TWI827245B - 酮醯胺衍生物及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明公開了一類酮醯胺衍生物及其應用，具體公開了式（IV）化合物及其藥學上可接受的鹽。

Description

酮醯胺衍生物及其應用
本發明涉及一類酮醯胺衍生物及其應用，具體涉及式（IV）所示化合物及其藥學上可接受的鹽。
從2019年12月開始的由新型冠狀病毒 (SARS-Cov-2) 引起的二型非典型性肺炎迅速席捲全球，給人類健康和社會發展帶來前所未有的挑戰。
冠狀病毒的主要蛋白酶或稱3CL蛋白酶是病毒複製中的關鍵蛋白，其主要功能是水解病毒所表達的兩個多聚蛋白質。序列分析表明3CL蛋白酶有可能成為藥物設計的關鍵靶標之一。通過開發其抑製劑，阻斷冠狀病毒複製過程，對於冠狀病毒感染的防治具有重要價值與意義。
PF-07321332 是一種有效的口服活性 SARS-CoV 3CL PRO 抑製劑，其結構如下所示： 。
本發明提供了式（IV）所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自： 其中， R 3選自 和R 4； R 1各自獨立地選自F、Cl、Br、I、OR 11、CN、CH 3S(O) m-和NHR 12和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任選被1、2或3個F取代； R 11選自H、C 1-3烷基、CH 3(OCH 2CH 2) p-和H(OCH 2CH 2) q-，所述C 1-3烷基任選被1、2或3個F取代； R 12選自C 1-3烷基、CH 3CO-和CH 3SO 2-，所述C 1-3烷基、CH 3CO-和CH 3SO 2-任選獨立地被1、2或3個F取代； m選自0、1和2； p和q選自1、2、3、4、5和6； n選自0、1、2、3和4； R 2選自C 1-4烷基、C 3-6環烷基和苄基，所述C 1-4烷基、C 3-6環烷基和苄基任選被1、2或3個F取代； R 4選自任選被1、2或3個F取代的C 1-8烷基； 環A選自C 3-10環烷基、3-10元雜環烷基和苯基； 環B選自C 3-8環烷基和5元雜環烷基；所述C 3-8環烷基和5元雜環烷基任選被1或2個R a取代； R a各自獨立地選自H和C 1-3烷基； 所述「5元雜環烷基」包含1、2或3個獨立選自O、S、SO 2、N、P和Se的雜原子或原子團。
本發明的一些方案中，上述R 1選自F和甲基，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述環A選自 、 、 、 和 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元 選自 、 、 、 、 和 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R 4選自三級丁基，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R a選自H和甲基，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述環B選自 和 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元 選自 、 和 ，其他變量如本發明所定義。
本發明提供了下式所示化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自： 其中， R 1各自獨立地選自F、Cl、Br、I、OR 11、CN、CH 3S(O) m-和NHR 12和C 1-3烷基，所述C 1-3烷基任選被1、2或3個F取代； R 11選自H、C 1-3烷基、CH 3(OCH 2CH 2) p-和H(OCH 2CH 2) q-，所述C 1-3烷基任選被1、2或3個F取代； R 12選自C 1-3烷基、CH 3CO-和CH 3SO 2-，所述C 1-3烷基任選被1、2或3個F取代； m選自0、1和2； p和q選自1、2、3、4、5和6； n選自0、1、2、3和4； R 2選自C 1-4烷基、C 3-6環烷基和苄基，所述C 1-4烷基、C 3-6環烷基和苄基任選被1、2或3個F取代； 環A選自C 3-10環烷基、3-10元雜環烷基和苯基； 環B選自C 3-6環烷基和5元雜環烷基；所述C 3-6環烷基和5元雜環烷基任選被1或2個R a取代； R a各自獨立地選自H和C 1-3烷基； 所述「5元雜環烷基」包含1、2或3個獨立選自O、S、SO 2、N、P和Se的雜原子或原子團。
本發明的一些方案中，上述R 1選自F和甲基，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述環A選自 、 、 、 和 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元 選自 、 、 、 和 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述R a選自H和甲基，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述結構單元 選自 或 ，其他變量如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述化合物選自式（I-1）、（IV-1）和（IV-2）所示的結構， 、 、 ， 其中，R 1、R 2、R 3、n和環A如本發明所定義。
本發明的一些方案中，上述化合物選自式（I-1a）、（IV-1a）和（IV-2a）所示的結構， 、 、 ， 其中，R 1、R 2、R 3、n和環A如本發明所定義。
本發明還有一些方案是由上述各變量任意組合而來。
本發明還提供下述化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自： 。
本發明還提供下述化合物或其藥學上可接受的鹽，其選自： 。
本發明的提供了一種聯合給藥的方法，該方法包括對需要該治療的受試者給予治療有效量的本發明任意一種技術方案所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，和治療可接受的其他抗病毒藥物的劑量。
本發明還提供一種治療冠狀病毒感染的方法，該方法包括對需要該治療的受試者給予治療有效量的本發明任意一種技術方案所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，和治療可接受的其他抗病毒藥物的劑量。
本發明的一些方案中，上述其他抗病毒藥物是利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、沙奎那韋、安潑那韋或洛匹那韋。前述治療冠狀病毒感染的方法，所述方法中本發明任意一種技術方案所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，與利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、沙奎那韋、安潑那韋或洛匹那韋的質量比為1:1~5:1，具體比例可為1:1、2:1、3:1、4:1或5:1等，通過實驗驚奇的發現：該比例範圍的兩種治療組分有利於實現二者的協同作用，可以達到更好的綜合治療效果；進一步的，所述方法可以通過包含在同一單位製劑的治療組分給藥，即複方製劑給藥，亦可即分別給予含有不同治療組分的製劑，即臨床聯合用藥。
本發明的一些方案中，上述冠狀病毒感染是HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV或SARS-CoV-2及其變種。
本發明的一些方案中，上述冠狀病毒感染是SARS-CoV-2及其變種。
本發明還提供了如下的合成路線： 技術效果
本發明化合物具有較好的體外抗新型冠狀病毒 Mpro蛋白酶活性；較好的細胞水平的體外抗冠狀病毒活性，且無細胞毒性。在藥代動力學研究中，本發明化合物較參考分子PF-07321332在血漿中的暴露量明顯提高，清除速率更緩慢，半衰期更長，具有更好的藥代動力學性質。 定義和說明
除非另有說明，本文所用的下列術語和短語旨在具有下列含義。一個特定的術語或短語在沒有特別定義的情況下不應該被認為是不確定的或不清楚的，而應該按照普通的含義去理解。當本文中出現商品名時，意在指代其對應的商品或其活性成分。
這裡所採用的術語「藥學上可接受的」，是針對那些化合物、材料、組合物和/或劑型而言，它們在可靠的醫學判斷的範圍之內，適用於與人類和動物的組織接觸使用，而沒有過多的毒性、刺激性、過敏性反應或其它問題或併發症，與合理的利益/風險比相稱。
術語「藥學上可接受的鹽」是指本發明化合物的鹽，由本發明發現的具有特定取代基的化合物與相對無毒的酸或鹼製備。當本發明的化合物中含有相對酸性的功能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的鹼與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物中含有相對鹼性的官能團時，可以通過在純的溶液或合適的惰性溶劑中用足夠量的酸與這類化合物的中性形式接觸的方式獲得酸加成鹽。
本發明的藥學上可接受的鹽可由含有酸根或鹼基的母體化合物通過常規化學方法合成。一般情況下，這樣的鹽的製備方法是：在水或有機溶劑或兩者的混合物中，經由游離酸或鹼形式的這些化合物與化學計量的適當的鹼或酸反應來製備。
「藥物組合物」表示含有一種或多種本申請所述化合物、其異構體或其藥學上可接受的鹽，以及其他組分例如生理學/可藥用的載體和賦形劑。藥物組合物的目的是促進對生物體的給藥，利於活性成分的吸收進而發揮生物活性。
術語「治療有效量」指包括化合物的量，當給藥的時候，足夠阻止或者減緩疾病的一個或多個症狀或治療情況發展到一定程度。術語「治療有效量」也指化合物的量足夠探測出(例如，蛋白質，酶，RNA，或DNA)生物分子，細胞，組織，系統，動物，或人的生物或藥物反應。這種反應是研究者，獸醫，醫生，或臨床醫生所渴望的。
除非另有說明，術語「異構體」意在包括幾何異構體、順反異構體、立體異構體、對映異構體、旋光異構體、非對映異構體和互變異構體。
本發明的化合物可以存在特定的幾何或立體異構體形式。本發明設想所有的這類化合物，包括順式和反式異構體、(-)- 和 (+)-對映體、( R)- 和 ( S)-對映體、非對映異構體、( D)-異構體、( L)-異構體，及其外消旋混合物和其他混合物，例如對映異構體或非對映體富集的混合物，所有這些混合物都屬於本發明的範圍之內。烷基等取代基中可存在另外的不對稱碳原子。所有這些異構體以及它們的混合物，均包括在本發明的範圍之內。
除非另有說明，術語「對映異構體」或者「旋光異構體」是指互為鏡像關係的立體異構體。
除非另有說明，術語「順反異構體」或者「幾何異構體」系由因雙鍵或者成環碳原子單鍵不能自由旋轉而引起。
除非另有說明，術語「非對映異構體」是指分子具有兩個或多個手性中心，並且分子間為非鏡像的關係的立體異構體。
除非另有說明，「(+)」表示右旋，「(-)」表示左旋，「(±)」表示外消旋。
除非另有說明，用楔形實線鍵（ ）和楔形虛線鍵（ ）表示一個立體中心的絕對構型，用直形實線鍵（ ）和直形虛線鍵（ ）表示立體中心的相對構型，用波浪線（ ）表示楔形實線鍵（ ）或楔形虛線鍵（ ），或用波浪線（ ）表示直形實線鍵（ ）或直形虛線鍵（ ）。
除非另有說明，術語「富含一種異構體」、「異構體富集」、「富含一種對映體」或者「對映體富集」指其中一種異構體或對映體的含量小於100%，並且，該異構體或對映體的含量大於等於60%，或者大於等於70%，或者大於等於80%，或者大於等於90%，或者大於等於95%，或者大於等於96%，或者大於等於97%，或者大於等於98%，或者大於等於99%，或者大於等於99.5%，或者大於等於99.6%，或者大於等於99.7%，或者大於等於99.8%，或者大於等於99.9%。
除非另有說明，術語「異構體過量」或「對映體過量」指兩種異構體或兩種對映體相對百分數之間的差值。例如，其中一種異構體或對映體的含量為90%，另一種異構體或對映體的含量為10%，則異構體或對映體過量（ee值）為80%。
可以通過的手性合成或手性試劑或者其他常規技術製備光學活性的( R)-和( S)-異構體以及 D和 L異構體。如果想得到本發明某化合物的一種對映體，可以通過不對稱合成或者具有手性助劑的衍生作用來製備，其中將所得非對映體混合物分離，並且輔助基團裂開以提供純的所需對映異構體。 或者，當分子中含有鹼性官能團（如氨基）或酸性官能團（如羧基）時，與適當的光學活性的酸或鹼形成非對映異構體的鹽，然後通過本領域所公知的常規方法進行非對映異構體拆分，然後回收得到純的對映體。此外，對映異構體和非對映異構體的分離通常是通過使用色譜法完成的，所述色譜法採用手性固定相，並任選地與化學衍生法相結合（例如由胺生成氨基甲酸鹽）。
