溶液に加え、これを室温で2.5時間撹拌した。反応混合物を濃縮した。得られた遊離アニリン中間体をエタノール(10mL)/酢酸エチル(10mL)に溶解し、ヒューニッヒ塩基(0.432mL、2.473mmol)を溶液に加えた。湿Pd−C(25mg、0.235mmol、10重量%)を反応混合物に加え、これを排気し、1気圧の水素で3回戻し充填した。反応混合物を1気圧の水素下、1時間、室温で撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過した、濃縮し、得られた残留物を塩化メチレンに溶解し、12gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを塩化メチレン中0〜20%MeOHの15分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮して、中間体I−117(30mg、0.166mmol、34%収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 182.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.60 (br. s., 2H), 3.22 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J=7.4 Hz, 2H)
中間体I−118
メチル5−(((((2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ニコチネート
中間体I−118を、下記カルバメート例の表に記載の方法により、中間体I−72およびメチル5−アミノニコチネートから製造した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 593.0 (M+H)+
中間体I−119
5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン−3−アミン
メチル5−アミノニコチネート(250mg、1.643mmol)をTHF(20mL)に0℃で溶解した。LAH(6.57mL、6.57mmol、THF中1M)を2分かけて溶液に滴下した。反応混合物を室温に温め、室温で1.5時間撹拌した。反応混合物を0℃で水(1mL)で反応停止させ、続いて1M NaOH(2mL)およびさらに4mLの水を加えた。反応停止させた反応混合物を10分、室温で撹拌し、次いで硫酸マグネシウムを加えた。混合物をセライトで濾過し、濾液を濃縮して、中間体アルコールを得た。この粗製アルコール中間体を方法Iにより反応させて、シリカクロマトグラフィー後、中間体I−119(251mg、1.05mmol、65%収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 239.2 (M+H)+
中間体I−120
(2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−ホルミルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−86(16mg、0.027mmol)をTHF(5mL)に溶解し、−78℃に冷却した。DIBAL−H(0.135mL、0.135mmol)を反応混合物に滴下し、これを−78℃で1時間撹拌した。混合物を飽和ロッシェル塩で反応停止させ、30分、室温で撹拌した。得られた混合物をEtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体I−120(5mg、8.89μmol、32.9%収率)を得た。生成物を、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 562.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.92 (s, 1H), 8.99 (s, 2H), 8.53-8.28 (m, 2H), 7.77-7.60 (m, 2H), 7.42 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.17-5.05 (m, 1H), 4.66-4.46 (m, 1H), 4.13-3.83 (m, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.47-1.39 (m, 3H), 1.35-1.33 (m, 3H)
中間体I−121
6−クロロ−3−メトキシ−8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン
中間体I−121A:8−ブロモ−6−クロロ−3−メトキシキノリン
中間体I−122(2g、6.78mmol)、炭酸カリウム(2.81g、20.3mmol)およびヨウ化メチル(0.848mL、13.6mmol)をアセトン(67.8mL)に溶解し、封管で50℃に加熱した。一夜加熱後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、I−121A(2.04g、7.48mmol)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.70 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 272/274 (M+H)+
中間体I−121:
中間体I−121A(1g、3.67mmol)、ビスピナコラトジボロン(1.86g、7.34mmol)、酢酸カリウム(0.900g、9.17mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.240g、0.294mmol)をHIVAC上に15分置き、乾燥1,4−ジオキサン(18.4mL)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより15分脱気した。反応混合物をマイクロ波中130℃で40分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、80gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのDCM溶液、続いて0〜20%MeOHのDCM溶液の29分勾配)で精製して、中間体I−121(368mg、1.15mmol、31.4%)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.81分, MS (ESI) m/z: 237.9 (ボロン酸質量観察された, M+H)+
中間体I−122
8−ブロモ−6−クロロキノリン−3−オール、HCl
中間体I−122A:3−(ベンジルオキシ)−8−ブロモ−6−クロロキノリン
中間体I−123(5g、21.32mmol)、2−(ベンジルオキシ)アセトアルデヒド(3.20g、21.3mmol)およびナトリウムメトキシド溶液(MeOH中0.5M、46.9mL、23.5mmol)をMeOH(42.6mL)に溶解し、加熱還流した。一夜加熱後、反応混合物を飽和NH4Clで希釈し、部分的に減圧下濃縮し、EtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、330gシリカゲルカラム、0〜17%EtOAcのヘキサン溶液の30分勾配)で精製して、中間体I−122A(4.97g、14.3mmol、67%)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.69 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.52-7.48 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 1H), 7.37 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.46分, MS (ESI) m/z: 348/350 (M+H)+
中間体I−122:
中間体I−122A(4.87g、14mmol)およびペンタメチルベンゼン(14.5g、98mmol)をDCM(279mL)に溶解し、−78℃に冷却した。三塩化ホウ素(ヘプタン中1M、36.3mL、36.3mmol)を加え、反応混合物を環境温度にゆっくり温めた。一夜撹拌後、反応混合物をヘキサンおよび1N HClで希釈し、1時間撹拌した。得られた固体を吸引濾過により集め、水およびヘキサンで洗浄して、中間体I−122(3.39g、11.5mmol、82%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOH4) δ 8.59 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.6 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.92分, MS (ESI) m/z: 258/260 (M+H)+
中間体I−123
2−アミノ−3−ブロモ−5−クロロベンズアルデヒド
中間体I−123A:メチル2−アミノ−3−ブロモ−5−クロロベンゾエート
メチル2−アミノ−5−クロロベンゾエート(18.1g、97mmol)およびNBS(17.3g、97mmol)をAcOH(195mL)に溶解し、120℃に加熱した。1.5時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、EtOAcで希釈した。反応を激しく撹拌し、飽和NaHCO3で反応停止させた。層を分離し、有機層をさらに塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−123A(25.7g、97mmol、100%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.36 (br. s., 2H), 3.92 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 264/266 (M+H)+
中間体I−123B:(2−アミノ−3−ブロモ−5−クロロフェニル)メタノール
中間体I−123A(25.7g、97mmol)をTHF(324mL)に溶解した。リチウムボロハイドライド(4.23g、194mmol)を加え、反応混合物を50℃に加熱した。2時間後、反応混合物を水で希釈し、30分撹拌した。すべてのリチウムボロハイドライドが溶解されてはいないので、濃HClを注意深く加えて、反応停止を加速させた。反応混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−123B(23.9g、101mmol、100%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.72 (br. s., 2H), 4.68 (d, J=5.9 Hz, 2H), 1.63 (t, J=5.8 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 236/238 (M+H)+
中間体I−123:
中間体I−123B(23.9g、101mmol)をCHCl3(674mL)に溶解した。二酸化マンガン(17.6g、202mmol)を加え、反応混合物を40℃に加熱した。2日加熱後、さらに二酸化マンガン(17.6g、202mmol)を加え、加熱を続けた。一夜加熱後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−123(22g、94mmol、93%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.79 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.70 (br. s., 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, 化合物はイオン化しなかった
中間体I−124:
3−メトキシ−6−メチル−8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン
中間体I−125(183mg、0.726mmol)、ビスピナコラトジボロン(369mg、1.45mmol)、酢酸カリウム(178mg、1.82mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(47.4mg、0.058mmol)をHIVAC上に15分置き、乾燥1,4−ジオキサン(7.26mL)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより15分脱気した。反応混合物をマイクロ波中130℃で40分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのDCM溶液、次いで0〜20%MeOHのDCM溶液での19分勾配)で精製して、中間体I−124(108mg、0.36mmol、50%)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.80分, MS (ESI) m/z: 218.0 (ボロン酸観察された, M+H)+
中間体I−125
8−ブロモ−3−メトキシ−6−メチルキノリン
中間体I−125A:メチル2−アミノ−3−ブロモ−5−メチルベンゾエート
2−アミノ−3−ブロモ−5−メチル安息香酸(3.8g、16.5mmol)をMeOH(33.0mL)に溶解した。塩化チオニル(3.62mL、49.6mmol)を注意深く滴下し、反応混合物を65℃に加熱した。8日撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物をEtOAcに再溶解し、1N NaOH、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−125A(3.38g、13.9mmol、84%)を橙色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.14 (br. s., 2H), 3.88 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 244/246 (M+H)+
中間体I−125B:(2−アミノ−3−ブロモ−5−メチルフェニル)メタノール
中間体I−125A(3.38g、13.8mmol)をTHF(46.2mL)に溶解した。リチウムボロハイドライド(0.603g、27.7mmol)を加え、反応混合物を50℃に加熱した。1時間後、反応混合物を水で希釈し、30分撹拌した。全てのリチウムボロハイドライドが溶解されてはいないので、濃HClを注意深く加えて、反応停止を加速させた。反応混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−125B(2.85g、13.2mmol、95%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J=1.1 Hz, 1H), 6.84 (d, J=1.3 Hz, 1H), 4.65 (s, 2H), 4.53 (br. s., 2H), 2.22 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: 216/218 (M+H)+
中間体I−125C:2−アミノ−3−ブロモ−5−メチルベンズアルデヒド
中間体I−125B(2.85g、13.2mmol)をCHCl3(88mL)に溶解した。二酸化マンガン(6.88g、79mmol)を加え、反応混合物を40℃に加熱した。一夜加熱後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−125C(2.72g、12.7mmol、96%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.78 (s, 1H), 7.47 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.28-7.26 (m, 1H), 6.49 (br. s., 2H), 2.28 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.26分, MS (ESI) m/z: 214/216 (M+H)+
中間体I−125D:3−(ベンジルオキシ)−8−ブロモ−6−メチルキノリン
中間体I−125C(2.72g、12.7mmol)、2−(ベンジルオキシ)アセトアルデヒド(1.91g、12.7mmol)およびナトリウムメトキシド(MeOH中0.5M、28.0mL、13.98mmol)をMeOH(50.8mL)に溶解し、加熱還流した。一夜加熱後、反応混合物を飽和NH4Clで希釈し、部分的に減圧下濃縮し、EtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、220gシリカゲルカラム、0〜40%EtOAcのヘキサン溶液の41分勾配)で精製して、中間体I−125D(1.86g、5.67mmol、45%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H), 7.39-7.33 (m, 2H), 5.20 (s, 2H), 2.49 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 328/330 (M+H)+
中間体I−125E:8−ブロモ−6−メチルキノリン−3−オール
中間体I−125D(1.86g、5.67mmol)およびペンタメチルベンゼン(5.88g、39.7mmol)をDCM(113mL)に溶解し、−78℃に冷却した。三塩化ホウ素(ヘプタン中1M、14.7mL、14.7mmol)を加え、反応混合物を環境温度にゆっくり温めた。一夜撹拌後、反応混合物をヘキサンおよび1N HClで希釈し、1時間撹拌した。水層は、LCMSによるとなお生成物を含んだ。水層をNaOHで約pH7まで中和し、多量の沈殿が形成した。沈殿を吸引濾過により集めて、I−125E(829mg、3.48mmol、62%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOH4) δ 8.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.43 (d, J=1.8 Hz, 1H), 2.47 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.82分, MS (ESI) m/z: 238/240 (M+H)+
中間体I−125:
中間体I−125E(200mg、0.728mmol)、K2CO3(302mg、2.18mmol)およびヨウ化メチル(91μl、1.46mmol)をアセトン(7.29mL)に溶解し、封管中50℃に加熱した。一夜加熱後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−125(207mg、0.82mmol、100%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.71 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.29 (d, J=2.9 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 252/254 (M+H)+
中間体I−126
6−クロロ−3−エトキシ−8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン
中間体I−126A:8−ブロモ−6−クロロ−3−エトキシキノリン
中間体I−122(300mg、1.02mmol)、K2CO3(422mg、3.05mmol)およびヨードエタン(163μL、2.03mmol)をアセトン(10mL)に溶解し、封管中50℃で加熱した。一夜加熱後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−126A(319mg、1.11mmol、100%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 4.17 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.52 (t, J=7.0 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 286/288 (M+H)+
中間体I−126:
中間体I−126A(319mg、1.11mmol)、ビスピナコラトジボロン(565mg、2.23mmol)、酢酸カリウム(273mg、2.78mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(72.7mg、0.089mmol)をHIVAC上に15分置き、乾燥1,4−ジオキサン(5.67mL)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより15分脱気した。反応混合物をマイクロ波中130℃で40分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、80gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのDCM溶液、続いて0〜20%MeOHのDCM溶液の29分勾配)で精製して、中間体I−126(114mg、0.343mmol、31%)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 251.9 (ボロン酸質量観察された, M+H)+
中間体I−127
6−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)−8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン
中間体I−127A:8−ブロモ−6−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)キノリン
中間体I−122(0.5g、1.7mmol)およびK2CO3(1.17g、8.48mmol)をDMF(17mL)に懸濁し、100℃に加熱した。ナトリウム2−クロロ−2,2−ジフルオロアセテート(1.03g、6.78mmol)を加えた。1時間加熱後、反応混合物を環境温度に冷却し、水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜50%EtOAcのヘキサン溶液で17勾配)で精製して、中間体I−127A(342mg、1.11mmol、66%)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.88-6.49 (m, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS (ESI) m/z: 308/310 (M+H)+
中間体I−127:
中間体I−127A(340mg、1.1mmol)、ビスピナコラトジボロン(560mg、2.2mmol)、酢酸カリウム(270mg、2.76mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(72.0mg、0.088mmol)をHIVAC上に15分置き、乾燥1,4−ジオキサン(5.51mL)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより15分脱気した。反応混合物をマイクロ波中130℃で40分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、80gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのDCM溶液、続いて0〜20%MeOHのDCM溶液の29分勾配)で精製して、中間体I−127(175mg、0.492mmol、45%)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 274.1 (ボロン酸質量観察, M+H)+
中間体I−128
6−(ジフルオロメチル)−3−メトキシ−8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン
中間体I−128A:8−ブロモ−3−メトキシキノリン−6−カルボアルデヒド
中間体I−125(152mg、0.602mmol)および二酸化セレン(401mg、3.61mmol)を1,4−ジオキサン(3.01mL)に懸濁し、マイクロ波中180℃で8時間加熱した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮した。固体をDCMに懸濁し、不溶物を吸引濾過により除去して、中間体I−128A(170mg、0.639mmol、100%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 10.15 (s, 1H), 8.93 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.25 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.89分, MS (ESI) m/z: 266/268 (M+H)+
中間体I−128B:8−ブロモ−6−(ジフルオロメチル)−3−メトキシキノリン
中間体I−128A(50mg、0.188mmol)およびデオキソフルオル(104μl、0.564mmol)をDCM(940μL)に溶解した。一夜撹拌後、反応混合物を水で注意深く希釈し、次いでDCMで3回抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で17勾配)で精製して、中間体I−128B(37mg、0.129mmol、68%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.88 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.96-6.64 (t, J=56 Hz, 1H), 4.02 (s, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 288/290 (M+H)+
中間体I−128:
中間体I−128B(37mg、0.128mmol)、ビスピナコラトジボロン(65.2mg、0.257mmol)、酢酸カリウム(31.5mg、0.321mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.39mg、10.3μmol)をHIVAC上に15分置き、乾燥1,4−ジオキサン(642μL)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより15分脱気した。反応混合物をマイクロ波中130℃で40分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−128を得た。粗製物を次工程に直接使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.80分, MS (ESI) m/z: 254.1 (ボロン酸質量観察, M+H)+
中間体I−129
6−(フルオロメチル)−3−メトキシ−8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン
中間体I−129A:(8−ブロモ−3−メトキシキノリン−6−イル)メタノール
中間体I−128A(50mg、0.188mmol)をMeOH(1.88mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(14.2mg、0.376mmol)を加えた。1時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−129A(38.6mg、0.144mmol、77%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.89 (t, J=5.6 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.73分, MS (ESI) m/z: 268/270 (M+H)+
中間体I−129B:8−ブロモ−6−(フルオロメチル)−3−メトキシキノリン
中間体I−129A(38mg、0.142mmol)およびデオキソフルオル(78μL、0.425mmol)をDCM(709μL)に溶解した。一夜撹拌後、反応混合物を水で注意深く希釈し、次いでDCMで3回抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で17勾配)で精製して、中間体I−129B(29mg、0.109mmol、77%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.41 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.62-5.48 (t, J=48 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.94分, MS (ESI) m/z: 270/272 (M+H)+
中間体I−129:
中間体I−129B(29mg、0.107mmol)、ビスピナコラトジボロン(54.5mg、0.215mmol)、酢酸カリウム(26.3mg、0.268mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(7.01mg、8.59μmol)をHIVAC上に15分置き、乾燥1,4−ジオキサン(537μL)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより15分脱気した。反応混合物をマイクロ波中130℃で40分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−129を得て、これを次工程で直接使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.68分, MS (ESI) m/z: 236.1 (ボロン酸質量観察, M+H)+
中間体I−130
(2R,3S)−3−((2−クロロ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−72A(300mg、0.937mmol)をTHF(18.7mL)に溶解した。ホスゲン溶液(トルエン中15%、7.14mL、9.37mmol)を加えた。一夜撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、HIVAC上に3時間置いた。反応混合物をTHF(18.7mL)に溶解した。2−メチルピリミジン−5−アミン(123mg、1.12mmol)およびピリジン(758μL、9.37mmol)を加えた。1時間後、反応混合物を減圧下濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で19勾配)で精製して、中間体I−130(327mg、0.796mmol、85%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.72 (br. s., 2H), 7.66 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.55 (br. s., 1H), 5.14 (dd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.60-4.49 (m, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.44 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.40 (d, J=6.4 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.95分, MS (ESI) m/z: 411.0 (M+H)+
中間体I−131
(R)−1−((2−クロロ−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)プロパン−2−オール
中間体I−131A:6−フルオロ−5−メトキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン
チオシアン酸カリウム(0.738g、7.59mmol)を酢酸(5mL)に溶解し、0℃に冷却した。5−フルオロ−6−メトキシピリジン−3−アミン(1.079g、7.59mmol)を酢酸(1.667mL)に溶解し、滴下した。臭素(0.782mL、15.18mmol)を酢酸(1.667mL)に溶解し、反応物に滴下した。反応混合物を室温に温め、一夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残留物を水で希釈し、1N NaOHで中和した。水溶液をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体I−131A(1.496g、7.51mmol、99%収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.49 (d, J=10.6 Hz, 1H), 5.14 (br. s., 2H), 4.03 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.65分, MS (ESI) m/z: 200.0 (M+H)+
中間体I−131B:2−アミノ−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−オール、2臭化水素酸塩
中間体I−131A(0.500g、2.510mmol)をHBrの酢酸溶液(1.704mL、15.06mmol、33重量%)に溶解し、反応混合物を130℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、中間体I−131B(0.88g、2.54mmol、101%収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOH4) δ 7.66 (d, J=9.7 Hz, 1H) LC-MS: 方法H, RT = 0.45分, MS (ESI) m/z: 186.1 (M+H)+
中間体I−131C:(R)−1−((2−アミノ−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)プロパン−2−オール
中間体I−131B(1.00g、2.88mmol)のテトラヒドロフラン(23.05ml)溶液に、(R)−4−メチル−1,3,2−ジオキサチオラン2,2−ジオキシド(0.478g、3.46mmol)、続いて炭酸カリウム(1.195g、8.65mmol)を加えた。反応混合物を60℃で3時間、次いで室温で48時間激しく撹拌した。硫酸(0.768ml、14.41mmol)、続いて水(0.156ml、8.65mmol)を、反応物にゆっくり加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を1N NaOHおよびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体I−131C(0.284g、1.167mmol、40.5%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J=10.6 Hz, 1H), 5.09 (br. s., 2H), 4.40 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.23 (d, J=6.6 Hz, 2H), 2.58 (d, J=2.9 Hz, 1H), 1.30 (d, J=5.9 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.59分, MS (ESI) m/z: 244.1 (M+H)+
中間体I−131:
塩化銅(II)(0.658g、4.89mmol)および亜硝酸t−ブチル(0.582ml、4.89mmol)をMeCN(11.51ml)に溶解し、10分撹拌した。中間体I−131C(0.700g、2.88mmol)をMeCN(17.27ml)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物を2.5時間、60℃で撹拌した。反応混合物をEtOAc、次いで塩水で希釈し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。0〜100%勾配のEtOAcのヘキサン溶液を用いる12gカラムを使用するISCOで精製して、中間体I−131(0.698g、2.66mmol、92%収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.45-4.34 (m, 1H), 4.26-4.19 (m, 2H), 3.86-3.71 (m, 1H), 2.25 (d, J=3.5 Hz, 1H), 1.39-1.24 (m, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 263.0 (M+H)+
中間体I−132
(R)−1−((6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)プロパン−2−イルカーボノクロリデート
中間体I−132A:(R)−1−((6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)プロパン−2−オール
中間体I−9(0.343g、1.142mmol)および中間体I−131(0.300g、1.142mmol)をDMF(11.42ml)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.056g、0.069mmol)を加え、反応物を、アルゴンのバブリングにより15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.381ml、1.142mmol)を加え、反応物を5分脱気し、次いで密封し、マイクロ波中90℃で30分加熱した。反応混合物を0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する24gカラムを使用するISCOで精製して、中間体I−132A(0.223g、0.557mmol、48.8%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J=12.5 Hz, 1H), 8.01 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.78 (br. s., 1H), 7.33-7.28 (m, 1H), 4.55 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.38 (br. s., 2H), 4.13 (s, 4H), 2.65 (br. s., 3H), 1.35 (d, J=5.9 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 401.1 (M+H)+
中間体I−132:
(R)−1−((6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)プロパン−2−オール(0.098g、0.245mmol)のTHF(3mL)溶液に、室温で、15%ホスゲンのトルエン溶液(0.863mL、1.224mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を完全に除去し、生成物を一夜減圧下に置き、中間体I−132(0.113g、0.244mmol、100%収率)を黄色固体として得た。この中間体をさらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 463.0 (M+H)+
中間体I−133
(2R,3S)−3−((2−クロロ−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−オール
中間体I−133A:(2R,3S)−3−((2−アミノ−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−オール
中間体I−131B(150mg、0.432mmol)のDMF(1729μl)溶液に、(4R,5R)−4,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサチオラン2,2−ジオキシド(79mg、0.519mmol)、続いて炭酸カリウム(179mg、1.297mmol)を加えた。反応混合物を60℃で3時間激しく撹拌し、次いで室温で48時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、濾過した。得られた溶液を減圧下濃縮して、暗色油状物を得た。この残留物をTHF(1729μl)および硫酸(69.1μl、1.297mmol)、続いて水(23.36μl、1.297mmol)に溶解した。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、1N NaOHおよびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体I−133A(0.11g、0.428mmol、99%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOH4) δ 7.42 (d, J=11.0 Hz, 1H), 5.12-5.02 (m, 1H), 3.96-3.88 (m, 1H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.24 (d, J=6.6 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.63分, MS (ESI) m/z: 258.0 (M+H)+
中間体I−133:
塩化銅(II)(0.588g、4.37mmol)および亜硝酸t−ブチル(0.589ml、4.96mmol)をMeCN(11.66ml)に溶解し、10分撹拌した。中間体I−133A(0.750g、2.92mmol)をMeCN(17.49ml)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物を1.5時間、60℃で撹拌した。反応混合物をEtOAc、次いで塩水で希釈し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。0〜100%勾配のEtOAcのヘキサン溶液を用いる40gカラムを使用するISCOで精製して、中間体I−133(0.722g、2.61mmol、90%収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.87 (d, J=9.9 Hz, 1H), 5.31 (dd, J=6.4, 3.1 Hz, 1H), 4.12 (ddd, J=6.4, 4.7, 3.2 Hz, 1H), 2.14 (d, J=4.6 Hz, 1H), 1.42 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.4 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.95, MS (ESI) m/z: 277.1 (M+H)+
中間体I−134
(2R,3S)−3−((6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−イルカーボノクロリデート
中間体I−134A:(2R,3S)−3−((6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−オール
中間体I−9(0.067g、0.224mmol)および中間体I−133(0.062g、0.224mmol)をDMF(2.241ml)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(10.98mg、0.013mmol)を加え、反応物を、アルゴンのバブリングにより15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.075ml、0.224mmol)を加え、反応物を5分脱気し、次いで密封し、マイクロ波中90℃で30分加熱した。0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する40gカラムを使用するISCOでの精製により、中間体I−134A(0.090g、0.219mmol、95%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.99 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.37 (dd, J=6.4, 2.9 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.46 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.39 (d, J=6.4 Hz, 1H), 1.30 (d, J=6.6 Hz, 5H). LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 415.1 (M+H)+
中間体I−134:
中間体I−134A(0.045g、0.109mmol)のTHF(3mL)溶液に、室温で、15%ホスゲンのトルエン溶液(0.383mL、0.543mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を完全に除去して、中間体I−134(0.052g、0.098mmol、90%収率)を黄色固体として得た。さらに精製せずに次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.46分, MS (ESI) m/z: 477.0 (M+H)+
中間体I−135
(2R,3S)−3−((2−クロロ−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−135A:(2R,3S)−3−((2−クロロ−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−イルカーボノクロリデート
中間体I−133(0.030g、0.108mmol)のTHF(3mL)溶液に、室温で、15%ホスゲンのトルエン溶液(0.382mL、0.542mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を完全に除去して、中間体I−135A(0.035g、0.103mmol、95%収率)を黄色固体として得た。さらに精製せずに次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.46分, MS (ESI) m/z: 340.0 (M+H)+
中間体I−135:
2−メチルピリミジン−5−アミン(0.023g、0.206mmol)およびピリジン(0.083mL、1.032mmol)をDCM(2mL)に溶解した。この溶液に、中間体I−135A(0.035g、0.103mmol)のDCM(1mL)溶液を加えた。反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、中間体I−135(0.040g、0.097mmol、94%)。LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS (ESI) m/z: 412.0 (M+H)+
中間体I−136
6−フルオロ−3−メトキシ−8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン
中間体I−136A:(2−アミノ−3−ブロモ−5−フルオロフェニル)メタノール
メチル2−アミノ−3−ブロモ−5−フルオロベンゾエート(0.910g、3.67mmol)をTHF(12.23ml)に溶解した。LiBH4(0.160g、7.34mmol)を加え、反応混合物を50℃で2時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、30分撹拌した。反応混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−136A(0.799g、3.63mmol、99%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.20 (dd, J=7.7, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=8.4, 2.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.52 (d, J=12.8 Hz, 2H), 1.89-1.69 (m, 1H). LC-MS: 方法H, RT = 0.94分, MS (ESI) m/z: 219.9 (M+H)+
中間体I−136B:2−アミノ−3−ブロモ−5−フルオロベンズアルデヒド
中間体I−136A(0.799g、3.63mmol)をCHCl3(24.21ml)に溶解した。二酸化マンガン(1.263g、14.52mmol)を加え、反応混合物を40℃で一夜加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−136B(0.750g、3.44mmol、95%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.80 (s, 1H), 7.48 (dd, J=7.5, 2.9 Hz, 1H), 7.25 (dd, J=7.9, 2.9 Hz, 1H), 6.55 (br. s., 2H)
中間体I−136C:3−(ベンジルオキシ)−8−ブロモ−6−フルオロキノリン
中間体I−136B(0.800g、3.67mmol)、2−(ベンジルオキシ)アセトアルデヒド(0.551g、3.67mmol)およびナトリウムメトキシド(8.07ml、4.04mmol)をMeOH(7.34ml)に溶解し、一夜加熱還流した。反応混合物を飽和NH4Clで希釈し、部分的に減圧下濃縮し、EtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。0〜60%勾配のEtOAcのヘキサンで溶出する、80gカラムを使用するISCOで精製して、中間体I−136C(0.363g、1.093mmol、30%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.83 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H), 7.52-7.49 (m, 2H), 7.45 (t, J=7.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J=2.8 Hz, 2H), 7.34 (dd, J=8.7, 2.6 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H). LC-MS: 方法H, RT = 1.38分, MS (ESI) m/z: 331.9 (M+H)+
中間体I−136D:8−ブロモ−6−フルオロキノリン−3−オール
中間体I−136C(0.363g、1.093mmol)およびペンタメチルベンゼン(1.134g、7.65mmol)をDCM(21.86ml)に溶解し、−78℃に冷却した。三塩化ホウ素(ヘプタン中1M)(2.84ml、2.84mmol)を加え、反応混合物を室温に一夜温めた。反応混合物をヘキサンおよび1N HClで希釈し、1時間撹拌した。得られた固体を吸引濾過により集め、水およびヘキサンで洗浄して、中間体I−136D(0.176g、0.727mmol、66.5%収率)を得た。1H NMR (400MHz, MeOH4) δ 8.53 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 7.49-7.37 (m, 2H). LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 241.9 (M+H)+
中間体I−136E:8−ブロモ−6−フルオロ−3−メトキシキノリン
中間体I−136D(0.095g、0.341mmol)、K2CO3(0.141g、1.023mmol)およびヨウ化メチル(0.043ml、0.682mmol)をアセトン(3.41ml)に溶解し、封管中、一夜50℃に加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−136E(0.060g、0.234mmol、68.7%収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (dd, J=2.8, 0.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.37 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 255.8 (M+H)+
中間体I−136:
中間体I−136E(0.087g、0.340mmol)、BISPIN(0.173g、0.679mmol)、酢酸カリウム(0.083g、0.849mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.022g、0.027mmol)をHIVAC上に15分置き、1,4−ジオキサン(3ml)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより15分脱気した。反応混合物をマイクロ波中130℃で40分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体I−136(0.103g、0.170mmol、50%)を得た。この物質をDMFに溶解して、10mg/mLの原液を製造し、さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 221.9 (M+H)+. LC/MSにおけるボロン酸の質量参照
中間体I−137
(2R,3S)−3−((2−クロロ−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−137A:(2R,3S)−3−((2−クロロ−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−イルカーボノクロリデート
中間体I−133(0.100g、0.361mmol)のTHF(5mL)溶液に、室温で、15%ホスゲンのトルエン溶液(1.274mL、1.807mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を完全に除去して、中間体I−137A(0.125g、0.369mmol、102%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 338.9 (M+H)+
中間体I−137:
2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ピリミジン−5−アミン(0.199g、0.737mmol)およびピリジン(0.298mL、3.69mmol)をDCM(2mL)に溶解した。この溶液に、中間体I−137A(0.125g、0.369mmol)のDCM(1mL)溶液を加えた。反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、中間体I−137(0.130g、0.227mmol、62%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.48 (br. s., 2H), 7.76 (d, J=9.7 Hz, 1H), 5.45 (dd, J=6.6, 2.9 Hz, 1H), 5.12 (dd, J=6.6, 2.9 Hz, 1H), 4.33 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.90 (t, J=5.4 Hz, 2H), 1.34 (d, J=6.6 Hz, 6H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 572.1 (M+H)+
中間体I−138
(R)−1−((2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)プロパン−2−イルカーボノクロリデート
中間体I−138A:2−アミノ−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−オール、2臭化水素酸塩
中間体I−16B(0.500g、2.56mmol)をHBrの酢酸溶液(1.738mL、15.37mmol、33重量%)に溶解し、反応混合物を130℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、中間体I−138A(0.636、1.854mmol、72.4%収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.66 (d, J=0.9 Hz, 1H), 2.48 (d, J=0.7 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.46分, MS (ESI) m/z: 182.1 (M+H)+
中間体I−138B:(R)−5−(2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロポキシ)−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン
中間体I−138A(0.500g、1.458mmol)をDMF(14.58ml)に溶解し、Cs2CO3(2.85g、8.75mmol)、続いて(R)−tert−ブチル((1−ヨードプロパン−2−イル)オキシ)ジフェニルシラン(0.619g、1.458mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を40℃に加熱し、一夜撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。得られた残留物を0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する40gカラムを使用するISCOで精製して、中間体I−138B(0.324g、0.678mmol、46.5%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.69 (ddd, J=8.0, 4.1, 1.5 Hz, 4H), 7.42-7.28 (m, 6H), 6.32 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 4.26-4.18 (m, 2H), 4.16-4.09 (m, 5H), 2.45 (d, J=0.7 Hz, 3H), 1.15 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H). LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 478.3 (M+H)+
中間体I−138C:(R)−5−(2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロポキシ)−2−クロロ−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン
塩化銅(II)(0.155g、1.153mmol)および亜硝酸t−ブチル(0.137ml、1.153mmol)をMeCN(2.71ml)に溶解し、10分撹拌した。中間体I−138B(0.324g、0.678mmol)をMeCN(4.07ml)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物を2.5時間、60℃で撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。0〜100%勾配のEtOAcのヘキサン溶液を用いる24gカラムを使用するISCOで精製して、中間体I−138C(0.222g、0.447mmol、65.8%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.71-7.64 (m, 4H), 7.44-7.28 (m, 6H), 6.42 (s, 1H), 4.34-4.09 (m, 3H), 2.56 (d, J=0.7 Hz, 3H), 1.18 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H). LC-MS: 方法H, RT = 1.71分, MS (ESI) m/z: 497.2 (M+H)+
中間体I−138D:(R)−5−(2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)プロポキシ)−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン
中間体I−9(0.052g、0.173mmol)および中間体I−138C(0.086g、0.173mmol)をDMF(1.730ml)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.48mg、10.38μmol)を加え、反応物を、アルゴンのバブリングにより15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.100ml、0.300mmol)を加え、反応物を5分脱気し、次いで密封し、マイクロ波中90℃で30分加熱した。反応混合物を濾過し、24gカラムで0〜100%EtOAcのヘキサン溶液を使用するISCOで精製して、中間体I−138D(0.055g、0.087mmol、50.1%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.71-7.69 (m, 4H), 7.41-7.30 (m, 7H), 6.47 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.40-4.24 (m, 4H), 4.12 (s, 3H), 2.74 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.19 (d, J=5.9 Hz, 3H), 1.08 (s, 9H). LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, 化合物はイオン化されない
中間体I−138E:(R)−1−((2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)プロパン−2−オール
中間体I−138D(0.055g、0.087mmol)をTHF(0.866ml)に溶解し、TBAF(0.104ml、0.104mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下濃縮した。12gカラムで0〜100%EtOAcのヘキサン勾配を使用するISCOでの精製により、中間体I−138E(0.027g、0.068mmol、79%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.75 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.56-4.19 (m, 4H), 4.12 (s, 3H), 3.49 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.95 (s, 1H), 2.80 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.31 (d, J=6.2 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.26分, MS (ESI) m/z: 397.2 (M+H)+
中間体I−138:
中間体I−138E(0.027g、0.068mmol)のTHF(3mL)溶液に、室温で、15%ホスゲンのトルエン溶液(0.240mL、0.341mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を完全に除去し、生成物を一夜減圧下に置き、中間体I−138(0.030g、0.065mmol、96%収率)を黄色固体として得た。何ら精製せずに使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.43分, MS (ESI) m/z: 459.1 (M+H)+
中間体I−139
(R)−1−((2−クロロ−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)プロパン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−139A:(2R,3S)−3−((2−クロロ−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−イルカーボノクロリデート
中間体I−131(0.030g、0.114mmol)のTHF(3mL)溶液に、室温で、15%ホスゲンのトルエン溶液(0.403mL、0.571mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を完全に除去して、中間体I−139A(0.035g、0.108mmol、95%収率)を黄色固体として得た。さらに精製せずに次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 325.0 (M+H)+
中間体I−139:
2−メチルピリミジン−5−アミン(0.023g、0.215mmol)およびピリジン(0.083mL、1.032mmol)をDCM(2mL)に溶解した。この溶液に、中間体I−139A(0.035g、0.108mmol)のDCM(1mL)溶液を加えた。反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、中間体I−139(0.038g、0.096mmol、89%)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS (ESI) m/z: 398.0 (M+H)+
中間体I−140
(3−メトキシ−8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン−6−イル)メタノール
中間体I−140A:8−ブロモ−3−メトキシキノリン−6−カルボアルデヒド
ジオキサン(3.0mL)中の中間体I−125(0.050g、0.198mmol)と二酸化セレン(0.132g、1.190mmol)の混合物をマイクロ波中180℃で9時間加熱した。不溶物を濾過により除去し、EtOAcで洗浄した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、12gシリカゲルカートリッジを使用する0%〜100%EtOAcのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体I−140A(0.051g、0.163mmol、82%収率)を白色固体として得た。15%出発物質を含む。さらに精製することなく使用される。LC-MS: 方法H, RT = 0.83分, MS (ESI) m/z: 267.9 (M+H)+
中間体I−140B:(8−ブロモ−3−メトキシキノリン−6−イル)メタノール
中間体I−140A(0.0502g、0.189mmol)をTHF(1.887ml)に溶解し、水素化ホウ素ナトリウム(7.14mg、0.189mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体I−140B(0.048g、0.179mmol、95%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.40 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.89 (d, J=5.1 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 1.91 (s, 1H). LC-MS: 方法H, RT = 0.69分, MS (ESI) m/z: 269.9 (M+H)+
中間体I−140:
中間体I−140B(0.0524g、0.195mmol)、BISPIN(0.099g、0.391mmol)、酢酸カリウム(0.048g、0.489mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.013g、0.016mmol)をHIVAC上に15分置き、1,4−ジオキサン(3ml)に溶解し(確実に密封されたボトル)、アルゴンでのバブリングにより15分脱気した。反応混合物を、マイクロ波中130℃で40分加熱した(固定保持時間)。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。残留物をジオキサンに溶解して、上記ボロン酸エステルの10mg/mL保存液を得た。さらに精製することなく使用した。LC/MSのボロン酸の質量参照. LC-MS: 方法H, RT = 0.50分, MS (ESI) m/z: 234.0 (M+H)+
中間体I−141
メチル5−(((((2R,3S)−3−((2−クロロ−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン−2−カルボキシレート
中間体I−141A:(2R,3S)−3−((2−クロロ−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−イルカーボノクロリデート
中間体I−133(0.058g、0.210mmol)のTHF(5mL)溶液に、室温で、15%ホスゲンのトルエン溶液(0.739mL、1.048mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を完全に除去して、中間体I−141A(0.071g、0.209mmol、100%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 339.1 (M+H)+
中間体I−141:
メチル5−アミノピリミジン−2−カルボキシレート(0.065g、0.425mmol)およびピリジン(0.172mL、2.123mmol)をDCM(2mL)に溶解した。この溶液に、中間体I−141A(0.072g、0.212mmol)のDCM(1mL)溶液を加えた。反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。0〜100%EtOAcのヘキサン溶液を使用するISCOでの精製により、中間体I−141(0.066g、0.145mmol、68.2%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 2H), 7.87 (d, J=9.7 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 5.56 (dd, J=6.5, 2.8 Hz, 1H), 5.38-5.17 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.4 Hz, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 456.0 (M+H)+
中間体I−142
(R)−メチル5−((((1−((2−クロロ−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)プロパン−2−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン−2−カルボキシレート
中間体I−142A:(R)−1−((2−クロロ−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)プロパン−2−イルカーボノクロリデート
中間体I−131(0.058g、0.210mmol)のTHF(5mL)溶液に、室温で、15%ホスゲンのトルエン溶液(0.739mL、1.048mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を完全に除去して、中間体I−142A(0.072g、0.221mmol、100%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 325.1 (M+H)+
中間体I−142:
メチル5−アミノピリミジン−2−カルボキシレート(0.068g、0.443mmol)およびピリジン(0.179mL、2.214mmol)をDCM(2mL)に溶解した。この溶液に、中間体I−142A(0.072g、0.221mmol)のDCM(1mL)溶液を加えた。反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。0〜100%EtOAcのヘキサン溶液を使用するISCOでの精製により、I−142(0.87g、0.197mmol、89%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.06 (s, 2H), 7.89 (d, J=9.9 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.42 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.72 (dd, J=11.9, 3.1 Hz, 1H), 4.48 (dd, J=11.9, 6.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 1.51 (d, J=6.6 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 442.0 (M+H)+
中間体I−143:
(2R,3S)−3−((4−クロロ−2−(6−クロロ−3−メトキシキノリン−8−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イルカーボノクロリデート
中間体I−143A:(2R,3S)−3−((2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−オール
中間体I−44(0.200g、0.708mmol)のTHF(2.83ml)溶液に、(4R,5R)−4,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサチオラン2,2−ジオキシド(0.140g、0.920mmol)、続いて炭酸カリウム(0.147g、1.062mmol)を加えた。反応バイアルを密封し、65℃で一夜加熱した。粗製混合物を0℃に冷却し、濃硫酸(0.113ml、2.124mmol)、続いて水(0.064ml、3.54mmol)を加えた。反応混合物を室温に融解させ、20分撹拌した。反応混合物を20mL 1.5M K2HPO4で反応停止させ、100mL EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、ベージュ色固体を得て、これをセライトに乾燥負荷し、ISCO(40g、0〜50%DCM/EtOAc)で精製して、中間体I−143A(0.145g、0.409mmol、57.8%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.34 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.38 (dd, J=6.3, 3.4 Hz, 1H), 4.16-4.03 (m, 1H), 2.01 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.37 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.31 (d, J=6.6 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.82分, MS (ESI) m/z: 353.9 (M+H)+
中間体I−143B:(2R,3S)−3−((4−クロロ−2−(6−クロロ−3−メトキシキノリン−8−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−オール
中間体I−121(149mg、0.467mmol)、中間体I−143A(145mg、0.467mmol)およびPdCl2(dppf)(20.52mg、0.028mmol)をジオキサン(8.523mL)およびNa2CO3(2.104mL、4.21mmol、2M)に溶解し、油浴中、100℃で1時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、EtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。24gカラムで0〜100%EtOAcのDCM溶液を使用するISCOでの精製により、中間体I−143B(0.022g、0.047mmol、10.07%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.40分, MS (ESI) m/z: 466.8 (M+H)+
中間体I−143:
中間体I−143B(0.022g、0.047mmol)のTHF(5mL)溶液に、室温で、15%ホスゲンのトルエン溶液(0.166mL、0.235mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を完全に除去して、中間体I−143(0.025g、0.047mmol、100%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.41分, MS (ESI) m/z: 530.8 (M+H)+
中間体I−144
2−エトキシ−7−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノキサリン
中間体I−144A:5−ブロモ−2−エトキシ−7−メチルキノキサリン
中間体I−1G(372mg、1.287mmol)EtOH(10mL)に懸濁し、エタノール中21%ナトリウムエトキシド(2mL、5.36mmol)と混合した。混合物を40℃で1時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を20mLのEtOAcおよび15mLの水に溶解した。層を分離し、水層をEtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製の生成物をISCO(24gカラム、0〜50%EtOAC/ヘキサン勾配)に負荷して、中間体I−144A(292mg、1.093mmol、85%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.58 (s, 1H), 7.85 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 4.50 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.42 (t, J=7.0 Hz, 3H) LC-MS: 方法H, RT = 1.14min, MS (ESI) m/z: 269.1 (M+H)+
中間体I−144:
封管で、中間体I−144A(290mg、1.086mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(551mg、2.171mmol)、酢酸カリウム(213mg、2.171mmol)を1,4−ジオキサン(5mL)中で混合した。N2のバブリングで10分脱気後、Pd(dppf)Cl2・CH2Cl2付加物(44.3mg、0.054mmol)を加えた。バイアルを密封し、120℃で60分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに負荷した。ISCO(40gカラム、0〜50%EtOAc/ヘキサンを18分)での精製により、I−144(0.311g、0.990mmol、91%収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.26 (br. s., 3H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.34 (s, 12H). LC-MS: 方法H, RT = 0.94分, MS (ESI) m/z: 233.0 (M+H)+. ボロン酸の質量参照
実施例1
5−(ベンゾフラン−2−イル)−2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン
中間体I−1G(40mg、0.138mmol)、ベンゾフラン−2−イルボロン酸(28.0mg、0.173mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(6.78mg、8.30μmol)のトルエン(1.8mL)およびEtOH(0.600mL)中の混合物を、アルゴンで2.0分脱気した。この溶液に、炭酸ナトリウム(2M、0.121mL、0.242mmol)を加えた。混合物をマイクロ波リアクターで100℃で30分加熱した。反応混合物をEtOAc/水で希釈した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製残留物をDMSO/アセトニトリル(6mL/6mL)に溶解し、分取HPLC(方法A、70〜100%Bを10分、流速40mL/分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例1化合物(28mg、0.085mmol、61.4%収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.87 (s, 1H), 8.27 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.13 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.85 (t, JHF = 71.85 Hz, 1H), 7.79 (dd, J=7.7, 0.6 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J=8.3, 7.2, 1.1 Hz, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 2.66 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -88.42 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50〜100% B. RT = 2.32分, MS (ESI) m/z: 327.1 (M+H)+. 分析的HPLC (低pH, 254 nM): Sunfire, RT = 12.62分, 100%純度; XBridge, RT = 8.29分, 99%純度
実施例2
2−(ジフルオロメトキシ)−5−(5−メトキシベンゾフラン−2−イル)−7−メチルキノキサリン
中間体2A:(5−メトキシベンゾフラン−2−イル)ボロン酸
5−メトキシベンゾフラン(188mg、1.269mmol)のTHF(4.0mL)溶液に、−78℃でヘキサン中1.6N n−BuLi(1.190mL、1.903mmol)を滴下した。溶液はわずかに黄色となった。反応混合物を−78℃で20分撹拌し、続いてトリイソプロピルボレート(0.737mL、3.17mmol)を加えた。−78℃で30分撹拌後、冷却浴を外し、撹拌を室温で1.5時間続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、3.0mLの1.0N HClで反応停止させた。室温で25分撹拌後、有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルム/1滴のMeOHに溶解し、4gシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで2分、次いで0%〜60%の10分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、中間体2A(170mg、0.886mmol、69.8%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.41 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.45分, MS (ESI) m/z: 149.0 (M-B(OH)2)+
実施例2:
トルエン(1.5mL)およびEtOH(0.5mL)中の中間体I−1G(22mg、0.076mmol)、中間体2A(18.26mg、0.095mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(4.97mg、6.09μmol)の混合物を、アルゴンで2.0分脱気した。この溶液に、炭酸ナトリウム(2M、0.067mL、0.133mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで100℃で30分加熱し、次いでEtOAc/水で希釈した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製残留物をDMSO/MeOH(6mL/4mL)に溶解し、分取HPLC(方法A、70〜100%Bを10分、流速40mL/分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例2化合物(15mg、0.042mmol、54.8%収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.90 (s, 1H), 8.21 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.63 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -87.80 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50〜100% B. RT = 2.27分, MS (ESI) m/z: 357.0 (M+H)+. 分析的HPLC (低pH, 254 nM): Sunfire, RT = 12.92分, 99%純度; XBridge, RT = 9.70分, 99%純度
実施例3
2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]オキサゾール
中間体3A:2−ヨードベンゾ[d]オキサゾール
−10℃に冷却した、臭化マグネシウム(52mg、0.282mmol)のTHF(0.5mL)溶液に、ヘキサン中1.6N n−BuLi(0.530mL、0.847mmol)を滴下した。反応混合物を−10℃〜0℃で1.0時間撹拌した。ベンゾ[d]オキサゾール(101mg、0.847mmol)のTHF(0.5mL)溶液を加え、褐色混合物を室温で2.0時間撹拌した。ヨウ素(79mg、0.311mmol)のTHF(0.5mL)溶液を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、10%Na2S2O3で反応停止させた。有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、12gシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで3分、次いで0%〜30%の15分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体3A(47mg、0.192mmol、67.9%収率)を固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.67-7.60 (m, 1H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H); LC-MS: 方法A, RT = 1.73分, MS (ESI) m/z: 246.0 (M+H)+
実施例3:
中間体I−1(31mg、0.092mmol)、中間体3A(29.4mg、0.120mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(6.03mg、7.38μmol)に、トルエン(0.9mL)およびEtOH(0.3mL)を加えた。混合物を1分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(2M、0.101mL、0.203mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで110℃で30分加熱した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。反応混合物にEtOAc/水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製残留物を分取HPLC(方法A、40〜100%Bを10分、流速40mL/分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例3化合物(27mg、0.082mmol、89%収率)を白色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) 8.74 (br. s., 1H), 8.32 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 7.89-7.85 (m, 1H), 7.76 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.71 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.53-7.45 (m, 2H), 2.69 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.12 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 40〜100% B. RT = 1.81分, MS (ESI) m/z: 328.0 (M+H)+. 分析的HPLC (低pH, 254 nM): Sunfire, RT = 9.41分, 99%純度; XBridge, RT = 7.19分, 99%純度
実施例4
2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
マイクロ波反応チューブに、ジクロロビス(クロロ−ジ−tert−ブチルホスフィン)パラジウム(1.118mg、2.076μmol)、Cu(キサントホス)I(6.39mg、8.30μmol)、炭酸セシウム(85mg、0.259mmol)、ベンゾ[d]チアゾール(0.017mL、0.156mmol)および中間体I−1G(30mg、0.104mmol)を入れた。トルエン(1.0mL)を加え、反応混合物を密封し、100℃で加熱した。混合物をEtOAc/水で希釈し、有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製残留物を分取HPLC(方法A、60〜100%Bを10分、流速40mL/分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例4化合物(2.2mg、6.34μmol、6.11%収率)を白色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.84 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.15-8.11 (m, 2H), 7.87 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (t, JHF = 71.82 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J=8.2, 7.1, 1.2 Hz, 1H), 7.50 (td, J=7.6, 1.1 Hz, 1H), 2.72 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.06 (s, 2F); LC-MS: 方法H, 50〜100% B. RT = 1.93分, MS (ESI) m/z: 344.2 (M+H)+. 分析的HPLC (低pH, 254 nM): Sunfire, RT = 12.49分, 100%純度; XBridge, RT = 9.38分, 99%純度
実施例5
2−(ジフルオロメトキシ)−5−(1H−インドール−2−イル)−7−メチルキノキサリン
中間体5A:tert−ブチル2−(トリブチルスタンニル)−1H−インドール−1−カルボキシレート
−78℃で、ジイソプロピルアミン(0.984mL、6.90mmol)のTHF(12mL)溶液にヘキサン中の1.6N n−BuLi(4.32mL、6.90mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。次に、tert−ブチル1H−インドール−1−カルボキシレート(0.935mL、4.60mmol)を加え、反応混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。塩化トリブチルスズ(1.489mL、5.52mmol)を加え、反応混合物を−78℃で0.5時間、次いで室温で1.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、40gシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで3分、次いで0%〜30%の18分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体5A(2.1g、4.15mmol、90%収率)を透明油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.98-7.94 (m, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.26-7.15 (m, 2H), 6.74-6.69 (m, 1H), 1.71 (s, 9H), 1.58-1.49 (m, 7H), 1.33 (sxt, J=7.3 Hz, 6H), 1.11-1.06 (m, 5H), 0.89 (t, J=7.4 Hz, 9H); LC-MS: 方法A, 60〜100% B. RT = 1.86分, MS (ESI) m/z: 観察されず
実施例5:
中間体5A(65.7mg、0.130mmol)および中間体I−1G(30mg、0.104mmol)のトルエン(1.2mL)溶液を、アルゴンで3分脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6.00mg、5.19μmol)を加えた。反応混合物を密封し、マイクロ波リアクターにより125℃で30分加熱した。HPLCおよびLCMSは、わずか15%の変換を示した。次いで追加の中間体5A(65.7mg、0.130mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(6.00mg、5.19μmol)を加え、反応混合物を125℃でさらに1.0時間加熱した。トルエンを減圧下除去した。ジオキサン中4.0N HCl(2.076mL、8.30mmol)を加え、反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去した。粗製残留物を分取HPLC(方法A、50〜100%Bを10分、流速40mL/分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例5化合物(5.0mg、0.014mmol、13.92%収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.72 (s, 1H), 8.26 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.71 (t, JHF = 71.82 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.61 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.23 (ddd, J=8.1, 7.0, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (td, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.04 (s, 2F); LC-MS: 方法H, 0〜100% B. RT = 1.88分, MS (ESI) m/z: 326.3 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 11.54分, 99%純度; XBridge, RT = 9.21分, 90%純度
実施例6
2−(ジフルオロメトキシ)−5−(4,5−ジメトキシベンゾフラン−2−イル)−7−メチルキノキサリン
中間体6A:5−(ヒドロキシメチレン)−6,7−ジヒドロベンゾフラン−4(5H)−オン
水素化ナトリウム(1.175g、29.4mmol)および水素化カリウム(0.098g、0.734mmol)のTHF(25mL)溶液に、0℃でギ酸エチル(2.99mL、36.7mmol)、続いて6,7−ジヒドロベンゾフラン−4(5H)−オン(1.0g、7.34mmol)のTHF(5.0mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で1.0時間撹拌し、50℃で1.5時間加熱した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。混合物をEtOAcで希釈し、0℃に冷却し、3.0mL MeOH/水で反応停止させ、1.0N HClでpHを7に調節した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体6A(1.36g、8.28mmol、113%収率)を黄色液体として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMRは、ケト形態とエノール形態の1:7の混合物を示した。エノール形態の1H NMR: (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.39-7.36 (m, 1H), 7.31-7.26 (m, 1H), 6.74 (d, J=2.2 Hz, 1H), 2.93-2.87 (m, 2H), 2.68 (td, J=7.0, 0.8 Hz, 2H); LC-MS: 方法A, RT = 1.19および1.35分, MS (ESI) m/z: 165.0 (M+H)+
中間体6B:4−ヒドロキシベンゾフラン−5−カルボアルデヒド
DDQ(2.074g、9.14mmol)のジオキサン(6.0mL)懸濁液に、中間体6A(1.2g、7.31mmol)のジオキサン(7.0mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で2.0時間撹拌した。TLCは反応の完了を示した。これをEtOAcで希釈し、15分撹拌した。沈殿を濾過し、濾液を濃縮した。粗製物をクロロホルムで摩砕し、沈殿を濾過により除去した。濾液を濃縮し、少量のクロロホルムに溶解し、80gシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで3分、次いで0%〜40%の15分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体6B(0.66g、4.07mmol、55.7%収率)を淡褐色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 12.01 (s, 1H), 9.94 (s, 1H), 7.63 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 (dd, J=8.7, 1.0 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1H); LC-MS: 方法A, RT = 1.65分, MS (ESI) m/z: 163.0 (M+H)+
中間体6C:4−メトキシベンゾフラン−5−カルボアルデヒド
中間体6B(0.66g、4.07mmol)のDMF(6.0mL)溶液に、炭酸カリウム(1.547g、11.19mmol)、続いてヨードメタン(0.445mL、7.12mmol)を添加した。混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物をEtOAc/水で希釈した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体6C(0.68g、3.86mmol、95%収率)を白色固体として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 10.51 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.28-7.24 (m, 1H), 7.08 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.62分, MS (ESI) m/z: 177.0 (M+H)+
中間体6D:4−メトキシベンゾフラン−5−イルホルメート
撹拌中の中間体6C(0.31g、1.760mmol)のジクロロメタン(4.0mL)溶液に、mCPBA(0.557g、2.420mmol)を加えた。トリフルオロ酢酸(0.136mL、1.760mmol)のジクロロメタン(2.0mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で2.0時間撹拌した。チオ硫酸ナトリウム(10%、1.0mL)を加えて、反応停止させた。溶媒を減圧下除去した。残留物をEtOAc/飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機層を集め、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体6D(0.34g、1.769mmol、101%収率)を褐色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法A, RT = 1.53分, MS (ESI) m/z: 215.0 (M+Na)+
中間体6E:4−メトキシベンゾフラン−5−オール
中間体6D(0.34g、1.769mmol)のMeOH(5.0mL)溶液に、炭酸カリウム(0.428g、3.10mmol)を加えた。混合物を室温で20分撹拌した。MeOHを減圧下除去した。残留物をEtOAc/水に分配した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、12gシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで2分、次いで0%〜40%の15分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体6E(0.22g、1.340mmol、76%収率)を粘性油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=8.7, 1.0 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.40分, MS (ESI) m/z: 187.0 (M+Na)+
中間体6F:4−メトキシ−5−(メトキシメトキシ)ベンゾフラン
中間体6E(0.21g、1.279mmol)のDMF(4.0mL)溶液に、0℃で、水素化ナトリウム(0.070g、1.759mmol、鉱油中60%)を加えた。反応混合物を0℃で5分および室温で10分撹拌した。混合物は深青色に変わった。クロロメチルメチルエーテル(0.136mL、1.791mmol)をゆっくり加え、反応混合物を室温で30分撹拌した。HPLCおよびTLCは反応の完了を示した。混合物をEtOAcで希釈し、有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、12gシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで3分、次いで0%〜30%の12分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体6F(0.24g、1.153mmol、90%収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.56 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.18-7.13 (m, 2H), 6.91 (dd, J=2.2, 0.6 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.59 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.70分, MS (ESI) m/z: 231.0 (M+H)+
中間体6G:(4−メトキシ−5−(メトキシメトキシ)ベンゾフラン−2−イル)ボロン酸
−78℃で、中間体6F(0.236g、1.133mmol)のTHF(4.0mL)溶液にヘキサン中の1.6N n−BuLi(1.240mL、1.984mmol)を滴下した。反応混合物を−78℃で30分撹拌し、続いてトリイソプロピルボレート(0.790mL、3.40mmol)を加えた。反応混合物を30分撹拌し、冷却浴を外して、1.0時間、室温に温めた。TLCおよびHPLCは反応の完了を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、4.0mLの0.5N HClで反応停止させた。室温で10分撹拌後、有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、4gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを5%で2分、次いで5%〜85%の5分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、中間体6G(0.23g、0.913mmol、81%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.39 (s, 1H), 7.06 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.72 (br. s., 1H), 3.98 (s, 3H), 3.46 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.42分, MS (ESI) m/z: 177.0
中間体6H:2−(ジフルオロメトキシ)−5−(4−メトキシ−5−(メトキシメトキシ)ベンゾフラン−2−イル)−7−メチルキノキサリン
トルエン(1.8mL)およびEtOH(0.600mL)中の中間体I−1G(30mg、0.104mmol)、中間体6G(32.7mg、0.130mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(5.93mg、7.26μmol)の混合物を、アルゴンで2.0分脱気した。この溶液に、炭酸ナトリウム(2M、0.104mL、0.208mmol)を加えた。混合物をマイクロ波リアクターで100℃で30分加熱し、その時点でHPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。反応混合物をEtOAc/水で希釈した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製残留物をDMSO/アセトニトリル(2mL/3mL)に溶解し、分取HPLC(方法A、50〜100%Bを10分;RT=9.5分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、中間体6H(26mg、0.060mmol、57.8%収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.75 (s, 1H), 8.27 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.25 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.71 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.01 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50〜100% B. RT = 2.19分, MS (ESI) m/z: 417.1 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 12.38分, 99%純度; XBridge, RT = 9.66分, 94%純度
中間体6I:2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メトキシベンゾフラン−5−オール
中間体6H(16mg、0.038mmol)のTHF(1.5mL)およびMeOH(0.5mL)溶液に、6.0N HCl(0.640mL、3.84mmol)を加えた。反応混合物を60℃で1.0時間撹拌した。HPLCは反応の完了を示した。これをEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体6I(13mg、0.035mmol、91%収率)を褐色固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.72 (s, 1H), 8.21 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.69 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.68 (br. s., 1H), 7.18 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.94 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.53 (br. s., 1H), 4.14 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, アセトニトリル-d3) δ -89.92 (br. s., 2F); LC-MS: 方法A, RT = 1.86分, MS (ESI) m/z: 373.0 (M+H)+
実施例6:
撹拌中の中間体6I(13mg、0.035mmol)および炭酸セシウム(28.4mg、0.087mmol)のDMF(0.8mL)溶液に、室温で、ヨウ化メチル(3.82μl、0.061mmol)のアセトニトリル(0.03mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で1.0時間撹拌した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。混合物をEtOAcで希釈し、0.2N HCl(2.0mL)で反応停止させた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製物を分取HPLC(方法A、60〜100%Bを10分;RT=8.5分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例6化合物(9.5mg、0.024mmol、68.3%収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.74 (s, 1H), 8.24 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.71 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.01 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50〜100% B. RT = 2.15分, MS (ESI) m/z: 387.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 12.88分, 100%純度; XBridge, RT = 10.21分, 96%純度
実施例7
6−(ベンジルオキシ)−2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
撹拌中の中間体I−4D(10mg、0.028mmol)および炭酸セシウム(22.67mg、0.070mmol)のDMF(0.6mL)溶液に、室温で、アセトニトリル(0.03mL)中の臭化ベンジル(5.79μl、0.049mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。混合物をEtOAcで希釈し、0.2N HCl(2.0mL)で反応停止させた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製物を分取LC/MS(方法D)で、10分にわたる55〜95%Bで精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例7化合物(12.1mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.05-8.02 (m, 1H), 7.90 (d, J=5.8 Hz, 1H), 7.89 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.26 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 2.67 (s, 3H); LC-MS: 方法A, 0〜100% B. RT = 3.33分, MS (ESI) m/z: 450.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例8
4−クロロ−2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体8A:4−クロロ−2−ヨードベンゾ[d]チアゾール
4−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(0.66g、3.57mmol)およびp−TSA一水和物(2.040g、10.72mmol)のアセトニトリル(16mL)懸濁液に、10℃で(氷水で冷却)亜硝酸ナトリウム(0.493g、7.15mmol)およびヨウ化カリウム(1.483g、8.94mmol)の水(4mL)溶液を25分かけて滴下した。反応混合物を10℃で10分撹拌し、室温に温め、週末の間撹拌した。反応混合物に重炭酸ナトリウム(pH9.0に)、水およびEtOAcを加えた。有機層を集め、水、飽和Na2S2O3、水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルム/トルエン/MeOHに溶解し、40gシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで3分、次いで0%〜30%の18分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体8A(0.571g、1.932mmol、54.1%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.77 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 1H); LC-MS: 方法A, RT = 1.94分, MS (ESI) m/z: 296.0および298.0 (M+H)+
実施例8:
中間体I−1(16mg、0.048mmol)、中間体8A(20mg、0.067mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(3.0mg、3.67μmol)に、トルエン(1.2mL)およびEtOH(0.4mL)を加えた。混合物を1分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(2M、0.052mL、0.105mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより110℃で30分加熱した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。反応混合物にEtOAc/水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製物を分取LC/MS(方法D、55〜90%Bを10分かけて)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例8化合物(4.2mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.99 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.49 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H); LC-MS: 方法H, 0〜100% B. RT = 3.66分, MS (ESI) m/z: 378.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例9
2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン
中間体9A:2−クロロチアゾロ[4,5−b]ピリジン
チアゾロ[4,5−b]ピリジン−2−チオール(343mg、2.039mmol)のジクロロメタン(0.5mL)中のスラリーに、塩化スルフリル(3.32mL、40.8mmol)を加えた。懸濁液を50℃で2.0時間、室温で一夜撹拌した。黄色懸濁液に氷水を加え、室温で15分撹拌して、過剰の塩化スルフリルを分解させた。EtOAcおよび4.0N NaOHをpHを10〜12に調節するために加えた。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、12gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを5%で3分、次いで5%〜60%の12分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体9A(265mg、1.553mmol、76%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (dd, J=5.0, 1.7 Hz, 1H), 8.19 (dd, J=8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1H); LC-MS: 方法A, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 171および173 (M+H)+
実施例9:
中間体I−1(17mg、0.051mmol)、中間体9A(11.22mg、0.066mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(3.30mg、4.05μmol)に、トルエン(0.9mL)およびEtOH(0.3mL)を加えた。混合物を1分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(2M、0.056mL、0.111mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより130℃で30分加熱した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。反応混合物にEtOAc/水を加えた。混合物を室温で15分撹拌した。有機層を集めた。溶媒蒸発後、粗製物を分取LC/MS(方法D、40〜90%Bを10分かけて)で精製して、実施例9化合物(11.2mg)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.93 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.72 (dd, J=4.7, 1.4 Hz, 1H), 8.47 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.71 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.44 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H); LC-MS: 方法H, 0〜100% B. RT = 2.59分, MS (ESI) m/z: 345.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 95%
実施例10
2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
中間体I−1(25mg、0.074mmol)、中間体I−3(24mg、0.093mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(4.86mg、5.95μmol)に、トルエン(1.2mL)およびEtOH(0.4mL)を加えた。混合物を1分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(2M、0.082mL、0.164mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより110℃で30分加熱した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。EtOAc/塩水を混合物に加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製物をDMF(3.5mL)に溶解し、分取LC/MS(方法D、60〜100%Bを10分かけて)で精製して、実施例10化合物(15mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.87 (t, JHF = 71.89 Hz, 1H), 7.55 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.68 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.66分, MS (ESI) m/z: 388.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例11
tert−ブチル2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート
中間体11A:tert−ブチル2−ブロモ−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート
亜硝酸tert−ブチル(0.181mL、1.371mmol)を、臭化銅(II)(297mg、1.332mmol)の乾燥アセトニトリル(3.0mL)溶液に、アルゴン下加えた。反応混合物を室温で10分撹拌した。tert−ブチル2−アミノ−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート(200mg、0.783mmol)の乾燥アセトニトリル(4.0mL)懸濁液を滴下した。反応混合物を室温で1.0時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下除去した、反応混合物をEtOAcで希釈し、1.0N HClで反応停止させた。有機層を集め、0.5N HCl(2×)、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、12gシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで2分、次いで0%〜50%の12分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥して、中間体11A(85mg、0.266mmol、34.0%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ 4.56 (t, J=1.8 Hz, 2H), 3.70 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.81-2.76 (m, 2H), 1.47 (s, 9H); LC-MS: 方法A, RT = 1.86分, MS (ESI) m/z: 319.0および321.0 (M+H)+
実施例11:
中間体I−1(30mg、0.089mmol)、中間体11A(34.2mg、0.107mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(5.83mg、7.14μmol)に、トルエン(2.1mL)およびEtOH(0.7mL)を加えた。混合物を1分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(2M、0.098mL、0.196mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより120℃で30分加熱した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。反応混合物にEtOAc/水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を分取LC/MS(方法D)で精製して、実施例11化合物(23.4mg、0.052mmol、57.9%収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.66 (s, 1H), 8.49 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.69 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 4.76 (s, 2H), 3.83 (t, J=5.8 Hz, 2H), 2.99 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); LC-MS: 方法A, RT = 2.51分, MS (ESI) m/z: 449.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 99%
実施例12
2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
中間体12A:N−((5−メトキシ−2−メチルフェニル)カルバモチオイル)ベンズアミド
5−メトキシ−2−メチルアニリン(1.47g、10.72mmol)のアセトン溶液に、イソチオシアン酸ベンジル(1.924g、11.79mmol)を滴下した。反応混合物を室温で30分撹拌した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。アセトンを減圧下除去した。粗製物をEtOAc/ヘキサン(1:4)で摩砕した。沈殿を濾過により集め、減圧下乾燥させて、中間体12A(3.1g、10.32mmol、96%収率)を緑色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 12.33 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 7.96-7.92 (m, 2H), 7.71-7.67 (m, 1H), 7.61-7.56 (m, 3H), 7.21 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.4, 2.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 2.33 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.11分, MS (ESI) m/z: 301(M+H)+
中間体12B:1−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)チオ尿素
70℃に加熱した中間体12A(3.1g、10.32mmol)のTHF(20mL)およびMeOH(10mL)溶液に、4.0N NaOH(7.74mL、31.0mmol)を加えた。反応混合物を70℃で2.0時間撹拌した。HPLCおよびTLCは反応の完了を示した。混合物を室温で一夜撹拌した。THFおよびMeOHを減圧下除去した。粗製生成物を水に懸濁した。沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、減圧下空気乾燥させ、高真空下で乾燥させて、中間体12B(1.6g、8.15mmol、79%収率)を固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 7.14 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.76 (dd, J=8.3, 2.8 Hz, 1H), 3.31 (s, 3H), 2.11 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 197.0 (M+H)+
中間体12C:7−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
中間体12B(1.43g、7.29mmol)のAcOH(20mL)懸濁液に、室温で、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(2.84g、7.29mmol)のアセトニトリル(15mL)溶液を滴下(15分)した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。溶媒の大部分を減圧下除去した。混合物をEtOAcで希釈し、1.0N NaOHでpHを8に調節した。不溶物を濾過により除去した。濾液の有機層を集め、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体12C(1.42g、7.31mmol、100%収率)を固体として得た。1H NMRおよびHPLCは>90%純度を示した。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.09 (dd, J=8.1, 0.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J=8.3 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.51 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.28分, MS (ESI) m/z: 195.0 (M+H)+
中間体12D:2−ブロモ−7−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
亜硝酸tert−ブチル(0.225mL、1.699mmol)を、臭化銅(II)(354mg、1.586mmol)のアセトニトリル(5.0mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で10分撹拌し、続いて中間体12C(220mg、1.133mmol)のアセトニトリル(3.0mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で1.0時間撹拌した。HPLCおよびLCMSは、出発物質の所望のモノ−ブロモおよび所望でないジ−ブロモ生成物への完全な変換を示した。アセトニトリルを減圧下除去した、反応混合物をEtOAcで希釈し、1.0N HClで反応停止させた。有機層を集め、0.5N HCl(2×)、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、40gシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで2分、次いで0%〜20%の18分勾配で溶出した。TLCは、2生成物がISCOカラムで分離されなかったことを示した。粗製残留物を分取HPLC(方法A、50〜100%Bを10分、RT=7.0分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、中間体12D(120mg、0.465mmol、41.0%収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.22 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.65 (d, J=0.8 Hz, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.17分, MS (ESI) m/z: 258.0および260.0 (M+H)+
実施例12:
中間体I−1(20mg、0.059mmol)、中間体12D(19.97mg、0.077mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(3.89mg、4.76μmol)に、トルエン(1.5mL)およびEtOH(0.5mL)を加えた。混合物を1分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(2M、0.074mL、0.149mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより125℃で30分加熱した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。反応混合物にEtOAc/水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製物をDMF(4.0mL)に溶解し、分取LC/MS(方法D、60〜100%Bを25分かけて)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例12化合物(2.5mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.70 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.77分, MS (ESI) m/z: 388.0 (M+H)+
実施例13
2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4,6−ジフルオロ−7−メトキシベンゾ[d]チアゾール
中間体13A:4,6−ジフルオロ−7−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
2,4−ジフルオロ−5−メトキシアニリン(270mg、1.697mmol)のアセトニトリル(6mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(194mg、2.55mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分撹拌した。次いでベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(662mg、1.697mmol)のアセトニトリル(3.0mL)溶液を滴下した(10分)。混合物を室温で一夜撹拌した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。混合物をEtOAc/飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルム/MeOHに溶解し、12gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを5%で3分、次いで5%〜75%の12分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体13A(240mg、1.110mmol、65.4%収率)を青白色固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 6.98 (dd, J=12.1, 10.5 Hz, 1H), 3.99 (d, J=1.7 Hz, 3H); 19F NMR (471MHz, メタノール-d4) δ -132.46 (s, 1F), -139.29 (s, 1F); LC-MS: 方法A, RT = 1.54分, MS (ESI) m/z: 217.0 (M+H)+
中間体13B:2−クロロ−4,6−ジフルオロ−7−メトキシベンゾ[d]チアゾール
塩化銅(II)(82mg、0.611mmol)のアセトニトリル(6.0mL)溶液に、40℃で亜硝酸tert−ブチル(0.087mL、0.661mmol)、続いて中間体13A(110mg、0.509mmol)を固体として加えた。反応混合物を40℃で1.0時間撹拌し、室温で一夜撹拌した。これをEtOAcで希釈し、0.5 HCl、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。溶媒蒸発後、中間体13B(12mg、0.051mmol、10.01%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.07 (dd, J=12.1, 9.6 Hz, 1H), 4.10 (d, J=2.2 Hz, 3H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -125.09 (s, 1F), -130.33 (s, 1F); LC-MS: 方法A, RT = 2.01分, MS (ESI) m/z: 236.0および238.0 (M+H)+
実施例13:
中間体I−1(12mg、0.036mmol)、中間体13B(11.36mg、0.048mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(2.332mg、2.86μmol)に、トルエン(1.5mL)およびEtOH(0.5mL)を加えた。混合物を1分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(2M、0.045mL、0.089mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより125℃で30分加熱した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。反応混合物にEtOAc/水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製残留物を分取HPLC(方法A、70〜100%Bを10分;RT=9.0分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、中間体13(2.0mg、4.84μmol、13.55%収率)を得た。1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.84 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 7.91 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.73 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.27 (dd, J=12.0, 10.3 Hz, 1H), 4.15 (d, J=1.7 Hz, 3H), 2.73 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, アセトニトリル-d3) δ -89.97 (s, 2F), -127.74 (s, 1F), -133.31 (s, 1F); LC-MS: 方法A, 50〜100% B. RT = 2.30分, MS (ESI) m/z: 410.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 13.23分, 99%純度; XBridge, RT = 8.56分, 99%純度
実施例14
tert−ブチル(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル)カルバメート
中間体14A:メチル2−ブロモベンゾ[d]チアゾール−7−カルボキシレート
亜硝酸tert−ブチル(1.111mL、8.40mmol)を、臭化銅(II)(1.770g、7.92mmol)の乾燥アセトニトリル(15mL)溶液にアルゴン下加えた。反応混合物を室温で10分撹拌した。メチル2−アミノベンゾ[d]チアゾール−7−カルボキシレート(1.0g、4.80mmol)の乾燥アセトニトリル(15mL)懸濁液を滴下した。反応混合物を室温で1.5時間、次いで50℃で45分撹拌した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。アセトニトリルを減圧下除去した、反応混合物をEtOAcで希釈し、1.0N HClで反応停止させた。有機層を集め、0.5N HCl(2×)、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体14A(1.2g、4.41mmol、92%収率)を褐色固体として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.19 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.02分, MS (ESI) m/z: 272.0 274.0 (M+H)+
中間体14B:2−ブロモベンゾ[d]チアゾール−7−カルボン酸
中間体14A(0.64g、2.352mmol)のTHF(12mL)溶液に、水(4.0mL)に溶解した水酸化リチウム一水和物(0.296g、7.06mmol)を加えた。反応混合物を室温で2.5時間撹拌した。HPLCは反応の完了を示した。混合物をEtOAcで希釈し、0.5N HCl(20mL)で反応停止させた。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体14B(0.60g、2.325mmol、99%収率)を黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 8.12 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.71 (t, J=7.8 Hz, 1H); LC-MS: 方法A, RT = 1.76分, MS (ESI) m/z: 258.0および260.0 (M+H)+
中間体14C:tert−ブチル(2−ブロモベンゾ[d]チアゾール−7−イル)カルバメート
中間体14B(80mg、0.310mmol)のTHF(2.0mL)懸濁液に、TEA(0.065mL、0.465mmol)を加えた。混合物は透明溶液に変わった。この溶液に、トリメチルシリルアジド(0.045mL、0.341mmol)およびT3P 50重量%のEtOAc溶液(0.203mL、0.341mmol)を加えた。反応混合物を室温で5分撹拌し、次いでtert−ブタノール(0.039mL、0.403mmol)を加えた。混合物を80℃で2.0時間加熱した。さらに2.0当量のトリエチルアミンおよび3当量のt−BuOHを加え、混合物を80℃で8.0時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、0.5N HCl、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、12gシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで2分、次いで0%〜30%の15分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体14C(36mg、0.109mmol、35.3%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.79 (dd, J=7.8, 1.2 Hz, 1H), 7.51-7.43 (m, 2H), 6.48 (br. s., 1H), 1.58 (s, 9H); LC-MS: 方法A, RT = 1.99分, MS (ESI) m/z: 329.0および331.0 (M+H)+
実施例14:
中間体I−1(28mg、0.083mmol)、中間体14C(32.9mg、0.100mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(5.44mg、6.66μmol)に、トルエン(1.5mL)およびEtOH(0.5mL)を加えた。混合物を1分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(2M、0.104mL、0.208mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより130℃で35分加熱した。混合物をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、4gシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで2分、次いで0%〜30%の10分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、20mgの粗製生成物を得た。この粗製生成物をさらに分取HPLCで精製した。粗製残留物を分取HPLC(方法A、60〜100%Bを10分;RT=8.5分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例14化合物(11mg、28%収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.62 (s, 9H); LC-MS: 方法A, 50〜100% B. RT = 2.00分, MS (ESI) m/z: 459.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 11.9分, 100%純度; XBridge, RT = 7.46分, 97%純度
実施例15
2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−(チアゾール−4−イルメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール
中間体15A:2−ブロモ−3−メトキシアニリン
2−ブロモ−1−メトキシ−3−ニトロベンゼン(3.90g、16.81mmol)および鉄粉(2.82g、50.4mmol)のEtOH(50mL)懸濁液に、濃HCl(3.08mL、37.0mmol)を加えた。混合物を85℃で2.0時間加熱した。HPLCは反応の完了を示した。室温に冷却後、溶媒を減圧下除去した。残留物をEtOAcおよび飽和重炭酸ナトリウムに懸濁した。不溶物を湿セライトパッドでの濾過により除去した。濾液の有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体15A(3.25g、16.09mmol、96%収率)を褐色油状物として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.08 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=8.0, 1.4 Hz, 1H), 6.34 (dd, J=8.3, 1.1 Hz, 1H), 3.89 (s, 2H); LC-MS: 方法A, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 202.0および204.0 (M+H)+
中間体15B:7−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−チオール
中間体15A(3.25g、16.09mmol)およびカリウムO−エチルカーボノジチオエート(6.45g、40.2mmol)のDMF(20mL)溶液を、135℃でアルゴン下6.0時間加熱した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し、20mL 水で希釈し、続いて30mL 1.0N HClを加えた。形成した沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、減圧下乾燥させ、トルエン(3×)で追出して、中間体15B(3.1g、15.71mmol、98%収率)を褐色固体として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 13.77 (br. s., 1H), 7.38 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.94 (t, J=8.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.63分, MS (ESI) m/z: 198.0(M+H)+
中間体15C:7−メトキシ−2−(メチルチオ)ベンゾ[d]チアゾール
中間体15B(2.01g、10.19mmol)のDMF(40mL)溶液に、室温で、炭酸カリウム(3.52g、25.5mmol)を加えた。室温で10分撹拌後、ヨードメタン(0.796mL、12.74mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分撹拌し、その時点でHPLCは反応の完了を示した。これをEtOAcで希釈し、水で洗浄し、塩水および硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体15C(2.2g、10.41mmol、102%収率)を褐色固体として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.53 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=8.0, 0.6 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.82 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.00分, MS (ESI) m/z: 212.0 (M+H)+
中間体15D:7−メトキシ−2−(メチルスルホニル)ベンゾ[d]チアゾール
MeOH(100mL)に溶解した中間体15C(2.2g、10.41mmol)の溶液に、水(100mL)に懸濁したオキソン(19.20g、31.2mmol)溶液を滴下した。反応混合物を室温で週末の間撹拌した。HPLCおよびTLCは反応の完了を示した。ジメチルスルフィド(4.62mL、62.5mmol)を加えて反応停止させた。室温で45分撹拌後、メタノールを減圧下除去した。混合物をEtOAc/水で希釈した。不溶物を濾過により除去した。濾液を集めた。有機層を水(2×)、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体15D(2.5g、10.28mmol、99%収率)を青白色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.83 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.59 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.42 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.55分, MS (ESI) m/z: 243.9 (M+H)+
中間体15E:2−ヒドラジニル−7−メトキシベンゾ[d]チアゾール
中間体15D(2.5g、10.28mmol)のEtOH(15mL)懸濁液に、ヒドラジン一水和物(15.55mL、308mmol)を加えた。混合物を2分超音波処理し、油浴で、100℃で1.0時間加熱した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。溶媒を減圧下除去した。粗製物をMeOHに再溶解し、MeOHを減圧下除去した。粗製物に、氷冷水(6.0mL)を加えた。形成した沈殿を濾過により集め、水で洗浄し、30分空気乾燥させ、次いで高真空で一夜乾燥させて、中間体15E(1.67g、8.55mmol、83%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.97 (s, 1H), 7.17 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=8.3, 0.6 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 3.32 (s, 3H); LC-MS: 方法A, 0〜100% B. RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 196.0 (M+H)+
中間体15F:2−クロロ−7−メトキシベンゾ[d]チアゾール
丸底フラスコで、ジクロロメタン(8.0mL)に懸濁した中間体15E(1.6g、8.19mmol)に、塩化チオニル(8.37mL、115mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を予熱した油浴で、55℃で30分加熱した。HPLCは反応の完了を示した。塩化チオニルを減圧下除去した、EtOAcで1回追出して、黄色固体として得た。固体をEtOAcに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体15F(1.6g、8.01mmol、98%収率)を黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.53-7.48 (m, 1H), 7.36 (t, J=8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.98分, MS (ESI) m/z: 199.9 201.9 (M+H)+
中間体15G:2−クロロベンゾ[d]チアゾール−7−オール
塩化アルミニウム(2.67g、20.03mmol)を、中間体15F(1.6g、8.01mmol)のトルエン(40mL)溶液に加えた。混合物を85℃で1.5時間加熱した。HPLCは、出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷1.0N HCl(30mL)およびEtOAc(50mL)で反応停止させ、室温で30分撹拌した。有機層を集め、水で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物をEtOAc/ヘキサン(1:3)で摩砕した。沈殿を集めて、中間体15G(1.3g)を得た。濾液を濃縮し、少量のクロロホルムに溶解し、12gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを5%で2分、次いで5%〜50%の12分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、さらなる生成物(96mg)を得た。LC-MS: 方法A, RT = 1.66分, MS (ESI) m/z: 186.0および188.0 (M+H)+
中間体15H:7−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−クロロベンゾ[d]チアゾール
撹拌中の中間体15G(1.39g、7.49mmol)のDMF(20mL)溶液に、TBDMS−Cl(1.467g、9.73mmol)およびイミダゾール(0.892g、13.10mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.0時間撹拌した。混合物をEtOAc/水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、40gシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで3分、次いで0%〜15%の15分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体15H(2.14g、7.14mmol、95%収率)を褐色油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.85 (dd, J=8.0, 0.8 Hz, 1H), 1.07 (s, 9H), 0.29 (s, 6H); LC-MS: 方法A, 50〜100% B. RT = 2.38分, MS (ESI) m/z: 300.0および302.0 (M+H)+
中間体15I:7−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体I−1(1.05g、3.12mmol)、中間体15H(1.077g、3.59mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(0.128g、0.156mmol)に、トルエン(9mL)、EtOH(3mL)および炭酸ナトリウム(2M、3.12mL、6.25mmol)を加えた。混合物をアルゴンで5分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターにより135℃で70分加熱した。HPLCは、反応の完了を示した。反応混合物にEtOAc/水/塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のトルエン/クロロホルムに溶解し、80gシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで3分、次いで0%〜75%の20分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体15I(0.98g、2.069mmol、66.2%収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.83-7.80 (m, 2H), 7.68 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.42 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.86 (dd, J=7.8, 0.7 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.13 (s, 9H), 0.35 (s, 6H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.74 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 80〜100% B. RT = 2.41分, MS (ESI) m/z: 474.0 (M+H)+
中間体15J:2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−7−オール
中間体15I(1.96g、4.14mmol)のTHF(15mL)溶液に、室温で、酢酸(0.521mL、9.10mmol)加え、続いて1.0N TBAFのTHF(4.97mL、4.97mmol)を滴下した。反応混合物を室温で20分撹拌し、その時点でHPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。混合物をEtOAcで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム(2X)および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物をEtOAc/ヘキサン(1:4)で摩砕した。沈殿を濾過により集めて、中間体15J(1.40g、3.893mmol、94.0%収率)を得た。濾液をさらに濃縮し、5%〜50%EtOAcのヘキサン溶液で12分溶出する12g ISCOカラムで精製して、さらなる生成物(60mg)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.78 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.79 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.60 (dd, J=8.3, 0.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=7.7, 0.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, メタノール-d4) δ -91.07 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50〜100% B. RT = 1.68分, MS (ESI) m/z: 360.0 (M+H)+
実施例15:
4−ヒドロキシメチルチアゾール(24.03mg、0.209mmol)およびDIAD(0.041mL、0.209mmol)のTHF(1.0mL)溶液を、65℃で加熱した中間体15J(25mg、0.070mmol)およびトリフェニルホスフィン(36.5mg、0.139mmol)のTHF(0.5mL)の混合物に滴下した。加え終わったら、HPLCおよびLCMSは、出発物質の生成物への完全な変換を示した。溶媒を減圧下除去し、粗製物をDMSO/アセトニトリル(2mL/1mL)に溶解し、濾過し、分取HPLC(方法A、65〜100%Bを10分;RT=7.2分)で精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例15化合物(10mg、0.022mmol、31.2%収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.94 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.85 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.86-7.82 (m, 2H), 7.69 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 7.49 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.57 (d, J=0.6 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.74 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50〜100% B. RT = 1.94分, MS (ESI) m/z: 457.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 11.07分, 99%純度; XBridge, RT = 7.14分, 99%純度
実施例16
テトラヒドロフラン−3−イル(2−((2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)カルバメート
撹拌中のTHF−3−オール(8.21mg、0.093mmol)のジクロロメタン(0.6mL)溶液に、20%ホスゲンのトルエン溶液(0.078mL、0.149mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。得られたクロロホルメートをジクロロメタン(0.5mL)に溶解し、中間体I−4(15mg、0.037mmol)およびTEA(0.026mL、0.186mmol)のジクロロメタン(0.6mL)溶液に加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した。溶媒を減圧下除去した。粗製物をアセトニトリル/DMSO(1mL/0.5mL)に溶解し、分取HPLC(方法A、60〜100%Bを10分;RT=6分)で精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例16化合物(3.0mg、5.69μmol、15.27%収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.09 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.68 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1H), 5.35-5.24 (m, 2H), 4.18 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.99-3.86 (m, 3H), 3.69 (q, J=5.0 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.20 (dd, J=14.2, 6.2 Hz, 1H), 2.11-2.04 (m, 1H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.77 (s, 2F); LC-MS: 方法A, RT = 2.31分, MS (ESI) m/z: 517.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 8.80分, 98%純度; XBridge, RT = 5.64分, 98%純度
実施例17
2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−(2−フェノキシエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール
2−フェノキシエタノール(20.76mg、0.150mmol)およびDIAD(0.029mL、0.150mmol)のTHF(1.0mL)溶液を、65℃で加熱した中間体15J(18mg、0.050mmol)およびトリフェニルホスフィン(26.3mg、0.100mmol)のTHF(0.5mL)中の混合物に滴下した。加え終わったら、HPLCおよびLCMSは、出発物質の生成物への完全な変換を示した。溶媒を減圧下除去し、粗製物をDMSO/アセトニトリル(1mL/1mL)に溶解し、濾過し、分取HPLC(方法A、80〜100%Bを10分;RT=8分)で精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例17化合物(13mg、0.026mmol、52.5%収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.66 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.39 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.24 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.95-6.89 (m, 3H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.51-4.47 (m, 2H), 4.41-4.36 (m, 2H), 2.59 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, メタノール-d4) δ -93.93 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50〜100% B. RT = 2.35分, MS (ESI) m/z: 480.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 5.27分, 97%純度; XBridge, RT = 2.99分, 97%純度
実施例18
7−(2−(ベンジルオキシ)エトキシ)−2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
2−(ベンジルオキシ)エタノール(22.87mg、0.150mmol)およびDIAD(0.029mL、0.150mmol)のTHF(1.0mL)の溶液に、65℃で加熱した中間体15J(18mg、0.050mmol)およびトリフェニルホスフィン(26.3mg、0.100mmol)のTHF(0.5mL)中の混合物を滴下した。加え終わったら、HPLCおよびLCMSは、出発物質の生成物への完全な変換を示した。溶媒を減圧下除去し、粗製物をDMSO/アセトニトリル(1mL/1mL)に溶解し、濾過し、分取HPLC(方法A、65〜100%Bを10分;RT=7.2分)で精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例18化合物(5.0mg、9.83μmol、19.62%収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.87 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.84 (dd, J=2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.50-7.45 (m, 3H), 7.44-7.39 (m, 2H), 7.36-7.32 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.47-4.42 (m, 2H), 4.03-3.98 (m, 2H), 2.72 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.74 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50〜100% B. RT = 2.33分, MS (ESI) m/z: 494.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 5.58分, 96%純度; XBridge, RT = 3.01分, 98%純度
実施例19
(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル(2−((2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)カルバメート
(THF−2−イル)メタノール(0.194mL、1.997mmol)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に、20%ホスゲンのトルエン溶液(3.15mL、5.99mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下除去して、クロロホルメート(0.32g、1.944mmol、97%収率)を無色液体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
中間体I−4(15mg、0.037mmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液に、DIEA(0.052mL、0.298mmol)を加えた。室温で5分撹拌後、上記で得られたクロロホルメート(18.40mg、0.112mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分撹拌した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。溶媒を減圧下除去した。粗製物をアセトニトリル/DMSO(1mL/1.0mL)に溶解し、分取HPLC(方法A、60〜100%Bを10分;RT=6.5分)で精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例19化合物(14mg、0.026mmol、68.7%収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.09 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.67 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.39 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 5.40 (br. s., 1H), 4.25 (dd, J=11.3, 3.0 Hz, 1H), 4.19-4.15 (m, 3H), 4.03 (dd, J=11.1, 7.6 Hz, 1H), 3.96-3.90 (m, 1H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.69 (q, J=5.4 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 1H), 1.99-1.91 (m, 2H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.77 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50〜100% B. RT = 1.88分, MS (ESI) m/z: 531.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 4.06分, 97%純度; XBridge, RT = 3.02分, 97%純度
実施例20
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル(2−((2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)カルバメート
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−オール(0.196mL、2.056mmol)のジクロロメタン(2.0mL)溶液に、20%ホスゲンのトルエン溶液(3.25mL、6.17mmol)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌した。溶媒を減圧下除去して、クロロホルメート(0.33g、2.005mmol、98%収率)を無色液体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
中間体I−4(15mg、0.037mmol)のジクロロメタン(0.5mL)溶液に、DIEA(0.052mL、0.298mmol)を加えた。室温で5分撹拌後、上記クロロホルメート(18.40mg、0.112mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分撹拌した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。溶媒を減圧下除去した。粗製物をアセトニトリル/DMSO(1mL/1.0mL)に溶解し、分取HPLC(方法A、60〜100%Bを10分;RT=6.5分)で精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例20化合物(4.0mg、7.39μmol、19.82%収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.11 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.67 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.44 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.19 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.24 (br. s., 1H), 4.91 (br. s., 1H), 4.19 (t, J=5.1 Hz, 3H), 3.99-3.93 (m, 4H), 3.70 (q, J=5.3 Hz, 3H), 3.58 (t, J=9.5 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.98 (d, J=10.7 Hz, 2H), 1.76-1.68 (m, 2H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -89.78 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 50〜100% B. RT = 1.86分, MS (ESI) m/z: 531.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 4.09分, 97%純度; XBridge, RT = 3.04分, 98%純度
実施例21
テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル)カルバメート
中間体21A:2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−7−アミン
実施例14化合物(90mg、0.196mmol)の酢酸エチル(1.0mL)およびMeOH(1.0mL)中の懸濁液に、ジオキサン中の4.0N HCl(2.454mL、9.82mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒蒸発後、粗製残留物を分取HPLC(方法A、50〜100%Bを10分;RT=6分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去した。TFAをEtOAcへの再溶解および飽和重炭酸ナトリウムでの洗浄により除去した。溶媒蒸発後凍結乾燥して、中間体21A(47mg、0.125mmol、63.5%収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.84 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.66 (t, JHF = 71.80 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H); LC-MS: 方法A, 40-100% B. RT = 1.60分, MS (ESI) m/z: 359.0 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 5.54分, 95%純度; XBridge, RT = 4.54分, 95%純度
実施例21:
中間体21A(15mg、0.042mmol)のTHF(0.8mL)溶液に、TEA(0.035mL、0.251mmol)を加えた。室温で2分撹拌後、実施例20で製造したクロロホルメート(20.67mg、0.126mmol)を加えた。反応混合物を50℃で1.0時間撹拌した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。反応混合物を1.0N HCl(0.25mL)で反応停止させた。溶媒を減圧下除去した。粗製物を分取LC/MS(方法D、40〜75%Bを10分かけて)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心Juお初により乾燥させて、実施例21化合物(8mg)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.72 (s, 2H), 7.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.85 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.71 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 5.01 (dt, J=8.4, 4.3 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.98 (br. s., 2H), 3.66-3.59 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.08 (dd, J=9.1, 4.1 Hz, 1H), 1.83 (ddt, J=13.2, 8.8, 4.3 Hz, 1H); LC-MS: 方法A, RT = 2.18分, MS (ESI) m/z: 487.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例22
(テトラヒドロフラン−2−イル)メチル(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル)カルバメート
中間体21A(15mg、0.042mmol)のTHF(0.5mL)溶液に、TEA(0.035mL、0.251mmol)を加えた。室温で2分撹拌後、実施例19で製造したクロロホルメート(15.16mg、0.092mmol)を加えた。反応混合物を室温で45分撹拌した。反応混合物を1.0N HCl(0.25mL)で反応停止させた。溶媒を減圧下除去した。粗製物を分取LC/MS(方法D、40〜75%Bを13分かけて)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例22化合物(9mg)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.71 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.57 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.53-7.48 (m, 1H), 4.31 (dd, J=11.3, 3.3 Hz, 1H), 4.28-4.22 (m, 1H), 4.17-4.11 (m, 1H), 3.94 (br. s., 1H), 3.86 (d, J=7.2 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.10 (dd, J=12.1, 5.8 Hz, 1H), 1.98 (d, J=7.2 Hz, 2H), 1.78-1.69 (m, 1H); LC-MS: 方法A, RT = 2.18分, MS (ESI) m/z: 487.3(M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例23
2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−メトキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン
中間体23A:5−メトキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン
6−メトキシピリジン−3−アミン(636mg、5.12mmol)のアセトニトリル(14mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(585mg、7.68mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分撹拌した。次いでベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(1998mg、5.12mmol)のアセトニトリル(5.0mL)溶液を滴下した(10分)。混合物を室温で一夜撹拌した。HPLCおよびLCMSは、所望の質量での単一主要ピークを示した。混合物をEtOAc/飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を集め、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体23A(900mg、4.97mmol、97%収率)を褐色固体として得た。1H NMRは>90%純度を示した。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.61 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.41 (s, 2H), 6.69 (d, J=8.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 181.9 (M+H)+
中間体23B:2−ブロモ−5−メトキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン
亜硝酸tert−ブチル(0.175mL、1.324mmol)を、臭化銅(II)(266mg、1.192mmol)の乾燥アセトニトリル(5mL)溶液に、アルゴン下加えた。反応混合物を室温で10分撹拌した。中間体23A(160mg、0.883mmol)を加えた。反応混合物を室温で4.0時間撹拌した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。アセトニトリルを減圧下除去した、反応混合物をEtOAcで希釈し、0.5N HClで反応停止させた。室温で10分撹拌後、僅かの不溶性不純物を湿セライトパッドでの濾過により除去した。濾液の有機層を集め、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、12gシリカゲルカートリッジを使用し、15分かけて0%〜30%EtOAcのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体23B(194mg、0.792mmol、90%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.92分, MS (ESI) m/z: 244.8および246.8 (M+H)+
実施例23:
中間体I−1(25mg、0.074mmol)、中間体23B(22.79mg、0.093mmol)およびジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(3.04mg、3.72μmol)に、トルエン(1.5mL)およびEtOH(0.5mL)を加えた。混合物を1分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(2M、0.082mL、0.164mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより130℃で30分加熱した。室温に冷却後、これをEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取LC/MS(方法D、10分かけて50〜90%B、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例23化合物(8.0mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.40 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (t, JHF = 71.25 Hz, 1H), 7.06 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 2.68 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.39分, MS (ESI) m/z: 375.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例24
2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メトキシチアゾロ[4,5−c]ピリジン
中間体24A:7−メトキシチアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−チオール
4−クロロ−5−メトキシピリジン−3−アミン(0.25g、1.576mmol)およびカリウムO−エチルカーボノジチオエート(0.695g、4.34mmol)のDMF(2 mL)溶液を、135℃で、アルゴン下、3.0時間加熱した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し、2.0mL 水で希釈し、続いて10mL 1.0N HClを加えた。形成した沈殿を室温で15分撹拌し、次いで濾過により集め、水で洗浄し、減圧下乾燥させ、凍結乾燥して、中間体24A(0.27g、1.362mmol、86%収率)を褐色固体として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 4.02 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 198.9 (M+H)+
中間体24B:2−クロロ−7−メトキシチアゾロ[4,5−c]ピリジン
中間体24A(60mg、0.303mmol)のジクロロメタン(0.3mL)中のスラリーに、塩化スルフリル(0.492mL、6.05mmol)を加えた。懸濁液を室温で一夜撹拌した。黄色懸濁液に、氷/水を加え、室温で15分撹拌して、過剰の塩化スルフリルを分解させた(発熱反応!)。EtOAcおよび4.0N NaOHをpHを10〜12に調節するために加えた。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、4gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを5%EtOAcのヘキサン溶液で2分、次いで5%〜60%の10分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体24B(40mg、0.199mmol、65.9%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.95 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 4.11 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 200.9および202.9 (M+H)+
実施例24:
中間体I−1(30mg、0.089mmol)、中間体24B(22.38mg、0.112mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(3.64mg、4.46μmol)に、トルエン(1.5mL)およびEtOH(0.5mL)を加えた。混合物を1分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(2M、0.098mL、0.196mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより130℃で30分加熱した。室温に冷却後、これをEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取LC/MS(方法D、10分かけて35〜80%B、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例24化合物(4.1mg)を得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 9.23 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (t, JHF = 71.50 Hz, 1H), 4.24 (s, 3H); 19F NMR (376MHz, アセトニトリル-d3) δ -77.11 (br. s., 3F, TFA), -90.66 (s, 2F); LC-MS: 方法A, RT = 1.95分, MS (ESI) m/z: 374.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 91%
実施例25
tert−ブチル(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフラン−4−イル)カルバメート
中間体25A:4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフラン−4−オール
6,7−ジヒドロベンゾフラン−4(5H)−オン(4.94g、36.3mmol)のMeOH(110mL)溶液に、0℃で、NaBH4(1.579g、41.7mmol)を3分して加えた。反応混合物を0℃で2.0時間撹拌した。TLCは反応の完了を示した。MeOHを減圧下除去した。残留物にEtOAc、水を加えた。飽和塩化アンモニウム/0.5N HClでpHを7に調節した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体25A(4.96g、35.9mmol、99%収率)を透明油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.29-7.26 (d, J=1.77 Hz, 1H), 6.41 (d, J=1.77 Hz, 1H), 4.77-4.71 (m, 1H), 2.69-2.61 (m, 1H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.04-1.89 (m, 2H), 1.87-1.75 (m, 2H), 1.64 (br. s., 1H); LC-MS: 方法A, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: No (M+H)+
中間体25B:tert−ブチルジメチル((4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフラン−4−イル)オキシ)シラン
中間体25A(4.96g、35.9mmol)のDMF(60mL)溶液に、イミダゾール(3.67g、53.8mmol)およびTBDMS−Cl(6.76g、44.9mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。TLCおよびHPLCは反応の完了を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で反応停止させた。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空で濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、120gシリカゲルカートリッジを使用して、20分かけて0%〜10%EtOAcのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体25B(8.34g、33.0mmol、92%収率)を透明油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.27-7.25 (m, 1H), 6.33 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.79-4.75 (m, 1H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.57-2.50 (m, 1H), 2.10-2.02 (m, 1H), 1.95-1.89 (m, 1H), 1.81-1.68 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.16 (s, 3H), 0.15 (s, 3H); LC-MS: 方法A, 40〜100% B. RT = 2.30分, MS (ESI) m/z: No (M+H)+
中間体25C:tert−ブチル((2−ヨード−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフラン−4−イル)オキシ)ジメチルシラン
−78℃で、中間体25B(300mg、1.188mmol)のTHF(4.0mL)にヘキサン中1.6N n−BuLi(1.114mL、1.783mmol)を加えた。混合物を氷浴で0℃に温め、20分撹拌した。混合物をドライアイス/アセトン浴で−78℃に冷却し、1ml THF中のヨウ素(362mg、1.426mmol)をゆっくり加え、反応混合物を−78℃で10分、次いで0℃で30分撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。有機層を10%Na2S2O3、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体25C(414mg、0.996mmol、84%収率)を褐色油状物として得た。1H NMRは>90%純度を示した。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 6.47 (s, 1H), 4.74-4.70 (m, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 2.61-2.54 (m, 1H), 2.06-1.99 (m, 1H), 1.92-1.86 (m, 1H), 1.77-1.64 (m, 2H), 0.95 (s, 9H), 0.15 (s, 3H), 0.14 (s, 3H); LC-MS: 方法A, 80〜100% B. RT = 1.76分, MS (ESI) m/z: No (M+H)+
中間体25D:5−(4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフラン−2−イル)−2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン
中間体25C(410mg、1.084mmol)および中間体I−1(335mg、0.997mmol)に、トルエン(3mL)およびEtOH(1mL)を加えた。反応混合物を固体が溶解するまで室温で撹拌し、次いでジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(35.4mg、0.043mmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(2M、1.084mL、2.167mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで5分バブリングし、次いで130℃で30分マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物にEtOAc/水を加え、室温で10分撹拌した。不溶物を濾過により除去した。濾液をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、40gシリカゲルカートリッジを使用して、15分かけて0%〜15%EtOAcのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体25D(320mg、0.591mmol、54.5%収率)を得た。LC-MS: 方法A, 80〜100% B. RT = 2.74分, MS (ESI) m/z: 461.22 (M+H)+
中間体25E:2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾフラン−4−オール
中間体25D(320mg、0.695mmol)のTHF(2.0mL)溶液に、室温で、1.0N TBAFのTHF(0.834mL、0.834mmol)を加えた。反応混合物を室温で4.0時間撹拌した。HPLCは反応の完了を示した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、12gシリカゲルカートリッジを使用して12分かけて0%〜30%EtOAcのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体25E(80mg、0.226mmol、32.6%収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (s, 1H), 7.97 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.67 (t, JHF = 71.28 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.78 (t, J=4.7 Hz, 1H), 2.81-2.74 (m, 1H), 2.72-2.64 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 2.14-2.07 (m, 1H), 2.02-1.95 (m, 1H), 1.91-1.77 (m, 2H); LC-MS: 方法A, RT = 2.13分, MS (ESI) m/z: 347.3 (M+H)+
中間体25F:tert−ブチルN−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−N−{2−[2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル]−4,5,6,7−テトラヒドロ−1−ベンゾフラン−4−イル}カルバメート
中間体25E(74mg、0.214mmol)およびDIAD(0.091mL、0.470mmol)のTHF(2.0mL)溶液を、50℃で加熱したジ−tert−ブチルイミノジカルボキシレート(81mg、0.374mmol)およびトリフェニルホスフィン(112mg、0.427mmol)のTHF(1.0mL)の混合物に滴下した。加え終わったら、HPLCおよびLCMSは、出発物質の生成物への完全な変換を示した。溶媒蒸発後、粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、12gシリカゲルカートリッジを使用して18分かけて0%〜30%EtOAcのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体25F(12mg、0.022mmol、10.29%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.58 (s, 1H), 7.98 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.65 (t, JHF = 71.80 Hz, 1 H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 5.41-5.35 (m, 1H), 2.77-2.73 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.20-2.11 (m, 4H), 1.47-1.44 (s, 18H); LC-MS: 方法A, 50〜100% B. RT = 2.47分, MS (ESI) m/z: 446.2 (M-Boc)+
実施例25:
中間体25F(12mg、0.022mmol)に、TFA(3.39μl、0.044mmol)を含むジクロロメタン(1.0mL)を加えた。溶液を室温で一夜反応完成させた。溶媒を減圧下除去した。粗製物を分取LC/MS(方法D,10分かけて55〜95%B、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例25化合物(5.3mg)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.56 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.66 (t, JHF = 72.80 Hz, 1H), 7.56-7.52 (m, 2H), 4.70 (br. s., 1H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.03 (d, J=9.4 Hz, 2H), 1.94-1.87 (m, 1H), 1.74 (dd, J=10.2, 6.3 Hz, 1H); LC-MS: 方法A, RT = 2.59分, MS (ESI) m/z: 468.3 (M+Na)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例26
4−フルオロ−N−(2−((2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体26A:2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
塩化銅(II)(1.661g、12.35mmol)のアセトニトリル(8mL)溶液に、40℃で亜硝酸tert−ブチル(1.769mL、13.38mmol)、続いて中間体I−3A(2g、10.30mmol)を固体として加えた。混合物を40℃で2.0時間撹拌した。HPLCおよびLCMSは、出発物質の完全な変換を示した。混合物をEtOAcで希釈し、0.5N HCl、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。溶媒蒸発後、中間体26A(2.4g、11.23mmol、99%収率)を褐色固体として得た。1H NMRは>95%純度を示した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.07 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.93-6.77 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); LC-MS: 方法B, 0〜100% B), 保持時間: 2.08分, [M+1]+ = 213.9
中間体26B:2−クロロ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−オール
塩化アルミニウム(4.49g、33.7mmol)を中間体26A(2.4g、11.23mmol)のトルエン(50mL)溶液に加えた。混合物を110℃で1.5時間加熱した。TLCは、出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷1.0N HCl(50mL)で反応停止させ、室温で30分撹拌した。沈殿を濾過により集め、水(3×)、飽和重炭酸ナトリウム(3×)、水(3×)で洗浄し、減圧下1.0時間空気乾燥させた。これをさらに高真空で一夜乾燥させて、中間体26Bを褐色固体として得た(1.9g)。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.06 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 2.57 (s, 3H). LC-MS: 方法A, 50〜100% B. RT = 1.72分, MS (ESI) m/z: 200.0および202.0 (M + H)+
中間体26C:6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−クロロ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
撹拌中の中間体26B(2.2g、11.02mmol)のDMF(50mL)溶液に、TBDMS−Cl(2.325g、15.43mmol)およびイミダゾール(1.313g、19.28mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.0時間撹拌した。HPLCおよびTLCは反応の完了を示した。混合物をEtOAc/水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、120g ISCOカラムに負荷し、これをヘキサンで3分、次いで0%〜50%EtOAcのヘキサン溶液の30分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体26C(1.57g、5.00mmol、45.4%収率)を橙色固体として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d) δ 7.09-6.94(m, 1H), 6.81(dd, J=2.5, 0.8 Hz, 1H), 2.64(s, 3H), 1.01(s, 9H), 0.23(s, 6H). LC-MS: 方法A, 50~100% B. RT = 2.72分, MS (ESI) m/z: 314.0および316.0.0 (M + H)+
中間体26D:6−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
中間体I−1(310mg、0.922mmol)、中間体26C(333mg、1.061mmol)およびジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(37.7mg、0.046mmol)に、トルエン(3mL)、EtOH(1mL)および炭酸ナトリウム(2M、0.922mL、1.844mmol)を加えた。混合物をアルゴンで5分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで135℃で40分加熱した。反応混合物にEtOAc/水/塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、12g ISCOカラムに負荷し、これをヘキサンで3分、次いで0%〜75%EtOAcのヘキサン溶液の20分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体26D(450mg、0.923mmol、100%収率)を淡黄色固体として得た。LC-MS: 方法A, 50-100% B. RT = 2.72分, MS (ESI) m/z: 488.0 (M + H)+
中間体26E:2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−オール
中間体26D(450mg、0.923mmol)のTHF(5mL)溶液に、室温で、酢酸(0.116mL、2.030mmol)を加え、続いて1.0N TBAFのTHF(1.107mL、1.107mmol)溶液を滴下した。反応混合物を室温で30分撹拌した。LCMSは反応の完了を示した。混合物をEtOAcで希釈し、水で洗浄し、飽和重炭酸ナトリウム(2×)、塩水および硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を5%EtOAc〜50%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する12g ISCOカラムで精製して、中間体26E(290mg、0.777mmol、84%収率)を得た。1H NMR (500MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.81 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.80 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.89-7.51 (m, 1H), 7.28 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2.5, 0.8 Hz, 1H), 2.76 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). LC-MS: 方法A, 50〜100% B. RT = 1.44分, MS (ESI) m/z: 373.9 (M + H)+
