JP2023508243A - 複素環化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
CN202010144412.8、出願日は2020年03月04日である。
R1は、H、F、Cl、Br、I、OH又はNH2であり、
R2は、H、F、Cl、Br、I、OH又はNH2であり、
R3は、H、F、Cl、Br、I、OH、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシであり、ここで、前記C1-3アルキル及びC1-3アルコキシは、それぞれ独立して任意選択で1、2又は3つのRaにより置換され、
R4は、H又はC1-3アルキルであり、ここで、前記C1-3アルキルは、任意選択で1、2又は3つのRbにより置換され、
T1は、N又はCR5であり、
T2は、N又はCR6であり、
T3は、N又はCR7であり、
E1は、O又はNR8であり、
R5、R6及びR7は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH又はNH2であり、
R8は、H、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-C(=O)C1-3アルキル又は-S(=O)2C1-3アルキルであり、ここで、前記C1-3アルキル、-C1-3アルコキシ、-C(=O)C1-3アルキル及び-S(=O)2C1-3アルキルは、それぞれ独立して任意選択で1、2又は3つのRcにより置換され、
Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH又はNH2である。
実施例1
三口フラスコに化合物1-1(92g、665.88mmol)、塩酸(12M、277.45mL)及び無水トルエン(920mL)を加え、25℃で4時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加えてpHを7に調節し、酢酸エチル(300mL×3)を加えて抽出し、有機相を収集し、合わせ、飽和食塩水(500mL)を加えて洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物1-2を得た。LCMS (ESI) m/z: 139 [M-17]+。
2)化合物1-3の合成
予め乾燥させた一口フラスコに5-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン(14.7g、130.26mmol)、化合物1-2(17.0g、108.55mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(160mL)、炭酸カリウム(15.0g、108.55mmol)を加え、65℃で18時間攪拌した。反応系を40℃に自然冷却した後、反応系を濾過し、ケーキを酢酸エチル(100mL×3)ですすぎ、濾液を収集して飽和食塩水(200mL)を加え、酢酸エチル(300mL×3)で抽出し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を乾燥するまで減圧濃縮して油状の粗生成物を得た。粗生成物に酢酸エチル(40mL)を加え、25℃で10分間攪拌し、濾過し、ケーキを酢酸エチル(10mL×3)ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて化合物1-3を得た。LCMS (ESI) m/z: 234 [M+1]+。
3)化合物1-4の合成
予め乾燥させた反応フラスコにジクロロメタン(25mL)、化合物1-3(2.2g、8.49mmol)、トリエチルアミン(1.3g、12.73mmol)を加え、0℃に冷却し、メチルスルホニルクロリド(1.4g、11.88mmol)を滴下した。滴下完了後、20℃に昇温させて16時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン(20mL)で希釈し、水(50mL)を加え、10分間攪拌し、水相を除去し、有機相を無水硫酸ナトリウム乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物1-4を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.36-7.43 (m, 2H), 7.31 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.16 (t, J=3.6 Hz, 1H), 6.61 (dd, J=5.4, 10.0 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.58 (s, 2H);LCMS (ESI) m/z: 252 [M+1]+。
4)化合物1-5bの合成
丸底フラスコに化合物1-5a(0.5g、4.90mmol)、カルボニルジイミダゾール(953mg、5.88mmol)、テトラヒドロフラン(5mL)を加え、25℃の室温で2時間攪拌し、次に、マロン酸エチルカリウム(1.0g、5.88mmol)、塩化マグネシウム(574mg、6.02mmol)を加え、25℃で16時間攪拌し、反応溶液に酢酸エチル(20mL)及び水(10mL)を加え、水相を除去し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:0~100%の酢酸エチル/石油エーテル、流速20mL/分)により精製して化合物1-5bを得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.75-4.87 (m, 4H), 4.20 (m, 2H), 4.07-4.16 (m, 1H), 3.47 (s, 2H), 1.22-1.33 (m, 3H)。
5)化合物1-5cの合成
予め乾燥させた反応フラスコにN,N-ジメチルホルムアミド(35mL)に溶解させた化合物1-5b(3.5g、20.33mmol)を加え、次に、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(4.8g、40.66mmol)を加えた。120℃で2時間攪拌し、反応系を20℃に冷却させ、減圧濃縮して化合物1-5cを得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (s, 1H), 4.80 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.23-4.35 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.21-3.36 (m, 3H), 2.80-2.90 (m, 3H), 1.29 (m, 3H)。
6)化合物1-5の合成
予め乾燥させた反応フラスコにn-ブタノール(10mL)、1-5c(4.6g、20.24mmol)、ヒドラジン一水和物(1.3g、24.29mmol)、酢酸(1.5g、24.29mmol)を加え、120℃で2時間攪拌し、反応系を20℃に冷却させ、反応溶液に酢酸エチル(50mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)を加えて10分間攪拌し、水相を除去し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物1-5を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.85-8.23 (m, 1H), 5.00-5.06 (m, 2H), 4.93 (m, 2H), 4.57-4.84 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
7)化合物1-6の合成
予め乾燥させた反応フラスコにN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)、化合物1-4(389mg、1.99mmol)、1-5(0.5g、1.99mmol)、炭酸カリウム(549mg、3.97mmol)を加え、80℃で16時間反応させ、反応系を20℃に冷却させ、次に、反応系に水(10mL)を加え、濾過し、水(20mL)でケーキを洗浄し、ケーキを収集し、真空乾燥させて化合物1-6を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.83 (s, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 3H), 7.18 (t, J=3.6 Hz, 1H), 6.62 (dd, J=5.4, 10.0 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 4.94-5.08 (m, 4H), 4.65 (m, 1H), 4.24 (m, 2H), 1.33 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
8)化合物1-7の合成
予め乾燥させた反応フラスコにテトラヒドロフラン(12mL)、メタノール(3mL)、化合物1-6(0.65g、1.58mmol)、水(3mL)、水酸化リチウム一水和物(199mg、4.74mmol)を加えた。70℃で2時間攪拌し、反応系を20℃に冷却させ、次に、クエン酸水溶液(0.5M)を加えてpHを4~5に調節し、濃縮し、有機溶媒を除去し、濾過し、ケーキを収集し、真空乾燥させて化合物1-7を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.91-8.07 (m, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.20-7.39 (m, 4H), 6.44 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.61-4.87 (m, 4H), 4.44-4.60 (m, 1H)。
9)化合物1-8bの合成
予め乾燥させた反応フラスコに化合物1-8a(23.0g、159.59mmol)、テトラヒドロフラン(460mL)を加え、窒素ガズの保護下で反応を-78℃に冷却させた後、2Mのリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフランとn-ヘプタンの混合溶液(2M、119.69mL)を加え、2時間反応させた後、反応溶液にシアノギ酸エチル(39.5g、398.98mmol、39.14mL)のテトラヒドロフラン(230mL)溶液を加え、0.5時間反応を続け、反応溶液を15℃にゆっくりと昇温させ、反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液(700mL)を加え、酢酸エチル(700mL×2)で抽出し、有機相合わせ、飽和食塩水(300mL)を加えて洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:酢酸エチル/石油エーテル、酢酸エチル%:0~100%、流速20mL/分)により精製して化合物1-8bを得た。LCMS (ESI) m/z: 217 [M+1]+。
10)化合物1-8cの合成
予め乾燥させた三口フラスコに水素化ホウ素リチウム(9.3g、427.42mmol)、無水テトラヒドロフラン(220mL)を加え、窒素ガスの保護下で、0℃に冷却させ、化合物1-8b(220g、101.77mmol)及び無水テトラヒドロフラン(20mL)の混合溶液を加え、25℃に自然に昇温させた後、40℃の油浴に移して、17時間攪拌した。合わせた反応系を飽和塩化アンモニウム(1L)の溶液にゆっくりと注ぎ、クエンチし、泡が発生しなくなるまでゆっくりと攪拌した。酢酸エチル(200mL×3)を加えて抽出し、分液し、有機相を収集し、飽和食塩水(100mL)を加えて洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物1-8cを得た。LCMS (ESI) m/z: 157 [M-17]+。
11)化合物1-8dの合成
予め乾燥させた一口フラスコに化合物1-8c(14.0g、80.39mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(140mL)、塩化チオニル(44.0g、369.81mmol、26.83mL)を加え、25℃で0.5時間攪拌した後、反応系を40℃に昇温させ、冰浴で25℃に冷却させて0.5時間攪拌を続けた。反応系に酢酸エチル(100mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL×3)を加えて洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して、化合物1-8dを得た。