本發明的化合物可以在一個或多個構成該化合物的原子上包含非天然比例的原子同位素。例如，可用放射性同位素標記化合物，比如氚（ 3H），碘-125（ 125I）或C-14（ 14C）。又例如，可用重氫取代氫形成氘代藥物，氘與碳構成的鍵比普通氫與碳構成的鍵更堅固，相比於未氘化藥物，氘代藥物有降低毒副作用、增加藥物穩定性、增強療效、延長藥物生物半衰期等優勢。本發明的化合物的所有同位素組成的變換，無論放射性與否，都包括在本發明的範圍之內。
術語「任選」或「任選地」指的是隨後描述的事件或狀況可能但不是必需出現的，並且該描述包括其中所述事件或狀況發生的情況以及所述事件或狀況不發生的情況。
術語「被取代的」是指特定原子上的任意一個或多個氫原子被取代基取代，取代基可以包括重氫和氫的變體，只要特定原子的價態是正常的並且取代後的化合物是穩定的。當取代基為氧（即=O）時，意味著兩個氫原子被取代。氧取代不會發生在芳香基上。術語「任選被取代的」是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有規定，取代基的種類和數目在化學上可以實現的基礎上可以是任意的。
當任何變量（例如R）在化合物的組成或結構中出現一次以上時，其在每一種情況下的定義都是獨立的。因此，例如，如果一個基團被0-2個R所取代，則所述基團可以任選地至多被兩個R所取代，並且每種情況下的R都有獨立的選項。此外，取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
當一個連接基團的數量為0時，比如-(CRR) 0-，表示該連接基團為單鍵。
當一個取代基數量為0時，表示該取代基是不存在的，比如-A-(R) 0表示該結構實際上是-A。
當一個取代基為空缺時，表示該取代基是不存在的，比如A-X中X為空缺時表示該結構實際上是A。
當其中一個變量選自單鍵時，表示其連接的兩個基團直接相連，比如A-L-Z中L代表單鍵時表示該結構實際上是A-Z。
當一個取代基的鍵可以交叉連接到一個環上的兩個以上原子時，這種取代基可以與這個環上的任意原子相鍵合，例如，結構單元 或 表示其取代基R可在環己基或者環己二烯上的任意一個位置發生取代。當所列舉的取代基中沒有指明其通過哪一個原子連接到被取代的基團上時，這種取代基可以通過其任何原子相鍵合，例如，吡啶基作為取代基可以通過吡啶環上任意一個碳原子連接到被取代的基團上。
當所列舉的連接基團沒有指明其連接方向，其連接方向是任意的，例如， 中連接基團L為-M-W-，此時-M-W-既可以按與從左往右的讀取順序相同的方向連接環A和環A構成 ，也可以按照與從左往右的讀取順序相反的方向連接環A和環A構成 。所述連接基團、取代基和/或其變體的組合只有在這樣的組合會產生穩定的化合物的情況下才是被允許的。
除非另有規定，當某一基團具有一個或多個可連接位點時，該基團的任意一個或多個位點可以通過化學鍵與其他基團相連。當該化學鍵的連接方式是不定位的，且可連接位點存在H原子時，則連接化學鍵時，該位點的H原子的個數會隨所連接化學鍵的個數而對應減少變成相應價數的基團。所述位點與其他基團連接的化學鍵可以用直形實線鍵（ ）、直形虛線鍵（ ）、或波浪線（ ）表示。例如-OCH 3中的直形實線鍵表示通過該基團中的氧原子與其他基團相連； 中的直形虛線鍵表示通過該基團中的氮原子的兩端與其他基團相連； 中的波浪線表示通過該苯基基團中的1和2位碳原子與其他基團相連。
除非另有規定，環上原子的數目通常被定義為環的元數，例如，「5-7元環」是指環繞排列5-7個原子的「環」。
除非另有規定，C n-n+m或C n-C n+m包括n至n+m個碳的任何一種具體情況，例如C 1-12包括C 1、C 2、C 3、C 4、C 5、C 6、C 7、C 8、C 9、C 10、C 11、和C 12，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如C 1-12包括C 1-3、C 1-6、C 1-9、C 3-6、C 3-9、C 3-12、C 6-9、C 6-12、和C 9-12等；同理，n元至n+m元表示環上原子數為n至n+m個，例如3-12元環包括3元環、4元環、5元環、6元環、7元環、8元環、9元環、10元環、11元環、和12元環，也包括n至n+m中的任何一個範圍，例如3-12元環包括3-6元環、3-9元環、5-6元環、5-7元環、6-7元環、6-8元環、和6-10元環等。
除非另有規定，術語「C 1-8烷基」用於表示直鏈或支鏈的由1至8個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C 1-8烷基包括C 1-6、C 1-5、C 1-4、C 1-3、C 1-2、C 2-6、C 2-4、C 8、C 7、C 6和C 5烷基等；其可以是一價（如甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基）。C 1-8烷基的實例包括但不限於甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基 (包括 n-丙基和異丙基)、丁基 (包括 n-丁基，異丁基， s-丁基和 t-丁基)、戊基 (包括 n-戊基，異戊基和新戊基)、己基、庚基、辛基等。
除非另有規定，術語「C 1-4烷基」用於表示直鏈或支鏈的由1至4個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C 1-4烷基包括C 1-2、C 1-3和C 2-3烷基等；其可以是一價（如甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基）。C 1-4烷基的實例包括但不限於甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基 (包括 n-丙基和異丙基)、丁基 (包括 n-丁基，異丁基， s-丁基和 t-丁基)等。
除非另有規定，術語「C 1-3烷基」用於表示直鏈或支鏈的由1至3個碳原子組成的飽和碳氫基團。所述C 1-3烷基包括C 1-2和C 2-3烷基等；其可以是一價（如甲基）、二價（如亞甲基）或者多價（如次甲基）。C 1-3烷基的實例包括但不限於甲基 (Me)、乙基 (Et)、丙基 (包括 n-丙基和異丙基) 等。
除非另有規定，「C 3-10環烷基」表示由3至10個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團，其包括單環、雙環和三環體系，其中雙環和三環體系包括螺環、並環和橋環。所述C 3-10環烷基包括C 3-8、C 3-6、C 3-5、C 4-10、C 4-8、C 4-6、C 4-5、C 5-8或C 5-6等；其可以是一價、二價或者多價。C 3-10環烷基的實例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、降冰片烷基、[2.2.2]二環辛烷、[4.4.0]二環癸烷等。
除非另有規定，「C 3-8環烷基」表示由3至8個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團，其包括單環、雙環和三環體系，其中雙環和三環體系包括螺環、並環和橋環。所述C 3-8環烷基包括C 3-8、C 3-6、C 3-5、C 4-8、C 4-6、C 4-5、C 5-8或C 5-6等；其可以是一價、二價或者多價。C 3-8環烷基的實例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、螺[2.4]環己烷等。
除非另有規定，「C 3-6環烷基」表示由3至6個碳原子組成的飽和環狀碳氫基團，其包括單環、雙環和三環體系，其中雙環和三環體系包括螺環、並環和橋環。所述C 3-6環烷基包括C 3-4、C 3-5、C 4-5、C 5-8或C 5-6等；其可以是一價、二價或者多價。C 3-6環烷基的實例包括，但不限於，環丙基、環丁基、環戊基、環己基等。
除非另有規定，術語「3-10元雜環烷基」本身或者與其他術語聯合分別表示由3至10個環原子組成的飽和環狀基團，其1、2、3或4個環原子為獨立選自O、S、N、P和Se的雜原子，其餘為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，氮、硫和磷雜原子可任選被氧化 (即NO、S(O) p和P(O) p，p是1或2)。其包括單環、雙環和三環體系，其中雙環和三環體系包括螺環、並環和橋環。此外，就該「3-10元雜環烷基」而言，雜原子可以佔據雜環烷基與分子其餘部分的連接位置。所述3-10元雜環烷基包括3-9元、3-8元、3-6元、5-9元、5元、6元、7元、8元和9元雜環烷基等。3-10元雜環烷基的實例包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基、硫雜環丁基、吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基 (包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基 (包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基、哌啶基 (包括1-哌啶基、2-哌啶基和3-哌啶基等)、哌𠯤基 (包括1-哌𠯤基和2-哌𠯤基等)、嗎福林基 (包括3-嗎福林基和4-嗎福林基等)、二㗁烷基、二噻烷基、異㗁唑烷基、異噻唑烷基、1,2-㗁𠯤基、1,2-噻𠯤基、六氫噠𠯤基、高哌𠯤基、高哌啶基或二氧雜環庚烷基等。
除非另有規定，術語「5元雜環烷基」本身或者與其他術語聯合分別表示由5個環原子組成的飽和環狀基團，其1、2或3個環原子為獨立選自O、S、N、P和Se的雜原子，其餘為碳原子，其中氮原子任選地被季銨化，氮、硫和磷雜原子可任選被氧化 (即NO、S(O) p和P(O) p，p是1或2)。5元雜環烷基的實例包括但不限於吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑烷基、四氫噻吩基 (包括四氫噻吩-2-基和四氫噻吩-3-基等)、四氫呋喃基 (包括四氫呋喃-2-基等)、四氫吡喃基等。
本發明的化合物可以通過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的多種合成方法來製備，包括下面列舉的具體實施方式、其與其他化學合成方法的結合所形成的實施方式以及本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的等同替換方式，優選的實施方式包括但不限於本發明的實施例。
本發明的化合物可以通過本發明所屬技術領域具有通常知識者所熟知的常規方法來確認結構，如果本發明涉及化合物的絕對構型，則該絕對構型可以通過本領域常規技術手段予以確證。例如單晶X射線繞射法（SXRD），把培養出的單晶用Bruker D8 venture繞射儀收集繞射強度數據，光源為CuKα輻射，掃描方式：φ/ω掃描，收集相關數據後，進一步採用直接法(Shelxs97)解析晶體結構，便可以確證絕對構型。
本發明所使用的溶劑可經市售獲得。
本發明使用如下的縮略詞：
ACN代表乙腈；Boc代表三級丁氧羰基；Bn代表苄基；DCM代表二氯甲烷；DMSO代表二甲亞碸；℃代表攝氏度；hr代表小時；LiBH 4代表硼氫化鈉；THF代表四氫呋喃；Ts代表對甲苯磺醯基；Ac代表乙醯基；Me代表甲基；Et代表乙基。
化合物依據本領域常規命名原則或者使用ChemDraw®軟件命名，市售化合物採用供應商目錄名稱。
下面通過實施例對本發明進行詳細描述，但並不意味著對本發明任何不利限制。本文已經詳細地描述了本發明，其中也公開了其具體實施例方式，對本發明所屬技術領域具有通常知識者而言，在不脫離本發明精神和範圍的情況下針對本發明具體實施方式進行各種變化和改進將是顯而易見的。
實施例1
合成路線：
步驟1：化合物1-2的鹽酸鹽的合成
將化合物1-1 (500 mg, 1.75 mmol)溶解於乙酸乙酯(5 mL)中，加入氯化氫的乙酸乙酯溶液(10 mL，4 N)，反應在20℃攪拌2小時。減壓濃縮，未經純化，得到化合物1-2的鹽酸鹽。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ = 4.28 - 4.20 (m, 1H), 3.91 - 3.81 (m, 3H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.48 - 2.36 (m, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.93 - 1.80 (m, 1H)。
步驟2：化合物1-4的合成