中間体26F:2−((2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エタナミンヒドロクロライド
DIAD(0.391mL、2.009mmol)溶液を中間体26E(250mg、0.670mmol)の混合物に加えた。tert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(108mg、0.670mmol)およびトリフェニルホスフィン(351mg、1.339mmol)のトルエン(5mL)溶液を滴下した。反応混合物を110℃で30分加熱した。混合物を濃縮し、1mlのDCMに溶解し、0〜70%EtOAcのヘキサン溶液で20分で溶出する40g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを濃縮した。生成物を5mlのDCMに溶解し、4N HCl/ジオキサン(8.37mL、33.5mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下除去して、中間体26F(250mg、0.552mmol、82%収率)を固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.62 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.54 (t, JHF = 72 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.02-4.95 (m, 2H), 3.98 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.72 (s, 4H), 2.58 (s, 4H); LC-MS: 方法A, 50-100% B. RT = 2.12分, MS (ESI) m/z: 416.9 (M + H)+
実施例26:
中間体26F(15mg、0.033mmol)およびDIEA(0.058mL、0.331mmol)のDMF(1mL)溶液に、4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(7.73mg、0.040mmol)の0.2mlのDCM溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、EtOAcで希釈し、水、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を1mlのMeOHに溶解し、ナトリウムメトキシド(0.199mL、0.099mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。粗製物を分取LC/MS(方法C、20分かけて45〜85%B、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例26化合物(7.0mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 (dd, J=8.3, 5.5 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.06 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.360分, MS (ESI) m/z: 539.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例27
N−(2−((4−クロロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体27A:tert−ブチル(2−(3−クロロ−4−ニトロフェノキシ)エチル)カルバメート
tert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(918mg、5.70mmol)のTHF(8mL)溶液に、0.5Mカリウムビス(トリメチルシリル)アミドのトルエン(12.53mL、6.27mmol)溶液を加えた。反応混合物を室温で20分撹拌した。2−クロロ−4−フルオロ−1−ニトロベンゼン(500mg、2.85mmol)を加え、反応混合物を室温で0.5時間、次いで55℃で1.5時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、40gシリカゲルカートリッジを使用して15分かけて0%〜45%EtOAcのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体27A(425mg、1.342mmol、47.1%収率)を黄色液体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.04-8.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.05 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1H), 4.14-4.10 (m, 2H), 3.58 (q, J=5.3 Hz, 2H), 1.50 (s, 9H); LC-MS: 方法A, RT = 1.97分, MS (ESI) m/z: 261.1および263.1 (M-t-Bu)+
中間体27B:tert−ブチル(2−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)エチル)カルバメート
中間体27A(0.42g、1.326mmol)のMeOH(10mL)溶液に、塩化アンモニウム(1.135g、21.22mmol)および亜鉛末(0.694g、10.61mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。MeOHを減圧下除去した。残留物をEtOAc/飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、室温で10分撹拌した。混合物を濾過して、不溶物を除去した。濾液を集め、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体27B(380mg、1.325mmol、100%収率)を油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 6.87 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.75-6.68 (m, 2H), 4.98 (br. s., 1H), 3.95 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.51 (t, J=5.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H); LC-MS: 方法A, RT = 1.47分, MS (ESI) m/z: 187.1および189.1 (M-Boc)+
中間体27C:tert−ブチル(2−((2−アミノ−4−クロロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)カルバメート
中間体27B(465mg、1.622mmol)のアセトニトリル(5.0mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(216mg、2.84mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分撹拌した。ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(854mg、2.189mmol)のアセトニトリル(2.0mL)溶液を滴下した(5分)。反応混合物を室温で30分撹拌した。HPLCおよびLCMSは、約30%出発物質の存在を示した。次いでさらにチオシアン酸アンモニウム(211mg、2.77mmol)およびベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(415mg、1.06mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。アセトニトリルを減圧下除去した。混合物をEtOAc、THF/飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。不溶物を濾過により除去した。濾液の有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体27C(460mg、1.204mmol、74.3%収率)を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (s, 2H), 7.30 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.01-6.96 (m, 1H), 6.92 (d, J=2.5 Hz, 1H), 3.95 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.27 (q, J=5.5 Hz, 2H), 1.39 (s, 9H); LC-MS: 方法A, RT = 1.67分, MS (ESI) m/z: 344.1 (M+H)+
中間体27D:tert−ブチル(2−((2−ブロモ−4−クロロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)カルバメート
亜硝酸tert−ブチル(0.249mL、1.885mmol)を臭化銅(II)(421mg、1.885mmol)のアセトニトリル(6mL)溶液に、アルゴン下加えた。反応混合物を室温で10分撹拌した。アセトニトリル(6mL)に懸濁した中間体27C(405mg、1.178mmol)を滴下した。反応混合物を室温で20分撹拌した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、0.5N HClで反応停止させた。室温で10分撹拌後、濾液の有機層を集め、0.5N HCl、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、24gシリカゲルカートリッジを使用して18分かけて0%〜35%EtOAcのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体27D(411mg、1.008mmol、86%収率)を半固体として得て、これを凍結乾燥して、固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.18 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.98 (br. s., 1H), 4.09 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.58 (q, J=5.0 Hz, 2H), 1.48 (s, 9H); LC-MS: 方法A, RT = 1.72分, MS (ESI) m/z: 407.0および409.0 (M+H)+
中間体27E:tert−ブチル(2−((4−クロロ−2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)カルバメート
中間体27D(358mg、0.878mmol)および中間体I−1(295mg、0.878mmol)に、トルエン(6mL)およびEtOH(2mL)を加えた。反応混合物を固体が溶解するまで室温で撹拌し、次いでジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(35.9mg、0.044mmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。炭酸ナトリウム(2M、0.878mL、1.756mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで5分バブリングし、次いで120℃で35分マイクロ波リアクターに入れた。HPLCおよびTLCは反応の完了を示した。反応混合物にEtOAc/水を加え、室温で10分撹拌した。不溶性物を濾過により除去した。濾液をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、24gシリカゲルカートリッジを使用して15分かけて0%〜35%EtOAcのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体27E(421mg、0.784mmol、89%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.77 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.82 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.71 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.50 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.12 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.49 (q, J=5.6 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.45 (s, 9H); 19F NMR (376MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.04 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 40〜100% B. RT = 2.44分, MS (ESI) m/z: 537.2 (M+H)+
中間体27F:tert−ブチル(2−((4−クロロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)カルバメート
中間体27E(400mg、0.745mmol)のDMF(5.0mL)溶液に、0.5N NaOMeのMeOH(3.28mL、1.639mmol)を加えた。反応混合物を室温で40分撹拌し、THF(3.0mL)およびEtOAc(10mL)で希釈し、1.0N HCl(1.862mL、1.862mmol)で反応停止させた。THF(50mL)、続いて塩水を加えた。混合物は透明溶液になった。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体27F(370mg、0.739mmol、99%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.10 (t, J = 5.78 Hz, 2 H), 4.09 (s, 3H), 3.38-3.34 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); LC-MS: 方法A, 40-100% B. RT = 2.44分, MS (ESI) m/z: 501.2および503.2 (M+H)+
中間体27G:2−((4−クロロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エタナミンヒドロクロライド
中間体27F(0.32g、0.639mmol)に、ジオキサン中4.0N HCl(15.97mL、63.9mmol)、続いてMeOH(8.0mL)を加えた。反応混合物を45℃で15分、次いで室温で30分撹拌した。HPLCは反応の完了を示した。溶媒を減圧下除去した。粗製物をEtOAc/飽和重炭酸ナトリウムに分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、凍結乾燥して、中間体27G(50mg、0.114mmol、17.90%収率)を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.19 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.26 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.27 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.44 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.99分, MS (ESI) m/z: 401.1および403.1 (M+H)+
実施例27:
中間体27G(24mg、0.055mmol)のDMF(0.8mL)溶液に、DIEA(0.058mL、0.329mmol)を加えた。室温で2分撹拌後、ベンゼンスルホニルクロライド(10.61μl、0.082mmol)を加え、反応混合物を室温で20分撹拌した。反応混合物をMeOH(1.0mL)で反応停止させた。粗製物を分取LC/MS(方法C、20分かけて40〜85%B、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例27化合物(6.4mg、22%収率)を得た。1H NMR(500MHz, DMSO-d6) δ 8.73(s, 1H), 8.57(d, J=1.7 Hz, 1H), 7.87-7.85(m, 1H), 7.85-7.83(m, 2H), 7.64-7.58(m, 4H), 7.15(d, J=2.2 Hz, 1H), 4.11-4.07(m, 5H), 3.22(br. s., 2H), 2.65(s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.55分, MS (ESI) m/z: 541.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例28
N−(2−((4−クロロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体27G(30mg、0.069mmol)のDMF(0.8mL)溶液に、DIEA(0.060mL、0.343mmol)を加えた。室温で4分撹拌後、4−フルオロベンゼンスルホニルクロライド(14.68mg、0.075mmol)を加え、反応混合物を室温で30分撹拌した。MeOH(1.0mL)で反応停止させ、分取LC/MS(方法C、20分かけて45〜85%B、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例28化合物(8.9mg、22%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.97-7.89 (m, 3H), 7.84 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.11-4.07 (m, 5H), 3.24 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 559.0および561.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例29
4−フルオロ−N−(2−((2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体I−2(41mg、0.177mmol)、中間体I−5(79mg、0.177mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(7.21mg、8.83μmol)に、トルエン(1.5mL)およびEtOH(0.5mL)を加えた。混合物を1分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(2M、0.177mL、0.353mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで130℃で30分加熱した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。反応混合物にEtOAc/水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製残留物をDMSO/MeOH(各3.5mL)に溶解し、分取HPLC(方法A、65〜100%Bを10分;次いで100%Bを2分、RT=7.2分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例29化合物(59mg、0.106mmol、59.8%収率)を得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 9.05 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.98-7.89 (m, 3H), 7.26 (td, J=8.7, 1.8 Hz, 3H), 6.85 (s, 1H), 5.95 (br. s., 1H), 4.82 (s, 2H), 4.07 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.39-3.31 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.72 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, アセトニトリル-d3) δ -107.47 (s, 1F); LC-MS: 方法A, RT = 2.32分, MS (ESI) m/z: 553.1 (M+H)+. 分析的HPLC (方法A): Sunfire, RT = 10.81分, 99%純度; XBridge, RT = 6.64分, 99%純度
実施例30
N−(2−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体30A:N−(2−((2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体I−1(40mg、0.119mmol)、中間体I−5(48.2mg、0.108mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(7.07mg、8.65μmol)に、トルエン(1.5mL)およびEtOH(0.5mL)を加えた。混合物を1分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(2M、0.119mL、0.238mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより130℃で30分加熱した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。反応混合物にEtOAc/水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、12gシリカゲルカートリッジを使用して20分かけて0%〜75%EtOAcのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体30A(50mg、0.087mmol、80%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法A, RT = 2.71分, MS (ESI) m/z: 575.1 (M+H)+
実施例30:
EtOH(0.5mL)およびTHF(0.4mL)に溶解した中間体30A(14mg、0.024mmol)に、エタノール中ナトリウムエトキシド(0.027mL、0.073mmol)(21重量%)を加えた。反応混合物を室温で15分.撹拌し、さらにエタノール中ナトリウムエトキシド(0.027mL、0.073mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。LCMSは反応の完了を示した。溶媒を除去し、残留物をDMSO/MEOH(1:1)に溶解し、分取LC/MS(方法D、10分かけて65〜100%B、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例30化合物(11.3mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.46-7.41 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 4.54 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.05 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.23 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.48分, MS (ESI) m/z: 553.3 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例31
N−(2−((2−(2−エチル−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体31A:tert−ブチル(2−ブロモ−4−メチル−6−ニトロフェニル)(2−oxoブチル)カルバメート
中間体I−1B(1.28g、3.87mmol)のDMF(15mL)溶液に、室温で、Cs2CO3(2.204g、6.76mmol)を加えた。褐色溶液を室温で5分撹拌し、続いて1−ブロモブタン−2−オン(0.592mL、5.80mmol)のアセトニトリル(0.4mL)溶液を加えた。褐色溶液は黄色になった。反応混合物を室温で15分撹拌した。TLCは反応の完了を示した。混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、40gシリカゲルカートリッジを使用して10分かけて0%〜40%EtOAcのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体31A(1.5g、3.74mmol、97%収率)を黄色液体として得た。1H NMR(400MHz, クロロホルム-d)は2回転異性体の存在を示した。δ 7.73-7.67 (m, 2H), 4.51-4.05 (m, 2H), 2.57-2.49 (m, 2H), 2.47および2.42 (s, 3H), 1.53および1.37 (s, 9H), 1.18および1.13 (t, J = 7.26 Hz, 3 H); LC-MS: 方法A, RT = 1.99分, MS (ESI) m/z: 310.0および303.0 (M-Boc)+
中間体31B:5−ブロモ−2−エチル−7−メチルキノキサリン
中間体31A(1.55g、3.86mmol)の酢酸エチル(8mL)溶液に、ジオキサン中4.0N HCl(11.59mL、46.4mmol)を加え、反応混合物を室温で45分撹拌した。HPLCは反応の完了を示した。溶媒を減圧下除去して、脱保護中間体を黄色油状物として得た。脱保護中間体をTHF(20mL)に溶解した。塩化スズ(II)二水和物(2.88g、12.75mmol)、続いて濃HCl(0.476mL、5.79mmol)を加えた。混合物を45℃に予熱した油浴に入れ、1.0時間撹拌した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。反応混合物をEtOAc/水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。反応混合物を室温で15分撹拌し、沈殿を分液漏斗により除去した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体31B(0.93g、3.70mmol、96%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.70 (s, 1H), 7.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 2.99 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.50 (s, 3H), 1.36 (t, J=7.6 Hz, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.93分, MS (ESI) m/z: 251.1および253.1 (M+H)+
中間体31C:(2−エチル−7−メチルキノキサリン−5−イル)ボロン酸
中間体31B(129mg、0.514mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(261mg、1.027mmol)、酢酸カリウム(101mg、1.027mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(16.78mg、0.021mmol)のジオキサン(3.0mL)中の混合物をアルゴンのバブリングにより10分脱気した。反応バイアルを密封し、マイクロ波リアクターにより130℃で30分加熱した。LCMSは、出発物質の完全な変換を示した。混合物をEtOAc/水で希釈し、不溶物を濾過により除去した。濾液をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製残留物をMeOH/DMSO(1:1)に溶解し、分取HPLC(方法A、20〜100%Bを10分;次いで100%Bを2分;RT=3.5分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、中間体31C(50mg、0.231mmol、45.1%収率)を固体として得た。CDCl3中の1H NMRは異性体形態の存在を示した。HPLCおよびLCMSは単一ピークを示した。LC-MS: 方法A, RT = 1.86分, MS (ESI) m/z: 217.0 (M+H)+
実施例31:
中間体31C(8.73mg、0.040mmol)、中間体I−5(18mg、0.040mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(2.64mg、3.23μmol)に、トルエン(0.9mL)およびEtOH(0.3mL)を加えた。混合物を1分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(2M、0.040mL、0.081mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターにより120℃で30分加熱した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。反応混合物にEtOAc/水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取LC/MS(方法D、10分かけて60〜100%B、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例31化合物(15.2mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.99 (s, 1H), 7.91 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 4.06 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.23 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.09 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.40 (t, J=7.6 Hz, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.59分, MS (ESI) m/z: 537.3 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例32
メチル5−(6−(2−(4−フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−7−メチルキノキサリン−2−カルボキシレート
中間体32A:(2−(メトキシカルボニル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ボロン酸
メチル5−ブロモ−7−メチルキノキサリン−2−カルボキシレート(103mg、0.366mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(205mg、0.806mmol)、酢酸カリウム(90mg、0.916mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(11.97mg、0.015mmol)のジオキサン(3.0mL)中の混合物をアルゴンのバブリングにより10分脱気した。反応バイアルを密封し、マイクロ波リアクターにより130℃で30分加熱した。LCMSは、出発物質の完全な変換を示した。混合物をEtOAc/水で希釈し、不溶物を濾過により除去した。濾液をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製残留物をMeOH/DMSO(1:1)に溶解し、分取HPLC(方法A、30〜100%Bを10分;次いで100%Bを2分;RT=3.5分)を使用して精製した。所望のフラクションをSpeedVacに一夜入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、中間体32A(46mg、0.187mmol、51.0%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.43 (s, 1H), 8.30 (br. s., 1H), 8.07 (br. s., 1H), 4.11 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.64分, MS (ESI) m/z: 247.1 ボロン酸 (M+H)+
中間体32B:5−(6−(2−(4−フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−7−メチルキノキサリン−2−カルボン酸
中間体32A(24mg、0.098mmol)、中間体I−5(43.4mg、0.098mmol)およびジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(3.98mg、4.88μmol)に、トルエン(1.5mL)およびMeOH(0.5mL)を加えた。混合物を1分音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに炭酸ナトリウム(2M、0.098mL、0.195mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで120℃で30分加熱した。LCMSは、酸への反応の完了を示した。混合物をEtOAc/THF(40mL/20mL)で希釈し、0.5N HClで酸性化した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、分取LC/MS(方法D、20分かけて15〜55%B、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、中間体32B(38.5mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.16 (br. s., 1H), 8.05 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.98-7.89 (m, 3H), 7.48-7.41 (m, 2H), 6.87 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.07 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.25-3.21 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.73 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.04分, MS (ESI) m/z: 553.2 (M+H)+
実施例32:
中間体32B(28mg、0.051mmol)のCH2Cl2(2.0mL)およびMeOH(0.5mL)中の懸濁液に、室温で、ジエチルエーテル中2.0M(ジアゾメチル)トリメチルシラン(0.076mL、0.152mmol)を加えた。懸濁液は透明になった。反応混合物を室温で1.0時間撹拌した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。溶媒を減圧下除去した。粗製物を分取LC/MS(方法D、10分かけて50〜90%B、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例32化合物(16.4mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.92 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.92 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 2H), 7.48-7.45 (m, 2H), 7.45-7.42 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.07 (t, J=5.4 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.24 (br. s., 2H), 2.74 (s, 3H), 2.73 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.28分, MS (ESI) m/z: 567.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例33
N−(2−((2−(2−シクロプロポキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体33A:シクロプロパノール
シクロプロピルボロン酸(0.65g、7.57mmol)の10%NaOH(5.0mL)溶液に、0℃で30%過酸化水素(21.44mL、189mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で1.5時間撹拌した。反応混合物をジエチルエーテルで希釈し、飽和NaHSO3(15mL)で0℃で反応停止させた。15分撹拌後、有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、0℃で濃縮して、中間体33A(0.16g、2.75mmol、36.4%収率)を無色液体として得た。それをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.62-3.41 (m, 1H), 0.69-0.40 (m, 4H)
実施例33:
60%水素化ナトリウム(15.66mg、0.392mmol)に、中間体33A(37.9mg、0.653mmol)のDMF(0.5mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で15分撹拌した。中間体30A(15mg、0.026mmol)のDMF(1.0mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で25分撹拌した。LCMSは反応の完了を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、0.5N HClで反応停止させた。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物をDMF/アセトニトリル(1:1、2.2mL)に溶解し、分取LC/MS(方法D、10分かけて60〜100%B、次いで100%Bに5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例33化合物(8.6mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.90 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.45-7.40 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.53-4.49 (m, 1H), 4.05 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 0.93-0.88 (m, 2H), 0.87-0.82 (m, 2H); LC-MS: 方法A, RT = 2.67分, MS (ESI) m/z: 565.1(M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例34
4−フルオロ−N−(2−((2−(2−(フルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体34A:メチル2−((5−ブロモ−7−メチルキノキサリン−2−イル)オキシ)アセテート
水浴で冷却した水素化ナトリウム、60%(411mg、10.27mmol)のDMF(15mL)溶液に、2−ヒドロキシ酢酸メチル(0.959mL、12.45mmol)を加えた。反応混合物を20分撹拌した。中間体I−1G(900mg、3.11mmol)のDMF(5mL)溶液を室温で加えた。反応混合物を室温で0.5時間撹拌した。HPLCは反応の完了を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、0.5N HClで反応停止させた。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、40gシリカゲルカートリッジを使用して、12分にわたり0%〜30%EtOAcのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体34A(811mg、2.61mmol、84%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (s, 1H), 7.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.41 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.97分, MS (ESI) m/z: 311.0および313.0 (M+H)+
中間体34B:2−((5−ブロモ−7−メチルキノキサリン−2−イル)オキシ)酢酸
THF(16mL)に溶解した中間体34A(811mg、2.61mmol)に、室温で、1.0N NaOH(4.56mL、4.56mmol)を加えた。反応混合物を室温で15分撹拌した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。混合物をEtOAc/水で希釈し、1.0N HCl(4.95mL、4.95mmol)で反応停止させた。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体34B(730mg、2.457mmol、94%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.63 (s, 1H), 7.77 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=1.5, 0.9 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H), 2.53 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.81分, MS (ESI) m/z: 297.0および299.0 (M+H)+
中間体34C:5−ブロモ−2−(フルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン
中間体34B(400mg、1.346mmol)のジクロロメタン(30mL)懸濁液に、室温で、二フッ化キセノン(251mg、1.481mmol)を加えた。反応混合物を室温で4.0時間撹拌し、続いてさらに二フッ化キセノン(251mg、1.481mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。懸濁液は、この時点で透明溶液になった。三回目の二フッ化キセノン(387mg、2.289mmol)を加え、反応混合物を室温で4.0時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムを加えて反応停止させ、ジクロロメタンで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、24gシリカゲルカートリッジを使用して、15分にわたり0%〜30%EtOAcのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体34C(55mg、0.203mmol、15.07%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (s, 1H), 7.82 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=1.7, 1.0 Hz, 1H), 6.28および6.16 (d, JHF = 51.28 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -157.89 (s, 1F); LC-MS: 方法A, RT = 1.97分, MS (ESI) m/z: 271.0および273.0 (M+H)+
中間体34D:(2−(フルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ボロン酸
中間体34C(48mg、0.177mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(71.9mg、0.283mmol)、酢酸カリウム(34.8mg、0.354mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(5.78mg、7.08μmol)のジオキサン(2.0mL)中の混合物を、アルゴンでのバブリングにより5分脱気した。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、120℃で30分加熱した。HPLCおよびLCMSは、出発物質の完全な変換を示した。混合物をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製残留物を分取HPLC(方法A、30〜100%Bを10分で;次いで100%Bを2分で)を使用して精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、中間体34D(20mg、0.085mmol、47.9%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.02 (br. s., 1H), 7.75 (br. s., 1H), 6.24および6.14 (d, JHF = 51.50 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H); 19F NMR (376MHz, メタノール-d4) δ -158.05 (br. s., 1F); LC-MS: 方法A, RT = 1.87分, MS (ESI) m/z: 237.0 (M+H)+
実施例34:
中間体34D(9.54mg、0.040mmol)、中間体I−5(18mg、0.040mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(2.64mg、3.23μmol)に、トルエン(0.9mL)およびEtOH(0.3mL)を加えた。混合物を1分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(2M、0.040mL、0.081mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、130℃で30分加熱した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。反応混合物に、EtOAc/水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取LC/MS(方法G、20分かけて60〜100%B、次いで100%Bに5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例34化合物(19.9mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.98-7.87 (m, 3H), 7.48-7.41 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 6.37および6.23 (d, JHF = 51.44 Hz, 2H), 4.06 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.24 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.52分, MS (ESI) m/z: 557.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例35
2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチル−6−((2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メトキシ)ベンゾ[d]チアゾール
中間体35A:5−(クロロメチル)−2−フェニル−1H−イミダゾールヒドロクロライド
(2−フェニル−1H−イミダゾール−5−イル)メタノール(0.216g、1.240mmol)に、室温で塩化チオニル(0.453ml、6.20mmol)を加えた。反応混合物を室温で10分、次いで65℃で2.0時間撹拌した。反応混合物クロロホルム(5.0mL)で希釈し、得られた溶液を蒸発させた。クロロホルムとのさらなる共蒸発により、中間体35A(0.28g、1.222mmol、99%収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.21-8.15 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.67-7.62 (m, 3H), 4.93 (s, 2H)
中間体35B:2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−オール
THF(4.0mL)に溶解した中間体26D(561mg、1.150mmol)に、室温で、MeOH中5.4M ナトリウムメトキシド(0.746mL、4.03mmol)を加えた。反応混合物は深赤色に変わった。反応混合物を室温で20分撹拌した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1.0N HCl(2.88mL、2.88mmol)で反応停止させた。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、中間体35B(300mg、0.889mmol、77%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J=2.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); LC-MS: 方法A, 50〜100% B. RT = 2.45分, MS (ESI) m/z: 338.1 (M+H)+
実施例35:
撹拌中の中間体35B(25mg、0.074mmol)および炭酸セシウム(97mg、0.296mmol)のDMF(0.8mL)溶液に、室温で、中間体35A(37.3mg、0.163mmol)のDMF(0.8mL)溶液を滴下した。反応混合物を室温で0.5時間撹拌し、次いでさらに中間体35A(37.3mg、0.163mmol)のDMF(0.8mL)溶液を加えた。反応混合物を室温で1.0時間撹拌し、EtOAcで希釈し、塩化アンモニウムで反応停止させた。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取LC/MS(方法D、20分かけて50〜90%B、次いで100%Bに5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例35化合物(6.1mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (br. s., 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.02 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.84 (br. s., 2H), 7.74 (br. s., 1H), 7.61 (d, J=7.4 Hz, 3H), 7.12 (br. s., 1H), 5.26 (br. s., 2H), 4.09 (br. s., 3H), 2.77 (br. s., 3H), 2.66 (br. s., 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.54分, MS (ESI) m/z: 494.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 98%
実施例36
N−ベンジル−2−((2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)アセトアミド
中間体36A:メチル2−((2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)アセテート
中間体35B(240mg、0.711mmol)のDMF(10mL)懸濁液に、THF(2.0mL)および炭酸セシウム(695mg、2.134mmol)を加えた。溶液は、黄色から褐色になった。ブロモ酢酸メチル(0.328mL、3.56mmol)を滴下した。反応混合物を室温で20分、次いで50℃で2.0時間撹拌した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。反応混合物をEtOAc/THFおよび水で希釈した。生成物はこの段階で溶解しなかった。有機懸濁液を水溶液から分離し、濃縮して、溶媒および水を除去した。粗製物をアセトニトリルおよび水の混合物で摩砕した。固体を濾過により集め、アセトニトリルで洗浄し、乾燥させて、中間体36A(280mg、0.684mmol、96%収率)を黄色固体として得た。1H NMRは、DMSO−d6への極めて乏しい溶解度のため、取らなかった。LC-MS: 方法A, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 410.0 (M+H)+
中間体36B:2−((2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)酢酸
中間体36A(44mg、0.107mmol)のTHF(2.0mL)およびMeOH(0.5mL)懸濁液に、室温で、1.0N NaOH(0.537mL、0.537mmol)を加えた。懸濁液を、室温で2.0時間、2.0分の超音波処理(3×)を間欠的に行いながら撹拌した。HPLCおよびLCMSは、反応の完了を示した。反応混合物に、1.0N HCl(0.537mL、0.537mmol)、続いてEtOAc/水を加えた。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製物を凍結乾燥させて、中間体36B(42mg、0.102mmol、95%収率)を淡黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.73 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=2.5, 0.8 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 396.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 96%
実施例36:
中間体36B(12.5mg、0.032mmol)およびフェニルメタンアミン(0.014mL、0.126mmol)のDMF(1.0mL)懸濁液に、DIEA(0.044mL、0.253mmol)、続いてT3P 50重量%のEtOAc溶液(0.075mL、0.126mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.0時間撹拌した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。MeOH/水中0.1%TFAを加えて、反応停止させた。粗製物を分取LC/MS(方法D、15分かけて60〜100%B、次いで100%Bに10分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例36化合物(9.8mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.72 (t, J=6.2 Hz, 1H), 8.62 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.33-7.22 (m, 5H), 7.11 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.39 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.55分, MS (ESI) m/z: 485.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 95%
実施例37
5−(7−クロロベンゾフラン−2−イル)−2−メトキシ−7−メチルキノキサリン
中間体37A:7−クロロ−2−ヨードベンゾフラン
−78℃で、ジイソプロピルアミン(0.280mL、1.966mmol)のTHF(4.0mL)溶液に、1.6N n−BuLiのヘキサン溶液(1.229mL、1.966mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。7−クロロベンゾフラン(200mg、1.311mmol)のTHF(1.0mL)溶液を加え、反応混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。ヨウ素(665mg、2.62mmol)のTHF(1.0mL)を褐色が持続するまで滴下した(約1.3当量)。反応混合物を−78℃で0.5時間、次いで室温で0.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウム(5.0mL)および10%Na2S2O3(5.0mL)で反応停止させた。室温で10分撹拌後、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物中間体37A(360mg、1.189mmol、91%収率)を淡褐色油状物として得た。それをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.40 (dd, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.24-7.20 (m, 1H), 7.17-7.11 (m, 1H), 6.99 (s, 1H). LC-MS: 方法H, 2〜98% B. RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: MWは観察されなかった(M+H)+
中間体37B:5−(7−クロロベンゾフラン−2−イル)−2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン
中間体I−1(45.6mg、0.180mmol)、中間体37A(50.0mg、0.180mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(5.87mg、7.18μmol)に、トルエン(1.5mL)およびEtOH(0.5mL)を加えた。混合物を1分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(2M、0.157mL、0.314mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、120℃で30分加熱した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。粗製反応混合物をEtOAc/水で希釈した。不溶物を濾過により除去した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体37B(64mg、0.177mmol、99%収率)を褐色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.93 (s, 1H), 8.24 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.90 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.83-7.81 (m, 1H), 7.79 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.51 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.34 (t, J=7.7 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 2.70分, MS (ESI) m/z: 361.0 (M+H)+
実施例37:
THF(1.5mL)およびMeOH(1.5mL)に溶解した中間体37B(35mg、0.097mmol)に、室温で、4.3M ナトリウムメトキシドのMeOH溶液(0.090mL、0.388mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.0時間撹拌した。LCMSは、約60%変換を示した。さらに4.3M ナトリウムメトキシドのMeOH溶液(0.090mL、0.388mmol)を加え、反応を、室温で2.0時間続けた。LCMSは反応の完了を示した。メタノールを減圧下除去した。反応混合物をEtOAcで希釈し、0.5N HClで反応停止させた(2.0mL)。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取LC/MS(方法D、20分かけて65〜100%B、次いで100%Bに8分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例37化合物(16.0mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.10 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=7.8, 1.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); LC-MS: 方法H,. RT = 2.76分, MS (ESI) m/z: 325.1および327.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 95%
実施例38
2−((7−クロロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾフラン−5−イル)オキシ)エチル(2−メチルピリジン−4−イル)カルバメート
中間体38A:2−クロロ−1−(2,2−ジエトキシエトキシ)−4−メトキシベンゼン
水素化ナトリウム(60%)(0.189g、4.73mmol)のDMF(5.0mL)懸濁液に、DMF(3.0mL)に溶解した2−クロロ−4−メトキシフェノール(0.5g、3.15mmol)を室温で加えた。水素発生が止んだ後(40℃油浴で20分)、2−ブロモ−1,1−ジエトキシエタン(0.593mL、3.94mmol)を加えた。反応混合物を160℃で18時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAc/水で希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体38A(0.95g、3.46mmol、110%収率)を淡黄色油状物として得た。それをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.93 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.73 (dd, J=8.9, 3.0 Hz, 1H), 4.84 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.00 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.83-3.76 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.71-3.64 (m, 2H), 1.27-1.22 (t, J = 7.04 Hz, 6H). LC-MS: 方法H, 2〜98% B. RT = 1.02分, MS (ESI) m/z: 297.0 (M+Na)+
中間体38B:7−クロロ−5−メトキシベンゾフラン
アンバーリスト−15(1.2g、2.91mmol)のクロロベンゼン(100mL)中の混合物を加熱還流して(油浴温度165℃)、共沸蒸留により水を除去した。フラスコ中の残留物が約80mLになるまで蒸留物を除去した。この混合物に、中間体38A(0.8g、2.91mmol)のクロロベンゼン(9.0mL)溶液を1.0時間かけて滴下した。反応混合物を、水を継続的に除去しながら、さらに2.0時間還流下に撹拌した。室温に冷却後、アンバーリスト−15を濾過により除去した。濾液を減圧下濃縮し、精製のためにISCOカラムに直接負荷した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、24gシリカゲルカートリッジを使用して、15分にわたり0%〜30%EtOAcのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体38B(0.32g、1.752mmol、60.2%収率)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 2H), 6.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H); LC-MS: 方法H, 2〜98% B. RT = 0.94分, MS (ESI) m/z: 183.0 (M+H)+
中間体38C:7−クロロベンゾフラン−5−オール
−78℃で、中間体38B(0.32g、1.752mmol)およびテトラブチルアンモニウムアイオダイド(0.680g、1.840mmol)のジクロロメタン(4mL)溶液に、1.0M 三塩化ホウ素のヘプタン溶液(4.12ml、4.12mmol)を滴下した。反応混合物を−78℃で45分撹拌した。冷却浴を外し、反応混合物を室温で3.0時間撹拌した。HPLCおよびTLCは反応の完了を示した。混合物を飽和重炭酸ナトリウムおよび氷に注加し、20分撹拌し、EtOAcで抽出した。有機層を集め、10%Na2S2O3、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、12gシリカゲルカートリッジに負荷し、ヘキサンで1分、次いで0%〜50%EtOAcのヘキサン溶液の15分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体38C(0.29g、1.720mmol、98%収率)を淡褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.92 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.2 Hz, 1H)
中間体38D:tert−ブチル((7−クロロベンゾフラン−5−イル)オキシ)ジメチルシラン
撹拌中の中間体38C(0.30g、1.780mmol)のDMF(4.0mL)溶液に、TBDMS−Cl(0.402g、2.67mmol)およびイミダゾール(0.218g、3.20mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。HPLCおよびTLCは反応の完了を示した。混合物をEtOAc/水に分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、12gシリカゲルカートリッジに負荷し、ヘキサンで3分、次いで0%〜15%の15分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体38D(0.4g、1.414mmol、79%収率)を透明油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J=2.2 Hz, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.22 (s, 6H); LC-MS: 方法H, 2〜98% B. RT = 0.96分, MS (ESI) m/z: MSは観察されなかった(M+H)+
中間体38E:tert−ブチル((7−クロロ−2−ヨードベンゾフラン−5−イル)オキシ)ジメチルシラン
−78℃で、ジイソプロピルアミン(0.302mL、2.121mmol)のTHF(4.0mL)溶液に、1.6N n−BuLiのヘキサン溶液(1.326mL、2.121mmol)を加えた。反応混合物を−78℃で20分撹拌した。中間体38D(0.4g、1.414mmol)のTHF(1.0mL)溶液を滴下した、反応混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。ヨウ素(0.610g、2.404mmol)のTHF(1.0mL)を褐色が持続するまで滴下し(約1.2当量)、反応混合物を−78℃で0.5時間、次いで室温で0.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウム(5.0mL)および10%Na2S2O3(5.0mL)で反応停止させた。室温で10分撹拌後、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体38E(0.51g、1.148mmol、81%収率)を淡褐色油状物として得た。それをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.89 (s, 1H), 6.84 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.78 (d, J=2.2 Hz, 1H), 1.00 (s, 9H), 0.21 (s, 6H). LC-MS: 方法H, 2〜98% B. RT = 1.36分, MS (ESI) m/z: 所望のMSは観察されなかった(M+H)+
中間体38F:5−(5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−7−クロロベンゾフラン−2−イル)−2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン
中間体I−1(0.311g、1.223mmol)、中間体38E(0.5g、1.223mmol)およびジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(0.040g、0.049mmol)に、トルエン(4.5mL)およびEtOH(1.5mL)を加えた。混合物を1分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(2M、1.070mL、2.141mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、120℃で30分加熱した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。粗製反応混合物を、精製のためにISCOカラムに直接負荷した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、24gシリカゲルカートリッジを使用して、15分にわたり0%〜25%EtOAcのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体38F(0.36g、0.733mmol、59.9%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.63 (s, 1H), 8.27 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.66 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.65 (t, JHF = 71.75 Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.88 (d, J=2.2 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.23 (s, 6H); 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -89.72 (s, 1F); LC-MS: 方法H, 2〜98% B. RT = 1.51分, MS (ESI) m/z: 491.1および493.1 (M+H)+
中間体38G:7−クロロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾフラン−5−オール
THF(3.0mL)およびMeOH(3.0mL)に溶解した中間体38F(0.36g、0.733mmol)に、室温で、4.3M ナトリウムメトキシドのMeOH溶液(0.767mL、3.30mmol)を加えた。反応混合物を室温で4.0時間撹拌した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。反応混合物を1.0N HCl(2.93mL、2.93mmol)で反応停止させ、EtOAcで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ、濃縮して、中間体38G(0.26g、0.687mmol、94%収率)を黄色固体として得た。これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.43 (s, 1H), 8.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.57 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.84-6.80 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.56 (s, 3H); LC-MS: 方法H, 2〜98% B. RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 341.0および343.0 (M+H)+
中間体38H:2−((7−クロロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾフラン−5−イル)オキシ)エタノール
中間体38G(145mg、0.426mmol)のDMF(3.0mL)およびTHF(2.0mL)中の懸濁液に、炭酸セシウム(277mg、0.851mmol)を加えた。反応混合物を室温で20分撹拌した。2−ブロモ酢酸エチル(0.063mL、0.574mmol)のTHF(0.5mL)を滴下した。反応混合物を室温で30分、次いで65℃で1.5時間撹拌した。HPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。室温に冷却後、反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAc(6×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、黄色固体をアセテートとして得た。粗製アセテートをTHF(3.0mL)およびMeOH(0.8mL)の混合物に懸濁した。この懸濁液に、1.0N NaOH(0.851mL、0.851mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した。懸濁液は、透明褐色溶液に変わった。HPLCおよびLCMSは、エステルから酸への澄明な変換を示した。1.0mLの水で希釈した1.0N HCl(0.638mL、0.638mmol)で反応停止させ、EtOAcで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、12gシリカゲルカートリッジを使用して、10分にわたり10%〜60%EtOAcのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体38H(110mg、0.286mmol、67.2%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.90 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.06 (m, 2 H), 3.78-3.74 (m, 2H), 2.61 (s, 3H); LC-MS: 方法H, 2〜98% B. RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 385.0および387.0 (M+H)
中間体38I:2−{[7−クロロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−1−ベンゾフラン−5−イル]オキシ}エチルクロロホルメート
中間体38H(100mg、0.260mmol)のTHF(3.0mL)溶液に、室温で、15%ホスゲンのトルエン溶液(0.733mL、1.039mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。HPLCおよびLCMSは、反応の完了を示した。溶媒を高真空下で完全に除去して、中間体38I(116mg、0.259mmol、100%収率)をわずかに黄色固体として得た。これを精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, 2〜98% B. RT = 1.30分, MS (ESI) m/z: 447.1 (M+H)+
実施例38:
2−メチルピリジン−4−アミン(19.34mg、0.179mmol)のDCM(0.8mL)溶液に、DIEA(0.062mL、0.358mmol)、続いて中間体38I(16mg、0.036mmol)のTHF(0.8mL)を加えた。反応混合物を室温で1.0時間撹拌した。HPLCおよびLCMSは、反応の完了を示した。少量のMeOH/水/0.1%TFAを加えて、反応停止させた。溶媒を減圧下除去した。粗製物を分取LC/MS(方法D、18分かけて50〜90%B、次いで100%Bに5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例38化合物(10mg)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (br. s., 1H), 8.68 (s, 1H), 8.29 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.39-7.32 (m, 3H), 7.16 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.51 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.34 (d, J=3.9 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); LC-MS: 方法H,. RT = 2.16分, MS (ESI) m/z: 519.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 99%
実施例39
N−(2−((7−クロロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾフラン−5−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体39A:tert−ブチル(2−((7−クロロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾフラン−5−イル)オキシ)エチル)カルバメート
tert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(85mg、0.528mmol)およびDIAD(0.123mL、0.634mmol)のTHF(1.0mL)溶液を、70℃に加熱した中間体38G(72mg、0.211mmol)およびトリフェニルホスフィン(163mg、0.623mmol)のTHF(2.0mL)中の混合物に滴下した。反応混合物を70℃で15分、撹拌し、その時点でHPLCおよびLCMSは反応の完了を示した。溶媒を減圧下除去した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、12gシリカゲルカートリッジを使用して、15分にわたり5%〜45%EtOAcのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体39A(80mg、0.152mmol、72.0%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.63 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.03-4.00 (m, 2H), 3.34 (t, J=5.6 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); LC-MS: 方法H, 2〜98% B. RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 484.1(M+H)+
中間体39B:2−((7−クロロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾフラン−5−イル)オキシ)エタナミン
中間体39A(80mg、0.165mmol)のDCM(2mL)溶液に、2,6−ルチジン(0.077mL、0.661mmol)、続いてTMS−OTf(0.119mL、0.661mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAcおよびNaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濃縮した。残留物を1.0mlのMeOHで処理し、室温で15分撹拌し、濃縮して、中間体39B(60mg)を黄色固体として得た。粗製生成物を、精製することなく次工程で使用した。
実施例39:
中間体39B(18mg、0.047mmol)のDMF(1.0mL)およびTHF(1.0mL)懸濁液に、DIEA(0.066mL、0.375mmol)、続いてベンゼンスルホニルクロライド(8.27μl、0.064mmol)を加えた。反応混合物を室温で2.0時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製物を分取LC/MS(方法D、10分かけて55〜95%B、次いで100%Bに7分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例39化合物(22.8mg)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.62-7.57 (m, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 6.91 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.83 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.99 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.03 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.42 (q, J=5.5 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H); LC-MS: 方法H,. RT = 2.66分, MS (ESI) m/z: 524.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B):100%
実施例40
5−(ベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン
ベンゾ[b]チオフェン−2−イルトリブチルスタンナン(35.1mg、0.083mmol)および中間体I−1G(20mg、0.069mmol)の1,4−ジオキサン(1mL)溶液に、Pd(Ph3P)4(9.59mg、8.30μmol)を加えた。混合物をマイクロ波リアクターで、150℃で1時間、加熱した。LCMSは反応の完了を示した。混合物をアセトニトリルで希釈し、濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLC(方法A、65〜100%Bを8分で)で精製した。所望のフラクションを合わせ、乾燥させ、凍結乾燥させて、実施例40化合物(18mg、0.050mmol、72.2%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.66 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00-7.46 (m, 5H), 7.45-7.32 (m, 2H), 2.64 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -90.43 (s, 2F). LC-MS: 方法B, RT = 2.55分, MS (ESI) m/z: 343.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 99%
実施例41
2−(ジフルオロメトキシ)−5−(7−メトキシベンゾフラン−2−イル)−7−メチルキノキサリン
(7−メトキシベンゾフラン−2−イル)ボロン酸(13.28mg、0.069mmol)および中間体I−1Gに、トルエン(0.75mL)およびEtOH(0.25mL)を加えた。反応混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(6.78mg、8.30μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム2M(0.069mL、0.138mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで5分バブリングし、140℃で30分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を0〜70%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する12g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、乾燥させ、分取HPLC(方法A、30〜100%Bを10分で)で精製して、実施例41化合物(8mg、0.022mmol、31.5%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.66 (s, 1H), 8.34 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.91-7.47 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.23-7.17 (m, 1H), 6.88 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) -90.12 (s, 2F). LC-MS: 方法B, RT = 2.53分, MS (ESI) m/z: 357.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98%
実施例42
2−(ジフルオロメトキシ)−5−(4−メトキシベンゾフラン−2−イル)−7−メチルキノキサリン
中間体42A:(ベンゾフラン−4−イルオキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン
ベンゾフラン−4−オール(200mg、1.491mmol)のDMF(5mL)溶液に、TBDMS−Cl(337mg、2.237mmol)およびイミダゾール(203mg、2.98mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSは反応の完了を示した。混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を0〜50%EtOAc/Hexで溶出する12g ISCOカラムで精製し、所望のフラクションを集めて、中間体42A(270mg、1.087mmol、72.9%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.53 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.72-6.60 (m, 1H), 1.06 (s, 10H), 0.31-0.18 (m, 6H). LC-MS: 方法B, RT = 2.55分, MS (ESI) m/z: 249 (M+H)+
中間体42B:4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾフラン−2−イルボロン酸
中間体42A(270mg、1.087mmol)のTHF(4mL)溶液に、n−BuLi(0.815mL、1.304mmol)を−78℃で加えた。30分撹拌後、ホウ酸トリメチル(0.243mL、2.174mmol)を加え、反応混合物を1時間かけてゆっくり室温に温めた。HCl(5.43mL、5.43mmol)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を0〜70%EtOAc/Hexで溶出する12g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集めて、中間体42B(190mg、0.650mmol、59.8%収率)。LC-MS: 方法C, RT = 2.35分, MS (ESI) m/z: 293 (M+H)+
中間体42C:5−(4−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾフラン−2−イル)−2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン
中間体I−1(50mg、0.173mmol)および中間体42B(60.7mg、0.208mmol)に、トルエン(0.75mL)およびEtOH(0.25mL)を加えた。反応混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(16.95mg、0.021mmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(0.173mL、2M、0.346mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで5分バブリングし、120℃で30分、マイクロ波リアクターに入れた。LCMSは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を0〜70%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する12g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集めて、中間体42C(79mg、0.173mmol、100%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.66 (s, 1H), 8.23 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.88-7.47 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.69 (dd, J=6.3, 2.3 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H), 1.12-1.09 (m, 9H), 0.29 (s, 6H). 19F NMR (376MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.43 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.68分
中間体42D:2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾフラン−4−オール
中間体42C(76mg、0.166mmol)のMeOH(1mL)およびTHF溶液に、HCl(0.277mL、12M、3.33mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは反応の完了を示した。混合物をEtOAcおよび飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。中間体42D(50mg、0.142mmol、85%収率)を得て、精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.65 (s, 1H), 8.25 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.87-7.47 (m, 2H), 7.23-7.18 (m, 2H), 6.72-6.65 (m, 1H), 2.66 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) -90.12 (s, 2F). LC-MS: 方法B, RT = 4.44分, MS (ESI) m/z: 343.1 (M+H)+
実施例42:
中間体42D(10mg、0.029mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、Cs2CO3(28.6mg、0.088mmol)およびMeI(1.827μl、0.029mmol)を加えた。混合物を45℃で1時間撹拌した。混合物を1mlのDMSOおよび1mlのアセトニトリルで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法A、65〜100%Bを8分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例42化合物(5.6mg、0.015mmol、52.7%収率)を得た。1H NMR (クロロホルム-d, 400MHz): δ = 8.65 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.46-7.86 (m, 2H), 7.28-7.32 (m, 1H), 7.19-7.23 (m, 1H), 6.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 2.65 ppm (s, 3H). 19F NMR (クロロホルム-d, 400MHz) -90.12 (s, 2F). LC-MS: 方法B, RT = 4.56分, MS (ESI) m/z: 357.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98 %
実施例43
5−(4−(ベンジルオキシ)ベンゾフラン−2−イル)−2−メトキシ−7−メチルキノキサリン
中間体42D(10mg、0.029mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、Cs2CO3(28.6mg、0.088mmol)および臭化ベンジル(3.47μl、0.029mmol)を加えた。混合物を45℃で1時間撹拌した。混合物を1.0mlのMeOHおよび水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。混合物を分取HPLC(方法A、65〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例43化合物(2.5mg、5.86μmol、20.07%収率)を得た。1H NMR (クロロホルム-d, 400MHz): δ = 8.53 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49-7.57 (m, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.33-7.39 (m, 1H), 7.21-7.25 (m, 2H), 6.72-6.80 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.63 ppm (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 3.25分, MS (ESI) m/z: 397.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 93.0 %
実施例44
5−(5−(ベンジルオキシ)ベンゾフラン−2−イル)−2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン
中間体44A:ベンゾフラン−5−オール
5−メトキシベンゾフラン(0.71g、4.79mmol)のジクロロメタン(8.0mL)の氷冷溶液に、1.0M 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(4.79mL、4.79mmol)を加えた。混合物を0℃で1.0時間撹拌した。HPLCは、約30〜40%出発物質がなお残存していることを示した。さらに1.0M 三臭化ホウ素のジクロロメタン溶液(4.79mL、4.79mmol)を加え、混合物を0℃〜室温で1時間撹拌した。HPLCは、出発物質の完全な変換を示した。混合物を氷水に注加し、15分撹拌し、ジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体44A(0.33g、2.460mmol、51.3%収率)を、淡褐色油状物として得た。それをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.69-6.67 (m, 1H), 4.78 (s, 1H); LC-MS: 方法A, 50〜100% B. RT = 2.32分, MS (ESI) m/z: no (M+H)+
中間体44B:(ベンゾフラン−5−イルオキシ)(tert−ブチル)ジメチルシラン
撹拌中の中間体44A(0.33g、2.460mmol)のDMF(8.0mL)溶液に、TBDMS−Cl(0.519g、3.44mmol)およびイミダゾール(0.285g、4.18mmol)を加えた。反応混合物を室温で2.0時間撹拌した。混合物をEtOAc/水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、24gシリカゲルカートリッジに負荷し、それをヘキサンで3分、次いで0%〜20%EtOAcのヘキサン溶液の15分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体44B(0.48g、1.932mmol、79%収率)を透明油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.70-6.69 (m, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.23 (s, 6H); LC-MS: 方法A, 50〜100% B. RT = 2.19分, MS (ESI) m/z: 249 (M+H)+
中間体44C:5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)ベンゾフラン−2−イルボロン酸
−78℃で、中間体44B(0.48g、1.932mmol)のTHF(7.0mL)溶液に、1.6N n−BuLiのヘキサン溶液(1.993mL、3.19mmol)を滴下した。溶液は褐色に変わった。混合物を−78℃で10分撹拌し、続いてトリイソプロピルボレート(1.346mL、5.80mmol)を加えた。混合物を20分撹拌し、冷却浴を外して、0.5時間かけて室温に温めた。これをEtOAcで希釈し、20mLの0.5N HClで反応停止させた。室温で10分撹拌後、有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、12gシリカゲルカートリッジに負荷し、ヘキサンで3分、次いで0%〜60%EtOAcのヘキサン溶液の12分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて、中間体44C(0.416g、1.424mmol、73.7%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.39 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.07 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.22 (s, 6H); LC-MS: 方法A, 0〜100% B. RT = 2.30分, MS (ESI) m/z: 293.1 (M+H)+
中間体44D:2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾフラン−5−オール
中間体I−1G(324mg、1.122mmol)、中間体44C(410mg、1.403mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(36.7mg、0.045mmol)のトルエン(6mL)およびEtOH(2.000mL)中の混合物を、アルゴンで2.0分脱気した。この溶液に、炭酸ナトリウム(2.0M、0.982mL、1.964mmol)を加えた。混合物を油浴で85℃で一夜加熱した。粗製反応混合物をEtOAc/水で希釈した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を褐色油状物として得た。本品はMeOHで処理すると固化した。これをさらに精製することなく次工程で使用した。
上記で得た粗製生成物(0.55g、1.205mmol)のMeOH(4.0mL)およびTHF(4.00mL)に、12N HCl(1.004mL、12.05mmol)を加えた。混合物を室温で30分撹拌した。TLCは、約40%出発物質残存を示した。さらに12N HCl(1.004mL、12.05mmol)を加えた。反応を、室温で1.5時間続けた。TLCは澄明な反応を示した。メタノールを減圧下除去した、粗製物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄した。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルム/THFに溶解し、12gシリカゲルカートリッジに負荷し、ヘキサンで3分、次いで0%〜60%EtOAcのヘキサン溶液の10分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体44D(0.423g、1.236mmol、103%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.26 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.21 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.99 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.89 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=1.9, 1.1 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -87.80 (s, 2F); LC-MS: 方法A, 0〜100% B. RT = 2.30分, MS (ESI) m/z: 343.0 (M+H)+
実施例44:
中間体44D(20mg、0.058mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、Cs2CO3(57.1mg、0.175mmol)および(ブロモメチル)ベンゼン(100mg、0.584mmol)を加えた。混合物を45℃で1時間撹拌した。混合物を1mlのDMSOおよび1mlのアセトニトリルで希釈し、濾過した。濾液を分取HPLC(方法A、65〜100%Bを8分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例44化合物(17mg、0.037mmol、63.9%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.63 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66-7.34 (m, 8H), 7.20 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.64 (s, 3H). 19F NMR (クロロホルム-d, 400MHz):) -90.12 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.84分, MS (ESI) m/z: 433.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 100%
実施例45
2−(ジフルオロメトキシ)−5−(イミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−イル)−7−メチルキノキサリン
2−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン(17.58mg、0.089mmol)および中間体I−1(20mg、0.059mmol)に、トルエン(0.75mL)およびEtOH(0.25mL)を加えた。反応混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(5.83mg、7.14μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(0.059mL、2M、0.119mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで5分バブリングし、120℃で30分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取HPLC(方法A、30〜100%Bを10分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例45化合物(6.5mg、0.019mmol、32.1%収率)を得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.90 (br. s., 1H), 8.71 (br. s., 1H), 8.58 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.50 (s, 2H), 7.31 (t, J=6.8 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.60 (br. s., 2F). LC-MS: 方法C, RT = 1.66分, MS (ESI) m/z: 327.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 99%
実施例46
メチル2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾフラン−5−イルオキシ)エチルカルバメート
中間体46A:tert−ブチル2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾフラン−5−イルオキシ)エチルカルバメート
トリフェニルホスフィン(53.6mg、0.205mmol)のTHF(1.0mL)溶液に、0℃で、DIAD(0.040mL、0.205mmol)を滴下した。混合物を0℃で10分撹拌した。中間体44D(35mg、0.102mmol)およびtert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(33.0mg、0.205mmol)のTHF(1.0mL)溶液を滴下した。混合物を0℃〜室温で30分撹拌し、次いで最大55℃で一夜加熱した。溶媒蒸発後、粗製物をDMSO/アセトニトリル(1.5mL/1.5mL)に溶解し、分取HPLC(方法A、30〜100%Bを10分で)を使用して精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、中間体46A(18mg、0.037mmol、36.3%収率)を黄色凍結乾燥物として得た。1H NMR (クロロホルム-d, 400MHz): δ = 8.65 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.40-7.91 (m, 3H), 7.13 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.90-7.03 (m, 1H), 5.05 (br. s., 1H), 4.02-4.20 (m, 2H), 3.59 (br. s., 2H), 2.66 (s, 3H), 1.48 ppm (s, 9H). 19F NMR (クロロホルム-d, 376MHz): δ = -90.15 ppm (s, 2F). LC-MS: 方法B, RT = 2.58分, MS (ESI) m/z: 486.1 (M+H)+
中間体46B:2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾフラン−5−イルオキシ)エタナミン
中間体46A(13mg、0.027mmol)のDCM(2mL)溶液に、TFA(0.206mL、2.68mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を除去した。残留物を分取HPLC(方法A、30〜100%Bを10分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、中間体46B(8mg、0.020mmol、75%収率)を得た。1H NMR (アセトニトリル-d3, 400MHz): δ = 8.71 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.49-7.89 (m, 3H), 7.27 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.27 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J=4.9 Hz, 2H), 2.65 ppm (s, 3H). 19F NMR (アセトニトリル-d3, 376MHz): δ = -76.15 (br. s., 3F), -90.48 ppm (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.02分, MS (ESI) m/z: 386.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98%
実施例46:
中間体46B(6.5mg、0.013mmol)のDCM(1mL)懸濁液に、Et3N(9.07μl、0.065mmol)、続いてクロロギ酸メチル(2.016μl、0.026mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取HPLC(方法A、50〜100%Bを8分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例46化合物(4.0mg、8.75μmol、67.2%収率)を得た。1H NMR (アセトニトリル-d3, 400MHz): δ = 8.71 (s, 1H), 8.25 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.44-7.91 (m, 3H), 7.23 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.08 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.50 (q, J=5.7 Hz, 2H), 2.64 ppm (s, 3H). 19F NMR (アセトニトリル-d3, 376MHz): δ = -90.47 ppm (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.42分, MS (ESI) m/z: 444.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98%
実施例47
5−(1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン
2−クロロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(10.89mg、0.071mmol)および中間体I−1(20mg、0.059mmol)に、トルエン(0.75mL)およびEtOH(0.25mL)を加えた。混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(5.83mg、7.14μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(0.045mL、2M、0.089mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで5分バブリングし、120℃で30分、次いで140℃で20分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取HPLC(方法A、20〜100%Bを8分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例47化合物(10mg、0.030mmol、50.5%収率)を得た。1H NMR (アセトニトリル-d3, 400MHz): δ = 8.85 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.79 (br. s., 1H), 7.46-7.93 (m, 6H), 2.66 ppm (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.69 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 1.71分, MS (ESI) m/z: 327.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98%
実施例48
2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール
2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール(14.26mg、0.071mmol)および中間体I−1(20mg、0.059mmol)に、トルエン(0.75mL)およびEtOH(0.25mL)を加えた。混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(5.83mg、7.14μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(0.045mL、2M、0.089mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで5分バブリングし、120℃で30分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取HPLC(方法A、65〜100%Bを8分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例48化合物(12.5mg、0.033mmol、55.1%収率)を得た。1H NMR (アセトニトリル-d3, 400MHz): δ = 8.70-8.83 (m, 2H), 7.95-8.04 (m, 1H), 7.48-7.90 (m, 3H), 7.12-7.21 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.69 ppm (s, 3H). 19F NMR (アセトニトリル-d3, 400MHz):) -90.12 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 374.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98%
実施例49
tert−ブチル2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾフラン−5−イルオキシ)アセテート
中間体44D(20mg、0.058mmol)のDMF(1mL)溶液に、Cs2CO3(57.1mg、0.175mmol)およびtert−ブチル2−ブロモアセテート(57.0mg、0.292mmol)を加えた。混合物を100℃で2時間撹拌した。混合物を1mlのDMSOおよび1mlのアセトニトリルで希釈し、濾過した。濾液を分取HPLC(方法A、65〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例49化合物(20mg、0.043mmol、73.5%収率)を得た。1H NMR (クロロホルム-d, 400MHz): δ = 8.64 (s, 1H), 8.23 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.42-7.86 (m, 3H), 7.12 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.50-1.56 ppm (m, 9H). 19F NMR (クロロホルム-d, 376MHz): δ = -90.15 ppm (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.61分, MS (ESI) m/z: 457.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 100%
実施例50
2−(ジフルオロメトキシ)−5−(5−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−イル)−7−メチルキノキサリン
2−クロロ−5−メトキシ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール(13.04mg、0.071mmol)および中間体I−1(20mg、0.059mmol)に、トルエン(0.75mL)およびEtOH(0.25mL)を加えた。反応混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(5.83mg、7.14μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(0.059mL、2M、0.119mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで5分バブリングし、140℃で30分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取HPLC(方法A、30〜100%Bを8分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例50化合物(6mg、0.016mmol、27.5%収率)を得た。1H NMR (アセトニトリル-d3, 400MHz): δ = 8.77 (br. s., 2H), 7.70 (s, 3H), 7.27-7.39 (m, 1H), 7.05-7.18 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.65 ppm (s, 3H). 19F NMR (アセトニトリル-d3, 376MHz): δ = -76.64 (br. s., 3F), -90.69 ppm (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 1.78分, MS (ESI) m/z: 357.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98%
実施例51
2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メトキシベンゾ[d]チアゾール
中間体51A:2−ブロモ−4−メトキシベンゾ[d]チアゾール
4−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(2.5g、13.87mmol)およびp−TSA一水和物(7.92g、41.6mmol)のアセトニトリル(80mL)懸濁液に、10℃(氷水で冷却)で、亜硝酸ナトリウム(1.914g、27.7mmol)および臭化カリウム(4.13g、34.7mmol)の水(5ml)溶液を、25分かけて滴下した。反応混合物を10℃で10分撹拌し、室温に温め、2.0時間撹拌した。HPLCは、反応の完了を示した。反応混合物に、重炭酸ナトリウム(pH9.0まで)、水およびEtOAcを加えた。有機層を集め、水、飽和Na2S2O3、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、120gシリカゲルカートリッジに負荷し、ヘキサンで4分、次いで0%〜40%EtOAcのヘキサン溶液の18勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体51A(2.51g、10.28mmol、74.1%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.40-7.37 (m, 2H), 6.92 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.79分, MS (ESI) m/z: 244.0および246.0 (M+H)+
実施例51
中間体51A(10mg、0.041mmol)および中間体I−1(20.66mg、0.061mmol)に、トルエン(0.75mL)およびEtOH(0.25mL)を加えた。混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(4.01mg、4.92μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(0.031mL、2M、0.061mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで5分バブリングし、120℃で30分、マイクロ波リアクターに入れた。LCMSは反応の完了を示した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取HPLC(方法A、50〜100%Bを8分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例51化合物(2.5mg、6.43μmol、15.69%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.93 (d, J=1.65 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.58 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.47-7.86 (m, 1H), 7.39 (t, J=7.97 Hz, 1H), 6.96 (d, J=7.70 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -89.62 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.45分, MS (ESI) m/z: 374.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 97%
実施例52
2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
中間体52A:2−ブロモ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(0.5g、3.04mmol)およびp−TSA一水和物(1.737g、9.13mmol)のアセトニトリル(20mL)白色懸濁液に、10℃(氷水で冷却)で、亜硝酸ナトリウム(0.420g、6.09mmol)および臭化カリウム(0.906g、7.61mmol)の水(5mL)溶液を、25分かけて滴下した。反応混合物を10℃で10分撹拌し、室温に温め、1.0時間撹拌した。反応混合物に、重炭酸ナトリウム(pH9.0まで)、水およびEtOAcを加えた。有機層を集め、水、飽和Na2S2O3、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、40g ISCOカラムに負荷し、ヘキサンで2分、次いで0%〜40%EtOAcのヘキサン溶液の20分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体52A(640mg、2.81mmol、92%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.62 (td, J=0.69, 7.71 Hz, 1H), 7.21-7.34 (m, 3H), 2.71 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.11分, MS (ESI) m/z: 227.0および229.0 (M+H)+
実施例52:
中間体52A(17mg、0.074mmol)および中間体I−1(30mg、0.089mmol)に、トルエン(0.75mL)およびEtOH(0.25mL)を加えた。混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(7.29mg、8.92μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(0.056mL、2M、0.112mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで5分バブリングし、120℃で30分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取HPLC(方法A、65〜100%Bを8分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例52化合物(11.5mg、0.031mmol、41.5%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (d, J=1.52 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.47-7.90 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.72 (s, 3H). 19F NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ -90.12 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.68分, MS (ESI) m/z: 358.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98%
実施例53
2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール
中間体53A:2−ブロモ−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール
4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(0.52g、3.09mmol)およびp−TSA一水和物(1.764g、9.28mmol)のアセトニトリル(20mL)懸濁液に、10℃(氷水で冷却)で、亜硝酸ナトリウム(0.427g、6.18mmol)および臭化カリウム(0.920g、7.73mmol)の水(5mL)溶液を、25分かけて滴下した。反応混合物を10℃で10分撹拌し、室温に温め、1.0時間撹拌した。反応混合物に、重炭酸ナトリウム(pH9.0まで)、水およびEtOAcを加えた。有機層を集め、水、飽和Na2S2O3、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、40g ISCOカラムに負荷し、ヘキサンで2分、次いで0%〜40%EtOAcのヘキサン溶液の20分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体53A(640mg、2.76mmol、89%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 7.59 (dd, J=0.76, 8.08 Hz, 1H), 7.40 (dt, J=4.55, 8.08 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J=1.01, 8.08, 10.11 Hz, 1H). LC-MS: 方法C, RT = 1.84分, MS (ESI) m/z: 231.9および233.9 (M+H)+
実施例53:
中間体53A(17.26mg、0.074mmol)および中間体I−1(30mg、0.089mmol)に、トルエン(0.75mL)およびEtOH(0.25mL)を加えた。混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(7.29mg、8.92μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(0.056mL、2M、0.112mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで5分バブリングし、120℃で30分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取HPLC(方法A、50〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例53化合物(15.0mg、0.039mmol、53.0%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.92 (d, J=1.77 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.84 (dd, J=0.88, 1.89 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=0.88, 7.96 Hz, 1H), 7.48-7.87 (m, 1H), 7.39 (dt, J=4.67, 8.02 Hz, 1H), 7.23 (ddd, J=1.01, 7.96, 10.48 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H). 19F NMR (400 MHz, クロロホルム-d) -90.12 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.53分, MS (ESI) m/z: 362.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 96%
実施例54
2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾフラン−5−イルオキシ)−N−メチルエタナミン
中間体54A:tert−ブチル2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾフラン−5−イルオキシ)エチル(メチル)カルバメート
tert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)(メチル)カルバメート(41.0mg、0.234mmol)およびDIAD(0.057mL、0.292mmol)のTHF(1.0mL)溶液を、中間体44D(20mg、0.058mmol)およびトリフェニルホスフィン(30.7mg、0.117mmol)のTHF(2mL)中の混合物に、80℃でシリンジポンプを使用して4時間かけて加えた。混合物を80℃で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を1mlのDMFに溶解した。粗製物を分取LC/MS(方法D、10分かけて65〜85%B、次いで100%Bで8分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、中間体54A(14.8mg、0.028mmol、47.2%収率)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.61 (s, 1H), 8.18 (d, J=1.38 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.49-7.83 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.80 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.48 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=2.48, 8.80 Hz, 1H), 4.15 (t, J=5.50 Hz, 2H), 3.63 (t, J=5.23 Hz, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.45 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.69分, MS (ESI) m/z: 500.2 (M+H)+
実施例54:
中間体54A(9mg、0.018mmol)のDCM(1mL)溶液に、TFA(1ml)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、粗製生成物を分取HPLC(方法A、30〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例54化合物(7mg、0.013mmol、74.9%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 8.68 (s, 1H), 8.23 (d, J=1.77 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.56-7.97 (m, 1H), 7.52 (d, J=8.84 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.53 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=2.65, 8.97 Hz, 1H), 4.28-4.38 (m, 2H), 3.45-3.58 (m, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, メタノール-d3) δ -76.92 (br. s., 3F), -95.23--88.19 (m, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.02分, MS (ESI) m/z: 400.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 99%
実施例55
2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4,6−ジメトキシベンゾ[d]チアゾール
中間体55A:2,7−ジブロモ−4,6−ジメトキシベンゾ[d]チアゾール
4,6−ジメトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(0.5g、2.378mmol)およびp−TSA一水和物(1.357g、7.13mmol)のアセトニトリル(20mL)中の混合物に、10℃(氷水で冷却)で、亜硝酸ナトリウム(0.328g、4.76mmol)および臭化カリウム(0.707g、5.95mmol)の水(5mL)溶液を、25分かけて滴下した。反応混合物を10℃で10分撹拌し、室温に温め、1.0時間撹拌した。混合物は透明褐色溶液に変わった。反応混合物に、重炭酸ナトリウム(pH9.0まで)、水およびEtOAcを加えた。有機層を集め、水、飽和Na2S2O3、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、40g ISCOカラムに載せ、それをヘキサンで2分、次いで0%〜40%EtOAcのヘキサン溶液の20分勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体55A(110mg、13%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 6.60 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.98 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.18分, MS (ESI) m/z: 351 353および355 (M+H)+
中間体55B:7−ブロモ−2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4,6−ジメトキシベンゾ[d]チアゾール
中間体55A(26mg、0.074mmol)および中間体I−1(30mg、0.088mmol)に、トルエン(0.75mL)およびEtOH(0.25mL)を加えた。混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(4.81mg、5.89μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(0.055mL、2M、0.110mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで5分バブリングし、次いで100℃で2時間マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取HPLC(方法A、70〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、中間体55B(8mg、0.016mmol、22.07%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.85 (d, J=1.77 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.79 (dd, J=0.88, 1.90 Hz, 1H), 7.47-7.89 (m, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.04 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). 19F NMR (400 MHz, クロロホルム-d) -90.12 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.56分, MS (ESI) m/z: 481.9および484.0 (M+H)+
実施例55:
中間体55B(6mg、0.012mmol)の酢酸エチル(5ml)溶液に、Pd/C(5mg)およびTEA(10.40μl、0.075mmol)を加え、混合物を水素バルーン下、50℃で2時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を濃縮した。粗製物を分取LC/MS(方法D、10分かけて45〜90%B、次いで100%Bで10分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例55化合物(0.2mg、0.496μmol、3.99%収率)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (d, J=1.65 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.77 (d, J=0.83 Hz, 1H), 7.48-7.85 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.59 (d, J=2.20 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.89 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.46分, MS (ESI) m/z: 404 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 100%
実施例56
2−メトキシ−5−(5−メトキシベンゾフラン−2−イル)−7−メチルキノキサリン
中間体56A:5−メトキシベンゾフラン−2−イルボロン酸
−78℃で、5−メトキシベンゾフラン(188mg、1.269mmol)のTHF(4.0mL)溶液に、1.6N n−BuLiのヘキサン溶液(1.190mL、1.903mmol)を滴下した。溶液はわずかに黄色に変わった。混合物を−78℃で20分撹拌し、続いてトリイソプロピルボレート(0.737mL、3.17mmol)を加えた。混合物を30分撹拌し、冷却浴を外して、1.5時間かけて室温に温めた。これをEtOAcで希釈し、3.0mLの1.0N HClで反応停止させた。室温で25分撹拌後、有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を1滴のMeOHを含む少量のクロロホルム、に溶解し、4gシリカゲルカートリッジに負荷し、それをヘキサンで2分、次いで0%〜60%EtOAcのヘキサン溶液の10分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮し、凍結乾燥させて、中間体56A(170mg、0.886mmol、69.8%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.41 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 1.45分, MS (ESI) m/z: 149.0 (M-B(OH)2)+
実施例56:
中間体I−9A(20mg、0.079mmol)および中間体56A(20.48mg、0.107mmol)に、トルエン(0.75mL)およびEtOH(0.250mL)を加えた。反応混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(5.16mg、6.32μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(0.079mL、2M、0.158mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで5分バブリングし、120℃で30分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取LC/MS(方法D、10分かけて55〜90%B、次いで100%Bで10分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例56化合物(13.7mg、0.043mmol、54.1%収率)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.47 (s, 1H), 8.06 (d, J=1.93 Hz, 1H), 7.94 (d, J=0.83 Hz, 1H), 7.56-7.65 (m, 2H), 7.41 (d, J=9.08 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.48 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=2.48, 8.80 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.63分, MS (ESI) m/z: 321 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例58
2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メトキシベンゾ[d]チアゾール
中間体15F(15mg、0.075mmol)および中間体I−1(30.3mg、0.090mmol)に、トルエン(0.75mL)およびEtOH(0.25mL)を加えた。混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(7.36mg、9.02μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(0.056mL、2M、0.113mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで5分バブリングし、120℃で30分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取HPLC(方法A、65〜100%Bを8分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例58化合物(10.5mg、0.028mmol、37.1%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.84 (d, J=1.52 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.81-7.83 (m, 1H), 7.79 (dd, J=0.63, 8.21 Hz, 1H), 7.45-7.87 (m, 2H), 6.88 (d, J=7.83 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). 19F NMR (400 MHz, クロロホルム-d) -90.12 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 374.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 99%
実施例59
2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−フルオロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール
中間体59A:4−フルオロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
2−フルオロ−4−メトキシアニリン(636mg、4.51mmol)のアセトニトリル(14mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(515mg、6.76mmol)を加えた。混合物を室温で10分撹拌した。それを水道水で冷却し、ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(1757mg、4.51mmol)のアセトニトリル(5.0mL)を滴下した(10分)。混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をEtOAc/飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルム/少量のMeOHに溶解し、40gシリカゲルカートリッジに負荷し、5%EtOAcのヘキサン溶液で3分、次いで5%〜75%EtOAcのヘキサン溶液の12分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体59A(0.65g、3.28mmol、72.8%収率)を青白色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 6.84 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.75 (br. s., 2H), 6.55 (dd, J=12.1, 2.2 Hz, 1H), 3.74-3.72 (m, 3H); 19F NMR (471MHz, DMSO-d6) δ -124.96 (s, 1F); LC-MS: 方法A, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 199.0 (M+H)
中間体59B:2−ブロモ−4−フルオロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール
中間体59A(0.32g、1.614mmol)のアセトニトリル(15mL)懸濁液に、p−TSA一水和物(0.983g、5.17mmol)を加えた。形成した塩を室温で15分、および10℃(氷水で冷却)で5分撹拌し、続いて亜硝酸ナトリウム(0.223g、3.23mmol)および臭化カリウム(0.480g、4.04mmol)の水(5mL)溶液を2分にわたり滴下した。反応混合物を10℃〜室温で一夜撹拌した。飽和重炭酸ナトリウムで反応停止させた。不溶物を濾過により除去した。濾液をEtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、12gシリカゲルカートリッジに載せ、それをヘキサンで2分、次いで0%〜30%EtOAcのヘキサン溶液の15分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体59B(0.15g、0.572mmol、35.5%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.07 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J=11.6, 2.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, クロロホルム-d) δ -119.63 (s, 1F); LC-MS: 方法A, RT = 1.87分, MS (ESI) m/z: 262.0および264.0 (M+H)+
実施例59:
中間体59B(15mg、0.057mmol)および中間体I−1(23.08mg、0.069mmol)に、トルエン(0.75mL)およびEtOH(0.25mL)を加えた。混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(5.61mg、6.87μmol)を加えた。フラスコを脱気し、アルゴンでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(0.043mL、2M、0.086mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで5分バブリングし、120℃で40分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取HPLC(方法A、60〜100%Bを8分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例59化合物(8.5mg、0.022mmol、37.9%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (d, J=1.52 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.81 (d, J=0.76 Hz, 1H), 7.45-7.97 (m, 1H), 7.22 (d, J=2.27 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=2.15, 11.75 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -90.22 (s, 2F), -121.48 (br. s., 1F). LC-MS: 方法C, RT = 2.53分, MS (ESI) m/z: 391.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 100%
実施例60
2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール
2−クロロ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール(15mg、0.080mmol)および中間体I−1(32.2mg、0.096mmol)に、トルエン(0.75mL)およびEtOH(0.25mL)を加えた。混合物を室温で固体が溶解するまで撹拌し、次いでジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(7.83mg、9.59μmol)を加えた。フラスコを脱気し、Arでフラッシュした。最後に炭酸ナトリウム(2M、0.12mL、0.24mmol)を滴下した。反応容器を密封し、アルゴンで5分バブリングし、120℃で40分、マイクロ波リアクターに入れた。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcおよび水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取LC/MS(方法D、10分かけて60〜100%B、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例60化合物(18.8mg、0.052mmol、65.1%収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.65 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=4.81, 8.94 Hz, 1H), 8.09 (dd, J=2.48, 8.53 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.73-8.04 (m, 1H), 7.44 (dt, J=2.75, 9.08 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H). LC-MS: 方法C, a= 2.54分, MS (ESI) m/z: 361.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 100%
実施例61
メチル2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−7−カルボキシレート
中間体61A:メチル2−ブロモベンゾ[d]チアゾール−7−カルボキシレート
亜硝酸tert−ブチル(1.111mL、8.40mmol)を、臭化銅(II)(1.770g、7.92mmol)の乾燥アセトニトリル(15mL)溶液に、アルゴン下加えた。混合物を室温で10分撹拌した。メチル2−アミノベンゾ[d]チアゾール−7−カルボキシレート(1.0g、4.80mmol)の乾燥アセトニトリル(15mL)懸濁液を滴下した。反応混合物を室温で1.5時間撹拌した。混合物を50℃で45分加熱した。アセトニトリルを減圧下除去した、反応混合物をEtOAcで希釈し、1.0N HClで反応停止させた。有機層を集め、0.5N HCl(2×)、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体61A(1.2g、4.41mmol、92%収率)を、褐色固体として得た。それをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.19 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 8.13 (dd, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.58 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H); LC-MS: 方法A, RT = 2.02分, MS (ESI) m/z: 272.0 274.0 (M+H)+
実施例61:
中間体I−1(30mg、0.089mmol)、中間体61A(31.6mg、0.116mmol)およびジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(5.83mg、7.14μmol)に、トルエン(1.5mL)およびEtOH(0.5mL)を加えた。混合物を1分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(0.098mL、2M、0.196mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、120℃で30分加熱した。反応混合物に、EtOAc/水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を分取LC/MS(方法D、10分かけて55〜95%B、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例61(2.9mg、7.08μmol、7.93%)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.73 (s, 1H), 8.71 (d, J=1.65 Hz, 1H), 8.30 (dd, J=0.83, 7.98 Hz, 1H), 8.15 (dd, J=0.83, 7.43 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.61 (t, J=7.70 Hz, 1H), 7.52-7.82 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.41分, MS (ESI) m/z: 402.10 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 98%
実施例62
メチル2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6,7−ジヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン−5(4H)−カルボキシレート
中間体62A:2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロチアゾロ[5,4−c]ピリジン
実施例11(19mg、0.042mmol)に、4.0N HClのジオキサン溶液(1059μl、4.24mmol)を加えた。混合物を室温で2.0時間で反応完了させた。溶媒を除去し、生成物を一夜凍結乾燥させて、中間体62A(14mg、0.034mmol、81%収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.65 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.65 (t, JHF = 71.53 Hz, 1H), 4.56 (br. s., 2H), 3.77-3.73 (m, 2H), 3.72-3.68 (m, 2H), 2.66 (s, 3H); 19F NMR (471MHz, メタノール-d4) δ -90.23 (s, 2F); LC-MS: 方法A, RT = 1.70分, MS (ESI) m/z: 349.0 (M+H)+
実施例62:
中間体62A(9mg、0.026mmol)およびDIEA(0.023mL、0.129mmol)のDCM(1mL)溶液に、クロロギ酸メチル(4.00μl、0.052mmol)のDCM(1mL)溶液を加えた。混合物を室温で1.0時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法A、60〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例62化合物(8mg、0.018mmol、68.6%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.63 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.40-7.97 (m, 1H), 4.82 (br. s., 2H), 3.88 (br. s., 2H), 3.79 (s, 3H), 3.05 (br. s., 2H), 2.64 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -90.20 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.43分, MS (ESI) m/z: 406.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 92%
実施例63
N−(2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体I−4(12mg、0.027mmol)およびDIEA(23.88μl、0.137mmol)のDCM(2ml)溶液に、ベンゼンスルホニルクロライド(9.66mg、0.055mmol)の0.2mlのDCM溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取HPLC(方法A、50〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例63化合物(10mg、0.018mmol、64.7%収率)を得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.90-8.58 (m, 2H), 7.95 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.90-7.50 (m, 7H), 7.05 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.97 (br. s., 1H), 4.06 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.33 (q, J=5.6 Hz, 2H), 2.68 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.50 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.39分, MS (ESI) m/z: 543.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 96%
実施例64
(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル)メタノール
中間体64A:(2−ブロモベンゾ[d]チアゾール−7−イル)メタノール
中間体61A(0.53g、1.948mmol)のTHF(10mL)溶液に、0℃で1.0M Super−HのTHF(4.28mL、4.28mmol)を滴下した。混合物を0℃で1.0時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウムで0℃で、次いで数滴の1.0N HClで反応停止させた。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、ヘキサンで3分、次いで0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の18分勾配で溶出する40g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体64A(380mg、1.557mmol、80%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ 7.80 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.71 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.33 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H). LC-MS: 方法C, RT = 1.58分, MS (ESI) m/z: 243および245 (M+H)+
実施例64:
中間体I−1(106mg、0.315mmol)、中間体64A(100mg、0.410mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(20.59mg、0.025mmol)に、トルエン(7.5mL)およびEtOH(2.500mL)を加えた。混合物を1分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(0.315mL、2M、0.630mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、120℃で30分加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で15分で溶出する12g ISCOカラム、続いて分取HPLC(方法A、30〜100%Bを8分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例64化合物(88mg、0.261mmol、83%収率)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=1.10, 1.93 Hz, 1H), 7.62-7.94 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.43 (dd, J=0.96, 7.29 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.69 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, メタノール-d4) δ -91.06 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.24分, MS (ESI) m/z: 373.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98%
実施例65
2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−(メトキシメチル)ベンゾ[d]チアゾール
実施例64(18mg、0.048mmol)のTHF(1mL)懸濁液に、NaH(3.86mg、0.096mmol)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。MeI(0.090mL、1.446mmol)を加えた。混合物を最大50℃で2時間加熱した。混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法A、50〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例65化合物(2mg、5.06μmol、10.49%収率)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ 8.82 (d, J=2.02 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.08 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.48-7.88 (m, 2H), 7.39 (d, J=7.33 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). 19F NMR (376 MHz, クロロホルム-d) δ -90.20 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.45分, MS (ESI) m/z: 387.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 99%
実施例66
N−((2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル)メチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体66A:tert−ブチルN−[(2−ブロモ−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル)メチル]−N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]カルバメート
DIAD(0.134mL、0.688mmol)のTHF(2mL)溶液を、ジ−tert−ブチルイミノジカルボキシレート(150mg、0.688mmol)、中間体64A(56mg、0.229mmol)およびトリフェニルホスフィン(181mg、0.688mmol)のTHF(2mL)溶液に加えた。混合物を室温で1時間撹拌し、DCMおよび飽和NaHCO3で希釈し、DCMで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を0〜100%DCM/Hexで20分溶出する40g ISCOカラムで精製し、所望のフラクションを集めて、中間体66A(55mg、0.124mmol、54.1%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 7.90 (d, J=7.98 Hz, 1H), 7.45 (t, J=7.84 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=0.83, 7.43 Hz, 1H), 4.98 (s, 2H), 1.41-1.46 (m, 18H). LC-MS: 方法C, RT = 2.37分, MS (ESI) m/z: 908.9 [2M+23]+
中間体66B:tert−ブチルN−[(tert−ブトキシ)カルボニル]−N−({2−[2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル]−1,3−ベンゾチアゾール−7−イル}メチル)カルバメート
中間体I−1(37.9mg、0.113mmol)、中間体66A(50mg、0.113mmol)およびジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(7.37mg、9.02μmol)に、トルエン(7.5mL)およびEtOH(2.500mL)を加えた。混合物を1分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(0.113mL、2M、0.226mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、120℃で30分加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取HPLC(方法A、70〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、中間体66B(21mg、0.035mmol、30.9%収率)を得た。1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ 8.76 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.25 Hz, 1H), 7.88 (dd, J=1.10, 1.93 Hz, 1H), 7.62-7.94 (m, 1H), 7.50-7.58 (m, 1H), 7.43 (dd, J=0.96, 7.29 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H), 2.69 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, メタノール-d) δ -90.20 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.62分, MS (ESI) m/z: 573.2 (M+H)+
中間体66C:tert−ブチル(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル)メチルカルバメート
中間体66B(17mg、0.030mmol)のDCM(1mL)溶液に、TFA(0.023mL、0.297mmol)を加えた。混合物を室温で15分撹拌し、EtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaHCO3および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取HPLC(方法A、70〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、中間体66C(13mg、0.027mmol、92%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.83 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.10 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.87-7.48 (m, 3H), 7.37 (d, J=6.8 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.52 (s, 9H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -90.20 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.44分, MS (ESI) m/z: 472.9 (M+H)+
中間体66D:(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル)メタンアミン
中間体66C(11mg、0.022mmol、94%収率)のDCM溶液に、TFA(359μl、4.66mmol)を加え、混合物を室温で15分撹拌した。粗製物を分取HPLC(方法A、30〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、中間体66D(11mg、0.022mmol、94%収率)を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.16 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.92-7.59 (m, 3H), 7.52-7.44 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 2.70 (s, 3H).19F NMR (376MHz, メタノール-d4) δ -78.07 (s, 3F), -92.13 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 1.91分, MS (ESI) m/z: 372.9 (M+H)+
実施例66:
中間体66D(8mg、0.016mmol)およびDIEA(0.014mL、0.082mmol)のDCM(1mL)溶液に、ベンゼンスルホニルクロライド(5.81mg、0.033mmol)の0.2mlのDCM溶液を加えた。混合物を室温で1.0時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取HPLC(方法A、50〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例66化合物(3mg、5.21μmol、31.7%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.92-7.84 (m, 3H), 7.70-7.30 (m, 6H), 4.93 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.56 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -90.22 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.30分, MS (ESI) m/z: 513.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 90%
実施例67
N−(2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体67A:2−ブロモ−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−オール
塩化アルミニウム(308mg、2.308mmol)を、中間体59B(220mg、0.839mmol)のトルエン(4mL)溶液に加えた。混合物を85℃で1.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷1.0N HCl(10mL)およびEtOAc(10mL)で反応停止させ、室温で30分撹拌した。有機層を集め、水、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、12gシリカゲルカートリッジに負荷し、それをヘキサンで5分、次いで0%〜40%EtOAcのヘキサン溶液の18勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体67A(45mg、0.181mmol、21.61%収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 6.98 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=11.9, 2.3 Hz, 1H). LC-MS: 方法C, RT = 1.72分, MS (ESI) m/z: 247および249 (M+H)+
中間体67B:tert−ブチル2−(2−ブロモ−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルカルバメート
DIAD(0.088mL、0.453mmol)およびtert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(0.070mL、0.453mmol)のTHF(1mL)溶液を、中間体67A(45mg、0.181mmol)およびトリフェニルホスフィン(71.4mg、0.272mmol)のTHF(2mL)溶液に、シリンジポンプを使用して80℃で2時間かけてに加えた。混合物を濃縮し、1mlのDCMに再溶解し、0〜70%EtOAcのヘキサン溶液で15分溶出する12g ISCOカラムで精製し、所望のフラクションを集めて、中間体67B(30mg、0.077mmol、42.3%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.05 (d, J=1.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J=11.4, 2.3 Hz, 1H), 5.13-4.95 (m, 1H), 4.07 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.62-3.48 (m, 2H), 1.48-1.42 (m, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.14分, MS (ESI) m/z: 391および393 (M+H)+
中間体67C:tert−ブチル2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルカルバメート
中間体I−1(23mg、0.068mmol)、中間体67B(29.4mg、0.075mmol)およびジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(4.47mg、5.47μmol)に、トルエン(0.75mL)およびEtOH(0.250mL)を加えた。混合物を1分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(0.068mL、2M、0.137mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、100℃で30分加熱した。反応混合物に、EtOAc/水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製残留物を0〜70%EtOAcのヘキサン溶液で15分溶出する12g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを濃縮し、さらに分取HPLC(方法A、70〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、中間体67C(30mg、0.054mmol、79%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.81 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.95-7.41 (m, 1H), 7.21 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=11.6, 2.3 Hz, 1H), 4.13 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.60 (br. s., 2H), 2.69 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -90.55 (s, 2F), -123.30 (br. s., 1F). LC-MS: 方法C, RT = 2.47分, MS (ESI) m/z: 521.2 (M+H)+
中間体67D:2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エタナミン
中間体67C(25mg、0.048mmol)のDCM(1mL)溶液に、TFA(0.920mL、11.94mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取HPLC(方法A、30〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、中間体67D(22mg、0.040mmol、84%収率)を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.78 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.87 (d, J=1.0 Hz, 1H), 8.00-7.55 (m, 1H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.04 (dd, J=11.9, 2.3 Hz, 1H), 4.43-4.30 (m, 2H), 3.52-3.41 (m, 2H), 2.69 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, メタノール-d4) δ -77.57 (br. s., 3F), -84.34--98.20 (s 2F), -123.30 (br. s., 1F). LC-MS: 方法C, RT = 2.03分, MS (ESI) m/z: 421.2 (M+H)+
実施例67:
中間体67D(15mg、0.028mmol)およびDIEA(49.0μl、0.281mmol)のDCM溶液に、ベンゼンスルホニルクロライド(7.20μl、0.056mmol)の0.2mlのDCM溶液を加えた。混合物を室温で1.0時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取HPLC(方法A、50〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例67化合物(4mg、6.64μmol、23.64%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.98-7.90 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.64-7.50 (m, 3H), 7.87-7.43 (m, 1H), 7.10 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.77 (dd, J=11.5, 2.1 Hz, 1H), 4.96 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.10 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.47 (q, J=5.3 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -90.22 (s, 2F), -120.80 (br. s., 1F). LC-MS: 方法C, RT = 2.40分, MS (ESI) m/z: 560.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 95%
実施例68
2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−メチルベンゾ[d]チアゾール
中間体I−1(20mg、0.059mmol)、2−クロロ−5−メチルベンゾ[d]チアゾール(14.21mg、0.077mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(3.89mg、4.76μmol)に、トルエン(1.5mL)およびEtOH(0.5mL)を加えた。混合物を1分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(0.065mL、2M、0.131mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、100℃で30分加熱した。反応混合物に、EtOAc/水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製物を分取HPLC(方法A、50〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例68化合物(11mg、0.030mmol、50.7%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.87 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.82 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.85-7.48 (m, 1H), 7.28 (br. s., 1H), 2.70 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -90.20 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.57 分, MS (ESI) m/z: 357.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98%
実施例69
メチル2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イルオキシ)エチルカルバメート
中間体69A:2−クロロベンゾ[d]チアゾール−7−オール
塩化アルミニウム(184mg、1.377mmol)を、2−クロロ−7−メトキシベンゾ[d]チアゾール(100mg、0.501mmol)のトルエン(2mL)溶液に加えた。混合物を85℃で1.5時間加熱した。HPLCは、出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷1.0N HCl(50mL)およびEtOAc(50mL)で反応停止させ、室温で30分撹拌した。有機層を集め、水、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、12gシリカゲルカートリッジに載せ、それをヘキサンで5分、次いで0%〜40%EtOAcのヘキサン溶液の10分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体69A(85mg、0.458mmol、91%収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.47-7.36 (m, 1H), 7.35-7.24 (m, 1H), 6.82 (d, J=8.1 Hz, 1H). LC-MS: 方法C, RT = 1.72分, MS (ESI) m/z: 185.8 (M+H)+
中間体69B:tert−ブチル2−(2−クロロベンゾ[d]チアゾール−7−イルオキシ)エチルカルバメート
DIAD(0.223mL、1.145mmol)およびtert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(0.177mL、1.145mmol)のTHF(1mL)溶液を、中間体69A(85mg、0.458mmol)およびトリフェニルホスフィン(180mg、0.687mmol)のTHF(2mL)溶液に、シリンジポンプを使用して、80℃で3時間かけて加えた。LCMSは反応の完了を示した。混合物をEtOAcおよび飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物を0〜70%EtOAcのヘキサン溶液で15分溶出する12g ISCOカラムで精製し、所望のフラクションを集めて、中間体69B(125mg、0.380mmol、83%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 (dd, J=8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.21 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.60 (q, J=5.3 Hz, 2H), 1.51-1.44 (m, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.17分, MS (ESI) m/z: 329. (M+H)+
中間体69C:tert−ブチル2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イルオキシ)エチルカルバメート
中間体I−1(29mg、0.086mmol)、中間体69B(32.6mg、0.099mmol)およびジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(5.64mg、6.90μmol)に、トルエン(0.75mL)およびEtOH(0.250mL)を加えた。混合物を1分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(0.086mL、2M、0.173mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、100℃で30分加熱した。反応物に、EtOAc/水を加え、EtOAcで抽出た。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を0〜50%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する12g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体69C(35mg、0.068mmol、79%収率)を得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.79 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.67-7.62 (m, 1H), 7.97-7.56 (m, 1H), 7.41 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.25 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.53 (q, J=5.8 Hz, 2H), 2.66 (d, J=13.6 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.33 (s, 9H).19F NMR (376MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.55 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.49分, MS (ESI) m/z: 503.0 (M+H)+
中間体69D:2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イルオキシ)エタナミン
中間体69C(30mg、0.060mmol)のDCM(1mL)溶液に、TFA(0.920mL、11.94mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取HPLC(方法A、30〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、中間体69D(30mg、0.058mmol、96%収率)を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.79 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.90 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.99-7.60 (m, 1H), 7.53 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.06 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.56-4.42 (m, 2H), 3.52 (t, J=4.9 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, メタノール-d4) δ -77.64 (br. s., 3F), -91.57 (br. s., 2 F). LC-MS: 方法C, RT = 1.96分, MS (ESI) m/z: 402.9 (M+H)+
実施例69:
中間体69D(10mg、0.019mmol)およびDIEA(0.017mL、0.097mmol)のDCM(1mL)溶液に、クロロギ酸メチル(3.00μl、0.039mmol)のDCM溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取HPLC(方法A、60〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例69(5.5mg、0.011mmol、58.6%収率)を得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.84-8.81 (m, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.90-7.46 (m, 5H), 6.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.29 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.65-3.56 (m, 6H), 2.70 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, アセトニトリル-d3) δ -86.49--95.62 (m, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.36分, MS (ESI) m/z: 461.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 95%
実施例70
メチル2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−7−イルオキシ)エチルカルバメート
中間体70A:2−クロロ−7−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
塩化銅(II)(1.030g、7.66mmol)のアセトニトリル(60mL)溶液に、40℃で亜硝酸tert−ブチル(1.097mL、8.30mmol)、続いて中間体12C(1.24g、6.38mmol)を固体として加えた。混合物を40℃で1.0時間で撹拌し、EtOAcで希釈し、1.0N HCl、水および塩水で洗浄した。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、40gシリカゲルカートリッジに載せ、それを5%ジクロロメタンのヘキサン溶液で2分、次いで5%〜50%ジクロロメタンのヘキサン溶液の12分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体70A(1.2g、5.62mmol、88%収率)をわずかに黄色固体として得た。
中間体70B:2−クロロ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−7−オール
塩化アルミニウム(369mg、2.77mmol)を、中間体70A(215mg、1.006mmol)のトルエン(4mL)溶液に加えた。混合物を85℃で1.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷1.0N HCl(50mL)およびEtOAc(50mL)で反応停止させ、室温で30分撹拌した。有機層を集め、水、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、40gシリカゲルカートリッジに載せ、それをヘキサンで5分、次いで0%〜40%EtOAcのヘキサン溶液の18勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体70B(105mg、0.526mmol、52.3%収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 6.98 (dd, J=2.3, 0.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J=11.9, 2.3 Hz, 1H). LC-MS: 方法C, RT = 2.20分, MS (ESI) m/z: 547.2 (M+H)+. LC-MS: 方法C, RT = 1.87分, MS (ESI) m/z: 199.8 (M+H)+
中間体70C:tert−ブチル2−(2−クロロ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−7−イルオキシ)エチルカルバメート
DIAD(0.243mL、1.252mmol)および中間体70B(100mg、0.501mmol)のTHF(1mL)溶液を、tert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(0.194mL、1.252mmol)およびトリフェニルホスフィン(197mg、0.751mmol)のTHF(2mL)溶液に、シリンジポンプを使用して、80℃で2時間かけて加えた。混合物をジクロロメタンおよび飽和NaHCO3で希釈し、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を20分の0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する40g ISCOカラムで精製し、所望のフラクションを集めて、中間体70C(170mg、0.496mmol、99%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.17 (dd, J=8.2, 0.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.09-4.94 (m, 1H), 4.23-4.14 (m, 2H), 3.57 (q, J=5.1 Hz, 2H), 2.60 (d, J=0.5 Hz, 3H), 1.55-1.42 (m, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.26分, MS (ESI) m/z: 342.9 (M+H)+
中間体70D:tert−ブチル2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−7−イルオキシ)エチルカルバメート
中間体I−1(33.9mg、0.101mmol)、中間体70C(45mg、0.131mmol)およびジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(6.60mg、8.08μmol)に、トルエン(1.5mL)およびEtOH(0.5mL)を加えた。混合物を1分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(0.111mL、2M、0.222mmol)を加えた。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、100℃で30分加熱した。反応混合物に、EtOAc/水を加えた。有機層を集め、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を0〜70%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する12g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集めて、中間体70D(46mg、0.087mmol、86%収率)を、黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.87 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.81 (dd, J=2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.94-7.46 (m, 1H), 7.23 (dd, J=8.0, 0.9 Hz, 1H), 6.77 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.25 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.67 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -90.17 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.63分, MS (ESI) m/z: 517.0 (M+H)+
中間体70E:2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−7−イルオキシ)エタナミン
中間体70D(40mg、0.077mmol)のDCM(1mL)溶液に、TFA(0.597mL、7.74mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取HPLC(方法A、30〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、中間体70E(35mg、0.065mmol、84%収率)を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.01-7.54 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.45 (t, J=4.9 Hz, 2H), 3.48 (t, J=4.9 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, メタノール-d4) δ -78.76 (br. s., 3F), -92.71 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.10分, MS (ESI) m/z: 416.9 (M+H)+
実施例70:
中間体70E(10mg、0.019mmol)およびDIEA(0.016mL、0.094mmol)のDCM(1mL)溶液に、クロロギ酸メチル(2.92μl、0.038mmol)のDCM溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法A、60〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例70(5.5mg、0.019mmol、59%収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.11-7.68 (m, 1H), 7.42 (br. s., 1H), 7.30 (d, J=7.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.22 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.50-3.38 (m, 5H), 2.71 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -88.27 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.49分, MS (ESI) m/z: 475.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 96%
実施例71
2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6−(チアゾール−4−イルメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール
中間体71A:2−クロロベンゾ[d]チアゾール−6−オール
塩化アルミニウム(6.01g、45.1mmol)を、2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール(3g、15.03mmol)のトルエン(80mL)溶液に加えた。混合物を110℃で1.5時間加熱した。TLCは、出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷1.0N HCl(50mL)で反応停止させ、室温で30分撹拌した。沈殿を濾過により集め、水(3×)、飽和重炭酸ナトリウム(3×)、水(3×)で洗浄し、減圧下、1.0時間空気乾燥させた。それをさらに高減圧下に一夜乾燥させて、中間体71A(2.6g、14.01mmol、93%収率)を淡灰色固体として得た。粗製生成物をさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.00 (dd, J=8.8, 1.5 Hz, 1H). LC-MS: 方法C, RT = 1.65分, MS (ESI) m/z: 185.8 (M+H)+
中間体71B:6−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−クロロベンゾ[d]チアゾール
撹拌中の中間体71A(2.6g、14.01mmol)のDMF(50mL)溶液に、TBDMS−Cl(2.96g、19.61mmol)およびイミダゾール(1.669g、24.51mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.0時間撹拌した。混合物EtOAc/水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、120g ISCOカラムに載せ、それをヘキサンで3分、次いで0%〜50%EtOAcのヘキサン溶液の30分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体71B(3g、10.00mmol、71.4%収率)を透明橙色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.80 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.03-6.94 (m, 1H), 1.01 (s, 9H), 0.24 (s, 6H). LC-MS: 方法C, RT = 2.57分, MS (ESI) m/z: 300 (M+H)+