12)化合物1-8の合成
予め乾燥させた一口フラスコに化合物1-8d(15.4g、79.96mmol)、アンモニア/メタノール(14M、150mL)を加え、25℃で24時間攪拌した。反応系をスピン乾燥させ、無水ジクロロメタン(100mL)を加え、25℃で0.5時間攪拌し、濾過し、ケーキをジクロロメタン(10mL×3)ですすぎ、濾取した固体を収集し、減圧濃縮して化合物1-8を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.28 (dt, J=5.4, 9.4 Hz, 1H), 7.14 (dt, J=1.8, 9.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 2H), 3.85 (s, 3H);LCMS (ESI) m/z:174 [M+1]+。
13)化合物1の合成
三口フラスコに化合物1-7(50mg、130.42μmol)、化合物1-8(22mg、130.42μmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)、ジイソプロピルエチルアミン(75mg、86.90μmol)を加え、0℃に冷却させ、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(74mg、194μmol)を加え、0℃で2時間攪拌した。粗生成物を分取用高速液体クロマトグラフィー(カラム:Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm;移動相:[A-10mMの炭酸水素アンモニウム水溶液;B-アセトニトリル;B%:30%~50%、10.5分)により精製して化合物1を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.25 (t, J=5.14 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.01-8.05 (m, 1H), 7.56 (ddd, J=10.13, 7.12, 3.33 Hz, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 2H), 7.11 (td, J=9.35, 5.27 Hz, 1H), 6.95-7.04 (m, 1H), 6.43 (dd, J=10.04, 5.40 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.80 (dd, J=8.47, 5.58 Hz, 2H), 4.67 (t, J=6.27 Hz, 2H), 4.46-4.56 (m, 1H), 4.37 (d, J=4.89 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H);LCMS (ESI) m/z: 539 [M+1]+。
実施例2
窒素ガズの保護下で、予め乾燥させた三口フラスコに化合物2-1a(25.0g、190.06mmol)のテトラヒドロフラン(200mL)溶液を加え、-78℃に冷却させ、2Mのリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフランとn-ヘプタンの混合溶液(2M、104.53mL)を滴下し、2時間攪拌した後、原料であるホウ酸トリメチル(39.5g、380.13mmol、42.93mL)を滴下し、25℃の室温に自然に昇温させて22時間攪拌を続けた。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液(200mL)を加えて反応系をクエンチし、酢酸エチル(200mL)を加えて30分間で攪拌し、水相を分離して収集し、減圧濃縮して粗生成物2-1bを得た。
2)化合物2-1cの合成
0~5℃で、化合物2-1b(33.3g、189.90mmol)のエタノール溶液(330mL)に過酸化水素(59.0g、520.36mmol、50mL、30%の純度)を滴下し、得られた混合物を25℃の室温に自然に昇温させて4.5時間攪拌した。更に過酸化水素(118.0g、1.04mol、100mL、30%の純度)を加え、18時間攪拌を続けた。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液(500mL)に反応系をゆっくりと加え、澱粉ヨウ化カリウム試験紙が変色しなくなるまで1時間攪拌し、酢酸エチル(300mL×3)で抽出し、有機相を収集して合わせ、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物2-1cを得た。LCMS (ESI) m/z: 148 [M+1]+。
3)化合物2-1dの合成
予め乾燥させた一口フラスコに化合物2-1c(7.9g、53.41mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(80mL)、炭酸カリウム(14.8g、106.82mmol)、ヨードメタン(11.4g、80.12mmol、4.99mL)を加え、25℃で18時間攪拌した。反応系に酢酸エチル(30mL)を加えて10分間攪拌した後、ブフナー漏斗で反応系を濾過し、ケーキを酢酸エチル(15mL×3)ですすぎ、濾液を収集し、飽和食塩水(40mL×3)を加えて洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:酢酸エチル/石油エーテル、酢酸エチル%:0~30%、流速30mL/分)により精製して化合物2-1dを得た。LCMS (ESI) m/z: 162 [M+1]+。
4)化合物2-1eの合成
予め乾燥させた一口フラスコに化合物2-1d(2.9g、17.95mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(30mL)、シアン化亜鉛(2.1g、17.95mmol、1.14mL)、1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(995mg、1.79mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(822mg、897.49μmol)を加え、窒素ガスで3回置換し、120℃で16時間攪拌した。反応系を濾過し、ケーキを酢酸エチル(30mL×5)ですすぎ、濾液に飽和食塩水を加えて20分間攪拌し、分液ロートを使用して分離し、有機相に無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:酢酸エチル/石油エーテル、酢酸エチル%:0~50%、流速30mL/分)により精製して化合物2-1eを得た。LCMS (ESI) m/z: 153 [M+1]+。
5)化合物2-1の合成
予め乾燥させた一口フラスコに化合物2-1e(1.8g、11.83mmol)、無水エタノール(10mL)、無水テトラヒドロフラン(10mL)、塩酸(1.20g、11.83mmol、1.17mL、36%の純度)、パラジウム/炭素(500mg、10%の純度)を加え、15psiで水素ガス(23.85mg、11.83mmol)をバブリングし、25℃で4時間攪拌した。反応系を珪藻土で濾過し、ケーキを残留物がなくなるまでメタノール(20mL×4)ですすぎ、濾液を減圧濃縮して化合物2-1を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J=6.2 Hz, 1H), 4.20 - 4.15 (m, 2H), 3.96 (s, 3H);LCMS (ESI) m/z: 156 [M+1]+。
6)化合物2の合成
0℃で、予め乾燥させた反応フラスコにN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)、化合物1-7(50mg、130.42μmol)、化合物2-1(28mg、143.46μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(135mg、1.04mmol)を加えた。次に、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(74mg、194μmol)を加え、20℃で2時間攪拌した。反応系を濾過し、粗生成物を分取用高速液体クロマトグラフィー(カラム:Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm;移動相:[A-10mMの炭酸水素アンモニウム水溶液;B-アセトニトリル、B%:25%~55%、10.5分)により精製して化合物2を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.16 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.77 (t, J=3.8Hz, 1H), 7.54 (m, 1H), 7.25-7.37 (m, 4H), 7.11 (t, J=6.2 Hz, 1H), 6.57 (dd, J=5.2, 10.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.14 (s, 2H), 4.93-5.02 (m, 2H), 4.88-4.92 (m, 2H), 4.60-4.70 (m, 1H), 4.57 (d, J=2.0 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H)。
実施例3
0℃で、予め乾燥させた反応フラスコにN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)、化合物1-7(50mg、130.42μmol)、化合物3-1(30mg、156.51μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(76mg、586.90μmol)を加え、次に、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(74mg、194μmol)を加え、25℃で2時間攪拌した。反応系を濾過し、粗生成物を分取用高速液体クロマトグラフィー(カラム:Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm;移動相:[A-10mMの炭酸水素アンモニウム水溶液;B-アセトニトリルB%:30%~60%、10.5分)により精製して化合物3を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.21 (s, 1H), 8.10-8.18 (m, 1H), 7.97-8.08 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.20-7.26 (m, 3H), 7.10-7.18 (m, 1H), 6.43 (dd, J=5.4, 10.0 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 4.80 (dd, J=5.6, 8.6 Hz, 2H), 4.64-4.71 (m, 2H), 4.48-4.59 (m, 1H), 4.43 (m, 2H), 3.81-3.86 (m, 3H);LCMS (ESI) m/z: 555 [M+1]+。
実施例4
化合物1-5(3.1g、15.80mmol)及び化合物4-1(3.7g、15.96mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(50mL)溶液に炭酸カリウム(4.6g、33.64mmol)を加え、得られた混合物を65℃に加熱して4時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル(100mL)及び水(50mL)を加えて10分間攪拌し、水相を除去し、有機相を減圧濃縮し、残余物に酢酸エチル(6mL)を加えて10分間攪拌し、濾過して4-2を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.80 (s, 1H), 7.25-7.37 (m, 6H), 6.62 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.17 (td, J=6.8, 1.3 Hz, 1H), 5.30 (s, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.15 (s, 2H), 4.93-5.06 (m, 4H), 4.63 (t, J=7.8 Hz, 1H), 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H)。