將化合物Boc-L-環己基甘氨酸(1 g, 3.89 mmol)加入至N,N-二甲基甲醯胺(10 mL)中，加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)- N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸酯(1.77 g, 4.66 mmol)，反應攪拌0.5hr，加入二異丙基乙胺(1.26 g, 9.72 mmol)，化合物1-3的鹽酸鹽(1.02 g, 4.66 mmol)，反應在20℃攪拌16小時。反應液中加入甲基三級丁基醚(50 mL)，水(20 mL)洗，3%檸檬酸(20 mL×2)洗，飽和氯化鈉溶液(20 mL)洗，有機層經無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓濃縮。經矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯 = 3:1)，得到化合物1-4。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 5.22 - 5.11 (m, 1H), 4.36 (d, J=3.9 Hz, 1H), 4.27 (dd, J=6.9, 9.3 Hz, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 3.83 (dd, J=7.8, 10.4 Hz, 1H), 3.70 (br dd, J=3.6, 10.4 Hz, 1H), 2.81 - 2.61 (m, 2H), 1.82 - 1.70 (m, 6H), 1.68 - 1.61 (m, 4H), 1.56 - 1.48 (m, 2H), 1.46 - 1.38 (m, 9H), 1.29 - 1.22 (m, 4H), 1.21 - 0.98 (m, 4H)。
步驟3：化合物1-5的合成
化合物1-4 (1.41 g, 3.34 mmol)加入至四氫呋喃(14 mL) 中，加入一水合氫氧化鋰LiOH.H 2O (280.03 mg, 6.67 mmol)的水(5 mL)溶液，反應在20℃攪拌16小時。3%檸檬酸溶液(50 mL)中和粗品，乙酸乙酯(50 mL)萃取，有機相經飽和氯化鈉溶液(30 mL)洗，有機層經無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓濃縮。未經純化。得到化合物1-5。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 12.58 - 12.23 (m, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 1H), 4.11 - 3.94 (m, 2H), 3.82 - 3.76 (m, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 2.73 - 2.64 (m, 1H), 2.62 - 2.55 (m, 1H), 1.92 - 1.42 (m, 12H), 1.40 - 1.32 (m, 9H), 1.18 - 1.06 (m, 3H), 1.00 - 0.81 (m, 2H)。
步驟4：化合物1-6的合成
將化合物1-5 (650 mg, 1.65 mmol) 加入至2-丁酮(7 mL)中，加入1-羥基苯并三唑(222.63 mg, 1.65 mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(379.03 mg, 1.98 mmol)，二異丙基乙胺(638.84 mg, 4.94 mmol)，反應在20℃攪拌0.5hr，加入化合物1-2的鹽酸鹽 (366.88 mg, 1.65 mmol)，反應在20℃攪拌16小時。反應液中加入水(20 mL)，二氯甲烷：甲醇(30 mL×2，10:1)萃取，合併有機相，有機相經3%檸檬酸(20 mL×2)洗，飽和氯化鈉溶液(20 mL)洗，有機層經無水硫酸鈉乾燥後，過濾，減壓濃縮。經矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇 = 20:1)，得到化合物1-6。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.49 - 7.42 (m, 1H), 6.23 - 6.05 (m, 1H), 5.28 - 5.17 (m, 1H), 4.64 - 4.51 (m, 1H), 4.43 - 4.24 (m, 2H), 3.92 - 3.81 (m, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 3H), 3.39 - 3.27 (m, 2H), 2.94 - 2.75 (m, 2H), 2.57 - 2.36 (m, 2H), 2.24 - 2.07 (m, 1H), 1.94 - 1.50 (m, 14H), 1.49 - 1.41 (m, 9H), 1.27 - 0.95 (m, 6H)。
步驟5：化合物1-7的合成
將化合物1-6 (3.10 g, 5.51 mmol)溶於四氫呋喃(31 mL)中，在0℃加入硼氫化鋰 (240.02 mg, 11.02 mmol)，緩慢升溫至20℃反應2 h。 反應液中加入水(10 mL)和乙酸乙酯(20 mL)攪拌10 min，有白色固體析出過濾，得到濾餅，即為目標產物1-7粗品。[M+1]+ = 535.4。
步驟6：化合物1-8的合成
將化合物1-7 (0.5 g, 935.13 μmol)溶於二氯甲烷(10 mL)，然後將戴斯-馬丁氧化劑（594.94 mg, 1.40 mmol）加入到反應體系，反應在25℃攪拌16h。 向反應體系中加入飽和硫代硫酸鈉(15 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(15 mL)攪拌10 min，用二氯甲烷（50 mL×2）萃取，有機相用飽和食鹽水（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到化合物1-8粗品。[M+1]+ = 533.4。
步驟7：化合物1-9的合成
將化合物1-8 (436 mg, 818.52 μmol) 溶於二氯甲烷(5 mL)，並把冰乙酸(58.98 mg, 982.22 mmol)，環戊基異氰(94.44 mg, 982.22 μmol) 加入到反應體系中，反應在25℃下攪拌2h。向反應體系中加入飽和氯化銨溶液(10 mL)攪拌10 min，加入二氯甲烷(20 mL)萃取，有機相用水(10 mL)洗後，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。經矽膠柱層析純化（二氯甲烷:甲醇 = 10:1），得到化合物1-9。[M+1]+ = 688.4。
步驟8：化合物1-10的合成
將化合物1-9 (190 mg, 276.22 μmol)溶於甲醇(3 mL) ，然後將碳酸鉀(95.44 mg, 690.54 μmol) 的水(2 mL)溶液。反應在20℃攪拌16h。向反應體系中加入3%檸檬酸(20 mL)，用二氯甲烷(40 mL)萃取3次，有機相用飽和氯化鈉溶液(30 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。得到1-10粗品。[M+1] += 646.5。
步驟9：化合物1-11的合成
將化合物1-10 (238.00 mg, 368.52 μmol)溶於二氯甲烷(24 mL)，然後將戴斯-馬丁氧化劑(203.19 mg, 479.08 μmol)加入。反應在20℃攪拌18h。向反應體系中加入硫代硫酸鈉(15 mL)和碳酸氫鈉溶液(15 mL)攪拌10 min，用二氯甲烷萃取（50 mL×2）萃取，有機相用飽和食鹽水（15 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。經矽膠柱層析純化（二氯甲烷:甲醇= 20:1），得到產物1-11。[M+1] += 644.5。
步驟10：化合物1-12的合成
將化合物1-11 (125 mg, 194.16 μmol)溶於四氫呋喃(3 mL) ，然後將鹽酸乙酸乙酯(4 M, 2.91 mL)加入。反應在20℃攪拌1h。反應液直接用油泵旋蒸，用少量二氯甲烷重複旋蒸，得到化合物1-12。[M+1] +=544.4。
步驟11：化合物1的合成
將化合物1-12 (125 mg, 229.91 μmol)溶於四氫呋喃 (2.5 mL)，0℃，將三氟乙酸酐(193.15 mg, 919.63 μmol)，吡啶(127.30 mg, 1.61 mmol)加入。反應在20℃攪拌16h. 向反應體系中加入水(20 mL)，用二氯甲烷萃取（40 mL×2），有機相用依次用3%檸檬酸(40 mL)和飽和氯化鈉溶液（40 mL×2）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用製備HPLC分離得到化合物1。[M+1] += 640.0； 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.94 - 1.10 (m, 2 H), 1.13 - 1.32 (m, 3 H) 1.32 - 1.46 (m, 1 H), 1.47 - 1.57 (m, 3 H), 1.59 - 1.68 (m, 4 H), 1.69 - 1.81 (m, 6 H), 1.83 - 2.00 (m, 5 H), 2.01 - 2.17 (m, 1 H), 2.19 - 2.38 (m, 1 H), 2.49 - 2.57 (m, 1 H), 2.58 - 2.70 (m, 1 H), 2.73 - 2.89 (m, 1 H), 3.20 - 3.26 (m, 1 H), 3.37 - 3.45 (m, 1 H), 3.73 - 3.86 (m, 1 H), 3.88 - 3.97 (m, 1 H), 4.03 - 4.10 (m, 1 H), 4.11 - 4.18 (m, 1 H), 4.19 - 4.29 (m, 1 H), 4.29 - 4.37 (m, 1 H), 4.39 - 4.47 (m, 1 H), 4.57 - 4.60 (m, 2 H)。
實施例2
合成路線：
步驟1：化合物2-1的合成
將化合物1-8 (630 mg, 1.18 mmol)溶於二氯甲烷(7 mL)，將冰乙酸(85.23 mg, 1.42 mmol)和化合物苄基異氰(166.26 mg, 1.42 mmol)加入到反應體系。反應在20℃攪拌16h。反應用飽和氯化銨溶液淬滅(20 mL)，並用二氯甲烷萃取(40 mL×2)，有機相合併並用飽和食鹽水洗滌(20 mL)，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。經矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=20:1)得到化合物2-1。[M+1] += 710.4。
步驟2：化合物2-2的合成
將化合物2-1 (519 mg, 731.12 μmol)溶于無水甲醇(7.8 mL)，然後將碳酸鉀(252.61 mg, 1.83 mmol)的水(5.2 mL)溶液加入到反應體系，反應在20℃攪拌16 h。向反應加入水(10 mL)並用二氯甲烷萃取（20 mL）萃取兩次，有機相用3%的檸檬酸(10 mL)洗滌，飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。無純化得到化合物2-2。[M+1]+ = 668.3。
步驟3：化合物2-3的合成
將化合物2-2 (420 mg, 628.90 μmol) 溶於二氯甲烷(4.2 mL)，將戴斯-馬丁過碘烷(346.76 mg, 817.57 μmol)加入到反應體系，在20℃下攪拌16h。向反應液加入硫代硫酸鈉(15 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(20 mL)，並用二氯甲烷(50 mL)萃取2次，合併有機相並用無水硫酸乾燥，過濾，濃縮。經矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=20:1)得到化合物2-3。[M+1] += 666.4。
步驟4：化合物2-4的鹽酸鹽的合成
將化合物2-3 (50 mg, 75.10 μmol)溶於四氫呋喃(0.5 mL)，並把4 M氯化氫的乙酸乙酯溶液(1.13 mL)加入到反應體系中，反應在20℃下攪拌2h。反應減壓濃縮，用少量二氯甲烷重複旋蒸，直至形狀為白色泡沫。得到化合物2-4的鹽酸鹽。[M+1] += 566.4。