中間体71C:6−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体I−1(1g、3.94mmol)、中間体71B(1.358g、4.53mmol)およびジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(0.161g、0.197mmol)に、トルエン(9mL)、EtOH(3mL)および炭酸ナトリウム(3.94mL、2M、7.87mmol)を加えた。混合物をアルゴンで5分脱気した。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、135℃で30分加熱した。反応混合物に、EtOAc/水/塩水を加えた。不溶物を、セライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のトルエン/クロロホルムに溶解し、120gシリカゲルカートリッジに載せ、それをヘキサンで3分、次いで0%〜75%ジクロロメタンのヘキサン溶液の20分勾配(流速65mL/分)で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体71C(1.6g、2.70mmol、68.6%収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.03-7.98 (m, 1H), 7.81-7.78 (m, 1H), 7.86-7.49 (m, 1H), 7.40 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.27 (s, 6H). LC-MS: 方法C, 勾配時間1分, RT = 2.30分, MS (ESI) m/z: 473.9 (M+H)+
中間体71D:2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−オール
中間体71C(1.75g、3.70mmol)のTHF(15mL)溶液に、室温で、酢酸(0.465mL、8.13mmol)、続いて1.0N TBAFのTHF(4.43mL、4.43mmol)を滴下したを加えた。混合物を室温で20分撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム(2×)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物をEtOAcのヘキサン溶液(1:4)で摩砕した。沈殿を濾過により集めて、中間体71D(1g、2.78mmol、75%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.70 (s, 1H), 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93-7.53 (m, 3H), 7.34 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H). LC-MS: 方法C, 勾配時間1分, RT = 1.45分, MS (ESI) m/z: 359.9 (M+H)+
実施例71:
DIAD(0.019mL、0.100mmol)のトルエン(0.5mL)溶液に、中間体71D(12mg、0.033mmol)、チアゾール−4−イルメタノール(11.54mg、0.100mmol)およびトリフェニルホスフィン(17.52mg、0.067mmol)のトルエン(2mL)中の混合物を、110℃で5部に分けて加えた(各0.4mlで30分)。混合物は透明溶液に変わり、110℃で30分撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC(方法A、70〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例71化合物(5mg、9.86μmol、29.5%収率)を得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.95 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.78-8.73 (m, 2H), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.89-7.48 (m, 1H), 7.24 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 2.68 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.50 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.38分, MS (ESI) m/z: 456.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 90%
実施例72
N−(2−(2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例63(6.9mg、0.013mmol)のTHF(0.5mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(0.076mL、0.038mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取HPLC(方法A、60〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例72化合物(4mg、7.11μmol、55.9%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.61 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.78 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.61-7.56 (m, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.30 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 5.00 (t, J=5.9 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.10 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.47 (q, J=5.7 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.37分, MS (ESI) m/z: 507.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 95%
実施例73
N−(2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体26F(28mg、0.054mmol)のDCM(1mL)溶液に、DIEA(0.095ml、0.542mmol)およびベンゼンスルホニルクロライド(19.15mg、0.108mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物を分取HPLC(方法A、70〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、次いで凍結乾燥して、実施例73化合物(15mg、0.025mmol、46.2%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.00-7.89 (m, 2H), 7.87-7.44 (m, 5H), 7.15 (d, J=2.3 Hz, 1H), 6.93-6.85 (m, 1H), 4.10 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.46 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -90.22 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.46分, MS (ESI) m/z: 557.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 96%
実施例74
2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イルオキシ)エタノール
中間体15J(25mg、0.070mmol)、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エタノール(20.34mg、0.139mmol)およびトリフェニルホスフィン(36.5mg、0.139mmol)のトルエン(2mL)溶液に、中間体15J(25mg、0.070mmol)、2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)エタノール(20.34mg、0.139mmol)およびトリフェニルホスフィン(36.5mg、0.139mmol)のトルエン(2mL)中の混合物を、110℃で5回に分けて、各0.4mlで30分加えた。混合物は透明溶液に変わり、110℃で30分撹拌した。混合物を濃縮し、残留物を1mlのDCMに溶解し、12N HCl(0.290mL、3.48mmol)で処理し、混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を濃縮し、分取HPLC(方法A、50〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例74化合物(11.5mg、0.027mmol、38.5%収率)を得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 7.84 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.90-7.46 (m, 3H), 6.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.33-4.25 (m, 2H), 3.99-3.92 (m, 2H), 2.69 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.50 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.33分, MS (ESI) m/z: 403.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 94%
実施例75
2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−(2−メトキシエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール
中間体15J(10mg、0.028mmol)、2−メトキシエタノール(4.24mg、0.056mmol)およびトリフェニルホスフィン(14.60mg、0.056mmol)のトルエン(2mL)溶液に、中間体15J(10mg、0.028mmol)、2−メトキシエタノール(4.24mg、0.056mmol)およびトリフェニルホスフィン(14.60mg、0.056mmol)のトルエン(2mL)中の混合物を、110℃で5回に分けて、各0.4mlで30分加えた。混合物は透明溶液に変わり、110℃で30分撹拌した。混合物を濃縮し、1mlのDMFに再溶解し、分取HPLC(方法A、60〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例75化合物(10mg、0.023mmol、82%収率)を得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.79 (s, 1H), 7.84 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.90-7.43 (m, 3H), 6.99 (d, J=7.8 Hz, 1H), 4.44-4.25 (m, 2H), 3.87-3.80 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.69 (s, 3H) 19F NMR (376MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.22 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.46分, MS (ESI) m/z: 418.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 99%
実施例76
ベンジル2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イルカルバメート
中間体21A(15mg、0.042mmol)のDCM(1mL)溶液に、DIEA(0.044mL、0.251mmol)を加えた。室温で2分撹拌後、クロロギ酸ベンジル(0.013mL、0.092mmol)を加えた。混合物を最大60℃で2時間加熱した。混合物を濃縮し、1mlのDMFに再溶解し、分取HPLC(方法A、50〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、実施例76化合物(5mg、9.95μmol、23.77%収率)を得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.89 (dd, J=8.1, 0.8 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 7.60 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.86-7.51 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 2H), 7.43-7.33 (m, 3H), 5.25 (s, 2H), 2.68 (s, 3H). 19F NMR (376MHz,アセトニトリル-d3) δ -90.22 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.41分, MS (ESI) m/z: 492.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 98%
実施例77
2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6−(2−メトキシエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール
中間体77A:2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6−(2−メトキシエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール
中間体71D(10mg、0.028mmol)、2−メトキシエタノール(4.24mg、0.056mmol)およびトリフェニルホスフィン(14.60mg、0.056mmol)のトルエン(2mL)溶液に、中間体71D(10mg、0.028mmol)、2−メトキシエタノール(4.24mg、0.056mmol)およびトリフェニルホスフィン(14.60mg、0.056mmol)のトルエン(2mL)中の混合物を、110℃で5部に分けて、各部0.4mlで30分で加え、110℃で30分撹拌した。混合物を濃縮し、1mlのDMFに再溶解し、分取HPLC(方法A、60〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、中間体77A(10mg、0.023mmol、82%収率)を得た。1H NMR (400MHz, アセトニトリル-d3) δ 8.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J=1.9, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.88-7.50 (m, 1H), 7.16 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.27-4.08 (m, 2H), 3.82-3.67 (m, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, アセトニトリル-d3) δ -90.22 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.47分, MS (ESI) m/z: 418.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法A): 95%
実施例77:
中間体77A(5mg、0.012mmol)のTHF(0.5mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(0.072mL、0.036mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。1滴の水で反応停止させ、濃縮した。残留物を分取LC/MS(方法C、10分かけて50〜90%B、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例77化合物(3.0mg、7.79μmol、65.0%収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.47 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.15 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.24-4.18 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.85-3.78 (m, 2H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.41分, MS (ESI) m/z: 382.15 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 99%
実施例78
2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−(2−メトキシエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール
実施例75(8.5mg、0.020mmol)のTHF(0.5mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(0.122mL、0.061mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。1滴の水で反応停止させ、溶媒を除去し、残留物を分取LC/MS(方法C、10分かけて50〜90%B、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例78化合物(6.6mg、0.017mmol、85%収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.53 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.1 Hz, 1H), 6.90 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.41-4.32 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.88 (dd, J=5.4, 3.7 Hz, 2H), 3.50 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.41分, MS (ESI) m/z: 382.15 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例79
N−(2−(2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体79A:N−(2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)−2,2,2−トリフルオロ−N−(フェニルスルホニル)アセトアミド
中間体26F(28mg、0.054mmol)のDCM(1ml)溶液に、TFA(0.418ml、5.42mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を一夜減圧下に維持した。残留物をDCM(1ml)次いでDIEA(0.095ml、0.542mmol)に溶解し、ベンゼンスルホニルクロライド(19.15mg、0.108mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物を分取HPLC(方法A、70〜100%Bを6分で)で精製した。所望のフラクションを一夜SpeedVacに入れて溶媒を除去し、凍結乾燥させて、中間体79A(8mg、0.012mmol、22.62%収率)を得た。LC-MS: 方法C, RT = 2.68分, MS (ESI) m/z: 653 (M+H)+
実施例79:
中間体79A(8mg、0.012mmol)のTHF(0.5mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(0.074mL、0.037mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。1滴の水で反応停止させ、濃縮した。残留物を1mlのDMFで希釈し、分取LC/MS(方法C、20分かけて55〜90%B、次いで90%Bで10分保持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例79化合物(3.9mg、7.49μmol、61.1%収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.87-7.85 (m, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.51-7.46 (m, 2H), 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.03 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.34 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.48分, MS (ESI) m/z: 521.0 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例80
メチル2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イルカルバメート
中間体21A(6mg、0.017mmol)のDCM(1mL)溶液に、DIEA(0.058mL、0.335mmol)を加えた。室温で2分撹拌後、クロロギ酸メチル(18.99mg、0.201mmol)を溶液に加え、混合物を60℃で3時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を1mlのDMFに溶解し、分取LC/MS(方法C、10分かけて35〜70%B、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例80化合物(3.6mg、8.30μmol、49.6%収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.72-8.68 (m, 2H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.84-7.52 (m, 3H), 7.51-7.45 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.24分, MS (ESI) m/z: 416.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 96%
実施例81
N−(2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体26F(10mg、0.022mmol)およびDIEA(0.039mL、0.221mmol)のDCM(1mL)溶液に、4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(8.59mg、0.044mmol)の0.2mlのDCM溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物を分取LC/MS(方法C、10分かけて45〜85%B、次いで100%Bで7分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例81化合物(4.4mg、7.66μmol、34.7%収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.71 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.93-7.88 (m, 2H), 7.78 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.83-7.51 (m, 1H), 7.23-7.12 (m, 3H), 6.80 (dd, J=2.5, 0.8 Hz, 1H), 4.05 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.35 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 575.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例82
2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イルオキシ)−N−フェニルアセトアミド
中間体82A:tert−ブチル2−((2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イル)オキシ)アセテート
中間体15J(20mg、0.056mmol)のDMF(1mL)溶液に、ブチル2−ブロモアセテート(0.041mL、0.278mmol)およびNaH(4.45mg、0.111mmol)を加えた。混合物を室温で30分撹拌し、EtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を0〜50%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する12g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集めて、中間体82A(25mg、0.053mmol、95%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.71 (s, 2H), 7.87-7.66 (m, 3H), 7.44 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.54分, MS (ESI) m/z: 474 (M+H)+
中間体82B:2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−7−イルオキシ)酢酸
中間体82A(16mg、0.034mmol)のDCM(1mL)溶液に、TFA(0.260mL、3.38mmol)を加えた。混合物を室温で一夜で撹拌し、溶媒を除去し、残留物を1mlのDMFに溶解し、分取LC/MS(方法D,:10分かけて10〜45%B、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、中間体82B(14mg、0.034mmol、99%収率)。LC-MS: 方法C, RT = 2.25分, MS (ESI) m/z: 418(M+H)+
実施例82:
中間体82B(6.5mg、0.016mmol)のCH2Cl2(1mL)溶液に、DIEA(27.2μL、0.156mmol)および1−プロパンホスホン酸環状無水物(T3P)(180μL、酢酸エチル中50wt%溶液、0.047mmol)を加え、アニリン(5.80、0.062mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を1mlのDMFに溶解し、分取LC/MS(方法C、10分かけて50〜90%B、次いで100%Bで7分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例82化合物(5.0mg、10.15μmol、65.2%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.99 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.36-6.91 (m, 2H), 6.82 (d, J=7.7 Hz, 2H), 6.71 (t, J=8.0 Hz, 1H), 6.52 (t, J=8.0 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 6.20 (d, J=7.7 Hz, 1H), 1.87 (s, 3H), 1.73-1.57 (m, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.46分, MS (ESI) m/z: 493.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例83
N−(2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体26F(15mg、0.033mmol)およびDIEA(0.058mL、0.331mmol)のDCM(1mL)溶液に、4−(トリフルオロメチル)ベンゼン−1−スルホニルクロライド(12.15mg、0.050mmol)の0.2mlのDCM溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取LC/MS(方法C、10分かけて55〜95%B、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例83化合物(6.2mg、9.93μmol、30.0%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (s, 1H), 7.97-7.84 (m, 1H), 7.51-7.41 (m, 1H), 7.26-7.22 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.21-6.91 (m, 2H), 6.69-6.46 (m, 1H), 6.02-5.83 (m, 1H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.50 (s, 2H), 1.89 (s, 3H), 1.86 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.54分, MS (ESI) m/z: 625.1(M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 99%
実施例84
N−(2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)−2,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
中間体26F(15mg、0.033mmol)およびDIEA(0.058mL、0.331mmol)のDMF(1mL)溶液に、2,4−ジフルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(10.56mg、0.050mmol)の0.2mlのDCM溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取LC/MS(方法C:10分かけて0〜100%B、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例84化合物(7.8mg、0.013mmol、39.7%収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.72 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 7.92 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.84-7.52 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.96-6.88 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.07-4.03 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.46 (t, J=5.4 Hz, 2H). LC-MS: 方法C, RT = 2.45分, MS (ESI) m/z: 593.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例85
N−(2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)−3,4−ジフルオロベンゼンスルホンアミド
中間体26F(15mg、0.033mmol)およびDIEA(0.058mL、0.331mmol)のDMF(1mL)溶液に、3,4−ジフルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(10.56mg、0.050mmol)の0.2mlのDCM溶液を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を分取LC/MS(方法C:10分かけて0〜100%B、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例85化合物(2.3mg、3.88μmol、11.72%収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.75-8.71 (m, 1H), 8.69-8.66 (m, 1H), 7.85-7.51 (m, 4 H), 7.35-7.26 (m, 1H), 7.20-7.14 (m, 1H), 6.82-6.77 (m, 1H), 4.07 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.38 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.51min, MS (ESI) m/z: 593.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 99%
実施例86
4−クロロ−N−(2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体26F(15mg、0.033mmol)およびDIEA(0.058mL、0.331mmol)のDMF(1mL)溶液に、4−クロロベンゼン−1−スルホニルクロライド(10.49mg、0.050mmol)の0.2mlのDCM溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは反応の完了を示した。溶媒を除去し、生成物を分取LC/MS(方法C、10分かけて60〜100%B、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例86化合物(4.9mg、8.29μmol、25.03%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.82-8.64 (m, 1H), 8.08-7.61 (m, 7H), 7.48-7.37 (m, 1H), 6.84-6.78 (m, 1H), 4.09-4.00 (m, 2H), 3.25-3.22 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.53分, MS (ESI) m/z: 591.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例87
N−(2−(2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
中間体87A:N−(2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
中間体26F(15mg、0.033mmol)およびDIEA(0.058mL、0.331mmol)のDMF(1mL)溶液に、4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロライド(9.47mg、0.050mmol)の0.2mlのDCM溶液を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは反応の完了を示した。溶媒を除去し、残留物を分取LC/MS(方法C、10分かけて55〜95%B、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、中間体87A(5.5mg、9.64μmol、29%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.04-7.74 (m, 2H), 7.72 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.44 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.04 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.17 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 571.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例87:
中間体87A(3.32mg、5.82μmol)のDMF(0.5mL)溶液に、ナトリウムメトキシドのMeOH溶液(0.035mL,0.5M、0.017mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。水で反応停止させ、分取LC/MS(方法C、10分かけて55〜95%B、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例87化合物(2.7mg、5.05μmol、87%収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.74 (d, J=8.3 Hz, 3H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.22 (br. s., 2H), 4.10 (s, 3H), 4.01 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.35-3.33 (m, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.55分, MS (ESI) m/z: 535.3 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例89
4−フルオロ−N−(2−(2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体89A:2−クロロ−6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
塩化銅(II)(1.661g、12.35mmol)のアセトニトリル(8mL)溶液に、40℃で亜硝酸tert−ブチル(1.769mL、13.38mmol)、続いて中間体I−3A(2.2g、11.33mmol)を固体として加えた。混合物を40℃で2.0時間撹拌した。HPLCおよびLCMSは、出発物質の完全な変換を示した。混合物をEtOAcで希釈し、0.5 HCl、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。溶媒蒸発後、中間体89A(2.4g、11.23mmol、99%収率)を、褐色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.07 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.93-6.77 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.08分, MS (ESI) m/z: 213.9 (M+H)+
中間体89B:2−クロロ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−オール
塩化アルミニウム(4.49g、33.7mmol)を、中間体89A(2.4g、11.23mmol)のトルエン(50mL)溶液に加えた。混合物を110℃で1.5時間加熱した。TLCは、出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷1.0N HCl(50mL)で反応停止させ、室温で30分撹拌した。沈殿を濾過により集め、水(3×)、飽和重炭酸ナトリウム(3×)、水(3×)で洗浄し、減圧下、1.0時間空気乾燥させた。それをさらに高減圧下に一夜乾燥させて、中間体89Bを褐色固体として得た(2.2g、11.02mmol、98%収率)。
中間体89C:(6−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−クロロ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
撹拌中の中間体89B(2.2g、11.02mmol)のDMF(50mL)溶液に、TBDMS−Cl(2.325g、15.43mmol)およびイミダゾール(1.313g、19.28mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.0時間撹拌した。HPLCおよびTLCは澄明な反応を示した。混合物をEtOAc/水に分配した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、120g ISCOカラムに載せ、それをヘキサンで3分、次いで0%〜50%EtOAcのヘキサン溶液の30分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体89C(1.57g、5.00mmol、45.4%収率)を透明橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.09-6.94 (m, 1H), 6.81 (dd, J=2.5, 0.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.01 (s, 9H), 0.23 (s, 6H). LC-MS: 方法C, RT = 2.74分, MS (ESI) m/z: 314 (M+H)+
中間体89D:6−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
中間体I−2(28mg、0.121mmol)、中間体89C(37.9mg、0.121mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(4.93mg、6.03μmol)に、トルエン(0.75mL)、EtOH(0.25mL)および炭酸ナトリウム(0.121mL、2M、0.241mmol)を加えた。混合物をアルゴンで5分脱気した。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、135℃で40分加熱した。LCMSは澄明な反応を示した。反応混合物に、EtOAc/水/塩水を加えた。不溶物を、セライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、12g ISCOカラムに載せ、それをヘキサンで3分、次いで0%〜75%ジクロロメタンのヘキサン溶液の20分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体89D(48mg、0.103mmol、85%収率)。LC-MS: 方法C, 勾配時間1分, RT = 2.53分, MS (ESI) m/z: 466.2 (M+H)+
中間体89E:2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−オール
中間体89D(48mg、0.103mmol)のTHF(5mL)溶液に、室温で、酢酸(0.013mL、0.227mmol)、続いて1.0N TBAFのTHF(0.124mL、0.124mmol)を滴下したを加えた。混合物を室温で30分撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。混合物をEtOAcで希釈し、水、飽和重炭酸ナトリウム(2×)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を15分で0%〜80%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する12g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集めて、中間体89E(36mg、0.102mmol、99%収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.08 (s, 1H), 8.93-8.77 (m, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.23 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.21分, MS (ESI) (m/z) 352 [M+H]+
中間体89F:tert−ブチル2−(2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルカルバメート
DIAD(0.055mL、0.282mmol)の1mlのトルエン溶液に、中間体89E(33mg、0.094mmol)、tert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(18.16mg、0.113mmol)およびトリフェニルホスフィン(49.3mg、0.188mmol)のトルエン(1mL)中の混合物を110℃で滴下した。LCMSは反応の完了を示した。混合物を濃縮し、0〜70%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する40g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体89F(45mg、0.091mmol、97%収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.05 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.28 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.09 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.50 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.49分, MS (ESI) (m/z) 495.1 [M+H]+
中間体89G:2−(2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エタナミン
中間体89F(40mg、0.081mmol)のDCM(1mL)溶液に、TFA(1mL、12.98mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは反応の完了を示した。溶媒を除去した。粗製生成物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、中間体89G(30mg、0.076mmol、94%収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.05 (s, 1H), 8.81 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.29 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.26 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.54 (s, 3H), 3.35 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.91分, MS (ESI) m/z: 395 (M+H)+
実施例89:
中間体89G(15mg、0.038mmol)および4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(8.88mg、0.046mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIEA(0.066mL、0.380mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは反応の完了を示した。溶媒を除去し、残留物を溶解し、分取LC/MS(方法D、10分かけて50〜95%B、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例89化合物(0.9mg、1.629μmol、4.28%収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.06 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.95-7.85 (m, 3H), 7.24-7.15 (m, 3H), 6.81 (dd, J=2.2, 0.8 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.06 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.35 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 553.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例90
4−フルオロ−N−(2−(2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体90A:tert−ブチル2−(4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチルカルバメート
DIAD(0.798mL、4.10mmol)を、4−ニトロ−3−(トリフルオロメチル)フェノール(0.34g、1.642mmol)のTHF(1.0mL)の混合物に加えた。次に、tert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(0.529g、3.28mmol)およびトリフェニルホスフィン(0.861g、3.28mmol)のTHF(10mL)を、シリンジポンプを使用して3時間で上記混合物に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。LCMSは反応の完了を示した。混合物を濃縮し、0〜70%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する40g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体90A(1.1g、1.570mmol、96%収率)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.01 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.13 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 4.18-4.13 (m, 2H), 3.58 (q, J=5.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.07分, MS (ESI) m/z: 251 [M+1-Boc]+
中間体90B:tert−ブチル2−(4−アミノ−3−(トリフルオロメチル)フェノキシ)エチルカルバメート
中間体90A(574mg、1.64mmol)の酢酸エチル(10mL)溶液に、アルゴン下、10%Pd/C(100mg、1.640mmol)を加えた。混合物を水素雰囲気(バルーン)下、室温で3.0時間撹拌した。HPLCおよびTLCは、反応の完了を示した。Pd/Cを濾過により除去した。濾液を濃縮した。粗製生成物を20分で0〜100%EtOAcで溶出する40g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体90B(670mg、1.569mmol、96%収率)を暗色油状物として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 6.98 (d, J=2.8 Hz, 1H), 6.91 (dd, J=8.7, 2.9 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.36 (br. s., 1H), 3.96 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.91 (br. s., 2H), 3.50 (d, J=5.0 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.83分, MS (ESI) m/z: 221 (M+H-Boc)+
中間体90C:tert−ブチル2−(2−アミノ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルカルバメート
中間体90B(180mg、0.562mmol)のアセトニトリル(5mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(128mg、1.686mmol)を加えた。混合物を室温で10分撹拌した。ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(219mg、0.562mmol)のアセトニトリル(2mL)を滴下した(5分)。混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をEtOAcおよびNaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する12g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集めて、中間体90C(100mg、0.265mmol、47.2%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 7.48 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.05 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.43 (t, J=5.5 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H). 19F NMR (471MHz, メタノール-d4) δ -63.25 (s, 3F). LC-MS: 方法C, RT = 1.85分, MS (ESI) m/z: 378 (M+H)+
中間体90D:tert−ブチル(2−((2−ブロモ−4−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)カルバメート
亜硝酸tert−ブチル(0.061mL、0.464mmol)を、臭化銅(II)(101mg、0.450mmol)の乾燥アセトニトリル(2mL)に、アルゴン下加えた。混合物を室温で10分撹拌した。中間体90C(100mg、0.265mmol)の乾燥アセトニトリル(2mL)懸濁液を滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。LCMSは反応の完了を示した。アセトニトリルを減圧下除去した、反応混合物をEtOAcで希釈し、1.0N HClで反応停止させた。有機層を集め、0.5N HCl(2×)、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を0〜70%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する40g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体90D(92mg、0.208mmol、79%収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法C, RT = 2.20分, MS (ESI) m/z: 547.2 (M+H)+
中間体90E:tert−ブチル2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルカルバメート
中間体I−1(15.24mg、0.045mmol)、中間体90D(20mg、0.045mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(1.851mg、2.266μmol)に、トルエン(0.75mL)、EtOH(0.25mL)および炭酸ナトリウム(0.045mL、2M、0.091mmol)を加えた。混合物をアルゴンで5分脱気した。反応混合物を、マイクロ波リアクターで、135℃で40分加熱した。反応混合物に、EtOAc/水/塩水を加えた。不溶物を、セライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、12g ISCOカラムに載せ、それをヘキサンで3分、次いで0%〜75%ジクロロメタンのヘキサン溶液の20分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体90E(25.9mg、0.045mmol、100%収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法C, 勾配時間1分, RT = 1.67分, MS (ESI) m/z: 571 (M+H)+
中間体90F:tert−ブチル2−(2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルカルバメート
中間体90E(25.7mg、0.045mmol)のTHF(1mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(0.090mL、0.5M、0.045mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは反応の完了を示した。混合物をDCMおよび水で希釈し、DCMで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を0〜70%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する12g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体90F(10mg、0.019mmol、41.6%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.63 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.65 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.14 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.52 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.44 (s, 9H). LC-MS: 方法C, R = 2.66分, MS (ESI) m/z: 535 (M+H)+
中間体90G:2−(2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−(トリフルオロメチル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エタナミン
中間体90F(7mg、0.013mmol)のDCM(1mL)溶液に、TFA(0.020mL、0.262mmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。溶媒を除去し、中間体90Gを、精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法C, RT = 2.15分, MS (ESI) m/z: 435 (M+H)+
実施例90:
中間体90G(5.65mg、0.013mmol)および4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(3.04mg、0.016mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIEA(0.023mL、0.130mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは反応の完了を示した。溶媒を除去し、残留物を分取LC/MS(方法D、10分かけて55〜95%B、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例90化合物(4.4mg、7.43μmol、57.1%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (s, 1H), 7.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.13-7.03 (m, 3H), 6.59-6.54 (m, 2H), 6.42 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.30 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.45 (br. s., 2H), 1.82 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.54分, MS (ESI) m/z: 593.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度 (方法B): 100%
実施例91
N−(2−(2−(2−シクロプロピル−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体91A:tert−ブチル(2−ブロモ−4−メチル−6−ニトロフェニル)(2−シクロプロピル−2−オキソエチル)カルバメート
中間体I−1B(400mg、1.208mmol)のDMF(5mL)溶液に、室温で、Cs2CO3(1181mg、3.62mmol)を加えた。褐色溶液を室温で5分撹拌し、続いて2−ブロモ−1−シクロプロピルエタノン(438mg、2.416mmol)のアセトニトリル(0.4mL)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。TLCおよびLCMSは澄明な反応を示した。混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する40g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体91A(490mg、1.186mmol、98%収率)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法C, RT = 2. 03分, MS (ESI) m/z: 356および358 [M+1-tBu]+
中間体91B:5−ブロモ−2−シクロプロピル−7−メチルキノキサリン
中間体91A(490mg、1.186mmol)のDCM(4mL)に、4.0N HClのジオキサン溶液(3.56mL、14.23mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。TLCは反応の完了を示した。溶媒を除去して、脱保護中間体を黄色油状物として得た。脱保護中間体をTHF(4mL)に溶解した。塩化スズ(II)二水和物(883mg、3.91mmol)、続いて濃HCl(0.146mL、1.779mmol)を加えた。混合物を45℃で予熱した油浴に入れ、1.0時間撹拌した。TLCおよびLCMSは澄明な反応を示した。反応混合物EtOAc/水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。混合物を室温で15分撹拌し、EtOAc(5×)で抽出した。沈殿(水酸化スズ)を分液漏斗で除去した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を0〜60%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する40g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体91B(310mg、1.178mmol、99%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.76 (s, 1H), 7.81 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 2.54 (s, 3H), 2.34-2.23 (m, 1H), 1.30-1.25 (m, 2H), 1.24-1.16 (m, 2H). LC-MS: 方法C, RT = 2.07分, MS (ESI) m/z: 263および265. (M+H)+
中間体91C:2−シクロプロピル−7−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノキサリン
中間体91B(30mg、0.114mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(50.7mg、0.200mmol)、酢酸カリウム(22.38mg、0.228mmol)およびジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(2.79mg、3.42μmol)のジオキサン(2mL)中の混合物を、アルゴンで10分脱気した。反応バイアルを、マイクロ波リアクターで120℃で30分加熱した。LCMSは、出発物質の完全な変換および澄明な反応を示した。混合物をEtOAc/水で希釈し、不溶物を濾過により除去した。濾液をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、中間体91Cの粗製生成物を得て、精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法C, RT = 2.03分, MS (ESI) m/z: 229 (M+H)+ (ボロン酸)
実施例91:
中間体91C(34.8mg、0.112mmol)、中間体I−5(20mg、0.045mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(1.834mg、2.246μmol)に、トルエン(3mL)、EtOH(1mL)および炭酸ナトリウム(0.045mL、2M、0.090mmol)を加えた。混合物をアルゴンで5分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、130℃で40分加熱した。反応混合物に、EtOAc/水/塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を分取LC/MS(方法D、60〜100%Bを20分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例91化合物(6.8mg、0.012mmol、27.6%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.95-7.81 (m, 3H), 7.48-7.37 (m, 3H), 6.85 (s, 1H), 4.05 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.22 (br. s., 2H), 2.72 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.29-1.13 (m, 5H). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 549.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 99%
実施例92
ベンジル2−(2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルカルバメート
中間体92A:tert−ブチル2−(3−メチル−4−ニトロフェノキシ)エチルカルバメート
DIAD(7.77mL、40.0mmol)の2mlのトルエン溶液を、3−メチル−4−ニトロフェノール(3.4g、22.20mmol)、tert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(4.29g、26.6mmol)およびトリフェニルホスフィン(6.99g、26.6mmol)のトルエン(50mL)中の混合物に、110℃でシリンジポンプを使用して2時間で加えた。反応混合物を110℃でさらに30分、ついで室温で一夜撹拌した。混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をNaHCO3および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、40分で0〜70%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する120g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体92A(3.3g、11.14mmol、50.2%収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.84-6.77 (m, 2H), 4.97 (br. s., 1H), 4.09 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.56 (q, J=5.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.46 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.03分, MS (ESI) m/z: 197 (M+H-Boc)+
中間体92B:tert−ブチル2−(4−アミノ−3−メチルフェノキシ)エチルカルバメート
中間体92A(3.5g、11.81mmol)の酢酸エチル(10mL)溶液に、アルゴン下、10%Pd/C(200mg、23.62mmol)を加えた。混合物を水素(バルーン)雰囲気下、室温で一夜撹拌した。Pd/Cを濾過により除去した。濾液を濃縮した。粗製生成物を、45分で0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する120g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集めて、中間体92B(2.5g、9.39mmol、79%収率)を桃色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 6.67 (s, 1H), 6.62 (d, J=1.7 Hz, 2H), 5.00 (br. s., 1H), 3.95 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.49 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.37 (br. s., 2H), 2.16 (d, J=0.6 Hz, 3H), 1.46 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 1.34分, MS (ESI) m/z: 167 [M+1-Boc]+
中間体92C:tert−ブチル2−(2−アミノ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルカルバメート
中間体92B(2.5g、9.39mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(1.072g、14.08mmol)を加えた。混合物を室温で10分撹拌した。ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(3.66g、9.39mmol)のアセトニトリル(10mL)溶液を滴下した(5分)。混合物を室温で一夜撹拌した。LCMSは、澄明な反応を示した。混合物をEtOAc/飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。不溶物を濾過により除去した。濾液の有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、生成物はメタノールから析出し、濾過により集め、アセトニトリルで洗浄して、中間体92C(2.8g、8.66mmol、92%収率)をわずかに黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 6.97 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.75 (d, J=1.9 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.02 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.53 (d, J=4.7 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.46 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.57分, MS (ESI) m/z: 324 (M+H)+
中間体92D:tert−ブチル2−(2−クロロ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルカルバメート
撹拌中の中間体92C(2.8g、8.66mmol)および塩化銅(II)(1.029g、10.39mmol)のアセトニトリル(30mL)溶液に、亜硝酸tert−ブチル(1.487mL、11.26mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。アセトニトリルを減圧下除去し、反応混合物をEtOAcで希釈し、1.0N HClで反応停止させた。有機層を集め、0.5N HCl(2×)、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製暗色油状物を、40分で0〜70%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する120g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体92D(1.75g、5.10mmol、59.0%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.05 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=2.5, 0.8 Hz, 1H), 5.00 (br. s., 1H), 4.05 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.56 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.46 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.21分, MS (ESI) m/z: 343 (M+H)+
中間体92E:2−(2−クロロ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エタナミン
中間体92D(100mg、0.292mmol)のDCM(1.5mL)溶液に、TFA(1.124mL、14.58mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。混合物を濃縮し、残留物をEtOAcおよび飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、中間体92E(70mg、0.288mmol、99%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.29 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.06-6.84 (m, 1H), 4.19 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.28 (br. s., 2H), 2.58 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.43分, MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+
中間体92F:ベンジル2−(2−クロロ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルカルバメート
撹拌中の中間体92E(70mg、0.288mmol)のTHF(1mL)溶液に、室温で、重炭酸ナトリウム(1.154mL、2M、2.307mmol)を加えた。CBz−Cl(0.049mL、0.346mmol)を滴下した。混合物を室温で1時間撹拌し、LCMSは、反応の完了を示した。混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、15分で0〜60%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する12g ISCOカラムで精製した。所望の生成物を集め、濃縮して、中間体92F(100mg、0.265mmol、92%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.38-7.35 (m, 5H), 7.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.25 (br. s., 1H), 5.12 (s, 2H), 4.72 (s, 1H), 4.07 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.64 (q, J=5.3 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.22分, MS (ESI) m/z: 377 (M+H)+
実施例92:
中間体I−2(30mg、0.129mmol)、中間体92F(58.5mg、0.155mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(5.28mg、6.46μmol)に、トルエン(3mL)、EtOH(1mL)および炭酸ナトリウム(0.129mL、2M、0.259mmol)を加えた。混合物をアルゴンで5分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、130℃で40分加熱した。反応混合物に、EtOAc/水/塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、40g ISCOカラムに負荷し、これをヘキサンで3分、次いで0%〜100%EtOAcのヘキサン溶液の20分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮した。生成物をさらに分取LC/MS(方法D、50〜90%Bを10分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例92化合物(42mg、0.079mmol、61.5%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.60-7.48 (m, 2H), 7.36 (d, J=4.4 Hz, 4H), 7.33-7.28 (m, 1H), 7.00 (br. s., 1H), 5.05 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.10 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.48-3.41 (m, 5H), 2.74 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 529.2 (M+H)+
実施例93
4−クロロ−6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体93A:2−クロロ−4−メトキシ−1−ニトロベンゼン
2−クロロ−4−フルオロ−1−ニトロベンゼン(220mg、1.253mmol)のTHF(2mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(7.52mL、0.5M、3.76mmol)を加えた。混合物を室温で1.0時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、12gシリカゲルカートリッジを使用して、12分にわたる0%〜30%EtOAcのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体93A(230mg、1.226mmol、98%収率)を黄色液体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.02 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.89 (dd, J=9.2, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.80分, MS (ESI) m/z: 188 (M+H)+
中間体93B:2−クロロ−4−メトキシアニリン
中間体93A(230mg、1.226mmol)のMeOH(6.0mL)溶液に、塩化アンモニウム(1312mg、24.52mmol)および亜鉛末(802mg、12.26mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。MeOHを減圧下除去した。残留物をEtOAc/飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、室温で10分撹拌した。混合物を濾過して不溶物を除去した。濾液を集め、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、15分で0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する12g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体93B(193mg、1.225mmol、100%収率)を油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.86 (t, J=2.5 Hz, 1H), 6.76-6.64 (m, 2H), 3.74 (d, J=3.1 Hz, 3 H). LC-MS: 方法C, RT = 0.8分, MS (ESI) m/z: 158 (M+H)+
中間体93C:4−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
中間体93B(190mg、1.206mmol)のアセトニトリル(5.0mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(161mg、2.110mmol)を加えた。混合物を室温で10分撹拌した。ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(635mg、1.628mmol)のアセトニトリル(2.0mL)を滴下した(5分)。混合物を室温で一夜撹拌した。アセトニトリルを減圧下除去した。混合物をEtOAc、THF/飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。不溶物を濾過により除去した。濾液の有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体93C(250mg、1.165mmol、97%収率)を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.16 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.38分, MS (ESI) m/z: 215 (M+H)+
中間体93D:2−ブロモ−4−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール
臭化銅(II)(0.21g、1.51mmol)のアセトニトリル(8mL)溶液に、40℃で、亜硝酸tert−ブチル(0.200mL、1.514mmol)、続いて中間体93C(250mg、1.165mmol)を固体として加えた。混合物を40℃で2.0時間撹拌した。HPLCおよびLCMSは、出発物質の完全な変換を示した。混合物をEtOAcで希釈し、0.5N HCl、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。溶媒蒸発後、中間体93D(215mg、0.772mmol、66.3%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.17 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.08分, MS (ESI) m/z: 279.9 (M+H)+
実施例93:
中間体I−2(11mg、0.047mmol)、中間体93D(15.85mg、0.057mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(1.936mg、2.370μmol)に、トルエン(3mL)、EtOH(1mL)および炭酸ナトリウム(0.047mL、2M、0.095mmol)を加えた。混合物をアルゴンで5分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、130℃で40分加熱した。LCMSは、澄明な反応を示した。反応混合物に、EtOAc/水/塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を分取LC/MS(方法D、45〜85%Bを20分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例93化合物(3.3mg、8.47μmol、17.86%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.77 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.32 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 386.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 99%
実施例94
5−(5−メトキシベンゾフラン−2−イル)−2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン
中間体I−2E(5mg、0.019mmol)、(5−メトキシベンゾフラン−2−イル)ボロン酸(4.31mg、0.022mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(0.764mg、0.936μmol)に、トルエン(0.75mL)、EtOH(0.25mL)および炭酸ナトリウム(0.019mL、2M、0.037mmol)を加えた。混合物をアルゴンで5分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、130℃で40分加熱した。反応混合物に、EtOAc/水/塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を分取LC/MS(方法D;50〜90%Bを10分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例94化合物(5.1mg、0.014mmol、75.0%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.07 (s, 1H), 8.28 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.31 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.98-6.96 (m, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.47 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.36分, MS (ESI) m/z: 335.10 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 92 %
実施例95
N−(2−((2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体95A:tert−ブチル2−(2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルカルバメート
中間体I−2(40mg、0.172mmol)、中間体92D(59.1mg、0.172mmol)およびジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(7.04mg、8.62μmol)に、トルエン(0.75mL)、EtOH(0.25mL)および炭酸ナトリウム(0.172mL、2M、0.345mmol)を加えた。混合物をアルゴンで5分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、130℃で40分加熱した。LCMSは、澄明な反応を示した。反応混合物に、EtOAc/水/塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、40g ISCOカラムに負荷し、これをヘキサンで3分、次いで0%〜100%EtOAcのヘキサン溶液の20分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体95A(80mg、0.162mmol、94%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.06 (d, J=3.5 Hz, 1H), 8.85 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.23 (t, J=2.6 Hz, 1H), 6.93 (br. s., 1H), 5.07 (br. s., 1H), 4.83 (d, J=2.4 Hz, 2H), 4.12-4.05 (m, 2H), 3.60-3.53 (m, 5H), 2.83 (s, 3H), 2.70 (d, J=2.0 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 495 (M+H)+
中間体95B:2−(2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エタナミン
中間体95A(18mg、0.036mmol)のDCM(1mL)溶液に、2,6−ルチジン(16.95μl、0.146mmol)、続いてTMS−OTf(13.15μl、0.073mmol)を、室温で加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。さらにTMS−OTf(13.15μl、0.073mmol)を混合物に加え、混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。混合物をEtOAcおよびNaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、中間体95B(14.2mg、0.036mmol、98%収率)を得た。生成物を、さらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.06 (s, 1H), 8.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.36 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1H), 4.82-4.81 (m, 2H), 4.15 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.15 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.43分, MS (ESI) m/z: 243 (M+H)+
実施例95:
中間体95B(14.20mg、0.036mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIEA(0.063mL、0.360mmol)およびベンゼンスルホニルクロライド(5.57μl、0.043mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0.2mlのMeOHで反応停止させた。溶媒を除去し、残留物を分取LC/MS(方法D、50〜90%Bを12分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例95化合物(3.3mg、6.05μmol、16.80%収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.06 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.97-7.84 (m, 3H), 7.55 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.04 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.57 (s, 3H), 3.35 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.43分, MS (ESI) m/z: 535.15 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 98%
実施例96
2−フルオロ−N−(2−(2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体95B(8mg、0.020mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIEA(0.035mL、0.203mmol)および2−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(4.74mg、0.024mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。溶媒を除去し、残留物を分取LC/MS(方法D、50〜90%Bを10分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例96化合物(4.2mg、7.60μmol、37.5%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.01 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.84 (td, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.74-7.65 (m, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 6.76 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.05 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.46 (s, 3H), 3.35-3.33 (m, 2H), 2.74-2.71 (m, 3H), 2.68 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.38分, MS (ESI) m/z: 553.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
実施例97
3−フルオロ−N−(2−(2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体95B(8mg、0.020mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIEA(0.035mL、0.203mmol)および3−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(4.74mg、0.024mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。溶媒を除去し、残留物を分取LC/MS(方法D、50〜90%Bを10分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例97化合物(4.1mg、7.34μmol、36.2%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 8.02 (s, 1H), 7.73-7.61 (m, 3H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 6.86 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.06 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.26 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.38分, MS (ESI) m/z: 553.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 99%
実施例98
N−(2−(4−クロロ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)メタンスルホンアミド
中間体98A:tert−ブチル2−(3−クロロ−4−ニトロフェノキシ)エチルカルバメート
tert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(3.67g、22.79mmol)のTHF(30mL)溶液に、1N ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドのTHF溶液(25.06mL、25.06mmol)を加えた。混合物を室温で10分撹拌した。2−クロロ−4−フルオロ−1−ニトロベンゼン(2g、11.39mmol)を加え、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、120gシリカゲルカートリッジを使用する、15分にわたる0%〜45%EtOAcのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体98A(3.6g、11.37mmol、100%収率)を黄色液体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.10-7.87 (m, 1H), 7.03 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.88 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 4.94 (br. s., 1H), 4.11-4.02 (m, 2H), 3.57 (q, J=5.4 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.04分, MS (ESI) m/z: 217 [M+1-Boc]+
中間体98B:tert−ブチル2−(4−アミノ−3−クロロフェノキシ)エチルカルバメート
中間体98A(3.6g、11.37mmol)のMeOH(6.0mL)溶液に、塩化アンモニウム(7.30g、136mmol)および亜鉛末(4.46g、68.2mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。MeOHを除去した。残留物をEtOAc/飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、室温で10分撹拌した。混合物をを濾過して不溶物を除去した。濾液を集め、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、40分で0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する120g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体98B(2.9g、10.11mmol、89%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.80-6.65 (m, 2H), 3.94 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.49 (q, J=4.9 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 1.52分, MS (ESI) m/z: 187 [M+1-B0c]+
中間体98C:tert−ブチル2−(2−アミノ−4−クロロベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルカルバメート
中間体98B(2.9g、10.11mmol)のアセトニトリル(30mL)に、チオシアン酸アンモニウム(1.347g、17.70mmol)を加えた。混合物を室温で10分撹拌した。ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(5.32g、13.65mmol)のアセトニトリル(2.0mL)溶液を滴下した(5分)。混合物を室温で一夜撹拌した。アセトニトリルを除去した。残留物をEtOAcおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体98C(2.8g、8.14mmol、81%収率)を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.97 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 1.41 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 1.71分, MS (ESI) m/z: 344 (M+H)+
中間体98D:tert−ブチル2−(2−ブロモ−4−クロロベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルカルバメート
臭化銅(II)(1.402g、9.77mmol)のアセトニトリル(30mL)溶液に、40℃で、亜硝酸tert−ブチル(1.399mL、10.59mmol)、続いて中間体98C(2.8g、8.14mmol)を固体として加えた。混合物を40℃で2.0時間、次いで室温で一夜撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、0.5N HCl、飽和重炭酸ナトリウムおよび塩水で洗浄した。溶媒蒸発後、粗製生成物を、20分で0〜70%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する40g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体98D(240mg、0.589mmol、7.23%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.06 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.56 (q, J=5.3 Hz, 2H), 1.46 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.21分, MS (ESI) m/z: 406.9および408.9 (M+H)+
中間体98E:tert−ブチル2−(4−クロロ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルカルバメート
中間体I−2(40mg、0.172mmol)、中間体98D(70.3mg、0.172mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(7.04mg、8.62μmol)に、トルエン(1.5mL)、EtOH(0.5mL)および炭酸ナトリウム(0.172mL、2M、0.345mmol)を加えた。混合物をアルゴンで5分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、120℃で40分加熱した。反応混合物に、EtOAc/水/塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、40g ISCOカラムに負荷し、これをヘキサンで3分、次いで0%〜100%EtOAcのヘキサン溶液の20分勾配で溶出した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体98E(85mg、0.165mmol、96%収率s)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.05 (br. s., 1H), 4.81 (s, 2H), 4.10 (t, J=5.6 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.39-3.34 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 1.39 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.54分, MS (ESI) m/z: 515 (M+H)+
中間体98F:2−(4−クロロ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エタナミン
中間体98E(85mg、0.165mmol)のDCM(2mL)溶液に、2,6−ルチジン(0.058mL、0.495mmol)、続いてTMS−OTf(0.135mL、0.75mmol)を、0℃で加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。混合物をEtOAcおよびNaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、濃縮した。残留物を1mlのMeOHに加え、室温で15分撹拌し、濃縮して、中間体98F(65mg、0.157mmol、95%収率)を黄色固体として得た。粗製生成物を、精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 9.04 (s, 1H), 8.90-8.82 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.38 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.10 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.10 (br. s., 2H), 2.69 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.91分, MS (ESI) m/z: 415 (M+H)+
実施例98:
中間体98F(12.45mg、0.03mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIEA(0.052mL、0.300mmol)およびメタンスルホニルクロライド(4.12mg、0.036mmol)を加えた。混合物を室温で15分撹拌した。水で反応停止させ、溶媒を除去した。残留物を分取LC/MS(方法D、55〜95%Bを10分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例98化合物(6.2mg、0.013mmol、41.9%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.06 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.78 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.33 (s,1H), 4.81 (s, 2H), 4.18 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.40 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.70 (s, 3H).. LC-MS: 方法C, RT = 2.10分, MS (ESI) m/z: 493.10 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
実施例99
N−(2−(4−クロロ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体98F(12.45mg、0.03mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIEA(0.052mL、0.300mmol)およびベンゼンスルホニルクロライド(6.36mg、0.036mmol)を加えた。混合物を室温で15分撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。水で反応停止させ、溶媒を除去した。残留物を分取LC/MS(方法D、55〜100%Bを11分、次いで100%Bで4分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例99化合物(7.0mg、0.012mmol、41.6%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 2H), 7.85 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.69-7.54 (m, 3H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.08 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.22 (t, J=5.0 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.38分, MS (ESI) m/z: 555.2 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 99%
実施例100
N−(2−(4−クロロ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)−2−フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体98F(12.45mg、0.03mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIEA(0.052mL、0.300mmol)および2−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(7.01mg、0.036mmol)を加えた。混合物を室温で15分撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。水で反応停止させ、溶媒を除去した。残留物を分取LC/MS(方法D、55〜100%Bを10分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例100化合物(7.6mg、0.013mmol、44.2%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (td, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 1H), 7.62 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.45-7.34 (m, 2H), 7.03 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.09 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.36 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.38分, MS (ESI) m/z: 573.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
実施例101
N−(2−(4−クロロ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体98F(14.52mg、0.035mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIEA(0.061mL、0.350mmol)および4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(8.17mg、0.042mmol)を加えた。混合物を室温で15分撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。水で反応停止させ、溶媒を除去した。残留物を分取LC/MS(方法D、55〜100%Bを10分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例101化合物(11.3mg、0.020mmol、56.3%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.96-7.84 (m, 2H), 7.66 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.47-7.37 (m, 2H), 7.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.09 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.23 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.38分, MS (ESI) m/z: 573.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
実施例102
N−(2−(4−クロロ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体98F(12.45mg、0.03mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIEA(0.052mL、0.300mmol)および3−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(7.01mg、0.036mmol)を加えた。混合物を室温で15分撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。水で反応停止させ、溶媒を除去した。残留物を分取LC/MS(方法D、55〜100%Bを10分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例102化合物(7.5mg、0.013mmol、42.8%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.75-7.59 (m, 4H), 7.52-7.42 (m, 1H), 7.13 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.09 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.27 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.41分, MS (ESI) m/z: 573.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 98%
実施例103
6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−カルボニトリル
中間体103A:2−ブロモ−4−メトキシ−1−ニトロベンゼン
2−ブロモ−4−フルオロ−1−ニトロベンゼン(2g、9.09mmol)のTHF(30mL)溶液に、ナトリウムメトキシド(1.48g、27mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、120gシリカゲルカートリッジを使用する、40分にわたる0%〜50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体103A(1.7g、7.33mmol、81%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.82分, MS (ESI) m/z: 231.9および233.9 (M+H)+
中間体103B:2−ブロモ−4−メトキシアニリン
中間体103A(1.7g、7.33mmol)のMeOH(30mL)溶液に、塩化アンモニウム(7.84g、147mmol)および亜鉛末(4.79g、73.3mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、澄明な反応を示した。MeOHを除去した。残留物をEtOAc/飽和重炭酸ナトリウムで希釈し、室温で10分撹拌した。混合物をを濾過して不溶物を除去した。濾液を集め、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、40分で0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する120g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体103B(1.3g、6.43mmol、88%収率)を油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.76-6.70 (m, 2H), 3.79 (br. s., 2H), 3.74 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 0.80分, MS (ESI) m/z: 202および204 (M+H)+
中間体103C:4−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
中間体103B(1.3g、6.43mmol)のアセトニトリル(15mL)中の混合物に、チオシアン酸アンモニウム(0.857g、11.26mmol)を加えた。混合物を室温で10分撹拌した。ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(3.39g、8.69mmol)のアセトニトリル(10mL)を滴下した(5分)。混合物を室温で一夜撹拌した。アセトニトリルを除去した。混合物をEtOAcおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。不溶物を濾過により除去した。濾液の有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体103C(1.5g、5.79mmol、90%収率)を黄色固体として得て、それをさらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法C, RT = 1.41分, MS(ESI) m/z: 259および261(M+H)+
中間体103D:tert−ブチルN−(4−ブロモ−6−メトキシ−1,3−ベンゾチアゾール−2−イル)−N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]カルバメート
中間体103C(1.2g、4.63mmol)のDMF(20mL)溶液に、DMAP(566mg、4.63mmol)およびBoc2O(3032mg、13.89mmol)を加えた。混合物をアルゴン下、週末の間撹拌した。混合物を水(300mL)に分配し、酢酸エチル(2×200mL)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残留物を0〜50%EtOAc/ヘキサンで40分溶出する40g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体103D(400mg、0.871mmol、18.80%収率)。LC-MS: 方法C, RT = 2.40分, MS(ESI) m/z: 302.9および304.9(M+H-Boc)+
中間体103E:2−アミノ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−カルボニトリル
中間体103D(100mg、0.218mmol)、シアン化亜鉛(25.6mg、0.218mmol)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)(5.79mg、0.017mmol)、ラセミ−2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(13.88mg、0.035mmol)および亜鉛末(4.27mg、0.065mmol)のDMA(1.5mL)中の混合物をアルゴンで5分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、100℃で20分加熱した。それをEtOAc/飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を0〜70%EtOAcのヘキサン溶液で15分で溶出する12g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集めて、ジ−boc保護中間体(50mg、0.123mmol、56.6%収率)を無色油状物として得た。中間体を1mlのDCMに再溶解し、TFA(0.839mL、10.88mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。溶媒を除去し、残留物をEtOAc/飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で15分で溶出する12g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体103E(24mg、0.117mmol、53.7%収率)を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.51 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.42分, MS (ESI) m/z: 206 (M+H)+
中間体103F:2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−カルボニトリル
撹拌中の臭化銅(II)(20.13mg、0.140mmol)および中間体103E(24mg、0.117mmol)のアセトニトリル(2mL)溶液に、亜硝酸tert−ブチル(0.020mL、0.152mmol)を加えた。混合物を20℃で4.0時間撹拌した。TLCおよびLCMSは、澄明な反応を示した。アセトニトリルを減圧下除去し、反応混合物をEtOAcで希釈し、1.0N HClで反応停止させた。有機層を集め、0.5N HCl(2×)、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製物を、20分で0〜70%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する12g ISCOカラムで精製した。中間体103F(15mg、0.056mmol、47.7%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.79分, MS (ESI) m/z: 268.9および270.9 (M+H)+
実施例103:
中間体I−2(9.5mg、0.041mmol)、中間体103F(11.02mg、0.041mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(1.672mg、2.047μmol)に、トルエン(0.75mL)、EtOH(0.25mL)および炭酸ナトリウム(0.041mL、2M、0.082mmol)を加えた。混合物をアルゴンで5分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、120℃で40分加熱した。反応混合物に、EtOAc/水/塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を分取LC/MS(方法D、45〜90%Bを20分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例103化合物(1.7mg、4.34μmol、10.59%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.16 (br. s., 1H), 8.09 (s, 1H), 7.75 (br. s., 1H), 4.82 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.72 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.31分, MS (ESI) m/z: 377.1 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 96%
実施例104
N−(2−(4−シクロプロピル−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体104A:tert−ブチル4−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバメート
中間体103D(300mg、0.653mmol)のDCM(3mL)溶液に、TFA(0.101mL、1.306mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。混合物をEtOAcおよび飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、中間体104A(235mg、0.654mmol、100%収率)を灰白色固体として得て、それを、さらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.24-7.20 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.56 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.30分, MS (ESI) m/z: 359および360.9 (M+H)+
中間体104B:tert−ブチル4−シクロプロピル−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イルカルバメート
中間体104A(30mg、0.084mmol)およびジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(6.82mg、8.35μmol)のTHF溶液(1mL)を2分脱気した。この溶液に、シクロプロピル亜鉛(II)ブロマイド(0.835mL、THF中0.5M、0.418mmol)を加えた。反応チューブを密封し、65℃で1時間加熱した。LCMSは、反応の完了を示した。反応混合物をEtOAc/水で希釈した。有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製残留物を、15分で0〜70%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する12g ISCOカラムで精製した。中間体104B(26mg、0.081mmol、97%収率)を無色油状物として得た。LC-MS: 方法C, RT = 2.33分, MS(ESI) m/z: 321(M+H)+
中間体104C:4−シクロプロピル−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
中間体104B(125mg、0.390mmol)のDCM(1mL)溶液に、TFA(3.01mL、39.0mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物をEtOAcおよび飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、中間体104C(80mg、0.363mmol、93%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.94 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.41 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.19 (br. s., 2H), 3.80 (s, 3H), 2.57-2.43 (m, 1H), 1.14-0.99 (m, 2H), 0.86-0.74 (m, 2H). LC-MS: 方法C, RT = 1.46分, MS (ESI) m/z: 221 (M+H)+
中間体104D:2−ブロモ−4−シクロプロピル−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール
撹拌中の臭化銅(II)(188mg、1.307mmol)および中間体104C(240mg、1.089mmol)のアセトニトリル(3mL)溶液に、亜硝酸tert−ブチル(0.187mL、1.416mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。アセトニトリルを除去し、反応混合物をEtOAcで希釈し、1.0N HClで反応停止させた。有機層を集め、0.5N HCl(2×)、飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製油状物を、20分で0〜70%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する40g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体104D(180mg、0.633mmol、58.1%収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.03 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.73 (s, 1H), 1.20-1.06 (m, 2H), 0.93-0.81 (m, 2H). LC-MS: 方法C, RT = 2.26分, MS (ESI) m/z: 283.9および285.9. (M+H)+
中間体104E:2−ブロモ−4−シクロプロピルベンゾ[d]チアゾール−6−オール
中間体104D(150mg、0.528mmol)のDCM(3mL)溶液に、三臭化ホウ素(1.056mL、DCM中1.0M、1.056mmol)を、室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、氷および飽和NaHCO3で反応停止させ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物を、20分で0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する12g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集めて、中間体104E(100mg、0.37mmol、70.2%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J=2.2 Hz, 1H), 2.60 (tt, J=8.5, 5.2 Hz, 1H), 1.14-1.03 (m, 2H), 0.90-0.78 (m, 2H). LC-MS: 方法C, RT = 2.01分, MS (ESI) m/z: 269.9および271.9 (M+H)+
中間体104F:tert−ブチル2−(2−ブロモ−4−シクロプロピルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルカルバメート
DIAD(0.108mL、0.555mmol)のトルエン(1ml)溶液を、中間体104E(50mg、0.185mmol)、tert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(35.8mg、0.222mmol)およびトリフェニルホスフィン(97mg、0.370mmol)のトルエン(1mL)中の混合物に110℃で滴下した。混合物を110℃で30分撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。混合物を濃縮し、0〜70%EtOAcのヘキサン溶液で20分で溶出する12g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体104F(70mg、0.169mmol、92%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.02 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.03 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.55 (q, J=5.2 Hz, 2H), 2.80-2.65 (m, 1H), 1.48-1.42 (m, 9H), 1.16-1.08 (m, 2H), 0.91-0.82 (m, 2H). LC-MS: 方法C, RT = 2.35分, MS (ESI) m/z: 412.9および414.9 (M+H)+
中間体104G:tert−ブチル2−(4−シクロプロピル−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルカルバメート
中間体I−2(35mg、0.151mmol)、中間体104F(62.3mg、0.151mmol)およびジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(6.16mg、2M、7.54μmol)に、トルエン(0.75mL)、EtOH(0.25mL)および炭酸ナトリウム(0.151mL、0.302mmol)を加えた。混合物をアルゴンで5分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、120℃で40分加熱した。反応混合物に、EtOAc/水/塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、12g ISCOカラムに負荷し」、これをヘキサンで3分、次いで0%〜100%EtOAcのヘキサン溶液の20分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体104G(70mg、0.108mmol、71.3%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.49 (br. s., 1H), 7.02 (br. s., 1H), 6.58 (br. s., 1H), 4.81 (s, 2H), 4.04 (br. s., 2H), 3.47 (s, 3H), 3.33 (m., 2H), 3.01-2.88 (m, 1H), 2.69 (s, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.17 (d, J=7.4 Hz, 2H), 1.00 (br. s., 2H). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 521 (M+H)+
中間体104H:2−(4−シクロプロピル−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エタナミン
中間体104G(65mg、0.125mmol)のDCM(1mL)溶液に、2,6−ルチジン(43.6μl、0.375mmol)、続いてTMS−OTf(90μl、0.499mmol)を、室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAcおよびNaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、中間体104H(52.5mg、0.125mmol、100%収率)。LC-MS: 方法C, RT = 2.01分, MS(ESI) m/z: 421(M+H)+
実施例104:
中間体104H(14mg、0.033mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIEA(0.058mL、0.333mmol)およびベンゼンスルホニルクロライド(5.15μl、0.040mmol)を加えた。混合物を室温で30分撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。0.2mlのMeOHで反応停止させた。溶媒を除去した。残留物を分取LC/MS(方法D、50〜90%Bを20分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例104化合物(4.8mg、8.56μmol、25.7%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.85 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.68-7.57 (m, 3H), 7.40 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.04 (br. s., 2H), 3.47 (s, 3H), 3.19 (br. s., 2H), 2.93 (br. s., 1H), 2.68 (s, 3H), 1.17 (d, J=8.0 Hz, 2H), 0.97 (d, J=3.3 Hz, 2H). LC-MS: 方法C, RT = 2.53分, MS (ESI) m/z: 561.20 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
実施例105
N−(2−(4−シクロプロピル−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体104H(16mg、0.038mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIEA(0.066mL、0.380mmol)および4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(8.89mg、0.046mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。0.2mlのMeOHで反応停止させた。溶媒を除去し、残留物を分取LC/MS(方法D、50〜90%Bを20分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例105化合物(8.4mg、0.015mmol、38.2%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.02 (br. s., 2H), 7.92-7.86 (m, 2H), 7.49-7.37 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.04 (br. s., 2H), 3.47 (s, 3H), 3.21 (br. s., 2H), 2.92 (d, J=5.2 Hz, 1H), 2.70-2.66 (m, 3H), 1.17 (d, J=7.4 Hz, 2H), 0.97 (d, J=2.5 Hz, 2H). LC-MS: 方法C, RT = 2.54分, MS (ESI) m/z: 579.20 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
実施例106
N−(2−(2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体106A:2−クロロベンゾ[d]チアゾール−6−オール
塩化アルミニウム(7.01g、52.6mmol)を、2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール(3.5g、17.53mmol)のトルエン(80mL)溶液に加えた。混合物を110℃で1.5時間加熱した。TLCは、出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、氷冷1.0N HCl(50mL)で反応停止させ、室温で30分撹拌した。沈殿を濾過により集め、水(3×)、飽和重炭酸ナトリウム(3×)、水(3×)で洗浄し、1.0時間、減圧下で空気乾燥させた。それをさらに高真空下で一夜乾燥させて、中間体106A(2.9g、15.62mmol、89%収率)を薄緑色固体として得た。粗製生成物を、精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.70 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=8.8, 2.4 Hz, 1H). LC-MS: 方法C, RT = 1.65分, MS (ESI) m/z: 185.8 (M+H)+
中間体106B:tert−ブチル2−(2−クロロベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルカルバメート
DIAD(0.943mL、4.85mmol)のトルエン(4mL)溶液を、中間体106A(300mg、1.616mmol)、tert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(313mg、1.939mmol)およびトリフェニルホスフィン(848mg、3.23mmol)のトルエン(10mL)中の混合物に110℃で滴下した。混合物は透明溶液に変わり、110℃で30分撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。混合物を濃縮し、0〜70%EtOAcのヘキサン溶液で20分で溶出する40g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体106B(620mg、1.508mmol、93%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.83 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.07 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 5.12-4.94 (m, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.57 (q, J=5.1 Hz, 2H), 1.51-1.42 (m, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.49分, MS (ESI) m/z: 329 (M+H)+
中間体106C:tert−ブチル2−(2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルカルバメート
中間体I−2(35mg、0.151mmol)、中間体106B(62.0mg、0.151mmol)およびジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(6.16mg、7.54μmol)に、トルエン(0.75mL)、EtOH(0.25mL)および炭酸ナトリウム(0.151mL、2M、0.302mmol)を加えた。混合物をアルゴンで5分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、120℃で30分加熱した。反応混合物に、EtOAc/水/塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、40g ISCOカラムに負荷し、これをヘキサンで3分、次いで0%〜100%EtOAcのヘキサン溶液の20分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体106C(63mg、0.119mmol、79%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (br. s., 1H), 8.80 (br. s., 1H), 8.05-7.99 (m, 2H), 7.74 (br. s., 1H), 7.16 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.05 (br. s., 1H), 4.81 (br. s., 2H), 4.08 (br. s., 2H), 3.47 (br. s., 3H), 3.36 (br. s., 2H), 2.68 (br. s., 3H), 1.39 (br. s., 9 H). LC-MS: 方法C, RT = 2.40分, MS (ESI) m/z: 481 (M+H)+
中間体106D:2−(2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エタナミン
中間体106C(60mg、0.125mmol)のDCM(2ml)中の混合物に、2,6−ルチジン(43.6μl、0.375mmol)、続いてTMS−OTf(90μl、0.499mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。混合物をEtOAcおよびNaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、中間体106D(45mg、0.118mmol、95%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.09 (s, 1H), 8.85 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.11 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 3.17 (br. s., 2H), 2.70 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.74分, MS (ESI) m/z: 381 (M+H)+
実施例106:
中間体106D(14mg、0.037mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIEA(0.064mL、0.368mmol)およびベンゼンスルホニルクロライド(5.69μl、0.044mmol)を加えた。混合物を室温で30分撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。反応混合物を0.2mlのMeOHで反応停止させた。溶媒を除去し、残留物を分取LC/MS(方法D、40〜80%Bを10分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例106化合物(10.7mg、0.021mmol、55.9%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.12-7.94 (m, 3H), 7.85 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.69-7.53 (m, 4H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.81 (br. s., 2H), 4.08 (br. s., 2H), 3.47 (br. s., 3H), 3.22 (br. s., 2H), 2.68 (br. s., 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.25分, MS (ESI) m/z: 521.15 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
実施例107
4−フルオロ−N−(2−(2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体106D(16mg、0.042mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIEA(0.073mL、0.421mmol)および4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(9.82mg、0.050mmol)を加えた。混合物を室温で30分撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。反応混合物を0.2mlのMeOHで反応停止させた。溶媒を除去し、残留物を分取LC/MS(方法D、40〜80%Bを10分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例107化合物(16.3mg、0.030mmol、70.5%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.09-7.97 (m, 3H), 7.90 (br. s., 2H), 7.66 (br. s., 1H), 7.42 (t, J=8.4 Hz, 2H), 7.07 (d, J=9.1 Hz, 1H), 4.81 (br. s., 2H), 4.08 (br. s., 2H), 3.47 (m, 3H), 3.23 (br. s., 2H), 2.68 (br. s., 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.25分, MS (ESI) m/z: 539.15 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 98%
実施例108
4−フルオロ−N−(2−(2−(2−(1−フルオロエチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体108A:1−(5−ブロモ−7−メチルキノキサリン−2−イル)エタノン
メチル5−ブロモ−7−メチルキノキサリン−2−カルボキシレート(300mg、1.067mmol)のトルエン(5mL)懸濁液に、N1,N2−ジメチルエタン−1,2−ジアミン(DMEDA)(0.126mL、1.174mmol)およびトリメチルアルミニウム(1.601mL、3.20mmol)を、アルゴン下、室温で滴下した。混合物を週末の間、室温で撹拌した。混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、20分で0〜80%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する40g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集めて、中間体108A(250mg、0.943mmol、88%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.50 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J=1.7, 1.0 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.99分, MS (ESI) m/z: 265および267 (M+H)+
中間体108B:2−アセチル−7−メチルキノキサリン−5−イルボロン酸
中間体108A(80mg、0.302mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(123mg、0.483mmol)、酢酸カリウム(59.2mg、0.604mmol)およびジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(9.86mg、0.012mmol)のジオキサン(1ml)中の混合物をアルゴンで10分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、130℃で30分加熱した。混合物をEtOAc/水で希釈し、不溶物を濾過により除去した。濾液をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体108B(69.0mg、0.3mmol)を得て、それを、精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法C, RT = 1.94分, MS(ESI) m/z: 231(M+H)+(ボロン酸)
中間体108C:N−(2−(2−(2−アセチル−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体108B(69.0mg、0.3mmol)、中間体I−5(111mg、0.250mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(10.21mg、0.013mmol)に、トルエン(1.5mL)、EtOH(0.5mL)および炭酸ナトリウム(0.250mL、2M、0.500mmol)を加えた。混合物をアルゴンで5分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、130℃で30分加熱した。反応混合物に、EtOAc/水/塩水を加えた。不溶物をセライトパッドでの濾過により除去した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、12g ISCOカラムに負荷し、これをヘキサンで3分、次いで0%〜100%EtOAcのヘキサン溶液の15分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体108C(20mg、0.036mmol、14.53%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.57 (s, 1H), 9.02 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.97-7.90 (m, 2H), 7.24-7.16 (m, 3H), 6.85 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.04-4.90 (m, 1H), 4.15-4.09 (m, 2H), 3.48-3.40 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.83 (s, 3H), 2.77 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 551 (M+H)+
中間体108D:4−フルオロ−N−(2−(2−(2−(1−ヒドロキシエチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体108C(20mg、0.036mmol)のMeOH(1.5ml溶液およびTHF(0.5mL)に、CeCl3(13.53mg、0.036mmol)およびNaBH4(5.50mg、0.145mmol)を、0℃で加えた。反応混合物を0℃で1時間撹拌した。TLCおよびLCMSは、反応の完了を示した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液およびEtOAcで希釈した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体108D(20mg、0.036mmol、100%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (br. s., 1H), 8.78 (br. s., 1H), 8.06 (br. s., 1H), 8.02-7.94 (m, 1H), 7.90 (br. s., 2H), 7.45 (d, J=16.8 Hz, 3H), 6.86 (br. s., 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.05 (d, J=3.0 Hz, 2H), 3.21 (d, J=3.0 Hz, 2H), 2.73 (br. s., 3H), 2.68 (br. s., 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.33分, MS (ESI) m/z: 553 (M+H)+
実施例108:
中間体108D(15mg、0.027mmol)のDCM(1ml溶液に、三フッ化ジエチルアミノ硫黄(7.17μl、0.054mmol)を、78℃で滴下した。混合物を−78℃〜室温で30分撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。水で反応停止させ、EtOAcで抽出し、合わせた有機層をNaHCO3、塩水で洗浄し、濃縮した。粗製生成物を分取LC/MS(方法D、50〜90%Bを20分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例108化合物(5.3mg、9.46μmol、34.9%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.21 (br. s., 1H), 8.83 (br. s., 1H), 8.06 (br. s., 2H), 7.90 (br. s., 2H), 7.44 (d, J=13.5 Hz, 3H), 6.86 (br. s., 1H), 6.19-5.98 (m, 1H), 4.05 (br. s., 2H), 3.22 (br. s., 2H), 2.73 (br. s., 3H), 2.69 (br. s., 3H), 1.85-1.75 (m, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.70分, MS (ESI) m/z: 555.10 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 99%
実施例109
N−(2−(4−シアノ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体109A:tert−ブチル2−(4−シアノ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルカルバメート
中間体98E(60mg、0.116mmol)、シアン化亜鉛(27.36mg、0.232mmol)、トリフルオロ酢酸パラジウム(II)(6.20mg、18.64μmol)、ラセミ−2−(ジ−t−ブチルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル(14.86mg、0.019mmol)および亜鉛末(4.57mg、0.070mmol)のDMA(2mL)中の混合物をアルゴンで5分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、130℃で1時間加熱した。混合物をEtOAc/飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で20分で溶出する40g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体109A(10mg、0.020mmol、16.98%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.09 (s, 1H), 9.04 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.66 (dd, J=4.2, 2.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J=2.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.19-4.14 (m, 2H), 3.62 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.59 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.54分, MS (ESI) m/z: 506 (M+H)+
中間体109B:6−(2−アミノエトキシ)−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−カルボニトリル
中間体109A(10mg、0.020mmol)のDCM(1mL)中の混合物に、2,6−ルチジン(6.91μl、0.059mmol)、続いてTMS−OTf(14.30μl、0.079mmol)を、室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。混合物をEtOAcおよび飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、中間体109Bを得て、それを、精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法C, RT = 1.83分, MS(ESI) m/z: 406(M+H)+
実施例109:
中間体109BのDMF(1mL)溶液に、DIEA(0.034mL、0.197mmol)および4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(4.61mg、0.024mmol)を加えた。混合物を室温で30分撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。0.2mlのMeOHで反応停止させた。溶媒を除去し、残留物を分取LC/MS(方法D、45〜85%Bを18分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例109化合物(0.7mg、0.621μmol、3.15%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J=0.5 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.59 (dd, J=3.2, 2.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.13 (td, J=5.1, 2.5 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.24 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.20分, MS (ESI) m/z: 564.20 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 97%
実施例110
2−(2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルフェニルカルバメート
中間体110A:2−(2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルアセテート
中間体35B(125mg、0.370mmol)のDMF(4mL)溶液に、炭酸セシウム(362mg、1.111mmol)、次いで2−ブロモ酢酸エチル(0.049mL、0.445mmol)を滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で15分で溶出する12g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体110A(150mg、0.354mmol、96%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.65 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.73 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1H), 4.53-4.43 (m, 2H), 4.30-4.21 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 2.19-2.09 (m, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.58分, MS (ESI) m/z: 424 (M+H)+
中間体110B:2−(2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エタノール
中間体110A(190mg、0.449mmol)のTHF溶液(3mL)およびMeOH(1mL)懸濁液に、1N NaOH(1.346mL、1.346mmol)を、室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。混合物をEtOAcおよび1N HClで希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、中間体110B(155mg、0.394mmol、88%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 4.91 (br. s., 1H), 4.07 (m, 5H), 3.76 (d, J=4.1 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.41分, MS (ESI) m/z: 382 (M+H)+
中間体110C:2−(2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルカーボノクロリデート
中間体110B(150mg、0.393mmol)のTHF(5mL)溶液に、室温で、15%ホスゲンのトルエン溶液(1.387mL、1.966mmol)を加え、混合物を室温で5時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。溶媒を除去し、生成物を減圧下で一夜乾燥させて、中間体110C(175mg、0.394mmol、100%収率)を黄色固体として得た。それを何ら精製することなく、次工程で使用した。LC-MS: 方法C, RT = 2.73分, MS(ESI) m/z: 444(M+H)+
実施例110:
中間体110C(20mg、0.045mmol)のDCM(1mL)溶液およびTHF(0.5mL)に、アニリン(14.69mg、0.158mmol)、続いてDIEA(0.079mL、0.451mmol)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。反応混合物を少量のMeOH/水/0.1%TFA(HPLC溶媒)を加えて反応停止させ、EtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取LC/MS(方法D、70〜100%Bを10分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例110化合物(8.6mg、0.017mmol、37.8%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (br. s., 1H), 8.71 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.27 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.99 (t, J=7.4 Hz, 1H), 4.47 (br. s., 2H), 4.33 (br. s., 2H), 4.07 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.80分, MS (ESI) m/z: 501.20 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 99%
実施例111
2−(2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルピリジン−3−イルカルバメート
中間体110C(20mg、0.045mmol)のDCM(1mL)溶液およびTHF(0.5mL)に、ピリジン−3−アミン(14.84mg、0.158mmol)、続いてDIEA(0.079mL、0.451mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。少量のMeOH/水/0.1%TFA(HPLC溶媒)を加えて反応停止させた。溶媒を減圧下除去した。粗製物を分取LC/MS(方法D、55〜100%Bを10分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例111化合物(4.1mg、8.17μmol、18.14%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (br. s., 1H), 8.65 (br. s., 1H), 8.58 (s, 1H), 8.22 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42-7.29 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.50 (br. s., 2H), 4.34 (br. s., 2H), 4.08 (s, 3H), 2.78-2.69 (m, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.09分, MS (ESI) m/z: 502.10 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
実施例112
2−(2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル6−メトキシピリジン−3−イルカルバメート
中間体110C(20mg、0.045mmol)のDCM(1mL)溶液およびTHF(0.5mL)に、6−メトキシピリジン−3−アミン(19.58mg、0.158mmol)、続いてDIEA(0.079mL、0.451mmol)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。反少量のMeOH/水/0.1%TFA(HPLC溶媒)を加えて反応停止させた。溶媒を減圧下除去した。粗製生成物を分取LC/MS(方法D、70〜100%Bを10分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例112化合物(8.6mg、0.016mmol、35.2%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.24 (br. s., 1H), 7.81 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.47 (br. s., 2H), 4.33 (br. s., 2H), 4.08 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.52分, MS (ESI) m/z: 532.25 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 98%
実施例113
2−(2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルピリジン−4−イルカルバメート
中間体110C(20mg、0.045mmol)のDCM(1mL)およびTHF(0.5mL)溶液に、ピリジン−4−アミン(14.84mg、0.158mmol)、続いてDIEA(0.079mL、0.451mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。少量のMeOH/水/0.1%TFA(HPLC溶媒)を加えて反応停止させた。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取LC/MS(方法D、55〜95%Bを15分、次いで100%Bで6分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例113化合物(2.6mg、4.98μmol、11.05%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.38 (d, J=4.7 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.04 (s, 1H), 4.51 (br. s., 2H), 4.35 (br. s., 2H), 4.08 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.11分, MS (ESI) m/z: 502.15 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 96%
実施例114
N−(2−(2−(2−((ジフルオロメトキシ)メチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体114A:メチル7−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノキサリン−2−カルボキシレート
メチル5−ブロモ−7−メチルキノキサリン−2−カルボキシレート(225mg、0.800mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(447mg、1.761mmol)、酢酸カリウム(196mg、2.001mmol)およびジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(26.1mg、0.032mmol)のジオキサン(3.0mL)中の混合物をアルゴンで10分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、120℃で30分加熱した。LCMSは、出発物質の完全な変換を示した。混合物をEtOAc/水で希釈し、不溶物を濾過により除去した。濾液をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、12gシリカゲルカートリッジを使用して、12分にわたる5%〜75%EtOAcのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体114A(225mg、0.686mmol、86%収率)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法C, RT = 1.48分, MS(ESI) m/z: 247(M+H)+(ボロン酸)
中間体114B:エチル5−(6−(2−(4−フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−7−メチルキノキサリン−2−カルボキシレート
中間体114A(89mg、0.271mmol)、中間体I−5(115mg、0.258mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(10.54mg、0.013mmol)に、トルエン(3mL)、EtOH(1mL)および炭酸ナトリウム(0.258mL、2M、0.516mmol)を加えた。混合物をアルゴンで5分脱気した。反応混合物をマイクロ波リアクターで、130℃で30分加熱した。混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、15分でEtOAcのヘキサン溶液で溶出する12g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体114B(45mg、0.039mmol、15.01%収率)を黄色固体として得た[注:EtOH溶媒とのエステル交換反応がこれらの反応条件下で生じた]。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.62 (s, 1H), 9.02 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.17 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.00-7.76 (m, 2H), 7.23-7.07 (m, 2H), 6.84 (dd, J=2.4, 0.9 Hz 1H), 4.63 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.12-4.03 (m, 2H), 3.48-3.39 (m, 2H), 1.93 (s, 3H), 1.59 (s, 3H), 1.54 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.44分, MS (ESI) m/z: 581 (M+H)+
中間体114C:4−フルオロ−N−(2−(2−(2−(ヒドロキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
NaBH4(2.93mg、0.077mmol)および塩化カルシウム(4.30mg、0.039mmol)をTHF溶液(2ml)に溶解し、混合物を室温で1.5時間撹拌し、続いて中間体114B(45mg、0.039mmol)のTHF(1mL)溶液を加えた。混合物を室温で1.5時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。混合物を水およびEtOAcで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、20分で0〜70%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する40g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体114C(20mg、0.037mmol、96%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法C, RT = 2.23分, MS(ESI) m/z: 539(M+H)+
実施例114:
加熱した中間体114C(20mg、0.037mmol)および硫酸ナトリウム(1.319mg、9.28μmol)のアセトニトリル(2.0mL)懸濁液に、65℃で、2,2−ジフルオロ−2−(フルオロスルホニル)酢酸(5.76μl、0.056mmol)のアセトニトリル(0.5mL)を40分滴下し、混合物を65℃で0.5時間撹拌した。混合物を室温に冷却後、それをEtOAcで希釈し、NaHCO3で反応停止させ、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaHCO3および塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を分取LC/MS(方法D、40〜80%Bを10分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例114化合物(0.4mg、0.584μmol、1.259%収率)。LC-MS: 方法C, RT = 2.48分, MS(ESI) m/z: 589.20(M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B):86%
実施例115
2−(2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル6−メトキシピリジン−3−イルカルバメート
中間体115A:2−(2−クロロベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エタノール
中間体I−4A(500mg、2.69mmol)のDMF(10mL)溶液に、炭酸セシウム(1755mg、5.39mmol)、次いで2−ブロモ酢酸エチル(0.356mL、3.23mmol)を滴下したを加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、EtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を10mlのTHFに溶解し、続いてNaOH(5.39mL,1M、5.39mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、20分で0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する40g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体115A(550mg、2.395mmol、89%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.10-4.04 (m, 2H), 4.01-3.91 (m, 2H). LC-MS: 方法C, RT = 1.64分, MS (ESI) m/z: 230 (M+H)+
中間体115B:2−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エタノール
中間体I−1(512mg、1.524mmol)、中間体115A(350mg、1.524mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(49.8mg、0.061mmol)に、トルエン(3mL)およびEtOH(1)を加えた。混合物を1分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(1.524mL、2M、3.05mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで、130℃で30分加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。残留物を1ml DMSOおよびDCMに溶解し、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で20分で溶出する40g ISCOカラムに負荷した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体115B(550mg、1.363mmol、89%収率)を褐色−黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.86-7.46 (m, 1H), 7.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.15 (dd, J=9.0, 2.4 Hz, 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.04 (d, J=4.6 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -89.73 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 2.31分, MS (ESI) m/z: 404 (M+H)+
中間体115C:2−(2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エタノール
中間体115B(550mg、1.363mmol)のTHF(10mL)溶液に、NaOMeのMeOH溶液(4.3M、0.936mL、4.09mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。1N HCl(12ml)で反応停止させ、DCM(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、中間体115C(400mg、1.089mmol、80%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.04 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.45 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H), 4.27-4.18 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.08-4.01 (m, 2H), 2.66 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.31分, MS (ESI) m/z: 368 (M+H)+
中間体115D:2−(2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルカーボノクロリデート
中間体115C(150mg、0.408mmol)のTHF(3mL)懸濁液に、室温で、15%ホスゲンのトルエン溶液(1.440mL、2.041mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去し、中間体115D(175mg、0.407mmol、100%収率)を黄色固体として得た。それを何ら精製することなく、次工程で使用した。LC-MS: 方法C, RT = 2.56分, MS(ESI) m/z: 430(M+H)+
実施例115:
6−メトキシピリジン−3−アミン(15.16mg、0.122mmol)のDCM(0.5mL)溶液に、中間体115D(15mg、0.035mmol)のTHF溶液(0.5mL)、続いてDIEA(0.061mL、0.349mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。少量のMeOH/水/0.1%TFA(HPLC溶媒)を加えて反応停止させ、濃縮した。残留物を分取LC/MS(方法D、50〜100%Bを12分、次いで100%Bで7分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例115化合物(5.0mg、9.56μmol、27.4%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.57 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.24 (br. s., 1H), 8.01 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.86-7.72 (m, 3H), 7.19 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.54-4.42 (m, 2H), 4.38-4.29 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = = 2.23分, MS (ESI) m/z: 518.20 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 99%
実施例116
2−(2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル5−シアノピリジン−3−イルカルバメート
中間体110BのTHF(0.5mL)溶液に、DCMおよびトルエン中の(5−シアノピリジン−3−イル)カルバミンクロライド(21.42mg、0.118mmol)(23.80mg、0.131mmol)懸濁液、続いてDIEA(0.046ml、0.262mmol)を加えた。混合物を室温で30分撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。混合物を01%TFA含有10%水/アセトニトリルで反応停止させた。溶媒を除去し、粗製物を分取LC/MS(方法D、50〜85%Bを20分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例116化合物(9.0mg、0.016mmol、61.9%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (br. s., 1H), 8.85 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.65 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.58 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=1.7 Hz, 1H), 4.57-4.49 (m, 2H), 4.38-4.31 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.52分, MS (ESI) m/z: 527.15 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 95%
実施例117
2−((2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル(6−シアノピリジン−3−イル)カルバメート
中間体110B(15mg、0.039mmol)のTHF溶液(0.5mL)に、(6−シアノピリジン−3−イル)カルバミンクロライド(21.42mg、0.118mmol)(21.42mg、0.118mmol)のDCM(1ml)溶液、続いてDIEA(0.069ml、0.393mmol)を加えた。混合物を室温で30分撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。混合物を01%TFA含有10%水/アセトニトリルで反応停止させた。溶媒を除去し、残留物を分取LC/MS(方法D、55〜95%Bを10分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例117化合物(13.1mg、0.025mmol、63.3%収率)。LC-MS: 方法C, RT = 2.55分, MS(ESI) m/z: 527.20(M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B):98%
実施例118
2−((2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル(3−シアノフェニル)カルバメート
3−アミノベンゾニトリル(14.43mg、0.122mmol)のDCM(0.5mL)溶液に、中間体115D(15mg、0.035mmol)のTHF溶液(1mL)、続いてDIEA(0.061mL、0.349mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。少量のMeOH/水/0.1%TFA(HPLC溶媒)を加えて反応停止させ、濃縮した。残留物をDMSOに溶解し、分取LC/MS(方法D、60〜100%Bを20分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例118化合物(2.1mg、3.94μmol、11.29%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.26 (br. s., 1H), 8.74 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 1H), 7.48-7.44 (m, 1H), 7.20 (dd, J=8.8, 2.5 Hz, 1H), 4.52 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.37 (d, J=3.9 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.43分, MS (ESI) m/z: 512.20 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 96%
実施例119
2−((2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル(2−クロロピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体110B(15.5mg、0.041mmol)のTHF(1mL)溶液に、(2−クロロピリミジン−5−イル)カルバミンクロライド(39.0mg、0.203mmol)のDCM(1ml)、続いてDIEA(0.071ml、0.406mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌し、0.1%TFAを含む1滴の10%水/アセトニトリルで反応停止させた。溶媒を除去し、残留物をDMSOに溶解し、分取LC/MS(方法C、55〜100%Bを15分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例119化合物(3.7mg、6.61μmol、16.28%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 2H), 8.73 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.53 (br. s., 2H), 4.35 (br. s., 2H), 4.07 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.54分, MS (ESI) m/z: 537.15 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 96%
実施例120
5−(6−フルオロ−5−メトキシベンゾフラン−2−イル)−2−メトキシ−7−メチルキノキサリン
中間体120A:4−フルオロ−2−ヒドロキシ−5−メトキシベンズアルデヒド
3−フルオロ−4−メトキシフェノール(200mg、1.407mmol)のTHF(8ml溶液に、塩化マグネシウム(260mg、2.81mmol)、トリエチルアミン(0.981mL、7.04mmol)およびパラホルムアルデヒド(211mg、7.04mmol)を加えた。反応混合物をを、アルゴン下、3.0時間加熱還流した。TLCおよびLCMSは、出発物質の完全な変換を示した。反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、1.0N HCl(8.0mL)/水で反応停止させ、室温で、15分、濁った溶液が透明溶液となるまで撹拌した。混合物を湿セライトパッドを通した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、12gシリカゲルカートリッジを使用して、15分にわたる0%〜30%EtOAcのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体120A(235mg、1.381mmol、98%収率)を白色固体として得た。19F NMR(376MHz, クロロホルム-d) δ -117.87(s, 1F). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 11.09 (d, J=1.8 Hz, 1H), 9.81 (s, 1H), 7.09 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J=11.9 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.45分, MS (ESI) m/z: 無し(M+H)+
中間体120B:エチル6−フルオロ−5−メトキシベンゾフラン−2−カルボキシレート
中間体120A(1.7g、9.99mmol)およびCs2CO3(3.91g、11.99mmol)のアセトニトリル(50mL)中の混合物に、エチルブロモアセテート(1.266mL、10.99mmol)を加えた。混合物を室温で週末の間撹拌した。混合物を濾過し、フィルターケーキをEtOAcで濯いだ。合わせた濾液を濃縮して、エチル2−(5−フルオロ−2−ホルミル−4−メトキシフェノキシ)アセテートの白色固体を得た。粗製生成物を、2,8,9−トリメチル−2,5,8,9−テトラアザ−1−ホスファビシクロ[3.3.3]ウンデカン(0.864g、4.00mmol)のEtOH(10mL)溶液に加えた。混合物を70℃で2時間加熱した。TLCおよびLCMSは、反応の完了を示した。混合物を濃縮し、残留物を、40分で0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する120g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体120B(1.6g、6.72mmol、67.2%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.47 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.35 (dd, J=10.5, 0.8 Hz, 1H), 7.16 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.44 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H), 1.43 (t, J=7.2 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -130.18 (s, 1F). LC-MS: 方法C, RT = 1.93分, MS (ESI) m/z: 239.1 (M+H)+
中間体120C:6−フルオロ−5−メトキシベンゾフラン
中間体120B(1.6g、6.72mmol)のTHF(25mL)溶液およびMeOH(5mL)に、NaOH(0.806g、20.15mmol)の水(10mL)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。混合物をEtOAcおよび1N HCl(pH<2)で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮して、6−フルオロ−5−メトキシベンゾフラン−2−カルボン酸を白色固体として得た。LC-MS: 方法C, RT = 1.59分, MS(ESI) m/z: 211(M+H)+。粗製酸をDMSO(25mL)に再溶解し、次いで炭酸銀(0.740g、1.35mmol)およびAcOH(0.038mL、0.672mmol)を加えた。混合物を120℃で一夜加熱した。LCMSは、反応の完了を示した。混合物を濾過し、フィルターケーキをEtOAcで洗浄した。濾液を濃縮し、0〜50%EtOAcのヘキサン溶液で40分で精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体120C(0.97g、5.84mmol、87%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.71 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=10.9, 0.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (dd, J=2.2, 1.1 Hz, 1H). 19F NMR (376MHz, メタノール-d4) δ -138.84 (s, 1F). LC-MS: 方法C, RT = 1.74分, MS (ESI) m/z: 無し(M+H)+
中間体120D:6−フルオロベンゾフラン−5−オール
中間体120C(0.73g、4.39mmol)およびテトラブチルアンモニウムアイオダイド(1.704g、4.61mmol)のDCM(4ml)中の混合物に、−78℃で、三塩化ホウ素のヘプタン溶液(10.33ml、1.0M、10.33mmol)を滴下した。混合物を−78℃で45分撹拌した。冷却浴を除去し、混合物を室温で3.0時間撹拌した。HPLCおよびTLCは、澄明な反応を示した。混合物を氷を伴う1.5M K2HPO4に注加し、20分撹拌し、EtOAcで抽出した。有機層を集め、10%Na2S2O3、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、40g ISCOカラムで溶出するヘキサンで1分、次いで0%〜50%EtOAcのヘキサン溶液の15分勾配に負荷した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体120D(650mg、4.27mmol、97%収率)を灰白色固体として得た。19F NMR(376MHz, クロロホルム-d) δ -142.05(s, 1F). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.59 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.29-7.26 (d, Hz 1H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.73-6.64 (m, 1H), 5.00 (d, J=4.8 Hz, 1H). LC-MS: 方法C, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 無し(M+H)+
中間体120E:tert−ブチル(6−フルオロベンゾフラン−5−イルオキシ)ジメチルシラン
撹拌中の中間体120D(0.65g、4.27mmol)のDMF(15mL)溶液に、TBDMS−Cl(0.966g、6.41mmol)およびイミダゾール(0.524g、7.69mmol)を加えた。反応混合物を室温で1.0時間撹拌した。TLCおよびLCMSは、澄明な反応を示した。混合物をEtOAc/水に分配した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製生成物を少量のクロロホルムに溶解し、40gシリカゲルカートリッジに負荷し、これをヘキサンで3分、次いで0%〜15%EtOAcのヘキサン溶液の15分勾配で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体120E(1g、3.75mmol、88%収率)を透明油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.58 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=10.0, 0.8 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.66 (dd, J=2.1, 1.0 Hz, 1H), 1.08-1.00 (m, 9H), 0.26-0.16 (m, 6H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -133.00 (s, 1F). LC-MS: 方法C, RT = 2.53分, MS (ESI) m/z: 267 (M+H)+
中間体120F:tert−ブチル(6−フルオロ−7−(トリメチルシリル)ベンゾフラン−5−イルオキシ)ジメチルシラン
ジイソプロピルアミン(0.594mL、4.17mmol)のTHF溶液(10mL)に、−78℃で、1.6N n−BuLiのヘキサン溶液(2.083mL、3.33mmol)を加えた。混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。中間体120E(740mg、2.78mmol)のTHF溶液(2mL)を加え、混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。TMS−ClのDCM(3.61mL、3.61mmol)を加え、反応混合物を室温に0.5時間かけて温めた。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。有機層をNa2CO3、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製物を、20分で0〜20%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する40g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体120F(840mg、2.481mmol、89%収率)を無色油状物として得た。19F NMR(376MHz, クロロホルム-d) δ -121.09(s, 1F). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.64 (d, J=2.2 Hz, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.46 (d, J=1.1 Hz, 9H), 0.20 (d, J=1.1 Hz, 6H). LC-MS: 方法C, RT = 2.24分, MS (ESI) m/z: 339 (M+H)+
中間体120G:tert−ブチル(6−フルオロ−2−ヨード−7−(トリメチルシリル)ベンゾフラン−5−イルオキシ)ジメチルシラン
中間体120F(840mg、2.481mmol)のTHF(10mL)溶液に、−78℃で、1.6N n−BuLiのヘキサン溶液(2.016mL、3.23mmol)を加えた。混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。ヨウ素(945mg、3.72mmol)のTHF溶液(2mL)を加え、混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。有機層をNa2S2O3および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒蒸発後、粗製物を、20分で0〜20%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する40g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体120G(880mg、1.895mmol、76%収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.00 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 1.03 (s, 9H), 0.45 (d, J=1.1 Hz, 9H), 0.18 (d, J=1.1 Hz, 6H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -120.92 (s, 1F). LC-MS: 方法C, RT = 2.57分, MS (ESI) m/z: 465 (M+H)+
中間体120H:5−(5−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−6−フルオロ−7−(トリメチルシリル)ベンゾフラン−2−イル)−2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン
中間体I−1(57.9mg、0.172mmol)、中間体120G(80mg、0.172mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(7.03mg、8.61μmol)に、トルエン(0.75mL)およびEtOH(0.25mL)を加えた。混合物を1分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。上記混合物に、炭酸ナトリウム(0.172mL、2M、0.344mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで、120℃で30分加熱した。粗製反応混合物を直接、0〜20%EtOAcのヘキサン溶液で20分で溶出する120g ISCOカラムで溶出する40g ISCOカラムに負荷した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体120H(100mg、0.128mmol、74.3%収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.63 (s, 1H), 8.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.63 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.86-7.47 (m, 1H), 7.17 (d, J=8.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.05 (s, 9H), 0.57 (d, J=1.1 Hz, 9H), 0.21 (d, J=0.9 Hz, 6 H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -89.68 (s, 2F). LC-MS: 方法C, RT = 4.63分, MS (ESI) m/z: 547 (M+H)+