2)化合物4-3の合成
化合物4-2(6.2g、15.76mmol)のエタノール(70mL)溶液に水酸化ナトリウム水溶液(2.5M、18.91mL)を加え、得られた混合物を35℃に加熱して16時間攪拌した。反応溶液に0.5Mのクエン酸水溶液を滴下してpHを4~5に調節し、大量の白色固体を析出させ、濾過して固体を収集し、エタノール(30mL)を加えて10分間攪拌し、濾過して化合物4-3を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84 (s, 1H), 7.23-7.38 (m, 6H), 6.66 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.16-6.23 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.16 (s, 2H), 4.94-5.07 (m, 4H), 4.64 (t, J=7.7 Hz, 1H)。
3)化合物4の合成
三口フラスコに化合物4-3(50mg、136.84μmol)、化合物3-1(25mg、136.84μmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)、ジイソプロピルエチルアミン(79mg、615.78μmol)を加え、0℃に冷却させ、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(78mg、205.26μmol)を加え、0℃で2時間攪拌した。粗生成物を分取用高速液体クロマトグラフィー(カラム:Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm;移動相:[A-10mMの炭酸水素アンモニウム水溶液;B-アセトニトリル;B%:40%~70%、10.5分)により精製して化合物4を得た。1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 8.20 (s, 1H), 8.08-8.14 (m, 1H), 7.72-7.78 (m, 1H), 7.37-7.44 (m, 1H), 7.11-7.30 (m, 6H), 6.39 (d, J=9.16 Hz, 1H), 6.17-6.25 (m, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.80 (dd, J=8.41, 5.52 Hz, 2H), 4.68 (t, J=6.27 Hz, 2H), 4.48-4.59 (m, 1H), 4.43 (br d, J=3.26 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H);LCMS (ESI) m/z: 537 [M+1]+。
実施例5
予め乾燥させた反応フラスコに化合物5-1(3.0g、13.44mmol)、無水塩化カルシウム(6.0g、53.76mmol)、無水エタノール(33mL)、無水テトラヒドロフラン(35mL)を加えた。0℃に冷却させ、水素化ホウ素ナトリウム(1.0g、26.88mmol)を加え、0℃で5時間攪拌した。反応フラスコに飽和塩化アンモニウム溶液(150mL)を加え、10分間攪拌した。27℃に自然に昇温させ、反応フラスコにジクロロメタン(250mL)及び水(250mL)を加え、分液・抽出し、有機相を収集した。水相にジクロロメタン(250mL)を加え、分液・抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物5-2を得た。LCMS (ESI) m/z: 182 [M+1]+。
2)化合物5-3の合成
予め乾燥させた反応フラスコに化合物5-2(2.2g、12.14mmol)、無水ジクロロメタン(25mL)を加えて0℃に冷却させ、0℃で塩化スルホキシド(7.7g、64.35mmol、4.67mL)を加えた。27℃に自然に昇温させ、3時間で攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(100mL)を加えた後、ジクロロメタン(200mL)を加え、分液・抽出し、有機相を収集した。水相にジクロロメタン(200mL)を加え、有機相を収集し、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物5-3を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.11 (d, J=1.62 Hz, 1H), 8.28 (dd, J=8.08, 2.06 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.16 Hz, 1H), 4.62-4.75 (m, 2H), 4.31-4.45 (m, 2H), 1.29-1.45 (m, 3H);LCMS (ESI) m/z:200 [M+1]+。
3)化合物5-4の合成
27℃で、予め乾燥させた反応フラスコに化合物5-3(1.7g、8.47mmol)、無水テトラヒドロフラン(20mL)を加え、-78℃に冷却させ、水素化ジイソブチルアルミニウム(1M、29.63mL)を加え、-78℃に維持して反応を3時間攪拌した。水酸化ナトリウム溶液(30mL)を加え、5分間攪拌した。珪藻土で濾過し、濾液を収集した。濾液に酢酸エチル(50mL)を加え、分液・抽出し、有機相を収集した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより精製して化合物5-4を得た。LCMS (ESI) m/z: 158 [M+1]+。
4)化合物5-5の合成
予め乾燥させた反応フラスコに化合物5-4(600mg、3.68mmol)、1-5(737mg、3.75mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(6mL)、無水炭酸カリウム(1.1g、8.10mmol)を加え、65℃に昇温させて12時間攪拌した。27℃に自然に冷却させ、反応フラスコにジクロロメタン(20mL)を加え、10分間攪拌し、濾過し、濾液を減圧濃縮した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物5-5を得た。LCMS (ESI) m/z: 318 [M+1]+。
5)化合物5-6の合成
予め乾燥させた反応フラスコに、化合物5-5(300mg、945.36μmol)、無水ジクロロメタン(4mL)及びトリエチルアミン(383mg、3.78mmol、526.33μL)を加え、0℃でメチルスルホニルクロリド(161mg、1.40mmol、108.59μL)を加え、27℃に自然に昇温させて7時間攪拌した。反応溶液に水(50mL)を加えて10分間攪拌し、分液・抽出して水相を除去し、有機相を得、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、吸引濾過し、減圧濃縮して化合物5-6を得た。LCMS (ESI) m/z: 336 [M+1]+。
6)化合物5-7の合成
予め乾燥させた反応フラスコに化合物5-6(300mg、744.52μmol)、2-ヒドロキシピリジン(74mg、781.75μmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)及び無水炭酸カリウム(103mg、744.52μmol)を加えた。反応を70℃に加熱し、12時間反応させた。27℃に自然に冷却させ、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)を加え、濾過し、濾液を減圧濃縮した後分取用高速液体クロマトグラフィー(中性系)により精製して化合物5-7を得た。LCMS (ESI) m/z: 395 [M+1]+。
7)化合物5-9の合成
予め乾燥させた一口フラスコに化合物5-7(54mg、136.91μmol)、水酸化ナトリウム(16mg、410.73μmol)、無水エタノール(1mL)、無水テトラヒドロフラン(1mL)、水(0.3mL)を加え、75℃で20時間攪拌した。反応系を乾燥するまで減圧濃縮し、粗生成物化合物5-9を得た。LCMS (ESI) m/z: 366 [M-22]+。
8)化合物5の合成
予め乾燥させた三口フラスコに化合物1-9(44mg、120.10μmol)、1-8(21mg、120.10μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(70mg、540.44μmol、94.13μL)、N,N-ジメチルホルムアミド(0.6mL)を加え、0℃に冷却させて2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(69mg、180.15μmol)を加え、0℃で3時間攪拌した。反応系を濾過し、濾液を分取用高速液体クロマトグラフィー(カラム:Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm;移動相:[A-10mMの炭酸水素アンモニウム水溶液;B-アセトニトリルB%:20%~50%、10.5分)により精製して化合物5を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.55 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (dd, J=2.2, 8.0 Hz, 1H), 7.37-7.28 (m, 2H), 7.15 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.91-6.78 (m, 2H), 6.61 (d, J=9.2 Hz, 1H), 6.20 (t, J=6.2 Hz, 1H), 6.02 (br s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.03 (dd, J=5.8, 8.6 Hz, 2H), 4.92 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.67-4.61 (m, 3H), 3.87 (s, 3H)。
実施例6
予め乾燥させた反応フラスコに化合物5-4(0.5g、3.49mmol)、5-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン(414mg、3.66mmol)、アセトニトリル(6mL)、無水炭酸カリウム(482mg、3.49mmol)を加えた。65℃に昇温させ12時間攪拌した。27℃に自然に冷却させ、反応フラスコにジクロロメタン(50mL)を加え、10分間攪拌し、濾過し、減圧濃縮して化合物6-5を得た。1HNMR (400 MHz,CDCl3) δ ppm 8.55 (s, 1H), 7.35-7.53 (m, 5H), 6.50-6.69 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.70-4.76 (m, 2H). 3.51 (s, 1H);LCMS (ESI) m/z:235 [M+1]+。
2)化合物6-6の合成
予め乾燥させた反応フラスコに化合物6-5(0.1g、426.9μmol)、ジクロロメタン(1.5mL)を加え、反応を0℃に冷却させ、塩化チオニル(253mg、2.13mmol、154.8μL)を加えた。27℃に自然に昇温させて3時間反応させた。反応系を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)に注ぐことによりクエンチし、5分間静置し、ジクロロメタン(10mL)及び水(10mL)を加え、分液・抽出し、有機相を収集した。更に水相にジクロロメタン(10mL)を加え、分液・抽出し、有機相合わせた。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物6-6を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.57 (d, J=1.75 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=7.89, 2.19 Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.28-7.33 (m, 1H), 6.57 (dd, J=10.09, 5.26 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.58 (s, 2H);LCMS (ESI) m/z: 253 [M+1]+。
3)化合物6-7の合成