步驟5：化合物2的合成
將化合物2-4的鹽酸鹽(42.98 mg, 75.98 μmol)溶於四氫呋喃(0.5 mL)，降溫到0℃，加入吡啶(42.07 mg, 531.83 μmol)，加入三氟乙酸酐(63.83 mg, 303.91 μmol)。反應升溫至室溫20℃，攪拌16h. 反應液加入水(10 mL)，二氯甲烷(10 mL×2)萃取，合併有機相並用3%的檸檬酸(10 mL)洗滌，再用飽和食鹽水(10 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用製備HPLC分離得到化合物2。[M+1] += 662.0。
實施例3
合成路線：
步驟1：化合物3-1的合成
將化合物1-8 (223 mg, 418.65 μmol)溶於二氯甲烷(2.5 mL)，並把冰乙酸(30.17 mg, 502.37 μmol)，三級丁基異氰(41.76 mg, 502.37 μmol)加入到反應體系中，反應在25℃下攪拌2h. 反應向反應體系中加入飽和氯化銨溶液(5 mL)攪拌10 min，加入二氯甲烷(10 mL)萃取，有機相用水(5 mL)洗後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。經矽膠柱層析純化（二氯甲烷:甲醇 = 10:1），得到化合物3-1。[M+1] += 676.4。
步驟2：化合物3-2的合成
將化合物3-1 (122 mg, 180.51 μmol)溶於甲醇 (2.5 mL)，然後將碳酸鉀(62.37 mg, 451.28 μmol)的水(1.5 mL)溶液加入進去。反應在20℃攪拌16h。向反應體系中加入3%檸檬酸(10 mL)，用二氯甲烷(20 mL)萃取3次，有機相用飽和氯化鈉溶液(15 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，減壓濃縮。得到化合物3-2粗品。[M+1] += 634.4。
步驟3：化合物3-3的合成
將化合物3-2 (1.2 g, 1.89 mmol)溶於二氯甲烷(15 mL)，然後將戴斯-馬丁氧化劑(1.04 g, 2.46 mmol)加入進去。反應在20℃攪拌18h。向反應體系中加入硫代硫酸鈉(60 mL)和碳酸氫鈉溶液(60 mL)攪拌10 min，用二氯甲烷萃取（120 mL×2）萃取，有機相用飽和食鹽水（60 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。經矽膠柱層析純化（DCM:MeOH = 20:1），得到化合物3-3。[M+1] += 632.5。
步驟4：化合物3-4的合成
將化合物3-3 (380 mg, 601.46 μmol)溶於四氫呋喃 (10 mL)，然後將鹽酸乙酸乙酯(4 M, 9.02 mL)加入進去。反應在20℃攪拌1h。反應直接用油泵拉乾，用少量二氯甲烷重複減壓濃縮，直至形狀為白色顆粒，得到化合物3-4。[M+1]+ =532.4。
步驟5：化合物3的合成
將化合物3-4 (380 mg, 714.71 μmol)溶於四氫呋喃(10 mL)，然後在0℃將三氟乙酸酐(395.73 mg, 5 mmol)，吡啶(600.44 mg, 2.86 mmol)加入進去。反應在20℃攪拌16h。向反應體系中加入水(60 mL)，用二氯甲烷（120 mL×2）萃取，有機相用依次用3%檸檬酸(120 mL)、飽和氯化鈉溶液（120 mL×2）洗滌後，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。粗品用製備HPLC分離得到化合物3。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 0.88 - 1.33 (m, 6 H) 1.34 - 1.45 (m, 9 H) 1.47 - 2.01 (m, 15 H) 2.19 - 2.44 (m, 1 H) 2.51 - 2.90 (m, 3 H) 3.18 - 3.28 (m, 1 H) 3.69 - 4.03 (m, 2 H) 4.16 - 4.31 (m, 1 H) 4.37 - 4.48 (m, 1 H) 4.53 - 4.67 (m, 1 H)。[M+1] += 628.4。
實施例4
合成路線：
步驟1：化合物4-2的的合成
將化合物4-1溶於N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)，加入O-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)- N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.24 g,3.27 mmol)，攪拌0.5 h，隨後加入二異丙基乙胺(1.41 g,10.90 mmol,1.90 mL)和化合物1-3鹽酸鹽 (527.06 mg, 2.40 mmol)，在20℃反應2 h。向反應體系加入乙酸乙酯(200 mL)和3%檸檬酸溶液（100 mL)萃取，分得有機相，再用於半飽和食鹽水（100 mL)洗至中性，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，經矽膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=1:0~10:1）純化，得到化合物4-2。 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ = 5.44 - 5.24 (m, 1H), 4.44 (dd, J=6.6, 8.8 Hz, 1H), 4.36 (d, J=3.8 Hz, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 2H), 3.85 (dd, J=7.9, 10.3 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=3.5, 10.3 Hz, 1H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 1.98 - 1.59 (m, 13H), 1.50 - 1.43 (m, 9H), 1.27 - 1.25 (m, 3H)。
步驟2：化合物4-3的的合成
將4-2 (0.8 g,2.03 mmol)溶於四氫呋喃(10 mL)和水(6 mL)，加入一水合氫氧化鋰(170.19 mg,4.06 mmol)，在20℃攪拌16 h。向反應體系加入二氯甲烷（200 mL）和3%檸檬酸（100 mL）萃取，分得有機相，再用飽和食鹽水（100 mL）洗至中性，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，得到化合物4-3。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 4.36 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 3.95 - 3.77 (m, 2H), 3.73 (br t, J=6.2 Hz, 1H), 2.76 - 2.61 (m, 2H), 2.02 - 1.57 (m, 13H), 1.44 (s, 9H)。
步驟3：化合物4-4的的合成
將4-3 (0.7 g,1.91 mmol)溶於2-丁酮(15 mL)加入1-羥基苯并三氮唑(258.11 mg,1.91 mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(439.43 mg,2.29 mmol)攪拌0.5 h，隨後加入二異丙基乙胺(1.23 g,9.55 mmol,1.66 mL)和化合物1-2鹽酸鹽(467.88 mg,2.10 mmol)，在20℃反應16 h。向反應體系加入3%檸檬酸（100 mL）和二氯甲烷（200 mL）萃取，分得有機相，再用飽和食鹽水（100 mL）萃取，分得有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。經矽膠柱層析（二氯甲烷：甲醇=1:0~10:1）純化，得到化合物4-4。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 8.65 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 7.99 - 7.69 (m, 1H), 7.61 - 7.44 (m, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 1H), 4.34 (d, J=8.0 Hz, 1H), 4.22 (d, J=4.0 Hz, 1H), 3.92 (dd, J=7.9, 10.3 Hz, 1H), 3.78 (br dd, J=3.6, 10.3 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.89 - 2.77 (m, 1H), 2.75 - 2.50 (m, 3H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.21 - 2.08 (m, 1H), 2.05 - 1.52 (m, 14H), 1.49 - 1.39 (m, 9H)。
步驟4：化合物4-5的合成
將化合物4-4 (0.75 g,1.40 mmol)溶於四氫呋喃(7.5 mL)，降溫至0℃，加入硼氫化鋰(91.66 mg,4.21 mmol)，緩慢升溫至20℃，反應1 h。向反應體系加入半飽和NH 4Cl(30 mL)攪拌30 min，淬滅反應，隨後加入二氯甲烷(60 mL×2)萃取，分得有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到化合物4-5。 1H NMR (400MHz, CD 3OD) δ = 4.35 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.04 - 3.89 (m, 2H), 3.85 - 3.66 (m, 2H), 3.50 (br t, J=5.2 Hz, 2H), 3.29 - 3.25 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.74 - 2.56 (m, 3H), 2.44 (br d, J=7.6 Hz, 1H), 2.36 - 2.25 (m, 1H), 2.00 - 1.74 (m, 14H), 1.44 (s, 9H)。
步驟5：化合物4-6的合成
將4-5 (0.55 g,1.09 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)，加入戴斯-馬丁氧化劑(506.49 mg,1.19 mmol)，在25℃攪拌16 h。向反應體系加入反應體系加入飽和硫代硫酸鈉溶液(30 mL×2)和飽和碳酸氫鈉溶液（30 mL×2)和二氯甲烷(60 mL)萃取，分得有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到化合物4-6。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 9.56 - 9.44 (m, 1H), 8.01 (br d, J=6.0 Hz, 1H), 6.14 - 5.97 (m, 1H), 5.50 - 5.35 (m, 1H), 4.55 - 4.29 (m, 3H), 3.94 - 3.83 (m, 1H), 3.65 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 3.42 - 3.29 (m, 2H), 2.94 - 2.76 (m, 2H), 2.74 - 2.68 (m, 1H), 2.60 - 2.49 (m, 1H), 2.39 (td, J=3.2, 5.9 Hz, 1H), 1.97 - 1.60 (m, 15H), 1.44 (s, 8H)。
步驟6：化合物4-7的合成
將化合物4-6 (0.75 g,1.49 mmol)溶於二氯甲烷(7.5 mL)，加入冰乙酸(107.10 mg,1.78 mmol)和三級丁基異氰(148.27 mg,1.78 mmol)，在20℃攪拌2 h。向反應體系加入飽和氯化銨溶液（30 mL）和二氯甲烷(60 mL)萃取，分得有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到化合物4-7。[M+1] +=648.2。