中間体120I:6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−(トリメチルシリル)ベンゾフラン−5−オール
中間体120H(100mg、0.128mmol)のTHF溶液(3mL)に、室温で、ナトリウムメトキシドのMeOH溶液(0.095mL、4.37M、0.448mmol)を加えた。反応混合物を室温で30分撹拌した。TLCおよびLCMSは、反応の完了を示した。反応混合物を飽和NH4Clで反応停止させ、EtOAcで希釈した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製物を、15分で0〜50%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する12g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体120I(69mg、0.122mmol、95%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (s, 1H), 8.00 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.62 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.23 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 0.58 (s, 9H). LC-MS: 方法C, RT = 2.77分, MS (ESI) m/z: 397 (M+H)+
中間体120J:6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾフラン−5−オール
中間体120I(69mg、0.122mmol)のTHF(2mL)溶液に、AcOH(0.021mL、0.365mmol)、続いてTBAF(0.488mL、0.488mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。溶媒を除去し、残留物を0〜70%EtOAc/ヘキサンで20分で溶出する12g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体120J(30mg、0.093mmol、76%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.48 (s, 1H), 8.42-8.38 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.16 (d, J=10.6 Hz, 1H), 7.12-7.06 (m, 1H), 4.07-3.98 (m, 3H), 2.51 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -137.18 (s, 1F). LC-MS: 方法C, RT = 2.42分, MS (ESI) m/z: 325 (M+H)+
実施例120:
中間体120J(15mg、0.046mmol)のDMF(1mL)溶液に、Cs2CO3(45.2mg、0.139mmol)およびMeI(0.014mL、0.231mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。混合物を濾過した。濾液を分取LC/MS(方法D、65〜100%Bを20分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例120化合物(2.6mg、7.45μmol、16.12%収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.51 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.33 (d, J=10.5 Hz, 1H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.59分, MS (ESI) m/z: 338.9 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 97%
実施例121
5−(7−クロロ−6−フルオロ−5−メトキシベンゾフラン−2−イル)−2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン
中間体121A:7−クロロ−6−フルオロ−5−メトキシベンゾフラン
ジイソプロピルアミン(0.270mL、1.896mmol)のTHF溶液(5mL)に、−78℃で、1.6N n−BuLiのヘキサン溶液(0.948mL、1.517mmol)を加えた。混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。中間体120C(210mg、1.264mmol)のTHF溶液(1mL)を加え、混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。ヘキサクロロエタン(449mg、1.896mmol)のTHF溶液(1mL)を加え、反応混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。有機層をNa2SO3、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、20分で0〜70%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する40g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体121A(240mg、1.196mmol、95%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.67 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -140.56 (s, 1F). LC-MS: 方法C, RT = 2.01分, MS (ESI) m/z: 無し(M+H)+
中間体121B:7−クロロ−6−フルオロ−2−ヨード−5−メトキシベンゾフラン
中間体121A(240mg、1.196mmol)のTHF(5mL)溶液に、−78℃で、1.6N n−BuLiのヘキサン溶液(0.972mL、1.555mmol)を加えた。混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。ヨウ素(456mg、1.795mmol)のTHF溶液(2mL)を加え、混合物を−78℃で0.5時間撹拌した。混合物を室温に温め、1時間撹拌を続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和塩化アンモニウムで反応停止させた。有機層をNa2S2O3、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗製生成物を、20分で0〜20%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する12g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体121B(280mg、0.686mmol、57.3%収率)を無色油状物として得た。19F NMR(376MHz, クロロホルム-d) δ -140.34(s, 1F). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.96 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 3.93 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.24分, MS (ESI) m/z: 無し(M+H)+
実施例121:
中間体I−2(11.37mg、0.049mmol)、中間体121B(20mg、0.049mmol)およびジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(2.001mg、2.450μmol)に、トルエン(0.75mL)およびEtOH(0.25mL)を加えた。混合物を1分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。この混合物に、Na2CO3(0.049mL,2M、0.098mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで、120℃で30分加熱した。粗製反応混合物を直接、0〜50%EtOAcのヘキサン溶液で20分で溶出する12g ISCOカラムに負荷した。所望のフラクションを合わせ、濃縮した。生成物をDMSOに再溶解し、さらに分取LC/MS(方法D、65〜100%Bを15分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例121化合物(4.7mg、0.012mmol、24.55%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.56 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.46 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.55分, MS (ESI) m/z: 387.1(M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 99%
実施例122
5−(7−クロロ−6−フルオロ−5−メトキシベンゾフラン−2−イル)−2−メトキシ−7−メチルキノキサリン
中間体I−1(16.47mg、0.049mmol)、中間体121B(20mg、0.049mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(2.001mg、2.450μmol)に、トルエン(0.75mL)およびEtOH(0.25mL)を加えた。混合物を1分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(0.049mL、2M、0.098mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで、120℃で30分加熱した。粗製反応混合物を直接、0〜20%EtOAcのヘキサン溶液で20分で溶出する12g ISCOカラムに負荷した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、5−(7−クロロ−6−フルオロ−5−メトキシベンゾフラン−2−イル)−2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリンを黄色油状物として得た。LC-MS: 方法C, RT = 2.81分, MS(ESI) m/z: 409(M+H)+。上記生成物をTHF溶液(1ml)に溶解し、ナトリウムメトキシド(0.036mL、4.37M、0.172mmol)を加えた。混合物を室温で30分撹拌し、0.1%TFAを含む1滴の10%水/MeOH(HPLC溶媒)で反応停止させ、濃縮した。粗製物をDMSOに再溶解し、分取LC/MS(方法C、60〜100%Bを20分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例122化合物(0.8mg、2.146μmol、4.38%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.76分, MS (ESI) m/z: 373.05 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
実施例123
2−((6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾフラン−5−イル)オキシ)エチル(2−メチルピリジン−4−イル)カルバメート
中間体123A:6−フルオロ−2−ヨードベンゾフラン−5−オール
中間体120G(64mg、0.138mmol)のTHF(1mL)溶液に、TBAF(0.413mL、0.413mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残留物を、15分で0〜70%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する12g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体123A(38mg、0.137mmol、99%収率)を白色固体として得た。19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -141.74 (s, 1F). 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.27-7.23 (m, 1H), 7.10 (d, J=8.6 Hz, 1H), 6.86 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.10-4.99 (m, 1H). LC-MS: 方法C, RT = 1.84分, MS (ESI) m/z: 無し(M+H)+
中間体123B:6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾフラン−5−オール
中間体I−1(45.9mg、0.137mmol)、中間体123A(38mg、0.137mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(5.58mg、6.83μmol)に、トルエン(0.75mL)およびEtOH(0.25mL)を加えた。混合物を1分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(0.137mL、2M、0.273mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで、120℃で30分加熱した。粗製反応混合物を直接、0〜50%EtOAcのヘキサン溶液で15分で溶出する12g ISCOカラムに負荷した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体123B(78mg、0.130mmol、95%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.65 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.33 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.65 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -89.71 (s, 2F), -140.50 (s, 1F). LC-MS: 方法C, RT = 2.37分, MS (ESI) m/z: 361 (M+H)+
中間体123C:2−(6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾフラン−5−イルオキシ)エタノール
中間体123B(49.4mg、0.137mmol)のDMF(2mL)溶液に、Cs2CO3(134mg、0.411mmol)および2−ブロモ酢酸エチル(0.031mL、0.274mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。LC-MS: 方法C, RT = 2.53分, MS(ESI) m/z: 447(M+H)+。粗製生成物をTHF溶液(1ml)に再溶解し、ナトリウムメトキシド(0.094mL、4.37M、0.411mmol)を加えた。混合物を室温で30分撹拌し、EtOAcおよび飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をDMFに溶解し、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で20分で溶出する40g ISCOカラムに負荷した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体123C(50mg、0.136mmol、99%収率)を黄色固体として得た。19F NMR (376MHz, メタノール-d4) δ -136.00 (s, 1F). 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (dd, J=10.8, 0.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.19-4.16 (m, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.97-3.92 (m, 2H), 2.61 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.39分, MS (ESI) m/z: 369 (M+H)+
中間体123D:2−(6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾフラン−5−イルオキシ)エチルカーボノクロリデート
中間体123C(45mg、0.122mmol)のTHF(2mL)溶液に、15%ホスゲンのトルエン溶液(0.431mL、0.611mmol)、を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を減圧下除去して、中間体123Dを黄色固体として得た。それを何ら精製することなく、次工程で使用した。LC-MS: 方法C, RT = 2.63分, MS(ESI) m/z: 431(M+H)+
実施例123:
中間体123D(10mg、0.023mmol)のTHF(1mL)溶液に、2−メチルピリジン−4−アミン(7.53mg、0.070mmol)のDCM(0.5mL)、続いてDIEA(0.041mL、0.232mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。少量の10%MeOH/水/0.1%TFA(HPLC溶媒)を加えて反応停止させた。溶媒を減圧下除去した。残留物をDMSOに溶解し、分取LC/MS(方法C、40〜80%Bを20分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例123化合物(2.7mg、5.37μmol、23.15%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 11.20 (br. s., 1H), 8.67 (s, 1H), 8.50 (d, J=6.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 2H), 7.76-7.65 (m, 4H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.60 (br. s., 2H), 4.41 (br. s., 2H), 4.06 (s, 3H), 2.58 (br. s., 6H). LC-MS: 方法C, RT = 1.99分, MS (ESI) m/z: 503.15 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
実施例124
(8−(7−クロロ−6−フルオロ−5−メトキシベンゾフラン−2−イル)−3−メトキシキノキサリン−6−イル)メタノール
中間体I−27(14.22mg、0.035mmol)、中間体121B(14.22mg、0.035mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(1.423mg、1.742μmol)に、トルエン(0.75mL)およびEtOH(0.25mL)を加えた。混合物を1分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。この混合物に、炭酸ナトリウム(0.035mL、2M、0.070mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで、120℃で30分加熱した。粗製反応混合物を12g ISCOカラムに直接負荷し、0〜20%EtOAcのヘキサン溶液で20分で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、7−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−5−(7−クロロ−6−フルオロ−5−メトキシベンゾフラン−2−イル)−2−メトキシキノキサリンを灰白色固体として得た。生成物を2mlのDCMに溶解し、TFA(0.013mL、0.174mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。TLCは少しの変換を示した。TBAF(0.070mL、0.070mmol)を混合物に加え、室温で一夜撹拌した。LCMSは反応の完了を示した。溶媒を完全に除去し、残留物を分取LC/MS(方法C、45〜90%Bを20分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例124化合物(3.0mg、7.33μmol、21.04%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.52 (d, J=7.4 Hz, 1H), 5.60 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.80 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.93 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 2.20分, MS (ESI) m/z: 388.90 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 95%
実施例125
(8−(6−フルオロ−5−メトキシベンゾフラン−2−イル)−3−メトキシキノキサリン−6−イル)メタノール
中間体125A:2−(7−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−6−フルオロベンゾフラン−5−オール
中間体I−27(90mg、0.209mmol)、中間体123A(58.1mg、0.209mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(8.54mg、10.45μmol)に、トルエン(0.75mL)およびEtOH(0.25mL)を加えた。混合物を1分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(0.209mL、2M、0.418mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで、120℃で30分加熱した。粗製反応混合物をを40g ISCOカラムに直接負荷し、それを0〜50%EtOAcのヘキサン溶液で20分で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体125A(105mg、0.185mmol、88%収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.55 (s, 1H), 8.18 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.31 (dd, J=10.0, 0.8 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 1.02 (d, J=5.7 Hz, 9H), 0.19 (s, 6H). LC-MS: 方法C, RT = 2.97分, MS (ESI) m/z: 455 (M+H)+
実施例125:
中間体125A(14mg、0.031mmol)のDMF(1mL)溶液に、Cs2CO3(30.1mg、0.092mmol)およびMeI(9.63μl、0.154mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。混合物をを12g ISCOカラムに直接負荷し、それを0〜50%EtOAcのヘキサン溶液で15分で溶出した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、7−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−5−(6−フルオロ−5−メトキシベンゾフラン−2−イル)−2−メトキシキノキサリンを淡黄色固体として得た。中間体をTHF溶液(2ml)に溶解し、TBAF(0.062mL、0.062mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。溶媒を除去し、残留物を分取LC/MS(方法D、35〜75%Bを15分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例125化合物(3.3mg、9.13μmol、29.6%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.18 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.57 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.78 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.90 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.95分, MS (ESI) m/z: 355.15 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 98%
実施例126
2−((6−フルオロ−2−(7−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシキノキサリン−5−イル)ベンゾフラン−5−イル)オキシ)エチル(2−メチルピリジン−4−イル)カルバメート
中間体126A:2−(2−(7−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−6−フルオロベンゾフラン−5−イルオキシ)エタノール
中間体125A(90mg、0.158mmol)のDMF(2mL)溶液に、Cs2CO3(155mg、0.475mmol)および2−ブロモ酢酸エチル(0.035mL、0.317mmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をTHF溶液(2ml)に溶解し、NaOMe(0.109mL,4.37M、0.475mmol)を加えた。混合物を室温で30分撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。混合物をEtOAcおよび飽和NH4Clで希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をNaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を少量のDMFに溶解し、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で20分で溶出する、40g ISCOカラムに負荷した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体126A(47mg、0.075mmol、47.6%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.53 (s, 1H), 8.18 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.83-7.76 (m, 1H), 7.32 (dd, J=10.5, 0.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.00 (s, 2H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.14 (s, 3H), 4.01 (dt, J=8.9, 4.3 Hz, 2H), 1.05-1.01 (m, 9H), 0.19 (s, 6H). LC-MS: 方法C, RT = 2.98分, MS (ESI) m/z: 499 (M+H)+
中間体126B:2−(2−(7−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−6−フルオロベンゾフラン−5−イルオキシ)エチルカーボノクロリデート
中間体126A(47mg、0.075mmol)およびDIEA(0.066ml、0.377mmol)のTHF溶液(1mL)に、15%ホスゲンのトルエン溶液(0.160ml、0.226mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下除去して、中間体126Bを黄色固体として得た。それを精製することなく、次工程で使用した。LC-MS: 方法C, RT = 3.46分, MS(ESI) m/z: 561(M+H)+
実施例126:
中間体126B(10mg、0.018mmol)のTHF(1mL)溶液に、2−メチルピリジン−4−アミン(5.78mg、0.053mmol)のDCM(0.5mL)、続いてDIEA(0.031mL、0.178mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。TBAF(0.071mL、0.071mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。反応混合物を少量のMeOH/水/0.1%TFA(HPLC溶媒)を加えて反応停止させた。溶媒を減圧下除去した。残留物をDMSOに溶解し、分取LC/MS(方法D、30〜70%Bを20分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例126化合物(2.3mg、4.26μmol、23.89%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.35 (s, 1H), 8.70 (s, 1H), 8.28 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.73 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.33 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.57 (s, 1H), 4.78 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.57-4.45 (m, 2H), 4.42-4.32 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.48分, MS (ESI) m/z: 519.20 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 96%
実施例127
3−メトキシ−8−(6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノキサリン−6−イル)メタノール
中間体I−27(10.6mg、0.025mmol)、2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール(6.01mg、0.025mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(1.006mg、1.231μmol)に、トルエン(0.75mL)およびEtOH(0.25mL)を加えた。混合物を1分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(0.025mL、2M、0.049mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで、120℃で30分加熱した。粗製反応混合物を直接0〜50%EtOAcのヘキサン溶液で15分で溶出する、12g ISCOカラムに負荷した。所望のフラクションを集め、濃縮して、2−(7−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−6−メトキシベンゾ[d]チアゾールを得た。LC-MS: 方法C, RT = 3.4分, MS(ESI) m/z: 468(M+H)+。生成物をTHF溶液(1ml)に再溶解し、TBAF(0.074mL、0.074mmol)を加えた。混合物を室温で30分撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。混合物を濃縮し、分取LC/MS(方法C、30〜70%Bを20分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例127化合物(1.4mg、3.80μmol、15.44%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.72 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.16 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 4.82 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.82分, MS (ESI) m/z: 345.10 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 100%
実施例128
2−(2−(7−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル6−メチルピリジン−3−イルカルバメート
中間体128A:2−(2−クロロ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エタノール
中間体89B(500mg、2.504mmol)のDMF(10mL)懸濁液に、炭酸セシウム(1.63g、5.01mmol)を加えた。2−ブロモ酢酸エチル(0.331mL、3.01mmol)を滴下した。反応混合物を室温で一夜撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。NaOH(2.504mL、2M、5.01mmol)を、反応混合物、続いてMeOH(1ml)に加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製生成物を、20分で0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する40g ISCOカラムで精製した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体128A(600mg、2.462mmol、98%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.09 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.97-6.85 (m, 1H), 4.24-4.09 (m, 2H), 4.00 (d, J=3.7 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.82分, MS (ESI) m/z: 244 (M+H)+
中間体128B:2−(2−(7−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エタノール
中間体124E(50mg、0.116mmol)、中間体128A(28.3mg、0.116mmol)およびジクロロメタン・[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(1:1)(4.74mg、5.81μmol)に、トルエン(1.5mL)およびEtOH(0.5mL)を加えた。混合物を1分超音波処理し、アルゴンでフラッシュした。これに、炭酸ナトリウム(0.116mL、2M、0.232mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波リアクターで、130℃で30分加熱した。粗製反応混合物を直接0%〜100%EtOAcのヘキサン溶液で15分で溶出する12g ISCOカラムに負荷した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体128B(80mg、0.109mmol、94%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.80 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 6.96 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.20-4.16 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.05-3.98 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.04 (s, 9H), 0.21-0.20 (m, 6H). LC-MS: 方法C, RT = 3.07分, MS (ESI) m/z: 512 (M+H)+
中間体128C:2−(2−(7−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチルカーボノクロリデート
中間体128B(110mg、0.193mmol)およびDIEA(0.169ml、0.967mmol)のTHF(2ml溶液に、15%ホスゲンのトルエン溶液(0.409ml、0.580mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、濃縮して、中間体128Cを得て、それを、精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法C, RT = 3.64分, MS(ESI) m/z: 574(M+H)+
中間体128D:2−(2−(7−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル6−メチルピリジン−3−イルカルバメート
中間体128C(16.5mg、0.029mmol)のDCM(1mL)溶液に、6−メチルピリジン−3−アミン(9.32mg、0.086mmol)のDCM(0.5mL)およびDIEA(0.050mL、0.287mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で15分で溶出する12g ISCOカラムに負荷した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体128D(18mg、0.028mmol、97%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.39 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.92-7.90 (m, 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.82-6.69 (m, 1H), 5.05 (s, 2H), 4.62-4.54 (m, 2H), 4.34-4.28 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.07-1.01 (m, 9H), 0.22-0.18 (m, 6H). LC-MS: 方法C, RT = 2.48分, MS (ESI) m/z: 646 (M+H)+
実施例128:
中間体128D(18mg、0.028mmol)のDCM(1mL)溶液に、TBAF(0.139mL、0.139mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をDMSOに溶解し、分取LC/MS(方法D、30〜70%Bを20分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例128化合物(3.0mg、5.53μmol、19.84%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.71 (br. s., 1H), 8.55 (br. s., 1H), 7.92 (d, J=15.3 Hz, 1H), 7.86 (br. s., 1H), 7.55 (br. s., 1H), 7.32 (br. s., 1H), 7.02 (br. s., 1H), 4.81 (br. s., 2H), 4.48 (br. s., 2H), 4.33 (br. s., 2H), 4.08 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.43 (br. s., 3H). LC-MS: 方法C, RT = 1.49分, MS (ESI) m/z: 532.20 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 98%
実施例129
2−(2−(7−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル2−メチルピリジン−4−イルカルバメート
中間体129A:2−(2−(7−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)エチル2−メチルピリジン−4−イルカルバメート
中間体128C(16.5mg、0.029mmol)のDCM(1mL)溶液に、2−メチルピリジン−4−アミン(9.32mg、0.086mmol)のDCM(0.5mL)およびDIEA(0.050mL、0.287mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSは、反応の完了を示した。反応混合物を0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で15分で溶出する12g ISCOカラムに負荷した。所望のフラクションを集め、濃縮して、中間体129A(17mg、0.026mmol、92%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.37 (d, J=4.2 Hz, 1H), 7.94-7.90 (m, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 7.14 (d, J=4.2 Hz, 1H), 6.97 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1H), 6.87 (br. s., 1H), 5.05 (s, 2H), 4.64-4.56 (m, 2H), 4.35-4.29 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 1.06-1.01 (m, 10H), 0.23-0.18 (m, 6H). LC-MS: 方法C, RT = 2.46分, MS (ESI) m/z: 646 (M+H)+
実施例129:
中間体129A(17mg、0.026mmol)のDCM(1mL)溶液に、TBAF(0.132mL、0.132mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をDMSOに溶解し、分取LC/MS(方法D、30〜70%Bを25分、次いで100%Bで5分維持)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを合わせ、遠心蒸発により乾燥させて、実施例129化合物(2.9mg、5.40μmol、20.52%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (d, J=9.2 Hz, 2H), 8.25 (br. s., 1H), 7.88 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31 (d, J=16.2 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 4.81 (d, J=4.3 Hz, 2H), 4.50 (br. s., 2H), LC-MS: 方法C, RT = 1.55分, MS (ESI) m/z: 532.20 (M+H)+. 分析的HPLC純度(方法B): 99%
実施例130
5−(ベンゾフラン−2−イル)−2−メトキシ−7−メチル−1,6−ナフチリジン
中間体130A:(E)−2−(2−(ジメチルアミノ)プロプ−1−エン−1−イル)−6−メトキシニコチノニトリル
6−メトキシ−2−メチルニコチノニトリル(200mg、1.350mmol)wおDMF(1350μL)およびN,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(987μL、6.75mmol)に溶解し、150℃で24時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体130A(177.9mg、0.819mmol、60.7%)を黄色固体として得た。LC-MS:ケトン生成物質量観察, 方法H, RT = 0.72分, MS(ESI) m/z: 191.2(M+H)+
中間体130B:2−メトキシ−7−メチル−1,6−ナフチリジン−5−オール
中間体130A(178mg、0.819mmol)をCHCl3(6145μL)、AcOH(1024μL)およびHBr(1024μL)に溶解し、18時間撹拌した。反応混合物を1N NaOHで希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の19分勾配)で精製して、中間体130B(51.6mg、0.271、33.1%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.44 (br. s., 1H), 4.02 (d, J=2.8 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.7分, MS (ESI) m/z: 191.2 (M+H)+
中間体130C:2−メトキシ−7−メチル−1,6−ナフチリジン−5−イルトリフルオロメタンスルホナート
中間体130B(0.0516g、0.271mmol)、ピリジン(0.055mL、0.678mmol)およびDIEA(0.104mL、0.597mmol)を、DCM(13.56mL)に溶解した。トリフル酸無水物(0.092mL、0.543mmol)を加え、反応混合物1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。2D TLCを使用して、トリフル酸生成物がシリカゲルに不安定であるかを試験し、わずかな分解が観察された。それ故に、反応混合物を焼結漏斗内のシリカゲルパットで、迅速DCM溶出で濾過し、減圧下濃縮して、中間体130C(77.5mg、0.240mmol、89%)を赤色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.14 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.00 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 2.63 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 323.0 (M+H)+
実施例130
中間体130C(30mg、0.093mmol)およびベンゾフラン−2−イルボロン酸(22.61mg、0.140mmol)を、トルエン(698μL)およびEtOH(233μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2(4.56mg、5.59μmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、55.9μL、0.112mmol)を加え、反応混合物を5分脱気し、密封し、90℃のマイクロ波で30分加熱した。反応混合物を分取HPLC(方法D、30〜80%Bを10分で)で精製して、実施例130化合物(9.8mg、0.033mmol、35.2%)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.95 (d, J=9.4 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.40 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.02 (d, J=9.4 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.73 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 291.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97.2%純度
実施例131
5−(ベンゾフラン−2−イル)−7−メチル−2−ビニルキノキサリン
中間体131A:2−(ベンジルオキシ)−5−ヨード−7−メチルキノキサリン
中間体I−14(200mg、0.699mmol)をトルエン溶液(4661μL)に懸濁した。酸化銀(405mg、1.748mmol)、次いで臭化ベンジル(83μL、0.699mmol)を加え、反応混合物を1週間撹拌した。反応混合物を濾過して銀塩を除去し、減圧下濃縮した。本物質をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の15分勾配)で精製して、中間体131A(78.8mg、0.209mmol、30%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.47 (s, 1H), 8.01 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.64 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.52 (d, J=6.8 Hz, 2H), 7.45-7.32 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 2.52 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 377.0 (M+H)+
中間体131B:5−(ベンゾフラン−2−イル)−2−(ベンジルオキシ)−7−メチルキノキサリン
中間体131A(78.8mg、0.209mmol)およびベンゾフラン−2−イルボロン酸(50.9mg、0.314mmol)を、トルエン(1571μL)およびEtOH(524μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2(10.26mg、0.013mmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、126μL、0.251mmol)を加え、反応混合物を5分脱気し、密封し、90℃のマイクロ波で30分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体131B(67.7mg、0.185mmol、88%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.56 (s, 1H), 8.15 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 3H), 5.56 (s, 2H), 2.63 (s, 3H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった
中間体131C:5−(ベンゾフラン−2−イル)−7−メチル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン
中間体131B(67.7mg、0.185mmol)を、一部MeOH溶液(1848μL)およびEtOAc(1848μL)に溶解した。パラジウム炭素(19.66mg、0.018mmol)を加えた。反応混合物を水素で5分パージし、水素バルーン下、2.5時間密封した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮して、中間体131Cを得て、これを直接次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.97分, MS(ESI) m/z: 279.1(M+H)+
中間体131D:5−(ベンゾフラン−2−イル)−7−メチルキノキサリン−2(1H)−オン
中間体131C(51mg、0.183mmol)をMeOH溶液(533μL)に懸濁した。NaOH(550μL、0.550mmol)、次いでH2O2(96μL、1.100mmol)を加え、反応混合物を18時間撹拌した。さらにH2O2(96μL、1.100mmol)を加え、反応混合物を24時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をさらに塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体131D(34.6mg、0.125mmol、68.3%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.41 (br. s., 1H), 8.40 (s, 1H), 7.98 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 2.57 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.01分, MS (ESI) m/z: 277.3 (M+H)+
中間体131E:5−(ベンゾフラン−2−イル)−7−メチルキノキサリン−2−イルトリフルオロメタンスルホナート
中間体131D(26mg、0.094mmol)、ピリジン(19.03μL、0.235mmol)およびDIEA(36.2μL、0.207mmol)を、DCM(4705μL)に溶解した。トリフル酸無水物(31.8μL、0.188mmol)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。反応混合物を焼結漏斗のシリカゲルパットで、迅速DCM溶出で濾過して、中間体131E(24.8mg、0.061mmol、64.5%)を橙色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.28分, MS(ESI) m/z: 409.0(M+H)+
実施例131
中間体131E(24.8mg、0.061mmol)およびビニルボロン酸ピナコールエステル(21.09μL、0.121mmol)を、トルエン(455μL)およびEtOH(152μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2(2.98mg、3.64μmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、36.4μL、0.073mmol)を加え、反応混合物を5分脱気し、密封し、90℃のマイクロ波で30分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法D、45〜75%Bを10分で)で精製して、実施例131化合物(2.6mg、0.00874mmol、14%)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.11 (s, 1H), 8.28 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.05 (dd, J=17.9, 11.0 Hz, 1H), 6.51 (d, J=17.9 Hz, 1H), 5.85 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 287.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97.3%純度
実施例132
5−(ベンゾフラン−2−イル)−2−エチル−7−メチルキノキサリン
実施例131(1.4mg、4.89μmol)(92793−013−01)を、MeOH(244μL)に溶解した。パラジウム炭素(0.520mg、0.489μmol)を加え、反応混合物を水素雰囲気下、30分密封した。反応混合物を濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法A、30〜100%Bを20分で;流速40mL/分)で精製した。所望のフラクションを濃縮し、凍結乾燥して、実施例132化合物(0.69mg、0.00235mmol、48.2%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.87 (s, 1H), 8.31 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.60-7.55 (m, 1H), 7.37-7.31 (m, 1H), 7.29-7.23 (m, 1H), 3.12 (q, J=7.7 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.47 (t, J=7.7 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 289.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法A: 98.4%純度
実施例133
5−(ベンゾフラン−2−イル)−2−(ジフルオロメトキシ)−8−メチルキノキサリン
中間体133A:6−ブロモ−3−メチル−2−ニトロアニリン
3−メチル−2−ニトロアニリン(250mg、1.643mmol)およびNBS(292mg、1.643mmol)を、AcOH(8216μL)および120℃で4時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、H2O(50mL)で希釈した。物質をEtOAcで抽出した。有機層を飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の19分勾配)で精製して、中間体133A(302.8mg、1.311mmol、80%)を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.43 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.77 (br. s., 2H), 2.47 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.94分, MS (ESI) m/z: 231/233 (M+H)+
中間体133B:3−ブロモ−6−メチルベンゼン−1,2−ジアミン
中間体133A(302.8mg、1.311mmol)を、MeOH(8961μL)およびTHF(1120μL)に溶解した。塩化アンモニウム(1402mg、26.2mmol)および亜鉛(857mg、13.11mmol)を加え、反応混合物を40℃で1時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物をEtOAc/飽和炭酸ナトリウムに再溶解し、15分激しく撹拌した。混合物を焼結ガラス漏斗で濾過した。有機層を2回水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体133B(257.8mg、1.282mmol、98%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.91 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J=8.8 Hz, 1H), 3.53 (br. s., 2H), 3.29 (br. s., 2H), 2.30 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.54分, MS (ESI) m/z: 201/203 (M+H)+
中間体133C:3−(ベンゾフラン−2−イル)−6−メチルベンゼン−1,2−ジアミン
中間体133B(257.8mg、1.282mmol)およびベンゾフラン−2−イルボロン酸(311mg、1.923mmol)を、トルエン(9616μL)およびEtOH(3205μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2(62.8mg、0.077mmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、769μL、1.539mmol)を加え、反応混合物を5分脱気し、密封し、90℃のマイクロ波で60分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の19分勾配)で精製して、中間体133C(237.8mg、0.998mmol、78%)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.59-7.55 (m, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.73-6.65 (m, 2H), 3.51 (br. s., 4H), 2.36 (s, 3H); LC-MS: 方法H、化合物はイオン化しなかった
中間体133D:5−(ベンゾフラン−2−イル)−8−メチルキノキサリン−2(1H)−オン
中間体133C(237.8mg、0.998mmol)を、EtOH(2697μL)に溶解した。エチルグリオキサレート溶液(50重量%、297μL、1.497mmol)を加え、反応混合物を80℃に加熱し、一夜撹拌した。反応混合物を環境温度に冷却し、濾過して固体沈殿を集め、これをEtOHで洗浄し、集めて、中間体133D(63.8mg、0.231mmol、23.1%)を位置異性体の灰白色固体混合物として得た。物質をそのまま次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.94分, MS(ESI) m/z: 277.1(M+H)+
実施例133
中間体133D(30mg、0.109mmol)およびK2CO3(300mg、2.172mmol)をDMF(1086μL)に溶解し、100℃で5分加熱した。ナトリウム2−クロロ−2,2−ジフルオロアセテート(66.2mg、0.434mmol)を加え、反応混合物を2.5時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、DCMで3回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法D、60〜90%Bで25分)で精製し、次いで分取HPLC(方法D、55〜80%Bで15分)で再精製して、実施例133化合物(1.4mg、0.00417mmol、3.84%)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.62 (s, 1H), 8.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.91-7.59 (m, 3H), 7.36 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.19 (s, 1H), 2.97 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 327.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97.3%純度
実施例134
8−(ベンゾフラン−2−イル)−3−メトキシ−6−メチル−1,7−ナフチリジン
中間体134A:5−メトキシ−3−メチルピコリノニトリル
5−ヒドロキシ−3−メチルピコリノニトリル(0.25g、1.864mmol)をDMF(12.43mL)に懸濁した。炭酸セシウム(1.518g、4.66mmol)、次いでヨードメタン(0.146mL、2.330mmol)を加え、3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体134A(252.7mg、1.706mmol、92%)を明褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.21 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.54 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.71分, MS (ESI) m/z: 149.2 (M+H)+
中間体134B:5−メトキシ−3−(2−oxoプロピル)ピコリノニトリル
中間体134A(252.7mg、1.706mmol)をDMF(1706μL)およびN,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(1247μL、8.53mmol)に溶解し、150℃で18時間加熱した。さらにN,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール(0.5mL)を加え、加熱を24時間続けた。反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法A、20〜100%Bで17分)で精製して、中間体134B(81.8mg、0.430mmol、25.2%)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.30 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.64分, MS (ESI) m/z: 191.2 (M+H)+
中間体134C:3−メトキシ−6−メチル−1,7−ナフチリジン−8−オール
中間体134B(81.8mg、0.430mmol)をCHCl3(3226μL)、AcOH(538μL)およびHBr(538μL)に溶解し、一夜撹拌した。反応混合物を1N NaOHで希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法A、20〜100%Bで17分)で精製して、中間体134C(7.6mg、0.040mmol、9.3%)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.34 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.44 (br. s., 1H), 4.02 (d, J=2.8 Hz, 3H), 2.33 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.55分, MS (ESI) m/z: 191.2 (M+H)+
中間体134D:3−メトキシ−6−メチル−1,7−ナフチリジン−8−イルトリフルオロメタンスルホナート
中間体134C(10.1mg、0.053mmol)、ピリジン(21.47μL、0.266mmol)およびDIEA(20.40μL、0.117mmol)を、DCM(2655μL)に溶解した。トリフル酸無水物(35.9μL、0.212mmol)を加え、反応混合物を45分撹拌した。さらにトリフル酸無水物(35.9μL、0.212mmol)を加え、撹拌を30分続けた。反応混合物を焼結漏斗のシリカゲルパットで、迅速DCM溶出で濾過して、中間体134D(11.8mg、0.037mmol、69%)を赤色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.01分, MS(ESI) m/z: 323.0(M+H)+
実施例134
中間体134D(11.8mg、0.037mmol)およびベンゾフラン−2−イルボロン酸(7.12mg、0.044mmol)を、DMF(366μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2(1.794mg、2.197μmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、21.97μL、0.044mmol)を加え、反応混合物を5分脱気し、密封し、90℃のマイクロ波で30分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法D、0〜40%Bを10分で)で精製して、実施例134化合物(2.0mg、0.00675mmol、18.4%)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.82 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.54 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.47 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.37-7.30 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.82 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.78分, MS (ESI) m/z: 291.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 98%純度
実施例135
5−(ベンゾフラン−2−イル)−2−(フラン−3−イル)−7−メチルキノキサリン
中間体135A:5−ブロモ−7−メチルキノキサリン−2−イルトリフルオロメタンスルホナート
中間体I−1F(0.2g、0.837mmol)、ピリジン(0.338mL、4.18mmol)およびDIEA(0.321mL、1.840mmol)を、DCM(41.8mL)に溶解した。トリフル酸無水物(0.565mL、3.35mmol)を加え、反応混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。反応混合物を焼結漏斗のシリカゲルパットで、迅速DCM溶出で濾過して、中間体135A(137.3mg、0.370mmol、44.2%)を赤色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.78 (s, 1H), 8.04 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 2.62 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.10分、化合物はイオン化しなかった
中間体135B:5−ブロモ−2−(フラン−3−イル)−7−メチルキノキサリン
中間体135A(34.3mg、0.092mmol)およびフラン−3−イルボロン酸(10.34mg、0.092mmol)を、DMF(924μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2(4.53mg、5.55μmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、55.5μL、0.111mmol)を加え、反応混合物を5分脱気し、密封し、90℃のマイクロ波で30分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法A、20〜100%Bで15分)で精製して、中間体135B(2.9mg、0.010mmol、10.9%)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.87 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.59 (t, J=1.6 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 2.58 (s, 3H); LC-MS: 方法H、化合物はイオン化しなかった
実施例135
中間体135B(2.9mg、10.03μmol)およびベンゾフラン−2−イルボロン酸(2.437mg、0.015mmol)を、トルエン(752μL)およびEtOH(251μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2(0.491mg、0.602μmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、6.02μL、0.012mmol)を加え、反応混合物を5分脱気し、密封し、90℃のマイクロ波で30分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法D、55〜90%Bを10分で)で精製して、実施例135化合物(1.1mg、0.0032mmol、31.9%)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.19 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.33 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.28-7.23 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 2.67 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.28分, MS (ESI) m/z: 327.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 95%純度
実施例136
2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]チアゾール
中間体136A:2−ブロモ−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]チアゾール
5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]チアゾール−2−アミン、HCl(50mg、0.283mmol)および亜硝酸イソアミル(41.9μL、0.311mmol)を、MeCN(1132μL)に溶解した。臭化銅(II)(60.9mg、0.425mmol)を1時間かけて少しずつ加えた。さらに1時間後、反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。DCM層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体136Aを得た。これは揮発性であり、そのまま次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.99分, MS(ESI) m/z: 204/206(M+H)+
実施例136
中間体I−1(15mg、0.045mmol)および中間体136A(13.66mg、0.067mmol)を、DMF(446μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2(2.187mg、2.68μmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、26.8μL、0.054mmol)を加え、反応混合物を5分脱気し、密封し、100℃のマイクロ波で30分加熱した。さらにPdCl2(dppf)−CH2Cl2(2.187mg、2.68μmol)および炭酸ナトリウム(2M、26.8μL、0.054mmol)を加え、反応混合物を120℃のマイクロ波で30分加熱した。化合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、35〜80%Bを10分で)精製し、次いで分取HPLC(方法D、45〜80%Bで20分)で再精製して、実施例136化合物(1.4mg、0.00403mmol、9.0%)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.64 (s, 1H), 8.42 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.83-7.51 (m, 2H), 3.03 (t, J=7.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 2.62-2.53 (m, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 333.9 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 96%純度
実施例137
2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−シクロヘプタ[d]チアゾール
中間体I−12(10mg、0.043mmol)および2−クロロシクロヘプタノン(6.28mg、0.043mmol)をジオキサン(857μL)に溶解し、80℃で18時間加熱した。さらに2−クロロシクロヘプタノン(6.28mg、0.043mmol)を加え、反応混合物を110℃で24時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、DMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、55〜95%Bを10分で)で精製して、実施例137化合物(2.9mg、0.00873mmol、20.4%)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.26 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.08-3.01 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.98-1.87 (m, 2H), 1.83-1.71 (m, 4H); LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 326.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 98%純度
実施例138
2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−オール
中間体138A:2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5,6−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7(4H)−オン
中間体I−12(15mg、0.064mmol)および2−クロロシクロヘキサン−1,3−ジオン(18.85mg、0.129mmol)を1,4−ジオキサン(1286μL)に溶解し、100℃で18時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮し、DMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、35〜75%Bを10分で)で精製して、中間体138A(4.6mg、0.014mmol、21.6%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.10 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.67-2.58 (m, 5H), 2.24-2.15 (m, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 326.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 98%純度
実施例138:
中間体138A(3.68mg、0.011mmol)をMeOH溶液(565μL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(0.642mg、0.017mmol)を加え、反応混合物を環境温度にゆっくり温め、20時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、25〜65%Bを10分で)で精製して、実施例138化合物(2.3mg、0.00703mmol、62.1%)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.49 (s, 1H), 8.30 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.70 (d, J=0.8 Hz, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.24 (br. s., 1H), 4.11 (s, 3H), 2.96-2.88 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.13 (d, J=9.9 Hz, 2H), 1.95-1.86 (m, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 0.94分, MS (ESI) m/z: 328.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例139
7−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール
実施例138(9.9mg、0.030mmol)を、THF(605μL)に溶解した。水素化ナトリウム(1.330mg、0.033mmol)を加え、反応混合物を30分撹拌した。ヨードメタン(3.78μL、0.060mmol)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、40〜80%Bを10分で)で精製して、実施例139化合物(6.4mg、0.018mmol、60.8%)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.51 (s, 1H), 8.33 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=3.0, 1.7 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.00-2.90 (m, 1H), 2.87-2.78 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.16-2.00 (m, 3H), 1.96-1.86 (m, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 342.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 98%純度
実施例140
6−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール
中間体140A:4−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)シクロヘキサノン
4−ヒドロキシシクロヘキサノン(500mg、4.38mmol)、TBS−Cl(792mg、5.26mmol)およびイミダゾール(447mg、6.57mmol)をDCM(8761μL)に3時間溶解した。反応混合物をDCMで希釈し、水、1N HCl、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体140Aを明黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.09 (tt, J=5.1, 2.7 Hz, 1H), 2.69-2.56 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 2H), 1.99-1.77 (m, 4H), 0.88 (s, 9H), 0.06 (s, 6 H)
中間体140B:2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−6−オール
中間体140A(9.79mg、0.043mmol)、塩化マグネシウム(4.08mg、0.043mmol)およびNBS(7.63mg、0.043mmol)をジオキサン(429μL)に溶解し、70℃で1時間加熱した。中間体I−12(10mg、0.043mmol)を加え、反応混合物を18時間撹拌した。反応混合物を110℃で4時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA(約1mL)に溶解し、一夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物をDMFに溶解し、濾過し、分取HPLC(方法D、20〜60%Bを10分で)で精製して、中間体140B(2.7mg、0.00825mmol、19.2%)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.27 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.26-4.19 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.18 (dd, J=16.1, 4.8 Hz, 1H), 3.09-3.00 (m, 1H), 2.95-2.87 (m, 1H), 2.83 (dd, J=16.2, 7.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.17-2.09 (m, 1H), 2.04-1.95 (m, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.95分, MS (ESI) m/z: 328.3 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例140
中間体140B(1.78mg、5.44μmol)を、THF(109μL)に溶解した。水素化ナトリウム(0.239mg、5.98μmol)を加え、反応混合物を30分撹拌した。ヨードメタン(0.680μL、10.87μmol)を加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、45〜90%Bを10分で)で精製して、実施例140化合物(0.9mg、0.00264mmol、48.5%)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.27 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.88-3.82 (m, 1H), 3.20 (dd, J=16.4, 5.4 Hz, 1H), 3.06-2.97 (m, 1H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.18-2.03 (m, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 342.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例141
2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール
4,4−ジメチルシクロヘキサノン(6.49mg、0.051mmol)、塩化マグネシウム(4.08mg、0.043mmol)およびNBS(9.16mg、0.051mmol)をジオキサン(429μL)に溶解し、70℃で1時間加熱した。中間体I−12(10mg、0.043mmol)を加え、反応混合物を110℃で18時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をDMFに溶解し、濾過し、分取HPLC(方法D、55〜100%Bを10分で)で精製して、実施例141化合物(3.3mg、0.00943mmol、22%)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.48 (s, 1H), 8.27 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.68 (dd, J=1.9, 0.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.88 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.72 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.08 (s, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 340.0 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 97%純度
実施例142
2−(2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5,6−ジヒドロ−4H−シクロペンタ[d]チアゾール−5−イル)エタノール
中間体142A:3−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)シクロペンタノン
3−(2−ヒドロキシエチル)シクロペンタノン(500mg、3.90mmol)、TBS−Cl(706mg、4.68mmol)およびイミダゾール(398mg、5.85mmol)を、DCM(7802μL)に3.5時間溶解した。反応混合物をDCMで希釈し、水、1N HCl、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体142Aを淡黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.63-3.52 (m, 2H), 2.35-2.26 (m, 1H), 2.25-2.13 (m, 2H), 2.12-1.99 (m, 2H), 1.73 (ddd, J=17.9, 10.0, 1.3 Hz, 1H), 1.65-1.40 (m, 3H), 0.80 (s, 9H), -0.05 (s, 6H)
実施例142:
中間体142A(18.71mg、0.077mmol)、塩化マグネシウム(6.12mg、0.064mmol)およびNBS(13.73mg、0.077mmol)をジオキサン(643μL)に溶解し、70℃で1時間加熱した。2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−カルボチオアミド(15mg、0.064mmol)を添加し、反応混合物を110℃で18時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA(約1mL)に18時間溶解した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物をDMFに溶解し、濾過し、分取HPLC(方法D、35〜80%Bを10分で)で精製して、実施例142化合物(2.9mg、0.00790mmol、12.3%)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS (ESI) m/z: 342.0 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 93%純度
実施例143
2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−オール
中間体143A:2−アミノ−5,6−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7(4H)−オン、HCl
2−クロロシクロヘキサン−1,3−ジオン(1g、6.82mmol)およびチオ尿素(0.519g、6.82mmol)をEtOH(13.65mL)に溶解し、80℃で3日加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、固体を吸引濾過により集め、EtOHで洗浄して、中間体143A(790mg、3.86mmol、56.6%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 2.80 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.51 (dd, J=7.2, 5.8 Hz, 2H), 2.15 (quin, J=6.4 Hz, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 0.63分, MS (ESI) m/z: 169.0 (M+H)+
中間体143B:2−ブロモ−5,6−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7(4H)−オン
臭化銅(II)(1.466g、6.56mmol)および亜硝酸t−ブチル(0.780mL、6.56mmol)をMeCN(15.44mL)に溶解し、10分撹拌した。中間体143A(0.79g、3.86mmol)をMeCN(23.16mL)に溶解し、銅溶液を添加し、反応混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をEtOAcに溶解し、2回1N HCl、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体143B(817.9mg、3.52mmol、91%)を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.07 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.64 (dd, J=7.3, 5.7 Hz, 2H), 2.24 (quin, J=6.4 Hz, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 232/234 (M+H)+
中間体143C:2−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−オール
中間体143B(500mg、2.154mmol)をMeOH(10.8mL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(163mg、4.31mmol)を添加し、1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムに溶解し、EtOAcに冷却した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体143C(488mg、2.084mmol、97%)を橙色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.93 (br. s., 1H), 2.89-2.79 (m, 1H), 2.79-2.69 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 1H), 2.06-1.98 (m, 1H), 1.92-1.80 (m, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 234/236 (M+H)+
実施例143
中間体I−2をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜20%MeOHのDCM溶液の17分勾配)で精製して、ジメチル(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ボロネート(25mg、0.096mmol)、中間体143C(27.0mg、0.115mmol)およびリン酸三カリウム(40.8mg、0.192mmol)をDMF(961μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで15分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(11.11mg、9.61μmol)を添加し、脱気を5分続けた。反応混合物を85℃で18時間加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、20〜60%Bを20分で)で精製して、実施例143化合物(5.4mg、0.015mmol、15.1%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.56 (d, J=6.3 Hz, 1H), 4.92 (br. s., 1H), 4.80 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.87-2.73 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.07-1.99 (m, 2H), 1.84-1.70 (m, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.02分, MS (ESI) m/z: 342.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 92%純度
実施例144
2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール
中間体144A:2−(トリブチルスタンニル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール
2−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール(25mg、0.115mmol)をEt2O(458μL)に溶解し、−78℃に冷却した。BuLi(60.0μL、0.126mmol)を添加し、反応混合物を30分撹拌した。トリブチルクロロスタンナン(31.1μL、0.115mmol)を添加し、40分撹拌した。反応混合物を環境温度に温め、減圧下濃縮した。粗製物をヘキサンに懸濁し、乾燥セライトで濾過した。残留物を減圧下濃縮して、中間体144Aを得て、これを直接次反応で使用した。
実施例144:
中間体I−2E(15mg、0.056mmol)、中間体144A(30.1mg、0.070mmol)および酢酸カリウム(11.02mg、0.112mmol)をジオキサン(814μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで15分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(3.24mg、2.81μmol)を添加し、反応混合物を密封し、120℃でマイクロ波中2時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、1N HCl、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、40〜80%Bを20分で)で精製し、分取HPLC(方法D、50〜85%Bを20分で)で再精製して、実施例144化合物(1.9mg、0.00584mmol、10.4%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 4.79 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.88 (br. s., 2H), 2.82 (br. s., 2H), 2.64 (s, 3H), 1.87 (br. s., 4H); LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 326.3 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例145
2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−オール
中間体145A:2−アミノ−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7(4H)−オン、HCl
2−ブロモ−4,4−ジメチルシクロヘキサン−1,3−ジオン(0.5g、2.282mmol)およびチオ尿素(0.174g、2.282mmol)をEtOH(4.56mL)に溶解し、75℃で18時間加熱した。反応混合物を環境温度、次いで0℃に冷却し、固体を吸引濾過により集め、冷EtOHで洗浄して、中間体145A(128.3mg、0.551mmol、24.2%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 2.90 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.08 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.20 (s, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 0.85分, MS (ESI) m/z: 197.1 (M+H)+
中間体145B:2−ブロモ−6,6−ジメチル−5,6−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7(4H)−オン
臭化銅(II)(248mg、1.111mmol)および亜硝酸t−ブチル(132μL、1.111mmol)をMeCN(2615μL)に溶解し、10分撹拌した。中間体145A(128.3mg、0.654mmol)をMeCN(3922μL)に溶解し、銅溶液を添加し、撹拌を1.5時間続けた。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体145B(110mg、0.423mmol、64.7%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 3.08 (t, J=6.2 Hz, 2H), 2.06 (t, J=6.2 Hz, 2H), 1.25 (s, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 260/262 (M+H)+
中間体145C:2−ブロモ−6,6−ジメチル−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−オール
中間体145B(110mg、0.423mmol)をMeOH(2114μL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(32.0mg、0.846mmol)を添加し、反応混合物を40分撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応停止し、EtOAcで抽出した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体145C(107mg、0.408mmol、97%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.45 (d, J=6.4 Hz, 1H), 2.88-2.68 (m, 2H), 1.93 (d, J=7.5 Hz, 1H), 1.82 (dt, J=13.8, 5.9 Hz, 1H), 1.70-1.63 (m, 1H), 1.07 (s, 3H), 1.02 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 263.9 (M+H)+
実施例145
中間体I−2をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜20%MeOHのDCM溶液の17分勾配)で精製して、ジメチル(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ボロネート(20mg、0.077mmol)を得て、中間体145C(24.19mg、0.092mmol)およびリン酸三カリウム(32.6mg、0.154mmol)と共にDMF(769μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで15分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(8.89mg、7.69μmol)を添加し、脱気を5分続けた。反応混合物を85℃で18時間加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、40〜80%Bを20分で)で精製して、実施例145化合物(5.6mg、0.015mmol、18.9%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (s, 1H), 8.60 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.58 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.48 (d, J=6.3 Hz, 1H), 3.47 (s, 3H), 2.82-2.74 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.86-1.78 (m, 1H), 1.70-1.62 (m, 1H), 1.03 (s, 3H), 0.91 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 370.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 96%純度
実施例146
2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[4,5−c]ピリジン
中間体146A:2−ブロモチアゾロ[4,5−c]ピリジン
臭化銅(II)(71.6mg、0.320mmol)および亜硝酸t−ブチル(38.1μL、0.320mmol)をMeCN(754μL)に溶解し、10分撹拌した。チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン、TFA(50mg、0.189mmol)をMeCN(1131μL)に溶解し、銅溶液を添加し、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体146A(12.5mg、0.058mmol、30.8%)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.68分, MS (ESI) m/z: 215/217 (M+H)+
実施例146:
中間体I−2(10mg、0.032mmol)および中間体146A(10.27mg、0.048mmol)をDMF(318μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2(1.560mg、1.910μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、19.10μL、0.038mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、25〜65%Bを20分で)で精製して、実施例146化合物(3.0mg、0.00893mmol、28.1%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.43 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.92 (br. s., 1H), 8.57 (br. s., 1H), 8.30 (br. s., 1H), 8.14 (br. s., 1H), 4.84 (br. s., 2H), 3.49 (br. s., 3H), 2.72 (br. s., 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.90分, MS (ESI) m/z: 323.3 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 96%純度
実施例147
2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン
中間体147A:2−ブロモ−5−メトキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン
臭化銅(II)(64.3mg、0.288mmol)および亜硝酸t−ブチル(34.2μL、0.288mmol)をMeCN(677μL)に溶解し、10分撹拌した。5−メトキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン、TFA(50mg、0.169mmol)をMeCN(1016μL)に溶解し、銅溶液を添加し、反応混合物を1.5時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体147Aを黄褐色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 245/247 (M+H)+
実施例147
中間体I−2(10mg、0.032mmol)および中間体147A(11.70mg、0.048mmol)をDMF(318μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2(1.560mg、1.910μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、19.10μL、0.038mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、45〜85%Bを20分で)で精製して、実施例147化合物(3.1mg、0.00862mmol、27.1%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.14 (br. s., 1H), 8.81 (br. s., 1H), 8.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.08 (br. s., 1H), 7.08 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.84 (br. s., 2H), 4.02 (br. s., 3H), 3.49 (br. s., 3H), 2.70 (br. s., 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.34分, MS (ESI) m/z: 353.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 98%純度
実施例148
2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン
中間体I−2(10mg、0.032mmol)および2−ブロモチアゾロ[5,4−b]ピリジン(10.27mg、0.048mmol)(10.27mg、0.048mmol)をDMF(318μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2(1.560mg、1.910μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、19.10μL、0.038mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、30〜70%Bを20分で)で精製して、実施例148化合物(3.0mg、0.00893mmol、28.1%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (br. s., 1H), 8.89 (br. s., 1H), 8.70 (br. s., 1H), 8.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 7.66 (br. s., 1H), 4.84 (br. s., 2H), 3.49 (br. s., 3H), 2.72 (br. s., 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 323.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 96%純度
実施例149
7−クロロ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン
中間体I−2(10mg、0.032mmol)および2−ブロモ−7−クロロチアゾロ[5,4−c]ピリジン(11.91mg、0.048mmol)をDMF(318μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2(1.560mg、1.910μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、19.10μL、0.038mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、45〜85%Bを12分で)で精製して、実施例149化合物(3.1mg、0.00834mmol、26.2%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.96 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.75 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.28分, MS (ESI) m/z: 357.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 96%純度
実施例150
5−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン
中間体I−9(10mg、0.033mmol)、2−ブロモ−5−メトキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン(9.80mg、0.040mmol)およびリン酸三カリウム(14.14mg、0.067mmol)をDMF(333μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで15分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(3.85mg、3.33μmol)を添加し、脱気を5分続けた。反応混合物を85℃で18時間加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、60〜100%Bを20分で)で精製して、実施例150化合物(1.1mg、0.00325mmol、9.8%)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.50分, MS (ESI) m/z: 339.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例151
7−クロロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−c]ピリジン
中間体I−9(10mg、0.033mmol)、2−ブロモ−7−クロロチアゾロ[5,4−c]ピリジン(9.98mg、0.040mmol)およびリン酸三カリウム(14.14mg、0.067mmol)をDMF(333μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで15分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(3.85mg、3.33μmol)を添加し、脱気を5分続けた。反応混合物を85℃で24時間加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、50〜100%Bを20分で)で精製し、次いで分取(方法D、45〜85%Bを20分で)で再精製して、実施例151化合物(0.9mg、0.00252mmol、7.6%)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.17 (br. s., 1H), 8.88 (br. s., 1H), 8.68 (br. s., 1H), 8.62 (br. s., 1H), 7.89 (br. s., 1H), 4.18 (br. s., 3H), 2.73 (br. s., 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.40分, MS (ESI) m/z: 343.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 96%純度
実施例152
メチル6−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−カルボキシレート
中間体I−9(99mg、0.331mmol)、中間体I−20C(100mg、0.331mmol)およびリン酸三カリウム(141mg、0.662mmol)をDMF(3310μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで15分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(38.2mg、0.033mmol)を添加し、脱気を5分続けた。反応混合物を85℃で18時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、60〜100%Bを15分で)で精製して、実施例152化合物(2.7mg、0.00676mmol、2%)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (br. s., 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.87 (br. s., 1H), 7.57 (br. s., 1H), 4.10 (br. s., 3H), 4.01 (br. s., 3H), 3.93 (br. s., 3H), 2.67 (br. s., 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.40分, MS (ESI) m/z: 396.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 99%純度
実施例153
6−メトキシ−2−(3−(メトキシメチル)−6−メチル−1,7−ナフチリジン−8−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
中間体153A:2−ニトロアセトアミド
2−ニトロ酢酸エチル(1g、7.51mmol)をNH3のMeOH溶液(7M、16.10mL、113mmol)に溶解し、65℃で封管中、5時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮して、中間体153Aを得て、これを直接次反応で使用した。
中間体153B:エチル6−メチル−3−ニトロ−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルボキシレート
中間体153A(782mg、7.51mmol)、エチル2,4−ジオキソバレラート(1161μL、8.27mmol)およびピペリジニウムアセテート(1091mg、7.51mmol)を水(37.6mL)に溶解し、18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物をDCMに溶解し、濾過し、カラムクロマトグラフィー(ISCO、80gシリカゲルカラム、0〜20%MeOHのDCM溶液の29分勾配)で精製して、中間体153B(890mg、3.93mmol、52.4%)を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.49 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.49 (d, J=0.7 Hz, 3H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.90分, MS (ESI) m/z: 227.2 (M+H)+
中間体153C:エチル2−(ベンジルオキシ)−6−メチル−3−ニトロイソニコチネート
中間体153B(400mg、1.768mmol)をトルエン(11.8mL)に懸濁した。酸化銀(1025mg、4.42mmol)、次いで臭化ベンジル(210μL、1.768mmol)を添加し、反応混合物を40℃で4日加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ミクロンフィルターで濾過した。残留物を減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の29分勾配)で精製して、中間体153C(260mg、0.822mmol、46.5%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.49-7.30 (m, 5H), 7.22 (d, J=0.4 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.39 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.57 (d, J=0.4 Hz, 3H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.32分, MS (ESI) m/z: 317.1 (M+H)+
中間体153D:(2−(ベンジルオキシ)−6−メチル−3−ニトロピリジン−4−イル)メタノール
水素化ホウ素ナトリウム(93mg、2.466mmol)および塩化カルシウム(137mg、1.233mmol)をTHF(3288μL)に溶解した。1時間後、中間体153C(260mg、0.822mmol)のTHF(822μL)溶液を滴下した。18時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体153D(169mg、0.616mmol、75%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.49-7.44 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 2H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.54 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 275.1 (M+H)+
中間体153E:(3−アミノ−2−(ベンジルオキシ)−6−メチルピリジン−4−イル)メタノール
中間体153D(169mg、0.616mmol)をMeOH溶液(4213μL)およびTHF(527μL)に溶解した。塩化アンモニウム(659mg、12.32mmol)および亜鉛(403mg、6.16mmol)を添加し、反応混合物を40℃で1.5時間加熱した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物をEtOAc/飽和炭酸ナトリウムに再溶解し、激しく15分撹拌した。混合物を焼結ガラス漏斗で濾過した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体153E(146.7mg、0.601mmol、97%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.52-7.47 (m, 2H), 7.44-7.31 (m, 4H), 6.55 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.10 (br. s., 2H), 2.39 (d, J=0.4 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 245.2 (M+H)+
中間体153F:3−アミノ−2−(ベンジルオキシ)−6−メチルイソニコチンアルデヒド
中間体153E(146mg、0.598mmol)をCHCl3(3984μL)に溶解した。二酸化マンガン(312mg、3.59mmol)を添加した。2.5時間後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体153F(125.7mg、0.519mmol、87%)を橙色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.81 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.35-7.23 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.08 (br. s., 2H), 5.36 (s, 2H), 2.33 (d, J=0.7 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 243.3 (M+H)+
中間体153G:8−(ベンジルオキシ)−3−(メトキシメチル)−6−メチル−1,7−ナフチリジン
中間体153F(125mg、0.516mmol)、3−メトキシプロパナール(50.0mg、0.568mmol)およびナトリウムメトキシド(0.5M、1135μL、0.568mmol)をMeOH(5159μL)に溶解し、3.5時間加熱還流した。反応混合物を飽和NH4ClおよびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の19分勾配)で精製して、中間体153G(47mg、0.160mmol、30.9%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.85 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.96-7.91 (m, 1H), 7.65-7.59 (m, 2H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 7.03 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.66 (d, J=0.7 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.57 (d, J=0.7 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 295.3 (M+H)+
中間体153H:3−(メトキシメチル)−6−メチル−1,7−ナフチリジン−8−オール
中間体153G(47mg、0.160mmol)をMeOH溶液(1597μL)に溶解した。パラジウム炭素(16.99mg、0.016mmol)を添加し、反応混合物を水素バルーン下、30分密封した。反応混合物をミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮して、中間体153H(29.6mg、0.145mmol、91%)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.71分, MS (ESI) m/z: 205.2 (M+H)+
中間体153I:8−クロロ−3−(メトキシメチル)−6−メチル−1,7−ナフチリジン
中間体153H(29.6mg、0.145mmol)をPOCl3(675μL、7.25mmol)に溶解し、90℃で5時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水で反応停止させた。有機層を飽和NaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体153I(24.3mg、0.109mmol、75%)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.99 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.09-8.04 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 4.72 (d, J=0.9 Hz, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.72 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.83分, MS (ESI) m/z: 223.2 (M+H)+
中間体153J:6−メトキシ−4−メチル−2−(トリブチルスタンニル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体I−3(20mg、0.077mmol)をEt2O(310μL)に溶解し、−78℃に冷却した。BuLi(2.5M、34.1μL、0.085mmol)を添加した。30分後、トリブチルクロロスタンナン(21.02μL、0.077mmol)を添加した。45分後、反応混合物を環境温度に温め、減圧下濃縮した。粗製物をヘキサンに懸濁し、乾燥セライトで濾過した。残留物を減圧下濃縮して、中間体153Jを得て、これを直接次反応で使用した。
実施例153
中間体153I(10mg、0.045mmol)、中間体153J(30.5mg、0.065mmol)および酢酸カリウム(8.82mg、0.090mmol)をジオキサン(449μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで15分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(2.59mg、2.245μmol)を添加し、反応混合物を密封し、120℃でマイクロ波中2時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、20〜60%Bを15分で)で精製して、実施例153化合物(6mg、0.016mmol、35.8%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.39-8.34 (m, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.76 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 366.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 98%純度
実施例154
(6−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)メタノール
中間体I−9(12.77mg、0.043mmol)、中間体I−20D(14mg、0.051mmol)およびリン酸三カリウム(18.07mg、0.085mmol)をDMF(426μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで15分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(4.92mg、4.26μmol)を添加し、脱気を5分続けた。反応混合物を85℃で18時間加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、45〜90%Bを10分で)で精製して、実施例154化合物(4.5mg、0.011mmol、26.5%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.59 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.38 (t, J=5.8 Hz, 1H), 5.13 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.65 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.26分, MS (ESI) m/z: 368.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 92%純度
実施例155
(6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)メタノール
中間体I−2(13.37mg、0.043mmol)、中間体I−20D(14mg、0.051mmol)およびリン酸三カリウム(18.07mg、0.085mmol)をDMF(426μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで15分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(4.92mg、4.26μmol)を添加し、脱気を5分続けた。反応混合物を85℃で18時間加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、30〜70%Bを12分で)で精製して、実施例155化合物(3.9mg、0.01012mmol、23.8%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.62 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J=1.4 Hz, 1H), 5.40 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.14 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.71 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 382.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 99%純度
実施例156
1−(6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)エタノール
中間体156A:1−(2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)エタノール
中間体I−20(40mg、0.147mmol)をTHF(294μL)に溶解し、−78℃に冷却した。メチルマグネシウムブロマイド(61.2μL、0.184mmol)を添加した。1時間後、反応混合物を0℃に温め、18時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Clに溶解し、EtOAcに冷却した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体156A(26.8mg、0.093mmol、63.3%)を透明油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.17-7.11 (m, 1H), 7.08-7.04 (m, 1H), 5.41-5.31 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.44-3.34 (m, 1H), 1.66-1.60 (m, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 288/290 (M+H)+
実施例156
中間体I−2(12.18mg、0.039mmol)、中間体156A(13.4mg、0.047mmol)およびリン酸三カリウム(16.45mg、0.078mmol)をDMF(388μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで15分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(4.48mg、3.88μmol)を添加し、脱気を5分続けた。反応混合物を85℃で18時間加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、30〜70%Bを20分で)で精製して、実施例156化合物(5.1mg、0.012mmol、31.9%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (br. s., 1H), 8.80 (br. s., 1H), 8.05 (br. s., 1H), 7.61 (br. s., 1H), 7.25 (br. s., 1H), 5.68 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.83 (br. s., 2H), 3.89 (br. s., 3H), 3.49 (br. s., 3H), 2.71 (br. s., 3H), 1.57 (d, J=5.0 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 396.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 96%純度
実施例157
2−(6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)プロパン−2−オール
中間体157A:2−(2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)プロパン−2−オール
中間体I−20C(50mg、0.165mmol)をTHF(331μL)に溶解し、−78℃に冷却した。メチルマグネシウムブロマイド(124μL、0.372mmol)を添加し、反応混合物を0℃で18時間温めた。反応混合物を飽和NH4Clに溶解し、EtOAcに冷却した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体157A(13.6mg、0.045mmol、27.2%)を透明油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: 302/304 (M+H)+
実施例157
中間体I−2(11.78mg、0.038mmol)、中間体157A(13.6mg、0.045mmol)およびリン酸三カリウム(15.92mg、0.075mmol)をDMF(375μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで15分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(4.33mg、3.75μmol)を添加し、脱気を5分続けた。反応混合物を85℃で18時間加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、40〜80%Bを15分で)で精製して、実施例157化合物(8.1mg、0.020mmol、52.2%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.07-8.02 (m, 1H), 7.62 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.36 (d, J=2.8 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.84 (s, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 410.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 99%純度
実施例158
シクロプロピル(6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)メタノール
中間体158A:(2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(シクロプロピル)メタノール
中間体I−20(40mg、0.147mmol)をTHF(294μL)に溶解し、−78℃に冷却した。シクロプロピルマグネシウムブロマイド(367μL、0.184mmol)を添加し、反応混合物を0℃で18時間温めた。反応混合物を飽和NH4Clに溶解し、EtOAcに冷却した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体158A(24.5mg、0.078mmol、53%)を黄色油状物として得て、これを直接次反応で使用した。
実施例158:
中間体I−2(14.40mg、0.046mmol)、中間体158A(12mg、0.038mmol)およびリン酸三カリウム(16.21mg、0.076mmol)をDMF(382μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで15分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(4.41mg、3.82μmol)を添加し、脱気を5分続けた。反応混合物を85℃で18時間加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、35〜75%Bを15分で)で精製して、実施例158化合物(9.2mg、0.022mmol、57.1%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.63 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.14 (dd, J=6.5, 5.1 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.36-1.27 (m, 1H), 0.62 (dt, J=9.1, 4.5 Hz, 1H), 0.54 (td, J=9.1, 5.1 Hz, 1H), 0.49-0.42 (m, 1H), 0.42-0.34 (m, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 421.8 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例159
1−(6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン
中間体159A:メチル5−メトキシ−2−ニトロベンゾエート
5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸(2g、10.14mmol)をMeOH溶液(50.7mL)に溶解した。SOCl2(2.96mL、40.6mmol)を添加し、反応混合物を20時間加熱還流した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物をEtOAcに溶解し、1N NaOH、次いで水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体159A(1.7786g、8.42mmol、83%)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.04 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.07-6.99 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.92 (s, 3H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった
中間体159B:(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)メタノール
中間体159A(1.676g、7.94mmol)をトルエン(52.9mL)およびTHF(26.5mL)に溶解し、−78℃に冷却した。DIBAL−H(17.46mL、17.46mmol)を30分添加した。反応混合物を環境温度で2時間温めた。1N HClで反応停止させ、18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、80gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の29分勾配)で精製して、中間体159B(1.21g、6.61mmol、83%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.18 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.90 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 5.00 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.55 (t, J=6.6 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった
中間体159C:5−メトキシ−2−ニトロベンジルメタンスルホネート
中間体159B(0.2g、1.092mmol)およびTEA(0.457mL、3.28mmol)をDCM(21.84mL)に溶解した。メタンスルホン酸無水物(0.228g、1.310mmol)を45分添加した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体159Cを得た。本物質を、粗製で次工程で使用した。
中間体159D:1−(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)−N,N−ジメチルメタンアミン
中間体159C(0.285g、1.091mmol)、DIEA(0.286mL、1.636mmol)およびジメチルアミン(1.091mL、2.182mmol)をTHF(10.91mL)に18時間溶解した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の19分勾配)で精製して、中間体159D(66.4mg、0.316mmol、29%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 2.27 (s, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 0.54分, MS (ESI) m/z: 211.2 (M+H)+
中間体159E:2−((ジメチルアミノ)メチル)−4−メトキシアニリン、TFA
中間体159D(66mg、0.314mmol)をMeOH溶液(2147μL)およびTHF(268μL)に溶解した。塩化アンモニウム(336mg、6.28mmol)および亜鉛(205mg、3.14mmol)を添加し、反応混合物を40℃で4.5時間加熱した。反応混合物をEtOAcおよび飽和炭酸ナトリウムで希釈し、激しく15分撹拌した。混合物を焼結ガラス漏斗で濾過した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法A、20〜100%Bを12分で)で精製して、中間体159E(34.3mg、0.117mmol、37.1%)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 6.99-6.94 (m, 2H), 6.93-6.89 (m, 1H), 4.30 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.87 (s, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 0.55分, MS (ESI) m/z: 181.2 (M+H)+
中間体159F:4−((ジメチルアミノ)メチル)−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
中間体159E(34.3mg、0.117mmol)をMeCN(583μL)に溶解した。チオシアン酸アンモニウム(13.31mg、0.175mmol)、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(45.5mg、0.117mmol)を18時間添加した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体159F(10.3mg、0.043mmol、37.2%)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.01分, MS (ESI) m/z: 238.1 (M+H)+
中間体159G:1−(2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン
臭化銅(II)(16.00mg、0.072mmol)および亜硝酸t−ブチル(8.52μL、0.072mmol)をMeCN(169μL)に溶解し、10分撹拌した。中間体159F(10mg、0.042mmol)をMeCN(253μL)に溶解し、銅溶液を添加し、反応混合物を75分撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体159G(9.8mg、0.033mmol、77%)を得て、これをそのまま次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.017分, MS (ESI) m/z: 301/303 (M+H)+
実施例159
中間体I−2(12.27mg、0.039mmol)、中間体159G(9.8mg、0.033mmol)およびリン酸三カリウム(13.81mg、0.065mmol)をDMF(325μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで15分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(3.76mg、3.25μmol)を添加し、脱気を5分続けた。反応混合物を85℃で18時間加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、20〜60%Bを20分で)で精製し、次いで分取HPLC(方法D、20〜60%Bを15分で)で再精製して、実施例159化合物(2.8mg、0.00651mmol、20%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.90 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.82 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.9 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.59 (br. s., 2H), 3.91 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.72 (s, 6H) (1メチル基は水ピーク下に埋没); LC-MS: 方法H, RT = 0.80分, MS (ESI) m/z: 408.8 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 95%純度
実施例160
シクロプロピル(6−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)メタノール
中間体I−9(13.76mg、0.046mmol)、中間体158A(12mg、0.038mmol)およびリン酸三カリウム(16.21mg、0.076mmol)をDMF(382μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで15分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(4.41mg、3.82μmol)を添加し、脱気を5分続けた。反応混合物を85℃で18時間加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、45〜85%Bを15分で)で精製して、実施例160化合物(4.2mg、0.0103mmol、27%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.60 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.35 (d, J=5.0 Hz, 1H), 5.13 (dd, J=6.5, 5.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.34-1.27 (m, 1H), 0.61 (dt, J=9.0, 4.4 Hz, 1H), 0.57-0.50 (m, 1H), 0.49-0.42 (m, 1H), 0.42-0.34 (m, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 407.8 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 98%純度
実施例161
(6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(フェニル)メタノール
中間体161A:(2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(フェニル)メタノール
中間体I−20(40mg、0.147mmol)をTHF(294μL)に溶解し、−78℃に冷却した。フェニルマグネシウムブロマイド(61.2μL、0.184mmol)を添加し、反応混合物を0℃で18時間温めた。反応混合物を飽和NH4Clに溶解し、EtOAcに冷却した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体161A(33.6mg、0.096mmol、65.3%)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.01分, MS (ESI) m/z: 350/352 (M+H)+
実施例161:
中間体I−2(14.80mg、0.047mmol)、中間体161A(16.5mg、0.047mmol)およびリン酸三カリウム(20.00mg、0.094mmol)をDMF(471μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで15分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(5.44mg、4.71μmol)を添加し、脱気を5分続けた。反応混合物を85℃で18時間加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、40〜75%Bを15分で)で精製して、実施例161(11mg、0.024mmol、50%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.83 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J=0.6 Hz, 1H), 7.65-7.57 (m, 3H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.23-7.16 (m, 1H), 6.72 (d, J=4.1 Hz, 1H), 6.10 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.74 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 457.8 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 98%純度
実施例162
6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−カルボン酸
中間体162A:5−メトキシ−2−ニトロベンゾイルクロライド
5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸(1g、5.07mmol)をDCM(50.7mL)に溶解した。塩化オキサリル(0.958mL、11.16mmol)、次いでDMF(0.039mL、0.507mmol)を環境温度で添加し、反応混合物を2.5時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、HIVACに置いて、中間体162Aを得て、これを直接次反応で使用した。
中間体162B:tert−ブチル5−メトキシ−2−ニトロベンゾエート
中間体162A(1.094g、5.07mmol)をTHF(50.7mL)に溶解した。カリウムtert−ブトキシド(0.854g、7.61mmol)を添加し、反応混合物を18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体162B(910mg、3.59mmol、70.8%)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.98 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.58 (s, 9H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった
中間体162C:tert−ブチル2−アミノ−5−メトキシベンゾエート
中間体162B(0.910g、3.59mmol)をEtOH(5.13mL)に溶解した。パラジウム炭素(0.076g、0.072mmol)、次いでギ酸アンモニウム(1.133g、17.97mmol)を添加し、反応混合物を1.5時間加熱還流した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体162C(795mg、3.56mmol、99%)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.33 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.8, 3.1 Hz, 1H), 6.61 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.36 (br. s., 2H), 3.76-3.74 (m, 3H), 1.59 (s, 9H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった
中間体162D:tert−ブチル2−アミノ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−カルボキシレート
中間体162C(0.795g、3.56mmol)をMeCN(17.80mL)に溶解した。チオシアン酸アンモニウム(0.407g、5.34mmol)、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(1.389g、3.56mmol)を18時間添加した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、80gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の29分勾配)で精製して、中間体162D(685.8mg、2.446mmol、68.7%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.46 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.29 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.71 (br. s., 2H), 3.85 (s, 3H), 1.63 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.32分, MS (ESI) m/z: 282.1 (M+H)+
中間体162E:tert−ブチル2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−カルボキシレート
臭化銅(II)(0.928g、4.15mmol)および亜硝酸t−ブチル(0.494mL、4.15mmol)をMeCN(9.77mL)に溶解し、10分撹拌した。中間体162D(0.685g、2.443mmol)をMeCN(14.66mL)に溶解し、銅溶液を2.5時間添加した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、80gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の29分勾配)で精製して、中間体162E(323.8mg、0.941mmol、38.5%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.59 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.65 (s, 9H); LC-MS: 化合物はイオン化しなかった
中間体162F:tert−ブチル6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−カルボキシレート
中間体I−2(22.82mg、0.073mmol)、中間体162E(25mg、0.073mmol)およびリン酸三カリウム(30.8mg、0.145mmol)をDMF(726μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで15分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(8.39mg、7.26μmol)を添加し、脱気を5分続けた。反応混合物を85℃で18時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体162F(14.7mg、0.033mmol、44.8%)を橙色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 452.2 (M+H)+
実施例162
中間体162F(14.7mg、0.033mmol)をDCM(1085μL)に溶解し、0℃に冷却した。2,6−ルチジン(11.38μL、0.098mmol)およびTMS−OTf(17.65μL、0.098mmol)を添加し、反応混合物を環境温度で45分温めた。反応混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をDMFに溶解し、濾過し、分取HPLC(方法D、20〜60%Bを12分で)で精製して、実施例162化合物(5.5mg、0.014mmol、42.3%)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 396.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 99%純度
実施例163
(6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(フェニル)メタノール
実施例161化合物(8mg、0.017mmol)をSFCクロマトグラフィー(Berger Multigram II SFC、Chiralpak OJ-H、21×250mm、5ミクロン、25%MeOH/75%CO2、45mL/分流速)で精製して、エナンチオマー1(1.54mg、0.0032mmol、19%)および実施例163化合物(エナンチオマー2、3.4mg、0.00706mmol、40.4%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.08 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.57 (d, J=7.5 Hz, 2H), 7.39-7.33 (m, 2H), 7.32 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.28 (d, J=7.5 Hz, 1H), 6.86 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.40 (d, J=5.7 Hz, 1H), 5.78 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.70 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 458.3 (M+H)+; 95%純度
実施例164
1−(6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
中間体164A:1−(2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
中間体I−20(100mg、0.367mmol)をTHF(3675μL)に溶解し、−78℃に冷却した。tert−ブチルマグネシウムクロライド(1M、735μL、0.735mmol)を添加し、0℃で2時間温めた。反応物を飽和NH4Clに溶解し、EtOAcに冷却した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体164A(74.2mg、0.225mmol、61.1%)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 330/332 (M+H)+
中間体164B:1−(6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
中間体I−2(58.8mg、0.187mmol)および中間体164A(74.2mg、0.225mmol)をDMF(1872μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2(9.17mg、0.011mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、112μL、0.225mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の19分勾配)で精製して、中間体164B(45mg、0.103mmol、54.9%)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.45 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.34 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 0.97 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 438.2 (M+H)+
実施例164
中間体164B(62mg、0.017mmol)をSFCクロマトグラフィー(Berger Multigram II SFC、Chiralpak OJ-H、21×250mm、5ミクロン、25%MeOH/75%CO2、45mL/分流速)で精製して、エナンチオマー1(15.2mg、0.034mmol、24.3%)および実施例164化合物(エナンチオマー2、18.3mg、0.040mmol、28%)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.45 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.34 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 0.97 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 438.2 (M+H)+; 95%純度
実施例165
シクロヘキシル(6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)メタノール
中間体165A:(2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(シクロヘキシル)メタノール
中間体I−20(20mg、0.073mmol)をTHF(735μL)に溶解し、−78℃に冷却した。シクロヘキシルマグネシウムブロマイド(1M、147μL、0.147mmol)を添加し、反応混合物を0℃で5時間温めた。反応物を飽和NH4Clに溶解し、EtOAcに冷却した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体165A(5.3mg、0.015mmol、20.2%)を透明油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 356/358 (M+H)+
実施例165
中間体I−2(5.61mg、0.018mmol)および中間体165A(5.3mg、0.015mmol)をDMF(149μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2(0.729mg、0.893μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、8.93μL、0.018mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、70〜100%Bを20分で)で精製して、実施例165(2.9mg、0.00626mmol、42.1%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.75 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.61 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.37 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.22 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.89 (br. s., 1H), 1.81 (d, J=5.8 Hz, 1H), 1.70 (br. s., 1H), 1.66 (d, J=3.6 Hz, 1H), 1.59 (br. s., 1H), 1.44 (d, J=9.4 Hz, 1H), 1.21-1.09 (m, 5H); LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 464.3 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例166
シクロブチル(6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)メタノール
中間体166A:(2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(シクロブチル)メタノール
中間体I−20(20mg、0.073mmol)をTHF(735μL)に溶解し、−78℃に冷却した。シクロブチルマグネシウムブロマイド(0.25M、588μL、0.147mmol)を添加し、反応混合物を0℃で18時間温めた。反応物を飽和NH4Clに溶解し、EtOAcに冷却した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体166A(4mg、0.012mmol、16.6%)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.82分, MS (ESI) m/z: 328/330 (M+H)+
実施例166
中間体I−2(4.59mg、0.015mmol)および中間体166A(4mg、0.012mmol)をDMF(122μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2(0.597mg、0.731μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、7.31μL、0.015mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、50〜100%Bを23分で)で精製して、実施例166化合物(2.7mg、0.00595mmol、48.8%)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.01 (s, 1H), 8.67 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.25 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.5 Hz, 1H), 4.95 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.87-3.82 (m, 3H), 3.51 (s, 3H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.18-2.06 (m, 2H), 1.91 (br. s., 1H), 1.86-1.75 (m, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 436.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 96%純度
実施例167
(6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(ピリジン−2−イル)メタノール
中間体167A:(2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(ピリジン−2−イル)メタノール
中間体I−20(20mg、0.073mmol)をTHF(735μL)に溶解し、−78℃に冷却した。ピリジン−2−イルマグネシウムブロマイド(0.25M、588μL、0.147mmol)を添加し、反応混合物を0℃で18時間温めた。反応物を飽和NH4Clに溶解し、EtOAcに冷却した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体167A(9.1mg、0.026mmol、35.3%)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.66分, MS (ESI) m/z: 351/353 (M+H)+
実施例167
中間体I−2(9.77mg、0.031mmol)および中間体167A(9.1mg、0.026mmol)をDMF(259μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2(1.270mg、1.555μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、15.55μL、0.031mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、40〜80%Bを20分で)で精製して、実施例167化合物(2.7mg、0.00548mmol、21.1%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.48 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90-7.80 (m, 1H), 7.76 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.31-7.22 (m, 1H), 7.14 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.22 (br. s., 1H), 4.82 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.71 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.80分, MS (ESI) m/z: 459.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 93%純度
実施例168
(6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(ピリジン−3−イル)メタノール
中間体168A:(2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(ピリジン−3−イル)メタノール
中間体I−20(20mg、0.073mmol)をTHF(735μL)に溶解し、−78℃に冷却した。ピリジン−3−イルマグネシウムブロマイド(0.25M、588μL、0.147mmol)を添加し、反応混合物を0℃で18時間温めた。反応物を飽和NH4Clに溶解し、EtOAcに冷却した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体168A(14.6mg、0.042mmol、56.6%)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.65分, MS (ESI) m/z: 351/353 (M+H)+
実施例168
中間体I−2(15.67mg、0.050mmol)および中間体168A(14.6mg、0.042mmol)をDMF(416μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2(2.037mg、2.494μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、24.94μL、0.050mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、35〜75%Bを20分で)で精製して、実施例168化合物(10mg、0.022mmol、51.9%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.41 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.93 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.34 (dd, J=8.0, 4.7 Hz, 1H), 6.73 (d, J=4.1 Hz, 1H), 6.29 (d, J=4.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.73 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.79分, MS (ESI) m/z: 459.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 99%純度
実施例169
1−(6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール−1−d1
中間体169A:(2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)メタノール−d2
中間体I−20C(370mg、1.225mmol)をトルエン(8164μL)およびTHF(4082μL)に溶解し、−78℃に冷却した。DIBAL−D(3849μL、2.69mmol)を添加し、反応混合物を30分撹拌した。反応混合物を環境温度温めた。1.5時間後、反応物を1N HClに溶解し、1時間撹拌し、EtOAcに冷却した。有機層を飽和NaHCO3で洗浄し、次いで塩水、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の19分勾配)で精製して、中間体169A(76.5mg、0.277mmol、22.5%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.17 (dd, J=7.7, 2.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J=5.8, 2.5 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.95 (d, J=15.0 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.83分, MS (ESI) m/z: 276/278 (M+H)+
中間体169B:2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−カルボアルデヒド−d1
中間体169A(76mg、0.275mmol)をCHCl3(1835μL)に溶解した。二酸化マンガン(144mg、1.651mmol)を添加し、反応混合物を40℃で18時間加熱した。さらに二酸化マンガン(144mg、1.651mmol)を添加し、加熱を36時間続けた。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体169B(35.7mg、0.131mmol、47.5%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.62 (dd, J=5.1, 2.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.1, 2.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.95分, MS (ESI) m/z: 275/277 (M+H)+
中間体169C:1−(2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール−1−d1
中間体169B(35mg、0.128mmol)をTHF(1281μL)に溶解し、−78℃に冷却した。tert−ブチルマグネシウムクロライド(384μL、0.384mmol)を添加し、反応混合物を0℃で18時間温めた。反応物を飽和NH4Clに溶解し、EtOAcに冷却した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体169C(27.1mg、0.082mmol、63.8%)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 331/333 (M+H)+
中間体169D:1−(6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール−1−d1
中間体I−2(30.8mg、0.098mmol)および中間体169C(27.1mg、0.082mmol)をDMF(818μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2(4.01mg、4.91μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、49.1μL、0.098mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の19分勾配)で精製して、中間体169D(17.3mg、0.039mmol、48.2%)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 439.3 (M+H)+
実施例169
中間体169D(17.3mg、0.039mmol)をSFCクロマトグラフィー(Berger Multigram II SFC、Chiralpak OJ-H、21×250mm、5ミクロン、25%MeOH/75%CO2、45mL/分流速)で精製して、エナンチオマー1(6.5mg、0.014mmol、35.7%)および実施例169化合物(エナンチオマー2、6.5mg、0.014mmol、35.7%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.08 (s, 1H), 8.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.05 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 439.3 (M+H)+; 95%純度
実施例170
1−(6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール−d5
中間体170A:1−(6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール−d5
中間体I−25(39.6mg、0.124mmol)および中間体164A(41mg、0.124mmol)をDMF(1242μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2(6.08mg、7.45μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、74.5μL、0.149mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の19分勾配)で精製して、中間体170A(17.8mg、0.040mmol、32.4%)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 443.3 (M+H)+
実施例170
中間体170A(19.8mg、0.045mmol)をSFCクロマトグラフィー(Berger Multigram II SFC、Chiralpak OJ-H、21×250mm、5ミクロン、25%MeOH/75%CO2、45mL/分流速)で精製して、エナンチオマー1(7.7mg、0.017mmol、36.9%)および実施例170化合物(エナンチオマー2、7.8mg、0.017mmol、37.4%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.08 (s, 1H), 8.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.34 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.74 (br. s., 1H), 4.77 (br. s., 1H), 3.92 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 1.05 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 443.3 (M+H)+; 95%純度
実施例171
2,2,2−トリフルオロ−1−(6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)エタノール
中間体171A:2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−カルボアルデヒド
中間体I−20(250mg、0.919mmol)をTHF(8352μL)および濃HCl(835μL)に2.5時間溶解した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体171A(207mg、0.909mmol、99%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.85 (s, 1H), 7.62 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.02分, MS (ESI) m/z: 242.1 (M+Na)+
中間体171B:1−(2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール
中間体171A(207mg、0.909mmol)をTHF(18.2mL)に溶解した。(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(161μL、1.091mmol)、次いでTBAF(1091μL、1.091mmol)を添加し、反応混合物を18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の19分勾配)で精製して、中間体171B(70.8mg、0.238mmol、26.2%)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 298.1 (M+H)+
実施例171
中間体I−2(30.0mg、0.096mmol)および中間体171B(23.7mg、0.080mmol)をDMF(796μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2(3.90mg、4.78μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、47.8μL、0.096mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、45〜95%Bを20分で)で精製して、実施例171(9.8mg、0.021mmol、26.6%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.83 (br. s., 1H), 8.07 (br. s., 1H), 7.84 (br. s., 1H), 7.33 (br. s., 1H), 7.07 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.22 (br. s., 1H), 4.83 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.72 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 450.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 97%純度
実施例172
(6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(ピリジン−4−イル)メタノール
中間体172A:(2−アミノ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(ピリジン−4−イル)メタノール
中間体I−22(50mg、0.193mmol)をTHF(1930μL)に溶解した。水素化ナトリウム(8.49mg、0.212mmol)を添加し、反応混合物を10分撹拌した。反応混合物を−78℃に冷却し、BuLi(2.3M、101μL、0.232mmol)を添加し、反応混合物を1時間撹拌した。イソニコチンアルデヒド(41.3mg、0.386mmol)を添加し、反応混合物を環境温度に温めた。1時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体172Aを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.47分, MS (ESI) m/z: 288.2 (M+H)+
中間体172B:(2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(ピリジン−4−イル)メタノール
塩化銅(II)(36.0mg、0.268mmol)および亜硝酸t−ブチル(34.1μL、0.287mmol)をMeCN(766μL)に溶解し、10分撹拌した。中間体172A(55mg、0.191mmol)をMeCN(1148μL)に溶解し、銅溶液を添加し、反応混合物を60℃で2時間加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。反応混合物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜20%MeOHのDCM溶液の17分勾配)で精製して、中間体172B(11.5mg、0.037mmol、19.6%)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.63分, MS (ESI) m/z: 307.1 (M+H)+
実施例172
中間体I−2(14.13mg、0.045mmol)および中間体172B(11.5mg、0.037mmol)をDMF(375μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2(1.837mg、2.249μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、22.49μL、0.045mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、35〜75%Bを20分で)で精製して、実施例172化合物(6mg、0.013mmol、34.9%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.57 (br. s., 2H), 8.06 (s, 1H), 7.70 (br. s., 2H), 7.67 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.26 (s, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.74 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.78分, MS (ESI) m/z: 459.3 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例173
3,3,3−トリフルオロ−1−(6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)プロパン−1−オール
中間体173A:1−(2−アミノ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール
中間体I−22(50mg、0.193mmol)をTHF(1930μL)に溶解した。水素化ナトリウム(8.49mg、0.212mmol)を添加し、反応混合物を15分撹拌した。反応混合物を−78℃に冷却し、BuLi(2.3M、101μL、0.232mmol)を添加し、反応混合物を30分撹拌した。3,3,3−トリフルオロプロパナール(43.2mg、0.386mmol)を添加し、反応混合物を環境温度に温め、1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体173Aを得て、これを次工程で直接使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.65分, MS (ESI) m/z: 293.2 (M+H)+
中間体173B:1−(2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−3,3,3−トリフルオロプロパン−1−オール
塩化銅(II)(36.3mg、0.270mmol)および亜硝酸t−ブチル(34.4μL、0.289mmol)をMeCN(772μL)に溶解し、10分撹拌した。中間体173A(56.4mg、0.193mmol)をMeCN(1158μL)に溶解し、銅溶液を添加し、反応混合物を60℃加熱した。3時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体173B(9.4mg、0.030mmol、15.6%)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 312.1 (M+H)+
実施例173:
中間体I−2(11.37mg、0.036mmol)および中間体173B(9.4mg、0.030mmol)をDMF(302μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2(1.478mg、1.809μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、18.09μL、0.036mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。さらにPdCl2(dppf)−CH2Cl2(1.478mg、1.809μmol)を添加し、反応混合物を100℃で30分、マイクロ波で加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、45〜85%Bを25分で)で精製して、実施例173(2.5mg、0.00523mmol、17.4%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.68 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.30 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.93 (d, J=5.5 Hz, 1H), 5.85 (br. s., 1H), 4.82 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.02-2.90 (m, 1H), 2.84-2.73 (m, 1H), 2.69 (s, 3H) (1メチル基DMSO下); LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 464.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 97%純度
実施例174
2,2,2−トリフルオロ−1−(6−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)エタノール
中間体I−9(20.09mg、0.067mmol)および中間体171B(16.6mg、0.056mmol)をDMF(558μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2(2.73mg、3.35μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、33.5μL、0.067mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、40〜80%Bを25分で)で精製して、実施例174化合物(4.6mg、0.0104mmol、18.6%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.16 (d, J=6.1 Hz, 1H), 6.24-6.15 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.64 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 436.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B: 98%純度
実施例175
5−(ベンゾフラン−2−イル)−2−メトキシ−7−メチルキノキサリン
中間体I−9A(0.053g、0.209mmol)およびベンゾフラン−2−イルボロン酸(0.051g、0.314mmol)をトルエン(3.14mL)およびEtOH(1.047mL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(10.26mg、0.013mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。2M Na2CO3水溶液(0.126mL、0.251mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、120℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。反応混合物を分取HPLCで、方法Aを使用して精製して、実施例175(2.57mg、8.41μmol、4.02%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.52 (s, 1H), 8.14 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.32 (td, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 4.14-4.10 (m, 3H), 2.63 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 291.1 (M+H)+. 分析的HPLC:方法A, 94.5%純度
実施例176
メチル5−(ベンゾフラン−2−イル)−7−メチルキノキサリン−2−カルボキシレート
中間体176A:エチル5−(ベンゾフラン−2−イル)−7−メチルキノキサリン−2−カルボキシレート
中間体I−15B(0.250g、0.847mmol)およびベンゾフラン−2−イルボロン酸(0.137g、0.847mmol)をDMF(20mL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.042g、0.051mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。Na2CO3(3mL、6.00mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。反応混合物をISCOで精製してあらゆるPdまたはリガンドベースの不純物を除去した。40gカラムでEtOAcのヘキサン溶液の0〜100%勾配を使用した。フラクションをプールし、残留物を分取HPLCで、方法Aを使用して精製して、中間体176A(0.074g、0.223mmol、26.3%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 333.0 (M+H)+
中間体176B:5−(ベンゾフラン−2−イル)−7−メチルキノキサリン−2−カルボン酸
中間体176A(0.050g、0.150mmol)をTHF(3mL)およびMeOH(0.300mL)に溶解した。1N NaOH水溶液(0.500mL、0.500mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。1N HClおよびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(×3)で抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体176B(0.046g、0.151mmol、100%収率)を黄色固体として得た。さらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.50 (s, 1H), 8.44 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.82 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.72 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.43 (td, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.36-7.30 (m, 1H), 2.71 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 305.1 (M+H)+
中間体176C:5−(ベンゾフラン−2−イル)−7−メチルキノキサリン−2−カルボニルクロライド
中間体176B(0.046g、0.151mmol)をDCM(3mL)に溶解し、塩化オキサリル(0.013mL、0.151mmol)を添加した。DMF(1.170μl、0.015mmol)を添加し、反応混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物を濃縮し、減圧下に1時間置いた。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 319.0 (M+H)+ . LC/MSによりメチルエステル質量観察
実施例176
中間体176C(0.0125g、0.039mmol)をDCM(3mL)に溶解した。DMAP(0.473mg、3.87μmol)、TEA(10.80μl、0.077mmol)およびメタノール(1.241mg、0.039mmol)を添加し、反応混合物を室温で週末の間撹拌した。反応混合物を濃縮した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、50〜90%Bを10分で)で精製して、実施例176化合物(0.0057g、0.017mmol、44.8%収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4)) δ 9.53 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.29-7.22 (m, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 319.1(M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97.0%純度
実施例177
8−(ベンゾフラン−2−イル)−3−メトキシ−6−メチルキノリン
中間体177A:(Z)−3−((2−ブロモ−4−メチルフェニル)アミノ)−2−ニトロアクリルアルデヒド
2−ブロモ−4−メチルアニリン(0.380g、2.044mmol)を2N 塩酸水溶液(1mL)に溶解し、ナトリウム(Z)−2−ニトロ−3−オキソプロプ−1−エン−1−オレート水和物(0.321g、2.044mmol)の水(2.5mL)溶液を、反応混合物に添加した。反応混合物を30分撹拌し、固体を集めて、中間体177A(0.537g、1.884mmol、92%)を得た。本物質をさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 12.46 (br. s., 1H), 10.17 (s, 1H), 8.32 (d, J=14.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.25-7.22 (m, 2H), 2.34 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.96分, MS (ESI) m/z: 285.0 (M+H)+
中間体177B:8−ブロモ−6−メチル−3−ニトロキノリン
中間体177A(0.537g、1.884mmol)および2−ブロモ−4−メチルアニリン塩酸塩(0.419g、1.884mmol)を酢酸(3mL)に溶解し、18時間還流した。反応混合物を塩基性になるまで1N NaOHおよびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(×3)で逆抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮し、ISCO、40gカラム0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で精製して、中間体177B(0.188g、0.704mmol、37.4%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.99分, MS (ESI) m/z: 267.0 (M+H)+
中間体177C:8−(ベンゾフラン−2−イル)−6−メチル−3−ニトロキノリン
中間体177B(0.070g、0.262mmol)およびベンゾフラン−2−イルボロン酸(0.042g、0.262mmol)をDMF(20mL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.013g、0.016mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。Na2CO3(0.175mL、0.524mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。反応混合物をISCO 40gカラムを使用するISCO 40gカラムで精製した。合わせた不純物フラクションをDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、55〜90%Bを10分で)で精製して、中間体177C(0.0364g、0.120mmol、45.6%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.97 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.29 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.58 (dd, J=8.3, 0.8 Hz, 1H), 7.36 (td, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 2.69 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 304.9 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
中間体177D:8−(ベンゾフラン−2−イル)−6−メチルキノリン−3−アミン
中間体177C(0.031g、0.102mmol)をMeOH溶液(5mL)に溶解し、Pd/C(1.084mg、10.19μmol)を添加した。反応混合物を排気し、アルゴンで戻し充填した(×3)。反応混合物を排気し、水素(0.205mg、0.102mmol)で充填した(×3)。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過して、Pd/Cを除去し、減圧下濃縮して、中間体177D(0.022g、0.080mmol、79%収率)を得た。さらに精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.56 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.17 (d, J=0.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.68-7.64 (m, 1H), 7.55 (dd, J=8.2, 0.6 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.24 (dd, J=7.5, 1.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=2.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 2H), 2.56 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.95分, MS (ESI) m/z: 275.3 (M+H)+
中間体177E:8−(ベンゾフラン−2−イル)−6−メチルキノリン−3−オール