25℃で、予め乾燥させたサムボトルに化合物6-6(0.1g、395.7μmol)、化合物1-5(78mg、399.3μmol)、無水炭酸カリウム(116mg、842.9μmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)を加えた。油浴で65℃に加熱して12時間攪拌した。27℃に自然に冷却させ、反応フラスコにジクロロメタン(20mL)及び水(20mL)を加え、分液・抽出し、有機相を収集した。水相にジクロロメタン(20mL)を加え、分液・抽出し、有機相合わせた。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物6-7を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.38-8.58 (m, 1H), 7.78-8.08 (m, 1H), 7.49-7.67 (m, 1H), 5.12-5.35 (m, 2H), 4.78-5.06 (m, 2H), 4.12-4.38 (m, 1H), 3.51 (s, 2H), 1.22-1.38 (m, 3H);LCMS (ESI) m/z: 413 [M+1]+。
4)化合物6-8の合成
27℃で、予め乾燥させた反応フラスコに化合物6-7(0.1g、193.9μmol)を加え、無水テトラヒドロフラン(2mL)に溶解させ、更に系に水酸化ナトリウム溶液(2M、387.9μL)及びエタノール(2mL)を加えた。40℃に昇温させて12時間攪拌した。反応を27℃に自然に冷却させ、反応フラスコに塩酸(1M、10mL)を加えて溶液のpHを6に調節し、反応フラスコにジクロロメタン(10mL)及び水(10mL)を加え、分液・抽出し、有機相を収集した。水相にジクロロメタン(10mL)を加え、分液・抽出し、有機相合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物6-8を得た。LCMS (ESI) m/z: 385 [M+1]+。
5)化合物6の合成
27℃で、予め乾燥させた一口フラスコに化合物6-8(36mg、93.6μmol)、化合物1-8(16mg、93.6μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(54mg、421.8μmol、73.4μL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)を加え、0℃に冷却させ、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(53mg、140.5μmol)を加え、0℃で5時間攪拌した。反応を27℃に自然に昇温させ、水(10mL)及び酢酸エチル(20mL)を加え、分液・抽出し、有機相を収集し、減圧濃縮して粗生成物を得、分取用高速液体クロマトグラフィー(カラム:Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm;移動相:[A-10mMの炭酸水素アンモニウム水溶液;B-アセトニトリル;B%:25%~55%、10.5分)により精製して化合物6を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.37-8.51 (m, 1H), 7.34-7.63 (m, 5H), 6.84 (d, J=8.33 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 5.04 (dd, J=8.33, 6.14 Hz, 2H), 4.88-4.94 (m, 2H), 4.64 (d, J=5.26 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 3.54 (s, 6H);LCMS (ESI) m/z: 541 [M+1]+。
実施例7
予め乾燥させた三口フラスコにN,N-ジメチルホルムアミド(40mL)、無水炭酸カリウム(3.4g、24.29mmol)、化合物7-1(4g、16.19mmol)、2-ヒドロキシピリジン(1.6g、17.00mmol)を加えた。70℃で4時間加熱して攪拌し、酢酸エチル(150mL)及び水(300mL)を加えて希釈し、分液した後、有機相を収集し、水相を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機相合わせ、飽和食塩水(200mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製して化合物7-2を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.79 (dd, J=7.89, 1.75 Hz, 1H), 7.73 (dd, J=10.52, 1.32 Hz, 1H), 7.48 (t, J=7.67 Hz, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 6.60 (d, J=9.21 Hz, 1H), 6.19 (td, J=6.80, 1.32 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.92 (s, 3H);LCMS (ESI) m/z: 162 [M+1]+。
2)化合物7-3の合成
予め乾燥させた反応フラスコに7-2(2.3g、8.82mmol)、無水テトラヒドロフラン(30mL)を加えた。0℃の氷浴で、反応フラスコに水素化ホウ素リチウム(2M、22.06mL)を加え、27℃に自然に昇温させて12時間攪拌した。反応系を0℃に冷却させ、酢酸エチル(50mL)及び水(50mL)を加えて希釈し、分液した後、有機相を収集し、水相を酢酸エチル(50mL)で抽出した。有機相合わせ、飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製して化合物7-3を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35-7.46 (m, 2H), 7.27-7.35 (m, 1H), 7.04-7.16 (m, 2H), 6.56 (d, J=9.21 Hz, 1H), 6.16 (td, J=6.80, 1.32 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.60 - 4.74 (m, 2H);LCMS (ESI) m/z: 234 [M+1]+。
3)化合物7-4の合成
27℃で、予め乾燥させた反応フラスコに、化合物7-3(1.8g、7.72mmol)、ジクロロメタン(20mL)及びトリエチルアミン(1.6g、15.43mmol、2.2mL)を加え、0℃でメチルスルホニルクロリド(1.1g、9.26mmol、716.8μL)を加え、27℃に自然に昇温させて12時間攪拌した。反応溶液に水(100mL)を加えて10分間攪拌し、分液・抽出して水相を除去し、有機相を得、減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製して化合物7-4を得た。LCMS (ESI) m/z: 252 [M+1]+。
4)化合物7-5の合成
25℃で、予め乾燥させたサムボトルに化合物7-4(0.2g、794.7μmol)、1-5(157mg、802.6μmol)、無水炭酸カリウム(234mg、1.69mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)を加えた。油浴で65℃に加熱して12時間攪拌した。反応系を0℃に冷却させ、酢酸エチル(50mL)及び水(30mL)を加えて希釈し、分液した後有機相を収集し、水相を酢酸エチル(30mL)で抽出した。有機相合わせ、飽和食塩水(10mL)で2回洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、カラムクロマトグラフィーにより精製して化合物7-5を得た。LCMS (ESI) m/z: 412 [M+1]+。
5)化合物7-6の合成
27℃で、予め乾燥させた反応フラスコに化合物7-5(0.2g、529.8μmol)を加え、無水テトラヒドロフラン(3mL)に溶解させ、更に反応系に水酸化ナトリウム溶液(2M、1.1mL)及びエタノール(4mL)を加え、40℃に昇温させて6時間攪拌した。反応を27℃自然に冷却させ、塩酸(1M、10mL)を加え、反応溶液のpHを1に調節した。ジクロロメタン(10mL)及び水(10mL)を加え、分液・抽出し、有機相を収集した。水相に更にジクロロメタン(20mL)を加え、分液・抽出し、有機相合わせた。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物7-6を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.48 (t, J=7.84 Hz, 1H), 7.40 (br d, J=7.03 Hz, 1H), 7.30-7.37 (m, 1H), 6.93-7.07 (m, 2H), 6.61 (d, J=8.78 Hz, 1H), 5.22-5.33 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 5.00-5.07 (m, 2H), 4.91-5.00 (m, 2H), 4.65 (t, J=7.65 Hz, 1H);LCMS (ESI) m/z: 384 [M+1]+。
6)化合物7の合成
27℃で、予め乾燥させた一口フラスコに化合物1-8(22mg、130.4μmol)、化合物7-6(0.1g、130.4μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(75mg、586.9μmol、102.2μL)、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)を加え、0℃に冷却させ、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(74mg、194μmol)を加え、0℃で6時間攪拌した。反応を27℃に自然に昇温させ、水(10mL)及び酢酸エチル(20mL)を加え、分液・抽出し、有機相を収集した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、分取用高速液体クロマトグラフィー(カラム:Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm;移動相:[A-10mMの炭酸水素アンモニウム水溶液;B-アセトニトリルB%:30%~50%、10.5分)により精製して化合物7を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.60 (s, 1H), 7.29-7.46 (m, 3H), 6.90-7.02 (m, 2H), 6.78-6.89 (m, 2H), 6.57 (d, J=9.21 Hz, 1H), 6.13-6.22 (m, 1H), 6.06 (br s, 1H), 5.22 (s, 2H), 5.13 (s, 2H), 5.04 (dd, J=8.33, 5.70 Hz, 2H), 4.93 (t, J=6.36 Hz, 2H), 4.58-4.68 (m, 3H), 3.86 (s, 3H);LCMS (ESI) m/z: 539 [M+1]+。
実施例8
予め乾燥させた一口フラスコに化合物7-1(1g、4.05mmol)、5-フルオロ-2-ヒドロキシピリジン(503mg、4.45mmol)、炭酸カリウム(1.1g、8.50mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(15mL)を加え、65℃で20時間攪拌した。反応系を濾過し、ケーキを酢酸エチル(15mL×3)ですすぎ、濾液を収集し、水(30mL×3)を加えて洗浄し、有機相を分離し、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を乾燥するまで減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物8-2を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.84-7.78 (m, 2H), 7.73 (dd, J=1.4, 10.7 Hz, 1H), 7.59 (ddd, J=3.2, 7.0, 10.1 Hz, 1H), 7.35 (t, J=7.8 Hz, 1H), 6.58 (dd, J=5.0, 10.0 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。
2)化合物8-3の合成