步驟7：化合物4-8的合成
將化合物4-7 (0.8 g,1.23 mmol)溶於甲醇(6.5 mL)和水(4 mL)，加入碳酸鉀(426.69 mg,3.09 mmol)，在20℃攪拌2 h。向反應體系加入飽和碳酸氫鈉溶液(30 mL)攪拌10 min，加入二氯甲烷(60 mL)萃取，分得有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。經矽膠柱層析（二氯甲烷:甲醇=1:0~10:1）純化，得到化合物物4-8。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 7.08 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 6.87 - 6.62 (m, 1H), 6.07 - 5.94 (m, 1H), 5.98 (br s, 1H), 5.35 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 4.52 - 4.30 (m, 2H), 4.28 - 3.98 (m, 3H), 3.74 - 3.57 (m, 1H), 3.33 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 2.81 - 2.65 (m, 3H), 2.54 (td, J=8.0, 15.5 Hz, 1H), 2.41 - 2.31 (m, 1H), 2.03 - 1.69 (m, 13H), 1.63 - 1.52 (m, 2H), 1.46 - 1.41 (m, 9H), 1.38 - 1.32 (m, 9H)。
步驟8：化合物4-9的合成
將化合物4-8 (0.65 g, 1.07 mmol)溶於二氯甲烷(12 mL)，加入戴斯-馬丁氧化劑(682.67 mg,1.61 mmol)，在20℃反應16 h。向反應體系加入飽和硫代硫酸鈉溶液(30 mL×2)和飽和碳酸氫鈉溶液溶液（30 mL×2)和二氯甲烷(60 mL)萃取，分得有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。經矽膠柱層析（二氯甲烷：甲醇=1:0~10:1）純化得到化合物4-9。[M+1] +=604.5。
步驟9：化合物4-10的三氟乙酸鹽的合成
化合物4-9 (450 mg,745.34 μmol)溶於二氯甲烷(6 mL)，加入三氟乙酸(1.5 mL)，在20℃反應1 h。反應體系減壓濃縮，得到目標化合物4-10的三氟乙酸鹽。 1H NMR (400MHz, DMSO- d6) δ = 8.51 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.04 (br s, 3H), 7.64 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.23 - 5.05 (m, 1H), 4.29 - 4.22 (m, 1H), 4.20 - 4.10 (m, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 3.63 - 3.55 (m, 1H), 3.15 - 3.04 (m, 1H), 2.69 (br d, J=7.4 Hz, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.25 - 2.17 (m, 1H), 1.85 - 1.51 (m, 13H), 1.48 - 1.33 (m, 2H), 1.30 (s, 9H)。
步驟10：化合物4的合成
將4-10的三氟乙酸鹽(275 mg,546.03 μmol)溶於二氯甲烷(2.7 mL)，在0℃，加入吡啶(431.91 mg,5.46 mmol)和三氟乙酸酐(286.71 mg,1.37 mmol)，在20℃反應2 h。向反應體系加入3%檸檬酸溶液（30 mL）和二氯甲烷（60 mL*2）萃取，分得有機相，再用飽和食鹽水(60 mL)洗至中性，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。經矽膠柱層析(二氯甲烷:甲醇=10:1)純化，得到化合物4。 1H NMR (400MHz, CDCl 3) δ = 8.09 (br d, J=5.9 Hz, 1H), 7.40 (br d, J=8.6 Hz, 1H), 6.89 - 6.71 (m, 1H), 5.92 - 5.79 (m, 1H), 5.41 - 5.20 (m, 1H), 4.90 - 4.68 (m, 1H), 4.28 (d, J=3.5 Hz, 1H), 4.01 - 3.82 (m, 1H), 3.61 - 3.46 (m, 1H), 3.40 - 3.29 (m, 2H), 2.86 (br d, J=11.0 Hz, 1H), 2.81 - 2.74 (m, 1H), 2.55 - 2.42 (m, 1H), 2.00 - 1.62 (m, 17H), 1.40 - 1.37 (m, 9H)。
實施例5
合成路線：
步驟1：化合物5-2的合成
將化合物5-1 (0.65 g, 2.67 mmol)溶於N,N-二甲基甲醯胺(20 mL)，然後將O-(7-氮雜苯并三氮唑-1-基)- N,N,N,N-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.22 g, 3.21 mmol)加入到反應體系，在20℃下攪拌0.5h。然後將二異丙基乙胺(863.20 mg, 6.68 mmol)和化合物1-3鹽酸鹽(704.37 mg, 3.21 mmol)分別加入到反應體系，反應在20℃下攪拌5h。反應直接用3%的檸檬酸（30 mL）稀釋，乙酸乙酯萃取（60 mL），飽和食鹽水（30 mL）洗滌，合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。過柱機純化，餾分直接減壓濃縮。得到化合物5-2。 [M+1] += 409.2。
步驟2：化合物5-3的合成
將化合物5-2 (1 g, 2.11 mmol)溶於四氫呋喃(18 mL)和水(6 mL)中，將一水合氫氧化鋰(176.83 mg, 4.21 mmol)加入到反應體系。反應在25℃攪拌12h。反應用3%的檸檬酸稀釋（30 mL），並用乙酸乙酯萃取（60 mL），有機相合併並用飽和食鹽水洗滌（30 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到產品無需純化。得到化合物5-3。[M+1] +=381.2。
步驟3：化合物5-4的合成
將化合物5-3 (1 g, 2.63 mmol)溶于2-丁酮(40 mL)，然後將1-羥基苯并三氮唑(355.13 mg, 2.63 mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(604.61 mg, 3.15 mmol)加入到反應體系，反應在25℃攪拌0.5h，然後再將二異丙基乙胺(1.36 g, 10.51 mmol)和化合物1-2鹽酸鹽(702.28 mg, 3.15 mmol)加入到反應體系中，反應繼續攪拌16h。反應用二氯甲烷萃取（30 mL），有機相用3%的檸檬酸洗滌（30 mL），飽和食鹽水洗滌（20 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。過柱機進行純化得到化合物5-4。[M+1] += 549.3。
步驟4：化合物5-5的合成
將化合物5-4 (1.24 g, 2.26 mmol)溶於四氫呋喃(30 mL)，然後將硼氫化鋰(147.67 mg, 6.78 mmol)加入到反應體系，反應在25℃攪拌3h。反應用二氯甲烷萃取（30 mL），有機相用飽和氯化銨淬滅（30 mL），飽和食鹽水洗滌（30 mL），無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到化合物5-5。[M+1] += 521.3。
步驟5：化合物5-6的合成
將化合物5-5 (0.5 g, 960.32 μmol)溶於二氯甲烷(20 mL)，然後將戴斯-馬丁試劑(448.04 mg, 1.06 mmol)加入到反應體系，反應在25℃攪拌16h。反應用飽和碳酸氫鈉溶液（20 mL）和硫代硫酸鈉溶液（20 mL）淬滅，二氯甲烷萃取（60 mL）。無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。得到化合物5-6。[M+1] += 519.3。
步驟6：化合物5-7的合成
將化合物5-6 (0.6 g, 1.16 mmol)和冰乙酸(83.36 mg, 1.39 mmol)溶於二氯甲烷(20 mL)，然後將三級丁基異氰(115.40 mg, 1.39 mmol)加入到反應體系，反應在25℃下攪拌3h。反應直接用水稀釋（20 mL），二氯甲烷（60 mL）萃取，合併有機相，乾燥，濃縮。柱層析純化，得到化合物5-7。[M+1] += 662.4。
步驟7：化合物5-8的合成
將化合物5-7 (0.4 g, 604.39 μmol)溶於甲醇(12 mL)，然後將碳酸鉀(208.83 mg, 1.51 mmol)的水溶液(6 mL)加入到反應體系中，反應25℃繼續攪拌12h。反應用水（50 mL）稀釋，二氯甲烷萃取（60 mL），有機相合併並用3%的檸檬酸（15 mL）洗滌，並用飽和食鹽水洗滌（20 mL）。無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮得到化合物5-8。[M+1] += 620.4。
步驟8：化合物5-9的合成
將化合物5-8 (0.35 g, 564.71 μmol)溶於二氯甲烷(10 mL)，然後將戴斯-馬丁試劑(359.27 mg, 847.06 μmol)加入到反應體系中，反應25℃繼續攪拌12h。反應用飽和碳酸氫鈉溶液（20 mL）和硫代硫酸鈉溶液（20 mL）淬滅，二氯甲烷萃取（20 mL×3），合併有機相並用無水硫酸鈉乾燥，過濾濃縮得到化合物5-9。[M+1] += 618.4。
步驟9：化合物5-10的合成
將化合物5-9 (240 mg, 388.49 μmol)溶於二氯甲烷(6 mL)，加入三氟乙酸(1.5 mL)，在20℃下反應1 h。反應濃縮得到化合物5-10。[M+1] +=518.4。
步驟10：化合物5的合成
將化合物5-10 (180 mg, 347.72 μmol)溶於二氯甲烷(3 mL)，在0℃，加入吡啶(275.05 mg, 3.48 mmol)和三氟乙酸酐(182.58 mg, 869.30 μmol)，反應20℃下反應2 h。向反應體系加入二氯甲烷(60 mL)和3%檸檬酸溶液（30 mL)萃取，分得有機相，再用飽和食鹽水(30 mL)萃取，分得有機相，無水硫酸鈉乾燥，濃縮。柱層析純化得到化合物5。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 9.79 - 9.92 (m, 1 H) 8.46 (d, J=8.13 Hz, 1 H) 7.12 - 7.99 (m, 2 H) 5.95 - 6.29 (m, 1 H) 4.89 - 5.14 (m, 1 H) 4.02 - 4.38 (m, 2 H) 3.57 - 3.86 (m, 2 H) 2.87 - 3.30 (m, 3 H) 2.63 - 2.76 (m, 1 H) 2.01 - 2.42 (m, 3 H) 1.36 - 1.99 (m, 15 H) 1.26 - 1.33 (m, 9 H) 1.15 - 1.26 (m, 2 H)。
實施例6
合成路線：
步驟1：化合物6-2的合成
將硼氫化鈉(10.42 g, 275.44 mmol)溶於四氫呋喃(300 mL)中，氮氣置換三次，降溫至0℃，將化合物6-1(20 g, 140.65 mmol）溶於四氫呋喃(100 mL)中，緩慢滴加入體系中然後緩慢滴加三氟化硼乙醚(281.30 mmol, 34.72 mL)。反應液升溫至20℃攪拌2 h。加入乙醇(1 L)，攪拌15 min，將反應液濃縮，加入水(100 mL)，用二氯甲烷(100 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物6-2。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 3.6 (s, 2 H), 1.40 - 1.56 (m, 5 H), 1.23 - 1.37 (m, 5 H), 0.93 (s, 3 H).