中間体177D(0.0178g、0.065mmol)をMeCN(0.468mL)に溶解し、0℃に冷却した。テトラフルオロホウ酸(9.84μl、0.071mmol)を添加し、撹拌を10分続けた。この時間後、亜硝酸tert−ブチル(8.49μl、0.071mmol)のMeCN(0.047mL)溶液を滴下し、撹拌を10分続けた。その後、反応混合物を−15℃に冷却し、水(0.936mL)を添加した。この冷溶液を、予め0℃に冷却した硝酸銅(II)、三水和物(3.14g、12.98mmol)および酸化銅(I)(0.418g、2.92mmol)の水(9.36mL)溶液に添加した。撹拌を同温度で18時間続けた。反応混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、セライトで濾過し、減圧下濃縮した。反応混合物を分取HPLC(方法A)で精製して、中間体177E(0.018g、0.065mmol、60%、65%純度)を得た。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 276.1(M+H)+
実施例177
中間体177E(0.018g、0.065mmol)をアセトン(3mL)に溶解し、K2CO3(0.018g、0.131mmol)を添加した。MeI(8.18μl、0.131mmol)を添加し、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、35〜85%Bを10分で)で精製して、実施例177化合物(0.0032g、10.95μmol、16.75%収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.68 (d, J=2.8 Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.65 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.56-7.53 (m, 2H), 7.46 (d, J=3.0 Hz, 1H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.26-7.19 (m, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.59 (s, 3H)).LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 290.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 99%純度
実施例178
2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール
中間体I−1(0.007g、0.028mmol)および2−ブロモ−4,5,6,7−テトラヒドロベンゾ[d]チアゾール(6.01mg、0.028mmol)をDMF(3mL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(1.350mg、1.654mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。Na2CO3(0.018mL、0.055mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、50〜85%Bを10分で)で精製して、実施例178化合物(0.0052g、0.015mmol、54.0%収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 8.64 (s, 1H), 8.43 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.84-7.53 (m, 2H), 2.89 (d, J=5.8 Hz, 4H), 2.64 (s, 3H), 2.00-1.87 (m, 4H). LC-MS: 方法H, RT = 1.26分, MS (ESI) m/z: 348.0 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 99%純度
実施例179
5−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン
中間体I−9(10mg、0.033mmol)、2−ブロモ−5−メトキシ−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン(10.36mg、0.040mmol)およびリン酸、カリウム塩(14.14mg、0.067mmol)をDMF(333μl)に溶解し、アルゴンのバブリングで15分脱気した。Pd(Ph3P)4(3.85mg、3.33μmol)を添加し、脱気を5分続けた。反応混合物を85℃で18時間加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、60%〜100%Bを20分で)で精製して、実施例179化合物(0.0014g、3.89μmol、11.69%収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.62 (br. s., 1H), 8.56 (br. s., 1H), 7.76 (br. s., 1H), 6.72 (br. s., 1H), 4.15 (br. s., 3H), 4.05 (br. s., 3H), 2.81 (br. s., 3H), 2.69 (br. s., 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.57分, MS (ESI) m/z: 353.0 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 98%純度
実施例180
6−フルオロ−5−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン
中間体I−2(955μl、0.048mmol)、中間体I−17(15.07mg、0.057mmol)およびリン酸、カリウム塩(20.27mg、0.095mmol)をDMF(477μl)に溶解し、アルゴンのバブリングで15分脱気した。Pd(Ph3)4(5.52mg、4.77μmol)を添加し、脱気を5分続けた。反応混合物を85℃で18時間加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、45%〜75%Bを22分で)で精製して、実施例180(2.0mg、4.91μmol、10.29%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.48 (d, J=10.7 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.70 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.39分, MS (ESI) m/z: 371.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 91%純度
実施例181
5−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン
中間体I−2(1273μl、0.064mmol)、中間体I−16(19.79mg、0.076mmol)およびリン酸カリウム (27.0mg、0.127mmol)をDMF(637μl)に溶解し、アルゴンのバブリングで15分脱気した。Pd(PPh3)4(7.36mg、6.37μmol)を添加し、脱気を5分続けた。反応混合物を85℃で18時間加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、60%〜100%Bを20分で)で精製して、実施例181化合物(11mg、0.029mmol、45.7%収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.06 (s, 1H), 8.82 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.94 (d, J=0.8 Hz, 1H), 6.71 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.58 (s, 3H), 2.79 (d, J=0.6 Hz, 3H), 2.71 (s, 3H) LC-MS: 方法H, RT = 1.43分, MS (ESI) m/z: 367.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97%純度
実施例182
6−フルオロ−5−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン
中間体I−1(0.020g、0.067mmol)および中間体I−17(0.018g、0.067mmol)をDMF(1mL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(3.26mg、4.00μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.100mL、0.300mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物を濾過し、固体を集めた。DMSOから再結晶して、実施例182化合物(0.0024g、6.13μmol、9.20%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.57 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.98 (d, J=10.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.13 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.52分, MS (ESI) m/z: 357.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法A: 91%純度
実施例183
6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
中間体I−2(0.025g、0.080mmol)および中間体I−3(0.021g、0.080mmol)をDMF(3mL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(3.90mg、4.77μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.100mL、0.300mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を方法Aを使用する分取HPLCで精製して、実施例183化合物(0.021g、0.057mmol、72.2%収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.08 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.27-7.26 (m, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.57 (d, J=0.6 Hz, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.40分, MS (ESI) m/z: 366.2 (M+H)+. 分析的HPLC:方法A, 92.3%純度
実施例184
5−(ベンゾフラン−2−イル)−2−(1−メトキシエチル)−7−メチルキノキサリン
中間体184A:エチル5−(ベンゾフラン−2−イル)−7−メチルキノキサリン−2−カルボキシレート
中間体I−15(0.650g、2.202mmol)およびベンゾフラン−2−イルボロン酸(0.357g、2.202mmol)をDMF(20mL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.108g、0.132mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。3M Na2CO3(1.468mL、4.40mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。40gカラムで0〜100%勾配のEtOAcのヘキサン溶液を使用して、あらゆるPdまたはリガンドベースの不純物を精製した。フラクションをプールし、残留物を分取HPLC(方法A)で精製して、中間体184A(0.117g、0.352mmol、15.98%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 333.1 (M+H)
中間体184B:5−(ベンゾフラン−2−イル)−7−メチルキノキサリン−2−カルボン酸
中間体184A(0.020g、0.060mmol)をTHF(3mL)およびMeOHに溶解した。1N NaOH水溶液(0.500mL、0.500mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。1N HClおよびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(×3)で逆抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体184B(0.017g、0.060mmol、99%収率)を黄色固体として得た。さらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 1H), 8.42 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.81 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.41 (td, J=7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 2.69 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 305.0 (M+H)+
中間体184C:5−(ベンゾフラン−2−イル)−7−メチルキノキサリン−2−カルボニルクロライド
中間体184B(0.018g、0.059mmol)をDCM(3mL)に溶解し、塩化オキサリル(5.18μl、0.059mmol)を添加した。DMF(0.458μl、5.92μmol)を添加し、反応混合物を室温で30分撹拌した。反応物を濃縮し、減圧下1時間置いて、中間体184C(0.019g、0.059mmol、100%収率)。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 319.1 (M+H)+. LC/MSでメチルエーテルの質量観察
中間体184D:5−(ベンゾフラン−2−イル)−N−メトキシ−N,7−ジメチルキノキサリン−2−カルボキサミド
中間体184C(0.019g、0.059mmol)をDCM(3mL)に溶解した。DMAP(0.719mg、5.89μmol)、TEA(0.016mL、0.118mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(5.74mg、0.059mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(×3)で逆抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体184D(0.021g、0.060mmol、100%収率)を黄色固体として得た。さらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.41 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 3.83 (br. s., 3H), 3.48 (d, J=15.6 Hz, 3H), 2.74-2.64 (m, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 348.1 (M+H)+
中間体184E:5−(ベンゾフラン−2−イル)−N−メトキシ−N,7−ジメチルキノキサリン−2−カルボキサミド
中間体184D(0.0698g、0.201mmol)をTHF(2.009mL)に溶解し、0℃に冷却した。メチルマグネシウムブロマイド(0.067mL、0.201mmol)を添加し、反応混合物を3時間かけて室温に温めた。反応混合物をEtOAcおよび1N HCl水溶液で希釈した。混合物を30分撹拌した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を分取HPLCで、方法Aを使用して精製して、中間体184E(0.0087g、0.029mmol、14.32%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.54 (s, 1H), 8.46 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.58 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.35 (td, J=7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.31-7.29 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 303.1 (M+H)+
中間体184F:1−(5−(ベンゾフラン−2−イル)−7−メチルキノキサリン−2−イル)エタノール
中間体184E(0.010g、0.033mmol)をMeOH(1mL)に溶解し、0℃に冷却した。CeCl3(0.012g、0.033mmol)、続いてNaBH4(5.01mg、0.132mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAc(×3)で逆抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体184F(0.009g、0.030mmol、89%収率)を得た。さらに精製せずに使用する。LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 305.1(M+H)+
実施例184:
中間体184F(0.0069g、0.023mmol)をDMFに溶解し、NaH(0.907mg、0.023mmol)を添加した。反応混合物を室温で10分撹拌し、MeI(1.418μl、0.023mmol)を添加した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、黄色油状物を得た。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、55%〜95%Bを10分で)で精製して、実施例184化合物(0.0005g、1.571μmol、6.93%収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.07 (s, 1H), 8.34 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.68 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 1H), 7.27-7.23 (m, 1H), 4.69 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.62 (d, J=6.6 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.30分, MS (ESI) m/z: 319.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例185
6−メトキシ−2−(3−(メトキシメチル)−6−メチルキノリン−8−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
中間体185A:メチル8−ブロモ−6−メチルキノリン−3−カルボキシレート
8−ブロモ−6−メチルキノリン−3−カルボン酸(250mg、0.940mmol)をMeOH溶液(3758μl)に溶解した。塩化チオニル(206μl、2.82mmol)を添加し、反応混合物を4時間加熱還流した。反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮して、中間体185A(0.263g、0.940mmol、100%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.52 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.80 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 280/282 (M+H)+
中間体185B:(8−ブロモ−6−メチルキノリン−3−イル)メタノール
NaBH4(70.2mg、1.856mmol)および塩化カルシウム(103mg、0.928mmol)をTHF(2750μl)に溶解した。中間体185A(260mg、0.928mmol)のTHF(688μl)溶液を滴下した。反応混合物を18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の19分勾配)で精製して、中間体185B(0.146g、0.579mmol、62%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.97 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.97 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.93 (t, J=5.7 Hz, 1H). LC-MS: 方法H, RT = 0.85分, MS (ESI) m/z: 252/254 (M+H)+
中間体185C:(8−ブロモ−6−メチルキノリン−3−イル)メチルメタンスルホネート
中間体185B(146mg、0.579mmol)およびTEA(242μl、1.737mmol)をDCM(16mL)に溶解した。メタンスルホン酸無水物(121mg、0.695mmol)を添加し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体185C(0.191g、0.579mmol、100%収率)を得た。本物質を粗製のまま次工程で使用する。LC-MS: 方法H, RT = 1.03分, MS (ESI) m/z: 330.0 (M+H)+
中間体185D:8−ブロモ−3−(メトキシメチル)−6−メチルキノリン
中間体185C(190mg、0.575mmol)をTHF(12mL)に溶解した。0.5M ナトリウムメトキシド(2302μl、1.151mmol)メタノール溶液を加え、反応混合物を18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮してTHFを除去し、EtOAcで希釈し、0.5N HCl、次いで塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体185D(0.100g、0.376mmol、65%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.94 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.07-8.03 (m, 1H), 7.93 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: 266.0 (M+H)+
中間体185E:(3−(メトキシメチル)−6−メチルキノリン−8−イル)ボロン酸
中間体185D(100mg、0.376mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(143mg、0.564mmol)および酢酸カリウム(92mg、0.939mmol)をジオキサン(2099μl)に溶解し、アルゴンでのバブリングにより5分脱気した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(24.55mg、0.030mmol)を添加し、反応混合物をさらに10分脱気した。反応混合物を130℃でマイクロ波中45分加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。反応混合物をEtOAcでさらに2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取LC(Axia Luna 5μ C18 30×100mmカラム、A中30〜100%Bの12分勾配、A=10:90:0.1 MeOH:H2O:TFA、B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、中間体185E(0.063g、0.240mmol、64%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.75分, MS (ESI) m/z: 232.1 (M+H)+ (LC/MSにおけるメチルボロン酸エステルの質量参照)
実施例185
中間体185E(0.025g、0.096mmol)および中間体I−3(0.025g、0.096mmol)をDMF(1mL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(4.73mg、5.79μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.030mL、0.090mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、30%〜70%Bを10分で)で精製して、実施例185化合物(0.0097g、0.026mmol、27.0%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.80 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.54 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 365.3 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 98%純度
実施例186
2−(2−(ジフルオロ(メトキシ)メチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
中間体186A:O−メチル5−ブロモ−7−メチルキノキサリン−2−カルボチオエート
メチル5−ブロモ−7−メチルキノキサリン−2−カルボキシレート(0.200g、0.711mmol)をo−キシレン(2.85mL)に溶解し、ローソン試薬(0.576g、1.423mmol)を添加した。反応混合物を18時間加熱還流した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをo−キシレンで洗浄した。o−キシレン溶液をISCOカラムに直接負荷した。反応混合物をISCO 40gカラム0〜50%EtOAcのヘキサン溶液勾配で精製して、中間体186A(0.005g、0.017mmol、2.365%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.78 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.49 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 296.9 (M+H)+
中間体186B:5−ブロモ−2−(ジフルオロ(メトキシ)メチル)−7−メチルキノキサリン
中間体186A(0.068g、0.229mmol)をCH2Cl2に溶解した。ビス−(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオライド(0.084mL、0.458mmol)を添加し、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。有機層を重炭酸ナトリウムで洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体186B(0.065g、0.214mmol、94%収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.21 (s, 1H), 8.08 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 2.64 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 302.9 (M+H)+
中間体186C:(2−(ジフルオロ(メトキシ)メチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ボロン酸
中間体186B(0.070g、0.231mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.088g、0.346mmol)、酢酸カリウム(0.057g、0.577mmol)のジオキサン(2.309mL)中の混合物を、アルゴンのバブリングで5分脱気した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(9.43mg、0.012mmol)を添加し、混合物を密封し、マイクロ波で130℃で30分加熱した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を分取HPLCで、方法Aを使用して精製して、中間体186C(0.010g、0.037mmol、16.16%収率)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 269.1 (M+H)+
実施例186
中間体186C(0.010g、0.029mmol)および中間体I−3(7.37mg、0.029mmol)をDMF(1mL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(1.399mg、1.713μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.050mL、0.150mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、55%〜100%Bを20分で)で精製して、実施例186化合物(0.0064g、0.016mmol、55.8%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.36 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.56 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J=1.1 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.73 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.50分, M/S (ESI) m/z: 402.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例187
6−メトキシ−4−メチル−2−(7−メチル−2−(フェノキシメチル)キノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体187A:1−ジアゾ−3−フェノキシプロパン−2−オン
氷浴で冷却した2−フェノキシアセチルクロライド(0.250g、1.465mmol)のMeCN溶液に、(ジアゾメチル)トリメチルシラン2.0Mのジエチルエーテル溶液(1.282mL、2.56mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、40gシリカゲルカートリッジを使用して、0%〜50%EtOAcのヘキサン溶液、18分)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して(浴温度35℃以下)、中間体187A(0.215g、1.220mmol、83%収率)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.32 (t, J=8.0 Hz, 2H), 7.03 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 2H), 5.82 (s, 1H), 4.55 (s, 2H).LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 177.1 (M+H)+
中間体187B:1−ブロモ−3−フェノキシプロパン−2−オン
中間体187A(0.215g、1.220mmol)をEt2O(4.88mL)に溶解し、混合物を0℃に冷却し、HBr(0.242mL、2.136mmol)を滴下した。5分、0℃後、反応混合物を室温で10分撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮し(浴30℃以下に維持)、生成物をさらに精製することなく直ちに使用した。中間体187B(0.224g、0.978mmol、80%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.33 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.03 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.1 Hz, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.18 (s, 2H). LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, 化合物は十分イオン化しなかった
中間体187C:5−ブロモ−7−メチル−2−(フェノキシメチル)キノキサリン
中間体I−1B(0.300g、0.906mmol)の無水DMF(30mL)溶液に、0℃で、炭酸セシウム(0.516g、1.585mmol)を数回で添加した。褐色溶液を0℃で10分撹拌し、続いて中間体187B(0.249g、1.087mmol)のDMF(5.0mL)溶液を添加した。褐色溶液は黄色に変わった。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。残留物を酢酸エチル(8mL)に溶解し、4.0N HClのジオキサン溶液(1.170mL、4.68mmol)を添加した。混合物を室温で45分撹拌した。溶媒を減圧下除去して、脱保護中間体を黄色油状物として得た。脱保護中間体をTHF(20mL)に溶解した。塩化スズ(II)二水和物(0.290g、1.287mmol)、続いて濃HCl(0.048mL、0.585mmol)を添加した。混合物を45℃に予熱した油浴に入れ、18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。混合物を室温で15分撹拌し、沈殿を濾過により除去した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。反応混合物をISCO、24gカラム0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で精製して、中間体187C(0.093g、0.254mmol、65.2%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.13 (s, 1H), 7.95 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.36-7.28 (m, 2H), 7.06-6.95 (m, 3H), 5.44 (s, 2H), 2.60 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.30分, MS (ESI) m/z: 329.1 (M+H)+
中間体187D:7−メチル−2−(フェノキシメチル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノキサリン
中間体187C(0.093g、0.283mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.108g、0.424mmol)、酢酸カリウム(0.069g、0.706mmol)のジオキサン(2.83mL)中の混合物を、アルゴンのバブリングで5分脱気した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.012g、0.014mmol)を添加し、混合物を密封し、マイクロ波で130℃で30分加熱した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体187D(0.100g、0.266mmol、94%収率)を得た。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.21分,. MS (ESI) m/z: 295.2 (M+H)+ (LC/MSでボロン酸の質量が観察された)
実施例187:
中間体187D(0.025g、0.066mmol)および2−ブロモ−6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール(0.017g、0.066mmol)をDMF(1mL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(3.26mg、3.99μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。3M 重炭酸ナトリウム水溶液溶液(0.022mL、0.066mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、55%〜100%Bを20分で)で精製して、実施例187化合物(0.0084g、0.019mmol、28.7%収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.22 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.10 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.05 (t, J=7.3 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.76 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.53分, MS (ESI) m/z: 428.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97%純度
実施例188
1−(5−(6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−7−メチルキノキサリン−2−イル)−N,N−ジメチルメタンアミン
中間体188A:エチル5−(6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−7−メチルキノキサリン−2−カルボキシレート
中間体I−15(0.030g、0.104mmol)および中間体I−3(0.027g、0.104mmol)をDMF(3mL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(5.10mg、6.25μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.100mL、0.300mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、黒色油状物を得た。反応混合物をISCO 12gカラム0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で精製して、中間体188A(0.026g、0.066mmol、63.5%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.62 (s, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.62 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.51 (br. s., 3H), 1.53-1.51 (m, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.41分, MS (ESI) m/z: 394.1 (M+H)+
中間体188B:(5−(6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−7−メチルキノキサリン−2−イル)メタノール
水素化ホウ素ナトリウム(4.92mg、0.130mmol)および塩化カルシウム(7.22mg、0.065mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解し、1時間撹拌した。この懸濁液に中間体188A(0.0256g、0.065mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体188B(0.025g、0.071mmol、109%収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.94 (s, 1H), 8.91 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.31-7.30 (m, 1H), 6.97 (dd, J=2.5, 0.8 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.75 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 352.1 (M+H)+
中間体188C:(5−(6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−7−メチルキノキサリン−2−イル)メチルメタンスルホネート
中間体188B(0.025g、0.071mmol)をDCM(3mL)に溶解し、TEA(0.030mL、0.213mmol)で処理した。この溶液にメタンスルホン酸無水物(0.015g、0.085mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体188C(0.027g、0.063mmol、88%収率)を得た。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.34分, MS (ESI) m/z: 430.1 (M+H)+
実施例188:
中間体188C(0.0125g、0.029mmol)をテトラヒドロフラン(0.291mL)に溶解し、DIEA(7.62μl、0.044mmol)を添加した。この撹拌中の反応混合物に、ジメチルアミン(7.37μl、0.146mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、45%〜85%Bを18分で)で精製して、実施例188(1.7mg、4.22μmol、14.51%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.79 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.01 (d, J=1.7 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.35 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.33 (s, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 379.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 94%純度
実施例189
2−(2−(エトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
中間体189A:1−ジアゾ−3−エトキシプロパン−2−オン
氷浴で冷却した2−エトキシアセチルクロライド(0.250g、2.040mmol)のMeCN溶液に、(ジアゾメチル)トリメチルシラン2.0Mのジエチルエーテル溶液(1.785mL、3.57mmol)を添加した。混合物を室温で3時間撹拌した。溶媒を減圧下除去した。粗製生成物をフラッシュクロマトグラフィー(クロロホルム中負荷、40gシリカゲルカートリッジを使用して、18分0%〜50%EtOAcのヘキサン溶液)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して(浴温度35℃以下)、中間体189A(0.181g、1.413mmol、69.2%収率)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 5.77 (s, 1H), 3.99 (s, 2H), 3.56 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.25 (t, J=7.0 Hz, 3H)
中間体189B:1−ジアゾ−3−エトキシプロパン−2−オン
中間体189A(0.145g、1.132mmol)をEt2O(4.53mL)に溶解し、0℃に冷却し、HBr(0.224mL、1.980mmol)を滴下した。5分、0℃後、反応混合物を室温で10分撹拌した。反応混合物をエーテルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機層を濃縮し(浴30℃以下に維持)、生成物をさらに精製することなく直ぐに使用した。中間体189B(0.148g、0.818mmol、72.2%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 4.26 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.59 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.27 (t, J=6.9 Hz, 3H)
中間体189C:tert−ブチル(2−ブロモ−4−メチル−6−ニトロフェニル)(3−エトキシ−2−オキソプロピル)カルバメート
中間体I−1B(0.226g、0.681mmol)の無水DMF(30mL)に、0℃で、炭酸セシウム(0.388g、1.192mmol)を数回で添加した。褐色溶液を0℃で10分撹拌し、続いて中間体189B(0.148g、0.818mmol)のDMF(5.0mL)を添加した。褐色溶液は黄色に変わった。混合物を室温で18時間撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製生成物をISCO(40gシリカゲルカラム、18分0%〜60%EtOAc/ヘキサン)で精製して、中間体189C(0.197g、0.457mmol、67.0%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 431.0 (M+H)+
中間体189D:5−ブロモ−2−(エトキシメチル)−7−メチルキノキサリン
中間体189C(0.187g、0.434mmol)の酢酸エチル(8mL)溶液に、4.0N HClのジオキサン溶液(1.301mL、5.20mmol)を添加し、を室温で45分撹拌した。溶媒を減圧下除去して、脱保護中間体を黄色油状物として得た。脱保護中間体をTHF(20mL)に溶解した。塩化スズ(II)二水和物(0.323g、1.431mmol)、続いて濃HCl(0.053mL、0.650mmol)を添加した。混合物を45℃に予熱した油浴に入れ、18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc/水で希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで中和した。混合物を室温で15分撹拌し、沈殿を分液漏斗により除去した。有機層を飽和重炭酸ナトリウムで洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。反応混合物をISCO 24gカラム0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で精製して、中間体189D(0.056g、0.199mmol、45.9%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.05 (s, 1H), 7.93 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.68 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.31 (t, J=6.9 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 281.1 (M+H)+
中間体189E:2−(エトキシメチル)−7−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノキサリン
中間体189D(0.056g、0.199mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.076g、0.299mmol)、酢酸カリウム(0.049g、0.498mmol)のジオキサン(1.992mL)中の混合物を、アルゴンのバブリングで5分脱気した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(8.13mg、9.96μmol)を添加し、混合物を密封し、マイクロ波で130℃で30分加熱した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体189E(0.050g、0.152mmol、76%収率)を褐色油状物を得て、さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 247.2 (M+H)+. LC/MSでボロン酸の質量が観察された
実施例189:
中間体189E(0.025g、0.076mmol)および中間体I−3(0.020g、0.076mmol)をDMF(1mL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(3.73mg、4.57μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。3M 炭酸ナトリウム溶液(0.025mL、0.076mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、55%〜100%Bを20分で)で精製して、実施例189(0.0003g、0.759μmol、0.996%収率)を得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.15 (s, 1H), 8.90 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.31-7.30 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.91 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (q, J=6.9 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 1.37 (t, J=6.9 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.49分, MS (ESI) m/z: 380.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 96%純度
実施例190
6−メトキシ−2−(4−メトキシ−3−(メトキシメチル)−6−メチルキノリン−8−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
中間体190A:ジエチル2−(((2−ブロモ−4−メチルフェニル)アミノ)メチレン)マロネート
2−ブロモ−4−メチルアニリン(0.667mL、5.37mmol)およびジエチル2−(エトキシメチレン)マロネート(1.184mL、5.91mmol)を、100℃でアルゴン流下、加熱した。反応混合物を2時間撹拌し、環境温度に冷却し、ヘキサンで希釈し、穏やかに加熱して、物質を破壊し、固体を吸引濾過により集めて、中間体190A(1.80g、5.05mmol、94%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 11.22 (d, J=12.8 Hz, 1H), 8.48 (d, J=13.4 Hz, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.21-7.11 (m, 2H), 4.35 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.26 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H)
中間体190B:エチル8−ブロモ−4−ヒドロキシ−6−メチルキノリン−3−カルボキシレート
ビフェニルエーテル(12.5mL)に溶解した中間体190A(0.250g、0.702mmol)を添加した。反応混合物を250℃で18時間撹拌した。反応混合物を環境温度に冷却し。反応混合物を濾過し、Et2Oで洗浄して、中間体190B(0.187g、0.603mmol、86%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 12.33 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.99 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.52 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.48 (t, J=7.0 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.95分, MS (ESI) m/z: 310.0 (M+H)+
中間体190C:エチル8−ブロモ−4−クロロ−6−メチルキノリン−3−カルボキシレート
中間体190B(0.100g、0.322mmol)をPOCl3(0.150mL、1.612mmol)に溶解し、3時間加熱還流した。反応混合物を注意深く水および氷で希釈した。層を分離し、有機層を飽和NaHCO3水溶液、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体190C(0.048g、0.146mmol、45.3%収率)を淡黄色固体として得た。さらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.61 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 4.60 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.51 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.28分, MS (ESI) m/z: 328.0 (M+H)+
中間体190D:メチル8−ブロモ−4−メトキシ−6−メチルキノリン−3−カルボキシレート
中間体190C(0.480g、1.461mmol)をTHF(10mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(8.76mL、4.38mmol)を添加した。反応混合物を室温で30分撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体190D(0.454g、1.464mmol、100%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.21 (s, 1H), 8.02 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J=1.8 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 310.0 (M+H)+
中間体190E:(8−ブロモ−4−メトキシ−6−メチルキノリン−3−イル)メタノール
塩化カルシウム(0.072g、0.645mmol)および水素化ホウ素ナトリウム(0.049g、1.290mmol)をテトラヒドロフランに懸濁し、1時間撹拌した。撹拌中の反応混合物に、中間体190D(0.200g、0.645mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液を添加し、反応混合物を3日撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物をISCO 24gカラム0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で精製して、中間体190E(0.050g、0.177mmol、27.5%収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.96 (s, 1H), 7.91 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=0.8 Hz, 1H), 4.94 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.11 (d, J=0.8 Hz, 3H), 2.55 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.84分, MS (ESI) m/z: 282.1 (M+H)+
中間体190F:(8−ブロモ−4−メトキシ−6−メチルキノリン−3−イル)メチルメタンスルホネート
中間体190E(0.050g、0.177mmol)をDCM(3mL)に溶解し、TEA(0.074mL、0.532mmol)で処理した。この溶液にメタンスルホン酸(0.037g、0.213mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体190F(0.027g、0.073mmol、53%)。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.96分, MS (ESI) m/z: 296.1 (M+H)+ LC/MSでメチルエーテル観察
中間体190G:8−ブロモ−4−メトキシ−3−(メトキシメチル)−6−メチルキノリン
中間体190F(0.180g、0.500mmol)をTHF(5.00ml)に溶解し、DIPEA(0.131ml、0.750mmol)を添加した。撹拌中の反応物にナトリウムメトキシド(5.00ml、2.498mmol)を添加し、反応物を室温で一夜撹拌した。反応物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体190G(0.068g、0.230mmol、46%)を黄色固体として得た。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.97分, MS (ESI) m/z: 298.1 (M+H)+
中間体190H:4−メトキシ−3−(メトキシメチル)−6−メチル−8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン
中間体190G(0.027g、0.091mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(0.035g、0.137mmol)、酢酸カリウム(0.022g、0.228mmol)のジオキサン(0.912mL)中の混合物を、アルゴンのバブリングで5分脱気した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(3.72mg、4.56μmol)を添加し、混合物を密封し、マイクロ波で130℃で30分加熱した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体190H(0.040、0.058、64%)を褐色油状物として得た。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 262.2 (M+H)+. LC/MSでボロン酸の質量が観察された
実施例190
中間体190H(0.031g、0.090mmol)および中間体I−3(0.023g、0.090mmol)をDMF(3mL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(4.43mg、5.42μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.100mL、0.300mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物を濾過し、濃縮した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、55%〜100%Bを22分で)で精製して、実施例190(0.0036g、8.58μmol、9.50%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.54 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.42 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 395.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 94%純度
実施例191
5−クロロ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン
中間体191A:5−クロロ−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン
チオシアン酸カリウム(0.682g、7.01mmol)を酢酸(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。6−クロロ−4−メチルピリジン−3−アミン(1.00g、7.01mmol)を酢酸(3.33mL)に溶解し、滴下した。臭素(0.361mL、7.01mmol)を酢酸(3.33mL)に溶解し、反応混合物に滴下した。反応混合物を室温で18時間温めた。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残留物を水で希釈し、1N NaOHで中和した。水溶液をEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を分取HPLCで、方法Aを使用して精製して、中間体191A(0.890g、4.46mmol、63.6%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.08 (d, J=0.7 Hz, 1H), 3.39 (dt, J=3.2, 1.6 Hz, 2H), 2.50 (d, J=0.7 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.92分, MS (ESI) m/z: 200.1 (M+H)+
中間体191B:2−ブロモ−5−クロロ−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン
臭化銅(II)(0.295g、1.320mmol)および亜硝酸t−ブチル(0.157mL、1.320mmol)をMeCN(3.11mL)に溶解し、10分撹拌した。中間体191A(0.155g、0.776mmol)をMeCN(4.66mL)に溶解し、銅溶液を添加した。反応混合物を30分撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体191B(0.163g、0.618mmol、80%収率)を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.43 (d, J=0.9 Hz, 1H), 2.68 (d, J=0.9 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.30分, MS (ESI) m/z: 263.0 (M+H)+
実施例191:
中間体191B(0.025g、0.095mmol)をEt2O(0.379mL)に溶解し、−78℃に冷却した。BuLi(0.042mL、0.104mmol)を添加し、15分撹拌した。トリブチルクロロスタンナン(0.026mL、0.095mmol)を添加し、30分撹拌した。反応混合物を環境温度に温め、減圧下濃縮した。粗製物をヘキサンに懸濁し、乾燥セライトで濾過した。さらに精製することなく直ぐに使用した。中間体I−2E(0.015g、0.056mmol)、スタンナンおよび酢酸カリウム(0.011g、0.112mmol)をジオキサン(0.562mL)に溶解し、アルゴンのバブリングで15分脱気した。Pd(Ph3P)4(3.24mg、2.81μmol)を添加し、反応混合物を密封し、120℃でマイクロ波中2時間加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、65%〜100%Bを12分で)で精製して、実施例191化合物(0.0023g、6.08μmol、10.82%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.17 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.73 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 371.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 98%純度
実施例192
(5−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−7−イル)メタノール
中間体192A:2−メトキシ−5−ニトロイソニコチン酸
2−クロロ−5−ニトロイソニコチン酸(0.100g、0.494mmol)をDCM(4.94mL)に溶解し、塩化オキサリル(0.043mL、0.494mmol)を添加した。撹拌中の反応混合物に、2滴のDMFを添加した。反応混合物を30分撹拌し、減圧下濃縮した。化合物をさらに精製することなく次工程で使用した。残留物をテトラヒドロフラン(4.98mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(3.98mL、1.991mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。1N HClを添加し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体192A(0.078g、0.394mmol、79%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.97 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.08 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.82分, MS (ESI) m/z: 198.9 (M+H)+
中間体192B:メチル2−メトキシ−5−ニトロイソニコチネート
中間体192A(0.085g、0.429mmol)をDCM(4.29mL)に溶解し、塩化オキサリル(0.038mL、0.429mmol)を添加した。撹拌中の反応混合物に、2滴のDMFを添加した。反応混合物を30分撹拌し、減圧下濃縮した。化合物をさらに精製することなく次工程で使用した。残留物をMeOH溶液(4.16mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド(0.831mL、0.416mmol)を添加した。反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体192B(0.060g、0.283mmol、68.1%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.96 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.96 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.83分, MS (ESI) m/z: 213.1 (M+H)+
中間体192C:メチル5−アミノ−2−メトキシイソニコチネート
中間体192B(60mg、0.283mmol)をEtOH(1.131mL)に溶解した。Pd/C(6.02mg、5.66μmol)、次いでギ酸アンモニウム(89mg、1.414mmol)を添加し、反応混合物を1時間加熱還流した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体192C(47.5mg、0.261mmol、92%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.80 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.09 (br. s., 2H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.67分, MS (ESI) m/z: 183.1 (M+H)+
中間体192D:メチル2−アミノ−5−メトキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン−7−カルボキシレート、2AcOH
チオシアン酸カリウム(0.029g、0.299mmol)を酢酸(10mL)に溶解し、0℃に冷却した。これに、中間体192C(0.0545g、0.299mmol)を酢酸(3.33mL)に溶解して、滴下した。臭素(0.015mL、0.299mmol)を酢酸(3.33mL)に溶解し、反応混合物に滴下した。反応混合物を室温に温め、18時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残留物を水で希釈し、1N NaOHで中和した。水溶液をEtOAc(×3)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体192D(0.100g、0.278mmol、93%収率)を得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.10 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.93 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.67分, MS (ESI) m/z: 240.1 (M+H)+
中間体192E:メチル2−ブロモ−5−メトキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン−7−カルボキシレート
臭化銅(II)(0.106g、0.473mmol)および亜硝酸t−ブチル(0.056mL、0.473mmol)をMeCN(1.113mL)に溶解し、10分撹拌した。中間体192D(0.100g、0.278mmol)をMeCN(1.670mL)に溶解し、銅溶液を添加した。反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体192E(0.025g、0.082mmol、29.6%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.31 (s, 1H), 4.03 (s, 3H), 4.02 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.96分, MS (ESI) m/z:303.0 (M+H)+
中間体192F:(2−ブロモ−5−メトキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン−7−イル)メタノール
中間体192E(25mg、0.082mmol)をトルエン(550μl)およびTHF(275μl)に溶解し、−78℃に冷却した。1M DIBAL−H(181μl、0.181mmol)を添加し、反応混合物を18時間撹拌した。反応混合物を1N HCl(1mL)で反応停止させ、EtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体192F(0.02g、0.029mmol、35.3%収率)を得た。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.96分, MS (ESI) m/z: 275.0(M+H)+
実施例192
中間体I−2(0.020g、0.064mmol)および中間体192E(0.018g、0.064mmol)をDMF(1mL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(3.12mg、3.82μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.100mL、0.300mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、25%〜55%Bを20分で)で精製して、実施例192化合物(0.0012g、3.01μmol、4.73%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.78 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.64 (t, J=5.6 Hz, 1H), 5.13 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.71 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.02分, MS (ESI) m/z: 383.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 98%純度
実施例193
4−フルオロ−N−(2−((2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体193A:2−アミノ−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−オール、2臭化水素酸塩
中間体I−16(0.750g、3.84mmol)をHBrの酢酸溶液(2.61mL、23.05mmol)に溶解し、反応混合物を130℃で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、中間体193A(1.48g、4.31mmol、100%)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 6.66 (d, J=0.9 Hz, 1H), 2.48 (d, J=0.7 Hz, 3H) LC-MS: 方法H, RT = 0.47分, MS (ESI) m/z: 182.1 (M+H)+
中間体193B:tert−ブチル(2−((2−アミノ−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エチル)カルバメート
中間体193A(0.100g、0.332mmol)をDMF(3.32mL)に溶解した。t−ブチル(2−ブロモエチル)カルバメート(0.089g、0.398mmol)およびCs2CO3(0.541g、1.659mmol)を添加し、反応混合物を40℃で3時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を0〜100%勾配のEtOAcのヘキサン溶液を用いる24gカラムを使用するISCOで精製して、中間体193B(0.038g、0.117mmol、35.3%収率)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.53 (s, 1H), 5.14 (br. s., 2H), 4.33 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.71 (t, J=5.0 Hz, 1H), 3.52 (d, J=5.1 Hz, 2H), 2.49 (d, J=0.9 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.77分, MS (ESI) m/z: 325.2 (M+H)+
中間体193C:tert−ブチル(2−((2−ブロモ−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エチル)カルバメート
臭化銅(II)(0.044g、0.199mmol)および亜硝酸t−ブチル(0.024mL、0.199mmol)をMeCN(0.469mL)に溶解し、10分撹拌した。中間体193B(0.038g、0.117mmol)をMeCN(0.703mL)に溶解し、銅溶液を添加した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体193C(0.042g、0.108mmol、92%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 390.0(M+H)+
中間体193D:2−((2−ブロモ−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エタナミン
DCM(1mL)中の中間体193C(0.042g、0.108mmol)の混合物に、2,6−ルチジン(0.038mL、0.325mmol)、続いてTMS−OTf(0.078mL、0.433mmol)を室温で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAcおよびNaHCO3で希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体193D(0.0185g、0.064mmol、59.4%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.68 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.37 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.11 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.63 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.53 (s, 1H). LC-MS: 方法H, RT = 0.68分, MS (ESI) m/z: 290.1 (M+H)+
中間体193E:N−(2−((2−ブロモ−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体193D(0.018g、0.062mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIEA(0.109mL、0.625mmol)および4−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(0.015g、0.075mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体193E(0.028g、0.063mmol、100%収率)を黄色ガラス状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.89-7.84 (m, 2H), 7.15 (t, J=8.7 Hz, 2H), 6.55 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.97 (br. s., 1H), 4.43-4.32 (m, 2H), 3.47-3.37 (m, 2H), 2.63 (d, J=0.9 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS (ESI) m/z: 446.0 (M+H)+
実施例193
中間体I−2(0.010、0.032mmol)および中間体193E(0.014g、0.032mmol)をDMF(1mL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(1.560mg、1.910μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.100mL、0.300mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、45%〜90%Bを20分で)で精製して、実施例193(0.0053g、9.48μmol、29.8%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.92-7.88 (m, 2H), 7.44-7.39 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.34 (t, J=5.5 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.26 (q, J=5.6 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.69 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 554.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 99%純度
実施例194
4−フルオロ−N−(2−((2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体I−2(0.010、0.032mmol)および実施例193E(0.015g、0.032mmol)をDMF(1mL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(1.560mg、1.910μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.100mL、0.300mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、60%〜90%Bを20分で)で精製して、実施例194化合物(0.0043g、7.65μmol、23%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.01 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.89 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H), 7.41 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.33 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.26 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 540.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 96%純度
実施例195
5−(ベンゾフラン−2−イル)−2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン
中間体195A:エチル5−(ベンゾフラン−2−イル)−7−メチルキノキサリン−2−カルボキシレート
中間体I−15(0.250g、0.847mmol)およびベンゾフラン−2−イルボロン酸(0.137g、0.847mmol)をDMF(20mL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.042g、0.051mmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。Na2CO3(3mL、6.00mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。ISCOで精製して、あらゆるPdまたはリガンドベースの不純物を除去した。40gカラムでEtOAcのヘキサン溶液の0〜100%勾配を使用した。フラクションをプールし、残留物を分取HPLCで、方法Aを使用して精製して、中間体195A(0.074g、0.223mmol、26.3%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 333.0 (M+H)+
中間体195B:(5−(ベンゾフラン−2−イル)−7−メチルキノキサリン−2−イル)メタノール
中間体195A(0.010g、0.030mmol)をTHF(1mL)に溶解した。LiBH4(1.311mg、0.060mmol)を添加し、反応混合物を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体195Bを得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 291.1 (M+H)+. さらに精製することなく次工程で使用した。
実施例195
中間体195B(0.0087g、0.030mmol)、Cs2CO3(0.024g、0.075mmol)およびMeI(1.874μl、0.030mmol)をDMF(1mL)に溶解し、50℃で週末の間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。水層をEtOAcで逆抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物をDMFで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、45%〜80%Bを20分で)で精製して、実施例195化合物(0.0006g、1.932μmol、6.45%収率)を得た。1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.05 (s, 1H), 8.34 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.15 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.58-7.55 (m, 1H), 7.33 (td, J=7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 305.3 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 99%純度
実施例196
2−((2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エチルピリジン−3−イルカルバメート
中間体196A:2−((2−アミノ−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)酢酸エチル
実施例193A(0.050g、0.146mmol)をDMFに溶解した。酢酸2−ブロモエチル(0.058g、0.350mmol)およびCs2CO3(0.237g、0.729mmol)を加え、反応混合物を40℃で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を0〜100%EtOAcのヘキサン溶液勾配を用いる24gカラムを使用するISCOで精製して、中間体196A(0.044g、0.165mmol、56.5%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.53-6.53 (m, 1H), 5.01 (br. s., 2H), 4.52-4.48 (m, 2H), 4.44-4.39 (m, 2H), 2.49 (d, J=0.7 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.72分, MS (ESI) m/z: 268.2 (M+H)+
中間体196B:2−((2−ブロモ−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)酢酸エチル
臭化銅(II)(0.063g、0.280mmol)および亜硝酸t−ブチル(0.033mL、0.280mmol)をMeCN(0.658mL)に溶解し、10分撹拌した。中間体196A(0.044g、0.165mmol)をMeCN(0.988mL)に溶解し、銅溶液を添加した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体196B(0.046g、0.139mmol、84%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.69 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.44-4.41 (m, 2H), 2.63 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 331.0 (M+H)+
中間体196C:2−((2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)酢酸エチル
中間体I−9(0.042g、0.140mmol)および中間体196B(0.046g、0.140mmol)をDMF(1mL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(6.86mg、8.40μmol)を添加し、反応混合物をアルゴンのバブリングで15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.100mL、0.300mmol)を添加し、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物を0〜100%EtOAcのヘキサン溶液勾配を用いる24gカラムを使用するISCOで精製して、中間体196C(0.021g、0.049mmol、35.4%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.63 (dd, J=5.8, 3.6 Hz, 2H), 4.51-4.43 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.34分, MS (ESI) m/z: 425.1 (M+H)+
中間体196D:2−((2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エタノール
中間体196C(0.143g、0.337mmol)のTHF(3mL)およびMeOH(1mL)中の懸濁液に、NaOH(1.011mL、1.011mmol)を室温で添加した。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAcおよび1N HClで希釈し、EtOAcで抽出し、合わせた有機層を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体196D(0.120g、0.314mmol、93%収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.61 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.48-4.45 (m, 2H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.94-3.90 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 383.9 (M+H)+
中間体196E:2−((2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エチルカーボノクロリデート
中間体196D(0.025g、0.065mmol)のTHF(3mL)溶液に、室温で15%ホスゲンのトルエン溶液(0.231mL、0.327mmolを加え、混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、中間体196E(0.030g、0.067mmol、100%収率)を黄色固体として得た。これを精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.35分, MS (ESI) m/z: 444.7 (M+H)+
実施例196
中間体196E(20mg、0.045mmol)のDCM(1mL)およびTHF(0.5mL)溶液に、ピリジン−3−アミン(14.81mg、0.157mmol)、続いてDIEA(0.079mL、0.450mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。合わせた有機層を塩水で希釈し、減圧下濃縮した。反応混合物をDMSOで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、55%〜100%Bを20分で)で精製して、実施例196化合物(0.003g、5.61μmol、12.48%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.56 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.22 (d, J=4.7 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.34 (dd, J=8.3, 4.7 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.67-4.63 (m, 2H), 4.55-4.48 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 503.9 (M+H)+. 分析的HPLC 方法B: 94%純度
実施例197
2−((2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エチル(6−シアノピリジン−3−イル)カルバメート
中間体196E(20mg、0.045mmol)のDCM(1mL)およびTHF(0.5mL)溶液に、5−アミノピコリノニトリル(18.74mg、0.157mmol)、続いてDIEA(0.079mL、0.450mmol)を加えた。混合物を室温で0.5時間撹拌した。反応混合物を、18時間、40℃で撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。合わせた有機層を塩水で希釈し、減圧下濃縮した。反応混合物をDMSOで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、50%〜85%Bを20分で)で精製して、実施例197化合物(3.2mg、5.88μmol、13%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.57 (s, 1H), 8.73 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.11 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 4.71-4.66 (m, 2H), 4.58-4.53 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.65 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 527.8 (M+H)+. 分析的HPLC 方法B: 97%純度
実施例198
2−((6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エチル(6−シアノピリジン−3−イル)カルバメート
中間体198A:2−アミノ−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−オール・2臭化水素酸塩
中間体I−17(0.500g、2.510mmol)をHBrの酢酸溶液(1.704mL、15.06mmol)に溶解し、反応物を130℃で3時間撹拌した。反応物を減圧下濃縮して、中間体198A(0.422g、1.216mmol、48.5%収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.67 (d, J=9.7 Hz, 1H). LC-MS: 方法H, RT = 0.44分, MS (ESI) m/z: 186.1 (M+H)+
中間体198B:2−((2−アミノ−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エチルアセテート
中間体198A(0.100g、0.288mmol)をDMF(2.88ml)に溶解し、Cs2CO3(0.376g、1.153mmol)、続いて酢酸2−ブロモエチル(0.058g、0.346mmol)を加えた。反応物を室温で3時間撹拌した。反応物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで3回洗浄した合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体198B(0.079g、0.291mmol、101%収率)を褐色固体として得た。精製することなく、次工程で使用する。(0.079g、0.291mmol、100%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d6) δ 7.46 (d, J=10.6 Hz, 1H), 4.65 - 4.54 (m, 2H), 4.49 - 4.43 (m, 2H), 2.10 (s, 4H). LC-MS: 方法H, RT = 0.67分, MS (ESI) m/z: 272.1 (M+H)+
中間体198C:2−((2−ブロモ−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エチルアセテート
臭化銅(II)(0.078g、0.347mmol)および亜硝酸t−ブチル(0.041ml、0.347mmol)をMeCN(0.818ml)に溶解し、10分撹拌した。中間体198B(0.080g、0.204mmol)をMeCN(1.226ml)に溶解し、銅 溶液を加えた。反応物を1時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、1N HClで洗浄し、飽和NaHCO3で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体198C(0.069g、0.206mmol、100%)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.69 - 4.65 (m, 2H), 4.51 - 4.46 (m, 2H), 2.10 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.96分, MS (ESI) m/z: 335.0 (M+H)+
中間体198D:2−((6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エチルアセテート
中間体I−9(0.062g、0.206mmol)および中間体198C(0.069g、0.206mmol)をDMF(1ml)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(10.09mg、0.012mmol)を加え、反応物をアルゴンの通気により15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.100ml、0.300mmol)を加え、反応物を5分脱気した。反応容器を密封し、マイクロ波中で、90℃で30分加熱した。反応物を濾過し、0〜100%EtOAcのヘキサン勾配を用いる24gカラムを使用するISCOで精製して、中間体198D(0.069g、0.161mmol、78%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.55分, MS (ESI) m/z: 429.1 (M+H)+
中間体198E:2−((6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エタノール
中間体198D(0.021g、0.049mmol)のTHF(1mL)およびMeOH(.333mL)懸濁液に、NaOH(0.147mL、0.147mmol)を室温で加えた。混合物を1時間撹拌した。混合物をEtOAcおよび1N HClで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄しで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体198E(0.020g、0.052mmol、106%収率)を白色固体として得た。精製することなく、次工程で使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.01 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.79 - 7.77 (m, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 4.08 (d, J=7.5 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS (ESI) m/z: 387.1 (M+H)+
中間体198F:2−((6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エチルカーボノクロリデート
中間体198E(0.025g、0.065mmol)のTHF(3mL)溶液に、室温で15%ホスゲンのトルエン溶液(0.228mL、0.323mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を完全に除去し、生成物を減圧下に一夜置いて、中間体198F(0.029g、0.065mmol、100%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.30分, MS (ESI) m/z: 448.6 (M+H)+
実施例198
中間体198F(15mg、0.033mmol)のDCM(1mL)およびTHF(0.5mL)溶液に、5−アミノピコリノニトリル(13.93mg、0.117mmol)、続いてDIEA(0.058mL、0.334mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を0.2mLのMeOHで反応停止させた。反応混合物を濃縮した。反応混合物をDMSOで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、55%〜85%Bを20分で)で精製して、実施例198化合物(4.6mg、8.22μmol、24.60%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.56 (br. s., 1H), 8.72 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.56 (br. s., 1H), 8.50 (d, J=11.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.96-7.94 (m, 1H), 7.88 (br. s., 1H), 4.82 (br. s., 2H), 4.61 (br. s., 2H), 4.10 (br. s., 3H), 2.65 (br. s., 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 532.1 (M+H)+. 分析的HPLC 方法B: 95%純度
実施例199
N−(2−((2−(7−クロロ−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
撹拌棒を備えたバイアルで、中間体I−28(130mg、0.406mmol)および中間体I−5(235mg、0.527mmol)を1,4−ジオキサン(8mL)に溶解した。Na2CO3(6mL、12.00mmol)、続いてPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(16.56mg、0.020mmol)を加えた。混合物を100℃で1時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を30mLのEtOAcおよび20mLの水を加えて希釈した。分離後、水層を20mLのEtOAcで抽出した。次いで有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(40gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製して、実施例199化合物を黄色固体(203mg、90%)として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.59 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.48-7.39 (m, 3H), 6.85 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 4.04 (s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 2.70 (s, 3H); LC-MS: 方法J, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 559.1 (M+H)+
実施例200〜225
次のさらなる実施例化合物を、実施例199および上記実施例に記載する方法を使用して製造し、単離し、特徴付けした。
実施例225
8−(6−(2−(4−フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−(メトキシメチル)キノキサリン−6−カルボキサミド
中間体225A:8−(6−(2−(4−フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−(メトキシメチル)キノキサリン−6−カルボン酸
実施例205化合物(223mg、0.374mmol)をTHF(10mL)および水(10mL)に溶解した。混合物をLiOH.H2O(31.4mg、0.748mmol)で40℃で1時間処理した。室温に冷却後、反応混合物を30mLのEtOAcおよび10mlの水、続いて2mLの1N HCl(水性)を加えて希釈した。振盪および分離後、有機相を10mLの塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。濃縮により、所望の生成物を白色固体(145mg、63.9%)として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.04 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.1, 5.4 Hz, 2H), 7.51-7.35 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 4.05 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.48 (br s, 3H), 3.22 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 1.939分, MS (ESI) m/z: 583.15 (M+H)+
実施例225
中間体225A(30mg、0.051mmol)をDMF(1mL)に溶解した。NH4Cl(8.26mg、0.154mmol)、続いてHATU(23.49mg、0.062mmol)およびDIEA(0.027mL、0.154mmol)を加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。LCMSは出発物質の残存を示した。さらに3当量のDIEAおよびNH4Clおよび1当量のHATUを加えた。反応混合物を室温でさらに2時間撹拌した。粗製物を条件Dを用いる分取LCで精製し、遠心蒸発により乾燥させて、所望の生成物(5.5mg、0.0095mmol、18.4%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J=1.4 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.74 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.90 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 2H), 7.82 (br s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.06 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.76 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 1.80分, MS (ESI) m/z: 582.15 (M+H)+
実施例226〜228
次のさらなる実施例化合物を、実施例225について上記の方法を使用して製造し、単離し、特徴付けした。
実施例226
8−(6−(2−(4−フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−(メトキシメチル)−N,N−ジメチルキノキサリン−6−カルボキサミド
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.38 (d, J=1.4 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.74 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.02 (br s, 1H), 7.90 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 2H), 7.82 (br s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.06 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.76 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 1.80分, MS (ESI) m/z: 582.15 (M+H)+
実施例227
4−フルオロ−N−(2−((2−(2−(メトキシメチル)−7−(ピペリジン−1−カルボニル)キノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.19 (s, 1H), 8.88 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.90 (dd, J=8.5, 5.2 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.43 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.10-4.02 (m, 2H), 3.71 (br s, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.42 (br s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 2.72 (br s, 3H), 1.66 (br s, 4H), 1.54 (br s, 2H); LC-MS: 方法L, RT = 2.27分, MS (ESI) m/z: 650.25 (M+H)+
実施例228
8−(6−(2−(4−フルオロフェニルスルホンアミド)エトキシ)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−N−(2−メトキシエチル)−3−(メトキシメチル)キノキサリン−6−カルボキサミド
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (d, J=1.7 Hz, 1H), 9.22 (s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 8.71 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.93-7.87 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 7.42 (t, J=8.8 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 4.06 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.55 (br s, 5H), 3.49 (s, 3H), 3.31 (s, 2H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.76 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 1.92分, MS (ESI) m/z: 640.20 (M+H)+
実施例229
4−フルオロ−N−(2−((2−(2−メトキシ−7−ビニルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
撹拌棒を備えたバイアルに、実施例199化合物(20mg、0.036mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(9.58mg、0.072mmol)、Cs2CO3(35.0mg、0.107mmol)、(S)−BINAP(4.46mg、7.16μmol)およびPdOAc2(0.803mg、3.58μmol)を加えた。DMF(1mL)を加えた。N2の通気で10分脱気後、バイアルを密封し、120℃で1時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を10mLのEtOAcおよび10mLの水を加えて希釈した。分離後、有機相を無水Na2SO4を通し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製物を分取LC/MS(方法C)で精製し、遠心蒸発により乾燥させて、実施例229化合物(1.9mg、0.0034mmol、9.6%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.05 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.97-7.83 (m, 2H), 7.49-7.38 (m, 3H), 7.08 (dd, J=17.6, 11.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J=1.4 Hz, 1H), 6.19 (d, J=17.9 Hz, 1H), 5.57 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.05 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.22 (br s, 2H), 2.74 (s, 3H);); LC-MS: 方法K, RT = 2.59分, MS (ESI) m/z: 559.1 (M+H)+
実施例230
N−(2−((2−(7−エチニル−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体230A:4−フルオロ−N−(2−((2−(2−メトキシ−7−((トリメチルシリル)エチニル)キノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
撹拌棒を備えたマイクロ波バイアルで、実施例199化合物(20mg、0.036mmol)、PdCl2(CH3CN)2(1.856mg、7.16μmol)、2−(Diシクロヘキシルホスフィノ)−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(6.82mg、0.014mmol)およびCs2CO3(29.1mg、0.089mmol)のアセトニトリル(1mL))溶液を0.5時間、室温でN2雰囲気下撹拌した。混合物にエチニルトリメチルシラン(35.1mg、0.358mmol)を加え、得られた混合物を1時間、90℃でマイクロ波中撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(24gシリカゲルカラム、0〜50%EtOAc/ヘキサン勾配)で精製して、中間体230Aを黄色固体として得た(13.6mg、61.2%)。LC-MS: 方法B, RT = 3.0分, MS (ESI) m/z: 621.1 (M+H)+
実施例230:
中間体230A(10mg、0.016mmol)をMeOH(0.5mL)/DCM(0.5mL)に溶解し、K2CO3(1.113mg、8.05μmol)で1時間処理した。固体を濾過し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗製物を分取LC/MS(方法C)で精製し、遠心蒸発により乾燥させて、実施例230化合物(1.4mg、0.0025mmol、16%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.70 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J=1.7 Hz, 2H), 7.90 (dd, J=8.7, 5.4 Hz, 2H), 7.47-7.38 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.05 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.22 (d, J=5.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.58分, MS (ESI) m/z: 549.15 (M+H)+
実施例231
N−(2−((2−(7−シアノ−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例199化合物(40mg、0.072mmol)、Pd2(dba)3(19.66mg、0.021mmol)、DPPF(23.80mg、0.043mmol)、ジシアノ亜鉛(8.40mg、0.072mmol)および亜鉛(7.02mg、0.107mmol)を、N2で10分フラッシュしたマイクロ波バイアル中、NMP(1mL)中で混合した。得られた混合物をを、LCMSが出発物質の消失を示すまで、120℃で激しく撹拌しながら加熱した(3時間)。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(50ml)で希釈し、水および塩水で洗浄した。Na2SO4で乾燥後、酢酸エチル溶液を回転蒸発により濃縮した。粗製物を分取LC/MS−HPLC、方法Dで精製し、遠心蒸発により乾燥させて、実施例231化合物(7.4mg、0.013mmol、18.8%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.87 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.5, 5.5 Hz, 3H), 7.45-7.39 (m, 3H), 6.87 (s, 1H), 4.11 (s, 3H), 4.05 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.22 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.205分, MS (ESI) m/z: 550.10 (M+H)+
実施例232および233
実施例232および233の化合物を、上記実施例231の方法を使用して、製造し、単離し、特徴付けした。
実施例232
N−(2−((2−(7−シアノ−2−(メトキシメチル)キノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例232化合物は、実施例200化合物から製造した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.24 (s, 1H), 9.02 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.77 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 3H), 7.44 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.05 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.23 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.074分, MS (ESI) m/z: 564.15 (M+H)+
実施例233
8−(6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−(メトキシメチル)キノキサリン−6−カルボニトリル
実施例233化合物は、実施例201化合物から製造した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.28 (s, 1H), 9.25 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.48 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.28-7.27 (m, 1H), 6.99 (dd, J=2.6, 0.9 Hz, 1H), 4.90 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.63 (s, 3H), 2.04 (s, 3H); LC-MS: 方法J, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 377.1 (M+H)+
実施例234
4−フルオロ−N−(2−((2−(2−(メトキシメチル)−7−ビニルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
撹拌棒を備えたバイアルに、実施例200化合物(40mg、0.070mmol)、カリウムビニルトリフルオロボレート(18.70mg、0.140mmol)、Cs2CO3(68.2mg、0.209mmol)、(S)−BINAP(17.39mg、0.028mmol)およびPdOAc2(3.13mg、0.014mmol)を加えた。DMF(1mL)を加えた。N2の通気で10分脱気後、バイアルを密封し、120℃で1時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を10mLのEtOAcおよび10mLの水を加えて希釈した。分離後、有機相をNa2SO4を通し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。粗製物を条件Dを用いる分取LC/MSで精製し、遠心蒸発により乾燥させて、実施例234化合物(10.6mg、0.018mmol、25.5%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 9.04 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.26 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.90 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.48-7.39 (m, 3H), 7.13 (dd, J=17.6, 11.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.23 (d, J=17.3 Hz, 1H), 5.62 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.06 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 3.22 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.203分, MS (ESI) m/z: 565.15 (M+H)+
実施例235
4−フルオロ−N−(2−((2−(7−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体235A:4−フルオロ−N−(2−((2−(7−ホルミル−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
過ヨウ素酸ナトリウム(0.424g、1.983mmol)を、実施例229化合物(0.364g、0.661mmol)および酸化オスミウム(VIII)(0.084mL、0.013mmol)のTHF(10mL)および水(3mL)溶液に加えた。6時間後、20mLの水および30mLのEtOAcを加えた。相を分離し、水相を酢酸エチル(20mL)で抽出し、合わせた有機相をチオ硫酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体235A(0.319g、0.576mmol、87.2%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法J, RT = 1.30分, MS (ESI) m/z: 553.1 (M+H)+
実施例235:
中間体235A(16mg、0.029mmol)を1,4−ジオキサン(1mL)/MeOH(1mL)に溶解し、NaBH4(2.191mg、0.058mmol)で室温で30分処理した。数滴の飽和NH4Cl(水性)を加えて、反応停止させた。反応混合物を15mLのEtOAcおよび10mLの水を加えて希釈した。分離後、有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を除去して、粗製物を得た。粗製物を条件Cを用いる分取LC/MSで精製し、遠心蒸発により乾燥させて、実施例235(6.3mg、0.011mmol、39%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.03 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.94-7.87 (m, 3H), 7.46-7.39 (m, 3H), 6.86 (s, 1H), 5.61 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J=5.5 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.05 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.22 (q, J=5.4 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.046分, MS (ESI) m/z: 555.15 (M+H)+
実施例236
N−(2−((2−(7−(1,2−ジヒドロキシエチル)−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
実施例229化合物(7mg、0.013mmol)を、アセトン(1mL)/水(0.3mL)に懸濁した。4−メチルモルホリンN−オキシド(1.787mg、0.015mmol)、続いてOsO4(1.616μl、0.254μmol)を加えた。混合物を室温で一夜撹拌した。翌日、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を5mLのEtOAcに溶解し、5mLの水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製物を得た。粗製物を条件Dを用いる分取LC/MSで精製し、遠心蒸発で乾燥させて、実施例236化合物(3.9mg、0.0064mmol、50%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.93 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.92-7.87 (m, 2H), 7.46-7.39 (m, 3H), 6.86 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.68 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.87 (br s, 2H), 4.09 (s, 3H), 4.05 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.69-3.56 (m, 2H), 3.22 (t, J=5.2 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 1.833分, MS (ESI) m/z: 585.20 (M+H)+
実施例237
4−フルオロ−N−(2−((2−(7−(2−ヒドロキシエチル)−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例229化合物(20mg、0.036mmol)のTHF(1mL)溶液に、N2下、0℃でBH3.THF(0.036mL、0.036mmol)をゆっくり加えた。反応混合物を室温に温め、室温で3時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、NaOH(2.91mg、0.073mmol)のEtOH/H2O(2:1、0.6mL)溶液、続いてH2O2(0.011mL、0.109mmol)を滴下した。混合物を室温に温め、室温で18時間撹拌した。翌日、少量の飽和NH4Cl(水性)を加えて反応停止させた。反応混合物を15mL EtOAcおよび10mLの水を加えて希釈した。分離後、水層を無水Na2SO4を通し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗製物を方法Bを用いる分取HPLCで精製し、凍結乾燥機で凍結させて、実施例237化合物(1.32mg、0.002mmol、5.9%)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.64 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.04 (br s, 1H), 7.95-7.86 (m, 3H), 7.48-7.40 (m, 3H), 6.87 (d, J=1.5 Hz, 1H), 4.77 (t, J=5.3 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 4.06 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.85-3.78 (m, 2H), 3.23 (br s, 2H), 3.07 (t, J=6.6 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H); LC-MS: 方法J, RT = 0.83分, MS (ESI) m/z: 569.1 (M+H)+
実施例238
N−(2−((2−(7−(アミノメチル)−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体238A:N−(2−((2−(7−(((2,4−ジメトキシベンジル)アミノ)メチル)−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体235A(110mg、0.199mmol)をTHF(2mL)に溶解し、(2,4−ジメトキシフェニル)メタンアミン(133mg、0.796mmol)と混合した。酢酸(0.114mL、1.991mmol)を加え、反応混合物を室温で30分撹拌した。ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(93mg、0.438mmol)を加えた。混合物を室温で6時間撹拌した。反応混合物を30mLのEtOAcを加えて希釈し、飽和NaHCO3(水性)および塩水で洗浄し、ロータリーエバポレーターで濃縮して、粗製物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(24g、30〜100%EtOAc/ヘキサンを20分で)で精製して、中間体238A(79mg、0.092mmol、46.2%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.78 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (dd, J=8.1, 5.1 Hz, 2H), 7.23-7.17 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.49-6.44 (m, 2H), 4.96 (br s, 1H), 4.14 (s, 3H), 4.12-4.05 (m, 5H), 3.87-3.83 (m, 5H), 3.82 (s, 3H), 3.44 (br s, 2H), 2.83 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 704.2 (M+H)+
実施例238:
中間体238A(76mg、0.108mmol)をDCM(1mL)に溶解し、TFA(1ml、12.98mmol)で室温で18時間処理した。LCMSで生成物は示されなかった。次いで混合物をマイクロ波バイアルに移し、100℃で2時間照射した。次いで溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を少量のDCM/MeOHに溶解し、蒸発させた。粗製物を分取HPLC、条件Dで精製し、遠心蒸発により乾燥させて、実施例238化合物(24mg、0.043mmol、40%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96-7.86 (m, 2H), 7.48-7.38 (m, 3H), 6.86 (br s, 1H), 4.09 (br s, 3H), 4.06 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.36-3.29 (m, 2H), 3.23 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.52 (br s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 1.617分, MS (ESI) m/z: 554.20 (M+H)+
実施例239
4−フルオロ−N−(2−((2−(7−(1−ヒドロキシエチル)−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体235A(15mg、0.027mmol)をTHF(2mL)に溶解し、CH3MgBrのエーテル溶液(0.018mL、0.054mmol)で−78℃で処理した。加えた後、混合物を室温にゆっくり温め、少量のNH4Cl(飽和、水性)を加えて反応停止させた。10mLのEtOAcおよび5mLの水を加えて、反応混合物を希釈した。分離後、有機相をNa2SO4を通し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去した。粗製物を分取LC/MSで精製し、遠心蒸発により乾燥させて、実施例239化合物(1.6mg、0.0027mmol、10%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.03 (br s, 1H), 7.94-7.87 (m, 3H), 7.46-7.41 (m, 3H), 6.86 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.58 (d, J=4.1 Hz, 1H), 5.09-5.02 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.05 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.22 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.49 (d, J=6.6 Hz, 3H); LC-MS: 方法K, RT = 2.119分, MS (ESI) m/z: 569.2 (M+H)+
実施例240
4−フルオロ−N−(2−((2−(7−(ヒドロキシ(フェニル)メチル)−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例240化合物を、実施例239化合物の方法により製造した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.83 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.99 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.94-7.89 (m, 2H), 7.51 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.31 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.19 (t, J=8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.14 (d, J=3.3 Hz, 1H), 4.97 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.08 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.46-3.40 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.51 (d, J=3.6 Hz, 1H); LC-MS: 方法L, RT = 2.380分, MS (ESI) m/z: 631.2 (M+H)+
実施例241
4−フルオロ−N−(2−((2−(2−メトキシ−7−(プロプ−1−エン−2−イル)キノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例199化合物(42.5mg、0.076mmol)を1,4−ジオキサン(1.5mL)に溶解し、4,4,5,5−テトラメチル−2−(プロプ−1−エン−2−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(25.6mg、0.152mmol)と混合した。Na2CO3(1mL、2.000mmol)、続いてPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(6.21mg、7.60μmol)を加えた。混合物をマイクロ波中、120℃で1時間撹拌した。これを室温に冷却後、反応混合物を15mLのEtOAcおよび10mLの水を加えて希釈した。分離後、有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、溶媒をロータリーエバポレーターで除去して、粗製物を得て、これをフラッシュクロマトグラフィー(4gシリカカラム、0〜50%EtOAc/ヘキサン勾配)で精製して、実施例241化合物(22mg、0.035mmol、46.6%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.98 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.00-7.90 (m, 3H), 7.24-7.16 (m, 2H), 7.13 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J=1.5 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.36 (s, 1H), 5.03 (t, J=6.1 Hz, 1H), 4.15 (s, 3H), 4.09 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.44 (q, J=5.5 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 565.1 (M+H)+
実施例242
4−フルオロ−N−(2−((2−(7−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体242A:N−(2−((2−(7−アセチル−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)−4−フルオロベンゼンスルホンアミド
過ヨウ素酸ナトリウム(22.73mg、0.106mmol)を実施例241化合物(20mg、0.035mmol)、四酸化オスミウム(5.56μl、0.708μmol)のTHF(1ml)および水(0.3mL)溶液に加え、6時間撹拌した。10mLの水および20mLのEtOAcを加えた。分離後、水層を酢酸エチル(10mL)で抽出し、次いで合わせた有機相をチオ硫酸ナトリウム溶液および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体242A(20.07mg、0.035mmol、100%収率)を生成物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 566.8 (M+H)+
実施例242:
中間体242A(20mg、0.035mmol)をTHF(2mL)にN2下溶解し、−78℃に冷却した。CH3MgBr(0.047mL、0.141mmol)を反応混合物にゆっくり加えた。混合物を室温にゆっくり温め、少量のNH4Cl(飽和水溶液)を加えて反応停止させた。反応混合物を10mLのEtOAcおよび10mLの水を加えて希釈した。分離後、有機相を濃縮し、条件Dを用いる分取LC/MSで精製し、遠心蒸発により乾燥させて、実施例242化合物(2.4mg、0.0038mmol、11%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.96 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.06 (br s, 1H), 8.00 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.90 (dd, J=8.8, 5.2 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 3H), 6.85 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.51 (s, 1H), 4.09 (s, 3H), 4.04 (t, J=5.4 Hz, 2H), 3.21 (t, J=5.1 Hz, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.60 (s, 6H); LC-MS: 方法L, RT = 2.183分, MS (ESI) m/z: 583.2 (M+H)+
実施例243
(8−(5−フルオロ−6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−メトキシキノキサリン−6−イル)メタノール
中間体243A:5−フルオロ−6−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−ビニルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
中間体243Aを、実施例234の方法により製造した。LC-MS: 方法J, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 382.1 (M+H)+
中間体243B:8−(5−フルオロ−6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−メトキシキノキサリン−6−カルボアルデヒド
中間体243Bを、中間体235Aの方法により製造した。LC-MS: 方法J, RT = 0.86分, MS (ESI) m/z: 384.1 (M+H)+
実施例243:
実施例243化合物を、実施例235の方法により製造した。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.02 (d, J=3.0 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.01 (br s, 1H); LC-MS: 方法L, RT = 2.059分, MS (ESI) m/z: 386.15 (M+H)+
実施例244〜246
実施例244〜246を、実施例239に記載の一般方法により製造した。
実施例244
1−(8−(5−フルオロ−6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−メトキシキノキサリン−6−イル)エタノール
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.76 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.61 (br s, 1H), 5.06 (br s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.69 (br s, 3H), 1.49 (d, J=5.8 Hz, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.234分, MS (ESI) m/z: 400.15 (M+H)+
実施例245
(8−(5−フルオロ−6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−メトキシキノキサリン−6−イル)(フェニル)メタノール
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.81 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.36 (t, J=7.4 Hz, 2H), 7.28-7.22 (m, 1H), 6.35 (br s, 1H), 6.06 (br s, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.428分, MS (ESI) m/z: 462.20 (M+H)+
実施例246
シクロプロピル(8−(5−フルオロ−6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−メトキシキノキサリン−6−イル)メタノール
1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.77 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.62 (br s, 1H), 4.31 (br s, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.69 (br s, 3H), 1.28-1.11 (m, 1H), 0.59-0.43 (m, 4H); LC-MS: 方法L, RT = 2.324分, MS (ESI) m/z: 426.15 (M+H)+
実施例247
4−フルオロ−N−(2−((2−(7−フルオロ−2−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
実施例247化合物は、実施例207化合物の合成において単離された副産物であった。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.86 (s, 1H), 8.80 (dd, J=9.8, 3.0 Hz, 1H), 7.99-7.90 (m, 2H), 7.73 (dd, J=8.5, 3.0 Hz, 1H), 7.21 (t, J=8.6 Hz, 2H), 7.16 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 5.03-4.96 (m, 1H), 4.11 (t, J=5.0 Hz, 2H), 3.45 (q, J=5.6 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.82 (s, 3H); LC-MS: 方法J, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 527.1 (M+H)+
実施例248
(8−(5−フルオロ−6−イソプロポキシベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−メトキシキノキサリン−6−イル)メタノール
実施例248化合物を、実施例199に記載の方法により、中間体I−35から製造した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.92 (d, J=3.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.80 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.72 (dt, J=12.1, 6.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 1.35 (d, J=6.1 Hz, 6H); LC-MS: 方法L, RT = 2.16分, MS (ESI) m/z: 399.95 (M+H)+
実施例249
N−(2−((2−(7−クロロ−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)ピリジン−3−スルホンアミド
中間体249A:tert−ブチル(2−((2−(7−クロロ−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)カルバメート
中間体249Aは、実施例199に記載の方法により、中間体I−28および中間体I−5Dから製造した。LC-MS: 方法J, RT = 1.28分, MS (ESI) m/z: 501.1 (M+H)+
中間体249B:2−((2−(7−クロロ−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エタナミン、TFA 塩
中間体249A(237mg、0.473mmol)をDCM(2mL)に溶解し、TFA(1mL、12.98mmol)で室温で1時間処理した。1時間後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をDCM(3×)と共蒸発させた。残留物を減圧下乾燥させ、粗製物をさらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS (ESI) m/z: 400.7 (M+H)+
実施例249:
中間体249B(20mg、0.050mmol)を、DCM(4mL)に懸濁した。ピリジン−3−スルホニルクロライド塩酸塩(16.02mg、0.075mmol)、続いてDIEA(0.035mL、0.200mmol)を加え、混合物を室温で30分撹拌した。溶媒を蒸発させ、粗製物を条件Cを用いる分取LC/MSで精製して、実施例249化合物(3.5mg、0.0064、13%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.81 (dd, J=4.8, 1.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.61 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.26 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.22 (dt, J=8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.63 (dd, J=7.8, 4.8 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.82 (d, J=1.4 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 4.06 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.29 (m, 2H), 2.70 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.554分, MS (ESI) m/z: 542.15 (M+H)+
実施例250
エチル2−((2−(7−クロロ−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)アセテート
実施例250化合物を、実施例199に記載の方法により、中間体I−28および中間体I−39から製造した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=2.4, 0.9 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.31 (q, J=7.3 Hz, 2H), 4.14 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.834分, MS (ESI) m/z: 444.10 (M+H)+
実施例251
2−((2−(7−クロロ−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)酢酸
実施例251は、実施例250化合物の精製中に単離された別生成物であった。1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.81 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.94 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.14 (s, 3H), 2.85 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.398分, MS (ESI) m/z: 416.05 (M+H)+
実施例252
2−((2−(7−(ヒドロキシメチル)−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル(6−メトキシピリジン−3−イル)カルバメート
中間体252A:2−((2−(7−クロロ−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エタノール
実施例250化合物(230mg、0.518mmol)を1,4−ジオキサン(5mL)に溶解し、N2下0℃に冷却した。混合物をLiBH4(16.93mg、0.777mmol)で室温で18時間処理した。翌朝、少量の飽和NH4Cl(水溶液)を加えて反応停止させた。反応混合物を50mLのEtOAcおよび20mLの水を加えて希釈した。振盪および分離後、30mLのEtOAcを水相抽出に使用した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体252Aを得て、これを精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 402.1 (M+H)+
中間体252B:2−((2−(2−メトキシ−7−ビニルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エタノール
中間体252Bを、実施例229に記載の方法により、中間体252Aから製造した。LC-MS: 方法J, RT = 0.81分, MS (ESI) m/z: 394.1 (M+H)+
中間体252C:2−((2−(2−メトキシ−7−ビニルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチルカーボノクロリデート
ホスゲンのトルエン溶液(0.922mL、1.398mmol)を、無水THF(10mL)に溶解した中間体252B(110mg、0.280mmol)に滴下した。混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を精製せずに次工程で使用した。LC-MS: 方法J, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 456.1 (M+H)+
中間体252D:2−((2−(2−メトキシ−7−ビニルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル(6−メトキシピリジン−3−イル)カルバメート
中間体252C(30mg、0.066mmol)を、DCM(1mL)中でDIEA(0.046mL、0.263mmol)と混合し、6−メトキシピリジン−3−アミン(24.51mg、0.197mmol)を加えた。混合物を室温で18時間撹拌した。翌日、反応混合物をフラッシュクロマトグラフィー(12gシリカカラム、0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)で精製し、生成物を方法Bを用いる分取HPLCでさらに精製し、凍結乾燥器で乾燥させて、中間体252D(5.6mg、10.30μmol、15.66%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 544.1 (M+H)+
中間体252E:2−((2−(7−ホルミル−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル(6−メトキシピリジン−3−イル)カルバメート
中間体252Eを、中間体235Aに記載の方法により、中間体252Dから製造した。LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 545.8 (M+H)+
実施例252:
実施例252化合物を、実施例235に記載の方法により、中間体252Eから製造した。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.77 (br s, 1H), 8.75 (s, 1H), 8.72 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.24 (br s, 1H), 7.91 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.61 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.83 (d, J=5.8 Hz, 2H), 4.54-4.41 (m, 2H), 4.40-4.27 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.75 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 1.955分, MS (ESI) m/z: 548.2 (M+H)+
実施例253
6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5イル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体253A:2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール
アセトニトリル(1mL)中の臭化銅(II)(149mg、0.666mmol)の黒色溶液に、亜硝酸t−ブチル(0.095mL、0.721mmol)を室温で、続いて6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(100mg、0.555mmol)を加えた。ベンゾチアゾールを加えて、即時の泡立ちと穏やかな発熱が観察された。3時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1.0M HCl、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、帯赤褐色固体を得た。粗製物をISCOフラッシュクロマトグラフィー(0〜15%EtOAc/Hexを20分、12gシリカゲルカートリッジ、生成物5%で)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体253A(84mg、0.344mmol、62.0%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 244.0, 246.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.28 (1H under CDCl3), 7.09 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)
実施例253:
中間体I−2(19.2mg、0.061mmol)および中間体253A(15.78mg、0.065mmol)をDMF(1mL)で溶媒和した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(2.82mg、3.45μmol)を加え、溶液を、アルゴン通気により10分脱気した。炭酸ナトリウム(9.14mg、0.086mmol)、続いて水(0.100mL)を加え、溶液をさらに5分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、100℃で30分加熱した。粗製溶液を濾過し、分取HPLC(方法D、40〜80%を20分で)で精製して、実施例253化合物(6.7mg、0.019mmol、43.8%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 353.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.28 (1H CDCl3下), 7.09 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)
実施例254
4−フルオロ−6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体254A:4−フルオロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
2−フルオロ−4−メトキシアニリン(150mg、1.063mmol)のアセトニトリル(5.314mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(121mg、1.594mmol)を加えた。混合物を完全に溶媒和するまで、室温で5分撹拌した。ベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(414mg、1.063mmol)を室温で加え、溶液を明黄色となり、固体が析出した。混合物を室温で一夜撹拌し、その時点でLCMSは完全な変換を示した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムで洗浄した。有機層を集め、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をISCO(24gシリカゲルカートリッジを使用して、20分にわたり0〜10%DCM/MeOH)で精製して、中間体254A(101mg、0.510mmol、47.9%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.77分, MS (ESI) m/z: 199.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.01 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.67 (dd, J=12.4, 2.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.33-3.28 (m, 2H)
中間体254B:4−フルオロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
アセトニトリル(1mL)およびTHF(2mL)中の臭化銅(II)(125mg、0.560mmol)および溶媒和した中間体254A(101mg、0.510mmol)の暗緑色溶液に、亜硝酸t−ブチル(0.088mL、0.662mmol)を加えた。4時間、室温で撹拌後、混合物をEtOAcおよび1.0M HClで希釈し、続いて塩水で洗浄した。有機相を濃縮し、ISCOフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/Hexを20分、24gシリカゲルカートリッジ、生成物5%にて)で精製して、中間体254B(63mg、0.240mmol、47.2%収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 262.0, 264.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.05 (dd, J=2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J=11.6, 2.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)
実施例254:
中間体I−2(19.2mg、0.061mmol)および中間体254B(14.68mg、0.056mmol)をDMF(1mL)で溶媒和した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(2.82mg、3.45μmol)を加え、溶液をアルゴン通気で10分脱気した。炭酸ナトリウム(H2O中2.0M)(100μL、0.200mmol)を加え、溶液をさらに5分脱気した。マイクロ波バイアルを密封し、マイクロ波中で、100℃で30分加熱した。反応混合物をEt2Oおよび水で希釈し、続いて塩水で洗浄した。有機相を濃縮し、ISCO(24g、0〜50%EtOAc/Hex、18分 − 10%で原料回収、20%で生成物)で精製した。実施例254化合物(2.2mg、5.78μmol、13.40%収率)を、明黄色固体として単離した。LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 370.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.09 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H under CDCl3), 6.88 (dd, J=11.8, 2.3 Hz, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
実施例255
6−エトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体255A:2−ブロモ−6−エトキシベンゾ[d]チアゾール
臭化銅(II)(138mg、0.618mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、亜硝酸t−ブチル(0.088mL、0.669mmol)を室温で、続いて6−エトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(100mg、0.515mmol)を加えた。反応混合物を50℃で45分加熱した。混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、1.0M HCl、続いて塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をISCO(24g、0〜15%EtOAc/Hex)で精製した。中間体255A(62mg、0.240mmol、46.7%収率)を明褐色固体として単離した。LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 258.2, 260.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.86 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.06 (dd, J=8.9, 2.3 Hz, 1H), 4.09 (q, J=7.0 Hz, 2H), 1.46 (t, J=6.9 Hz, 3H)
実施例255:
中間体I−2(19.2mg、0.061mmol)および中間体255A(16.69mg、0.065mmol)をDMF(1mL)で溶媒和した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(2.82mg、3.45μmol)を加え、溶液をアルゴン通気で10分脱気した。炭酸ナトリウム(H2O中2.0M)(100μL、0.200mmol)を加え、溶液をさらに5分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、100℃で30分でマイクロ波中加熱した。粗製溶液を濾過し、分取HPLC(方法D、50〜90%を10分で)で精製して、実施例255化合物(5.4mg、0.015mmol、34.3%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.38分, MS (ESI) m/z: 366.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.89 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.28 (1H CDCl3下), 7.09 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H)
実施例256
2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体256A:2−ブロモ−6−エトキシベンゾ[d]チアゾール
臭化銅(II)(134mg、0.600mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(100mg、0.666mmol)を室温で加えた。亜硝酸t−ブチル(0.106mL、0.800mmol)を加えた。直ぐに泡立ちが観察された。30分後、EtOAcで希釈し、1.0M HCl、続いて塩水で洗浄した。有機相を濃縮し、ISCOフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%EtOAc/Hexを20分、24gシリカゲルカートリッジ、生成物2.5%で)で精製して、中間体256A(80mg、0.374mmol、56.1%収率)を桃色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 214.0, 216.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.00 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.53-7.37 (m, 2H)
実施例256:
中間体I−2(19.2mg、0.061mmol)および中間体256A(10.0mg、0.047mmol)をDMF(1mL)で溶媒和した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(3.05mg、3.74μmol)を加え、溶液をアルゴン通気で10分脱気した。炭酸ナトリウム(H2O中2.0M)(100μL、0.200mmol)を加え、溶液をさらに5分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、100℃で30分加熱した。粗製溶液を濾過し、分取HPLC(方法D、45〜90%を10分で)で精製して、実施例256化合物(3.2mg、0.008mmol、34.3%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 322.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.21 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.58 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)
実施例257
4,6−ジフルオロ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体257A:2−ブロモ−4,6−ジフルオロベンゾ[d]チアゾール
アセトニトリル(1mL)中の臭化銅(II)(144mg、0.645mmol)の黒色溶液に、亜硝酸t−ブチル(0.092mL、0.698mmol)、続いて4,6−ジフルオロベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(100mg、0.537mmol)を加えた。反応混合物を50℃加熱した。40分後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、1.0M HCl、続いて塩水で洗浄した。粗製物を濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(0〜15%EtOAc/Hexを18分、12gシリカゲルカートリッジ)で精製した。所望のフラクションを合わせ、濃縮して、中間体257A(126mg、0.504mmol、94%収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: None (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.35 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.03 (td, J=9.6, 2.2 Hz, 1H). 19F NMR (クロロホルム-d) δ -85.7, -91.7
実施例257:
中間体I−2(15.1mg、0.048mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(2.61mg、3.20μmol)および中間体257A(10mg、0.040mmol)をDMF(1mL)で溶媒和した。炭酸ナトリウム(H2O中2.0M)(100μL、0.200mmol)を加え、溶液をアルゴンで10分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、100℃で30分加熱した。粗製溶液を濾過し、分取HPLC(方法D、45〜85%を10分で)で精製して、実施例257化合物(8.3mg、0.021mmol、52.3%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.41分, MS (ESI) m/z: 358.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.03-7.97 (m, 1H), 7.51 (t, J=9.4 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.70 (s, 3H)
実施例258
4,6−ジメトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体258A:2−ブロモ−4,6−ジメトキシベンゾ[d]チアゾール
臭化銅(II)(127mg、0.571mmol)のアセトニトリル(1mL)溶液に、4,6−ジメトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(100mg、0.476mmol)を室温で加えた。亜硝酸t−ブチル(0.082mL、0.618mmol)を室温で滴下して、直ぐに泡立ちが生じた。1時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1.0M HClで洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製物をISCOフラッシュクロマトグラフィー(0〜30%EtOAc/Hexを35分、12gシリカゲルカートリッジ)で精製した。中間体258A(56mg、0.204mmol、43%収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 274.0, 276.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.86 (s, 3H)
実施例258:
中間体I−2(13.8mg、0.044mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(2.38mg、2.92μmol)および中間体258A(10mg、0.036mmol)をDMF(1mL)で溶媒和した。炭酸ナトリウム(H2O中2.0M)(100μL、0.200mmol)を加え、溶液をアルゴンで10分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、100℃で30分加熱した。粗製溶液を濾過し、分取HPLC(方法D、45〜85%を10分で)で精製して、実施例258化合物(6.4mg、0.015mmol、41.9%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 382.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)
実施例259
4−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体259A:2−ブロモ−4−メトキシベンゾ[d]チアゾール
臭化銅(II)(112mg、0.499mmol)および4−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(100mg、0.555mmol)をアセトニトリル(1mL)で溶媒和し、亜硝酸t−ブチル(0.081mL、0.610mmol)を室温で加えた。30分後、反応混合物をEtOAcおよび1.0M HClで希釈し、続いて塩水で洗浄した。粗製物を濃縮し、ISCOフラッシュクロマトグラフィー(0〜10%EtOAc/Hexを20分で、24gシリカゲルカートリッジ)で精製して、中間体259A(68mg、0.279mmol、50.2%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 242.0. 244.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.39-7.36 (m, 2H), 6.92 (dd, J=6.2, 2.9 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H)
実施例259:
中間体I−2(15.4mg、0.049mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(2.68mg、3.28μmol)および中間体259A(10mg、0.041mmol)をDMF(1mL)で溶媒和した。炭酸ナトリウム(H2O中2.0M)(100μL、0.200mmol)を加え、溶液をアルゴンで10分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、100℃で30分加熱した。粗製溶液を濾過し、分取HPLC(方法D、45〜85%を10分で)で精製して、実施例259(4.1mg、0.012mmol、28.5%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.30分, MS (ESI) m/z: 352.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.47 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
実施例260
4−クロロ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体260A:2−ブロモ−4−クロロベンゾ[d]チアゾール
臭化銅(II)(134mg、0.600mmol)および4−クロロベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(100mg、0.542mmol)をアセトニトリル(1mL)およびTHF(1mL)で溶媒和した。亜硝酸t−ブチル(0.086mL、0.650mmol)を室温で加えた。30分後、反応混合物をEtOAcおよび1.0M HClで希釈し、続いて塩水で洗浄した。粗製物を濃縮し、ISCOフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%EtOAc/Hexを20分で、24gシリカゲルカートリッジ、生成物2.5%で)で精製して、中間体260A(88mg、0.279mmol、65.4%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 248.0. 250.0, 252.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.72 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.52 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.41-7.33 (m, 1H)
実施例260:
中間体I−2(15.1mg、0.048mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(2.63mg、3.22μmol)および中間体260A(10mg、0.040mmol)をDMF(1mL)で溶媒和した。炭酸ナトリウム(H2O中2.0M)(100μL、0.200mmol)を加え、溶液をアルゴンで10分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、100℃で30分加熱した。粗製溶液を濾過し、分取HPLC(方法D、45〜85%を10分で)で精製して、実施例260化合物(4.6mg、0.012mmol、30.5%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.44分, MS (ESI) m/z: 356.0, 358.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.19 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.67 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.72 (s, 3H)
実施例261
2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
中間体261A:2−ブロモ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
臭化銅(II)(122mg、0.546mmol)および2−ブロモ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール(100mg、0.609mmol)をアセトニトリル(1mL)およびTHF(1mL)で溶媒和した。亜硝酸t−ブチル(0.096mL、0.728mmol)を室温で加えた。30分後、反応混合物をEtOAcおよび1.0M HClで希釈し、続いて塩水で洗浄した。粗製物を濃縮し、ISCOフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%EtOAc/Hexを20分で、24gシリカゲルカートリッジ、生成物2.5%で)で精製して、中間体261A(88mg、0.386mmol、63.6%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 227.9, 229.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.64 (dt, J=7.7, 0.8 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 2.72 (s, 3H)
実施例261:
中間体I−2(16.7mg、0.053mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(2.53mg、3.10μmol)および中間体261A(10mg、0.044mmol)をDMF(1mL)で溶媒和した。炭酸ナトリウム(H2O中2.0M)(100μL、0.200mmol)を加え、溶液をアルゴンで10分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、100℃で30分加熱した。溶液を濾過し、分取HPLC(方法D、55〜85%を10分で)で精製して、実施例261化合物(4.5mg、0.013mmol、29.1%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.52分, MS (ESI) m/z: 336.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.02-7.97 (m, 1H), 7.38 (d, J=3.9 Hz, 2H), 4.82 (s, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
実施例262
2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール
中間体262A:4−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
2−メチル−4−(トリフルオロメトキシ)アニリン(150mg、0.785mmol)のアセトニトリル(3.924mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(90mg、1.177mmol)、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(306mg、0.785mmol)を加え、反応混合物は明黄色、不均一懸濁液となった。反応混合物を室温で一夜撹拌した。13時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、続いて塩水で洗浄した。明黄色有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製混合物をISCO(24gカラム、0〜70%EtOAc/Hex、18分、生成物37%で)で精製して、中間体262A(112mg、0.451mmol、57.5%収率)を白色粉末として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.03分, MS (ESI) m/z: 249.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.32 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.24 (br. s., 2H), 2.57 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -58.12 (s, 1F)
中間体262B:2−ブロモ−4−メチル−6−(トリフルオロメトキシ)ベンゾ[d]チアゾール
臭化銅(II)(100mg、0.479mmol)および中間体262A(108mg、0.435mmol)をアセトニトリル(2mL)で溶媒和した。亜硝酸t−ブチル(0.075mL、0.566mmol)を室温で加えた。30分後、反応混合物をEtOAcおよび1.0M HClで希釈し、続いて塩水で洗浄した。粗製物を濃縮し、ISCOフラッシュクロマトグラフィー(0〜5%EtOAc/Hexを20分、24gシリカゲルカートリッジ、生成物2.5%で)で精製して、中間体262B(124mg、0.386mmol、91%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.42分, MS (ESI) m/z: 312.0, 314.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.51 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 2.73 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, クロロホルム-d) δ -57.93 (s, 1F)
実施例262:
中間体I−2(15.7mg、0.050mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(2.72mg、3.33μmol)および中間体262B(13mg、0.042mmol)をDMF(1mL)で溶媒和した。炭酸ナトリウム(H2O中2.0M)(100μL、0.200mmol)を加え、溶液をアルゴンで10分脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、100℃で30分加熱した。溶液を濾過し、分取HPLC(方法D、55〜100%を20分で)で精製して、実施例262化合物(5.9mg、0.014mmol、33.4%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.56分, MS (ESI) m/z: 420.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, メタノール-d4) δ 9.10 (s, 1H), 8.91 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.86 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.88 (s, 3H), 2.74 (s, 3H)
2−アミノベンゾチアゾール類の製造 次の2−アミノベンゾチアゾー類を、上記実施例の記載と同様の汎用方法で製造した:
適切に置換されたアニリン(1.0当量)を、アセトニトリル(0.2M)で溶媒和した。この混合物に、チオシアン酸アンモニウム(1.3当量)、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(1.0当量)を加えた。室温で所定時間撹拌後、反応混合物をCH2Cl2および飽和NaHCO3で希釈し、続いて塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の物質を得た。
2−ブロモベンゾチアゾール類の製造 次の2−ブロモベンゾチアゾール類を、上記実施例の記載と同様の汎用方法で製造した::
適切に置換された2−アミノベンゾチアゾール(1.0当量)を、アセトニトリル(0.2M)に懸濁した。この混合物に、臭化銅(II)(1.0当量)、続いて亜硝酸t−ブチル(1.3当量)を加えた。室温で30分撹拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1.0M HCl、続いて塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮してシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、所望の物質を得た。
キノキサリン−ベンゾチアゾール類の製造 次のキノキサリン−ベンゾチアゾール化合物を、上記実施例の記載と同様の汎用方法で製造した:
適切に置換された2−ブロモベンゾチアゾール(1.0当量)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.08当量)、適切なボロン酸またはエステル(1.0当量)をDMF(0.05M)で溶媒和した。2.0M 炭酸ナトリウム水溶液(4.0当量)を加え、混合物をアルゴンを10分溶液にを通気して、脱気した。バイアルを密封し、マイクロ波中で、100℃で30分加熱した。溶液を濾過し、分取HPLCで精製して、所望の化合物を得た。
実施例306
2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−オール
中間体306A:2−ブロモ−6−エトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
DMF(1mL)で溶媒和した中間体I−40(18mg、0.074mmol)に、炭酸カリウム(51.0mg、0.369mmol)、続いてヨードエタン(0.018mL、0.221mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。15時間後、反応混合物をヘキサンで希釈し、水で抽出した。有機相を減圧下濃縮して、中間体306A(18mg、0.066mmol、90%収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 272.1, 274.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.07 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J=2.4, 0.7 Hz, 1H), 4.06 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.0 Hz, 3H)
実施例306:
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン−ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体306Aと中間体I−2の反応により、分取HPLC(方法D、60〜100%を10分で)での精製後、実施例306化合物を43%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.49分, MS (ESI) m/z: 380.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.80 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.53 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.81 (s, 2H), 4.12 (q, J=6.9 Hz, 2H), 3.47 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H)
実施例307
6−(ベンジルオキシ)−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
中間体307A:6−(ベンジルオキシ)−2−ブロモ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
DMF(1mL)で溶媒和した中間体I−40(18mg、0.074mmol)に、炭酸カリウム(51.0mg、0.369mmol)、続いて臭化ベンジル(0.013mL、0.111mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。15時間後、反応混合物をヘキサンで希釈し、水で抽出した。有機相を減圧下濃縮して、中間体307A(23mg、0.066mmol、91%収率)を得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 334.1, 336.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.44-7.20 (m, 5H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.02 (s, 2H), 2.59 (s, 3H)
実施例307:
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン−ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体307Aと中間体I−2の反応により、分取HPLC(方法D、55〜100%を10分で)での精製後、実施例307を48%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.48分, MS (ESI) m/z: 442.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.63 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.4 Hz, 2H), 7.42 (t, J=7.6 Hz, 2H), 7.38-7.32 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 3.46 (s, 3H), 2.75 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)
実施例308
(2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)メタノール
中間体308A:エチル2−ブロモベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキシレート
この実施例化合物は、上の表に記載する2−アミノベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、エチル2−アミノベンゾ[d]チアゾール−6−カルボキシレートの反応により、中間体308Aを98%収率で得た。LC-MS: 方法A, RT = 2.06分, MS (ESI) m/z: 286.0, 288.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.56 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.18 (dd, J=8.5, 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.45 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.45 (t, J=7.2 Hz, 3H)
中間体308B:(2−ブロモベンゾ[d]チアゾール−6−イル)メタノール
中間体308A(0.85g、2.97mmol)をTHF(20mL)に溶解し、0℃に冷却した。1.0M スーパーヒドリドのTHF(6.54mL、6.54mmol)を、この冷溶液に滴下した。0℃で1時間撹拌後、反応物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、EtOAcで希釈した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(24g、5〜60%EtOAc/ヘキサン、18分)で精製して、中間体308B(0.5g、2.048mmol、69.0%収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法A, RT = 1.54分, MS (ESI) m/z: 244.0および246.0 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 7.93 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.70 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H)
実施例308:
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン−ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体308Bと中間体I−2の反応により、分取HPLC(方法D、20〜60%を10分で)での精製後、実施例308化合物を19%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 352.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.88 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.10 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.54 (dd, J=8.5, 1.4 Hz, 1H), 5.38 (t, J=5.8 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.69 (d, J=5.8 Hz, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
実施例309
6−(メトキシメチル)−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体309A:2−ブロモ−6−(メトキシメチル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体308B(52mg、0.213mmol)をTHF(2.1mL)で溶媒和し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム(42.6mg、1.065mmol)を加え、発泡させた。5分後、ヨウ化メチル(0.067mL、1.065mmol)を加えた。混合物を室温に温め、10分、泡立ちが全て収まるまで撹拌した。反応物を飽和NH4Clで反応停止させ、EtOAcで希釈した。有機相を抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製物をISCO(12g、0〜20%EtOAc/ヘキサン、18分。生成物8%で)で精製して、中間体309A(10mg、0.039mmol、18%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 258.1, 260.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.4, 1.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.44 (s, 3H)
実施例309:
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン−ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体309Aと中間体I−2の反応により、分取HPLC(方法D、45〜85%を10分で)での精製後、実施例309化合物を27%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.33分, MS (ESI) m/z: 366.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.88 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.54 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 3.37 (s, 3H), 2.71 (s, 3H)
実施例310
6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−5−オール
中間体310A:3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−4−メトキシアニリン
5−アミノ−2−メトキシフェノール(500mg、3.59mmol)を、DMF(3.00mL)およびDCM(15.000mL)で溶媒和した。この溶液に、TBDMS−Cl(596mg、3.95mmol)、続いてイミダゾール(269mg、3.95mmol)を室温で加えた。2時間後、反応を飽和NaHCO3で停止させ、DCMで2回抽出した。有機相を濃縮し、ISCO(80g、0〜100%EtOAc/ヘキサン、33分。生成物35%で)で精製して、中間体310A(576mg、1.591mmol、44.3%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.99分, MS (ESI) m/z: 254.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.31-6.24 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.38 (br. s., 2H), 1.00 (s, 9H), 0.16 (s, 6H)
中間体310B:5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
この実施例化合物は、上の表に記載する2−アミノベンゾチアゾールの合成についての一般法により製造した。すなわち、中間体310Aを反応させて、中間体310Bを粘性褐色油状物(36%収率)として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 311.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.11 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.93 (br. s., 2H), 3.83 (s, 3H), 1.02 (s, 9H), 0.18 (s, 6H)
中間体310C:2−ブロモ−5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール
この中間体を、上の表に記載する2−ブロモベンゾチアゾールの合成についての一般法により製造した。すなわち、中間体310Bを反応させて、中間体310Cを紫色油状物(53%収率)として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.50分, MS (ESI) m/z: 374.0, 376.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.08 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 3.69 (s, 3H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
中間体310D:2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−5−オール
中間体310C(76mg、0.203mmol)のTHF(2030μl)溶液に、TBAF(THF中1.0M)(264μl、0.264mmol)を室温で加えた。10分後、反応混合物をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄した。有機相を濃縮し、ISCO(12g、0〜70%EtOAc/ヘキサン、18分。生成物28%で)で精製して、中間体310D(28mg、0.108mmol、53.0%収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 260.0, 262.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.53 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 3.99 (s, 3H)
実施例310:
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン−ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体310Dと中間体I−2の反応により、分取HPLC(方法D、15〜55%を20分で)での精製後、実施例310化合物を36%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 368.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (br. s., 1H), 9.09 (s, 1H), 8.79 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.68 (s, 3H)
実施例311
5,6−ジメトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体311A:2−ブロモ−5,6−ジメトキシベンゾ[d]チアゾール
DMF(1mL)で溶媒和した中間体310D(14mg、0.054mmol)に、炭酸カリウム(37.2mg、0.269mmol)、続いてヨードメタン(10.10μl、0.161mmol)を加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌した。14時間後、反応混合物をヘキサンおよび水で希釈し、続いて塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体311A(11mg、0.040mmol、75%収率)を白色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 274.0, 276.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.46 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.96 (s, 3H.)