予め乾燥させた一口フラスコに化合物8-2(523mg、1.87mmol)、無水テトラヒドロフラン(2mL)を加え、0℃で水素化ホウ素リチウム(285.6mg、13.11mmol)を加え、25℃に自然に冷却させて48時間攪拌した。反応系に飽和塩化アンモニウム水溶液(10mL)を加えて反応系をクエンチした。酢酸エチル(15mL×3)を加えて抽出し、分液し、有機相合わせ、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を乾燥するまで減圧濃縮して化合物8-3を得た。LCMS (ESI) m/z: 252 [M+1]+。
3)化合物8-4の合成
予め乾燥させた一口フラスコに化合物8-3(543mg、2.16mmol)、無水ジクロロメタン(6mL)を加え、0℃に冷却させて塩化チオニル(1.2g、9.94mmol、721.24μL)を加え、25℃で20時間攪拌した。反応系に飽和食塩水(10mL)、酢酸エチル(15mL×3)を加えて抽出し、有機相を収集して合わせ、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を乾燥するまで減圧濃縮して化合物8-4を得た。LCMS (ESI) m/z: 270 [M+1]+。
4)化合物8-6の合成
予め乾燥させた一口フラスコに化合物8-4(503mg、1.87mmol)、化合物1-5(366mg、1.87mmol)、炭酸カリウム(516mg、3.73mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)を加え、65℃で5時間攪拌した。反応系を濾過し、ケーキを酢酸エチル(10mL×3)ですすいだ。濾液を収集し、飽和食塩水(10mL×3)を加えて洗浄し、有機相を乾燥するまで減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物8-6を得た。LCMS (ESI) m/z: 430[M+1]+。
5)化合物8-7の合成
予め乾燥させた一口フラスコに化合物8-6(450mg、1.05mmol)、無水エタノール(5mL)、無水テトラヒドロフラン(5mL)、水(1.6mL)、水酸化ナトリウム(126mg、3.14mmol)を加え、65℃で17時間攪拌した。反応系に0.5Mのクエン酸を加えて反応系のpHを3に調節し、減圧濃縮して反応系の有机溶媒をスピン乾燥させ、濾過し、ケーキを水(3mL×3)ですすぎ、ケーキを収集し、真空乾燥させて化合物8-7を得た。LCMS (ESI) m/z: 402[M+1]+。
6)化合物8の合成
予め乾燥させた一口フラスコに化合物8-7(322mg、802.27μmol)、1-8(180mg、1.04mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(467mg、3.61mmol、628.83μL)、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(458mg、1.20mmol)を加え、25℃で5時間攪拌した。反応溶液を分取高速液体クロマトグラフィー(カラム:Waters Xbridge Prep OBD C18 150×40mm×10μm;移動相:[A-0.05%のアンモニア水+10mMの炭酸水素アンモニウム水溶液;B-アセトニトリル;B%:25%~55%、8分)により精製して標的化合物8を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (t, J=5.2 Hz, 1H), 7.96 (t, J=4.0 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.19-7.07 (m, 3H), 7.06-6.94 (m, 2H), 6.43 (dd, J=5.6, 10.0 Hz, 1H), 5.32 (s, 2H), 5.05 (s, 2H), 4.80 (dd, J=5.6, 8.4 Hz, 2H), 4.67 (t, J=6.2 Hz, 2H), 4.59-4.47 (m, 1H), 4.38 (br d, J=5.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 557 [M+1]+。
実施例9
予め乾燥させた反応フラスコに化合物9-1(1g、9.79mmol、970.8μL)、(ジアセトキシヨード)ベンゼン(6.3g、19.58mmol)、水(10mL)、アセトニトリル(10mL)を加えた。氷浴で0℃に冷却させ、2,2,6,6-テトラメチルピペリジンオキシド(307mg、1.96mmol)を加えた。20℃に自然に昇温させ12時間攪拌した。反応フラスコを氷浴に置き、水酸化ナトリウム固体(2.4g)を加えてクエンチし、3分間攪拌し、メチルtert-ブチルエーテル(20mL)を加え、2回分液・抽出し、水相を収集した。水相を氷浴に置き、0℃に冷却させ、塩酸(12M)を加えて溶液のpHを3に調節した。メチルtert-ブチルエーテル(20mL)を加え、分液・抽出し、有機相を収集した。水相にメチルtert-ブチルエーテル(20mL)を加え、分液・抽出し、有機相を収集した。有機相合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物9-2を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.98 (d, J=5.70 Hz, 2H), 4.42 (d, J=5.70 Hz, 2H), 1.61 (s, 4H);LCMS (ESI) m/z: 115 [M-1]-。
2)化合物9-3の合成
20℃で、予め乾燥させた反応フラスコに化合物9-2(20mg、172.2μmol)、無水テトラヒドロフラン(1mL)及びN,N-カルボニルジピラゾール(33mg、206.6μmol)を加えた。2時間攪拌した後、塩化マグネシウム(20mg、211.8μmol、8.6μL)及びマロン酸エチルカリウム(35mg、206.6μmol)を加えて4時間攪拌した。酢酸エチル(5mL)及び水(5mL)を加えて5分間攪拌し、分液・抽出し、有機相を収集した。水相に酢酸エチル(10mL×3)を加え、有機相合わせ、有機相に飽和食塩水(30mL)を加え、分液・抽出し、有機相を乾燥するまで減圧濃縮して化合物9-3を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.34-4.61 (m, 4H), 3.34-3.77 (m, 2H), 1.32-1.53 (m, 8H);LCMS (ESI) m/z: 185 [M-1]-。
3)化合物9-4の合成
予め乾燥させた反応フラスコに化合物9-3(0.1g、537.1μmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)、1,1-ジメトキシトリメチルアミン(128mg、1.07mmol、142.7μL)を加え、反応を120℃に昇温させて2時間反応させた。20℃に冷却させ、減圧濃縮して化合物9-4を得た。LCMS (ESI) m/z: 242 [M+1]+。
4)化合物9-5の合成
化合物9-4(120mg、497.3μmol)及びヒドラジン水和物(30mg、596.8μmol、29.6μL)のn-ブタノール(1mL)溶液に醋酸(30mg、507.3μmol、29.1μL)を加えたの混合物を加え、110℃で2時間攪拌した。酢酸エチル(5mL)及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(5mL)を加え、分間攪拌した。分液・抽出し、水相を除去し、有機相を減圧濃縮して化合物9-5を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.04 (s, 1H), 5.11 (d, J=6.14 Hz, 2H), 4.69 (d, J=6.14 Hz, 2H) , 4.22-4.38 (m, 3H), 1.76 (s, 4H), 1.35-1.43 (m, 3H);LCMS (ESI) m/z: 211 [M+1]+。
5)化合物9-6の合成
25℃で、予め乾燥させたサムボトルに化合物1-4(118mg、470.9μmol)、化合物9-5(0.1g、475.6μmol)、無水炭酸カリウム(138mg、1.00mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)を加えた。油浴で65℃に加熱して12時間攪拌した。20℃に自然に冷却させ、反応フラスコにジクロロメタン(10mL)及び水(10mL)を加え、分液・抽出し、有機相を収集した。水相にジクロロメタン(10mL)を加え、有機相を収集し、有機相合わせた。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物9-6を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.10-7.41 (m, 6H), 6.49-6.65 (m, 1H), 5.17-5.28 (m, 1H), 5.01-5.13 (m, 3H), 4.64 (d, J=6.02 Hz, 1H), 4.13-4.32 (m, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.16-1.38 (m, 3H);LCMS (ESI) m/z:426 [M+1]+。
6)化合物9-7の合成
20℃で、予め乾燥させた反応フラスコに化合物9-6(0.3g、705.1μmol)を加え、無水テトラヒドロフラン(2mL)に溶解させ、更に反応系に固体水酸化ナトリウム(282mg、7.05mmol)及びエタノール(2mL)、水(2mL)を加えた。60℃に昇温させて12時間攪拌した。反応を27℃で自然に冷却させ、反応フラスコに塩酸(1M、10mL)を加えて溶液のpHを6に調節し、反応フラスコにジクロロメタン(10mL)及び水(10mL)を加え、分液・抽出し、有機相を収集した。水相にジクロロメタン(10mL)を加え、分液・抽出して有機相を収集し、有機相合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して化合物9-7を得た。LCMS (ESI) m/z: 398 [M+1]+。
7)化合物9の合成
20℃で、予め乾燥させた一口フラスコに化合物9-7(50mg、125.8μmol)、2-1(20mg、125.8μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(73mg、566.1μmol、98.6μL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)を加え、0℃に冷却させ、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(71mg、188.7μmol)を加え、0℃で6時間攪拌した。20℃に自然に昇温させ、減圧濃縮して粗生成物を得た。粗生成物を分取用高速液体クロマトグラフィー(カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×25mm×5μm;移動相:[A-10mMの炭酸水素アンモニウム水溶液;B-アセトニトリル;B%:15%~50%、10分)により精製して化合物9を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36-8.43 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.20 (d, J=5.29 Hz, 1H), 8.02-8.08 (m, 1H), 7.52-7.65 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 2H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.14-7.19 (m, 1H), 6.44 (dd, J=10.14, 5.29 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 4.80 (d, J=6.17 Hz, 2H), 4.45 (br d, J=3.75 Hz, 2H), 4.40 (d, J=5.95 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.54 (s, 3H);LCMS (ESI) m/z:536 [M+1]+。
実施例10