步驟2：化合物6-3的合成
將化合物6-2(17.99 g, 140.32 mmol)溶於二氯甲烷(180 mL)，加入吡啶氯鉻酸鹽 (45.37 g, 210.47 mmol)和矽膠(45 g, 748.59 mmol)。反應液在20℃攪拌16 h。反應液過濾，濾液在20℃下減壓濃縮，得到粗品6-3 直接用於下一步反應. 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 9.37 (s, 1 H), 1.16 - 1.54 (m, 10 H), 0.93 (s, 3 H).
步驟3：化合物6-4的合成
將化合物6-3 (17 g, 134.71 mmol)溶於氯仿(150 mL)，加入R-苯甘氨醇(18.48 g, 134.71 mmol)，反應液在20℃下攪拌2 h，降溫至0℃，加入三甲基氰矽烷(26.73 g, 269.42 mmol, 33.71 mL)，反應液在20℃攪拌16 h。將反應液減壓濃縮至乾。所得粗品經矽膠柱層析純化(石油醚：乙酸乙酯 = 3:1)，得到化合物6-4。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.13- 7.27 (m, 5 H), 3.89 - 3.96 (m, 1 H), 3.61 - 3.69 (m, 1 H), 3.37 - 3.47 (m, 1 H), 2.92 – 3.02 (m, 1 H), 1.03- 1.41 (m, 10 H), 0.93 (s, 3 H). [M+1] += 273.2.
步驟4：化合物6-5的合成
將化合物6-4 (10 g, 36.71 mmol)溶於甲醇(100 mL)和二氯甲烷(100 mL)，降溫至0℃，加入四醋酸鉛(13.56 g, 27.53 mmol)，置換氮氣三次，反應在0℃下攪拌2 h。加入飽和碳酸氫鈉溶液 (200 mL)，用二氯甲烷(45 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品6-5。[M+1] += 241.0.
步驟5：化合物6-6的合成
將化合物6-5 (5.4 g, 22.47 mmol)溶於鹽酸(6M, 490 mL)中，反應液升溫至100℃攪拌24 h。 反應液冷卻至室溫，用氯仿(300 mL×3)萃取，水相減壓濃縮得到化合物6-6。 1H NMR (400 MHz, CD 3OD) δ ppm 4.46 (s, 1 H), 1.41- 1.74 (m, 10 H), 1.20 (s, 3 H).
步驟6：化合物6-7的合成
將化合物6-6 (3.6 g, 17.33 mmol)溶解於甲醇(36 mL)中，加入三乙胺(52.00 mmol, 7.24 mL)和二碳酸二三級丁酯(26.00 mmol, 5.97 mL)，反應液在20℃下攪拌4 h。反應液用檸檬酸水溶液（3%）調節至pH = 3，用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物6-7。
步驟7：化合物6-8的合成
將化合物6-7(1.5 g, 5.53 mmol)和化合物1-3的鹽酸鹽(1.46 g, 6.63 mmol)溶於乙酸乙酯（15 mL）中，加入 N,N-二異丙基乙胺(2.86 g, 22.11 mmol, 3.85 mL)和正丙基磷酸酐(5.28 g, 8.29 mmol, 4.93 mL, 50%的乙酸乙酯溶液)，反應液在55℃攪拌16 h。將水（30 mL）加入反應液中，用乙酸乙酯(30 mL×3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得粗品經矽膠柱層析(二氯甲烷：甲醇 = 100:0 ~ 10:1)純化，得到化合物6-8。[M+1] += 437.1.
步驟8：化合物6-9的合成
將化合物6-8(1.52 g, 3.48 mmol)溶於甲醇(15 mL）和水(5 mL)中，加入一水合氫氧化鋰(166.77 mg, 6.96 mmol)，反應液在20℃攪拌16 h。將反應液用3%的檸檬酸水溶液調節至pH = 3，乙酸乙酯(50 mL×3)萃取，合併有機相，用無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得到化合物6-9。[M-56+H] += 353.2.
步驟9：化合物6-10的合成
將化合物6-9(1.42 g, 3.48 mmol)和化合物1-1(1.50 g, 4.18 mmol, TsOH)溶於乙酸乙酯(15 mL)中，加入 N,N-二異丙基乙胺(1.80 g, 13.92 mmol, 2.42 mL)和正丙基磷酸酐(5.28 g, 8.29 mmol, 4.93 mL, 50% 乙酸乙酯溶液)，反應在55℃攪拌16 h。在反應液中加入30 mL水，用乙酸乙酯(30 mL)萃取三次，有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。經矽膠柱層析(二氯甲烷：甲醇=100:0 - 10:1）純化，得化合物6-10。[M+1] += 577.4.
步驟10：化合物6-11的合成
將化合物6-10 (605 mg, 1.05 mmol)溶於THF (12 mL)，在0℃下緩慢加入LiBH 4(45 mg, 2.1 mmol)，緩慢升溫至20℃反應2 h。將反應液中緩慢加入飽和的氯化銨溶液(10 mL)，用二氯甲烷(20 mL×3)萃取，合併有機相，用飽和食鹽水(50 mL)洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得化合物6-11。[M+1] += 549.1.
步驟11：化合物6-12的合成
將化合物6-11 (575 mg, 1.05 mmol) 溶於二氯甲烷(10 mL) 中，加入戴斯-馬丁試劑 (533.35 mg, 1.26 mmol)，反應液在20℃攪拌16 h。將飽和硫代硫酸鈉溶液(10 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL) 加入反應液中，用二氯甲烷(20 mL×3) 萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=100:0 - 10:1)得到化合物6-12。[M+1] += 547.1.
步驟12：化合物6-13的合成
將化合物6-12 (330 mg, 603.63 μmol) 溶於二氯甲烷(3 mL)中，加入乙酸 (72.50 mg, 1.21 mmol, 69.04 μL) 和環戊基異氰(68.92 mg, 724.35 μmol, 80.14 μL)，反應液在20℃攪拌2 h。將飽和氯化銨水溶液(5 mL) 加入反應液，用二氯甲烷(10 mL×3) 萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=100：0 to 10：1) ，得到化合物6-13。[M+1] += 702.4.
步驟13：化合物6-14的合成
將化合物6-13 (304 mg, 433.12 μmol)溶於甲醇(3 mL)和水(2 mL)中，加入碳酸鉀 (149.65 mg, 1.08 mmol)，反應液在20°C攪拌4 h。將反應液用3%的檸檬酸水溶液調節至pH = 3，用乙酸乙酯(20 mL× 3)萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得粗品化合物6-14，直接用於下一步反應。[M+1] += 660.2.
步驟14：化合物6-15的合成
將化合物6-14 (285.7 mg, 432.97 μmol) 溶於二氯甲烷 (6 mL)中，加入戴斯-馬丁試劑 (220.37 mg, 519.57 μmol)，反應液在20°C攪拌16 h。將飽和硫代硫酸鈉溶液(10 mL)和飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL) 加入反應液中，用二氯甲烷(20 mL×3) 萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮，所得粗品經矽膠柱層析純化(二氯甲烷：甲醇=100：0 to 10：1)得到6-15。[M+1] += 658.4.
步驟15：化合物6-16的三氟乙酸鹽的合成
將化合物6-15 (265.8 mg, 404.05 μmol)溶解於二氯甲烷 (2 mL)中，加入三氟乙酸 (921.40 mg, 8.08 mmol, 598.31 μL)，反應液在20℃攪拌2 h。將反應減壓濃縮，得到化合物6-16的三氟乙酸鹽，直接用於下一步反應。[M+1] +=558.3.
步驟16：化合物6的合成
將化合物6-16的三氟乙酸鹽(271 mg, 403.43 μmol)溶於二氯甲烷(3 mL)中，0℃下加入吡啶(223.38 mg, 2.82 mmol, 227.94 μL)和三氟乙酸酐(127.10 mg, 605.14 μmol, 84.17 μL)，反應液緩慢升溫至20℃攪拌2 h。將水（10 mL）加入反應液中，用二氯甲烷(20mL×3)萃取，合併有機相，分別用3%檸檬酸（50 mL）和飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得粗品經製備HPLC純化(色譜柱: Xtimate C18 100*30mm*3μm;流動相: [A:水(甲酸)-B:乙腈];乙腈%: 40%-80%,8min) 得到化合物6。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 7.01 - 7.27 (m, 1 H), 6.76 - 6.99 (m, 1 H), 6.05 - 6.46 (m, 1 H), 5.02 - 5.43 (m, 1 H), 4.59 - 4.75 (m, 1 H), 4.25 - 4.49 (m, 1 H), 4.09 - 4.23 (m, 1 H), 3.75-4.08 (m, 1 H), 3.59 - 3.73 (m, 1 H), 3.25 - 3.54(m, 2 H), 2.42 - 2.92 (m, 3 H), 1.82-2.37 (m, 8 H), 1.25 - 1.80 (m, 20 H), 0.90-1.20 (m, 4 H). [M+1] += 654.4.