実施例311:
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン−ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。それ故に、中間体311Aと中間体I−2の反応により、分取HPLC(方法D、30〜70%を10分で)での精製後、実施例311を30%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 382.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.69 (s, 3H)
実施例312
(6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−5−イル)メタノール
中間体312A:2−メトキシ−5−ニトロベンゾニトリル
2−ブロモ−1−メトキシ−4−ニトロベンゼン(1g、4.31mmol)、シアン化亜鉛(0.506g、4.31mmol)、亜鉛(0.028g、0.431mmol)およびパラジウムテトラキス(0.174g、0.151mmol)を入れた容器に、DMF(14.37ml)を加え、混合物をアルゴンを20分散布した。バイアルを密封し、90℃で一夜加熱した。22時間後、黒色溶液を水およびEtOAcで希釈した。有機相を抽出し、塩水で洗浄し、濃縮し、ISCO(80g、0〜100%EtOAc/ヘキサン、28分。生成物50%で)で精製して、中間体312A(520mg、2.92mmol、67.7%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.78分, MS (ESI) m/z: 観察されず (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.49 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.48-8.43 (m, 1H), 7.10 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H)
中間体312B:2−メトキシ−5−ニトロベンズアルデヒド
中間体312A(520mg、2.92mmol)のEt2O(23.400mL)溶液を、0℃でN2雰囲気下冷却した。DIBAl−H(トルエン中1.0M)(4.38mL、4.38mmol)を滴下して、泡立ちを生じさせた。5分撹拌後、反応混合物を室温に融解した。さらに3時間後、橙色溶液を氷と10mLの氷酢酸の混合物に注加した。この混合物を氷が溶けるまで撹拌し、EtOAcおよびDI水で希釈し、抽出した。有機相を濃縮し、ISCO(80g、0〜100%EtOAc/ヘキサン、28分。生成物55%で)で精製して、中間体312B(410mg、1.811mmol、62.0%収率)を明橙色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.77分, MS (ESI) m/z: 182.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.46 (s, 1H), 8.71 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.45 (dd, J=9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.12 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H)
中間体312C:(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)メタノール
中間体312B(410mg、2.263mmol)のトルエン(11.500mL)およびTHF(11.50mL)溶液を、−78℃でN2雰囲気下冷却した。DIBAL−H(トルエン中1.0M)(3.40mL、3.40mmol)を冷溶液に滴下した。最初の泡立ちが収まった後、反応混合物を室温に融解した。1時間後、反応混合物を0℃に冷却し、1.0M HClで反応停止させた。得られた懸濁液をを激しく撹拌して、アルミネート複合体を完全に開裂させた。混合物をEtOAcで希釈し、抽出した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた粗製生成物をISCO(80g、0〜100%EtOAc/ヘキサン、33分。生成物50%で)で精製して、中間体312C(370mg、1.717mmol、76%収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.68分, MS (ESI) m/z: 184.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.29 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.21 (dd, J=9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.94 (d, J=9.0 Hz, 1H), 4.75 (d, J=6.4 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.07 (t, J=6.4 Hz, 1H)
中間体312D:tert−ブチル((2−メトキシ−5−ニトロベンジル)オキシ)ジメチルシラン
中間体312C(370mg、1.717mmol)およびトリエチルアミン(0.479mL、3.43mmol)のDCM(17.200mL)溶液に、TBS−Cl(336mg、2.232mmol)、続いてDMAP(42.0mg、0.343mmol)を加えた。2時間後、反応混合物を濃縮し、粗製物をISCO(80g、0〜20%EtOAc/ヘキサン、28分。生成物15%で)で精製して、中間体312D(490mg、1.647mmol、96%収率)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 観察されず (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.45-8.35 (m, 1H), 8.17 (dd, J=8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 0.99 (s, 9H), 0.15 (s, 6H)
中間体312E:3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−4−メトキシアニリン
DegussaグレードPd/C(175mg、0.165mmol)を、中間体312D(490mg、1.647mmol)を含む250mL丸底フラスコに加えた。混合物を数mLのMeOHで注意深く湿らせ、総体積の溶媒(14.0mL)を加えた。フラスコのヘッドスペースを溶媒がわずかに泡立つまで排気し、次いでN2で戻し負荷した。水素バルーンをフラスコに付け、溶液に、通気針を経て、約5分、H2を通気した。通気針を除き、反応混合物をH2雰囲気下で1時間激しく撹拌し、セライトで濾過してPd/Cを除去した。セライトをEtOAcで濯ぎ、濾液を濃縮して、中間体312E(430mg、1.608mmol、98%収率)を褐色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.81分, MS (ESI) m/z: 268.3 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.88 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.66 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.55 (dd, J=8.4, 2.9 Hz, 1H), 4.72 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.43 (br. s., 2H), 0.97 (s, 9H)
中間体312F:5−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
中間体312G:(2−アミノ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−5−イル)メタノール
中間体312E(430mg、1.608mmol)のアセトニトリル(13.700mL)溶液に、チオシアン酸アンモニウム(159mg、2.090mmol)を加えた。混合物を室温で10分撹拌し、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(627mg、1.608mmol)を加えた。3日後、反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで3回抽出した有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO(40g、0〜100%EtOAc/ヘキサン、19分、生成物50%で)で精製して、中間体312F(219mg、0.675mmol、42.0%収率)を褐色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.89分, MS (ESI) m/z: 325.3 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.69 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 4.97 (br. s., 2H), 4.80 (d, J=0.9 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 0.98 (s, 9H), 0.13 (s, 6H)。シリカゲルカラムをさらにフラッシュ(0〜20%DCM/MeOH、19分。生成物12%で)して、中間体312G(166mg、0.790mmol、49.1%収率)を黄褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.47分, MS (ESI) m/z: 211.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.41 (s, 1H), 7.21 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.83 (s, 3H)
中間体312H:(2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−5−イル)メタノール
中間体312G(160mg、0.761mmol)のアセトニトリル(7610μl)懸濁液に、臭化銅(II)(170mg、0.761mmol)、続いて亜硝酸t−ブチル(131μl、0.989mmol)を加えた。1時間撹拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1.0M HCl溶液に注加した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO(40g、0〜70%EtOAc/ヘキサン、19分、生成物35%で)で精製して、中間体312H(119mg、0.434mmol、57.0%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.81分, MS (ESI) m/z: 274.1, 276.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.93 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 4.71 (d, J=0.7 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H)
実施例312:
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン−ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体312Hと中間体I−2の反応により、分取HPLC(方法D、30〜70%を20分で)での精製後、実施例312化合物を47%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.96分, MS (ESI) m/z: 382.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (br. s., 1H), 8.82 (br. s., 1H), 8.08 (br. s., 1H), 8.04 (br. s., 1H), 7.74 (br. s., 1H), 4.83 (br. s., 2H), 4.65 (br. s., 2H), 3.92 (br. s., 3H), 3.49 (br. s., 3H), 2.70 (br. s., 3H)
実施例313
6−クロロ−5−フルオロ−4−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体313A:1−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシ−4−ニトロベンゼン
0℃の1−クロロ−2−フルオロ−3−メトキシベンゼン(1.606g、10mmol)の酢酸(5.00ml)溶液に、発煙硝酸(0.933ml、20.00mmol)を滴下し、続いて硫酸(2.132ml、40.0mmol)を滴下した。30分後、反応混合物を水に注加し、酢酸エチルで希釈した。有機相を分離し、飽和NaHCO3で2回洗浄し、続いて塩水で最終洗浄した。有機溶液をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO(120g、10〜50%EtOAc/ヘキサン、25分、所望の位置異性体最初に溶出)で精製して、中間体313A(900mg、4.38mmol、44%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 観察されず (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.60 (dd, J=9.0, 2.2 Hz, 1H), 7.24 (dd, J=9.0, 6.6 Hz, 1H), 4.11 (d, J=1.8 Hz, 3H). 位置異性は、両位置異性体生成物のNMR分析により確認した。
中間体313B:4−クロロ−3−フルオロ−2−メトキシアニリン
中間体313A(700mg、3.41mmol)のMeOH(17.000mL、0.2M)溶液にNH4Cl(3643mg、68.1mmol)および亜鉛末(2226mg、34.1mmol)を加え、1時間加熱還流した。得られた混合物を室温に冷却し、溶媒を減圧下除去した。得られた残留物をEtOAcおよび飽和重炭酸ナトリウム(各0.2M)で希釈し、さらに1時間激しく撹拌した。混合物をセライトで濾過し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体313B(466mg、2.66mmol、78%収率)を暗褐色固体として得た。この物質をさらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 176.1, 178.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.87 (dd, J=8.6, 7.5 Hz, 1H), 6.43 (dd, J=8.7, 1.9 Hz, 1H), 3.92 (d, J=1.5 Hz, 3H), 3.49 (s, 2H)
中間体313C:6−クロロ−5−フルオロ−4−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
この実施例化合物は、上の表に記載する2−アミノベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体313Bの反応により、中間体313Cを21%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.99分, MS (ESI) m/z: 233.1, 235.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.30 (d, J=6.2 Hz, 1H), 5.38 (br. s., 2H), 4.15 (d, J=1.8 Hz, 3H)
中間体313D:6−クロロ−5−フルオロ−4−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
中間体313Dを、上の表に記載した2−ブロモベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体313Cの反応により、中間体313Dを58%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 296.0, 298.0, 299.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.50 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J=1.8 Hz, 3H)
実施例313:
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン−ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体313Dと中間体I−2の反応により、分取HPLC(方法D、60〜100%を20分で)での精製後、実施例313化合物を8%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.49分, MS (ESI) m/z: 404.1, 406.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.13 (s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.20 (d, J=6.1 Hz, 1H), 8.13 (br. s., 1H), 4.84 (s, 2H), 4.41 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.73 (s, 3H)
実施例314
4−シクロプロピル−5−フルオロ−6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
実施例283化合物(19mg、0.047mmol)をシクロプロピル亜鉛(II)ブロマイド(THF中0.5M、1411μl、0.706mmol)溶液で溶媒和し、Pd(dppf)2Cl2−CH2Cl2付加物(3.84mg、4.70μmol)を含むマイクロ波バイアルに加えた。溶液にアルゴンを5分通気し、密封し、100℃でマイクロ波により加熱した。粗製反応混合物を濃縮し、DMFに再溶解し、濾過し、分取HPLC(方法D、60〜100%を20分で)で精製して、実施例314化合物(1.1mg、2.69μmol、6%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.47分, MS (ESI) m/z: 410.1, (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.73 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.7 Hz, 1H), 4.86-4.78 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.66-2.58 (m, 1H), 1.18-1.13 (m, 2H), 0.87 (t, J=6.9 Hz, 2H)
実施例315
6−エトキシ−4,5−ジフルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体315A:2−ブロモ−6−エトキシ−4,5−ジフルオロベンゾ[d]チアゾール
中間体I−42(13mg、0.049mmol)およびCs2CO3(80mg、0.244mmol)を入れたバイアルに、DMF(1mL)を加えた。得られた混合物を5分激しく撹拌し、ヨードエタン(0.012mL、0.147mmol)を加えた。室温で16時間撹拌後、反応混合物をヘキサンで希釈し、水で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO(12g、0〜20%EtOAc/ヘキサン、16分、生成物8%で)で精製して、中間体315A(9mg、0.031mmol、62.6%収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 294.0, 296.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.08 (dd, J=6.6, 2.0 Hz, 1H), 4.16 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.51 (t, J=7.0 Hz, 3H)
実施例315:
この実施例化合物は、上の表に記載するキノキサリン−ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体315Aと中間体I−2の反応により、分取HPLC(方法D、60〜100%を20分で)での精製後、実施例315化合物を22%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.48分, MS (ESI) m/z: 388.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.83 (d, J=6.9 Hz, 1H), 4.26 (q, J=6.9 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.0 Hz, 3H)
実施例316
N−(2−((4,5−ジフルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体316A:tert−ブチル(2−((2−ブロモ−4,5−ジフルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)カルバメート
中間体I−42(100mg、0.376mmol)およびトリフェニルホスフィン(197mg、0.752mmol)のTHF(2mL)溶液を加熱還流した。この還流混合物に、予め混合したDIAD(0.219mL、1.128mmol)およびtert−ブチル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(182mg、1.128mmol)のTHF(2mL)溶液を、シリンジポンプから2時間かけて加えた。粗製反応混合物を濃縮し、ISCO(40g、0〜30%DCM/EtOAc、22分、生成物8%で)で精製して、中間体316A(53mg、0.130mmol、34.5%収率)を黄色非晶質固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 409.0, 411.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) d 7.11 (dd, J=6.5, 1.9 Hz, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.14 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.60 (q, J=5.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)
中間体316B:2−((2−ブロモ−4,5−ジフルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エタナミンHCl
中間体316A(53mg、0.130mmol)を入れたフラスコに、4.0N HClのジオキサン溶液(2.43mL、9.71mmol)を加え、白色スラリーが直ぐに形成された。1時間後、溶液を減圧下濃縮して、中間体316BをHCl塩として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.83分, MS (ESI) m/z: 265.1, 267.1 (M+H - CH2CH2NH2)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.59 (dd, J=6.9, 2.1 Hz, 1H), 4.42-4.36 (m, 2H), 3.46 (t, J=4.8 Hz, 2H)
中間体316C:N−(2−((2−ブロモ−4,5−ジフルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド
中間体316B(44mg、0.127mmol)のTHF(1.5mL)溶液に、DIEA(0.067mL、0.382mmol)および3−フルオロベンゼン−1−スルホニルクロライド(37.2mg、0.191mmol)を加えた。白色スラリーを1時間撹拌し、水で反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機相をさらに塩水で洗浄し、濃縮し、ISCO(12g、0〜50%EtOAc/ヘキサン、20分。生成物38%で)で精製して、中間体316C(53mg、0.113mmol、89%収率)を淡黄色、非晶質固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 467.0, 469.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.72-7.67 (m, 1H), 7.63-7.56 (m, 1H), 7.51 (td, J=8.1, 5.3 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.03 (dd, J=6.6, 2.0 Hz, 1H), 5.16 (t, J=6.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.53-3.46 (m, 2H)
実施例316:
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン−ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体316Cと中間体I−9の反応により、分取HPLC(方法D、50〜100%を20分で)での精製後、実施例316化合物を43%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.36分, MS (ESI) m/z: 561.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.67 (s, 1H), 8.53 (d, J=1.1 Hz, 1H), 8.23 (br. s., 1H), 7.79 (s, 1H), 7.72-7.67 (m, 2H), 7.67-7.61 (m, 2H), 7.48 (td, J=8.5, 1.9 Hz, 1H), 4.18 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.36-3.30 (m, 2H-DMSO下に埋設), 2.62 (s, 3H)
実施例317
N−(2−((4,5−ジフルオロ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)−3−フルオロベンゼンスルホンアミド
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン−ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。それ故に、中間体316Cと中間体I−2の反応により、分取HPLC(方法D、45〜90%を20分で)での精製後、実施例317を6%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.30分, MS (ESI) m/z: 575.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.25-9.04 (m, 1H), 8.83 (br. s., 1H), 8.25 (br. s., 1H), 8.08 (br. s., 1H), 7.79 (d, J=6.1 Hz, 1H), 7.69 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.46 (br. s., 1H), 4.82 (br. s., 2H), 4.20 (d, J=4.4 Hz, 2H), 3.49 (d, J=5.0 Hz, 3H), 3.36-3.30 (m, 2H-DMSO下に埋設) 2.70 (br. s., 3H)
実施例318
2−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エタノール
中間体318A:2−((4−クロロ−2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エタノール
20mL マイクロ波バイアルに、中間体I−1(623mg、1.853mmol)、中間体I−59(605mg、1.853mmol)およびジクロロメタンとの[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)の複合体(1:1)(76mg、0.093mmol)を入れた。これらの固体をトルエン(11.600mL)、EtOH(3.87mL)および2.0M Na2CO3溶液(1.389mL、2.78mmol)の組み合わせに懸濁した。得られた混合物にアルゴンを10分通気し、密封し、マイクロ波中130℃で30分加熱した。粗製反応混合物を100mL EtOAcで希釈し、セライトで濾過した。有機溶液をセライト上で濃縮し、ISCO(80g、0〜100%EtOAc/ヘキサン、36分、生成物50%〜100%に分散)で精製して、中間体318A(630mg、1.382mmol、74.6%収率)を明黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 456.0, 458.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 1H), 8.76 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.90 (t, J=71.1 Hz, 1H), 4.99 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.22 (t, J=4.8 Hz, 2H), 3.82 (q, J=5.2 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H)
実施例318:
中間体318A(630mg、1.382mmol)のTHF(27.600mL)溶液に、0.5M NaOMeのMeOH溶液(27.6mL、13.82mmol)を加えた。1時間撹拌後、反応混合物を1.0N HCl(27.6mL)で反応停止させ、EtOAcで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、減圧下濃縮して、実施例318(650mg、1.393mmol、91%収率)を得た。この粗製物質の大部分をさらに精製することなく使用したが、少量を特徴付けのため、分取HPLCでさらに精製した(方法D、13分で45〜80%、100%を5分)。LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 420.1, 422.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.00 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 4.99 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.22 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.82 (q, J=5.2 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H)
実施例319
1−((2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4,5−ジメチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)−2−メチルプロパン−2−オール
中間体319A:1−((2−ブロモ−4,5−ジメチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)−2−メチルプロパン−2−オール
中間体I−49(16mg、0.048mmol)のTHF(1mL)溶液を、−78℃に冷却した。この冷溶液に、MeMgBr(Et2O中3.0M)(0.162mL、0.485mmol)を滴下した。得られた混合物を0℃に温めた。0℃になったら、1mLの1M HClで反応停止させた。この混合物を濃縮し、ISCO(12g、0〜50%EtOAc/ヘキサン、16分、生成物25%で)で精製して、中間体319A(5mg、0.015mmol、31.2%収率)を無色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 330.1, 332.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.06 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 1H), 1.40 (s, 6H)
実施例319:
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン−ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体319Aと中間体I−2の反応により、分取HPLC(方法D、70〜100%を10分で)での精製後、実施例319化合物を67%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 438.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.71 (s, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.49 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.30 (s, 6H)
実施例320
2−((2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4,5−ジメチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチルメチルカーボネート
中間体320A:2−((2−クロロ−4,5−ジメチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチルメチルカーボネート
中間体I−51(30mg、0.099mmol)のTHF(1mL)溶液に、ヒューニッヒ塩基(0.087mL、0.496mmol)、続いてホスゲン溶液(トルエン中15重量%)(0.210mL、0.298mmol)を加えた。15分撹拌後、1mLのMeOHを加え、反応混合物を濃縮した。粗製残留物をISCO(12g、0〜30%EtOAc/ヘキサン、16分、生成物15%で)で精製して、中間体320A(12mg、0.038mmol、38.3%収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.95分, MS (ESI) m/z: 316.1, 318.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.59-4.53 (m, 2H), 4.25-4.18 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.63 (d, J=5.1 Hz, 3H), 2.26 (s, 3H)
実施例320:
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン−ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体320Aと中間体I−2の反応により、分取HPLC(方法D、60〜100%を15分で)での精製後、実施例320化合物を50%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 468.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.54 (br. s., 2H), 4.32 (br. s., 2H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)
実施例321
2−((2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4,5−ジメチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−1−オール(ラセミ体)
中間体321A:2−((2−ブロモ−4,5−ジメチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−1−オール
この実施例化合物を、中間体I−51に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−50(rac)を反応させて、中間体321A(rac)(91%収率)を灰白色、非晶質固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.26分, MS (ESI) m/z: 314.0, 316.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.14 (s, 1H), 4.57-4.46 (m, 1H), 3.80 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.26 (br. s, 1H)
実施例321:
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン−ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体321A(rac)と中間体I−2の反応により、分取HPLC(方法D、10分で40〜75%、100%を5分)での精製後、実施例321化合物(rac)を66%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.90分, MS (ESI) m/z: 423.9 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 4.88 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.60-4.48 (m, 1H), 3.66 (dt, J=11.1, 5.3 Hz, 1H), 3.60-3.52 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.30 (d, J=5.8 Hz, 3H)
実施例322
1−((2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4,5−ジメチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−2−オール(ラセミ体)
中間体322A:2−((2−ブロモ−4,5−ジメチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)アセトアルデヒド
中間体I−51(20mg、0.066mmol)のDCM(1mL)溶液を、0℃に冷却した。この冷混合物に、デス・マーチンペルヨージナン(84mg、0.199mmol)を加えた。1時間後、溶液を室温まで昇温させ、さらに5時間、激しく撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をISCO(12g、0〜50%EtOAc/ヘキサン、16分、生成物25%で)で精製して、中間体322A(11mg、0.037mmol、55.4%収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS (ESI) m/z: 317.7, 319.7 (M+H+H2O)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.90 (t, J=1.1 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.62 (d, J=1.1 Hz, 2H), 2.69-2.63 (m, 3H), 2.35 (s, 3H)
中間体322B:1−((2−ブロモ−4,5−ジメチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−2−オール(ラセミ体)
中間体322A(11mg、0.037mmol)のTHF(2mL)溶液を、−78℃に冷却した。MeMgBr(Et2O中3.0M)(0.122mL、0.366mmol)を、この冷溶液に滴下した。1時間激しく撹拌後、反応混合物を飽和NH4Clで反応停止させ、室温に昇温させた。室温になったら、混合物をEtOAcで希釈し、有機相で抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO(12g、0〜50%EtOAc/ヘキサン、16分、生成物28%で)で精製して、中間体322B(rac)(6mg、0.013mmol、36.2%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.57分, MS (ESI) m/z: 315.9, 317.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.06 (s, 1H), 4.62 (d, J=1.1 Hz, 1H), 4.27 (ddd, J=10.1, 6.8, 3.2 Hz, 1H), 4.01-3.94 (m, 1H), 3.85 (dd, J=9.1, 7.4 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3H)
実施例322:
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン−ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体322Bと中間体I−2の反応により、分取HPLC(方法D、10分で45〜90%、100%を5分)での精製後、実施例322化合物(rac)を46%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 424.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.92 (d, J=3.9 Hz, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.11-4.03 (m, 1H), 4.01-3.93 (m, 1H), 3.92-3.85 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.25 (d, J=6.1 Hz, 3H)
実施例323
3−((2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4,5−ジメチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−オール(ジアステレオマー混合物)
中間体323A:2−((2−ブロモ−4,5−ジメチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパンal(ラセミ体)
この実施例化合物を、中間体322Aに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体321A(rac)を反応させて、中間体323A(rac)(71%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 214.0, 216.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.72 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 4.64 (qd, J=6.9, 2.0 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 1.55 (d, J=6.8 Hz, 3H)
中間体323B:3−((2−ブロモ−4,5−ジメチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−オール(ジアステレオマー混合物)
この実施例化合物を、中間体322Bに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体323A(rac)を反応させて、中間体323B(ジアステレオマー混合物)(57%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.40分, MS (ESI) m/z: 330.0, 332.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.10 (s, 1H), 4.36 (qd, J=6.3, 3.4 Hz, 1H), 4.06 (br. s., 1H), 2.64 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.95 (br. s., 1H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.30-1.25 (m, 3H) [メジャージアステレオマー]. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.13 (s, 1H), 4.20 (quin, J=6.3 Hz, 1H), 3.97-3.88 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.42 (br. s., 1H), 2.27 (s, 3H), 1.30 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.30-1.24 (m, 3H) [マイナージアステレオマー]
実施例323:
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン−ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体323B(ジアステレオマー混合物)と中間体I−2の反応により、分取HPLC(方法D、50〜100%を40分で)での精製後、実施例323(ジアステレオマー混合物)を62%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 438.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.23-6.95 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.36 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.81 (d, J=4.4 Hz, 1H), 3.49 (s, H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.30 (d, J=5.8 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.1 Hz, 3H) [メジャージアステレオマー]. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.24-6.96 (m, 1H), 4.82 (s, 2H), 4.45 (br. s., 1H), 3.88 (d, J=3.6 Hz, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.26 (d, J=5.5 Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.1 Hz, 3H) [マイナージアステレオマー]
実施例324
2−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)−1−モルホリノエタノン
中間体324A:2−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)酢酸
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン−ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体I−58と中間体I−9の反応により、52%収率で中間体324Aを得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.79分, MS (ESI) m/z: 434.0, 436.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.64 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.38 (br. s., 2H), 4.09 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)
実施例324:
中間体324A(10mg、0.023mmol)のDMF(1mL)懸濁液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.024mL、0.138mmol)、続いて2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(DMF中50%溶液)(0.041mL、0.069mmol)を加えた。反応混合物を、室温で2分、全出発物質が溶媒和するまで撹拌し、モルホリン(5.96μl、0.069mmol)を加えた。15分後、反応混合物を濾過し、分取HPLC(方法D、20分で45〜85%、100%を5分)で精製して、実施例324化合物(3.0mg、5.96μmol、26%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 503.1, 505.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 7.91 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.69 (br. s., 2H), 3.62 (br. s., 2H), 3.49 (br. s., 4H), 2.67 (s, 3H)
実施例325
(6−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−メチルベンゾ[d]チアゾール−4−イル)メタノール(ビス−重水素化)
中間体325A:(2−ブロモ−6−メトキシ−5−メチルベンゾ[d]チアゾール−4−イル)メタノール(ビス−重水素化)
中間体I−54D(50mg、0.158mmol)のトルエン(791μl)およびTHF(791μl)溶液を、N2雰囲気下−78℃に冷却した。この混合物に、DIBAL−D(トルエン中0.7M)(904μl、0.633mmol)を加えた。30分撹拌後、溶液を室温に温め、3mL 1M HClで反応停止させた。得られた混合物を30分激しく撹拌し、EtOAcで希釈した。有機相を取り、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO(12g、0〜100%EtOAc/ヘキサン、16分、生成物38%で)で精製して、中間体325A(5mg、0.017mmol、10.90%収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.88分, MS (ESI) m/z: 289.7, 291.7 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.14 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 2.33 (s, 3H)
実施例325:
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン−ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体325Aと中間体I−2の反応により、分取HPLC(方法D、15分で30〜65%、100%を5分)での精製後、実施例325化合物を61%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 397.8 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.85 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.82 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)
実施例326
1−(6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−メチルベンゾ[d]チアゾール−4−イル)エタノール
中間体326A:1−(2−ブロモ−6−メトキシ−5−メチルベンゾ[d]チアゾール−4−イル)エタノール
中間体I−55(40mg、0.140mmol)のTHF(1398μl)溶液を、−78℃に冷却した。MeMgBr(Et2O中3.0M)(466μl、1.398mmol)をこの冷混合物に滴下した。30分後、飽和NH4Clで反応停止させ、得られた混合物を室温に昇温させた。室温になったら、混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Cl、続いて塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO(12g、0〜70%EtOAc/ヘキサン、16分、生成物20%で)で精製して、中間体326A(12mg、0.040mmol、28.4%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: 302.0, 304.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.10 (s, 1H), 5.33-5.29 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 1.62-1.58 (m, 3H)
実施例326:
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン−ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体326Aと中間体I−2の反応により、分取HPLC(方法D、20分で45〜80%、100%を5分)での精製後、実施例326化合物を54%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 410.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.09 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.72 (d, J=10.7 Hz, 1H), 5.49-5.39 (m, 1H), 4.85 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.74 (s, 1H), 3.58 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.72 (d, J=6.6 Hz, 3H)
実施例327
2−((4−クロロ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エタノール
中間体327A:2−ブロモ−4−クロロ−5−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−オール
この実施例化合物を、中間体I−44に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−56を反応させて、中間体327A(36%収率)を明桃色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.94分, MS (ESI) m/z: 277.7, 279.7, 281.6 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.19 (s, 1H), 2.37 (s, 3H)
中間体327B:メチル2−((2−ブロモ−4−クロロ−5−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)アセテート
この実施例化合物を、中間体I−49に準ずる方法で製造した。それ故に、中間体327Aを反応させて、中間体327B(79%収率)を灰白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.02分, MS (ESI) m/z: 350.0, 352.0, 353.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.01 (s, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.48 (s, 3H)
中間体327C:2−((2−ブロモ−4−クロロ−5−メチルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エタノール
この中間体を、中間体I−51に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体327Bを反応させて、中間体327C(82%収率)を灰白色、非晶質固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 321.9, 324.0, 325.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.13 (s, 1H), 4.17-4.12 (m, 2H), 4.05 (q, J=4.9 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.99 (t, J=6.1 Hz, 1H)
実施例327:
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン−ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体327Cと中間体I−2の反応により、分取HPLC(方法D、20分で45〜90%、100%を5分)での精製後、実施例327を49%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 430.1, 432.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 9.07 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.21 (t, J=4.3 Hz, 2H), 4.08 (d, J=3.9 Hz, 2H), 3.58 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.08-1.98 (m, 1H)
実施例328
1−(6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−メチルベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール(ラセミ体)
中間体328A:1−(2−ブロモ−6−メトキシ−5−メチルベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール(ラセミ体)
中間体I−55(20mg、0.070mmol)のTHF(1mL)溶液を、−78℃に冷却した。tert−ブチルマグネシウムクロライド(0.091mL、0.091mmol)を加えた。30分後、反応混合物を−10℃に温め、飽和NH4Clで反応停止させた。得られた混合物をEtOAcで希釈し、有機相を抽出し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO(12g、0〜100%EtOAc/ヘキサン、16分、生成物16%で)で精製して、中間体328A(rac)(8.5mg、0.025mmol、35.3%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 344.0, 346.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.12 (s, 1H), 4.96 (d, J=11.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 0.96 (s, 9H)
実施例328:
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン−ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体328A(rac)と中間体I−2の反応により、分取HPLC(方法D、65〜100%を15分で)での精製後、実施例328化合物(rac)を18%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 452.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.12 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.34 (d, J=10.7 Hz, 1H), 5.00 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.83 (br. s., 2H), 3.94 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 2.72 (br. s., 3H), 2.30 (s, 3H), 1.00 (br. s., 9H)
実施例329
5−フルオロ−6−イソプロポキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体329A:2−ブロモ−5−フルオロ−6−イソプロポキシベンゾ[d]チアゾール
中間体I−60(34mg、0.137mmol)のDMF(685μl)溶液に、2−ヨードプロパン(68.5μl、0.685mmol)、続いてK2CO3(47.4mg、0.343mmol)を加えた。3時間激しく撹拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、ISCO(12g、0〜10%EtOAc/ヘキサン、16分、生成物3%で)で精製して、中間体329A(38mg、0.131mmol、96%収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 290.1, 292.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.68 (d, J=11.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.57 (spt, J=6.1 Hz, 1H), 1.41 (d, J=5.9 Hz, 6H)
実施例329:
この実施例化合物を、上の表に記載するキノキサリン−ベンゾチアゾールについての一般法により製造した。すなわち、中間体329Aと中間体I−2の反応により、分取HPLC(方法D、55〜100%を20分で)での精製後、実施例329化合物を32%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 398.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.10 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J=11.6 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 4.81-4.73 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.1 Hz, 6H)
実施例330
N−(2−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)ベンゼンスルホンアミド
中間体330A:2−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチルメタンスルホネート
実施例318(18mg、0.043mmol)のDCM(1mL)溶液に、トリエチルアミン(0.012mL、0.086mmol)、続いてメタンスルホン酸無水物(9.71mg、0.056mmol)を加えた。30分後、反応混合物をDCMでさらに希釈し、飽和NaHCO3、続いて塩水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、濾過し、減圧下濃縮して、中間体330A(18mg、0.036mmol、84%収率)を非晶質黄色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次工程に進めた。LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 498.1, 500.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, THF) δ 8.68 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.55-4.47 (m, 2H), 4.39-4.33 (m, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.55 (s, 3H)
実施例330:
中間体330A(8mg、0.016mmol)のDMF(1mL)溶液に、ベンゼンスルホンアミド(7.58mg、0.048mmol)、続いてK2CO3(11.10mg、0.080mmol)を加えた。反応バイアルを密封し、マイクロ波中100℃で30分加熱した。粗製反応混合物を濾過し、分取HPLC(方法D、60〜100%を20分で)で精製して、実施例330(1.6mg、2.78μmol、17%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 559.1, 561.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, クロロホルム-d) δ 8.73 (br. s., 1H), 8.54 (br. s., 1H), 7.91 (br. s., 2H), 7.77 (br. s., 1H), 7.60-7.47 (m, 3H), 7.25 (br. s., 1H), 5.12 (br. s., 1H), 4.19-4.09 (m, 5H), 3.49 (br. s., 2H), 2.67 (br. s., 3H)
実施例331
2−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチルピリジン−3−イルカルバメート
実施例318(75mg、0.179mmol)のTHF(3.6mL)懸濁液に、ホスゲン溶液(トルエン中15重量%)(1.2mL、1.790mmol)を加えた。30分後、得られたクロロホルメート中間体を濃縮して、黄色残留物を得た。この残留物をTHF(3.6mL)に再溶解し、ピリジン−3−アミン(50.4mg、0.537mmol)、続いてヒューニッヒ塩基(313μl、1.79mmol)を加えた。さらに5分後、反応混合物を濃縮し、DMFに再溶解し、濾過し、分取HPLC(方法D、50〜100%を10分で)で精製して、実施例331化合物(17.9mg、0.032mmol、18.19%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 540.2, 542.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.99 (br. s., 1H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.19 (br. s., 1H), 7.98 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.29 (br. s., 1H), 4.48 (d, J=4.2 Hz, 2H), 4.41 (d, J=4.4 Hz, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.59 (s, 3H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -135.91
カルバメート化合物の製造
次のカルバメート類を、上記実施例331に準ずる次の一般法により、製造した。
適切に置換されたキノキサリン−ベンゾチアゾールアルコール(1.0当量)のTHF(0.05M)溶液に、ホスゲン溶液(トルエン中15重量%、10当量)を加えた。合わせた溶液を、室温で所定時間撹拌後、中間体クロロホルメートを減圧下濃縮した。この中間体をTHF(0.05M)に再溶解し、適切に置換されたアミノ−ピリジン、アニリンまたはアミン(3.0当量)を加えた。1分間激しく撹拌後、過剰のジイソプロピルエチルアミン(10当量)またはピリジン(10当量)を加えた。さらに5分撹拌後、得られた混合物を濃縮し、DMFに再溶解し、濾過し、分取HPLCで精製して、所望の実施例化合物を得た。
実施例379
1−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)−3−イソブトキシプロパン−2−イルピリジン−3−イルカルバメート
中間体379A:1−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)−3−イソブトキシプロパン−2−オール
中間体I−64(15mg、0.044mmol)のTHF(1mL)懸濁液に、テトラブチルアンモニウムブロマイド(28.3mg、0.088mmol)、続いて0.33M KOH溶液(0.20mL、0.066mmol)を加えた。2−(イソブトキシメチル)オキシラン(0.1mL)を加え、得られた混合物を封管中65℃で加熱した。16時間後、飽和NH4Clで反応停止させ、EtOAcで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO(4g、0〜60%EtOAc/ヘキサン、16分、生成物25%で)で精製して、中間体379A(14mg、0.024mmol、54.1%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 472.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.81 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.30-4.22 (m, 1H), 4.22-4.15 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.70-3.61 (m, 2H), 3.32-3.25 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.62 (d, J=4.8 Hz, 1H), 1.97-1.80 (m, 1H), 0.92 (d, J=6.8 Hz, 6H)
実施例379:
この実施例化合物を、上の表に記載するカルバメートについての一般法により製造した。すなわち、中間体379Aと3−アミノピリジンの反応により、分取HPLC(方法D、45〜100%を15分で)での精製後、実施例379化合物を77%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.03分, MS (ESI) m/z: 592.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.37 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.36 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.10 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.61-7.53 (m, 1H), 5.42-5.32 (m, 1H), 4.53-4.45 (m, 1H), 4.45-4.37 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.80 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.37-3.29 (m, 1H), 3.28-3.22 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.84 (dt, J=13.2, 6.7 Hz, 1H), 0.93-0.81 (m, 6H)
実施例380
1−(ベンジルオキシ)−3−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−2−イルピリジン−3−イルカルバメート
中間体380A:1−(ベンジルオキシ)−3−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−2−オール
中間体I−64(15mg、0.044mmol)のTHF(1mL)懸濁液に、テトラブチルアンモニウムブロマイド(28.3mg、0.088mmol)、続いて0.33M KOH溶液(0.20mL、0.066mmol)を加えた。2−((ベンジルオキシ)メチル)オキシラン(72.2mg、0.439mmol)を加え、得られた混合物を封管中65℃で加熱した。16時間後、飽和NH4Clで反応停止させ、EtOAcで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮し、ISCO(4g、0〜60%EtOAc/ヘキサン、16分、生成物35%で)で精製して、中間体380A(16mg、0.032mmol、72.0%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 506.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.80 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.38-7.27 (m, 5H), 4.61 (s, 2H), 4.33-4.24 (m, 1H), 4.23-4.17 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.77-3.68 (m, 2H), 2.66-2.62 (m, 4H)
実施例380:
実施例380を、上の表に記載するカルバメートについての一般表により製造した。それ故に、中間体380Aと3−アミノピリジンの反応により、分取HPLC(方法D、45〜100%を18分で)での精製後、実施例380化合物を34%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.02分, MS (ESI) m/z: 626.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.28 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 2H), 8.58 (br. s., 1H), 8.31 (br. s., 1H), 8.07-7.95 (m, 3H), 7.85 (br. s., 1H), 7.50 (br. s., 1H), 7.39-7.27 (m, 5H), 5.41 (br. s., 1H), 4.60 (d, J=7.3 Hz, 2H), 4.47 (d, J=17.4 Hz, 2H), 4.09 (br. s., 3H), 3.86 (br. s., 2H), 2.64 (br. s., 3H)
実施例381
2−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロピル(6−メトキシピリジン−3−イル)カルバメート(ラセミ体)
中間体381A:メチル2−((2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパノエート(ラセミ体)
中間体381Aを、中間体I−50に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−44を反応させて、中間体381A(rac)(46%収率)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 368.0, 370.0, 372.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.23 (d, J=6.8 Hz, 1H), 4.81 (q, J=6.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.71 (d, J=6.8 Hz, 3H)
中間体381B:2−((2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−1−オール(ラセミ体)
中間体381Bを、中間体I−51に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体381A(rac)を反応させて、中間体381B(rac)(75%収率)を灰白色、非晶質固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 339.9, 341.9, 343.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.71 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.64-4.52 (m, 1H), 3.79-3.67 (m, 2H), 1.34 (d, J=6.2 Hz, 3H)
中間体381C:2−((2−ブロモ−4−クロロ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロピル(6−メトキシピリジン−3−イル)カルバメート(ラセミ体)
中間体381Cを、上の表に記載するカルバメートについての一般表により製造した。すなわち、中間体381B(rac)と3−アミノ−6−メトキシピリジンの反応により、90%収率で中間体381C(rac)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 489.9, 491.9, 493.9 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.05 (br. s., 1H), 7.73 (br. s., 1H), 7.35 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.72 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.53 (br. s., 1H), 4.76-4.59 (m, 1H), 4.36 (d, J=5.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3H)
実施例381:
実施例381を、上の表に記載するキノキサリン−ベンゾチアゾールについての一般表により製造した。すなわち、中間体381C(rac)と中間体I−9の反応により、分取HPLC(方法D、55〜95%を30分で)での精製後、実施例381化合物(rac)を23%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 584.1, 586,1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.21 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (br. s., 1H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.92 (td, J=6.2, 3.3 Hz, 1H), 4.46-4.27 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.3 Hz, 3H)
実施例382
(S)−2−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロピル(6−メトキシピリジン−3−イル)カルバメート
本実施例化合物を、実施例381化合物(rac)をキラル超臨界流体クロマトグラフィー条件(Berger Multigram II SFC, Chiralpak OJ、21×250mm、5ミクロン、45%EtOH/−0.1%DEA/55%CO2、40mL/分流速)に付すことにより分離し、実施例382化合物を2番目に溶出するエナンチオマーとして得た。本実施例化合物の絶対立体化学を、同じシリーズの他方の生物学的に活性なエナンチオマーと類似する方法で割り当てた。LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 584.1, 586,1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.21 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (br. s., 1H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.92 (td, J=6.2, 3.3 Hz, 1H), 4.46-4.27 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.3 Hz, 3H)
実施例383
2−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル(2−クロロチアゾール−4−イル)カルバメート
実施例318(12mg、0.029mmol)および2−クロロチアゾール−4−カルボン酸(9.35mg、0.057mmol)のトルエン(1mL)懸濁液に、トリエチルアミン(7.97μl、0.057mmol)、続いてジフェニルホスホリルアジド(15.73mg、0.057mmol)を加えた。反応容器を密封し、110℃で3時間加熱した。得られた混合物を室温に冷却し、濃縮し、分取HPLC(方法D、20分で60〜100%、100%を10分維持)で精製して、実施例383化合物を20%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.35分, MS (ESI) m/z: 580.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.71 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.4 Hz, 1H), 8.21 (br. s., 1H), 8.07 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.77 (br. s., 1H), 6.77 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.92 (td, J=6.2, 3.3 Hz, 1H), 4.46-4.27 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.3 Hz, 3H)
実施例384
2−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチルチアゾール−5−イルカルバメート
実施例384化合物を、実施例383化合物に準ずる方法で製造した。すなわち、実施例318をチアゾール−5−カルボン酸と反応させ、分取HPLC(方法D、20分で40〜80%、100%を5分維持)による精製後、実施例384化合物(3%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 546.1, 548.1 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, クロロホルム-d) δ 8.66-8.85 (m, 1H), 8.53-8.62 (m, 1H), 8.38-8.51 (m, 1H), 7.71-7.85 (m, 1H), 7.53-7.64 (m, 1H), 7.36-7.45 (m, 1H), 7.28-7.33 (m, 1H), 4.67 (br. s., 2H), 4.41 (br. s., 2H), 4.14 (br. s., 3H), 2.68 (br. s., 3H)
実施例385
(R)−1−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−2−イル(6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)カルバメート
中間体385A:(5−アミノピリジン−2−イル)メタノール
5−アミノピコリン酸メチル(70mg、0.460mmol)のTHF(3mL)懸濁液に、LAH(THF中1M)(0.920mL、0.920mmol)溶液を0℃で加えた。混合物を室温に温め、一夜撹拌した。16時間後、水(0.1mL)で0℃で反応停止させた。水酸化ナトリウム(2N、0.1mL)溶液、続いてさらなる量の水(0.3mL)を加えた。硫酸マグネシウムを加え、混合物を1時間撹拌し、セライトパッドで濾過し、THFで洗浄した。濾液を減圧下濃縮して、中間体385A(35mg、0.282mmol、61.3%収率)を黄色固体として得た。この物質を、さらに精製することなく次工程で用いた。LC-MS: 方法H, RT = 0.44分, MS (ESI) m/z: 125.1 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80-7.88 (m, 1H), 7.05-7.16 (m, 1H), 6.83-6.96 (m, 1H), 4.88-5.04 (m, 1H), 4.27-4.41 (m, 2H)
中間体385B:6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン−3−アミン
撹拌中の粗製中間体385A(225mg、1.812mmol)のDMF(5mL)溶液に、TBDMS−Cl(410mg、2.72mmol)、続いてイミダゾール(222mg、3.26mmol)を加えた。反応混合物を1時間、室温で撹拌し、濃縮し、ISCO(24g、0〜100%EtOAc/ヘキサン、15分、生成物65%で)で精製して、中間体385B(132mg、0.554mmol、30.5%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.81分, MS (ESI) m/z: 239.4 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (d, J=2.64 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.77-6.91 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 0.84 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)
中間体385C:(R)−1−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−2−イル(6−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)ピリジン−3−イル)カルバメート
この中間体を、上の表に記載するカルバメートについての一般法により製造した。すなわち、中間体I−69と中間体385Bの反応により、中間体385Cを得て、これを続くシリル−脱保護反応に進めた。LC-MS: 方法H, RT = 1.26分, MS (ESI) m/z: 698.5, 700.5 (M+H)+
実施例385:
中間体385Cを濃縮し、MeOH(9.5mL)と12M HCl(0.5mL)の10mL混合物に再溶解した。得られた溶液を10分撹拌し、濃縮し、分取HPLC(方法D、10分で50〜100%、100%を10分維持)で精製して、実施例385化合物を9%の全収率で、黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 584.3, 586.3 (M+H)+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.69-9.99 (m, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.60-8.65 (m, 1H), 8.53-8.57 (m, 1H), 8.02-8.10 (m, 1H), 7.82-7.93 (m, 2H), 7.33-7.42 (m, 1H), 5.21-5.37 (m, 2H), 4.46-4.52 (m, 2H), 4.38-4.45 (m, 1H), 4.24-4.35 (m, 1H), 2.67 (s, 4H), 1.43 (d, J=6.38 Hz, 3H)
実施例386
(2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
実施例386化合物を、上の表に記載するカルバメートについての一般表により製造した。すなわち、中間体I−72と2−メチルピリミジン−5−アミンおよびピリジンの反応により、実施例386化合物を、HPLC(方法D、10分で50〜100%、100%を8分維持)後、46%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 549.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.74 (s, 2H), 8.63 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.85 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.58-7.52 (m, 1H), 6.51 (br. s., 1H), 5.18 (dd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.69-4.59 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.50 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.46 (d, J=6.4 Hz, 3H)
実施例387
(2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(6−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)カルバメート
実施例387を、上の表に記載するカルバメートについての一般表により製造した。すなわち、中間体I−72と6−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)ピリジン−3−アミンの反応により、所望の生成物のTBS保護中間体を得た。粗製反応混合物を濃縮し、MeOH/濃HCl20:1混合物に再溶解し、所望のシリル脱保護を行い、HPLC(方法D、10分で50〜100%、100%を8分維持)後、実施例387化合物を46%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 578.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.79 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.78 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 5.10 (qd, J=6.5, 2.9 Hz, 1H), 4.82-4.73 (m, 1H), 4.08 (s, 3H), 3.67 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J=6.8 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.39 (m, 6H)
実施例388
(2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−4−イル)カルバメート
実施例388を、上の表に記載するカルバメートについての一般表により製造した。すなわち、中間体I−72と2−(2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)エトキシ)ピリジン−4−アミンの反応により、所望の生成物のTBS保護中間体を得た。過剰のTBAF(10当量、THF中1M)を粗製反応混合物に加えて、実施例388化合物を、HPLC(方法D、10分で50〜100%、100%を8分維持)精製により、26%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 594.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 9.99 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.51 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.86 (d, J=5.9 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.96 (dd, J=5.7, 1.8 Hz, 1H), 6.83 (d, J=1.3 Hz, 1H), 5.10-5.00 (m, 1H), 4.76-4.67 (m, 2H), 4.12 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.58 (q, J=5.4 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.32 (m, 6H)
実施例389
(2R,3S)−3−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−73(30mg、0.051mmol)のTHF(1.5mL)溶液に、エタノール(0.5mL、8.56mmol)、続いて水素化ナトリウム(20.53mg、0.513mmol、鉱油中60%懸濁物)を加えた。反応混合物を室温で10分撹拌し、飽和NH4Clで反応停止させた(〜0.15mL)。得られた混合物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、DMFに再溶解し、濾過し、分取HPLC(方法D、10分で50〜100%、100%を8分維持)で精製して、実施例389化合物(17.7mg、0.030mmol、58%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 563.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (br. s., 1H), 8.71 (br. s., 2H), 8.63 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.91 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.10 (dd, J=6.7, 2.4 Hz, 1H), 4.78 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.49 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.50 (s, 3H-buried under d-DMSO), 1.42 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.38 (m, 6H)
実施例390
(2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(7−メチル−2−(メチルアミノ)キノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−73(10mg、0.017mmol)を入れたバイアルに、メタンアミン(EtOH中33%溶液)(1mL、8.00mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌し、濃縮し、分取HPLC(方法D、10分で50〜100%、100%を8分維持)で精製して、実施例390化合物(17.7mg、0.030mmol、58%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.92分, MS (ESI) m/z: 548.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (br. s., 1H), 8.72 (br. s., 2H), 8.42 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 5.10 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.79 (d, J=4.0 Hz, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.50 (s, 3H-buried under d-DMSO), 1.38 (m, 6H)
実施例391
(2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(6−カルバモイルピリジン−3−イル)カルバメート
中間体I−74(20mg、0.034mmol)を入れたバイアルに、アンモニア(MeOH中7M溶液)(1mL、14.00mmol)を加えた。混合物を密封し、65℃で24時間加熱し、濃縮し、分取HPLC(方法D、10分で50〜100%、100%を8分維持)で精製して、実施例391化合物(8mg、0.013mmol、38%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 577.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.18 (br. s., 1H), 8.71-8.61 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.98-7.89 (m, 3H), 7.79 (s, 1H), 7.45 (br. s., 1H), 5.12 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.80 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.39 (m, 6H)
実施例392
(2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(6−((2−ヒドロキシエチル)カルバモイル)ピリジン−3−イル)カルバメート
中間体I−74(10mg、0.017mmol)のTHF(1mL)溶液に、エタノールアミン(0.1mL)を加えた。反応混合物を16時間加熱し、濃縮し、分取HPLC(方法D、10分で50〜100%、100%を8分維持)で精製して、実施例392化合物(8.7mg、0.014mmol、81%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 621.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (br. s., 1H), 8.63 (d, J=5.8 Hz, 2H), 8.53-8.43 (m, 2H), 7.97 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.94-7.86 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 5.11 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.89-4.84 (m, 1H), 4.81 (br. s., 1H), 4.04 (s, 3H), 3.48 (d, J=5.5 Hz, 2H), 3.32 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.58 (s, 3H), 1.38 (m, 6H)
実施例393
(2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(7−メチル−2−(メチルカルバモイル)キノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−75(13mg、0.022mmol)のTHF(1mL)溶液に、メタンアミン(EtOH中33%溶液)(0.2mL、1.60mmol)を加えた。反応混合物を16時間加熱し、濃縮し、分取HPLC(方法D、10分で50〜100%、100%を8分維持)で精製して、実施例393化合物(5mg、0.008mmol、37%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.99分, MS (ESI) m/z: 576.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 9.07 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.73 (br. s., 2H), 8.11-8.01 (m, 2H), 7.94 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.98-2.90 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.52 (br. s., 3H), 1.40 (m, 6H)
カルバメート化合物の製造
下表のカルバメート類を、上記中間体I−82に準ずる一般法により、製造した。
適切に置換されたキノキサリン−ベンゾチアゾールアルコール(1.0当量)のTHF(0.05M)溶液に、ホスゲン溶液(トルエン中15重量%、10当量)を加えた。この溶液を室温で一夜撹拌し、中間体クロロホルメートを減圧下濃縮した。この粗製クロロホルメートをTHF(0.05M)に再溶解し、ピリジン(10当量)と適切に置換されたアミノ−ヘテロ環またはアミン(3.0当量)のTHF(0.05M)またはDCM(0.05M)溶液(最良の反応材溶解度をもたらすいずれか)の予め混合した溶液に滴下した。10分撹拌後、合わせた混合物を濃縮し、分取HPLCで精製して、所望の実施例化合物を得た。
実施例426
(2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(6−(モルホリン−4−カルボニル)ピリジン−3−イル)カルバメート
中間体I−74(10mg、0.017mmol)を入れたバイアルに、DCM(1mL)を加えた。この溶液に、塩化マグネシウム(16.09mg、0.169mmol)、続いてモルホリン(0.1mL、1.148mmol)を加えた。得られた混合物を密封し、激しく撹拌し、65℃で一夜加熱し、EtOAcで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、分取HPLC(方法C、15分で25〜100%、100%を5分維持)で精製して、実施例426化合物(9.6mg、0.015mmol、86%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 647.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.12 (br. s., 1H), 8.64 (s, 1H), 8.59 (br. s., 1H), 8.49 (s, 1H), 7.98 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.91 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.12 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.80 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.62 (d, J=15.9 Hz, 2H), 3.49 (d, J=17.1 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.52 (br. s., 4H), 1.39 (m, 6H)
アミド化合物の製造
ここに示す表のアミド類を、上記実施例391〜392および426の合成に使用した方法に類似する3種の一般法により、製造した。
一級アミド:適切に置換されたヘテロ−アリールエステル(1.0当量)を入れたバイアルに、アンモニア(MeOH中7M溶液)(0.02M)を加えた。得られた混合物を密封し、65℃で一夜加熱し、濃縮し、分取HPLC(特に断らない限り方法D)で精製して、所望の実施例化合物を得た。
二級アミド:適切に置換されたヘテロ−アリールエステル(1.0当量)のTHF(0.02M)溶液に、所望のアミン(100当量)を加えた。得られた混合物を密封し、65℃で一夜加熱し、濃縮し、分取HPLC(特に断らない限り方法D)で精製して、所望の実施例化合物を得た。
三級アミド:適切に置換されたヘテロ−アリールエステル(1.0当量)のDCM(0.02M)溶液に、MgCl2(10当量)、続いて所望のアミン(100当量)を加えた。得られた混合物を密封し、激しく撹拌し、65℃で一夜加熱し、EtOAcで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、分取HPLC(特に断らない限り方法D)で精製して、所望の実施例化合物を得た。
ヒンダードアミド化合物の製造 立体障害のあるアミド類を、次の2段階工法により製造した。
鹸化:適切に置換されたヘテロ−アリールエステル(1.0当量)のTHF(0.05M)溶液に、1M LiOH溶液(5当量)を加えた。得られた混合物を3時間激しく撹拌し、1M HCl溶液(10当量)で反応停止させた。溶液を減圧下濃縮して粗製残留物を得て、精製せずに続くHATUカップリングに用いた。
HATUカップリング:上記粗製の鹸化物(1.0当量)をDMF(0.1M)に再溶解し、室温で撹拌した。この溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(10当量)および適切なアミン基質(1.5当量)、続いてHATU(1.5当量)を加えた。この混合物10分撹拌し、メタノール(100当量)で反応停止させ、濃縮し、分取HPLC(特に断らない限り方法D)で精製して、所望の化合物を得た。
実施例490
(2R,3S)−3−((2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−72B(150mg、0.334mmol)のTHF(6.5mL)溶液に、トルエン中15%ホスゲン溶液(2354μl、3.34mmol)を加えた。得られたスラリーを一夜撹拌し、濃縮して、粗製黄色残留物を得た。この中間体クロロホルメートをTHF(6.5mL)に再溶解し、予め混合した2−メチルピリミジン−5−アミン(39.9mg、0.365mmol)およびピリジン(0.134mL、1.660mmol)のTHF(6.5mL)溶液に滴下した。10分撹拌後、反応混合物を濃縮し、直接ISCOカートリッジに精製のために負荷して(40g、0〜100%EtOAc/DCM、生成物85%で)、実施例490化合物(182mg、0.331mmol、94%収率)を黄色固体として得た。少量の物質を最終特徴付けのため、分取HPLCで精製した(方法D、10分かけて50〜100%、100%に5分維持)。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 585.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.76 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.72 (br. s., 2H), 8.69 (s, 1H), 7.86-7.78 (m, 2H), 7.66 (t, J=71.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.49 (br. s., 1H), 5.21-5.12 (m, 1H), 4.63 (dd, J=6.4, 3.3 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H), 2.68 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 3H). 19F NMR (376MHz, CDCl3) δ -89.78 (s, 3F), -132.17 (s, 1F).