20℃で、予め乾燥させた一口フラスコに化合物9-7(49mg、125.5μmol)、1-8(26mg、150.6μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(72mg、564.7μmol、98.3μL)、N,N-ジメチルホルムアミド(1.5mL)を加え、0℃に冷却させ、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(71mg、188.2μmol)を加え、2時間攪拌した。反応溶液を濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、分取用高速液体クロマトグラフィー(カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm;移動相:[A-10mMの炭酸水素アンモニウム水溶液;B-アセトニトリル;B%:20%~50%、8分)により精製して化合物10を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (d, J=5.87 Hz, 1H), 8.52 (d, J=6.36 Hz, 3H), 8.32 (s, 1H), 7.87-8.12 (m, 3H), 7.47-7.73 (m, 1H), 5.93 (s, 1H), 5.63-5.83 (m, 3H), 5.15-5.34 (m, 3H), 4.57 (d, J=6.24 Hz, 2H), 3.88 (s, J=6.24 Hz, 6H), 1.97 (s, 1H);LCMS (ESI) m/z:553 [M+1]+。
実施例11
予め乾燥させた一口フラスコに化合物11-1a(24.0g、119.27mmol)、1,1-カルボニルジイミダゾール(23.2g、143.13mmol)、テトラヒドロフラン(250mL)を加え、窒素ガスで3回置換し、25℃で2時間攪拌し、塩化マグネシウム(13.2g、146.71mmol)、マロン酸エチルカリウム(24.3g、143.13mmol)を加え、25℃で4時間攪拌した。反応系をスピン乾燥させ、酢酸エチル(300mL)を加え、水(200mL×4)を加えて分離し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を乾燥するまで減圧濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して化合物11-1bを得た。LCMS (ESI) m/z: 216 [M-55]+。
2)化合物11-1cの合成
予め乾燥させた一口フラスコに化合物11-1b(28.0g、103.20mmol)、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(24.6g、206.41mmol、27.42mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(280mL)を加え、120℃で18時間攪拌し、反応系を60℃に冷却させ、乾燥するまで減圧濃縮して粗生成物化合物11-1cを得た。LCMS (ESI) m/z: 327 [M+1]+。
3)化合物11-1の合成
反応フラスコに化合物11-1c(32.0g、98.04mmol)、n-ブタノール(320mL)、氷醋酸(6.0g、100.00mmol、5.72mL)、ヒドラジン水化物(5.7g、107.85mmol、5.52mL)を加え、窒素ガスで3回置換し、110℃で7時間反応させた。減圧濃縮して反応系をスピン乾燥させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応系のpHを8に調節し、酢酸エチル(100mL×3)を加えて抽出し、有機相を収集して合わせ、無水硫酸ナトリウムを加えて乾燥させ、濾過し、濾液を乾燥するまで減圧濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物11-1を得た。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.06 (s, 1H), 4.38-4.12 (m, 7H), 1.45 (s, 9H), 1.35 (t, J=7.0 Hz, 3H);LCMS (ESI) m/z: 240 [M-55]+。
4)化合物11-2の合成
サムボトルに化合物4-1(330mg,1.41mmol)、化合物11-1(500mg、1.69mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(5mL)、炭酸カリウム(415mg、3.01mmol)を加え、窒素ガスで3回置換し、65℃で4時間反応させた。反応溶液に酢酸エチル(20mL)及び飽和食塩水(10mL)溶液を加えて5分間攪拌し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物11-2を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (s, 1H), 7.75 (dd, J=6.78, 1.88 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J=8.97, 6.71, 2.01 Hz, 1H), 7.25 (s, 4H), 6.39 (d, J=9.03 Hz, 1H), 6.19-6.25 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 3.84-4.15 (m, 7H), 1.36 (s, 9H), 1.24 (t, J=7.09 Hz, 3H)。
5)化合物11-3の合成
サムボトルに化合物11-2(450mg、913.58μmol)、水酸化ナトリウム(109mg、2.74mmol)、エタノール(6mL)、水(2mL)を加え、窒素ガスで3回置換し、25℃で16時間反応させ、更に水酸化ナトリウム(36mg、913.58μmol)を加え、25℃で4時間反応を続けた。反応溶液にクエン酸水溶液(0.5M)を滴下してpHを4~5に調節し、反応溶液に酢酸エチル(20mL)を加え、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物11-3を得た。1HNMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 8.11 (s, 1H), 7.69 (d, J=4.52 Hz, 1H), 7.48-7.58 (m, 1H), 7.24-7.35 (m, 4H), 6.57 (d, J=9.03 Hz, 1H), 6.39 (t, J=6.27 Hz, 1H), 5.31 (s, 2H), 5.19 (s, 2H), 4.06-4.29 (m, 5H), 1.44 (s, 9H)。
6)化合物11-4の合成
三口フラスコに化合物11-3(200mg、430.56μmol)、化合物1-8(74mg、430.56μmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)、ジイソプロピルエチルアミン(250mg、1.94mmol)を加え、0℃に冷却させ、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(245mg、645.84μmol)を加え、25℃に自然に昇温させて1時間反応させた。反応溶液に20mLの酢酸エチル及び10mLの飽和食塩水溶液を加えて5分間攪拌し、分液し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をシリカゲルプレートの薄層クロマトグラフィーにより精製して化合物11-4を得た。LCMS (ESI) m/z: 620 [M+1]+。
7)化合物11塩酸塩の合成
反応フラスコに化合物11-4(50mg、80.69μmol)、塩酸/酢酸エチル(6M、12.49mL)を加え、窒素ガスで3回置換し、25℃で1時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取用高速液体クロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Luna C18 100×30mm×5μm;移動相:[A-0.04%の塩酸水溶液;B-アセトニトリル;B%:10%~40%、10分)により精製して化合物11の塩酸塩を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.98 (br s, 1H), 8.53-8.72 (m, 1H), 8.42 (t, J=5.08 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.78 (dd, J=6.78, 1.88 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J=9.00, 6.68, 2.01 Hz, 1H), 7.20-7.33 (m, 4H), 7.12 (td, J=9.32, 5.21 Hz, 1H), 6.96-7.05 (m, 1H), 6.39 (d, J=9.16 Hz, 1H), 6.23 (td, J=6.65, 1.13 Hz, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.28-4.44 (m, 3H), 4.04-4.21 (m, 4H), 3.81 (s, 3H);LCMS (ESI) m/z: 520 [M+1]+。
実施例12
反応フラスコに化合物11(15mg、28.87μmol)、メタノール(1mL)、パラホルムアルデヒド(26mg、288.72μmol)を加え、0.5時間攪拌し、シアノ水素化ホウ素ナトリウム(9mg、144.36μmol)を加え、25℃で0.5時間攪拌した。反応溶液に希塩酸水溶液(1M、1mL)を加えて1分間攪拌した後濾過し、濾液を収集した。減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取用高速液体クロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Luna C18 100×30mm×5μm;移動相:[A-0.04%の塩酸水溶液;B-アセトニトリルB%:15%~45%、10分)により精製して化合物12の塩酸塩を得た。1HNMR (400 MHz, D2O) δ ppm 7.98-8.08 (m, 1H), 7.56 (br d, J=7.15 Hz, 2H), 7.10 (br s, 4H), 6.97 (br d, J=5.90 Hz, 1H), 6.78-6.88 (m, 1H), 6.54 (br d, J=8.41 Hz, 1H), 6.43 (br d, J=5.40 Hz, 1H), 5.22 (br s, 2H), 5.06 (br s, 2H), 4.98-5.12 (m, 1H), 4.37-4.54 (m, 4H), 3.98-4.35 (m, 3H), 3.75 (br s, 3H), 2.90 (s, 1H), 2.77 (s, 2H);LCMS (ESI) m/z: 534 [M+1]+。
実施例13
反応フラスコに化合物11(10mg、19.25μmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)、トリエチルアミン(2mg、19.25μmol)を加え、0℃に冷却させ、トリエチルアミン(2mg、19.25μmol)を加え、25℃に自然に昇温させて2時間反応させた。反応溶液を減圧濃縮した後粗生成物を得、粗生成物を分取用高速液体クロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Luna C18 100×30mm×5μm;移動相:[A-0.04%の塩酸水溶液;B-アセトニトリル;B%:20%~50%、10分)により精製して化合物13を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (br t, J=5.02 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.76 (dd, J=6.71, 1.69 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J=8.94, 6.74, 1.88 Hz, 1H), 7.24 (q, J=8.24 Hz, 4H), 7.07-7.16 (m, 1H), 6.96-7.05 (m, 1H), 6.39 (d, J=9.03 Hz, 1H), 6.22 (t, J=6.65 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.32-4.44 (m, 3H), 4.03-4.18 (m, 3H), 3.94 (br d, J=3.76 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.73 (s, 3H);LCMS (ESI) m/z: 562 [M+1]+。
実施例14