實施例7
合成路線：
步驟1：化合物7-2的合成
將7-1 (90 g, 348.41 mmol)溶於二氯甲烷 (900 mL)中，加入戴斯－馬丁氧化劑(162.55 g, 383.26 mmol)。反應液在20℃下攪拌2 h。將反應液用飽和硫代硫酸鈉水溶液（900 mL）淬滅，碳酸鈉水溶液調節pH至7-8，分液，水相用二氯甲烷（900 mL）萃取，合併有機相，減壓濃縮，得到化合物7-2，粗品直接用於下一步反應。
步驟2：化合物7-3的合成
將N-環戊基甲醯胺 (2.79 g, 24.68 mmol) 溶於二氯甲烷 (55 mL) 中，在20℃下加入伯吉斯試劑 (7.67 g, 32.19 mmol)，反應液在20℃攪拌1小時。加入水 (1.93 mL) 攪拌30分鐘。然後加入7-2 (5.5 g, 21.46 mmol) 和乙酸(2.45 mL)，反應液在20℃下攪拌12小時。反應液中加入2.5%次氯酸鈉水溶液(105.62 mL)，攪拌30分鐘。反應液分液，水相用二氯甲烷（50 mL× 2）萃取，合併有機相，用飽和食鹽水（50 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾。濾液減壓濃縮，所得粗品7-3直接用於下一步。
步驟3：化合物7-4的合成
將7-3 (2 g, 5.41 mmol )溶於甲醇 (60 mL) 和水 (30 mL) 中，加入碳酸鉀 (5.04 g, 36.45 mmol)，反應液於20℃下攪拌2小時。將反應液用檸檬酸飽和溶液調節pH 5~6，然後用二氯甲烷（100 mL）萃取，有機相用飽和食鹽水（20 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮。所得粗品加入乙酸乙酯（50 mL）中，攪拌下滴加正庚烷（50 mL），攪拌2小時，過濾固體，濾餅真空乾燥得化合物7-4。 [M-100+1] += 269.9.
步驟4：化合物7-5的鹽酸鹽合成
將7-4 (10 g, 24.30 mmol)溶於乙酸乙酯 (20 mL)中，加入鹽酸乙酸乙酯溶液(4 M, 5.41 mL)，反應液於25℃下攪拌12小時。將反應液過濾，濾液真空乾燥得化合物7-5的鹽酸鹽。[M+1] += 270.0.
步驟5：化合物7-7的合成
將化合物7-6 (2.00 g, 6.04 mmol) 溶於四氫呋喃(30 mL)中，加入鋅粉(3.25 g, 49.70 mmol)，二氯二茂鋯（2.19 g, 7.24 mmol）和二溴甲烷（1.15 g, 6.64 mmol），反應液加熱至80℃攪拌反應5 小時。反應完成後，冷卻至室溫，加入水（5 mL），過濾，收集濾液並使用甲基三級丁基醚（100 mL×3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮。所得粗品通過快速矽膠色譜法(ISCO®;12g SepaFlash® 快速矽膠柱, 洗脫劑0~20%乙酸乙酯/石油醚，流速30 mL/min)純化得化合物7-7。 [M+1] += 330.1.
步驟6：化合物7-8的合成
在氮氣保護下，將二乙基鋅 (1 M，THF, 37.95 mL) 加入二氯甲烷(45 mL)中，反應液0℃攪拌，然後加入三氟乙酸(4.33 g, 37.95 mmol)，攪拌30分鐘。加入化合物7-7（2.50 g, 7.59 mmol）的二氯甲烷溶液（70 mL），反應液緩慢升溫至25℃攪拌16小時。加入飽和氯化銨水溶液（100 mL），分液，水相用二氯甲烷（100 mL ×3）萃取，合併有機相，減壓濃縮。所得粗品通過快速矽膠色譜法(ISCO®;12g SepaFlash® 快速矽膠柱, 洗脫劑0~20%乙酸乙酯/石油醚，流速30 mL/min)純化得化合物7-8。[M+1] += 344.1.
步驟7：化合物7-9的合成
將化合物7-8 (600.00 mg, 1.75 mmol)溶於乙醇(30 mL) 中，加入鹽酸二氧六環溶液(4 M, 500.00 μL)和乾鈀碳 (200 mg, 10%含量)，反應液在氫氣（15Psi）下在25℃攪拌反應12 小時。反應液過濾，收集濾液，減壓濃縮，得到化合物7-9，粗品直接用於下一步。
步驟8：化合物7-10的合成
將化合物7-9A（852.41 mg, 3.69 mmol）和7-9（735.00 mg, 3.51 mmol）溶於N,N-二甲基甲醯胺（30 mL）和二氯甲烷（40 mL）中，加入2-(7-氮雜苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.81 g, 4.77 mmol)和N,N-二異丙基乙胺(1.36 g, 10.53 mmol)，反應液在氮氣保護下25℃攪拌反應16小時。將反應液倒入4M的檸檬酸水溶液200ml中，二氯甲烷（100 mL×3）萃取，合併有機相，減壓濃縮。所得粗品經快速矽膠色譜法(ISCO®;12g SepaFlash® 快速矽膠柱, 洗脫劑0~20%乙酸乙酯/石油醚，流速30 mL/min)純化得化合物7-10。[M+Na] += 445.2
步驟9：化合物7-11的合成
將化合物7-10（1.30 g, 3.08 mmol）溶於四氫呋喃（6 mL），水（6 mL）和甲醇（6 mL）中，加入一水合氫氧化鋰(387.30 mg, 9.23 mmol)，反應液在25℃攪拌反應1小時。將反應倒入二氯甲烷100 mL中稀釋，然後加入1N的鹽酸水溶液50 mL，分液萃取有機相，水相使用二氯甲烷（50 mL×3）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，過濾，濾液減壓濃縮得化合物7-11，粗品直接用於下一步。[M-tBu+1] += 339.1.
步驟10：化合物7-12的鹽酸鹽的合成
將化合物7-11（1.20 g, 3.04 mmol）溶於三級丁基甲醚（10 mL），加入鹽酸乙酸乙酯(4 M, 760.45 μL)，反應液在25℃攪拌反應0.5小時。將反應液減壓濃縮得化合物7-12的鹽酸鹽，粗品直接用於下一步。[M+1] += 295.1.
步驟11：化合物7-13的合成
將化合物7-12的鹽酸鹽（1.20 g, 3.63 mmol）溶於甲醇（10 mL）中，加入三乙胺(1.84 g, 18.14 mmol)和三氟乙酸乙酯（1.03 g, 7.25 mmol），反應液在25℃攪拌反應12小時。將反應液減壓濃縮，加入二氯甲烷（100 mL），用5%檸檬酸水溶液100mL洗滌，分液萃取，水相使用二氯甲烷（200 mL×2）萃取，合併有機相，無水硫酸鈉乾燥，有機相濃縮乾。粗品用甲基三級丁基醚和石油醚（1:6，10 mL）的混合溶劑在25℃攪拌1小時，過濾得到粗品7-13，直接用於下一步。[M +1] += 390.9.
步驟12：化合物7-13A和7-13B的合成
將化合物7-13（100 mg, 256.15 μmol）經製備HPLC純化(色譜柱: Xtimate C18 150*40mm*5μm;流動相: [A:水(鹽酸)-B:乙腈];乙腈%: 43%-63%,10min)得7-13A（前峰，保留時間：4.198 min，[M +1] += 391.2）和7-13B（後峰，保留時間：4.377 min，[M +1] += 391.2）。分析方法：色譜柱: ChromCore 120 C18 3μm,3.0*30mm;流動相: [A:水(三氟乙酸)-B:乙腈];乙腈%:6分鐘內10%-80%,然後80%保持0.5分鐘，流速0.8 mL/分鐘。
步驟13：化合物7-14A的合成
將化合物7-13A（35 mg, 89.65 μmol）和7-5的鹽酸鹽（41.12 mg）溶於DCM（0.5 mL）中，加入三1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(20.62 mg, 107.58 μmol)，2-羥基吡啶-1-氧化物（2.49 mg, 22.41 μmol）和N,N-二異丙基乙胺（34.76 mg, 268.96 μmol)，反應液在25℃攪拌反應1小時。將反應液用二氯甲烷（5 mL）稀釋，分別用飽和檸檬酸水溶液（1mL）和飽和食鹽水（1 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相濃縮乾得到粗品7-14A，直接用於下一步。[M +1] += 642.2
步驟14：化合物7-14B 的合成
將化合物7-13B（25.00 mg, 64.04 μmol）和7-5的鹽酸鹽（29.37 mg）溶於DCM（0.5 mL）中，加入三1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(14.73 mg, 76.84 μmol)，2-羥基吡啶-1-氧化物（1.78 mg, 16.01 μmol）和N,N-二異丙基乙胺（24.83 mg, 192.11 μmol)，反應液在25℃攪拌反應1小時。將反應液用二氯甲烷（5 mL）稀釋，分別用飽和檸檬酸水溶液（1 mL）和飽和食鹽水（1 mL）洗滌，無水硫酸鈉乾燥，有機相濃縮乾得到粗品7-14B，直接用於下一步。[M +1] += 642.2
步驟15：化合物7A 的合成
將化合物7-14A （50 mg, 77.92 μmol）溶於DCM（0.5 mL）中，加入戴斯馬丁氧化劑(39.66 mg, 93.50 μmol)，反應液在25℃攪拌反應1小時。將反應液用二氯甲烷（10 mL）稀釋，分別用飽和硫代硫酸鈉水溶液（2 mL），飽和碳酸氫鈉水溶液（2 mL）和飽和食鹽水（2 mL）洗滌。無水硫酸鈉乾燥，有機相濃縮乾。所得粗品經矽膠柱（石油醚：乙酸乙酯= 1:1至0:1）純化得化合物7A。[M +1] += 640.2。
步驟16：化合物7B 的合成
將化合物7-14B （35 mg, 54.54 μmol）溶於DCM（0.5 mL）中，加入戴斯馬丁氧化劑(27.76 mg, 65.45 μmol)，反應液在25℃攪拌反應1小時。將反應液用二氯甲烷（10 mL）稀釋，分別用飽和硫代硫酸鈉水溶液（2 mL），飽和碳酸氫鈉水溶液（2 mL）和飽和食鹽水（2 mL）洗滌。無水硫酸鈉乾燥，有機相濃縮乾。所得粗品經矽膠柱（石油醚：乙酸乙酯= 1:1至0:1）純化得化合物7B。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.95 (br d, J=4.02 Hz, 1H), 7.31 (br d, J=9.29 Hz, 1H), 6.76 (br d, J=7.78 Hz, 1H), 5.56 (s, 1H), 5.00-5.10 (m, 1H), 4.71 (d, J=9.03 Hz, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.10-4.19 (m, 1H), 4.05 (t, J=9.91 Hz, 1H), 3.66 (dd, J=6.40, 10.67 Hz, 1H), 3.28-3.37 (m, 2H), 3.02 (q, J=7.11 Hz, 1H), 2.37-2.53 (m, 3H), 1.95-2.25 (m, 5H), 1.81-1.92 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, 1H), 1.63-1.78 (m, 4H), 1.39-1.51 (m, 3H), 1.20-1.35 (m, 3H), 1.06-1.08 (m, 1H), 1.08 (s, 9H), 0.56-0.59 (m, 3H), 0.45-0.48 (m, 1H)。[M +1] += 640.2。