置換キノキサリン類の製造 置換キノキサリン類を、実施例389の合成に使用した方法に準ずる次の一般法により製造した。
THF(0.05M)および適切なアルコール(100当量)溶液に、水素化ナトリウム(60重量%、10当量)を加えた。泡立ちが止んだ後、実施例490化合物(1.0当量)のTHF(0.05M)溶液を滴下した。RTで20分激しく撹拌後、反応混合物を数滴の飽和NH4Clで反応停止させ、EtOAcで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、分取数滴の飽和NH4Clで精製して、所望の実施例化合物を得た。
アルコール化合物の製造 アルコール類を、次の2つの一般法により製造した。
一級アルコール:適切に置換されたヘテロ−アリールエステル(1.0当量)のTHF(0.2M)溶液を、−78℃に冷却した。この冷反応混合物にDIBAl−H(トルエン中1M溶液、3.0当量)を加え、反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。反応混合物を飽和ロッシェル塩で反応停止させ、2時間、室温撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、シリカゲルパッドで濾過し、濃縮した。[注:単離残留物の粗製NMR分析が、相当量の中間体アルデヒド残存を示したら、完全な還元を達成するために、本物質を上記DIBAl−H条件に付す。粗製の物質を分取HPLC(特に断らない限り方法D)で精製して、所望の化合物を得た。
三級アルコール:適切に置換されたヘテロ−アリールエステル(1.0当量)のTHF(0.05M)溶液を、−78℃に冷却した。この冷反応混合物に、メチルマグネシウムブロマイド(エーテル中3.0M溶液、10当量)を加えた。反応混合物を室温に温め、30分、環境温度で撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウムで反応停止させ、水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮した。得られた残留物を分取HPLC(特に断らない限り方法D)で精製して、所望の化合物を得た。
キノキサリン化合物の製造 キノキサリン類を、実施例263について記載する方法に準ずる、次の一般法により製造した。すなわち、適切に置換された2−ブロモベンゾチアゾール(1.0当量)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.08当量)および中間体I−9(1.1当量)を、トルエンとエタノール(0.05M)の3:1混合物で溶媒和した。2.0M 炭酸ナトリウム水溶液(9当量)を加え、混合物にアルゴンを通気して10分バブリングすることにより脱気した。バイアルをアルゴン雰囲気下で密封し、105℃に1時間加熱した。得られた粗製溶液をEtOAcで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、分取HPLC(特に断らない限り方法D)で精製して、所望の実施例化合物を得た。
キノリン化合物の製造 キノリン類を、実施例263について記載する方法に準ずる、次の一般法により製造した。すなわち、中間体I−88(1.0当量)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.08当量)および適切に置換されたキノリン(1.1当量)を、トルエンとエタノール(0.05M)の3:1混合物で溶媒和した。2.0M 炭酸ナトリウム水溶液(9当量)を加え、混合物にアルゴンを通気して10分バブリングすることにより脱気した。バイアルをアルゴン雰囲気下密封し、105℃で1時間加熱した。粗製溶液をEtOAcで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、分取HPLC(特に断らない限り方法D)で精製して、所望の実施例化合物を得た。
実施例516
1−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)−3−メトキシプロパン−2−イルピリジン−3−イルカルバメート(rac)
中間体516A:1−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)−3−メトキシプロパン−2−オール
中間体I−64(15mg、0.044mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド(28.3mg、0.088mmol)のTHF(1mL)懸濁液に、水酸化カリウム(H2O中0.33M)(0.200mL、0.066mmol)、続いてラセミ体2−(メトキシメチル)オキシラン(38.7mg、0.439mmol)を加えた。混合物を密封し、65℃で一夜加熱した。15時間後、飽和NaHCO3で反応停止させ、EtOAcで希釈した。有機相を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮し、ISCO(4g、0〜60%EtOAc/ヘキサン、16分、生成物40%で)で精製して、中間体516A(11mg、0.026mmol、58.3%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS (ESI) m/z: 430.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.80 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.26 (quin, J=5.2 Hz, 1H), 4.21-4.16 (m, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.69-3.57 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.43 (d, J=6.6 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H)
実施例516(rac):
中間体516A(10mg、0.023mmol)のTHF(1mL)溶液に、トルエン中15%ホスゲン(0.164mL、0.233mmol)を室温で加えた。反応混合物を一夜撹拌した。16時間後、反応混合物を濃縮して、所望のクロロホルメート中間体を粗製黄色残留物として得た。この粗製物をTHF(1mL)に再溶解し、予め混合したピリジン−3−アミン(4.38mg、0.047mmol)およびピリジン(0.019mL、0.232mmol)の溶液に滴下した。5分撹拌後、反応混合物を濃縮し、分取HPLC(方法C、20分かけて20〜60%、100%に5分維持)で精製して、実施例516化合物(10.5mg、0.023mmol、78%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.94分, MS (ESI) m/z: 550.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.41 (br. s., 1H), 8.81 (br. s., 1H), 8.67 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.37 (d, J=4.4 Hz, 1H), 8.12 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J=11.5 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.60 (dd, J=8.4, 5.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.82-3.72 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.61 (s, 3H)
実施例517
(R)−1−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イルピリジン−3−イルカルバメート
中間体517A:(R)−1−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−オール
この中間体を、中間体516Aに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−64を(R)−2−エチルオキシランと反応させて、中間体517A(77%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 414.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.81 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.16-4.09 (m, 4H), 4.08-3.95 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.44 (d, J=3.7 Hz, 1H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H)
実施例517:
この中間体を、実施例516に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体517Aを、ホスゲン、続いてピリジン−3−アミンと反応させた。粗製反応残留物を分取HPLC(方法D、20分かけて55〜100%、100%に5分維持)で精製して、実施例517化合物(68%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.97分, MS (ESI) m/z: 534.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.81 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.45 (d, J=7.9 Hz, 1H), 4.16-4.09 (m, 4H), 4.08-3.95 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.44 (d, J=3.7 Hz, 1H), 1.74-1.63 (m, 2H), 1.07 (t, J=7.5 Hz, 3H)
実施例518
4−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)−N−(ピリジン−3−イル)ブタンアミド
中間体518A:tert−ブチル4−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタノエート
中間体I−65(100mg、0.266mmol)のDMF(1330μl)溶液に、tert−ブチル4−ブロモブタノエート(89mg、0.399mmol)、続いて炭酸カリウム(73.6mg、0.532mmol)を加えた。反応容器を密封し、赤色溶液を65℃で加熱した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、数滴のAcOHで反応停止させた。得られた混合物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過し、減圧下濃縮して、粗製中間体518Aを得て、これを精製することなく次反応に進めた。LC-MS: 方法H, RT = 1.43分, MS (ESI) m/z: [観察されなかった] (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.66 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.29 (d, J=7.5 Hz, 1H), 4.19-4.04 (m, 5H), 2.63 (s, 3H), 2.58-2.44 (m, 2H), 2.15 (dq, J=12.8, 6.4 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)
中間体518B:4−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン酸
粗製中間体518A(138mg、0.266mmol)のDCM(2664μl)溶液に、TFA(2664μl)を加えた。得られた溶液は直ぐに暗赤色となった。室温で30分撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、粗製中間体518Bを得て、これを精製することなく次反応に進めた。LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 462.1, 464.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.69 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.49 (s, 1H), 7.75-7.70 (m, 1H), 7.33 (d, J=7.3 Hz, 1H), 4.16-4.10 (m, 5H), 2.65 (s, 3H), 2.47 (t, J=7.4 Hz, 2H), 2.04-1.93 (m, 2H)
実施例518:
粗製中間体518B(15mg、0.032mmol)のDMF(1mL)中の褐色懸濁液に、N−エチル−N−イソプロピルプロパン−2−アミン(0.034mL、0.195mmol)、続いて2,4,6−トリプロピル−1,3,5,2,4,6−トリオキサトリホスフィナン2,4,6−トリオキシド(DMF中50%)(0.058mL、0.097mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いでピリジン−3−アミン(9.17mg、0.097mmol)を加えた。さらに10分撹拌後、反応混合物を濃縮し、分取HPLC(方法D、15分かけて50〜100%、100%に7分維持)で精製して、実施例518化合物(3.3mg、0.006mmol、18%収率)を、連続3工程にわたり黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 538.2, 540.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.74 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.27 (d, J=4.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.39 (dd, J=8.2, 4.6 Hz, 1H), 4.26 (t, J=6.1 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.60 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.15 (t, J=6.6 Hz, 2H)
実施例519
1−(2−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)−3−(ピリジン−3−イル)尿素
中間体519A:tert−ブチル(2−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)カルバメート
中間体I−65(85mg、0.226mmol)および炭酸セシウム(221mg、0.679mmol)のDMF(2262μl)暗赤色溶液に、tert−ブチル(2−ブロモエチル)カルバメート(76mg、0.339mmol)を冷凍庫からの冷固体として加えた[注:反応材を融解させなかった]。反応混合物を密封し、65℃で加熱した。1時間加熱後、0.3mL AcOHで反応停止させ、EtOAcで希釈し、セライトで濾過し、濃縮して、暗黄色固体を得た。粗製物質をISCO(12g、0〜20%EtOAc/DCM、16分)で精製して、中間体519A(81mg、0.156mmol、69.0%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 519.2, 521.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.65 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.69 (dd, J=2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.26 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.17 (br. s., 1H), 4.17-4.15 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.63 (d, J=5.3 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
中間体519B:2−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エタナミン、TFA
中間体519A(40mg、0.077mmol)のDCM(2mL)懸濁液に、TFA(1.0mL)を加えた。得られた溶液は、直ぐに明赤色となった。室温で15分撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、粗製中間体519B(41.1mg、0.077mmol、100%収率)。この物質をさらに精製することなく、次の反応に進めた。LC-MS: 方法H, RT = 0.95分, MS (ESI) m/z: 419.4, 421.4 (M+H)+
実施例519:
中間体519B(20mg、0.038mmol)のTHF(2mL)溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.13mL、0.75mmol)、続いて3−イソシアナトピリジン(13.52mg、0.113mmol)を室温で加えた。15時間後、反応混合物を濃縮し、分取HPLC(方法D、15分かけて45〜95%、100%に5分維持)で精製して、実施例519化合物(1.2mg、0.002mmol、6%収率)を連続2工程にわたり黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 539.1, 541.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.11 (d, J=4.6 Hz, 1H), 7.98 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.26 (dd, J=8.4, 4.7 Hz, 1H), 6.64-6.56 (m, 1H), 4.24 (t, J=5.0 Hz, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.59 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H)
実施例520
1−(2−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)−1−メチル−3−(2−メチルピリミジン−5−イル)尿素
中間体520A:tert−ブチル(2−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル)(メチル)カルバメート
中間体519A(43mg、0.083mmol)のTHF(1mL)懸濁液に、水素化ナトリウム(9.94mg、0.249mmol)を加えた。明赤色溶液を室温で5分撹拌し、ヨウ化メチル(MTBE中2.0M)(0.207mL、0.414mmol)を加えた。反応物を一夜撹拌し、AcOHで反応停止させ、濃縮し、直接ISCOカートリッジに精製のために負荷して(12g、0〜50%EtOAc/ヘキサン、16分、生成物25%で)、中間体520A(24mg、0.045mmol、54.3%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 533.1, 535.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.77 (d, J=0.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J=7.0 Hz, 1H), 4.25 (d, J=17.6 Hz, 2H), 4.13 (s, 3H), 3.74-3.66 (m, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.48 (s, 9H)
中間体520B:2−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)−N−メチルエタナミン、TFA
中間体520A(24mg、0.045mmol)のDCM(2mL)懸濁液に、TFA(1.0mL)を加えた。得られた溶液は、直ぐに明赤色となった。室温で20分撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、粗製中間体520B(24.63mg、0.045mmol、100%収率)。この物質をさらに精製することなく続く反応に進めた。LC-MS: 方法H, RT = 0.92分, MS (ESI) m/z: 433.0, 435.0 (M+H)+
実施例520:
粗製中間体520B(12mg、0.022mmol)およびDIPEA(0.057mL、0.329mmol)のTHF(1mL)中の混合物に、トルエン中15%ホスゲン(0.108mL、0.154mmol)を室温で加えた。溶液は直ぐに混濁し、白色塩が沈殿した。10分後、2−メチルピリミジン−5−アミン(7.18mg、0.066mmol)および硝酸銀(18.64mg、0.110mmol)を加えた。反応混合物を密封し、65℃で1時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトで濾過し、濃縮し、分取HPLC(方法D、25分かけて40〜75%、100%に7分維持)で精製して、実施例520化合物(1.1mg、0.002mmol、8%収率)を連続2工程にわたり黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 568.3, 570.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 2H), 8.69 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.95 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 4.34 (br. s., 2H), 4.07 (s, 3H), 3.81 (br. s., 2H), 3.11 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.52 (s, 3H)
実施例521
(2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(6−(モルホリノメチル)ピリジン−3−イル)カルバメート
実施例426(9mg、0.014mmol)のTHF(1mL)溶液に、ジアセトキシ亜鉛(5.11mg、0.028mmol)、続いてトリエトキシシラン(0.026mL、0.139mmol)を加えた。得られた混合物を密封し、65℃で一夜加熱した。得られた反応混合物をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、分取HPLC(方法D、20分かけて45〜100%、100%に6分維持)で精製して、実施例521(1.4mg、0.002mmol、14%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 633.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94-9.68 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.51 (s, 2H), 7.98 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.29 (br. s., 1H), 5.04 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.73 (br. s., 1H), 4.01 (s, 3H), 3.52 (br. s., 2H) [注: モルホリンのプロトンは過少値で現れる], 2.56 (s, 3H), 1.32 (m, 6H)
実施例522
(2R,3S)−3−((2−(2−(ジメチルアミノ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−73(10mg、0.017mmol)を含むバイアルに、ジメチルアミン(THF中2M)(1mL、2.000mmol)、続いて2−プロパノール(1mL)を加えた。バイアルを密封し、65℃で加熱した。6時間加熱後、反応混合物を濃縮し、分取HPLC(方法D、20分かけて40〜80%、100%に5分維持)で精製して、実施例522化合物(7.8mg、0.014mmol、80%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 562.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.98 (br. s., 1H), 8.76 (s, 1H), 8.74 (br. s., 2H), 8.30 (s, 1H), 8.01 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.11 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.83 (d, J=6.4 Hz, 1H), 3.27 (br. s., 6H), 2.55 (br. s., 3H), 1.40 (br. s., 6H)
実施例523
5−(((((2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピコリン酸、TFA
中間体I−74(8.5mg、0.015mmol)のTHF(1mL)溶液に、水酸化リチウム(1M)(0.2mL、0.200mmol)を加えた。反応混合物を密封し、65℃で加熱した。1時間後、反応混合物を1M HClで反応停止させ、EtOAcで希釈し、抽出し、濃縮し、分取HPLC(方法C、20分かけて30〜100%、100%に5分維持)で精製して、実施例523化合物(4.6mg、0.008、54%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 578.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (br. s., 1H), 8.72 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.11-8.01 (m, 3H), 7.98 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 5.20 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.87 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.47 (t, J=6.3 Hz, 6H)
実施例524
(2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イルカルバメート
中間体I−72(85mg、0.206mmol)のTHF(4112μl)溶液に、トルエン中15%ホスゲン(1450μl、2.056mmol)を加えた。得られたスラリーを一夜撹拌し、濃縮減量して、粗製黄色残留物を得た。このクロロホルメート中間体をTHF(1mL)に再溶解し、アンモニア溶液(ジオキサン中0.5M)(0.420mL、0.210mmol)を含む別のバイアルに加えた。RTで5分撹拌後、反応混合物を濃縮し、分取HPLC(方法D、30分かけて45〜80%、100%に8分維持)で精製して、実施例524化合物(5.7mg、0.012mmol、59%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 457.3 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.98 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 6.63 (br. s., 2H), 4.95 (dd, J=6.3, 3.2 Hz, 1H), 4.71 (dd, J=6.1, 3.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.67 (s, 3H), 1.40 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 3H)
実施例525
1−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)−3−イソブトキシプロパン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート(rac)
この実施例化合物を、上記実施例379に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体379Aと2−メチルピリミジン−5−アミンの反応により、分取HPLC(方法C、25分かけて60〜95%、100%に10分維持)での精製後、76%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 607.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.17 (br. s., 1H), 8.76 (br. s., 2H), 8.72 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 5.33 (br. s., 1H), 4.50-4.43 (m, 1H), 4.43-4.36 (m, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.78 (d, J=5.2 Hz, 2H), 3.42-3.20 (m, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.82 (dt, J=13.4, 6.7 Hz, 1H), 0.86 (d, J=6.4 Hz, 6H)
実施例526
(2R,3S)−3−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(6−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)カルバメート
中間体I−80(300mg、0.702mmol)のTHF(1.4mL、0.05M)溶液に、トルエン中15%ホスゲン(4949μl、7.02mmol)を加えた。得られたスラリーを一夜撹拌した。16時間後、反応混合物を濃縮して、黄色残留物を得た。この粗製クロロホルメート中間体をTHF(2mL)に再溶解し、これを、中間体I−109(33.5mg、0.133mmol)およびピリジン(0.083mL、1.021mmol)のTHF(2mL)の中の予め混合した溶液にゆっくり加えた。5分、室温で撹拌後、反応混合物を濃縮して、過剰のピリジンを除去し、THF(2mL)に再溶解した。この混合物に、TBAF(THF中1M)(0.306mL、0.306mmol)を加え、得られた溶液を室温で6時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、分取HPLC(方法D、20分かけて50〜100%、100%に5分維持)で精製して、実施例526化合物(31.4mg、0.051mmol、50%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.06分, MS (ESI) m/z: 592.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.58 (br. s., 1H), 8.09 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.87-7.78 (m, 1H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.67 (t, J=5.0 Hz, 1H), 4.58 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.74 (q, J=6.2 Hz, 2H), 2.85 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.50 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.45 (t, J=7.5 Hz, 6H)
実施例527
(2R,3S)−3−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(6−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン−3−イル)カルバメート
次の実施例化合物を、上の表に記載する一般的ヒンダードアミド法に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−89を1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(100当量)および塩化マグネシウム(10当量)と反応させて、分取HPLC(方法D、20分かけて45〜90%、100%に8分維持)での精製後、実施例527化合物を36%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 663.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.23 (br. s., 1H), 8.73 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.35 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.12-8.05 (m, 2H), 8.04-7.98 (m, 2H), 7.84 (s, 1H), 5.19 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 4.92-4.85 (m, 1H), 4.81 (s, 1H), 4.59 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.33-3.27 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.50 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.47 (t, J=5.8 Hz, 6H), 1.15 (s, 6H)
実施例528
(2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−86(55mg、0.093mmol)をTHF(1mL)で溶媒和し、−78℃に冷却した。この混合物に、DIBAl−D(トルエン中0.7M)(0.398mL、0.278mmol)を加えた。−78℃で1時間撹拌後、反応混合物を1mLの1M HCl溶液で、−78℃で反応停止させた。得られた混合物を室温に昇温し、溶液が流体化し、明黄色になるまで計30分撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Clで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、SiO2ゲルパッドで濾過して、アルミネートを除去した。得られた濾液を濃縮し、上記条件に再び付して、何らかの残存ジュウテロ−アルデヒド中間体の所望のジュウテロ−アルコール生成物への変換を進めた。先の後処理工程を繰り返した後、粗製の生成物を分取HPLC(方法D、20分かけて35〜100%、100%に5分維持)で精製して、実施例528化合物(16.3mg、0.028mmol、30%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 567.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.80 (br. s., 2H), 8.68 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 5.16-5.04 (m, 1H), 4.80 (d, J=3.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.38 (t, J=5.8 Hz, 6H)
実施例529
(2R,3S)−3−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−5−イル)カルバメート
次の実施例化合物を、上表に記載する一級アルコールに準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−90をDIBAl−Hと反応させて、分取HPLC(方法D、21分かけて50〜100%、100%に6分維持)での精製後、実施例529化合物を53%収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 579.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (br. s., 2H), 8.69 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.13 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.59-4.47 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.45 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.40 (t, J=5.5 Hz, 6H)
実施例530
(R)−1−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−2−イル(6−((2−メチル−2−(ホスホノオキシ)プロピル)カルバモイル)ピリジン−3−イル)カルバメート、TFA
中間体530A:(R)−1−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−2−イル(6−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン−3−イル)(Boc)カルバメート
実施例448(55mg、0.087mmol)のTHF(5mL)溶液に、DMAP(26.5mg、0.217mmol)、続いてBOC−無水物(0.024mL、0.104mmol)を加えた。30分、室温で撹拌後、メタノールで反応停止させ、濃縮し、ISCO(12g、0〜100%EtOAc/Hex、生成物75%で)で精製して、中間体530A(52mg、0.071mmol、82%収率)を黄色泡状固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 735.3 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.61 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.24 (t, J=6.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.83 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.65 (dd, J=8.1, 2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=7.7 Hz, 1H), 5.42-5.31 (m, 1H), 4.16-4.08 (m, 5H), 3.99 (dd, J=10.3, 6.8 Hz, 1H), 3.48-3.40 (m, 1H), 3.37-3.29 (m, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.04 (s, 1H), 1.42 (s, 9H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.21 (s, 3H)
中間体530B:(R)−1−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−2−イル(6−((2−((ビス(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ホスホリル)オキシ)−2−メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン−3−イル)(Boc)カルバメート
中間体530A(20mg、0.027mmol)および1H−テトラゾール(9.53mg、0.136mmol)のDCM(1mL)溶液に、ビス(2−(トリメチルシリル)エチル)ジイソプロピルホスホロアミデート(49.8mg、0.136mmol)を加えた。反応混合物を密封し、50℃で30分加熱した。所望のホスファイト中間体形成後(TLCによりモニター)、得られた溶液を室温に冷却し、過酸化水素(H2O中35重量%)(0.119mL、1.361mmol)を加えた。さらに20分撹拌後、粗製のホスフェートをEtOAcで希釈し、飽和Na2S2O3で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮して、中間体530B(27.6mg、0.027mmol、100%収率)を黄色油状物として得た。定量的収率が推定され、粗製の中間体をさらに精製することなく次反応に進めた。LC-MS: 方法H, RT = 1.55分, MS (ESI) m/z: 1015.4 (M+H)+
実施例530:
粗製中間体530B(28mg、0.028mmol)のDCM(2mL)溶液に、TFA(1.0mL)を室温で加えた。10分撹拌後、反応混合物を濃縮し、分取HPLC(方法C、10分かけて50〜100%、100%に5分維持)で精製して、実施例530化合物(7.4mg、0.009mmol、31%収率)を3連続工程にわたり黄色TFA塩として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS (ESI) m/z: 715.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.27 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.67-8.59 (m, 2H), 8.52 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.07-8.00 (m, 1H), 7.98-7.88 (m, 3H), 7.78 (d, J=0.9 Hz, 1H), 5.22 (td, J=6.2, 3.2 Hz, 1H), 4.37-4.29 (m, 1H), 4.27-4.17 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.49 (d, J=5.1 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.37 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.27 (s, 6H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -73.51, -134.32
実施例531
(2R,3S)−3−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(6−(((S)−2−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン−3−イル)カルバメート、TFA
中間体I−89(70mg、0.116mmol)をTHF(1.156mL)で溶媒和し、(S)−1−アミノプロパン−2−オール(0.12mL、1.524mmol)を溶液に加えた。反応バイアルを密封し、65℃で加熱した。18時間加熱後、反応混合物を濃縮し、分取HPLC(方法C、19分かけて50〜100%、100%に10分維持)で精製して、実施例531化合物(55mg、0.070mmol、61%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 649.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (br. s., 1H), 8.67 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.42 (t, J=5.8 Hz, 1H), 8.07-7.98 (m, 2H), 7.98-7.89 (m, 2H), 7.76 (s, 1H), 5.13 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.82 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.52 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.82-3.72 (m, 1H), 3.48 (br. s., 1H), 3.37-3.26 (m, 1H), 3.18-3.08 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.47-1.42 (m, 3H), 1.41 (t, J=5.8 Hz, 6H), 1.05 (d, J=6.1 Hz, 3H)
実施例532
(2R,3S)−3−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−((ホスホノオキシ)メチル)ピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体532A:(2R,3S)−3−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−(((ビス(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)ピリミジン−5−イル)カルバメート
実施例529(20mg、0.035mmol)および1H−テトラゾール(24.21mg、0.346mmol)のDCM(3457μl)溶液に、ビス(2−(トリメチルシリル)エチル)ジイソプロピルホスホロアミデート(126mg、0.346mmol)を室温で加えた。1時間後、反応混合物を0℃に冷却し、過酸化水素(H2O中35重量%)(90.8μl、1.037mmol)を加えた。得られた混合物を室温に昇温し、30分激しく撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和Na2S2O3で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮して、中間体532A(29.7mg、0.035mmol、100%収率)を、過剰のホスフェート試薬と混合した黄色油状物として得た。定量的収率が推定され、粗製の中間体をさらに精製することなく次反応に進めた。LC-MS: 方法H, RT = 1.52分, MS (ESI) m/z: 859.5 (M+H)+
実施例532:
粗製中間体532A(29mg、0.034mmol)をDCM(2mL)で溶媒和した。TFA(0.500mL)を加えると、溶液は暗黄色となり、激しく発泡した。10分後、反応混合物を濃縮し、分取HPLC(方法C、10分かけて50〜100%、100%に5分維持)で精製して、実施例532(12.2mg、0.018、54%収率)を、連続3工程にわたり黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 659.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (br. s., 1H), 8.78 (s, 2H), 8.62 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 5.06 (dd, J=6.4, 2.6 Hz, 1H), 4.83-4.74 (m, 2H), 4.74-4.64 (m, 1H), 4.46 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.6 Hz, 6H). 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -133.47 (s, 1F). 31P NMR (162MHz, DMSO-d6) δ 24.2 (s, 1P)
実施例533
(2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(5−ヒドロキシピリジン−3−イル)カルバメート
中間体533A:5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピリジン−3−アミン
5−アミノピリジン−3−オール(75mg、0.681mmol)を含むバイアルに、DCM(6986μl)およびTHF(3493μl)、続いてEt3N(285μl、2.043mmol)を加えた。TBS−Cl(123mg、0.817mmol)を、溶液に室温で加えた。1時間撹拌後、MeOH(551μl、13.62mmol)を加えて、残存TBS−Clを消費させた。反応混合物をEtOAcで希釈し、塩水で洗浄し。得られた有機相をMgSO4で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮し、トルエンと共蒸発させて、中間体533A(150mg、0.669mmol、98%収率)を褐色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.77分, MS (ESI) m/z: 225.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.73 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.49 (t, J=2.3 Hz, 1H), 3.65 (br. s., 2H), 0.98 (s, 9H), 0.21 (s, 6H)
中間体533B:(2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(5−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)ピリジン−3−イル)カルバメート
中間体I−72(95mg、0.230mmol)のTHF(4595μl)溶液に、トルエン中15%ホスゲン(1620μl、2.298mmol)を加えた。得られたスラリーを室温で一夜撹拌した。16時間後、反応混合物を濃縮して、過剰のホスゲンを除去した。得られた粗製クロロホルメートをDCM(2290μl)に再溶解し、予め混合した中間体533Aおよびピリジン(185μl、2.290mmol)のDCM(2290μl)懸濁液にゆっくり加えた。10分後、反応混合物を濃縮し、ISCO(24g、0〜80%DCM/EtOAc、生成物33%で)で精製して、中間体533B(110mg、0.133mmol、57.9%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 664.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.77 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.53 (d, J=7.7 Hz, 1H), 6.67 (br. s., 1H), 5.21-5.12 (m, 1H), 4.60 (qd, J=6.2, 3.3 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.47 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3H), 0.23 (s, 6H), 0.00 (s, 9H)
実施例533:
中間体533B(25mg、0.030mmol)のTHF(1mL)溶液に、酢酸(0.017mL、0.301mmol)、続いてTBAF(THF中1M)(0.090mL、0.090mmol)(10:35am)を加えた。得られた混合物を室温で20分撹拌し、濃縮し、分取HPLC(方法D、22分かけて45〜90%、100%に5分維持)で精製して、実施例533化合物(9.3mg、0.016mmol、54%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: 550.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.82 (br. s., 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.10 (br. s., 1H), 7.99 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.92 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.77 (s, 2H), 7.45 (br. s., 1H), 5.11 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 4.77 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.39 (dd, J=10.7, 6.4 Hz, 6H)
実施例534
(2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(5−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリジン−3−イル)カルバメート
中間体534A:メチル2−((5−(((((2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリジン−3−イル)オキシ)アセテート
実施例533化合物(25mg、0.045mmol)のDMF(1mL)溶液に、炭酸セシウム(22.23mg、0.068mmol)、続いてブロモ酢酸メチル(5.03μl、0.055mmol)を加えた。1.5時間、室温で激しく撹拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、SiO2ゲルの短パッドで濾過した。得られた有機相を濃縮して、残存DMFを除去し、EtOAcに再溶解し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体534A(22mg、0.035mmol、78%収率)を濃黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 622.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.59 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.07 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J=11.2 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.70 (br. s., 1H), 7.51 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.92 (br. s., 1H), 5.20-5.09 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.64-4.54 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.44-1.41 (m, 3H)
実施例534:
中間体534A(11mg、0.018mmol)のTHF(1mL)溶液を−78℃に冷却した。この混合物に、DIBAL−H(トルエン中1M)(0.088mL、0.088mmol)を加えた。反応材を加えた後、反応混合物を室温に昇温させた。30分激しく撹拌後、反応混合物を1M HClで反応停止させ、濃縮し、分取HPLC(方法D、20分かけて45〜90%、100%に5分維持)で精製して、実施例534化合物(1.8mg、0.002mmol、16%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.91分, MS (ESI) m/z: 594.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.87 (br. s., 1H), 8.66 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.98 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J=11.3 Hz, 2H), 7.78 (s, 1H), 7.51 (br. s., 1H), 5.10 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.79 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.99 (t, J=4.6 Hz, 2H), 3.72-3.59 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.38 (dd, J=9.6, 6.6 Hz, 6H)
実施例535
(2R,3S)−3−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−((S)−1−ヒドロキシエチル)ピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−90(50mg、0.085mmol)のTHF(1693μl)溶液を−78℃に冷却した。この冷混合物に、DIBAl−H(トルエン中1M)(425μl、0.425mmol)を加え、これにより溶液は帯赤色となった。1時間後、反応混合物を1.7mLのロッシェル塩で冷たいまま反応停止させ、室温に昇温させ、一夜激しく撹拌した。16時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、抽出した。有機相をMgSO4で乾燥させ、セライトで濾過し、濃縮した。粗製残留物をISCO(12g、0〜100%EtOAc/DCM、生成物50%で)で精製して、実施例535化合物(44mg、0.074mmol、88%収率)をジアステレオマー混合物として得た。この物質をさらにキラルHPLC(Chiracel OD、半分取−80%ヘプタン/20%EtOH/MeOH(1:1)16mL/分流速で定組成溶離。ジアステレオマー保持時間60〜75分)で精製して、ホモキラル体実施例535(16.4mg、0.027mmol、37%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 593.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br. s., 1H), 8.75 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.50 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.75 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 5.11-4.98 (m, 2H), 4.77-4.69 (m, 1H), 4.68-4.59 (m, 1H), 4.47 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.33 (dd, J=6.5, 2.5 Hz, 6H), 1.28 (d, J=6.4 Hz, 3H)
実施例536
(2R,3S)−3−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−((R)−1−ヒドロキシエチル)ピリミジン−5−イル)カルバメート
実施例536を上記実施例535と同時に合成した。すなわち、上記ジアステレオマー混合物をキラルHPLC(Chiracel OD、半分取−80%ヘプタン/20%EtOH/MeOH(1:1)16mL/分流速で定組成溶離剤。ジアステレオマー保持時間85〜100分)で精製して、ホモキラル体実施例536化合物(17.2mg、0.028mmol、37%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 593.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br. s., 1H), 8.75 (s, 2H), 8.64 (s, 1H), 8.50 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 5.10-4.99 (m, 2H), 4.74 (dd, J=6.3, 2.8 Hz, 1H), 4.68-4.60 (m, 1H), 4.47 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.33 (dd, J=6.3, 2.5 Hz, 6H), 1.28 (d, J=6.6 Hz, 3H)
実施例537
2−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル(2−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体537A:2−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル(2−(2−((tert−ブチルジフェニルシリル)オキシ)エチル)ピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−66(15mg、0.039mmol)のTHF(1mL)溶液に、トルエン中15%ホスゲン(0.274mL、0.389mmol)を加えた。得られたスラリーを一夜撹拌した。16時間後、反応混合物を濃縮して、粗製黄色残留物を得た。得られたクロロホルメート中間体をTHF(1mL)に再溶解し、予め混合した中間体I−98(13.49mg、0.036mmol)およびピリジン(0.014mL、0.179mmol)のTHF(1mL)の溶液に滴下した。10分、室温で撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮して、過剰のピリジンを除去し、中間体537Aを、さらに精製することなく続く脱保護工程に進めた。LC-MS: 方法H, RT = 1.46分, MS (ESI) m/z: 789.0 (M+H)+
実施例537:
中間体537A(14mg、0.018mmol)のTHF(0.75mL)およびMeOH(0.75mL)中の粗製溶液に、(R)−(−)−カンファースルホン酸(12.37mg、0.053mmol)を加えた。反応バイアルを密封し、65℃で加熱した。1.5時間加熱後、反応混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン(0.025mL、0.177mmol)で反応停止させた。得られた混合物を濃縮し、分取HPLC(方法D、22分かけて40〜80%、100%に5分維持)で精製して、実施例537化合物(5.2mg、0.009mmol、52%収率)を、連続3工程にわたり黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS (ESI) m/z: 550.9 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.16 (br. s., 1H), 8.79 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.03-7.94 (m, 2H), 7.82 (s, 1H), 4.57 (br. s., 2H), 4.45 (br. s., 2H), 4.08 (s, 3H), 3.82 (q, J=6.4 Hz, 2H), 2.97 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H)
実施例538
(2R,3S)−3−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−(2−ヒドロキシエチル)ピリミジン−5−イル)カルバメート
実施例538を、上記実施例536に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−81をホスゲン、続いて中間体I−98、続いてCSAと反応させて、分取HPLC(方法D、25分かけて55〜90%、90%で4分維持)で精製後に、実施例538化合物(3連続工程で66%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 612.9, 614.9 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (br. s., 1H), 8.76 (br. s., 2H), 8.70 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.14 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.84-3.74 (m, 2H), 3.34 (br. s., 1H), 2.94 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.65 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.40 (d, J=6.4 Hz, 3H)
実施例539
(2R,3S)−3−((2−(6−クロロ−3−メトキシキノリン−8−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体539A:メチル5−(((((2R,3S)−3−((2−(6−クロロ−3−メトキシキノリン−8−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン−2−カルボキシレート
中間体I−91(30mg、0.069mmol)のTHF(1386μl)溶液に、トルエン中15%ホスゲン(489μl、0.693mmol)を加えた。得られたスラリーを一夜撹拌した。16時間後、混合物を濃縮して、過剰のホスゲンを除去した。得られたクロロホルメートをDCM(7.00mL)に再溶解し、予め混合した中間体I−107(39.6mg、0.209mmol)およびピリジン(0.084mL、1.044mmol)のDCM(1.4mL)溶液にゆっくり加えた。30分後、反応混合物を濃縮し、ISCO(12g、0〜100%EtOAC/DCM)で精製して、中間体539A(24mg、0.029mmol、42.3%収率)。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 612.2, 614.1 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.04 (s, 2H), 8.75 (d, J=3.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.84-7.75 (m, 2H), 7.54 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.23-5.10 (m, 1H), 4.70-4.60 (m, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 1.48 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.45 (d, J=6.4 Hz, 4H)
実施例539:
実施例539を、上記一級アルコールに準ずる方法で製造した。それ故に、中間体539AをDIBAl−Hと反応させて、分取HPLC(方法D、22分かけて45〜90%、100%に5分維持)後、実施例539化合物(10%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS (ESI) m/z: 584.2, 586.1 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.04 (br. s., 1H), 8.88 (br. s., 1H), 8.83 (br. s., 2H), 8.64 (br. s., 1H), 8.21 (br. s., 1H), 8.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.01-7.91 (m, 2H), 5.14 (br. s., 1H), 4.82 (br. s., 1H), 4.51 (br. s., 2H), 4.00 (br. s., 3H), 1.41 (br. s., 6H)
実施例540
(2R,3S)−3−((2−(6−クロロ−3−メトキシキノリン−8−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−((R)−2−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体540A:(2R,3S)−3−((2−(6−クロロ−3−メトキシキノリン−8−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−((R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−91(40mg、0.092mmol)のTHF(1848μl)溶液に、トルエン中15%ホスゲン(652μl、0.924mmol)を加えた。得られたスラリーを一夜撹拌した。16時間後、混合物を濃縮して、過剰のホスゲンを除去した。得られたクロロホルメートをTHF(1.0mL)に再溶解し、予め混合した中間体I−104(19.19mg、0.068mmol)およびピリジン(0.036mL、0.451mmol)のTHF(1mL)の溶液に滴下した。10分後、反応混合物を濃縮して、過剰のピリジンを除去し、さらに精製することなく、TBS脱保護に進めた。LC-MS: 方法H, RT = 1.48分, MS (ESI) m/z: 742.0, 744.0 (M+H)+
実施例540:
中間体540A(33mg、0.044mmol)のTHF(0.75mL)およびMeOH(0.750mL)の粗製溶液に、R(−(−)−カンファースルホン酸(31.0mg、0.133mmol)を加えた。反応バイアルを密閉し、65℃に加熱した。30分加熱後、混合物を室温に冷却し、トリエチルアミン(0.062mL、0.445mmol)を加えて、反応停止させた。反応混合物を濃縮し、分取HPLC(方法D、20分かけて55〜100%、100%に7分維持)で精製して、実施例540(17.6、0.027mmol、62%収率)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 628.0, 629.9 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (br. S., 1H), 8.86 (br. S., 1H), 8.62 (br. S., 3H), 8.19 (s, 1H), 8.04 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.94 (br. S., 1H), 5.10 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.82 (br. S., 1H), 4.12 - 4.06 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 4H), 3.92 (d, J=10.7 Hz, 1H), 1.40 (t, J=6.3 Hz, 6H), 1.12 (d, J=6.1 Hz, 3H)
実施例541
(2R,3S)−3−((2−(6−クロロ−3−メトキシキノリン−8−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−((S)−2−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−5−イル)カルバメート
実施例54を、上記実施例540に準ずる方法で製造した。すなわち、中間体I−91をホスゲン、続いて中間体I−103、続いてCSAと反応させて、分取HPLC(方法D、20分かけて60〜100%、100%に6分維持)での精製後、実施例541化合物(連続3工程で72%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 628.0, 629.9 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (br. s., 1H), 8.84 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.60 (br. s., 3H), 8.17 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.10 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.89 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.82 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.12-4.05 (m, 1H), 4.05-4.00 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (dt, J=11.4, 5.6 Hz, 1H), 1.44-1.34 (m, 6H), 1.11 (d, J=6.4 Hz, 3H)
カルバメート化合物の製造
適切に置換されたキノキサリン−ベンゾチアゾールアルコール(1.0当量)のTHF(0.05M)溶液に、ホスゲン(トルエン中15重量%、10当量)を加えた。この溶液を室温で一夜撹拌し、中間体クロロホルメートを減圧下濃縮した。この粗製クロロホルメートをTHF(0.05M)に再溶解し、あらかじめ混合したピリジン(10当量)および適切に置換されたアミノ−ヘテロ環(1.1〜3.0当量)のTHF(0.05M)またはDCM(0.05)の、最良溶解度を提供するほうの溶液に滴下した。30分撹拌後、合わせた混合物を濃縮し、DMFに最溶解し、濾過し、分取HPLCで精製して、所望の実施例化合物を得た。
反応物アミノ−ヘテロ環がシリル保護基を含むとき、シリル基を方法Jにより除去して、最終精製した。反応物アミノ−ヘテロ環がアセトニド保護基を含むとき、ケタールを方法Kにより除去して、最終精製した。
実施例612
(2S,3S)−3−((5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−オール
この中間体を、(2R,3S)−ブタン−2,3−ジオールから、中間体I−72について記載したのと同じ一連の合成を使用して、製造した。LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 414.0 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.70-8.62 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.90-7.83 (m, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.60-7.45 (m, 1H), 4.36-4.19 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 4.05-3.87 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.65-2.58 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.34 (d, J=6.4 Hz, 3H)
実施例613
(2R,3S)−3−((2−(2−カルバモイル−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−75を7M アンモニアのMeOH溶液(2mL、92mmol)に溶解し、得られた混合物を12時間、65℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相HPLC(方法D、30〜70%20分、100%5分)で精製して、実施例613化合物(8.4mg、0.014mmol、74%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.99分, MS (ESI) m/z: 562.20 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.52 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.73 (br. s., 2H), 8.44 (s, 1H), 8.19-7.73 (m, 4H), 5.12 (dd, J=6.4, 2.4 Hz, 1H), 4.83 (dd, J=6.3, 2.6 Hz, 1H), 3.48-3.26 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.41 (t, J=6.4 Hz, 7H)
実施例614
(2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(7−メチル−2−(メチルカルバモイル)キノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
実施例614を、実施例613に記載する方法を使用して、メチルアミン(33%のEtOH溶液)から製造した。LC-MS: 方法H, RT = 0.99分, MS (ESI) m/z: 576.18 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.48 (s, 1H), 9.07 (d, J=4.9 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H), 8.73 (br. s., 2H), 8.11-8.01 (m, 2H), 7.94 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.83 (d, J=4.3 Hz, 1H), 2.98-2.90 (m, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.52 (br. s., 3H), 1.40 (t, J=6.9 Hz, 6H)
実施例615
(2R,3S)−3−((2−(2−(ジメチルカルバモイル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
実施例615を、実施例613に記載する方法を使用して、ジメチルアミン(2MのTHF溶液)から製造した。LC-MS: 方法H, RT = 0.99分, MS (ESI) m/z: 590.20 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (br. s., 1H), 9.19 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.72 (br. s., 2H), 8.09-8.03 (m, 2H), 7.96 (d, J=11.3 Hz, 1H), 5.12 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.82 (d, J=5.5 Hz, 1H), 3.26-3.07 (m, 6H), 2.69 (s, 3H), 1.40 (t, J=6.4 Hz, 6H)
実施例616
(2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(2−((2−ヒドロキシエチル)カルバモイル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
実施例616を、実施例613に記載するのと同じ方法を使用して、2−アミノエタノールから製造した。LC-MS: 方法H, RT = 1.09分, MS (ESI) m/z: 606.0 (M+H)+
アルコール化合物の製造 添付する表におけるアルコール類を、次の3つの一般法により製造した。
一級アルコール:適切に置換したヘテロ−アリールエステルを、方法Gに記載する条件に付した。分取HPLC(方法D)による精製により、所望の実施例化合物を得た。
二級アルコール:適切に置換したヘテロ−アリールアルデヒドを、方法Hに記載する条件に付した。分取HPLC(方法D)による精製により、所望の実施例化合物を得た。
三級アルコール:適切に置換したヘテロ−アリールエステルを、方法Hに記載する条件に付した。分取HPLC(方法D)による精製により、所望の実施例化合物を得た。
実施例621
2−((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチルイソチアゾール−5−イルカルバメート
実施例318化合物(12mg、0.029mmol)、イソチアゾール−5−カルボン酸(7.38mg、0.057mmol)およびトリエチルアミン(7.97μl、0.057mmol)を、圧力規格1のドラムバイアルで、トルエン(1mL)に懸濁した。ジフェニルホスホリルアジド(15.73mg、0.057mmol)を混合物に加え、これを110℃で3時間加熱した。粗製反応混合物を逆相HPLC(方法D、65〜100%20分、100%5分)で精製して、実施例621化合物(1.3mg、2.38mmol、8%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 546.10 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.77 (s, 1H), 8.62 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02-8.12 (m, 1H), 7.88 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.61-4.69 (m, 2H), 4.46-4.56 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.19 (s, 3H)
実施例622
(R)−5−(((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)メチル)オキサゾリジン−2−オン
中間体622A:(R)−5−(クロロメチル)オキサゾリジン−2−オン
(R)−2−(クロロメチル)オキシラン(285mg、3.08mmol)、シアン酸カリウム(500mg、6.16mmol)および硫酸マグネシウム(742mg、6.16mmol)を水(10mL)に溶解し、混合物を100℃で還流冷却器下、18時間加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、中間体622A(210mg、1.549mmol、50.3%収率)を得た。生成物をさらに精製することなく進めた。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 5.81 (br. s., 1H), 4.98-4.75 (m, 1H), 3.84-3.65 (m, 3H), 3.57 (ddd, J=9.0, 5.9, 1.0 Hz, 1H)
実施例622:
中間体I−65(30mg、0.080mmol)を、炭酸カリウム(33.1mg、0.239mmol)、中間体622A(21.64mg、0.160mmol)およびヨウ化カリウム(13.25mg、0.080mmol)と共に、DMF(2mL)に溶解した。反応混合物を80℃で18時間撹拌し、EtOAcで希釈した。有機層を10%LiCl水溶液(3×)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製残留物を逆相HPLC(方法D、30〜75%30分、100%5分)で精製して、実施例622化合物(4mg、8.00μmol、10.02%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 475.05 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.99-8.08 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.59-7.69 (m, 1H), 4.93-5.09 (m, 1H), 4.27-4.49 (m, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.48-3.72 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 1H), 2.65 (s, 3H)
実施例623
4−(((4−クロロ−5−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)メチル)オキサゾール−2−アミン
中間体623A:1−ブロモ−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−2−オン
1−ブロモ−3−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロパン−2−オール(500mg、1.857mmol)をDCM(10mL)に溶解した。デス・マーチンペルヨージナン(1181mg、2.79mmol)を反応混合物に加え、これを室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、得られた残留物を少量の塩化メチレンに溶解し、12gシリカゲルカートリッジに負荷し、これを0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の15分勾配で溶出した。所望の生成物を含むフラクションを集め、濃縮して、中間体623A(300mg、1.123mmol、60.5%収率)を透明油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.25 (s, 2H), 3.94-4.05 (m, 2H), 0.75-0.89 (m, 9H), -0.10-0.09 (m, 6H)
実施例623:
中間体623A(20mg、0.053mmol)をDMF(2mL)に溶解した。炭酸カリウム(22.07mg、0.160mmol)を、混合物、続いてI−65(20mg、0.053mmol)に加えた。反応混合物を1時間、室温で撹拌し、その後さらに中間体623A(20mg、0.053mmol)を、混合物に加えた。反応混合物を2時間、室温で撹拌し、次いで数滴のAcOHで反応停止させた。混合物をEtOAcで希釈し、有機層を10%LiCl水溶液(3×)、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をTHF(5mL)/水(0.500mL)/酢酸(0.500mL)に溶解した。1M TBAFのTHF溶液(0.064mL、0.064mmol)を混合物に加え、これを1時間、室温で撹拌し、その後さらに1M TBAFのTHF溶液(0.064mL、0.064mmol)を加えた。混合物を1.5M リン酸水素二カリウム溶液で希釈し、EtOAc(3×)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物をシアナミド(21.59mg、0.514mmol)、1N 酢酸ナトリウム水溶液(0.051mL、0.051mmol)、テトラブチル水酸化アンモニウム(13.33mg、0.051mmol)および1M NaOH水溶液(0.051mL、0.051mmol)と共にTHF(1mL)に溶解した。反応混合物を室温で3時間撹拌し、次いで数滴のAcOHを加え、反応混合物を濃縮し、逆相HPLC(方法D、40〜73%22分、100%7分)で精製して、実施例623化合物(0.6mg、0.001mmol、2%収率)を、3連続工程にわたり得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 472.10 (M+H)+. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.10-8.14 (m, 1H), 7.81-7.90 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.66 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 2.66 (s, 3H)
実施例624
(2R,3S)−3−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−(2−(ホスホノオキシ)エチル)ピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体624A:(2R,3S)−3−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−(2−((ビス(2−(トリメチルシリル)エトキシ)ホスホリル)オキシ)エチル)ピリミジン−5−イル)カルバメート
実施例566化合物(313mg、0.528mmol)のDCM(40mL)懸濁液に、ビス(2−(トリメチルシリル)エチル)ジイソプロピルホスホルアミダイト(0.7mL、1.704mmol)、続いて1H−テトラゾール(137mg、1.956mmol)を加え、得られた混合物を30分、室温で撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、過酸化水素(H2O中35重量%)(0.3mL、3.43mmol)を2分かけて滴下した。30分、室温で撹拌後、反応混合物を30mLのDCMで希釈し、有機層を飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(2×)、塩水(1×)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた残留物を少量のDCMに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/DCMの勾配)で精製した。所望の生成物を含むフラクションを濃縮して、中間体624A(349mg、0.4mmol、76%収率)を得た。LC-MS: 方法H, MS (ESI) m/z: 873.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.79 (br. s., 2H), 8.53 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.46 (s, 1H), 7.77 (d, J=11.4 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.39-7.30 (m, 1H), 5.21-4.99 (m, 1H), 4.60-4.44 (m, 5H), 4.16-3.98 (m, 4H), 3.28 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.48 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.42 (dd, J=16.3, 6.4 Hz, 6H), 1.10-0.98 (m, J=8.6, 8.6, 0.7 Hz, 4H), 0.03--0.04 (m, 18H)
実施例624:
中間体624A(226mg、0.259mmol)をDCM(10mL)に溶解した。TFA(0.140mL、1.812mmol)および水(0.033mL、1.812mmol)を溶液に加え、これを室温で撹拌した。5分撹拌後、さらにTFA(0.140mL、1.812mmol)を滴下し、反応混合物を50分、室温で撹拌した。反応混合物の濃縮、続いてエーテルからの摩砕により、粒子固体を得た。母液を濾過により除去し、残存固体をジオキサンに再溶解し、濃縮して、実施例624化合物を定量的収率で得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 673.2 (M+H)+. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.03 (br. s., 1H), 8.78 (br. s., 2H), 8.68 (s, 1H), 8.54 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J=11.7 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=2.0, 0.9 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 4.78 (dd, J=6.4, 2.9 Hz, 1H), 4.51 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.23 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.10 (t, J=6.7 Hz, 2H), 2.60 (s, 3H), 1.46-1.29 (m, 9H)
実施例625
2−(6−クロロ−3−(メトキシメチル)キノリン−8−イル)−6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
中間体625A:8−ブロモ−6−クロロ−3−(メトキシメチル)キノリン
中間体I−123(33.5mg、0.143mmol)、3−メトキシプロパナール(13.8mg、0.157mmol)およびナトリウムメトキシド(MeOH中0.5M、314μL、0.157mmol)をMeOH(1.43mL)に溶解し、加熱還流した。3時間後、反応混合物を飽和NH4ClおよびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の19分勾配)で精製して、中間体625A(23.5mg、0.082mmol、57%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.09-8.07 (m, 1H), 8.04 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=2.2 Hz, 1H), 4.71 (s, 2H), 3.51 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 286/288 (M+H)+
中間体625B:(6−クロロ−3−(メトキシメチル)キノリン−8−イル)ボロン酸
中間体625A(73.2mg、0.255mmol)、ビスピナコラトジボロン(97mg、0.383mmol)および酢酸カリウム(62.7mg、0.639mmol)を1,4−ジオキサン(2.56mL)に溶解し、アルゴンをバブリングして5分脱気した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(16.7mg、0.020mmol)を加え、反応物をさらに10分脱気した。反応混合物を130℃でマイクロ波中45分加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。水層をEtOAcでさらに2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法A、30〜100%Bを15分)で精製して、中間体625B(31.4mg、0.125mmol、49%)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.97分, MS (ESI) m/z: 252.1 (M+H)+
実施例625:
中間体625B(10mg、0.040mmol)、中間体I−3(12.32mg、0.048mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(1.95mg、2.39μmol)を1,4−ジオキサン(306μL)およびNa2CO3(2M、179μL、0.358mmol)に溶解し、100℃で加熱した。1時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、EtOAc、水で希釈し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法D、60〜100%Bを20分)で精製して、実施例625化合物(7.0mg、0.018mmol、46%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.09 (br. s., 1H), 8.84 (br. s., 1H), 8.45 (br. s., 1H), 8.33 (br. s., 1H), 7.56 (br. s., 1H), 7.02 (br. s., 1H), 4.74 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.44 (s, 3H), 2.76 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.44分, MS (ESI) m/z: 385.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
実施例626
2−(6−クロロ−3−メトキシキノリン−8−イル)−6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
中間体626A:6−メトキシ−4−メチル−2−(トリブチルスタンニル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体I−3(300mg、1.162mmol)をEt2O(4.65mL)に溶解し、−78℃に冷却した。BuLi(ヘキサン中2.5M、511μL、1.278mmol)を加えた。45分後、トリブチルクロロスタンナン(315μL、1.16mmol)を加えた。15分後、反応混合物を環境温度に温め、減圧下濃縮した。粗製物をヘキサンに懸濁し、乾燥セライトでろ過した。残留物を減圧下濃縮して、中間体626Aを得て、これを次工程で直接使用した。
中間体626B:2−(3−(ベンジルオキシ)−6−クロロキノリン−8−イル)−6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
中間体I−122A(270mg、0.774mmol)、中間体626A(526mg、1.12mmol)および酢酸カリウム(152mg、1.55mmol)を1,4−ジオキサン(7.74mL)に溶解し、アルゴンのバブリングにより15分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(44.7mg、0.039mmol)を加え、反応容器を密封し、120℃でマイクロ波中2時間加熱した。反応混合物をEtOAc、水で希釈し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の19分勾配)で精製し、カラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、0〜100%DCMのヘキサン溶液の19分勾配)で再精製して、中間体626B(201mg、0.45mmol、58%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.86 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.56-7.38 (m, 6H), 7.28 (s, 1H), 6.96 (dd, J=2.6, 0.9 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.85 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.58分, MS (ESI) m/z: 447.1 (M+H)+
中間体626C:6−クロロ−8−(6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール−2−イル)キノリン−3−オール
中間体626B(25mg、0.056mmol)およびペンタメチルベンゼン(58.0mg、0.392mmol)をDCM(2.8mL)に溶解し、−78℃に冷却した。三塩化ホウ素(ヘプタン中1M、145μL、0.145mmol)を加え、反応混合物を環境温度にゆっくり温めた。一夜撹拌後、1N HClおよびで反応停止させ、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、4gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の15分勾配)で精製して、中間体626C(17.1mg、0.048mmol、86%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.82 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=2.6, 0.9 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.86 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.39分, MS (ESI) m/z: 357.1 (M+H)+
実施例626:
中間体626C(17mg、0.048mmol)、K2CO3(13.2mg、0.095mmol)およびMeI(11.9μL、0.191mmol)をアセトン(1.91mL)に溶解した。一夜撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、分取HPLC(方法D、55〜95%Bを10分)で精製して、実施例626化合物(5.5mg、0.015mmol、31%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.89 (br. s., 1H), 8.67 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.54 (s, 1H), 7.01 (br. s., 1H), 4.00 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.75 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.51分, MS (ESI) m/z: 371.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
実施例627
2−(6−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)プロパン−2−オール
中間体627A:2−(2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)プロパン−2−オール
中間体I−20C(50mg、0.165mmol)をTHF(331μL)に溶解し、−78℃に冷却した。メチルマグネシウムブロマイド(Et2O中3M、124μL、0.372mmol)を加え、反応混合物を冷凍庫で0℃にゆっくり温めた。一夜撹拌後、飽和NH4Clで反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体627A(13.6mg、0.045mmol、27%)を透明油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.00分, MS (ESI) m/z: 302/304 (M+H)+
実施例627:
中間体I−9(11.6mg、0.039mmol)、中間体627A(14mg、0.046mmol)およびリン酸三カリウム(16.4mg、0.077mmol)をDMF(386μL)に溶解し、アルゴンのバブリングにより15分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(4.46mg、3.86μmol)を加え、5分脱気を続けた。反応容器を密封し、85℃で加熱した。一夜撹拌後、粗製物を分取HPLC(方法D、50〜100%Bを14分)で精製して、実施例627化合物(6.6mg、0.016mmol、42%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.51 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.35 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.42 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.83 (s, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 396.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 97%純度
実施例628
1−(6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
中間体628A:1−(2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
中間体I−20(40mg、0.147mmol)をTHF(294μL)に溶解し、−78℃に冷却した。tert−ブチルマグネシウムクロライド(THF中1M、184μL、0.184mmol)を加え、反応混合物を冷凍庫で0℃にゆっくり温めた。一夜撹拌後、飽和NH4Clで反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体628A(29mg、0.088mmol、60%)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 330/332 (M+H)+
実施例628:
中間体I−2(16.6mg、0.053mmol)、中間体628A(14.5mg、0.044mmol)およびリン酸三カリウム(18.6mg、0.088mmol)をDMF(439μL)に溶解し、アルゴンのバブリングにより15分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(5.07mg、4.39μmol)を加え、5分脱気を続けた。反応容器を密封し、85℃で加熱した。一夜加熱後、粗製物を分取HPLC(方法D、45〜85%Bを20分)で精製して、実施例628化合物(6.4mg、0.015mmol、33%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.11 (s, 1H), 8.77 (d, J=1.9 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.45 (d, J=4.7 Hz, 1H), 5.34 (d, J=4.7 Hz, 1H), 4.83 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.48 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 0.97 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 437.8 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 98%純度
実施例629
(6−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(フェニル)メタノール
中間体629A:(2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(フェニル)メタノール
中間体I−20(40mg、0.147mmol)をTHF(294μL)に溶解し、−78℃に冷却した。フェニルマグネシウムブロマイド(Et2O中3M、61.2μL、0.184mmol)を加え、反応混合物を冷凍庫で0℃にゆっくり温めた。一夜撹拌後、飽和NH4Clで反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体629A(33.6mg、0.096mmol、65%)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.01分, MS (ESI) m/z: 350/352 (M+H)+
実施例629:
中間体I−9(14.1mg、0.047mmol)、中間体629A(16.5mg、0.047mmol)およびリン酸三カリウム(20mg、0.094mmol)をDMF(471μL)に溶解し、アルゴンのバブリングにより15分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(5.44mg、4.71μmol)を加え、5分脱気を続けた。反応容器を密封し、85℃で加熱した。一夜加熱後、粗製物を分取HPLC(方法D、40〜75%Bを15分)で精製し、分取HPLC(方法D、60〜100%Bを12分)で再精製して、実施例629化合物(7.4mg、0.017mmol、35%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.62-7.55 (m, 3H), 7.35-7.26 (m, 3H), 7.23-7.15 (m, 1H), 6.70 (d, J=4.4 Hz, 1H), 6.10 (d, J=4.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 2.67 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 443.8 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 99%純度
実施例630
1−(6−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
中間体I−9(15.8mg、0.053mmol)、中間体628A(14.5mg、0.044mmol)およびリン酸三カリウム(18.6mg、0.088mmol)をDMF(439μL)に溶解し、アルゴンのバブリングにより15分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(5.07mg、4.39μmol)を加え、5分脱気を続けた。反応容器を密封し、85℃で加熱した。一夜加熱後、粗製物を分取HPLC(方法D、50〜85%Bを15分)で精製し、分取HPLC(方法D、60〜100%Bを20分)で再精製して、実施例630化合物(3.8mg、0.0087mmol、20%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.61 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.15 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.43 (s, 1H), 5.34 (br. s., 1H), 4.09 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 0.96 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.32分, MS (ESI) m/z: 423.8 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 97%純度
実施例631
1−(6−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2−フェニルエタノール
中間体631A:1−(2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2−フェニルエタノール
中間体I−20(40mg、0.147mmol)をTHF(294μL)に溶解し、−78℃に冷却した。ベンジルマグネシウムクロライド(Et2O中2M、92μL、0.184mmol)を加え、反応混合物を冷凍庫で0℃にゆっくり温めた。一夜撹拌後、飽和NH4Clで反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体631A(18.9mg、0.052mmol、35%)を黄色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 364/366 (M+H)+
実施例631:
中間体I−9(9.39mg、0.031mmol)、中間体631A(9.5mg、0.026mmol)およびリン酸三カリウム(11.1mg、0.052mmol)をDMF(261μL)に溶解し、アルゴンのバブリングにより15分脱気した。パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(3.01mg、2.61μmol)を加え、5分脱気を続けた。反応物を密封し、85℃で加熱した。一夜加熱後、粗製物を分取HPLC(方法D、45〜80%Bを20分)で精製し、分取HPLC(方法D、70〜100%Bを15分)で再精製して、実施例631化合物(1.2mg、0.0026mmol、10%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (s, 1H), 8.61 (d, J=1.4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.38-7.33 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.23-7.16 (m, 2H), 5.71 (dt, J=8.3, 4.4 Hz, 1H), 5.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.10 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.29 (dd, J=13.5, 3.6 Hz, 1H), 2.97 (dd, J=13.6, 8.4 Hz, 1H), 2.69 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 457.8 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
実施例632
1−(5−フルオロ−6−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
中間体632A:1−(2−アミノ−5−フルオロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
中間体I−43C(100mg、0.430mmol)をTHF(4.3mL)に溶解した。水素化ナトリウム(18.9mg、0.473mmol)を加えた。30分後、反応混合物を−78℃に冷却し、tert−ブチルリチウム(1M、430μL、0.516mmol)を加えた。45分後、ピバルアルデヒド(96μL、0.86mmol)を加え、反応混合物を環境温度に温めた。反応混合物が環境温度に達した後、これをEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体632Aを得て、これを次反応にすぐに使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.74分, MS (ESI) m/z: 285.2 (M+H)+
中間体632B:1−(2−クロロ−5−フルオロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
塩化銅(II)(81mg、0.601mmol)および亜硝酸t−ブチル(77μL、0.644mmol)をMeCN(1.72mL)に溶解し、10分撹拌した。中間体632A(122mg、0.429mmol)をMeCN(2.57mL)に溶解し、銅溶液を加え、60℃で加熱した。1.5時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体632B(21mg、0.021mmol、4.8%)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 304.1 (M+H)+
実施例632:
中間体I−9(24.9mg、0.083mmol)および中間体632B(21mg、0.069mmol)をDMF(691μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(3.39mg、4.15μmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングにより15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、41.5μl、0.083mmol)を加え、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。混合物をマイクロ波でさらに30分、120℃で加熱した。粗製物を分取HPLC(方法D、70〜100%Bを20分)で精製し、分取HPLC(方法D、60〜100%Bを20分)で再精製して、実施例632化合物(0.7mg、0.0015mmol、2.2%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.50 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.83-7.80 (m, 1H), 5.57 (br. s., 1H), 5.25 (br. s., 1H), 4.08 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.00 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.34分, MS (ESI) m/z: 442.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 97%純度
実施例633
2,2,2−トリフルオロ−1−(6−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)エタノール
中間体633A:1−(2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール
中間体I−21(207mg、0.909mmol)をTHF(18.2mL)に溶解した。(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(161μL、1.09mmol)、次いでTBAF(THF中1M、1.09mL、1.09mmol)を反応物に加えた。一夜撹拌後、反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の19分勾配)で精製して、中間体633A(70.8mg、0.238mmol、26%)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 298.1 (M+H)+
中間体633B:2,2,2−トリフルオロ−1−(6−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)エタノール(ラセミ)
中間体I−9(70.6mg、0.235mmol)および中間体633A(70mg、0.235mmol)をDMF(2.35mL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(11.5mg、0.014mmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、141μL、0.282mmol)を加え、反応物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の19分勾配)で精製して、中間体633B(ラセミ)(49.9mg、0.115mmol、49%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.78 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.35 (dd, J=9.8, 7.4 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 436.1 (M+H)+
実施例633:
中間体633B(49.9mg、0.115mmol)をキラルSFC(Chiralpak OJ-H、21×250mm、5ミクロン、25%IPA/75%CO2、2mL/分)で精製して、実施例633化合物(ピーク2、エナンチオマー2、20.4mg、0.044mmol、38%、>99%ee)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.48 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.78 (dd, J=1.9, 1.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=9.9 Hz, 1H), 7.06 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.40-5.30 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.66 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 436.1 (M+H)+
実施例634
4−(1−フルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−6−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体634A:2−ブロモ−4−(1−フルオロ−2,2−ジメチルプロピル)−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール
中間体628A(20mg、0.061mmol)およびデオキソフルオル(14μL、0.076mmol)をDCM(606μL)に溶解した。1時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体634A(24mg、0.072mmol、100%)を得て、これを次反応にすぐに使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 332/334 (M+H)+
実施例634:
中間体I−9(10.8mg、0.036mmol)および中間体634A(10mg、0.030mmol)をDMF(301μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(1.48mg、1.81μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより15分脱気した。炭酸ナトリウム(18.1μL、0.036mmol)を加え、反応物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。粗製物を分取HPLC(方法D、80〜100%Bを15分)で精製して、実施例634化合物(3.5mg、0.0079mmol、26%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.30 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J=2.2 Hz, 1H), 6.37-6.25 (m, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 1.03 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.47分, MS (ESI) m/z: 426.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 96%純度
実施例635
4−(ベンジルオキシ)−6−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体635A:2−(ベンジルオキシ)−4−メトキシ−1−ニトロベンゼン
5−メトキシ−2−ニトロフェノール(1g、5.91mmol)、炭酸カリウム(2.45g、17.7mmol)および臭化ベンジル(1.06ml、8.87mmol)をDMF(11.8mL)に溶解した。一夜撹拌後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、120gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の29分勾配)で精製して、中間体635A(1.51g、5.81mmol、98%)を淡黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.52-7.46 (m, 2H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.36-7.30 (m, 1H), 6.57 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.52 (dd, J=9.1, 2.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 3.84 (s, 3H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった
中間体635B:2−(ベンジルオキシ)−4−メトキシアニリン
中間体635A(1.51g、5.81mmol)をMeOH(39.7mL)およびTHF(4.96mL)に溶解した。塩化アンモニウム(6.21g、116mmol)および亜鉛(3.80g、58.1mmol)を加え、反応混合物を40℃で加熱した。3.5時間後、反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物をEtOAc/飽和Na2CO3に再溶解し、15分激しく撹拌した。混合物を焼結ガラス漏斗で濾過した。有機層を水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、80gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の29分勾配)で精製して、中間体635B(511mg、2.23mmol、38%)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.46-7.31 (m, 5H), 6.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.53 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.38 (dd, J=8.6, 2.6 Hz, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (br. s., 2H); LC-MS: 方法H, RT = 0.69分, MS (ESI) m/z: 230.2 (M+H)+
中間体635C:4−(ベンジルオキシ)−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
中間体635B(0.5g、2.18mmol)をMeCN(10.9mL)に溶解した。チオシアン酸アンモニウム(0.249g、3.27mmol)、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(0.850g、2.18mmol)を加えた。2日撹拌後、反応混合物を飽和NaHCO3で希釈し、固体を吸引濾過により集め、水で洗浄して、中間体635C(574mg、2mmol、92%)を紫色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.77分, MS (ESI) m/z: 287.2 (M+H)+
中間体635D:4−(ベンジルオキシ)−2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール
塩化銅(II)(0.377g、2.80mmol)および亜硝酸t−ブチル(0.357mL、3.00mmol)をMeCN(8mL)に溶解し、10分撹拌した。中間体635C(0.573g、2.001mmol)をMeCN(12mL)に溶解し、銅溶液を加え、反応混合物を60℃で加熱した。2時間後、反応混合物を減圧下濃縮して、MeCNを大部分除去した。反応物をEtOAcで希釈し、2回1N HCl、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、80gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の29分勾配)で精製して、中間体635D(147mg、0.481mmol、24%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.48 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.40-7.34 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.3 Hz, 1H), 6.79 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.54 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 3.80 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 306.1 (M+H)+
実施例635:
中間体I−2(13.2mg、0.042mmol)および中間体635D(10mg、0.035mmol)をDMF(350μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(1.72mg、2.1μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、21μL、0.042mmol)を加え、反応物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。粗製物を分取HPLC(方法D、40〜80%Bを22分)で精製して、実施例635化合物(7.6mg、0.015mmol、44%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.00 (s, 1H), 8.85 (br. s., 1H), 7.85 (br. s., 1H), 7.50 (d, J=6.9 Hz, 2H), 7.39-7.22 (m, 3H), 6.95 (br. s., 1H), 6.52 (br. s., 1H), 5.38 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.50 (d, J=1.4 Hz, 3H), 2.61 (br. s., 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.29分, MS (ESI) m/z: 458.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 93%純度
実施例636
1−(2−(7−クロロ−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
中間体I−28(10.4mg、0.044mmol)および中間体628A(12mg、0.036mmol)をDMF(363μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(1.78mg、2.18μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、21.8μL、0.044mmol)を加え、反応物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。粗製物を分取HPLC(方法D、40〜100%Bを15分)で精製し、分取HPLC(方法D、45〜85%Bを22分)で再精製して、実施例636化合物(1.2mg、0.0025mmol、6.8%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.82 (s, 1H), 8.60 (d, J=2.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.41 (br. s., 1H), 5.32 (br. s., 1H), 4.10 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 0.95 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.43分, MS (ESI) m/z: 444.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 91%純度
実施例637
1−(6−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
中間体637A:1−(2−ブロモ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
中間体628A(110mg、0.333mmol)をキラル分取HPLC(Chiralpak AD、90%ヘプタン/10%EtOH:MeOH(50:50))で精製して、中間体637A(33.8mg、0.102mmol、31%)を透明油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.16 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.98-6.91 (m, 1H), 4.84 (d, J=8.4 Hz, 1H), 4.02 (d, J=8.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 0.96 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 330/332 (M+H)+
実施例637:
中間体I−9(5.45mg、0.018mmol)および中間体637A(5mg、0.015mmol)をDMF(151μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.742mg、0.908μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、9.08μL、0.018mmol)を加え、反応物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。粗製物を分取HPLC(方法D、70〜100%Bを15分)で精製して、実施例637化合物(4.6mg、0.011mmol、70%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 5.48 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.01 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.36分, MS (ESI) m/z: 424.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 97%純度
実施例638
2−((4−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル(5−シアノピリジン−3−イル)カルバメート
中間体638A:1−(2−アミノ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン
中間体I−22(0.5g、1.93mmol)をTHF(19.3mL)に溶解した。水素化ナトリウム(0.085g、2.12mmol)を加えた。30分後、反応混合物を−78℃に冷却し、BuLi(1.68ml、3.86mmol)を加えた。1時間後、メピバル酸メチル(0.77mL、5.79mmol)を加え、反応混合物を環境温度に温めた。環境温度に達した後、反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカゲルカラム、0〜20%MeOHのDCM溶液の19分勾配で精製して、中間体638A(382mg、1.45mmol、75%)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.73 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.09 (br. s., 2H), 3.82 (s, 3H), 1.29 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 0.76分, MS (ESI) m/z: 265.2 (M+H)+
中間体638B:1−(2−アミノ−6−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン
中間体638A(380mg、1.44mmol)をAcOH(5.75mL)およびHBr(976μL、8.63mmol)に溶解し、加熱還流した。2日加熱後、反応混合物を減圧下濃縮して、中間体638Bを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.64分, MS (ESI) m/z: 251.1 (M+H)+
中間体638C:2−((2−アミノ−4−ピバロイルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)酢酸エチル
中間体638B(360mg、1.44mmol)、Cs2CO3(2.81g、8.63mmol)および2−ブロモ酢酸エチル(397μL、3.60mmol)をDMF(5.75mL)に溶解した。一夜撹拌後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法A、30〜100%Bを12分)で精製して、中間体638C(139mg、0.412mmol、29%)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.76分, MS (ESI) m/z: 337.2 (M+H)+
中間体638D:2−((2−クロロ−4−ピバロイルベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)酢酸エチル
塩化銅(II)(78mg、0.577mmol)および亜硝酸t−ブチル(73.5μL、0.618mmol)をMeCN(1.65mL)に溶解し、10分撹拌した。中間体638C(139mg、0.412mmol)をMeCN(2.47mL)に溶解し、銅溶液を加え、反応混合物を60℃で加熱した。2.5時間後、反応混合物を減圧下濃縮して、MeCNを大部分除去した。反応物をEtOAcで希釈し、2回1N HCl、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体638D(134mg、0.377mmol、91%)を橙色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 356.1 (M+H)+
中間体638E:1−(2−クロロ−6−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
中間体638D(134mg、0.377mmol)をトルエン(2.51mL)およびTHF(1.26mL)に溶解し、−78℃に冷却した。DIBAL−H(トルエン中1M、1.13mL、1.13mmol)を加え、反応物を環境温度に温めた。5時間後、さらにDIBAL−H(1130μl、1.130mmol)を加えた。45分後、ロッシェル塩飽和溶液で反応停止させた。一夜撹拌後、反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層をさらに塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製した。得られた生成物をキラル分取HPLC(Chiralpak AD、16%MeOH/EtOH(50/50)のヘプタン溶液)で精製して、中間体638E(7.2mg、0.023mmol、6.1%)を透明油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.97分, MS (ESI) m/z: 316.1 (M+H)+
中間体638F:2−((2−クロロ−4−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチルカーボノクロリデート
中間体638E(7.2mg、0.023mmol)およびホスゲン溶液(トルエン中15%、80μL、0.114mmol)をTHF(228μL)に溶解した。1.5時間後、反応混合物を減圧下濃縮して、中間体638Fを得て、これを次反応で直接使用した。
中間体638G:2−((2−クロロ−4−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチル(5−シアノピリジン−3−イル)カルバメート
中間体638F(8.6mg、0.023mmol)、5−アミノニコチノニトリル(9.48mg、0.080mmol)およびピリジン(18.4μL、0.227mmol)をDCM(455μL)に溶解した。45分後、反応混合物を減圧下濃縮して、中間体638Gを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 461.1 (M+H)+
実施例638:
中間体I−9(8.21mg、0.027mmol)および中間体638G(10.5mg、0.023mmol)をDMF(228μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(1.12mg、1.37μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、13.7μL、0.027mmol)を加え、反応物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。粗製物を分取HPLC(方法D、65〜100%Bを20分)で精製して、実施例638化合物(2.0mg、0.0033mmol、15%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (br. s., 1H), 8.66 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.23 (br. s., 1H), 7.89 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.58 (br. s., 1H), 7.09 (br. s., 1H), 5.35 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.24 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.49 (br. s., 2H), 4.30 (d, J=11.3 Hz, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 0.88 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 599.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
実施例639
8−(4−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イル)−3−メトキシキノキサリン−6−カルボニトリル
中間体I−38(4.16mg、0.018mmol)および中間体637A(5mg、0.015mmol)をDMF(151μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.742mg、0.908μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、9.08μL、0.018mmol)を加え、反応物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。粗製物を分取HPLC(方法D、45〜90%Bを20分)で精製して、実施例639化合物(2.1mg、0.0046mmol、30%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.02 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.69 (br. s., 1H), 7.23 (br. s., 1H), 5.49 (br. s., 1H), 5.38 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 1.02 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 435.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 95%純度
実施例640
1−(6−エトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
中間体640A:1−(2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン
塩化銅(II)(0.363g、2.70mmol)および亜硝酸t−ブチル(0.344mL、2.89mmol)をMeCN(7.72mL)に溶解し、10分撹拌した。中間体638A(0.51g、1.93mmol)をMeCN(11.6mL)に溶解し、銅溶液を加え、反応混合物を60℃で加熱した。2時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体640A(211mg、0.743mmol、39%)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J=2.6 Hz, 1H), 6.87 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.30 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 284.2 (M+H)+
中間体640B:1−(2−クロロ−6−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン
中間体640A(190mg、0.670mmol)および三臭化ホウ素(THF中1M、2.01mL、2.01mmol)をDCM(6.7mL)に溶解した。2時間後、反応混合物をDCMで希釈し、1N HCl、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体640Bを得て、これを次工程で直接使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.01分, MS (ESI) m/z: 270.1 (M+H)+
中間体640C:1−(2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6−ヒドロキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン
中間体I−1(221mg、0.872mmol)および中間体640B(196mg、0.727mmol)をDMF(7.27mL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(35.6mg、0.044mmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、436μL、0.872mmol)を加え、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中40分加熱した。さらにPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(35.6mg、0.044mmol)を加え、反応混合物をさらに30分、マイクロ波中100℃で加熱した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の19分勾配)で精製して、中間体640C(182mg、0.411mmol、57%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.68 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.77 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.85-7.44 (m, 1H), 7.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J=2.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 444.2 (M+H)+
中間体640D:1−(6−ヒドロキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン
中間体640C(180mg、0.406mmol)をトルエンと共沸し、HIVACに一夜置いた。出発物質をTHF(8.12mL)に溶解した。ナトリウムメトキシド(MeOH中0.5M、554μL、2.03mmol)を加えた。1時間後、反応混合物を1N HClで希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体640D(167mg、0.411mmol、100%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.74 (dd, J=1.8, 0.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.12 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.25分, MS (ESI) m/z: 408.2 (M+H)+
中間体640E:1−(6−エトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オン
中間体640D(20mg、0.049mmol)をTHF(982μL)に溶解した。炭酸セシウム(16mg、0.049mmol)、次いでヨウ化エチル(5.95μL、0.074mmol)を加えた。一夜撹拌後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体640Eを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.43分, MS (ESI) m/z: 436.2 (M+H)+
実施例640:
中間体640E(21mg、0.048mmol)をMeOH(964μL)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(5.47mg、0.145mmol)を加えた。1.5時間後、反応物を環境温度に温めた。1.5時間後、反応混合物をEtOAc、水で希釈し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法D、60〜100%Bを30分)で精製して、実施例640化合物(5.7mg、0.013mmol、27%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (s, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 7.19 (br. s., 1H), 5.47 (br. s., 1H), 5.38 (br. s., 1H), 4.23-4.16 (m, 2H), 4.15 (s, 3H), 2.71 (s, 3H), 1.46 (t, J=6.7 Hz, 3H), 1.01 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.40分, MS (ESI) m/z: 438.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
実施例641
2−(6−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)エタノール
中間体641A:エチル2−(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)アセテート
エチル2−(5−ヒドロキシ−2−ニトロフェニル)アセテート(100mg、0.444mmol)、炭酸カリウム(123mg、0.888mmol)およびヨードメタン(41.6μL、0.666mmol)をアセトン(4.44mL)に溶解した。一夜撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、EtOAcで希釈し、HCl水溶液、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体641A(102mg、0.427mmol、96%)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J=9.1, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (d, J=2.6 Hz, 1H), 4.21 (q, J=7.1 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.29 (t, J=7.0 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 240.0 (M+H)+
中間体641B:2−(5−メトキシ−2−ニトロフェニル)エタノール
中間体641A(100mg、0.418mmol)をトルエン(2.79mL)およびTHF(1.39mL)に溶解し、−78℃に冷却した。DIBAL−H(トルエン中1M、920μL、0.920mmol)を加え、反応混合物を環境温度にゆっくり温めた。1.5時間後、飽和ロッシェル塩で反応停止させた。一夜撹拌後、反応混合物をEtOAcで抽出し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体641B(65mg、0.33mmol、79%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.91-6.84 (m, 2H), 3.99 (t, J=6.3 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.25 (t, J=6.3 Hz, 2H); LC-MS: 方法H, 十分イオン化しなかった
中間体641C:2−(2−アミノ−5−メトキシフェニル)エタノール
中間体641B(65mg、0.330mmol)をEtOH(471μL)に溶解した。パラジウム炭素(7.02mg、6.59μmol)、次いでギ酸アンモニウム(104mg、1.65mmol)を加え、反応混合物を還流加熱した。1時間後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体641C(54.8mg、0.328mmol、99%)を褐色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.29 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 3.94 (t, J=6.1 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 2.82 (t, J=6.2 Hz, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 0.51分, MS (ESI) m/z: 168.0 (M+H)+
中間体641D:2−(2−アミノ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)エタノール
中間体641C(55mg、0.329mmol)をMeCN(1.64mL)に溶解した。チオシアン酸アンモニウム(37.6mg、0.493mmol)、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(128mg、0.329mmol)を加えた。5日撹拌後、反応混合物を飽和NaHCO3で希釈した。反応混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体641D(59.9mg、0.267mmol、81%)を褐色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.59分, MS (ESI) m/z: 225.0 (M+H)+
中間体641E:2−(2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)エタノール
塩化銅(II)(50.4mg、0.375mmol)および亜硝酸t−ブチル(47.7μL、0.401mmol)をMeCN(1.07mL)に溶解し、10分撹拌した。中間体641D(60mg、0.268mmol)をMeCN(1.6mL)に溶解し、銅溶液を加え、反応混合物を60℃で加熱した。1.5時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体641E(51.6mg、0.212mmol、79%)を赤色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.14 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.02 (br. s., 2H), 3.88 (s, 3H), 3.29 (t, J=6.1 Hz, 2H), 2.34 (br. s., 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.90分, MS (ESI) m/z: 244.0 (M+H)+
実施例641:
中間体I−9(14.8mg、0.049mmol)および中間体641E(10mg、0.041mmol)をDMF(410μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(2.01mg、2.46μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、24.6μL、0.049mmol)を加え、反応物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。粗製物を分取HPLC(方法D、40〜90%Bを15分)で精製して、実施例641(6.4mg、0.016mmol、40%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 4.81 (t, J=5.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.88-3.73 (m, 5H), 3.30 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 382.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 97%純度
実施例642
(6−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール
中間体642A:(2−アミノ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール
中間体I−22(50mg、0.193mmol)をTHF(1.93mL)に溶解した。水素化ナトリウム(17mg、0.425mmol)を加えた。30分後、反応混合物を−78℃に冷却し、BuLi(ヘキサン中2.5M、101μL、0.232mmol)を加えた。30分後、3−(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒド(50.4mg、0.289mmol)を加え、反応混合物を環境温度に温めた。環境温度に達した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体642Aを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.83分, MS (ESI) m/z: 355.0 (M+H)+
中間体642B:(2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(3−(トリフルオロメチル)フェニル)メタノール
中間体642A(68mg、0.192mmol)、塩化リチウム(8.14mg、0.192mmol)、塩化銅(II)(25.8mg、0.192mmol)および亜硝酸tert−ブチル(22.9μL、0.192mmol)をMeCN(1.92mL)に溶解した。2時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体642B(73.5mg、0.197mmol、100%)を赤色油状物として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 374.0 (M+H)+
実施例642:
中間体I−9(15mg、0.050mmol)および中間体642B(22.4mg、0.060mmol)をDMF(250μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(2.45mg、3.00μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、30.0μL、0.060mmol)を加え、反応物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。粗製物を分取HPLC(方法D、45〜90%Bを20分)で精製し、分取HPLC(方法D、60〜100%Bを15分)で再精製して、実施例642化合物(7.5mg、0.015mmol、29%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.78 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.87 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.41 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J=4.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J=4.3 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.72 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.34分, MS (ESI) m/z: 512.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
実施例643
(2−イソプロピルフェニル)(6−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)メタノール
中間体643A:(2−アミノ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(2−イソプロピルフェニル)メタノール
中間体I−22(50mg、0.193mmol)をTHF(1.93mL)に溶解した。水素化ナトリウム(17mg、0.425mmol)を加えた。30分後、反応混合物を−78℃に冷却し、BuLi(ヘキサン中2.5M、101μL、0.232mmol)を加えた。30分後、2−イソプロピルベンズアルデヒド(42.9mg、0.289mmol)を加え、反応混合物を環境温度に温めた。環境温度に達した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体643Aを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.87分, MS (ESI) m/z: 329.1 (M+H)+
中間体643B:(2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(2−イソプロピルフェニル)メタノール
中間体643A(63mg、0.192mmol)、塩化リチウム(8.13mg、0.192mmol)、塩化銅(II)(25.8mg、0.192mmol)および亜硝酸tert−ブチル(22.9μL、0.192mmol)をMeCN(1.92mL)に溶解した。2時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体643Bを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 348 (M+H)+
実施例643:
中間体I−9(15mg、0.050mmol)および中間体643B(20.9mg、0.060mmol)をDMF(250μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(2.45mg、3.00μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、30.0μL、0.060mmol)を加え、反応物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。粗製物を分取HPLC(方法D、50〜100%Bを20分)で精製し、分取HPLC(方法D、60〜100%Bを20分)で再精製して、実施例643化合物(1.7mg、0.0034mmol、6.7%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.61 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.36-7.26 (m, 3H), 7.20 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.14-7.08 (m, 1H), 6.98 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.92 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.96-3.85 (m, 4H), 2.60 (s, 3H), 1.32 (d, J=7.0 Hz, 3H), 1.21 (d, J=6.7 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 486.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 96%純度
実施例644
エチル1−(ヒドロキシ(6−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)メチル)シクロブタンカルボキシレート
中間体644A:エチル1−(2−アミノ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−カルボニル)シクロブタンカルボキシレート
中間体I−22(50mg、0.193mmol)をTHF(1.93mL)に溶解した。水素化ナトリウム(17mg、0.425mmol)を加えた。15分後、反応混合物を−78℃に冷却し、BuLi(ヘキサン中2.5M、101μL、0.232mmol)を加えた。30分後、ジエチルシクロブタン−1,1−ジカルボキシレート(58.0mg、0.289mmol)を加え、反応混合物を環境温度に温めた。環境温度に達した後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体644Aを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.77分, MS (ESI) m/z: 335.0 (M+H)+
中間体644B:エチル1−(2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−カルボニル)シクロブタン−1−カルボキシレート
中間体644A(64.5mg、0.193mmol)、塩化リチウム(8.18mg、0.193mmol)、塩化銅(II)(25.9mg、0.193mmol)および亜硝酸tert−ブチル(23μL、0.193mmol)をMeCN(1.93mL)に溶解した。2時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体644B(12mg、0.034mmol、18%)を白色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.16分, MS (ESI) m/z: 354.1 (M+H)+
中間体644C:エチル1−((2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(ヒドロキシ)メチル)シクロブタン−1−カルボキシレート
中間体644B(12mg、0.034mmol)をMeOH(339μL)に0℃で溶解した。水素化ホウ素ナトリウム(2.57mg、0.068mmol)。45分後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体644Cを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 356.0 (M+H)+
実施例644:
中間体I−9(12.2mg、0.040mmol)および中間体644C(12mg、0.034mmol)をDMF(169μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(1.65mg、2.02μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより15分脱気した。炭酸ナトリウム(20.2μL、0.040mmol)を加え、反応物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。粗製物を分取HPLC(方法D、60〜100%Bを22分)で精製して、実施例644化合物(3.1mg、0.0062mmol、18%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.08 (d, J=1.7 Hz, 1H), 5.83 (d, J=5.4 Hz, 1H), 5.78 (d, J=5.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.88-3.78 (m, 3H), 3.76 (dd, J=7.1, 4.4 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.53-2.35 (m, 2H), 2.19 (br. s., 1H), 2.08 (br. s., 1H), 1.67-1.58 (m, 1H), 1.54 (br. s., 1H), 0.87 (t, J=7.1 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 494.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 99%純度
実施例645
(2R,3S)−3−((2−(6−クロロ−3−メトキシキノリン−8−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−121(12mg、0.038mmol)、中間体I−130(18.5mg、0.045mmol)およびPdCl2(dppf)(1.65mg、2.25μmol)を1,4−ジオキサン(375μL)およびNa2CO3(2M、169μL、0.338mmol)に溶解し、100℃で加熱した。1時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、EtOAc、水で希釈し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法D、50〜100%Bを20分)で精製して、実施例645化合物(6.6mg、0.011mmol、30%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.92 (br. s., 1H), 8.82 (br. s., 1H), 8.71 (br. s., 2H), 8.58 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.00 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J=11.9 Hz, 1H), 7.90 (br. s., 1H), 5.11 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.82 (d, J=6.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 1.39 (t, J=6.7 Hz, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 568.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 96%純度
実施例646
(1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)(6−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)メタノール
中間体646A:メチル1−(2−アミノ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−カルボニル)シクロブタンカルボキシレート
中間体I−22(1g、3.86mmol)をTHF(38.6mL)に溶解した。水素化ナトリウム(0.340g、8.49mmol)を加えた。15分後、反応混合物を−78℃に冷却し、BuLi(ヘキサン中2.5M、2.01mL、4.63mmol)を加えた。45分後、ジメチルシクロブタン−1,1−ジカルボキシレート(0.892mL、5.79mmol)を加え、反応混合物を環境温度に温めた。反応物が環境温度に達した後、これをEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体646Aを得て、これを次工程で直接使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.75分, MS (ESI) m/z: 321.1 (M+H)+
中間体646B:メチル1−(2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−カルボニル)シクロブタンカルボキシレート
中間体646A(1.24g、3.86mmol)、塩化リチウム(0.164g、3.86mmol)、塩化銅(II)(0.519g、3.86mmol)および亜硝酸tert−ブチル(0.460mL、3.86mmol)をMeCN(38.6mL)に溶解した。2時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体646B(124mg、0.365mmol、2工程の総収率9.5%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.80-2.65 (m, 2H), 2.64-2.50 (m, 2H), 2.25-2.11 (m, 1H), 1.94-1.80 (m, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 340.1 (M+H)+
中間体646C:(2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(1−(ヒドロキシメチル)シクロブチル)メタノール
中間体646B(124mg、0.365mmol)およびNaBH4(13.8mg、0.365mmol)をMeOH(1.82mL)に0℃で溶解した。4時間後、反応混合物をEtOAc、水で希釈し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、12gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の17分勾配)で精製して、中間体646C(23.8mg、0.076mmol、21%)を透明油状物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.16 (d, J=2.5 Hz, 1H), 5.41 (d, J=5.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.74-3.67 (m, 1H), 3.46-3.36 (m, 2H), 3.26 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.38-2.22 (m, 2H), 1.89 (dd, J=9.2, 3.2 Hz, 1H), 1.82-1.72 (m, 2H), 1.53-1.49 (m, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.95分, MS (ESI) m/z: 314.1 (M+H)+
実施例646:
中間体I−9(20.1mg、0.067mmol)および中間体646C(20mg、0.064mmol)をDMF(319μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(3.12mg、3.82μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、38.2μL、0.076mmol)を加え、反応物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。さらにPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(3.12mg、3.82μmol)を加え、反応混合物をマイクロ波でさらに30分、100℃加熱した。粗製物を分取HPLC(方法D、45〜95%Bを20分)で精製して、実施例646化合物(12.4mg、0.026mmol、41%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 8.47 (br. s., 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.60 (br. s., 1H), 7.20 (br. s., 1H), 5.64 (br. s., 1H), 5.51 (br. s., 1H), 4.80 (br. s., 1H), 4.08 (s, 3H), 3.47 (br. s., 1H), 3.26 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.63 (br. s., 3H), 2.35 (br. s., 1H), 2.17 (br. s., 1H), 1.79-1.55 (m, 4H); LC-MS: 方法H, RT = 1.22分, MS (ESI) m/z: 452.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 96%純度
実施例647
(2R,3S)−3−((2−(6−クロロ−3−エチルキノリン−8−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体647A:8−ブロモ−6−クロロ−3−エチルキノリン
中間体I−123(185mg、0.789mmol)、ブチルアルデヒド(71.1μL、0.789mmol)およびナトリウムメトキシド(MeOH中0.5M、1.74mL、0.868mmol)をMeOH(1.58mL)に溶解し、還流加熱した。一夜加熱後、反応混合物を飽和NH4Clで希釈し、部分的に減圧下濃縮し、EtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカゲルカラム、0〜50%EtOAcのヘキサン溶液の19分勾配)で精製して、中間体647A(192mg、0.710mmol、90%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.90 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.87-7.82 (m, 1H), 7.74 (d, J=2.2 Hz, 1H), 2.88 (q, J=7.5 Hz, 2H), 1.36 (t, J=7.6 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 270/272 (M+H)+
中間体647B:6−クロロ−3−エチル−8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン
中間体647A(192mg、0.710mmol)、ビスピナコラトジボロン(216mg、0.852mmol)および酢酸カリウム(174mg、1.78mmol)を1,4−ジオキサン(7.1mL)に溶解し、アルゴンのバブリングで5分脱気した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(46.4mg、0.057mmol)を加え、反応物をさらに10分脱気した。反応混合物を130℃でマイクロ波中2時間加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。反応物をEtOAcでさらに2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体647Bを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 236.1 (ボロン酸質量観察, M+H)+
実施例647:
中間体647B(15mg、0.047mmol)、I−130(19.4mg、0.047mmol)およびPdCl2(dppf)(2.07mg、2.83μmol)を1,4−ジオキサン(472μL)およびNa2CO3(2M、213μL、0.425mmol)に溶解し、100℃で加熱した。1時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、EtOAc、水で希釈し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法D、65〜100%Bを25分)で精製して、実施例647化合物(4.3mg、0.0074mmol、15%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (br. s., 1H), 9.06 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.77 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.73 (br. s., 2H), 8.34 (s, 1H), 8.28 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.07 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 4.84 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1H), 2.92 (q, J=7.4 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.40 (dd, J=6.3, 4.4 Hz, 6H), 1.35 (t, J=7.6 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.30分, MS (ESI) m/z: 566.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 98%純度
実施例648
(2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(3−メトキシ−6−メチルキノリン−8−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−124(15mg、0.050mmol)、中間体I−130(20.6mg、0.050mmol)およびPdCl2(dppf)(2.2mg、3.01μmol)を1,4−ジオキサン(501μL)およびNa2CO3(2M、226μL、0.451mmol)に溶解し、100℃で加熱した。1時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法D、45〜100%Bを15分)で精製して、実施例648化合物(8.4mg、0.015mmol、30%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br. s., 1H), 8.79 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.74 (br. s., 2H), 8.61 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.03 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.89-7.82 (m, 2H), 5.16-5.05 (m, 1H), 4.80 (dd, J=6.1, 2.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.40 (dd, J=6.4, 2.4 Hz, 6H)(溶媒下1メチル基); LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 548.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 99%純度
実施例649
(2R,3S)−3−((2−(6−クロロ−3−エトキシキノリン−8−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−126(15mg、0.045mmol)、中間体I−130(18.5mg、0.045mmol)およびPdCl2(dppf)(1.97mg、2.70μmol)を1,4−ジオキサン(450μL)およびNa2CO3(2M、202μL、0.405mmol)に溶解し、100℃で加熱した。1時間後、反応混合物を環境温度に冷却した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法D、50〜100%Bを20分)で精製し、分取HPLC(方法D、50〜100%Bを20分)で再精製して、実施例649化合物(2.5mg、0.0041mmol、9.2%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (br. s., 1H), 8.85 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.73 (br. s., 2H), 8.62 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.18 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J=2.7 Hz, 1H), 5.11 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 4.82 (dd, J=6.4, 2.4 Hz, 1H), 4.27 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.46 (t, J=6.9 Hz, 3H), 1.40 (t, J=5.5 Hz, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.30分, MS (ESI) m/z: 582.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 96%純度
実施例650
(2R,3S)−3−((2−(6−クロロ−3−(ジフルオロメトキシ)キノリン−8−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−127(22mg、0.062mmol)、中間体I−130(25.4mg、0.062mmol)およびPdCl2(dppf)(2.72mg、3.71μmol)を1,4−ジオキサン(619μL)およびNa2CO3(2M、278μL、0.557mmol)に溶解し、100℃で加熱した。1時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法D、45〜90%Bを20分)で精製して、実施例650化合物(3.9mg、0.0063mmol、10%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.93 (br. s., 1H), 9.06 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 8.72 (br. s., 2H), 8.36 (br. s., 2H), 8.07 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.99 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.67-7.34 (m, 1H), 5.11 (dd, J=6.4, 2.1 Hz, 1H), 4.88-4.79 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 1.40 (t, J=5.8 Hz, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 604.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 98%純度
実施例651
(2R,3S)−3−((2−(6−クロロ−3−(2,2−ジフルオロエトキシ)キノリン−8−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体651A:8−ブロモ−6−クロロ−3−(2,2−ジフルオロエトキシ)キノリン
中間体I−122(82mg、0.317mmol)、K2CO3(132mg、0.952mmol)および2−ブロモ−1,1−ジフルオロエタン(92mg、0.634mmol)をアセトン(3.17mL)に溶解し、50℃で封管中加熱した。一夜加熱後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体651A(60.4mg、0.187mmol、59%)を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.91 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.36-6.02 (m, 1H), 4.34 (td, J=12.8, 4.0 Hz, 2H); LC-MS: 方法H, RT = 1.19分, MS (ESI) m/z: 322/324 (M+H)+
中間体651B:6−クロロ−3−(2,2−ジフルオロエトキシ)−8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン
中間体651A(60.4mg、0.187mmol)、ビスピナコラトジボロン(57.1mg、0.225mmol)および酢酸カリウム(45.9mg、0.468mmol)を1,4−ジオキサン(1.87mL)に溶解し、アルゴンのバブリングで5分脱気した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(12.2mg、0.015mmol)を加え、反応物をさらに10分脱気した。反応混合物を130℃でマイクロ波中2時間加熱した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。反応物をEtOAcでさらに2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体651Bを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 287.9 (M+H)+
実施例651:
中間体651B(17mg、0.046mmol)、中間体I−130(18.9mg、0.046mmol)およびPdCl2(dppf)(2.02mg、2.76μmol)を1,4−ジオキサン(460μL)およびNa2CO3(2M、207μL、0.414mmol)に溶解し、100℃で加熱した。1時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法D、50〜100%Bを20分)で精製し、分取HPLC(方法D、45〜90%を20分)で再精製して、実施例651化合物(3.6mg、0.0058mmol、13%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (br. s., 1H), 8.95 (br. s., 1H), 8.73 (br. s., 2H), 8.67 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.11-8.03 (m, 2H), 7.98 (d, J=11.3 Hz, 1H), 6.67-6.42 (m, 1H), 5.11 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.60 (t, J=13.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.40 (t, J=5.3 Hz, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.37分, MS (ESI) m/z: 604.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
実施例652
(2R,3S)−3−((2−(6−クロロ−3−(メチルアミノ)キノリン−8−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体652A:tert−ブチル(8−ブロモ−6−クロロキノリン−3−イル)(メチル)カルバメート
中間体I−123(100mg、0.426mmol)、tert−ブチルメチル(2−オキソエチル)カルバメート(73.9mg、0.426mmol)およびナトリウムメトキシド(MeOH中0.5M、938μL、0.469mmol)をMeOH(1.71mL)に溶解し、還流加熱した。一夜加熱後、反応混合物を飽和NH4Clで希釈し、部分的に減圧下濃縮し、EtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカゲルカラム、0〜50%EtOAcのヘキサン溶液の21分勾配)で精製して、中間体652A(64mg、0.172mmol、40%)を橙色油状物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.02 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J=2.2 Hz, 1H), 3.42 (s, 3H), 1.51 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.39分, MS (ESI) m/z: 371/373 (M+H)+
中間体652B:8−ブロモ−6−クロロ−N−メチルキノリン−3−アミン
中間体652A(64mg、0.172mmol)をDCM(1.72mL)およびTFA(66.3μL、0.861mmol)に溶解した。4日撹拌後、反応混合物をDCMで希釈し、1N NaOH、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体652B(43.4mg、0.160mmol、93%)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.68 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.27 (br. s., 1H), 2.96 (d, J=5.1 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 271/273 (M+H)+
中間体652C:6−クロロ−N−メチル−8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン−3−アミン
中間体652B(20mg、0.074mmol)、ビスピナコラトジボロン(37.4mg、0.147mmol)、酢酸カリウム(18.1mg、0.184mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(4.81mg、5.89μmol)をHIVACに15分置き、乾燥1,4−ジオキサン(368μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで15分脱気した。反応混合物を130℃でマイクロ波中40分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体652Cを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 237.0 (ボロン酸質量観察, M+H)+
実施例652:
中間体652C(8mg、0.025mmol)、中間体I−130(10.3mg、0.025mmol)およびPdCl2(dppf)(1.1mg、1.51μmol)を1,4−ジオキサン(251μL)およびNa2CO3(2M、113μL、0.226mmol)に溶解し、100℃で加熱した。1時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法D、40〜80%を20分)で精製して、実施例652化合物(3.3mg、0.0057mmol、23%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (br. s., 1H), 8.73 (br. s., 2H), 8.67 (br. s., 1H), 8.39 (s, 1H), 8.03 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.99-7.91 (m, 2H), 7.64-7.48 (m, 1H), 7.14 (br. s., 1H), 5.11 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.81 (d, J=6.1 Hz, 1H), 2.85 (br. s., 3H), 2.55 (s, 3H), 1.40 (d, J=6.1 Hz, 6H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった; 分析的HPLC方法B, 98%純度
実施例653
(2R,3S)−3−((2−(6−(ジフルオロメチル)−3−メトキシキノリン−8−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−128(15mg、0.045mmol)、中間体I−130(18.4mg、0.045mmol)およびPdCl2(dppf)(1.96mg、2.69μmol)を1,4−ジオキサン(448μL)およびNa2CO3(2M、201μL、0.403mmol)に溶解し、100℃で加熱した。1時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法D、45〜90%Bを22分)で精製して、実施例653化合物(5.1mg、0.0087mmol、19%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.91 (br. s., 1H), 8.90 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.82 (s, 1H), 8.70 (br. s., 2H), 8.30 (s, 1H), 8.04 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J=44 Hz, 1H), 5.15-5.06 (m, 1H), 4.81 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 584.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 99%純度
実施例654
(2R,3S)−3−((5−フルオロ−2−(6−(フルオロメチル)−3−メトキシキノリン−8−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−129(15mg、0.047mmol)、中間体I−130(19.4mg、0.047mmol)およびPdCl2(dppf)(2.08mg、2.84μmol)を1,4−ジオキサン(473μL)およびNa2CO3(2M、213μL、0.426mmol)に溶解し、100℃で加熱した。1時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法D、45〜90%Bを20分)で精製して、実施例654化合物(2.5mg、0.0043mmol、9.1%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (br. s., 1H), 8.89 (d, J=2.7 Hz, 1H), 8.75 (d, J=14.0 Hz, 3H), 8.13 (s, 1H), 8.07-8.00 (m, 2H), 7.96 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.76 (d, J=20 Hz, 2H), 5.12 (dd, J=6.4, 2.7 Hz, 1H), 4.82 (d, J=3.7 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.45 (s, 3H), 1.46-1.34 (m, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 566.1 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 97%純度
実施例655
(2R,3S)−3−((2−(6−シアノ−3−メトキシキノリン−8−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体655A:メチル2−アミノ−3−ブロモ−5−シアノベンゾエート
メチル2−アミノ−5−シアノベンゾエート(0.25g、1.42mmol)およびNBS(0.253g、1.42mmol)をAcOH(2.84mL)に溶解し、120℃で加熱した。2時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、EtOAcで希釈した。飽和NaHCO3と激しく撹拌しながら反応停止させた。層を分離し、有機層をさらに塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体655A(356mg、1.4mmol、98%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.8 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった
中間体655B:4−アミノ−3−ブロモ−5−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル
中間体655A(356mg、1.4mmol)をTHF(4.65mL)に溶解した。リチウムボロハイドライド(60.8mg、2.79mmol)を加え、反応混合物を50℃で加熱した。1時間後、反応混合物を水で希釈した。反応混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、乾燥充填、40gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で19分勾配、極性荷重)で精製して、中間体655B(106mg、0.465mmol、33%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.71 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J=1.8 Hz, 1H), 5.35 (br. s., 2H), 4.73 (s, 2H), 1.79 (br. s., 1H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった
中間体655C:4−アミノ−3−ブロモ−5−ホルミルベンゾニトリル
中間体655B(106mg、0.465mmol)をCHCl3(3.1mL)に溶解した。二酸化マンガン(243mg、2.79mmol)を加え、反応混合物を40℃で加熱した。一夜加熱後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体655C(88.3mg、0.392mmol、84%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.85 (s, 1H), 7.88-7.86 (m, 1H), 7.86-7.83 (m, 1H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった
中間体655D:3−(ベンジルオキシ)−8−ブロモキノリン−6−カルボニトリル
中間体655C(88.3mg、0.392mmol)、2−(ベンジルオキシ)アセトアルデヒド(58.9mg、0.392mmol)およびナトリウムメトキシド(0.5M、863μL、0.432mmol)をMeOH(1.57mL)に溶解し、還流加熱した。一夜加熱後、反応混合物を飽和NH4Clで希釈し、部分的減圧下に濃縮し、EtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の19分勾配)で精製して、中間体655D(59.5mg、0.175mmol、45%)を黄色固体として得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.11分, MS (ESI) m/z: 339/341 (M+H)+
中間体655E:8−ブロモ−3−ヒドロキシキノリン−6−カルボニトリル、HCl
中間体655D(59mg、0.174mmol)およびペンタメチルベンゼン(181mg、1.218mmol)をDCM(3.48mL)に溶解し、−78℃に冷却した。三塩化ホウ素(ヘプタン中1M、452μL、0.452mmol)を加え、反応混合物を環境温度にゆっくり温めた。一夜撹拌後、反応混合物をヘキサンおよび1N HClで希釈し、1時間撹拌した。固体を吸引濾過により集めて、中間体655E(24.5mg、0.086mmol、49%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOH4) δ 8.73 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.27 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=2.6 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.80分, MS (ESI) m/z: 249/251 (M+H)+
中間体655F:8−ブロモ−3−メトキシキノリン−6−カルボニトリル
中間体655E(24.5mg、0.086mmol)、K2CO3(35.6mg、0.257mmol)およびヨウ化メチル(10.7μL、0.172mmol)をアセトン(858μL)に溶解し、50℃で封管中加熱した。一夜加熱後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体655F(21.5mg、0.082mmol、95%)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.92 (d, J=2.9 Hz, 1H), 8.12 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 263/265 (M+H)+
中間体655G:3−メトキシ−8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン−6−カルボニトリル
中間体655F(21mg、0.080mmol)、ビスピナコラトジボロン(40.5mg、0.160mmol)、酢酸カリウム(19.6mg、0.200mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(5.21mg、6.39μmol)をHIVACに15分置き、1,4−ジオキサン(399μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで15分脱気した。反応混合物を130℃でマイクロ波中40分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体655Gを得て、これを次反応で直接使用した。
実施例655:
中間体655G(20mg、0.064mmol)、中間体I−130(26.5mg、0.064mmol)およびPdCl2(dppf)(2.83mg、3.87μmol)を1,4−ジオキサン(645μL)およびNa2CO3(2M、290μL、0.580mmol)に溶解し、100℃で加熱した。1時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法D、45〜90%Bを20分)で精製し、分取HPLC(方法D、40〜80%Bを20分)で再精製して、実施例655化合物(1.3mg、0.0023mmol、3.6%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br. s., 1H), 8.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.80-8.69 (m, 3H), 8.60 (s, 1H), 8.05-7.98 (m, 2H), 7.93 (d, J=11.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J=4.0 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.41 (br. s., 3H), 1.41 (t, J=6.6 Hz, 6H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった; 分析的HPLC方法B, 100%純度
実施例656
(2−(6−クロロ−3−メトキシキノリン−8−イル)−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール
中間体656A:(2−アミノ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン
中間体I−22(1g、3.86mmol)をTHF(38.6mL)に溶解した。NaH(0.170g、4.25mmol)を加えた。15分後、反応混合物を−78℃に冷却し、BuLi(1.93mL、4.82mmol)を加えた。30分後、エチル1−(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボキシレート(2.27g、11.6mmol)を加え、反応混合物を環境温度に温めた。環境温度に達した後、反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体656Aを得て、これを次工程で直接使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.79分, MS (ESI) m/z: 331.1 (M+H)+
中間体656B:(2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン
中間体656A(1.28g、3.86mmol)、塩化リチウム(0.164g、3.86mmol)、塩化銅(II)(0.519g、3.86mmol)および亜硝酸tert−ブチル(0.461mL、3.86mmol)をMeCN(38.6mL)に溶解した。3時間後、反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の19分勾配)で精製して、中間体656B(386mg、1.1mmol、2工程の総収率29%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.36 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.01-2.89 (m, 2H), 2.66-2.56 (m, 2H), 2.23-2.09 (m, 1H), 2.06-1.92 (m, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 350.1 (M+H)+
中間体656C:(2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール
中間体656B(386mg、1.104mmol)をMeOH(5.52mL)に懸濁し、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(84mg、2.21mmol)を加えた。45分後、反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の19分勾配)で精製して、中間体656C(314mg、0.891mmol、81%)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.21 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.10 (d, J=2.4 Hz, 1H), 5.31 (d, J=8.6 Hz, 1H), 4.28 (d, J=8.6 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.69-2.59 (m, 1H), 2.39-2.25 (m, 2H), 2.24-2.14 (m, 1H), 1.99-1.86 (m, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 352.1 (M+H)+
中間体656D:(2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール
中間体656C(314mg、0.891mmol)をキラルSFC(Chiralpak OJ-H、30×250mm、5ミクロン、5%MeOH/95%CO2、70mL/分、150バール、40℃)で精製して、中間体656D(136mg、0.386mmol、43%、87.8%ee)を得た。1H NMRおよびLCMSデータは中間体656Cと同一であった。
実施例656:
中間体I−121(20mg、0.063mmol)、中間体656D(22mg、0.063mmol)およびPdCl2(dppf)(2.75mg、3.75μmol)を1,4−ジオキサン(626μL)およびNa2CO3(2M、282μL、0.563mmol)に溶解し、100℃で加熱した。2時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法D、60〜100%Bを20分)で精製して、実施例656化合物(6.7mg、0.013mmol、21%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.88 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.33 (s, 1H), 5.94 (s, 1H), 4.00 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.42-3.36 (m, 1H), 2.70 (d, J=8.5 Hz, 1H), 2.21-2.12 (m, 2H), 2.09 (d, J=5.8 Hz, 1H), 1.83 (d, J=9.8 Hz, 1H), 1.56 (dd, J=10.5, 5.3 Hz, 1H); LC-MS: 方法H, RT = 1.32分, MS (ESI) m/z: 509.0 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
実施例657
(2R,3S)−3−((2−(3,6−ジメトキシキノリン−8−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体657A:5−メトキシ−2−ニトロベンゾイルクロライド
5−メトキシ−2−ニトロ安息香酸(3.9g、19.78mmol)をDCM(39.6mL)に溶解した。塩化オキサリル(13.8mL、27.7mmol)、次いでDMF(0.153mL、1.98mmol)を環境温度で加えた。1.5時間後、反応混合物を減圧下濃縮して、中間体657Aを得て、これを次工程で直接使用した。
中間体657B:エチル5−メトキシ−2−ニトロベンゾエート
中間体657A(4.26g、19.8mmol)をナトリウムメトキシド(MeOH中0.5M、59.3mL、29.6mmol)に溶解した。THF(60mL)を溶解を助けるために加えた。一夜撹拌後、反応混合物を減圧下濃縮し、EtOAcおよび水で希釈し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体657B(3.43g、15.2mmol、77%)を黄色油状物(注、最終抽出溶液を一夜静置し、メチルエステルはその時点でエチルエステルに交換された)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.06-7.04 (m, 1H), 7.04-6.99 (m, 1H), 4.41 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.37 (t, J=7.2 Hz, 3H)
中間体657C:エチル2−アミノ−5−メトキシベンゾエート
中間体657B(3.43g、15.2mmol)をEtOH(21.8mL)に溶解した。パラジウム炭素(0.324g、0.305mmol)、次いでギ酸アンモニウム(4.80g、76mmol)を加え、反応混合物を還流加熱した。3時間後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体657C(2.85g、14.6mmol、96%)を橙色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.37 (d, J=3.1 Hz, 1H), 6.95 (dd, J=8.9, 3.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J=8.8 Hz, 1H), 5.40 (br. s., 2H), 4.34 (q, J=7.3 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.76分, MS (ESI) m/z: 196 (M+H)+
中間体657D:エチル2−アミノ−3−ブロモ−5−メトキシベンゾエート
中間体657C(0.5g、2.56mmol)およびNBS(0.456g、2.56mmol)をAcOH(5.12mL)に溶解した。3時間後、飽和NaHCO3と激しく撹拌することにより、反応停止させた。層を分離し、有機層をさらに水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、40gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の27分勾配)で精製して、中間体657D(236mg、0.861mmol、34%)を黄色油状物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.46 (d, J=2.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=3.0 Hz, 1H), 5.98 (br. s., 2H), 4.38 (q, J=7.1 Hz, 2H), 3.78 (s, 3H), 1.41 (t, J=7.2 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.05分, MS (ESI) m/z: 274/276 (M+H)+
中間体657E:(2−アミノ−3−ブロモ−5−メトキシフェニル)メタノール
中間体657D(236mg、0.861mmol)をTHF(2.87mL)に溶解した。リチウムボロハイドライド(37.5mg、1.72mmol)を加え、反応混合物を50℃で加熱した。2時間後、反応混合物を水で希釈し、30分撹拌した。リチウムボロハイドライドが全ては溶解していなかったため、濃HClを注意深く加えて、反応停止工程を加速させた。反応混合物をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体657E(188mg、0.808mmol、94%)を橙色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.03 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.71 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.35 (br. s., 2H), 3.76 (s, 3H), 1.72 (br. s., 1H); LC-MS: 方法H, RT = 0.68分, MS (ESI) m/z: 232/234 (M+H)+
中間体657F:2−アミノ−3−ブロモ−5−メトキシベンズアルデヒド
中間体657E(186mg、0.801mmol)をCHCl3(5.34mL)に溶解した。二酸化マンガン(418mg、4.81mmol)を加え、反応混合物を40℃で加熱した。一夜加熱後、反応混合物をセライトで濾過し、減圧下濃縮して、中間体657F(167mg、0.724mmol、90%)を赤色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.82 (s, 1H), 7.36 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.04 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.35 (br. s., 2H), 3.82 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.90分, MS (ESI) m/z: 230/232 (M+H)+
中間体657G:3−(ベンジルオキシ)−8−ブロモ−6−メトキシキノリン
中間体657F(165mg、0.717mmol)、2−(ベンジルオキシ)アセトアルデヒド(108mg、0.717mmol)およびナトリウムメトキシド(MeOH中0.5M、1.58mL、0.789mmol)をMeOH(2.87mL)に溶解し、還流加熱した。一夜加熱後、反応混合物を飽和NH4Clで希釈し、部分的減圧下に濃縮し、EtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液の19分勾配)で精製して、中間体657G(210mg、0.610mmol、85%)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, MS (ESI) m/z: 344/346 (M+H)+
中間体657H:8−ブロモ−6−メトキシキノリン−3−オール、HCl
中間体657G(210mg、0.610mmol)およびペンタメチルベンゼン(633mg、4.27mmol)をDCM(12.2mL)に溶解し、−78℃に冷却した。三塩化ホウ素(ヘプタン中1M、1.59mL、1.59mmol)を加え、反応混合物を環境温度にゆっくり温めた。一夜撹拌後、反応混合物をヘキサンおよび1N HClで希釈し、1時間撹拌した。固体を吸引濾過により集めて、中間体657H(38.9mg、0.134mmol、22%)を褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOH4) δ 8.54 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.01 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.77 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.77分, MS (ESI) m/z: 254/256 (M+H)+
中間体657I:8−ブロモ−3,6−ジメトキシキノリン
中間体657H(38.9mg、0.134mmol)、K2CO3(55.5mg、0.402mmol)およびヨウ化メチル(16.7μL、0.268mmol)をアセトン(1.34mL)に溶解し、50℃で封管中加熱した。一夜加熱後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体657I(32mg、0.119mmol、89%)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.55 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.51 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J=2.9 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 0.93分, MS (ESI) m/z: 268/270 (M+H)+
中間体657J:3,6−ジメトキシ−8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン
中間体657I(32mg、0.119mmol)、ビスピナコラトジボロン(60.6mg、0.239mmol)、酢酸カリウム(29.3mg、0.298mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(7.80mg、9.55μmol)をHIVACに15分置き、1,4−ジオキサン(597μL)に溶解し、アルゴンのバブリングで15分脱気した。反応混合物を130℃でマイクロ波中40分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体657Jを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.66分, MS (ESI) m/z: 234.2 (ボロン酸質量観察, M+H)+
実施例657:
中間体657J(18mg、0.057mmol)、中間体I−130(23.5mg、0.057mmol)およびPdCl2(dppf)(2.51mg、3.43μmol)を1,4−ジオキサン(571μL)およびNa2CO3(2M、257μL、0.514mmol)に溶解し、100℃で加熱した。2時間後、反応混合物を環境温度に冷却した。反応混合物を減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法D、45〜90%Bを20分)で精製して、実施例657化合物(6.2mg、0.011mmol、19%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (br. s., 1H), 8.82-8.64 (m, 3H), 8.33 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.96 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.87 (br. s., 1H), 7.55 (br. s., 1H), 5.12 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.81 (br. s., 1H), 3.99 (s, 6H), 2.56 (s, 3H), 1.40 (d, J=5.8 Hz, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 565.9 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
実施例658
2−((4−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチルピリジン−4−イルカルバメート
中間体658A:1−(2−クロロ−6−(2−ヒドロキシエトキシ)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
中間体638D(19.4mg、0.055mmol)をトルエン(363μL)およびTHF(182μL)に溶解し、−78℃に冷却した。DIBAL−H(トルエン中1M、164μL、0.164mmol)を加え、反応混合物を環境温度にゆっくり温めた。一夜撹拌後、さらに50μLのDIBALを加えた。2.5時間後、ロッシェル塩飽和溶液で反応停止させた。反応混合物をEtOAcで抽出した。有機層をさらに塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体658A(28.3mg、0.090mmol、100%)を橙色油状物として得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.97分, MS (ESI) m/z: 316.2 (M+H)+
中間体658B:2−((2−クロロ−4−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチルカーボノクロリデート
中間体658A(24mg、0.076mmol)およびホスゲン溶液(トルエン中15%、268μL、0.380mmol)をTHF(760μL)に溶解した。30分後、反応混合物を減圧下濃縮して、中間体658Bを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.17分, MS (ESI) m/z: 378.0 (M+H)+
中間体658C:2−((2−クロロ−4−(1−ヒドロキシ−2,2−ジメチルプロピル)ベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)エチルピリジン−4−イルカルバメート
中間体658B(14mg、0.037mmol)、ピリジン−4−アミン(12.2mg、0.130mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(64.6μL、0.370mmol)をDCM(740μL)に溶解した。30分後、反応混合物を減圧下濃縮して、中間体658Cを得て、これを次工程で直接使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.87分, MS (ESI) m/z: 436.1 (M+H)+
実施例658:
中間体I−9(13.2mg、0.044mmol)および中間体658C(16mg、0.037mmol)をDMF(367μL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(1.8mg、2.2μmol)を加え、反応混合物をアルゴンのバブリングにより15分脱気した。炭酸ナトリウム(2M、22μL、0.044mmol)を加え、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、100℃でマイクロ波中30分加熱した。粗製物を分取HPLC(方法D、55〜100%Bを20分)で精製して、実施例658化合物(3.3mg、0.0057mmol、16%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.38 (d, J=5.8 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.64 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=6.1 Hz, 2H), 7.15 (d, J=2.1 Hz, 1H), 5.42 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.31 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.53 (br. s., 2H), 4.42-4.23 (m, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 2.64 (s, 3H), 0.94 (s, 9H); LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 574.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 99%純度
実施例659
(2R,3S)−3−((2−(3−(ジフルオロメトキシ)−6−メチルキノリン−8−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体659A:8−ブロモ−3−(ジフルオロメトキシ)−6−メチルキノリン
中間体I−125E(100mg、0.42mmol)およびK2CO3(290mg、2.1mmol)をDMF(4.2mL)に懸濁し、100℃で加熱した。ナトリウム2−クロロ−2,2−ジフルオロアセテート(256mg、1.68mmol)を加えた。1.5時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、水で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、24gシリカゲルカラム、0〜50%EtOAcのヘキサン溶液の19分勾配)で精製して、中間体659A(58mg、0.201mmol、48%)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.93 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.81 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.88-6.47 (m, 1H), 2.56 (s, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 288/290 (M+H)+
中間体659B:3−(ジフルオロメトキシ)−6−メチル−8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン
中間体659A(58mg、0.201mmol)、ビスピナコラトジボロン(102mg、0.403mmol)、酢酸カリウム(49.4mg、0.503mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(13.2mg、0.016mmol)をHIVACに15分置き、乾燥1,4−ジオキサン(1.01mL)に溶解し、アルゴンのバブリングで15分脱気した。反応混合物を130℃でマイクロ波中40分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体659Bを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.82分, MS (ESI) m/z: 254.0 (ボロン酸質量観察, M+H)+
実施例659:
中間体659B(15mg、0.045mmol)、中間体I−130(18.4mg、0.045mmol)およびPdCl2(dppf)(1.96mg、2.69μmol)を1,4−ジオキサン(448μL)およびNa2CO3(2M、201μL、0.403mmol)に溶解し、100℃で加熱した。1時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法D、45〜90%Bを20分)で精製して、実施例659化合物(8.7mg、0.015mmol、33%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br. s., 1H), 8.98 (br. s., 1H), 8.77 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 2H), 8.29 (br. s., 1H), 8.06 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.00 (br. s., 1H), 7.96 (d, J=11.3 Hz, 1H), 7.66-7.32 (m, 1H), 5.12 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.82 (d, J=5.8 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.40 (br. s., 6H); LC-MS: 方法H, 化合物はイオン化しなかった; 分析的HPLC方法B, 100%純度
実施例660
(2R,3S)−3−((2−(3−エトキシ−6−メチルキノリン−8−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体660A:8−ブロモ−3−エトキシ−6−メチルキノリン
中間体I−125E(100mg、0.364mmol)、K2CO3(151mg、1.09mmol)およびヨードエタン(114mg、0.728mmol)をアセトン(3.64mL)に溶解し、50℃で封管中加熱した。一夜加熱後、反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体660A(105mg、0.394mmol、100%)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.73 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30 (d, J=2.9 Hz, 1H), 4.19 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.54 (t, J=6.9 Hz, 3H); LC-MS: 方法H, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 266/268 (M+H)+
中間体660B:3−エトキシ−6−メチル−8−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン
中間体660A(100mg、0.376mmol)、ビスピナコラトジボロン(191mg、0.752mmol)、酢酸カリウム(92mg、0.939mmol)およびPdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(24.6mg、0.030mmol)をHIVACに15分置き、乾燥1,4−ジオキサン(1.88mL)に溶解し、アルゴンのバブリングで15分脱気した。反応混合物を130℃でマイクロ波中40分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体660Bを得て、これを直接次反応で使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.70分, MS (ESI) m/z: 232.0 (ボロン酸質量観察, M+H)+
実施例660:
中間体660B(15mg、0.048mmol)、中間体I−130(19.7mg、0.048mmol)およびPdCl2(dppf)(2.1mg、2.87μmol)を1,4−ジオキサン(479μL)およびNa2CO3(2M、216μL、0.431mmol)に溶解し、100℃で加熱した。1時間後、反応混合物を環境温度に冷却し、減圧下濃縮した。粗製物を分取HPLC(方法D、50〜100%Bを15分)で精製して、実施例660化合物(7.2mg、0.013mmol、27%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br. s., 1H), 8.77 (br. s., 1H), 8.74 (br. s., 2H), 8.60 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.94 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.85 (br. s., 2H), 5.11 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.80 (d, J=5.5 Hz, 1H), 4.33-4.20 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.46 (t, J=6.6 Hz, 3H), 1.40 (d, J=5.5 Hz, 6H); LC-MS: 方法H, RT = 1.04分, MS (ESI) m/z: 562.2 (M+H)+; 分析的HPLC方法B, 100%純度
実施例661
5−(ベンゾフラン−2−イル)−2−エトキシ−7−メチルキノキサリン
中間体661A:tert−ブチルN−(2−ブロモ−4−メチル−6−ニトロフェニル)−N−[(tert−ブトキシ)カルボニル]カルバメート
2−ブロモ−4−メチル−6−ニトロアニリン(3g、12.98mmol)、DMAP(0.159g、1.298mmol)およびBoc2O(7.54ml、32.5mmol)をTHF(21.64ml)に溶解し、一夜撹拌した。反応混合物を水で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、80gシリカゲルカラム、0〜50%EtOAcのヘキサン溶液の29分勾配)で精製して、中間体661A(5.41g、12.54mmol、97%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOH4) δ 7.90 (s, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.36 (s, 18H). LC-MS: 方法H, RT = 1.10分, 化合物はイオン化しない
中間体661B:メチル2−((2−ブロモ−4−メチル−6−ニトロフェニル)(tert−ブトキシカルボニル)アミノ)アセテート
中間体661A(5.41g、12.54mmol)をDCM(20.91ml)に溶解し、TFA(1.933ml、25.09mmol)を加えた。反応混合物を室温で45分撹拌した。反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3で反応停止させ、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をDMF(20.91ml)に再溶解した。Cs2CO3(10.22g、31.4mmol)を加え、15分撹拌した。ブロモ酢酸メチル(1.387ml、15.05mmol)を加え、さらに15分撹拌した。反応混合物をEtOAc、水で希釈し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をカラムクロマトグラフィー(ISCO、120gシリカゲルカラム、0〜50%EtOAcのヘキサン溶液の29分勾配)で精製して、中間体661B(4.58g、11.36mmol、91%収率)を黄色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.79-7.54 (m, 2H), 4.55 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.56-1.53 (m, 3H), 1.42-1.33 (m, 9H). LC-MS: 方法H, RT = 1.02分, 化合物はイオン化しない
中間体661C:メチル2−((2−ブロモ−4−メチル−6−ニトロフェニル)アミノ)アセテート
中間体661B(4.58g、11.36mmol)をHClのジオキサン溶液(14.20ml、56.8mmol)に溶解し、室温で5時間撹拌した。反応混合物を濃縮して、中間体661C(3.55g、11.71mmol、100%収率)を黄色固体として得た。さらに精製することなく使用した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=2.8 Hz, 2H), 4.56 (d, J=17.3 Hz, 1H), 4.05 (d, J=17.6 Hz, 1H), 3.69 (s, 3H), 2.43 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.97分, MS (ESI) m/z: 303.1 (M+H)+
中間体661D:5−ブロモ−7−メチル−3,4−ジヒドロキノキサリン−2(1H)−オン
中間体661C(3.55g、11.71mmol)をMeOH(42.6ml)に溶解した。濃HCl(3.90ml、46.8mmol)、次いで塩化スズ(II)二水和物(10.57g、46.8mmol)を加え、反応物を65℃で2.5時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、10N NaOHで中和し、塩水およびEtOAcで希釈した。混合物をセライトで濾過し、層を分離した。有機層を飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体661D(2.30g、9.54mmol、81%)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.75 (br. s., 1H), 6.95 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.29 (br. s., 1H), 4.04 (d, J=1.3 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.78分, MS (ESI) m/z: 241.1 (M+H)+
中間体661E:5−ブロモ−7−メチルキノキサリン−2(1H)−オン
中間体661D(2.30g、9.54mmol)をMeOH(27.7ml)に懸濁した。NaOH(28.6ml、28.6mmol)、次いでH2O2(5.01ml、57.2mmol)を加え、反応混合物を室温で48時間撹拌した。反応物を飽和Na2SO3で反応停止させた。反応物を飽和NaHCO3で希釈し、EtOAcで3回抽出した。合わせた有機層をセライトで濾過し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。化合物をEtOAcで摩砕して、中間体661E(1.32g、5.52mmol、57.9%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.16 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 2.40 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.75分, MS (ESI) m/z: 239.0 (M+H)+
中間体661F:5−ブロモ−2−エトキシ−7−メチルキノキサリン
中間体661E(0.050g、0.209mmol)をDMF(1mL)に溶解した。この溶液にCs2CO3(0.341g、1.046mmol)を加え、反応混合物を5分撹拌した。ヨードエタン(0.017mL、0.209mmol)を加え、反応混合物を室温で48時間置いた。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。溶媒A:10%MeOH/90%H2O/0.1%TFAおよび溶媒B:90%MeOH/10%H2O/0.1%TFAをPhenomenex AXIA C18 30×100mmで10分勾配および5分維持時間で、流速40mL/分を使用する分取HPLCで精製して、中間体661F(0.012g、0.045mmol、21.48%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.32 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.30 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 3H), 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.87分, MS (ESI) m/z: 267.0 (M+H)+
実施例661:
中間体661F(0.012g、0.045mmol)およびベンゾフラン−2−イルボロン酸(10.91mg、0.067mmol)をトルエン(0.674ml)およびEtOH(0.225ml)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(2.201mg、2.70μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより15分脱気した。Na2CO3(0.027ml、0.054mmol)を加え、反応物を5分脱気し、次いで密封し、120℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、ミクロンフィルターで濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を分取LC(Axia Luna 5u C18 30×100mmカラム、20〜100%BのAを10分勾配、A=10:90:0.1 MeOH:H2O:TFA、B=90:10:0.1 MeOH:H2O:TFA)で精製して、実施例661化合物(0.88mg、2.75μmol、6.11%収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.50 (s, 1H), 8.13 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.07 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.67 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.60 (d, J=1.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35-7.29 (m, 1H), 7.28-7.22 (m, 1H), 4.56 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 1.50 (t, J=7.2 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 305.1 (M+H)+
実施例662
4−メトキシフェニル(2−((2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エチル)カルバメート
中間体662A:tert−ブチル(2−((2−アミノ−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エチル)カルバメート
中間体I−138A(0.250g、0.729mmol)をDMF(7.29ml)に溶解した。tert−ブチル(2−ブロモエチル)カルバメート(0.196g、0.875mmol)およびCs2CO3(1.187g、3.64mmol)を加え、反応混合物を40℃で一夜撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、層を分離した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応物を0〜100%EtOAcのヘキサン勾配を用いるISCOで40gカラムで精製して、中間体662A(0.074g、0.228mmol、31.3%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.54 (s, 1H), 5.01 (br. s., 2H), 4.33 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.52 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.49 (d, J=0.7 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.28-1.24 (m, 1H). LC-MS: 方法H, RT = 0.83分, MS (ESI) m/z: 325.2 (M+H)+
中間体662B:tert−ブチル(2−((2−ブロモ−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エチル)カルバメート
臭化銅(II)(0.087g、0.388mmol)および亜硝酸t−ブチル(0.046ml、0.388mmol)をMeCN(0.912ml)に溶解し、10分撹拌した。中間体662A(0.074g、0.228mmol)をMeCN(1.369ml)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体662B(0.080g、0.206mmol、90%収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.66 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.39 (t, J=5.3 Hz, 2H), 3.54 (d, J=5.1 Hz, 2H), 2.63 (d, J=0.9 Hz, 3H), 1.45 (s, 9H). LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: 388.1 (M+H)+
中間体662C:tert−ブチル(2−((2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エチル)カルバメート
中間体I−9(0.062g、0.206mmol)および中間体662B(0.080g、0.206mmol)をDMF(1ml)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(10.10mg、0.012mmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.100ml、0.300mmol)を加え、反応物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物を濾過し、0〜100%EtOAcのヘキサン勾配を用いる24g ISCOカラムで精製して、中間体662C(0.048g、0.100mmol、48.4%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.77-7.72 (m, 1H), 6.70 (d, J=0.7 Hz, 1H), 4.47 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.58 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.79 (d, J=0.7 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H), 1.53 (s, 9H). LC-MS: 方法H, RT = 1.36分, MS (ESI) m/z: 482.1 (M+H)+
中間体662D:2−((2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エタナミン
中間体662C(0.048g、0.100mmol)のDCM(1)中の混合物に、2,6−ルチジン(0.035ml、0.299mmol)、続いてTMS−OTf(0.072ml、0.399mmol)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物NaHCO3で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体662D(0.036g、0.094mmol、95%収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.74 (d, J=0.9 Hz, 1H), 6.72 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.44 (t, J=5.3 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.12 (t, J=5.3 Hz, 2H), 2.79 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.66 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 382.1 (M+H)+
実施例662:
中間体662D(0.020g、0.052mmol)をDCM(0.350ml)およびTHF(0.175ml)に溶解した。溶液に、4−メトキシフェニルカーボノクロリデート(0.029g、0.157mmol)、続いてDIEA(0.092ml、0.524mmol)を加えた。溶液を室温で一夜撹拌した。反応混合物を濃縮し、2mLの熱DMSOに懸濁し、濾過し、分取HPLC(方法D、70%〜100%Bを20分)で精製して、実施例662化合物(0.0027g、5.08μmol、9.69%収率)を得た。MS(ESI) m/z:532.2 (M+H)+. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (br. s., 1H), 8.59 (br. s., 1H), 7.94-7.85 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.79-6.67 (m, 2H), 4.47 (br. s., 2H), 4.11 (br. s., 3H), 3.76 (br. s., 4H), 3.67 (br. s., 2H), 2.77 (br. s., 3H), 2.67 (br. s., 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.45分, MS (ESI) m/z: 532.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例663
(6−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール
中間体663A:(2−アミノ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール
中間体I−22(50mg、0.193mmol)をTHF(1930μl)に溶解した。NaH(8.49mg、0.212mmol)を加え、反応混合物を5分撹拌した。反応混合物を−78℃に冷却し、BuLi(101μl、0.232mmol)を加え、30分撹拌した。テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボアルデヒド(44.0mg、0.386mmol)を加え、反応混合物を環境温度に温めた。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈し、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体663A(0.05g、0.170mmol、88%)を得た。さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, RT = 0.56分, MS (ESI) m/z: 295.2 (M+H)+
中間体663B:(2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール
塩化銅(II)(0.044g、0.329mmol)および亜硝酸t−ブチル(0.039ml、0.329mmol)をMeCN(0.775ml)に溶解し、10分撹拌した。中間体663A(0.057g、0.194mmol)をMeCN(1.162ml)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物を2.5時間、60℃で撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。24gカラムで0〜100%EtOAcのヘキサン勾配を使用するISCOで精製して、中間体663B(0.020g、0.064mmol、32.9%収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J=2.4 Hz, 1H), 4.72 (t, J=7.6 Hz, 1H), 3.97 (d, J=6.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.46-3.34 (m, 3H), 3.27 (td, J=11.8, 2.2 Hz, 1H), 1.28-1.23 (m, 2H), 0.94-0.81 (m, 2H). LC-MS: 方法H, RT = 0.56分, MS (ESI) m/z: 314.1 (M+H)+
実施例663:
中間体I−9(9.57mg、0.032mmol)および中間体663B(0.010、0.032mmol)をDMF(1ml)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(1.561mg、1.912μmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.100ml、0.300mmol)を加え、反応物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物を濃縮し、2mLの熱DMSOに懸濁し、濾過し、分取HPLC(方法D、30%〜70%Bを25分)で精製して、実施例663化合物(0.0044g、9.45μmol、29.7%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (br. s., 1H), 8.54 (br. s., 1H), 7.82 (br. s., 1H), 7.59 (br. s., 1H), 7.16 (br. s., 1H), 5.48-5.31 (m, 2H), 4.08 (br. s., 3H), 3.88-3.86 (m, 3H), 3.78 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.27-3.16 (m, 2H), 2.64 (br. s., 3H), 2.00 (br. s., 1H), 1.71 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.45 (t, J=12.6 Hz, 3H), 1.19 (d, J=12.5 Hz, 2H). LC-MS: 方法H, RT = 1.45分, MS (ESI) m/z: 452.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97%純度
実施例664
(6−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メタノール
中間体664A:(2−アミノ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン
中間体I−22(50mg、0.193mmol)をTHF(1930μl)に溶解した。NaH(8.49mg、0.212mmol)を加え、反応混合物を30分撹拌した。反応混合物を−78℃に冷却し、BuLi(101μl、0.232mmol)を加え、反応混合物を30分撹拌した。メチル1−(トリフルオロメチル)シクロブタンカルボキシレート(35.1mg、0.193mmol)を加え、反応混合物を環境温度に温めた。反応混合物を10分撹拌し、水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体664A(0.023g、0.191mmol、33%)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 0.77分, MS (ESI) m/z: 331.2 (M+H)+
中間体664B:(2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノン
塩化銅(II)(0.042g、0.309mmol)および亜硝酸t−ブチル(0.037ml、0.309mmol)をMeCN(0.727ml)に溶解し、10分撹拌した。中間体664A(0.060g、0.182mmol)をMeCN(1.090ml)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物を2.5時間、60℃で撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。12gカラムでEtOAcのヘキサン溶液の0〜100%勾配を使用するISCOで精製して、中間体664B(0.025g、0.036mmol、19.68%収率)を得た。LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 350.1 (M+H)+
中間体664C:(2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)(1−(トリフルオロメチル)シクロブチル)メタノール
中間体664B(0.035g、0.100mmol)をMeOH(1.00ml)に溶解し、0℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(3.79mg、0.100mmol)をフラスコに加え、反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで3回逆抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体664C(0.030g、0.085mmol、85%収率)を白色固体として得た。さらに精製することなく使用した。LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 352.1 (M+H)+
実施例664:
中間体I−9(0.065g、0.216mmol)および中間体664B(0.076g、0.216mmol)をDMF(2.160ml)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(10.59mg、0.013mmol)を加え、反応物をアルゴンのバブリングにより15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.100ml、0.300mmol)を加え、反応物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。エナンチオマーをLux 5u Cellulose-4、21×250mm、5ミクロンカラムで35%EtOH/65%CO2、UV220nmを使用して精製して、実施例664化合物(10.7mg、0.021mmol、9.61%収率)を単一エナンチオマー(99%エナンチオマー過剰)として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.56 (s, 1H), 8.48 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.37 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.03 (d, J=2.2 Hz, 1H), 5.81 (d, J=9.2 Hz, 1H), 5.34 (d, J=9.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.35 (s, 4H), 1.88 (s, 1H). LC-MS: 方法H, RT = 1.34分, MS (ESI) m/z: 490.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97%純度
実施例665〜677
次のさらなる実施例を、実施例663または実施例664および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。
実施例678
(R)−1−((6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)プロパン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−132(17mg、0.037mmol)のDCM(1mL)およびTHF(0.5mL)溶液に、2−メチルピリミジン−5−アミン(8.02mg、0.073mmol)、続いてピリジン(0.030mL、0.367mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。0.2mLのMeOHで反応停止させた。反応混合物を濃縮し、DMFに再溶解し、濾過し、分取HPLC(方法D、25〜100%Bを20分)で精製して、実施例678化合物(5.9mg、10.58μmol、28.8%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.97 (br. s., 1H), 8.71 (br. s., 2H), 8.63-8.59 (m, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.37 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 5.26 (br. s., 1H), 4.79 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.57-4.44 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.44 (br. s., 3H), 2.58 (s, 3H), 1.40 (d, J=6.4 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.45分, MS (ESI) m/z: 536.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 96%純度
実施例679〜702
次のさらなる実施例化合物を、実施例678および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。必要であれば、シリル保護基の除去を、保護化合物の90%MeOH、9.9%水および0.1%TFAの溶液またはMeOH/HCl(20/1)溶液での処理により達成して、所望の化合物を得る。
実施例708
(2R,3S)−3−((6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル)カルバメート
中間体I−134(17mg、0.036mmol)のDCM(1mL)およびTHF(0.5mL)溶液に、6−アミノベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン(10.70mg、0.071mmol)、続いてピリジン(0.029mL、0.356mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。0.2mLのMeOHで反応停止させた。反応混合物を濃縮し、DMFに再溶解し、濾過し、分取HPLC(方法D、40〜80%Bを20分)で精製して、実施例708化合物(6mg、9.96μmol、27.9%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.56 (br. s., 1H), 8.53 (s, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.35 (d, J=10.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.39 (br. s., 1H), 7.09 (br. s., 1H), 6.91 (d, J=7.6 Hz, 1H), 5.64 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.54-3.38 (m, 1H), 2.59 (s, 3H), 1.45 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.40-1.35 (m, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.28分, MS (ESI) m/z: 591.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 98%純度
実施例709〜731
次のさらなる実施例化合物を、実施例708および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。必要であれば、シリル保護基の除去を、保護化合物の90%MeOH、9.9%水および0.1%TFAの溶液またはMeOH/HCl(20/1)溶液での処理により達成して、所望の化合物を得る。
実施例733
(R)−1−((2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)プロパン−2−イルピリジン−3−イルカルバメート
中間体I−138(10mg、0.022mmol)のDCM(1mL)およびTHF(0.5mL)溶液に、ピリジン−3−アミン(7.18mg、0.076mmol)、続いてDIEA(0.038mL、0.218mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。0.2mLのMeOHで反応停止させた。反応混合物を濃縮し、DMFに再溶解し、濾過し、分取HPLC(方法D、25〜100%Bを15分)で精製して、実施例73化合物(3.5mg、6.57μmol、30.2%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.62 (br. s., 1H), 8.54 (s, 1H), 8.19 (br. s., 1H), 7.89 (br. s., 1H), 7.82 (s, 1H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 5.24 (br. s., 1H), 4.65-4.41 (m, 2H), 4.08 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.39 (d, J=6.4 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 517.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97%純度
実施例734〜740
次のさらなる実施例化合物を、実施例733および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。
実施例741
(R)−1−((6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)プロパン−2−イル(6−((2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)カルバモイル)ピリジン−3−イル)カルバメート
実施例689化合物(0.012g、0.021mmol)のTHF(0.207ml)懸濁液に、1−アミノ−2−メチルプロパン−2−オール(0.029ml、0.622mmol)、続いて塩化マグネシウム(0.020g、0.207mmol)を加えた。反応バイアルを密封し、65℃で一夜加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過した。反応混合物を濃縮し、DMFに再溶解し、濾過し、分取HPLC(方法D、50〜100%Bを21分)で精製して、実施例741化合物(0.0011g、1.713μmol、8.26%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.15 (br. s., 1H), 8.60 (br. s., 1H), 8.55 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.35 (d, J=11.0 Hz, 1H), 8.26 (br. s., 1H), 8.04 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 5.28 (br. s., 1H), 4.89 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.50 (dd, J=11.7, 5.6 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.23 (dd, J=11.1, 6.3 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 1.43 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.08 (d, J=5.8 Hz, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 636.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 99%純度
実施例742〜749
次のさらなる実施例化合物を、実施例741および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。
実施例750
(2R,3S)−3−((6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−イル(6−(((S)−2−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)ピリジン−3−イル)カルバメート
実施例715(0.030g、0.051mmol)のTHF(0.506ml)懸濁液に、(S)−1−アミノプロパン−2−オール(0.114g、1.519mmol)、続いて塩化マグネシウム(0.047g、0.510mmol)を加えた。反応バイアルを密封し、65℃で一夜加熱した。反応混合物をEtOAcで希釈し、セライトで濾過した。反応混合物を濃縮し、DMFに再溶解し、濾過し、分取HPLC(方法D、35〜100%Bを20分)で精製して、実施例750化合物(0.0129g、0.020mmol、40.1%収率)で得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br. s., 1H), 8.51 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.41 (s, 2H), 8.31 (d, J=10.7 Hz, 2H), 7.99 (br. s., 1H), 7.89 (t, J=7.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.77 (d, J=6.7 Hz, 1H), 5.12 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.05 (s, 3H), 3.77-3.69 (m, 1H), 3.38-2.96 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.08-0.98 (m, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, ): MS (ESI) m/z: 636.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例751〜761
次のさらなる実施例化合物を、実施例741および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。
実施例762
N−(2−((2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エチル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド
中間体662D(15mg、0.039mmol)のDMF(1mL)溶液に、DIEA(0.069mL、0.393mmol)および4−メチルベンゼン−1−スルホニルクロライド(9.00mg、0.047mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。0.2mlのMeOHで反応停止させた。反応混合物を濃縮し、DMFに再溶解し、濾過し、分取HPLC(方法D、65〜100%Bを22分)で精製して、実施例762化合物(7.52mg、0.014mmol、35.7%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.70 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.89 (t, J=5.4 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.0 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 4.31 (t, J=5.5 Hz, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.21 (d, J=5.5 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.35 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, ): MS (ESI) m/z: 536.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例763
6−フルオロ−5−メトキシ−2−(2−(メトキシメチル)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン
中間体763A:5−ブロモ−3−フルオロ−2−メトキシ−4−メチルピリジン
3−フルオロ−2−メトキシ−4−メチルピリジン(0.500g、3.54mmol)を、AcOH(17.71ml)に溶解した。次に、臭素(0.219ml、4.25mmol)および酢酸ナトリウム(0.581g、7.09mmol)を加え、反応混合物を80℃で一夜加熱した。飽和NaHCO3で注意深く反応停止させ、EtOAcで抽出した。有機抽出物を1N NaOH、水、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体763A(0.450g、2.045mmol、57.7%収率)を白色固体として得た。LC-MS:方法H, RT = 1.02分, MS(ESI) m/z:220.1(M+H)+
中間体763B:N−ベンジル−5−フルオロ−6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−アミン
中間体763A(0.450g、2.045mmol)、ヨウ化銅(I)(0.078g、0.409mmol)、炭酸カリウム(0.424g、3.07mmol)およびL−プロリン(0.094g、0.818mmol)を加えた。反応混合物を減圧下に置き、アルゴンで戻し充填した。固体をDMSO(20.45ml)に溶解し、5分撹拌した。反応物にベンジルアミン(0.268ml、2.454mmol)を加え、反応混合物を80℃で一夜加熱した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機抽出物を水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。0〜100%EtOAcのヘキサン勾配を用いる40gカラムを使用するISCOでの精製により、中間体763B(0.123g、0.499mmol、24.42%収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.39-7.27 (m, 6H), 4.33 (d, J=5.1 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.48 (br. s., 1H), 2.12 (d, J=2.2 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.99分, MS (ESI) m/z: 247.2 (M+H)+
中間体763C:5−フルオロ−6−メトキシ−4−メチルピリジン−3−アミン
中間体763B(0.150g、0.609mmol)を、MeOH(6.09ml)に溶解し、パラジウム炭素(0.130g、0.122mmol)を加えた。反応混合物を減圧下に置き、アルゴンで3回減圧下に反復充填した。反応混合物を減圧下に置き、水素(1.228mg、0.609mmol)で3回減圧下に反復充填した。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して、中間体763C(0.074g、0.474mmol、78%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.33 (br. s., 1H), 2.13 (d, J=2.0 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.55分, MS (ESI) m/z: MS (ESI) m/z: 157.0 (M+H)+
中間体763D:6−フルオロ−5−メトキシ−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−2−アミン
チオシアン酸カリウム(0.046g、0.474mmol)を、酢酸(1.137ml)に溶解し、0℃に冷却した。中間体763C(0.074g、0.474mmol)を、酢酸(0.379ml)に溶解し、滴下した。臭素(0.049ml、0.948mmol)を、酢酸(0.379ml)に溶解し、反応混合物に滴下した。反応混合物を室温に温め、一夜撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。得られた残留物を水で希釈し、1N NaOHで中和した。水溶液をEtOAcで3回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体763D(0.099g、0.464mmol、98%収率)を得た。LC-MS:方法H, RT = 0.71分, MS(ESI) m/z:MS(ESI) m/z:214.1(M+H)+
中間体763E:2−ブロモ−6−フルオロ−5−メトキシ−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン
臭化銅(II)(0.178g、0.797mmol)および亜硝酸t−ブチル(0.095ml、0.797mmol)をMeCN(1.876ml)に溶解し、10分撹拌した。中間体763D(0.100g、0.469mmol)を、MeCN(2.81ml)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物を2.5時間、60℃で撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、1N HCl、飽和NaHCO3、次いで塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。0〜100%勾配のEtOAcのヘキサン溶液を用いる12gカラムを使用するISCOでの精製により、中間体763E(0.098g、0.354mmol、75%収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.06 (s, 1H), 2.60 (d, J=2.2 Hz, 1H). LC-MS: 方法H, RT = 1.13分, MS (ESI) m/z: MS (ESI) m/z: 277.1 (M+H)+
実施例763:
中間体I−2(0.017g、0.054mmol)および中間体763E(0.015g、0.054mmol)をDMF(1ml)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(2.65mg、3.25μmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより15分脱気した。次に、3M Na2CO3水溶液(0.100ml、0.300mmol)を加え、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物を濃縮し、DMFに再溶解し、濾過し、分取HPLC(方法D、60〜100%Bを20分)で精製して、実施例763化合物(0.0008g、1.831μmol、3.38%収率)を得た。LC-MS:方法H, RT = 1.30分, MS(ESI) m/z:385.2(M+H)+. 分析的HPLC 方法B:88%純度
実施例764
(2R,3S)−3−((6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−5−イル)カルバメート
実施例712(50mg、0.084mmol)をTHF(1mL)で溶媒和し、−78℃に冷却した。この混合物にジイソブチルアルミニウムハイドライド(トルエン中1M)(0.253mL、0.253mmol)を加え、反応混合物を30分撹拌した。1mLの1M HCl溶液で−78℃で反応停止させた。反応混合物を室温に昇温し、計30分撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Clで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、SiO2ゲルパッドで濾過した。濾液を濃縮し、同じ反応条件に付した。反応混合物を飽和ロッシェル塩で希釈し、一夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、層を分離した。水性抽出物をEtOAcで3回逆抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、実施例764化合物(24.2mg、0.042mmol、49.8%収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.91-8.84 (m, 2H), 8.58 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.01 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.85-7.74 (m, 1H), 6.69-6.53 (m, 1H), 5.75 (dd, J=6.5, 2.5 Hz, 1H), 5.27 (dd, J=6.6, 2.6 Hz, 1H), 4.82 (d, J=4.8 Hz, 2H), 4.16 (s, 3H), 3.49 (s, 1H), 2.67 (s, 3H), 1.50 (t, J=6.9 Hz, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, ): MS (ESI) m/z: 566.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 95%純度
実施例765
(2R,3S)−3−((6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−イル(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)カルバメート
実施例715(0.045g、0.076mmol)のTHF(1mL)溶液を−78℃に冷却した。メチルマグネシウムブロマイド(0.101mL、0.304mmol)を加え、混合物を室温に温めた。混合物を1時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。0〜70%EtOAcのDCM溶液で溶出する24gカラムを使用するISCOでの精製により、実施例765化合物(0.015g、0.025mmol、33.3%収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J=1.8 Hz, 2H), 8.37 (s, 1H), 7.98 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.31 (s, 2H), 6.59 (br. s., 1H), 5.66 (br. s., 1H), 5.23 (dd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 1.48 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.46 (d, J=6.6 Hz, 3H), 1.25 (s, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 593.2 (M+H)+
メチルケトン(2R,3S)−3−((6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−イル(6−アセチルピリジン−3−イル)カルバメートも中間体765A(0.020g、0.035mmol 35%収率)として単離され、これを下記で使用する。LC-MS:方法H, RT = 1.31分, MS(ESI) m/z:577.2(M+H)+. 分析的HPLC 方法B:99%純度
実施例766
(2R,3S)−3−((6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−イル(6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)カルバメート
中間体765A(0.020g、0.035mmol)を、THF(0.347ml)に溶解し、−78℃に冷却した。冷混合物にDIBAL−Hのトルエン溶液(0.087ml、0.087mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、ロッシェル塩飽和溶液を加えた。得られた混合物を一夜撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を濃縮し、DMFに再溶解し、濾過し、分取HPLC(方法D、15分で60〜100%B、次いで6分維持時間)で精製して、ラセミ生成物を得た。反応物をさらに35%EtOH/65%CO2を15分ラン、Lux 5u Cellulose-4、21×250mm、5ミクロンカラム、流速45mL/分、150バール、40℃およびUV検出を220nmに設定で精製して、実施例766化合物(3.3mg、5.48μmol、15.78%収率)を、最初に溶出する異性体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.79 (br. s., 1H), 8.63 (br. s., 1H), 8.48 (s, 2H), 8.37 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 5.64 (d, J=4.9 Hz, 1H), 5.15 (d, J=5.8 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.56-3.48 (m, 3H), 2.61 (s, 3H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 579.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 99%純度
実施例767
(2R,3S)−3−((6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−イル(6−(1−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)カルバメート
中間体765A(0.020g、0.035mmol)を、THF(0.347ml)に溶解し、−78℃に冷却した。冷反応物にDIBAL−Hのトルエン溶液(0.087ml、0.087mmol)を加え、反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を室温に温め、ロッシェル塩飽和溶液を加えた。反応混合物を一夜撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を濃縮し、DMFに再溶解し、濾過し、分取HPLC(方法D、15分で60〜100%B、次いで6分維持時間)で精製して、ラセミ生成物を得た。反応物をさらに上記のとおり35%EtOH/65%CO2を15分溶出、Lux 5u Cellulose-4、21×250mm、5ミクロンカラム、流速45mL/分、150バール、40℃およびUV検出を220nmに設定して精製し、実施例76化合物(2.9mg、4.66μmol、13.4%収率)を2番目に溶出する異性体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.80-9.64 (m, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.48 (s, 2H), 8.37 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.80 (s, 2H), 7.43-7.35 (m, 1H), 5.69-5.60 (m, 1H), 5.22-5.10 (m, 1H), 4.64 (d, J=6.4 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 3.55 (br. s., 4H), 2.61 (s, 3H), 1.45 (d, J=6.7 Hz, 3H), 1.38 (d, J=6.7 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.08分, MS (ESI) m/z: 579.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 99%純度
実施例768
(R)−1−((6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)プロパン−2−イル(2−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−5−イル)カルバメート
実施例689(50mg、0.086mmol)をTHF(1mL)で溶媒和し、−78℃に冷却した。この混合物にジイソブチルアルミニウムハイドライド(トルエン中1M)(0.259mL、0.259mmol)を加え、30分撹拌した。1mLの1M HCl溶液で−78℃で反応停止させた。反応混合物を室温に昇温し、計30分撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Clで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、SiO2ゲルパッドで濾過して、アルミネートを除去した。濾液を濃縮し、同じ反応条件に付した。反応混合物を飽和ロッシェル塩で希釈し、一夜撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、層を分離した。水性抽出物をEtOAcで3回逆抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応物を0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する12gカラムを使用するISCOで精製して、実施例768化合物(19.60mg、0.034mmol、39.1%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.88 (br. s., 2H), 8.59 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.03 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 6.67 (br. s., 1H), 5.44 (dt, J=6.3, 3.0 Hz, 1H), 4.89-4.78 (m, 3H), 4.57 (d, J=6.2 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 3.50 (br. s., 1H), 2.68 (s, 3H), 1.53 (d, J=6.4 Hz, 3H). MS (ESI) m/z: 552.1 (M+H)+. LC-MS: 方法H, RT = 1.12分, MS (ESI) m/z: 552.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 95%純度
実施例769
(2R,3S)−3−((2−(6−クロロ−3−メトキシキノリン−8−イル)−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−121(15mg、0.047mmol)、中間体I−135(21.26mg、0.052mmol)およびPdCl2(dppf)(2.061mg、2.82μmol)をジオキサン(469μl)およびNa2CO3(211μl、0.422mmol)に溶解し、100℃で油浴中2時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、次いで塩水、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。反応混合物を濃縮し、DMFに再溶解し、濾過し、分取HPLC(方法D、25〜100%Bを15分)で精製して、実施例769化合物(7.2、12.65mmol、2.70E+04%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.81 (br. s., 1H), 8.77 (br. s., 1H), 8.68 (br. s., 2H), 8.55 (s, 1H), 8.41 (d, J=10.7 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.93 (br. s., 1H), 5.73 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.13 (d, J=6.1 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.38 (d, J=6.4 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.42, MS (ESI) m/z: 569.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%
実施例770〜775
次のさらなる実施例化合物を、実施例769および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。必要であれば、シリル保護基の除去を、保護化合物の90%MeOH、9.9%水および0.1%TFAの溶液またはMeOH/HCl(20/1)溶液での処理によって実施し、所望の化合物を得る。
実施例776
(2R,3S)−3−((2−(6−クロロ−3−メトキシキノリン−8−イル)−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−イル(5−フルオロピリジン−3−イル)カルバメート
中間体776A:(2R,3S)−3−((2−(6−クロロ−3−メトキシキノリン−8−イル)−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−オール
中間体I−121(75mg、0.235mmol)、中間体I−133(64.7mg、0.235mmol)およびPdCl2(dppf)(10.30mg、0.014mmol)をジオキサン(2347μl)およびNa2CO3(1056μl、2.112mmol)に溶解し、100℃で油浴中2時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、次いで塩水、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。24gカラムでの0〜100%EtOAcのDCM溶液を使用するISCOでの精製により、中間体776A(0.054g、0.124mmol、53.0%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.80 (dd, J=16.2, 2.5 Hz, 2H), 8.02 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.41 (d, J=2.9 Hz, 1H), 5.48-5.35 (m, 1H), 4.22-4.10 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.56-2.47 (m, 1H), 1.46 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.6 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 433.9 (M+H)+
中間体776B:(2R,3S)−3−((2−(6−クロロ−3−メトキシキノリン−8−イル)−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−イルカーボノクロリデート
中間体776A(0.054g、0.124mmol)のTHF(5mL)溶液に、室温で、15%ホスゲンのトルエン溶液(0.439mL、0.622mmol)を加え、混合物を室温で一夜撹拌した。溶媒を完全に除去して、中間体776B(0.062g、0.112mmol、90%収率)を黄色固体として得た。LC-MS:方法H, RT = 1.39分 MS(ESI) m/z:495.9(M+H)+
実施例776:
5−フルオロピリジン−3−アミン(3.39mg、0.030mmol)およびピリジン(0.016mL、0.201mmol)をDCM(2mL)に溶解した。この溶液に、中間体776B(0.010g、0.020mmol)をDCM(1mL)の溶液として加えた。反応混合物を1時間攪拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、DMFに再溶解し、濾過し、分取HPLC(方法D、25〜100%Bを15分)で精製して、実施例776化合物(0.0072g、0.013mmol、62.5%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.07 (br. s., 1H), 8.76 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.44-8.37 (m, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.81 (br. s., 1H), 5.71 (d, J=6.1 Hz, 1H), 5.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.46 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.41 (d, J=6.4 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.28分, MS (ESI) m/z: 572.0 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例777〜791
次のさらなる実施例化合物を、実施例776および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。必要であれば、シリル保護基の除去を、保護化合物の90%MeOH、9.9%水および0.1%TFAの溶液またはMeOH/HCl(20/1)溶液での処理により実施して、所望の化合物を得る。
実施例792
(2R,3S)−3−((6−フルオロ−2−(3−メトキシ−6−メチルキノリン−8−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体792A:メチル5−(((((2R,3S)−3−((6−フルオロ−2−(3−メトキシ−6−メチルキノリン−8−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン−2−カルボキシレート
中間体I−124(6.56mg、0.022mmol)、中間体I−141(10mg、0.022mmol)およびPdCl2(dppf)(0.963mg、1.316μmol)をジオキサン(219μl)に溶解し、3M Na2CO3水溶液(99μl、0.197mmol)を加えた。反応混合物を100℃で油浴中2時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。反応物質を、DCMに溶解し、濾過した。4gカラムでの0〜100%EtOAcのDCM溶液を使用するISCOでの精製により、中間体792A(7.5mg、0.013mmol、57.7%収率)を黄色固体として得た。LC-MS:方法H, RT = 1.23分, MS(ESI) m/z:593.1(M+H)+
実施例792:
中間体792A(7.5mg、0.013mmol)を、THF(127μl)に溶解し、リチウムボロハイドライド(0.276mg、0.013mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。残留物を、THFに溶解し、溶媒が蒸発するまで、反応物に空気をバブリングした。反応物質をDMFに溶解し、濾過し、分取HPLC(方法D、45〜90%Bを15分)で精製して、実施例792化合物(1.7mg、2.95μmol、23.32%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.96 (br. s., 1H), 8.80 (br. s., 2H), 8.74 (br. s., 1H), 8.57 (br. s., 1H), 8.41 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.88 (d, J=10.4 Hz, 2H), 5.70 (br. s., 1H), 5.17 (br. s., 1H), 4.49 (br. s., 2H), 4.00 (br. s., 3H), 3.84-3.34 (m, 1H), 2.61 (br. s., 3H), 1.54-1.34 (m, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 1.28分, MS (ESI) m/z: 565.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 98%純度
実施例793
(2R,3S)−3−((2−(6−クロロ−3−メトキシキノリン−8−イル)−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体793A:メチル5−(((((2R,3S)−3−((2−(6−クロロ−3−メトキシキノリン−8−イル)−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン−2−カルボキシレート
中間体I−121(7.01mg、0.022mmol)、中間体I−141(10mg、0.022mmol)およびPdCl2(dppf)(0.963mg、1.316μmol)をジオキサン(219μl)に溶解し、3M Na2CO3水溶液(99μl、0.197mmol)を加えた。反応混合物を100℃で油浴中2時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。反応物質を、DCMに溶解し、濾過した。4gカラムでの0〜100%EtOAcのDCM溶液を使用するISCOでの精製により、中間体793A(5.9mg、0.0096mmol、44%収率)を黄色固体として得た。LC-MS:方法H, RT = 1.23分, MS(ESI) m/z:613.1(M+H)+
実施例793:
中間体793A(5.9mg、0.009mmol)を、THF(127μl)に溶解し、リチウムボロハイドライド(0.276mg、0.013mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。残留物を、THFに溶解し、溶媒が蒸発するまで、反応物に空気をバブリングした。反応物をDMFに溶解し、濾過し、分取HPLC(方法D、45〜90%Bを15分)で精製して、実施例793化合物(1.1mg、1.79μmol、19%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.94 (br. s., 1H), 8.91-8.71 (m, 2H), 8.58 (br. s., 1H), 8.45 (d, J=10.1 Hz, 1H), 8.21 (br. s., 1H), 7.95 (br. s., 1H), 7.70 (d, J=14.3 Hz, 1H), 5.71 (br. s., 1H), 5.17 (br. s., 1H), 4.48 (br. s., 2H), 4.00 (br. s., 3H), 3.43-3.28 (m, 1H), 1.52-1.36 (m, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 0.95分, MS (ESI) m/z: 585.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 95%純度
実施例794
(R)−1−((2−(6−クロロ−3−メトキシキノリン−8−イル)−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)プロパン−2−イル(2−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体794A:(R)−メチル5−((((1−((2−(6−クロロ−3−メトキシキノリン−8−イル)−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)プロパン−2−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン−2−カルボキシレート
中間体I−121(7.23mg、0.022mmol)、中間体I−142(10mg、0.022mmol)およびPdCl2(dppf)(0.963mg、1.316μmol)をジオキサン(219μl)に溶解し、3M Na2CO3水溶液(99μl、0.197mmol)を加えた。反応混合物を100℃で油浴中2時間加熱した。反応混合物を環境温度に冷却し、EtOAcで希釈し、水で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。物質を、DCMに溶解し、濾過した。4gカラムでの0〜100%EtOAcのDCM溶液を使用するISCOでの精製により、中間体792A(4.5mg、0.0075mmol、33%収率)を黄色固体として得た。LC-MS:方法H, RT = 1.23分, MS(ESI) m/z:599.1(M+H)+
実施例794:
中間体794A(4.5mg、0.008mmol)を、THF(127μl)に溶解し、リチウムボロハイドライド(0.276mg、0.013mmol)を一度に加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。残留物を、THFに溶解し、溶媒が蒸発するまで、反応混合物に空気をバブリングした。混合物をDMFに溶解し、濾過し、分取HPLC(方法D、45〜90%Bを15分)で精製して、実施例794化合物(0.8mg、1.33μmol、18%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.08 (br. s., 1H), 8.84 (d, J=18.0 Hz, 3H), 8.59 (br. s., 1H), 8.48 (d, J=9.8 Hz, 1H), 8.22 (br. s., 1H), 7.96 (br. s., 1H), 5.30 (br. s., 1H), 4.84 (d, J=11.9 Hz, 1H), 4.60-4.54 (m, 1H), 4.51 (br. s., 2H), 4.01 (br. s., 3H), 3.41-3.23 (m, 1H), 1.43 (br. s., 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.96分, MS (ESI) m/z: 571.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 95%純度
実施例795
(2R,3S)−3−((4−クロロ−2−(6−クロロ−3−メトキシキノリン−8−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−97(10.83mg、0.035mmol)およびピリジン(0.019mL、0.236mmol)をDCM(2mL)に溶解した。この溶液に、中間体I−143(0.0125g、0.024mmol)をDCM(1mL)の溶液として加えた。反応混合物を30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、2mLの1:1 THF:MeOH溶液に溶解し、CSA(5.48mg、0.024mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。TEA(0.033mL、0.236mmol)を加えて、CSAを消費させ、反応混合物を濃縮し、2mLのDMFに溶解し、濾過し、分取HPLC(方法D、50〜100%Bを20分)で精製して、実施例795化合物(0.0075g、0.012mmol、49.0%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.80 (br. s., 1H), 8.82 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.59 (br. s., 3H), 8.18 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.92 (br. s., 1H), 5.11 (d, J=4.9 Hz, 1H), 4.86 (br. s., 1H), 4.23 (br. s., 2H), 3.99 (s, 3H), 3.68 (d, J=4.9 Hz, 2H), 3.34 (br. s., 1H), 1.41 (dd, J=15.3, 6.1 Hz, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 647.9 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例796〜804
次のさらなる実施例化合物を、実施例795および上記実施例について記載する方法を使用して、製造、単離および特徴付けしている。
実施例806
1−(6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)ベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
中間体806A:4−ブロモ−6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
2−ブロモ−4−フルオロアニリン(0.54g、2.84mmol)を、MeCN(14.21ml)に溶解した。チオシアン酸アンモニウム(0.324g、4.26mmol)、続いてベンジルトリメチルアンモニウムトリブロマイド(1.108g、2.84mmol)を反応混合物に加え、反応混合物を12時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、固体を吸引濾過により集め、水で洗浄して、中間体806A(0.700g、2.84mmol、100%)を得た。1H NMR (400MHz, MeOH4) δ 7.41 (dd, J=8.0, 2.5 Hz, 1H), 7.26 (dd, J=8.9, 2.5 Hz, 1H). LC-MS: 方法H, RT = 0.81分, MS (ESI) m/z: 247/249 (M+H)+
中間体806B:1−(2−アミノ−6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
中間体806A(50mg、0.202mmol)を、THF(2024μl)に溶解した。NaH(8.90mg、0.223mmol)を加え、反応混合物を30分撹拌した。反応混合物を−78℃に冷却し、BuLi(106μl、0.243mmol)を加えた。反応混合物を30分撹拌した。ピバルアルデヒド(17.43mg、0.202mmol)を加え、反応混合物を環境温度に温めた。反応混合物を10分撹拌し、水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水性抽出物をEtOAcで逆抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体806B(0.064g、0.151mmol、75%収率)を得た。60%純度混合物として、さらに精製せずに使用した。LC-MS:方法H, RT = 0.56分, MS(ESI) m/z:255.2(M+H)+
中間体806C:1−(2−クロロ−6−フルオロベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
塩化銅(II)(0.058g、0.434mmol)および亜硝酸t−ブチル(0.052ml、0.434mmol)をMeCN(1.022ml)に溶解し、10分撹拌した。中間体806B(0.065g、0.256mmol)を、MeCN(1.533ml)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物を2.5時間、60℃で撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、有機抽出物を1N HClで洗浄し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物を0〜100%勾配のEtOAcのヘキサン溶液を用いる12gカラムを使用するISCOで精製して、中間体806C(0.008g、0.029mmol、11.43%収率)を白色固体として得た。LC-MS:方法H, RT = 1.14分, MS(ESI) m/z:274.1(M+H)+
実施例806:
中間体I−9(8.77mg、0.029mmol)および中間体806C(0.008g、0.029mmol)をDMF(0.292ml)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(1.432mg、1.753μmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.100ml、0.300mmol)を加え、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物を濾過し、分取HPLC(方法D、20〜100%Bを20分)で精製して、実施例806化合物(0.0032g、0.007mmol、24%%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.92 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.32 (d, J=10.4 Hz, 1H), 5.46 (br. s., 1H), 4.07 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 0.95 (s, 9H). LC-MS: 方法H, RT = 1.39分, MS (ESI) m/z: 412.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 92%純度
実施例807
1−(5−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
中間体807A:2−ブロモ−7−(ジブロモメチル)−5−メトキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン
中間体I−16(0.250g、0.965mmol)を、CCl4(3mL)に溶解し、NBS(0.859g、4.82mmol)、続いてAIBN(0.048g、0.289mmol)を加えた。反応混合物を12時間還流撹拌した。反応混合物を冷却し、水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機抽出物を1N HClで洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体807A(0.125g、0.300mmol、31%)を得て、これを精製することなく使用した。LC-MS:方法H, RT = 1.14分, MS(ESI) m/z:416.9(M+H)+
中間体807B:1−(2−ブロモ−5−メトキシチアゾロ[5,4−b]ピリジン−7−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
中間体807A(0.125g、0.458mmol)を、THF(4.58ml)に溶解し、t−ブチルマグネシウムクロライド(0.267g、2.288mmol)を−78℃で加えた。反応混合物を室温にゆっくり温めた。飽和NH4Cl水溶液で反応停止させ、反応混合物をEtOAcで希釈した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体807B(0.034g、0.103mmol、22.43%収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.72 (s, 1H), 4.78 (d, J=8.1 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 0.96 (s, 9H). LC-MS: 方法H, RT = 1.18分, MS (ESI) m/z: 331.0 (M+H)+
実施例807:
中間体I−9(0.034g、0.115mmol)および中間体806B(0.038g、0.115mmol)をDMF(1.147ml)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(5.62mg、6.88μmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.100ml、0.300mmol)を加え、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物を濾過し、分取HPLC(方法D、60〜100%Bを17分)で精製して、実施例807化合物(13.7mg、0.032mmol、27.8%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 5.53 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.32 (d, J=4.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.99 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 0.97 (s, 9H). LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 425.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 99%純度
実施例808
6−メトキシ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−4−(メトキシメチル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体808A:2−ブロモ−6−メトキシ−4−(メトキシメチル)ベンゾ[d]チアゾール
中間体I−20D(0.100g、0.365mmol)を、THF(3.65ml)に溶解し、水素化ナトリウム(0.022g、0.547mmol)を加えた。反応混合物を10分撹拌し、MeI(0.034ml、0.547mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製反応混合物を0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で溶出する12gカラムを使用するISCOで精製して、中間体808A(0.037g、0.129mmol、35.5%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.20 (s, 2H), 4.96 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.53 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.28分, MS (ESI) m/z: 287.9(M+H)+
実施例808:
中間体I−9(10mg、0.033mmol)および中間体808A(8.12mg、0.033mmol)をDMF(0.333ml)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(1.632mg、1.999μmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.100ml、0.300mmol)を加え、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物を濾過し、分取HPLC(方法D、70〜100%Bを25分)で精製して、実施例808(0.0046g、0.012mmol、36%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.74 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.65 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 5.04 (s, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 2.56 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.31分, MS (ESI) m/z: 382.12 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例809
2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[4,5−c]ピリジン
中間体809A:2−クロロチアゾロ[4,5−c]ピリジン
塩化銅(II)(0.445g、3.31mmol)および亜硝酸t−ブチル(0.669ml、5.62mmol)をMeCN(13.23ml)に溶解し、10分撹拌した。チアゾロ[4,5−c]ピリジン−2−アミン(0.500g、3.31mmol)を、MeCN(19.84ml)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物を1.5時間、60℃で撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。0〜100%勾配のEtOAcのヘキサン溶液を用いる40gカラムを使用するISCOでの精製により、中間体809A(0.125g、0.733mmol、22.15%収率)を得た。LC-MS:方法H, RT = 0.51分, MS(ESI) m/z:170.9(M+H)+
実施例809:
中間体I−9(17.59mg、0.059mmol)および中間体809A(10mg、0.059mmol)をDMF(0.586ml)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(2.87mg、3.52μmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.100ml、0.300mmol)を加え、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物を濾過し、分取HPLC(方法D、20〜25%Bを25分)で精製して、実施例80化合物(1.3mg、4.22μmol、7.19%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.51 (br. s., 1H), 8.77 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.61 (br. s., 1H), 8.41 (br. s., 1H), 7.95 (s, 1H), 4.10 (s, 3H), 2.67 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.86分, MS (ESI) m/z: 309.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例810
2−((6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エチルピリジン−3−イルカルバメート
中間体810A:2−((2−アミノ−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)酢酸エチル
中間体I−131A(1.394g、4.02mmol)を、DMF(40.2ml)に溶解し、Cs2CO3(7.85g、24.10mmol)、続いて2−ブロモ酢酸エチル(0.805g、4.82mmol)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を40℃に加熱し、12時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体810A(0.540g、1.991mmol、49.6%収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J=10.6 Hz, 1H), 5.16 (br. s, 2H), 4.64-4.57 (m, 2H), 4.50-4.42 (m, 2H), 2.09 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.69分, MS (ESI) m/z: 272.1 (M+H)+
中間体810B:2−((2−クロロ−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)酢酸エチル
塩化銅(II)(0.455g、3.38mmol)および亜硝酸t−ブチル(0.403ml、3.38mmol)をMeCN(7.96ml)に溶解し、混合物を10分撹拌した。中間体810A(0.540g、1.991mmol)を、MeCN(11.94ml)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物を2.5時間、60℃で撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。層を分離し、有機抽出物を1N HClで洗浄し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮した。0〜100%勾配のEtOAcのヘキサン溶液を用いる12gカラムを使用するISCOでの精製により、中間体810B(0.306g、1.053mmol、52.9%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J=9.7 Hz, 1H), 4.71-4.64 (m, 2H), 4.52-4.45 (m, 2H), 2.10 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.01分, MS (ESI) m/z: 291.0 (M+H)+
中間体810C:2−((6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)酢酸エチル
中間体I−9(20.65mg、0.069mmol)および中間体810B(20mg、0.069mmol)をDMF(0.688ml)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(3.37mg、4.13μmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.100ml、0.300mmol)を加え、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。0〜100%EtOAcのDCM溶液で溶出する12gカラムを使用するISCOでの精製により、中間体810C(0.039g、0.055mmol、79%収率)を黄色固体として得た。LC-MS:方法H, RT = 1.28分, MS(ESI) m/z:428.9(M+H)+
中間体810D:2−((6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エタノール
中間体810C(0.039g、0.091mmol)のTHF(1mL)およびMeOH(0.333mL)懸濁液に、NaOH(0.273mL、0.273mmol)を、室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAcおよび1N HClで希釈した。層を分離し、有機抽出物を水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体810D(0.050g、0.129mmol、100%収率)を白色固体として得た。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS:方法H, RT = 1.14分, MS(ESI) m/z:386.9(M+H)+
中間体810E:2−((6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エチルカーボノクロリデート
中間体810D(0.050g、0.129mmol)のTHF(5mL)溶液に、室温で、15%ホスゲンのトルエン溶液(0.456mL、0.647mmol)を加え、混合物を3時間撹拌した。溶媒を完全に除去して、中間体810E(0.058g、0.129mmol、100%収率)を黄色固体として得た。これを、精製することなく直接次工程で使用した。LC-MS:方法H, RT = 1.30分, MS(ESI) m/z:448.8(M+H)+
実施例810:
ピリジン−3−アミン(0.012g、0.129mmol)およびピリジン(0.105mL、1.292mmol)をDCM(2mL)に溶解した。中間体810E(0.058g、0.129mmol)を、DCM(1mL)溶液として加えた。反応混合物を30分撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、12gカラムでの0〜100%EtOAcのヘキサン溶液を使用するISCOで精製した。反応混合物をさらに分取HPLC(方法D、25分で35〜75%B、4分維持時間、75%)で精製して、実施例810化合物(0.0052g、10.06μmol、7.79%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.00 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.62 (br. s., 1H), 8.56 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.20 (br. s., 1H), 7.88 (br. s., 2H), 7.33 (br. s., 1H), 4.79 (br. s., 2H), 4.57 (br. s., 2H), 4.10 (s, 3H), 2.64 (br. s., 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 507.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 98%純度
実施例811
2−((6−フルオロ−2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)チアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エチル(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)カルバメート
中間体810E(7.5mg、0.017mmol)のDCM(1mL)およびTHF(0.5mL)溶液に、6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−アミン(7.38mg、0.058mmol)、続いてDIPEA(0.029mL、0.167mmol)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。0.2mLのMeOHで反応停止させた。反応混合物を濃縮し、DMFに溶解し、濾過した。反応物を分取HPLC(方法D、20分で50〜100%B、5分維持時間、100%)で精製して、実施例811化合物(0.0052g、9.37μmol、56.1%収率)を得た。LC-MS:方法H, RT = 1.22分, MS(ESI) m/z:539.2(M+H)+. 分析的HPLC 方法B:97%純度
実施例812
2−((2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エチル(6−(チオフェン−2−イル)ピリジン−3−イル)カルバメート
中間体812A:2−((2−アミノ−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)酢酸エチル
2−((2−アミノ−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)酢酸エチル(0.050g、0.146mmol)を、DMFに溶解した。酢酸2−ブロモエチル(0.058g、0.350mmol)およびCs2CO3(0.237g、0.729mmol)を加え、反応混合物を40℃で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。層を分離した。有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。反応混合物を0〜100%EtOAcのヘキサン勾配を用いる24gカラムを使用するISCOで精製して、中間体812A(0.044g、0.165mmol、56.5%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.53-6.53 (m, 1H), 5.01 (br. s., 2H), 4.52-4.48 (m, 2H), 4.44-4.39 (m, 2H), 2.49 (d, J=0.7 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.72分, MS (ESI) m/z: 268.2 (M+H)+
中間体812B:2−((2−ブロモ−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)酢酸エチル
臭化銅(II)(0.063g、0.280mmol)および亜硝酸t−ブチル(0.033mL、0.280mmol)をMeCN(0.658mL)に溶解し、10分撹拌した。中間体812A(0.044g、0.165mmol)を、MeCN(0.988mL)に溶解し、銅溶液を加えた。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。有機抽出物を1N HClで洗浄し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、塩水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下濃縮して、中間体812B(0.046g、0.139mmol、84%収率)を得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 6.69 (d, J=0.9 Hz, 1H), 4.57-4.53 (m, 2H), 4.44-4.41 (m, 2H), 2.63 (d, J=0.9 Hz, 3H), 2.09 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.07分, MS (ESI) m/z: 331.0 (M+H)+
中間体812C:2−((2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)酢酸エチル
中間体I−9(0.042g、0.140mmol)および中間体812B(0.046g、0.140mmol)をDMF(1mL)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(6.86mg、8.40μmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.100mL、0.300mmol)を加え、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応物を24gカラムのヘキサン勾配を用いる0〜100%EtOAcを使用するISCOで精製して、中間体812C(0.021g、0.049mmol、35.4%収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.63 (dd, J=5.8, 3.6 Hz, 2H), 4.51-4.43 (m, 2H), 4.13 (s, 3H), 2.79 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.11 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.34分, MS (ESI) m/z: 425.1 (M+H)+
中間体812D:2−((2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エタノール
中間体812C(0.143g、0.337mmol)のTHF(3mL)およびMeOH(1mL)懸濁液に、NaOH(1.011mL、1.011mmol)を、室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。混合物をEtOAcおよび1N HClで希釈した。有機抽出物を水で洗浄し、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、中間体812D(0.120g、0.314mmol、93%収率)を黄褐色固体として得た。1H NMR (400MHz, MeOH-d4) δ 8.61 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.48-4.45 (m, 2H), 4.40-4.36 (m, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.94-3.90 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.66 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.15分, MS (ESI) m/z: 383.9 (M+H)+
中間体812E:2−((2−(2−メトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−7−メチルチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)エチルカーボノクロリデート
中間体812D(0.025g、0.065mmol)のTHF(3mL)溶液に、15%ホスゲンのトルエン溶液(0.231mL、0.327mmol)を加え、混合物を1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮して、中間体812E(0.030g、0.067mmol、100%収率)を黄色固体として得た。これを何ら精製することなく次工程で使用した。LC-MS:方法H, RT = 1.35分, MS(ESI) m/z:444.7(M+H)+
実施例812:
中間体812E(20mg、0.045mmol)のDCM(1mL)およびTHF(0.5mL)溶液に、6−(チオフェン−2−イル)ピリジン−3−アミン(14.81mg、0.157mmol)、続いてDIEA(0.079mL、0.450mmol)を加えた。混合物を1時間撹拌した。反応混合物をEtOAcおよび水で希釈した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、減圧下濃縮した。反応混合物をDMSOで希釈し、濾過し、分取HPLC(方法D、55%〜100%Bを20分)で精製して、実施例812化合物(0.0057g、5.61μmol、12.48%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (br. s., 1H), 8.63 (s, 1H), 8.56 (br. s., 1H), 8.50 (s, 1H), 7.92 (br. s., 1H), 7.83 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.63 (d, J=3.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J=4.8 Hz, 1H), 7.12 (t, J=3.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.66 (br. s., 2H), 4.52 (br. s., 2H), 4.06 (s, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.62 (s, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.21分, MS (ESI) m/z: 585.5 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 97%純度
実施例813
(R)−1−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)プロパン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体813A:(R)−1−((2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)プロパン−2−オール
中間体I−1(0.483g、1.903mmol)および中間体I−131(0.500g、1.903mmol)をDMF(19.03ml)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.093g、0.114mmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.100ml、0.300mmol)を加え、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、褐色油状物を得た。120gカラムで15分にわたる0〜70%勾配のEtOAcのヘキサン溶液を使用するISCOで精製して、中間体813A(0.591g、1.354mmol、71.1%収率)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.04 (d, J=10.2 Hz, 1H), 7.84 (dd, J=1.8, 1.0 Hz, 1H), 7.83-7.53 (m, 1H), 4.58 (dd, J=10.7, 2.8 Hz, 1H), 4.47-4.37 (m, 1H), 4.34 (br. s., 1H), 2.71 (s, 3H), 1.61-1.53 (m, 1H), 1.38 (d, J=6.3 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.24分, MS (ESI) m/z: 437.1 (M+H)+
中間体813B:(R)−1−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)プロパン−2−オール
中間体813A(0.035g、0.080mmol)を、THF(2ml)に溶解し、ナトリウムエトキシド(0.040ml、0.080mmol、EtOH中2M)を加えた。反応混合物を2時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体813B(0.030g、0.058mmol、80%収率)を得た。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS:方法H, RT = 1.30分, MS(ESI) m/z:415.1(M+H)+
中間体813C:(R)−1−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)プロパン−2−イルカーボノクロリデート
中間体813B(0.030g、0.058mmol)のTHF(3mL)溶液に、15%ホスゲンのトルエン溶液(0.511mL、0.724mmol)を加え、混合物を12時間撹拌した。溶媒を完全に除去し、生成物を一夜減圧下に置いて、中間体813C(0.035g、0.066mmol、91%収率)を黄色固体として得た。LC-MS:方法H, RT = 1.42分, MS(ESI) m/z:477.1(M+H)+
実施例813:
2−メチルピリミジン−5−アミン(13.73mg、0.126mmol)およびピリジン(0.068mL、0.839mmol)をDCM(3mL)に溶解した。中間体813C(40mg、0.084mmol)を、DCM(1mL)溶液として加えた。反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、0〜100%EtOAcのヘキサン勾配を用いる12gカラムを使用するISCOでの精製により、実施例813化合物(0.0203g、0.035mmol、41.8%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74 (br. s., 2H), 8.55 (t, J=2.3 Hz, 1H), 8.50 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.98 (d, J=0.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.55 (br. s., 1H), 5.75 (dd, J=6.5, 3.4 Hz, 1H), 5.39 (dd, J=6.5, 3.4 Hz, 1H), 4.57 (d, J=7.0 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 1.52 (d, J=1.5 Hz, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.48 (d, J=1.5 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 550.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 95%純度
実施例814
(R)−1−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)プロパン−2−イル(2−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体814A:(R)−1−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)プロパン−2−イル(2−(2−ヒドロキシエトキシ)ピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−97(16.95mg、0.063mmol)およびピリジン(0.034mL、0.419mmol)をDCM(3mL)に溶解した。中間体813C(20mg、0.042mmol)を、DCM(1mL)溶液として加えた。反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮した。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS:方法H, RT = 1.56分, MS(ESI) m/z:710.3(M+H)+
実施例814:
中間体814A(0.009g、0.013mmol)を、THF(2mL)に溶解し、2mLの90%MeOH、10%水、0.1%TFAを加えた。反応混合物を12時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、DMFに溶解し、濾過し、分取HPLC(方法D、19分で50%〜100%B、6分維持時間)で精製して、実施例814化合物(7.7mg、0.013mmol、100%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.81-9.74 (m, 1H), 8.61-8.52 (m, 3H), 8.41 (br. s., 1H), 8.33 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 5.67 (br. s., 1H), 5.24 (br. s., 1H), 4.93-4.87 (m, 1H), 4.80 (d, J=9.8 Hz, 1H), 4.48 (q, J=6.8 Hz, 5H), 4.20 (d, J=5.2 Hz, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.45-1.38 (m, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 1.20分, MS (ESI) m/z: 596.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例815
(R)−1−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)プロパン−2−イル(2−((R)−2−ヒドロキシプロポキシ)ピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体815A:(R)−1−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)プロパン−2−イル(2−((R)−2−((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)プロポキシ)ピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体I−103(0.020g、0.069mmol)およびピリジン(0.051mL、0.629mmol)をDCM(2mL)に溶解した。中間体813C(0.030g、0.063mmol)を、DCM(1mL)溶液として加えた。反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、0〜100%EtOAcのヘキサン溶液で15分にわたり溶出する24gカラムを使用するISCOでの精製により、中間体815A(28.3mg、0.039mmol、62.1%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 9.08-9.05 (m, 2H), 8.56 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.01 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.87-5.73 (m, 1H), 5.28 (dd, J=6.6, 2.9 Hz, 1H), 4.68-4.54 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 2.67 (s, 3H), 1.54-1.48 (m, 9H). LC-MS: 方法H, RT = 1.58分, MS (ESI) m/z: 724.0 (M+H)+
実施例815:
中間体815A(0.0283g、0.039mmol)を、THF(1mL)およびEtOH(1mL)に溶解した。溶液に4M HClのジオキサン溶液(1mL、110mmol)を加え、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、DMFに溶解し、濾過し、分取HPLC(方法D、20分で50%〜100%B、10分維持時間)で精製して、実施例815化合物(0.0145g、0.024mmol、60.8%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.86-9.73 (m, 1H), 8.62-8.53 (m, 3H), 8.44 (br. s., 1H), 8.36 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 5.69 (br. s., 1H), 5.26 (br. s., 2H), 4.83 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.50 (q, J=7.0 Hz, 4H), 4.29 (d, J=7.6 Hz, 1H), 4.04 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.93 (br. s., 1H), 3.52-3.46 (m, 3H), 2.59 (s, 3H), 1.47-1.40 (m, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 1.23分, MS (ESI) m/z: 610.1 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例816
(2R,3S)−3−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−(ヒドロキシメチル)ピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体816A:(2R,3S)−3−((2−(2−(ジフルオロメトキシ)−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−オール
中間体I−1(0.075g、0.285mmol)および中間体I−133(0.082g、0.285mmol)をDMF(2.95ml)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.012g、0.018mmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.100ml、0.300mmol)を加え、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、褐色油状物を得た。24gカラムで15分にわたる0〜100%勾配のEtOAcのヘキサン溶液を使用するISCOで精製して、中間体816A(0.050g、0.111mmol、37.6%収率)を得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J=1.8 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H), 8.03 (d, J=10.1 Hz, 1H), 7.89-7.49 (m, 2H), 5.41 (dd, J=6.5, 3.0 Hz, 1H), 4.26-4.08 (m, 1H), 2.49 (d, J=4.6 Hz, 1H), 1.46 (d, J=6.4 Hz, 3H), 1.33 (d, J=6.4 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 451.1 (M+H)+
中間体816B:(2R,3S)−3−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−オール
中間体816A(0.100g、0.222mmol)を、THF(2ml)に溶解し、ナトリウムエトキシド(0.111ml、0.222mmol、EtOH中2M)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮して、中間体816B(0.090g、0.210mmol、95%収率)を得た。さらに精製することなく次工程で使用した。LC-MS:方法H, RT = 1.25分, MS(ESI) m/z:429.1(M+H)+
中間体816C:(2R,3S)−3−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−イルカーボノクロリデート
中間体816B(0.025g、0.058mmol)のTHF(5mL)溶液に、室温でに、15%ホスゲンのトルエン溶液(0.206mL、0.292mmol)を加え、混合物を室温で12時間撹拌した。溶媒を完全に除去し、生成物を一夜減圧下に置いて、中間体816C(0.029g、0.053mmol、90%収率)を黄色固体として得た。LC-MS:方法H, RT = 1.43分, MS(ESI) m/z:490.0(M+H)+
中間体816D:メチル5−(((((2R,3S)−3−((2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6−フルオロチアゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)オキシ)ブタン−2−イル)オキシ)カルボニル)アミノ)ピリミジン−2−カルボキシレート
メチル5−アミノピリミジン−2−カルボキシレート(10.29mg、0.067mmol)およびピリジン(0.049mL、0.611mmol)をDCM(2mL)に溶解した。中間体816C(0.030g、0.061mmol)を、DCM(1mL)溶液として加えた。反応混合物を1時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、0〜100%EtOAcで15分にわたり溶出する24gカラムを使用するISCOでの精製により、中間体816D(24.6mg、0.040mmol、66.3%収率)を淡黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.47 (d, J=1.8 Hz, 3H), 8.44 (s, 1H), 7.91 (d, J=10.3 Hz, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.70-5.60 (m, 1H), 5.31 (br. s., 1H), 2.56 (s, 3H), 1.41 (d, J=6.8 Hz, 5H), 1.17 (s, 3H), 0.07-0.11 (m, 6H). LC-MS: 方法H, RT = 1.27分, MS (ESI) m/z: 608.0 (M+H)+
実施例816:
中間体816D(39mg、0.064mmol)をTHF(1mL)で溶媒和し、−78℃に冷却した。ジイソブチルアルミニウムハイドライド(トルエン中1M)(0.193mL、0.193mmol)を冷混合物に加え、反応混合物を30分撹拌した。反応混合物を1mLの1M HCl溶液で−78℃で反応停止させた。得られた濃厚な橙色混合物を室温に昇温し、溶液が流体および明黄色になるまで、計30分撹拌した。混合物をEtOAcで希釈し、飽和NH4Clで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、SiO2ゲルパッドで濾過して、アルミネートを除去した。濾液を濃縮し、上記と同じ反応条件に付した。この第二反応混合物を飽和ロッシェル塩で反応停止させ、室温で1時間撹拌した。得られた混合物をEtOAcで希釈し、層を分離した。水性抽出物をEtOAcで3回逆抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下濃縮した。粗製物をDMFに溶解し、濾過し、分取HPLC(方法D、22分で50%〜100%B、5分維持時間)で精製して、実施例816化合物(0.0078g、0.013mmol、20.97%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 2H), 8.61 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.41 (d, J=10.7 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 5.68 (d, J=6.4 Hz, 1H), 5.17 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.53 (q, J=7.0 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.47-1.43 (m, 6H), 1.40 (d, J=6.4 Hz, 3H). LC-MS: 方法H, RT = 0.98分, MS (ESI) m/z: 580.0 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 100%純度
実施例817
1−(2−(2−エトキシ−7−メチルキノキサリン−5−イル)−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−4−イル)−2,2−ジメチルプロパン−1−オール
中間体817A:2−エトキシ−7−メチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノキサリン
封管で、中間体661F(290mg、1.086mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(551mg、2.171mmol)および酢酸カリウム(213mg、2.171mmol)を、1,4−ジオキサン(5mL)中で混合した。アルゴンで10分のバブリングによる脱気後、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(44.3mg、0.054mmol)を加えた。バイアルを密封し、マイクロ波中120℃で60分加熱した。反応混合物を室温に冷却し、セライトに載せ、ISCO(40gカラム、0〜50%EtOAc/ヘキサンを18分)で精製して、中間体817A(0.311g、0.990mmol、91%収率)を得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.26 (br. s., 3H), 1.41 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.34 (s, 12H). LC-MS: 方法H, RT = 0.94分, MS (ESI) m/z: 233.0 (M+H)+ (ボロン酸の質量)
実施例817:
中間体817A(10mg、0.032mmol)および中間体628A(9.10mg、0.032mmol)をDMF(1ml)に溶解した。PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(1.560mg、1.910μmol)を加え、反応混合物をアルゴンでのバブリングにより15分脱気した。3M Na2CO3水溶液(0.100ml、0.300mmol)を加え、反応混合物を5分脱気し、次いで密封し、90℃でマイクロ波中30分加熱した。反応混合物を濾過し、分取HPLC(方法D、25分で45%〜80%B、7分維持時間)で精製して、実施例817化合物(4.5mg、9.87μmol、31.0%収率)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.68 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 5.41 (d, J=4.6 Hz, 1H), 5.36 (br. s., 1H), 4.53 (q, J=7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3H), 0.94 (s, 9H). LC-MS: 方法H, RT = 1.39分, MS (ESI) m/z: 438.2 (M+H)+. 分析的HPLC方法B: 96%純度
実施例818
(R)−1−((2−(7−シアノ−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−2−イル(6−シアノピリジン−3−イル)カルバメート
中間体818A(R)−1−((2−ブロモ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−2−オール
撹拌棒を備えたフラスコで、中間体I−60(215mg、0.867mmol)を(R)−2−メチルオキシラン(1mL、0.867mmol)に懸濁した。炭酸カリウム(144mg、1.040mmol)、続いてテトラブチルアンモニウムブロマイド(335mg、1.040mmol)を加えた。混合物を60℃で18時間撹拌した。翌日、反応混合物を20mLのDCMを加えて希釈し、シリカゲルを加えた。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、生成物をISCO(24gシリカゲルカラム、0〜60%EtOAc/ヘキサン)に乾燥負荷した。所望のフラクションを集め、溶媒を留去して、中間体818A(245.4mg、0.802mmol、92%収率)を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.97-7.89 (m, 1H), 4.96 (d, J=4.8 Hz, 1H), 4.07-3.98 (m, 1H), 3.98-3.89 (m, 2H), 1.18 (d, J=6.2 Hz, 3H); 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -133.79 (s, 1F); LC-MS: 方法E, RT = 0.85分, MS (ESI) m/z: 306.0, 308.0 (M+H)+
中間体818B:(R)−1−((2−ブロモ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−2−イルカーボノクロリデート
中間体818A(110mg、0.359mmol)を、THF(5mL)にN2下溶解した。ホスゲン(2.56mL、3.59mmol、15重量%)のトルエン溶液を加えた。得られた混合物を室温で5時間撹拌し、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をHVACで30分乾燥させた。粗製生成物を精製することなく次工程で使用した。LC-MS:方法E, RT = 1.08分, MS(ESI) m/z:365.0, 366.9(M+H)+
中間体818C:(R)−1−((2−クロロ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−2−イル(6−シアノピリジン−3−イル)カルバメート
中間体818B(66mg、0.179mmol)を、DCM(3mL)に溶解し、5−アミノピコリノニトリル(85mg、0.716mmol)と混合した。無水ピリジン(0.072mL、0.895mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を、ISCOカラム(24gシリカゲル、0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製した。所望のフラクションを集め、溶媒除去して、中間体818C(59mg、0.145mmol、81%収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 10.51 (s, 1H), 8.75 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=8.7, 2.5 Hz, 1H), 8.01-7.87 (m, 3H), 5.26 (td, J=6.4, 3.1 Hz, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 4.23 (dd, J=11.0, 6.2 Hz, 1H), 1.41 (d, J=6.6 Hz, 3H); 19F NMR (376MHz, DMSO-d6) δ -133.72 (s, 1F); LC-MS: 方法E, RT = 0.97分, MS (ESI) m/z: 407.0 (M+H)+
実施例818:
撹拌棒を備えたバイアルで、中間体818C(14mg、0.034mmol)を、中間体I−38(12.7mg、0.041mmol)と1,4−ジオキサン(1mL)中で混合した。PdCl2(dppf)−DCM(2.81mg、3.44μmol)、続いてNa2CO3(0.5ml、1.0mmol)を加えた。反応混合物を100℃で30分撹拌した。室温に冷却後、層を分離し、水性抽出物をEtOAc(2mL×2)で抽出した。次いで有機相を合わせ、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を、DMFに溶解し、分取HPLC、方法Bで精製して、実施例818化合物(3.8mg、0.007mmol、20%収率)を表題化合物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.92 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.08 (d, J=8.2 Hz, 1H), 8.03-7.90 (m, 3H), 5.29 (br. s., 1H), 4.40 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J=10.7, 5.8 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.35 (s, 1H), 1.44 (d, J=6.4 Hz, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.26分, MS (ESI) m/z: 556.15 (M+H)+
実施例819
(R)−1−((2−(7−シアノ−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体819A:(R)−1−((2−クロロ−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)プロパン−2−イル(2−メチルピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体819Aを、2−メチルピリミジン−5−アミンの代わりに5−アミノピコリノニトリルを使用して、中間体818Cに記載する方法により合成した。LC-MS:方法E, RT = 0.86分, MS(ESI) m/z:397.1(M+H)+
実施例819:
実施例819化合物(2.2mg、0.004mmol、16%収率)を、実施例818に記載した方法により、中間体819A(9.0mg、0.023mmol)から製造した。LC-MS:方法L, RT = 2.03分, MS(ESI) m/z:546.10(M+H)+
実施例820
(2R,3S)−3−((2−(7−クロロ−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(2−メトキシピリミジン−5−イル)カルバメート
中間体820A:(2R,3S)−3−((2−(7−クロロ−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−オール
撹拌棒を備えたバイアルで、中間体I−72A(228mg、0.713mmol)を、中間体I−28(170mg、0.713mmol)と1,4−ジオキサン(5mL)中で混合した。Na2CO3(2mL、4.00mmol)、続いてPd(dppf)Cl2−DCM(29.1mg、0.036mmol)を加えた。混合物を100℃30分撹拌した。室温に冷却後、反応混合物に30mLのEtOAcおよび20mLの水を加えて希釈した。分離後、水相をEtOAc(20mL×2)で抽出した。有機相を合わせ、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物をCombiFlash(40gシリカゲルカラム、0〜100%EtOAc/ヘキサン)で精製した。溶媒除去により、中間体820A(296mg、0.682mmol、96%収率)を黄色固体として得た。LC-MS:方法E, RT = 1.09分, MS(ESI) m/z:434.1(M+H)+
中間体820B:(2R,3S)−3−((2−(7−クロロ−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イルカーボノクロリデート
中間体820A(0.290g、0.668mmol)を、無水THF(7mL)に溶解し、ホスゲン(4.77mL、6.68mmol、トルエン中15重量%)で室温で一夜処理した。翌日、LCMSは澄明な反応を示した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を高真空で1時間乾燥させた。粗製生成物を、そのまま次工程で使用した。LC-MS:方法E, RT = 1.34分, MS(ESI) m/z:496.1(M+H)+
実施例820:
撹拌棒を備えた丸底フラスコで、中間体820B(60mg、0.121mmol)を、DCM(2mL)に溶解し、2−メトキシピリミジン−5−アミン(60.5mg、0.484mmol)と混合した。ピリジン(0.049mL、0.604mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をシリカゲルに載せ、CC(40gシリカゲル、0〜100%EtOAc/ヘキサン勾配)で精製した。所望のフラクションを取り、凍結乾燥して、実施例820化合物(55.8mg、0.093mmol、77%収率)を黄色固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.69-9.87 (1 H, m), 8.82 (1 H, s), 8.63 (1 H, d, J=2.42 Hz), 8.61 (1 H, br. s.), 8.08 (1 H, d, J=2.42 Hz), 8.06 (1 H, d, J=8.14 Hz), 8.00 (1 H, d, J=11.44 Hz), 5.09 (1 H, dd, J=6.60, 2.64 Hz), 4.82 (1 H, dd, J=6.38, 2.86 Hz), 4.10 (3 H, s), 3.83 (3 H, s), 3.57 (1 H, s), 1.36-1.42 (6 H, m); 19F NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ ppm -132.98 (1 F, s); LC-MS: 方法G, RT = 1.14分, MS (ESI) m/z: 585.1 (M+H)+
実施例821〜830
次のさらなる実施例化合物を、実施例820および上記実施例について記載する方法を使用して、対応するキノキサリンボロン酸およびアニリン中間体から製造、単離および特徴付けしている。
実施例831
(2R,3S)−3−((2−(7−クロロ−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)カルバメート
実施例830化合物(10mg、0.016mmol)を、無水THF(1mL)に溶解し、−78℃でN2雰囲気下に冷却した。DIBAL−H(0.082mL、0.082mmol)を滴下した。2分、−78℃で撹拌後、帯赤色溶液を室温に昇温した。次に、1mLの飽和ロッシェル塩溶液を加えて反応停止させ、溶液は黄色に戻った。反応混合物を3時間激しく撹拌し、EtOAcで希釈し、飽和NH4Cl(水性)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗製生成物を分取HPLC、方法Dで精製して、実施例831化合物(2.4mg、0.004mmol、24%収率)を表題化合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.81 (1 H, br. s.), 8.64 (1 H, s), 8.50 (1 H, br. s.), 8.44 (1 H, s), 7.77-8.03 (4 H, m), 7.34 (1 H, d, J=8.54 Hz), 5.36-5.45 (1 H, m), 5.10 (1 H, d, J=5.19 Hz), 4.76 (1 H, br. s.), 4.45 (2 H, d, J=5.19 Hz), 4.03 (3 H, s), 1.38 (6 H, dd, J=12.36, 6.26 Hz); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -132.94 (1 F, s.); LC-MS: 方法L, RT = 2.24分, MS (ESI) m/z: 584.25 (M+H)+
実施例832
(2R,3S)−3−((2−(7−クロロ−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(6−(メチルカルバモイル)ピリジン−3−イル)カルバメート
実施例830化合物(8mg、0.013mmol)を入れたバイアルに、THF(0.4mL)、続いてメチルアミン(0.6mL、0.013mmol)を加えた。反応混合物を密封し、60℃で30分加熱した。溶媒を除去し、残留物をDMFに再溶解し、分取HPLC、方法Dで精製して、実施例832化合物(4.9mg、0.008mmol、59%収率)を表題化合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.11 (1 H, br. s.), 8.61 (1 H, br. s.), 8.54 (1 H, d, J=4.58 Hz), 8.43 (1 H, s), 7.61-8.11 (6 H, m), 5.11 (1 H, d, J=6.10 Hz), 4.83 (1 H, d, J=6.10 Hz), 4.03 (3 H, s), 2.75 (3 H, d, J=4.58 Hz), 1.40 (6 H, dd, J=8.85, 7.02 Hz); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -132.95 (1 F, br. s.); LC-MS: 方法L, RT = 2.57分, MS (ESI) m/z: 611.15 (M+H)+
実施例833
(2R,3S)−3−((2−(7−クロロ−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(6−カルバモイルピリジン−3−イル)カルバメート
実施例830化合物(8mg、0.013mmol)を、THF(0.5mL)に溶解した。NH3(2mL、14.00mmol)のメタノール(7N)溶液を加えた。反応混合物を密封し、60℃で20時間加熱した。翌日、溶媒を除去し、残留物を分取HPLC、方法Dで精製して、実施例833化合物(4.5mg、0.007mmol、55%収率)を表題化合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.16 (1 H, br. s.), 8.50-8.70 (2 H, m), 8.39 (1 H, br. s.), 7.75-8.09 (6 H, m), 7.43 (1 H, br. s.), 5.12 (1 H, d, J=6.10 Hz), 4.78 (1 H, d, J=4.58 Hz), 4.01 (3 H, s), 1.33-1.46 (6 H, m);19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -132.98 (1 F, br. s.); LC-MS: 方法L, RT = 2.50分, MS (ESI) m/z: 597.10 (M+H)+
実施例834
(2R,3S)−3−((2−(7−クロロ−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(6−(ジメチルカルバモイル)ピリジン−3−イル)カルバメート
実施例830化合物(8mg、0.013mmol)を入れたバイアルに、THF(0.5mL)を加えた。得られた溶液を0℃に冷却し、塩化マグネシウム(6.22mg、0.065mmol)を加えた。混合物を30分撹拌し、ジメチルアミン(0.196mL、0.392mmol)を加えた。氷浴を終わらせ、反応混合物を60℃で2時間撹拌した。室温に冷却後、溶媒を除去し、残留物を、DMFに溶解した。残存固体を濾過により除去し、得られた溶液を分取HPLC、方法Dで精製して、実施例83化合物(0.8mg、0.001mmol、10%収率)を表題化合物として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.07 (1 H, br. s.), 8.80 (1 H, s), 8.60 (2 H, d, J=2.48 Hz), 8.03-8.10 (2 H, m), 7.92-8.02 (2 H, m), 7.52 (1 H, d, J=8.53 Hz), 5.13 (1 H, dd, J=6.60, 2.75 Hz), 4.83 (1 H, dd, J=6.33, 2.75 Hz), 4.09 (3 H, s), 2.96 (6 H, d, J=6.33 Hz), 1.40 (6 H, dd, J=6.33, 5.23 Hz); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -138.05 (1 F, br. s.); LC-MS: 方法L, RT = 2.52分, MS (ESI) m/z: 625.15 (M+H)+
実施例835
(2R,3S)−3−((2−(7−クロロ−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(6−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)ピリジン−3−イル)カルバメート
1−(5−アミノピリジン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−オール(2.95mg、0.018mmol)を、DCM(0.5mL)に溶解し、ピリジン(1.955μl、0.024mmol)を加えた。中間体820B(8mg、0.016mmol)のDCM(0.5mL)溶液を反応混合物に滴下した。混合物を室温で一夜撹拌した。翌日、溶媒を除去し、残留物を分取HPLC、方法Dで精製して、実施例835化合物(6.8mg、0.010mmol、63%収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.76 (1 H, br. s.), 8.65 (1 H, s), 8.49 (1 H, br. s.), 8.46 (1 H, d, J=2.14 Hz), 7.94 (1 H, d, J=8.24 Hz), 7.92 (1 H, d, J=2.14 Hz), 7.87 (1 H, d, J=11.60 Hz), 7.75 (1 H, br. s.), 7.19 (1 H, d, J=8.24 Hz), 5.09 (1 H, dd, J=6.41, 2.75 Hz), 4.77 (1 H, dd, J=6.26, 2.59 Hz), 4.04 (3 H, s), 3.53 (1 H, s), 2.72 (2 H, s), 1.38 (6 H, dd, J=12.66, 6.56 Hz), 1.02 (6 H, s); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -132.92 (1 F, br. s.); LC-MS: 方法L, RT = 2.29分, MS (ESI) m/z: 626.15 (M+H)+
実施例836
(2R,3S)−3−((2−(7−クロロ−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−5−フルオロベンゾ[d]チアゾール−6−イル)オキシ)ブタン−2−イル(6−(2−ヒドロキシエチル)ピリジン−3−イル)カルバメート
中間体I−93(7.83mg、0.031mmol)を、DCM(0.5mL)に溶解し、ピリジン(3.42μl、0.042mmol)を加えた。次いで中間体820B(14mg、0.028mmol)のDCM(0.5mL)溶液を反応混合物に滴下した。混合物を室温で一夜撹拌した。翌日、TBAF(0.282mL、0.282mmol)溶液を加えた。3時間撹拌後、HCl(0.071mL、0.282mmol)を加えた。反応混合物を室温でさらに30分撹拌した。溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物を分取HPLC、方法Dで精製して、実施例836化合物(4.8mg、0.008mmol、27%収率)を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.75 (1 H, br. s.), 8.64 (1 H, s), 8.49 (1 H, br. s.), 8.45 (1 H, s), 7.93 (1 H, d, J=8.24 Hz), 7.91 (1 H, s), 7.85 (1 H, d, J=11.60 Hz), 7.71-7.79 (1 H, m), 7.18 (1 H, d, J=8.54 Hz), 5.09 (1 H, d, J=6.41 Hz), 4.76 (1 H, d, J=5.80 Hz), 4.03 (3 H, s), 3.66 (1 H, t, J=6.71 Hz), 3.56 (1 H, d, J=2.75 Hz), 2.77 (2 H, t, J=6.71 Hz), 1.37 (7 H, dd, J=13.43, 6.41 Hz); 19F NMR (471 MHz, DMSO-d6) δ ppm -132.95 (1 F, br. s.); LC-MS: 方法L, RT = 2.19分, MS (ESI) m/z: 598.15 (M+H)+
実施例837
2−(7−クロロ−2−メトキシキノキサリン−5−イル)−6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール
撹拌棒を備えたバイアルで、中間体I−28(17mg、0.053mmol)を、2−ブロモ−6−メトキシ−4−メチルベンゾ[d]チアゾール(17.80mg、0.069mmol)と混合した、1,4−ジオキサン(1mL)に溶解した。Na2CO3(1mL、2.0mmol)、続いてPdCl2(dppf)−DCM(4.33mg、5.30μmol)を加えた。反応混合物を100℃で1時間撹拌した。室温に冷却後、反応混合物を20mlのEtOAcおよび20mLの水を加えて希釈した。振盪および分離後、有機相をNa2SO4を通し、ロータリーエバポレーターで濃縮した。残留物を分取HPLC、方法Dで精製して、実施例837化合物(2.0mg、0.005mmol、10%収率)を得た。1H NMR (500MHz, CDCl3-d) δ 8.80 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 7.92 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.24 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.90 (s, 3H), 2.83 (s, 3H); LC-MS: 方法L, RT = 2.934分, MS (ESI) m/z: 372.10 (M+H)+