反応フラスコに化合物11(70mg、134.73μmol)、ジクロロメタン(1mL)、トリエチルアミン(41mg、404.20μmol)を加え、0℃に冷却させ、メチルスルホニルクロリド(38mg、336.84μmol)を加え、0℃で3時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)を加え、ジクロロメタン(5mL×3)で抽出し、分液し、有機相合わせ、有機相を飽和食塩水(2mL×3)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を分取用高速液体クロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Gemini-NX C18 75×30mm×3μm;移動相:[A-10mMの炭酸水素アンモニウム水溶液;B-メタノール;B%:45%~75%、10.5分)により精製して化合物14を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.33 (t, J=5.08 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.76 (dd, J=6.71, 1.95 Hz, 1H), 7.41 (ddd, J=9.00, 6.68, 2.01 Hz, 1H), 7.20-7.30 (m, 4H), 7.11 (td, J=9.32, 5.33 Hz, 1H), 6.96-7.04 (m, 1H), 6.39 (d, J=9.16 Hz, 1H), 6.22 (td, J=6.65, 1.25 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.38 (br d, J=4.89 Hz, 2H), 4.09-4.15 (m, 3H), 3.95-4.01 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.92 (s, 3H);LCMS (ESI) m/z: 598 [M+1]+。
実施例15
予め乾燥させた一口フラスコに化合物11-1(1.3g、5.17mmol)、化合物1-4(1.7g、5.68mmol)、炭酸カリウム(1.5g、11.00mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)を加え、65℃で3時間攪拌した。反応系を濾過し、ケーキを酢酸エチル(10mL×3)ですすぎ、濾液を収集し、飽和食塩水(10mL×2)を加えて洗浄し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物15-1を得た。LCMS (ESI) m/z: 511 [M+1]+。
2)化合物15-2の合成
予め乾燥させた一口フラスコに化合物15-1(1.0g、1.96mmol)、水酸化ナトリウム(235mg、5.88mmol)、エタノール(5mL)、テトラヒドロフラン(5mL)、水(1.6mL)を加え、75℃で16時間攪拌した。反応系に飽和クエン酸水溶液を加えてpHを3に調節し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を収集して合わせ、飽和食塩水(20mL)を加えて洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して化合物15-2を得た。LCMS (ESI) m/z: 383 [M-99]+。
3)化合物15-3の合成
予め乾燥させた三口フラスコに化合物15-2(797mg、1.65mmol)、化合物2-1(258mg、1.65mmol)、N,N-ジメチルホルムアミド(0.9mL)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(961mg、7.43mmol、1.29mL)、2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(942mg、2.48mmol)を加え、0℃で2時間攪拌した。反応系に飽和食塩水(20mL)、酢酸エチル(15mL×3)を加えて抽出し、有機相を収集し無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して化合物15-3を得た。LCMS (ESI) m/z: 621 [M+1]+。
4)化合物15-4の合成
予め乾燥させた一口フラスコに化合物15-3(503mg、810.45μmol)、酢酸エチル(1mL)、塩酸/酢酸エチル(4M、5mL)を加え、23℃で1時間攪拌した。反応系の溶媒を減圧濃縮して化合物15-4を得た。
5)化合物15の合成
予め乾燥させた一口フラスコに化合物15-4(169mg、303.42μmol)、トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホナート(176mg、758.54μmol)、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(137mg、1.06mmol、184.97μL)、テトラヒドロフラン(0.8mL)、N,N-ジメチルホルムアミド(0.8mL)を加え、27℃で4時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物を得、粗生成物を薄層クロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)により精製して化合物15を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (s, 1H), 8.24-8.17 (m, 2H), 8.04 (br d, J=3.8 Hz, 1H), 7.63-7.54 (m, 1H), 7.35-7.22 (m, 4H), 7.17 (t, J=5.8 Hz, 1H), 6.45 (dd, J=5.6, 10.2 Hz, 1H), 5.28 (s, 2H), 5.03 (s, 2H), 4.47 (br d, J=3.4 Hz, 2H), 4.07-3.95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.68 (br t, J=7.2 Hz, 2H), 3.41 (br t, J=7.4 Hz, 3H), 3.16 (q, J=9.8 Hz, 2H);LCMS (ESI) m/z: 603 [M+1]+。
実施例16
0℃の氷水浴で、窒素ガズの保護下で、化合物4-3(2.0g、5.47mmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(20mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.41g、10.95mmol)及び2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(3.12g、8.21mmol)を加え、30分間攪拌した後化合物1-8(1g、5.78mmol)を加え、得られた混合物を25℃の室温に自然に昇温させて16時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル(100mL)及び水(50mL)を加えて10分間攪拌し、有機相を収集し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した後粗生成物を得、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(勾配溶出:メタノール/ジクロロメタン、メタノール%:0~10%、流速60mL/分)により精製して化合物16を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02 (s, 1H), 7.69 (dd, J=6.7, 1.8 Hz, 1H), 7.52 (ddd, J=9.0, 6.8, 2.0 Hz, 1H), 7.29 (q, J=8.4 Hz, 4H), 7.03 (br d, J=5.1 Hz, 1H), 6.88 (br d, J=2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.35-6.41 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 5.18 (s, 2H), 4.98 (dd, J=8.5, 5.8 Hz, 2H), 4.90 (br s, 2H), 4.65 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.84 ppm (s, 3H);LCMS (ESI) m/z: 521 [M+1]+。
実施例17
25℃の室温で、窒素ガズの保護下で、化合物4-3(100mg、273.7μmol)及び化合物2-1(63.2mg、328.4μmol)のN,N-ジメチルホルムアミド(1mL)溶液にN,N-ジイソプロピルエチルアミン(106.2mg、821.6μmol)及び2-(7-アゾベンゾトリアゾール)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート(124.9mg、328.4μmol)を加え、得られた混合物を16時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル(5mL)及び水(3mL)を加えて5分間攪拌し、水相を除去し、有機相を減圧濃縮し、粗生成物を分取用高速液体クロマトグラフィー(カラム:Welch Xtimate C18 150×25mm×5μm;移動相:[A-10mMの炭酸水素アンモニウム水溶液;B-アセトニトリル;B%:25%~55%、10.5分)により精製して化合物17を得た。1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.17 (d, J=5.6, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.28-7.34 (m, 4H), 7.11-7.14 (m, 1H), 6.56-6.58 (m, 1H), 6.38-6.40 (m, 1H), 5.32 (s, 1H), 5.19 (s, 1H), 4.97-4.99 (m, 4H), 4.62-4.66 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.96 (s, 3H); LCMS (ESI) m/z: 504 [M+1]+。
実施例18
予め乾燥させた一口フラスコに化合物8-7(200mg、498.30μmol)、テトラヒドロフラン(3mL)を加え、次に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(225.41mg、1.74mmol、303.78μL)、N,N’カルボニルジイミダゾール(105.04mg、647.79mmol)を加え、50℃で1時間攪拌した後、化合物2-1(115.18mg、597.96μmol)を加え、50℃で16時間攪拌した後、2-1(23.34mg、121.09μmol)を加え、50℃で3時間攪拌した後、化合物2-1(22mg、114.22μmol)を加え、50℃で16時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、N,N-ジメチルホルムアミド(3mL)を加えて溶解させ、濾過し、濾液を減圧濃縮した後分取用高速液体クロマトグラフィー(カラム:Waters Xbridge BEH C18 100×30mm×10μm;移動相:[A-10mMの炭酸水素アンモニウム水溶液;B-アセトニトリルB%:15%~45%、8分)により精製して標的化合物18を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.39 (t, J=5.7 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.21 (d, J=5.7 Hz, 1H), 7.98-7.93 (m, 1H), 7.60 (ddd, J=3.5, 7.0, 10.1 Hz, 1H), 7.19-7.12 (m, 3H), 7.09-7.05 (m, 1H), 6.44 (dd, J=5.7, 10.1 Hz, 1H), 6.10-6.08 (m, 1H), 5.34 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.81-4.76 (m, 2H), 4.67 (dd, J=5.7, 7.0 Hz, 2H), 4.56-4.43 (m, 3H), 3.91 (s, 3H)。
2)化合物18塩酸塩の製造
予め乾燥させた一口フラスコに化合物18(42.8mg、79.33μmol)、アセトニトリル(20mL)を加え、超音波処理して透明になるまで溶解した後希塩酸(1.1M,72.12μL)を加え、15℃で3時間攪拌し、反応溶液を吸引濾過し、アセトニトリル(5mL)でケーキをすすぎ、濾過して乾燥させた後2時間減圧して吸引濾過を続け、残留アセトニトリルを除去し、ケーキを収集し、乾燥させた後化合物18の塩酸塩を得た。1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (s, 1H), 8.34-8.23 (m, 2H), 7.97 (t, J=3.9 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.19-7.11 (m, 2H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.44 (dd, J=5.3, 10.1 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.78 (dd, J=5.7, 8.3 Hz, 2H), 4.71-4.64 (m, 2H), 4.53-4.44 (m, 3H), 3.95 (s, 3H) ; LCMS (ESI) m/z:540 [M+1]+。
実験例1:血漿カリクレイン(PKal)に対する試験化合物の阻害効果
1. PKal反応緩衝液:25mMのTris-HCl(トロメタモール-HCl)、pH8.0、100mMのNaCl、pH8.5、0.01%のBrij35(ポリオキシエチレンラウリルエーテル)、及び1%のDMSO(最終濃度)。
2. 酵素:PKal(R&D Systems Cat#2497-SE)、マウス骨髄腫細胞株で発現した組換えヒト血漿カリクレイン、NS0-由来のGly20-Ala638、C末端に60-His付属物を有し、MW=70kDa。酵素の活性化:(1)rhPKalを200μg/mLの活性化緩衝液(100mMのTris、10mMのCaCl2、150mMのNaCl、pH7.5(TCN)に希釈し、(2)サーモリシン(Thermolysin)を20μg/mLの活性化緩衝液に希釈し、(3)rhPKal(200μg/mL)及びサーモリシン(20μg/mL)を同じ体積で混合し、(4)37℃で30分間培養し、(5)更に、50μMのEDTA(エチレンジアミン四酢酸)で反応を停止させた。
3. 基質(Enzo Cat#P-139):10μMのZ-FR-AMC(AMC:7-アミノ-4-メチルクマリン)。
4. 検出:EnVision(PE)、Ex/Em 355/460nm。
5. 反応ステップ:(1)新たに製造した活性化緩衝液で特定の酵素及び基質を準備し、(2)酵素溶液を反応ウェルに注ぎ、(3)試験化合物のDMSO溶液を音響技術(Echo550、LabCyte Inc.Sunnyvale、CA)を使用して、反応混合物に注入し、ナノリットル範囲内に制御し、(4)10分間培養した後、基質溶液を反応ウェルに注いでて反応を開始させ、(5)酵素の活性は、蛍光標識ペプチド基質の蛍光シグナルの増加によって示されることができ、5分ごとにモニタリングし、室温で120分間続け、(6)データ解析:直線の勾配*(蛍光シグナル/時間)を測定し、勾配はExcelで計算することができ、Prismソフトで曲線を適合させた。血漿カリクレイン(Pkal)に対する化合物の阻害効果の試験結果は下記の表1に示された通りである。
実験例2:本発明の化合物の薬物動態試験
1. 要約
オスSDラットを試験動物として使用し、LC-MS/MS法を使用して、ラットに試験化合物を静脈内及び胃内投与した後、異なる時点での血漿中の薬物濃度を測定した。ラットにおける化合物の薬物動態行動を研究し、その薬物動態特性を評価した。
2. 実験スキーム
2.1 試験医薬:試験化合物。
2.2 実験動物:28匹の健康な成体のオスSDラットを群当たり2匹として、14つの群に分けた。動物は、Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd.から購入した。
2.3 医薬の製造
適量の試料を秤量し、適量のDMSO、ポリオキシエチレンヒマシ油、注射用滅菌水を10:10:80の体積比で順次加え、攪拌し、超音波処理して0.5mg/mLの透明な状態にして静脈内投与に使用した。
2.4 投与:28匹のオスSDラットを14群に分け、一晩絶食させた後、静脈内投与群には、2mL/kgの投与体積を、1mg/kgの投与量で投与し、胃内投与群1には、5mL/kgの投与体積を、2mg/kgの投与量で投与した。胃内投与群2には、10mL/kgの投与体積を、30mg/kgの投与量で投与した。
3. 実験操作及び結果
オスSDラットに化合物を静脈内投与した後、それぞれ第0.0833、0.25、0.5、1、2、4、8及び24時間に40μLの血液を採取し、2μLのEDTA-K2を含むチューブに入れた。胃内投与群は化合物を投与後、それぞれ第0.25、0.5、1、2、4、6、10及び24時間目に40μLの血液を採取し、2μLのEDTA-K2を含むチューブに入れた。チューブを4000rpmで15分間遠心分離して血漿を分離し、-60℃で保存した。動物は、投与2時間後に食べさせた。
実験例3:ラット眼における本発明の化合物の薬物動態試験
1. 要約
オスラットを試験動物として使用し、LC-MS/MS法を使用して、試験化合物を胃内投与した後、異なる時点での眼組織中の薬物濃度を測定した。胃内投与後のラットの眼における化合物の薬物動態行動を研究し、その薬物動態特性を評価した。
2. 実験プロトコル
2.1 試験医薬:試験化合物
2.2 実験動物:6匹の健康な成体のオスラットを群当たり4眼として、3つの群に分けた。動物は、Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co.,Ltd.から購入した。
2.3 医薬の製造:適量の試料を秤量し、適量のDMSO及びカプリルカプロイルマクロゴールグリセリド(caprylcaproyl macrogol glycerides、labrasol)を10:90の体積比で順次加え、攪拌し、超音波処理して15mg/mLの透明な状態にして胃内投与に使用した。
2.4 投与:6匹のオスSDラットを3つの群に分け、一晩絶食させた後、胃内投与群には、5mL/kgの投与体積を、75mg/kgの投与量で投与した。
3. 実験操作及び結果
オスラットに化合物1を胃内投与した後、それぞれ1、4及び8時間後に1つの群(2匹)のラットを安楽死させ、各ラットの2つの眼から眼組織を合わせて、網膜、脈絡膜/強膜における化合物の濃度を測定した。
実験例4 CA-1(100ng)によって誘発されるラットDMEモデルにおける本発明の化合物の体内薬力学研究
1. 実験デザイン
25匹のオスSDラットから20匹を選択し、体重に応じて各群4匹として、5つの群に分け、各群に1匹の予備動物を置き、モデリング前、モデリング後48時間及び72時間後、それぞれすべての動物に対して網膜光干渉断層撮影を実行した。適切なスキャン位置を選択して測定し、網膜の厚さを測定してマークした。各群の網膜厚の変化から、試料の網膜浮腫改善する試験化合物の効果を比較し、活性化合物をスクリーニングした。上記のモデリング及び検査の実験操作は、まず右目、次に左目の順で実行しなければならない。
2.1実験動物
種:ラット
系統:SDラット、SPF級
週齢及び体重:7~8週齢、体重250~300g
性別:オス
サプライヤー:Zhejiang Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.
動物合格証番号:
2.2成形剤
炭酸脱水酵素-1(CA-1、Sigma)
3. 実験方法及びステップ
3.1投与及びモデリング
モデリングの当日、すべての動物に溶媒又は試料を経口投与し、約4時間後、動物の両眼の硝子体に生理食塩水(5μL/眼)又はCA-I(100ng/眼)を注射してモデリングし、第2眼の注射完了時間を0時間として記録し、モデリング後の4±0.5時間、20±0.5時間、28±0.5時間、44±0.5時間、52±0.5時間及び68±0.5時間でそれぞれすべての動物に溶媒(10%のDMSO+90%のカプリルカプロイルマクロゴールグリセリド)又は試料を経口投与した。
3.2光コヒーレンストモグラフィー(OCT)検査
モデリングの前、モデリング48時間及び72時間後、まず動物に麻酔をかけ、次に光コヒーレンストモグラフィー(OCT)を実行し、麻酔前に適切な瞳孔拡張器を使用して、動物の瞳孔を十分に拡張させ、シュウタイ(5mg/kg)及びキシラジン溶液(3mg/kg)を筋肉注射の方法で麻酔を実行した。OCT検査の要件は下記で示された通りである。
4. 実験結果
モデリング前のOCT検査で各群の動物の網膜は正常を示し、モデリング後48時間及び72時間で生理食塩水のみを注射したラットで有意な網膜肥厚が観察され、経口投与群のラットの網膜肥厚は異なる程度で緩和され、化合物1の低投与量群(50mg/kg)は、48時間で網膜肥厚を部分的に緩和し(緩和率は19%)、72時間で網膜肥厚を有意に緩和し(緩和率は79%)、化合物1の高投与量群(75mg/kg)は、48時間及び72時間で、いずれも炭酸脱水酵素-1による網膜肥厚を完全に緩和した(緩和率は100%)。化合物8(75mg/kg)は、48時間で網膜肥厚を部分的に緩和し(緩和率は84%)、72時間で炭酸脱水酵素-1による網膜肥厚を完全に緩和し(緩和率は116%)、動物は上記試験化合物に対して良好な耐性を示した。
Claims (12)
- 式(I)で表される化合物又はその薬学に許容される塩。
R1は、H、F、Cl、Br、I、OH又はNH2であり、
R2は、H、F、Cl、Br、I、OH又はNH2であり、
R3は、H、F、Cl、Br、I、OH、C1-3アルキル又はC1-3アルコキシであり、ここで、前記C1-3アルキル及びC1-3アルコキシは、それぞれ独立して任意選択で1、2又は3つのRaにより置換され、
R4は、H又はC1-3アルキルであり、ここで、前記C1-3アルキルは、任意選択で1、2又は3つのRbにより置換され、
T1は、N又はCR5であり、
T2は、N又はCR6であり、
T3は、N又はCR7であり、
E1は、O又はNR8であり、
R5、R6及びR7は、それぞれ独立してH、F、Cl、Br、I、OH又はNH2であり、
R8は、H、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、-C(=O)C1-3アルキル又は-S(=O)2C1-3アルキルであり、ここで、前記C1-3アルキル、-C1-3アルコキシ、-C(=O)C1-3アルキル及び-S(=O)2C1-3アルキルは、それぞれ独立して任意選択で1、2又は3つのRcにより置換され、
Ra、Rb及びRcは、それぞれ独立してF、Cl、Br、I、OH又はNH2である。) - R3は、H、F、Cl、Br、I、OH、CH3又は-O-CH3であり、ここで、前記CH3及び-O-CH3は、それぞれ独立して任意選択で1、2又は3つのRaにより置換される、請求項1に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
- R3は、-O-CH3である、請求項2に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
- R4は、H又はCH3であり、ここで、前記CH3は、任意選択で1、2又は3つのRbにより置換される、請求項1に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
- R4は、H又はCH3である、請求項4に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
- R8は、H、CH3、CH2-CH3、-C(=O)-CH3又は-S(=O)2-CH3であり、ここで、前記CH3、CH2-CH3、-C(=O)-CH3又は-S(=O)2-CH3は、任意選択で1、2又は3つのRcにより置換される、請求項1に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
- R8は、H、CH3、CH2-CF3、-C(=O)-CH3又は-S(=O)2-CH3である、請求項6に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
- 前記塩は塩酸塩である、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学に許容される塩。
- 血漿カリクレイン阻害剤に関連する医薬の製造における、請求項1~9のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 血漿カリクレイン阻害剤に関連する医薬の製造における、請求項10に記載の塩酸塩の使用。
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