生物測試
實驗例1：評價受試化合物的體外抗新型冠狀病毒 Mpro蛋白酶活性 1.實驗材料： 1.1試劑、耗材及來源： Tris：Sigma； EDTA：Sigma； NaCl：Sigma； 384 well Plate：Perkin Elmer； Dimethyl sulfoxide (DMSO)：Sigma； Substrate(Dabcyl-KTSAVLQSGFRKM-(Edans))：GenScript； SARS-CoV-2 Mpro：WuXi AppTec； GC376：TargetMol。 1.2儀器及來源： SpectraMax M2e 酶標儀：Molecular Devices； Echo 655 液體工作站：Labcyte； 臺式高速離心機：Eppendorf。 2.實驗方法： 化合物溶於DMSO中，根據待測濃度要求使用Echo655按照3倍梯度稀釋，10個濃度點，每個濃度雙複孔，加入384孔板中。用測試緩衝液(100 mM NaCl，20 mM Tris-HCL，1 mM EDTA)將Mpro蛋白和底物進行稀釋，並將Mpro蛋白加入到384孔測試板中，和化合物室溫孵育30 min，然後加入底物，Mpro蛋白的測試濃度為25 nM，底物的測試濃度為25 μM。在30℃恒溫培養箱中孵育60分鐘。然後用酶標儀檢測Ex/Em=340nm/490nm螢光信號值。同時檢測含底物和化合物但不含Mpro蛋白的背景孔為對照。 3. 數據分析： 1)使用以下公式計算抑制率： 抑制率% =[(化合物-BG 化合物)-(ZPE-BG ZPE)]/[(HPE-BG HPE)-(ZPE-BG ZPE)] * 100% #HPE: 100%抑制作用對照，包含25 nM Mpro蛋白 +25μM底物+ 1μM GC376 ZPE: 無抑制作用對照，包含25 nM Mpro蛋白 +25μM底物，不含化合物 化合物: 測試化合物孔. 包含25 nM Mpro蛋白 +25μM底物+化合物 BG: 背景對照孔. 包含25μM底物+化合物，不含Mpro蛋白 2)使用GraphPad Prism軟件對化合物的抑制率數據(抑制率%)進行log(agonist) vs. response -- Variable slope非線性擬合分析，得到化合物的IC 50值，實驗結果見表1。 表1：受試化合物的體外抗新型冠狀病毒 Mpro蛋白酶活性
化合物編號 IC 50(nM)
1 6
2 11
3 25
4 104
5 50
6 12
7A 15
結論：本發明化合物具有較好的體外抗新型冠狀病毒 Mpro蛋白酶活性。
實驗例2：應用細胞病變模型評價化合物體外抗冠狀病毒的活性 1. 實驗材料 1.1. 試劑、耗材及來源 MEM培養基：Sigma； L-穀氨醯胺(L-Glutamine)：Gibco； 非必需氨基酸：Gibco； 雙抗(Penicillin-Streptomycin Solution)：HyClone； 胎牛血清(FBS)：ExCell； 磷酸鹽緩衝液(DPBS)：Corning； 0.25% 胰酶：Gibco CellTiter Glo細胞活性檢測試劑盒：Promega； 瑞德西韋(Remdesivir)：MCE； 96 孔板：Grenier。 1.2.  儀器與來源 酶標儀：BioTek； 細胞計數儀：Beckman； CO 2培養箱：Thermo。 1.3. 細胞和病毒 MRC5細胞和冠狀病毒HCoV OC43購自ATCC。 MRC5細胞使用添加了10%胎牛血清(Excell)，1%雙抗(Hyclone)，1% L-穀氨醯胺(Gibco)和1%非必需氨基酸(Gibco)的MEM(Sigma)培養液培養。添加了5%胎牛血清(Excell)，1%雙抗(Hyclone)，1% L-穀氨醯胺(Gibco)和1%非必需氨基酸(Gibco)的MEM(Sigma)培養液為實驗培養液。 2. 實驗方法 表2 本研究所用病毒試驗方法
病毒(株) 細胞 化合物處理時間(天)/終點法 對照化合物 檢測試劑
HCoV OC43，100TCID 50/孔 20,000 個MRC5 細胞/孔 5/CPE Remdesivir CellTiter Glo.
細胞以一定密度(表2)接種到96微孔板中並於5% CO2、37℃培養箱中培養過夜。第二天，加入倍比稀釋後的化合物(8個濃度點、雙複孔)，50 μL每孔。隨後稀釋好的病毒以每孔100 TCID50加入細胞，50 μL每孔。設置細胞對照(細胞，無化合物處理或病毒感染)，病毒對照(細胞感染病毒，無化合物處理)和培養液對照(只有培養液)。該實驗培養液終體積為200 μL，培養液中DMSO的終濃度分別為0.5%。細胞於5% CO2、33℃培養箱中培養5天。使用細胞活力檢測試劑盒CellTiter Glo(Promega)檢測細胞活力。細胞毒性實驗與抗病毒實驗條件相同，但無病毒感染。 3. 數據分析 化合物的抗病毒活性和細胞毒性分別由不同濃度下的化合物對病毒引起的細胞病變效應的抑制率(%)和細胞活率(%)表示。計算公式如下： 抑制率(%)=(測試孔讀值-病毒對照平均值)/(細胞對照平均值-病毒對照平均值)× 100 細胞活率(%)=(測試孔讀值-培養液對照平均值)/(細胞對照平均值-培養液對照平均值)× 100 使用GraphPad Prism對化合物的抑制率和細胞活率進行非線性擬合分析，計算化合物的半數有效濃度(EC50)和半數細胞毒性濃度(CC50)值，實驗結果見表3。 表3：細胞病變模型評價化合物體外抗冠狀病毒的活性
化合物編號 EC 50(nM) CC 50(nM)
1 259 ＞ 10000
2 368 ＞ 10000
3 146 ＞ 10000
4 823 ＞ 10000
5 368 ＞ 10000
7A 410 ＞ 10000
結論：本發明化合物具有較好的細胞水平的體外抗冠狀病毒的活性，且無細胞毒性。
實驗例3：小鼠藥代動力學試驗
本研究選用C57BL/6J雄性小鼠受試動物，應用LC/MS/MS法定量測定了小鼠經靜脈注射和灌胃給予測試化合物在不同時間點的血漿濃度，以評價受試藥物在小鼠體內的藥代動力學特徵。
將試驗化合物溶液經口服和灌胃給予小鼠體內（過夜禁食，6-8周齡）。動物靜脈給藥後於0.083 h、0.25 h、0.5 h、1.0 h、2.0 h、4.0 h、8.0 h、24.0 h從小鼠隱靜脈采血40 μL置於添加了EDTA-K2的抗凝管中，4℃，3200 g 離心10 min取血漿。血漿樣品經處理後，採用LC-MS/MS法測定血藥濃度。動物灌胃給藥後於0.25 h、0.5 h、1.0 h、2.0 h、4.0 h、6.0 h、8.0 h、24.0 h從小鼠隱靜脈采血40 μL置於添加了EDTA-K2的抗凝管中，4℃，3200 g 離心10 min取血漿。血漿樣品經處理後，採用LC-MS/MS法測定血藥濃度。實驗結果見表4和表5。 表4 經靜脈注射後在小鼠中的藥代動力學參數
PF-07321332 （IV bolus 3mg/kg） 化合物1 （IV bolus 3mg/kg） 化合物3 （IV bolus 3mg/kg）
Time (h) C (nmol/L) Time (h) C (nmol/L) Time (h) C (nmol/L)
0.0830 11278 0.0830 6768 0.0830 6714
0.250 4321 0.250 5527 0.250 4735
0.500 967 0.500 3928 0.500 4266
1.00 107 1.00 1957 1.00 4452
2.00 14.4 2.00 867 2.00 2580
4.00 4.28 4.00 293 4.00 2014
8.00 5.84 8.00 89.7 8.00 1503
24.0 ND 24.0 6.59 24.0 223
T 1/2(h) 0.71 T 1/2(h) 3.80 T 1/2(h) 6.24
Cl (mL/min/kg) 30.2 Cl (mL/min/kg) 10.1 Cl (mL/min/kg) 2.50
Vdss (L/kg) 0.456 Vdss (L/kg) 1.38 Vdss (L/kg) 1.27
AUC 0-last(h*nmol/L) 3327 AUC 0-last(h*nmol/L) 7789 AUC 0-last(h*nmol/L) 30564
表5 經灌胃給藥後在小鼠中的藥代動力學參數
PF-07321332 (PO 10 mg/kg) 化合物1(PO 10 mg/kg) 化合物3 (PO 10 mg/kg)
Time (h) C (nmol/L) Time (h) C (nmol/L) Time (h) C (nmol/L)
0.250 2410 0.250 533 0.250 1407
0.500 2340 0.500 706 0.500 2702
1.00 1189 1.00 952 1.00 4314
2.00 492 2.00 1287 2.00 4427
4.00 183 4.00 661 4.00 3006
6.00 NA 6.00 291 6.00 2042
8.00 ND 8.00 187 8.00 1506
24.0 ND 24.0 2.69 24.0 205
T 1/2(h) 1.10 T 1/2(h) 2.63 T 1/2(h) 5.40
C max(nmol/L) 2715 C max(nmol/L) 1287 C max(nmol/L) 4806
T max(h) 0.292 T max(h) 2.00 T max(h) 1.50
AUC 0-last(h*nmol/L) 3577 AUC 0-last(h*nmol/L) 5698 AUC 0-last(h*nmol/L) 33033
F% 32.7% F% 22% F% 32%
ND表示未檢測到，NA表示未檢測。 結論：本發明化合物較參考分子PF-07321332在血漿中的暴露量明顯提高，清除速率更緩慢，半衰期更長，具有更好的藥代動力學性質。
無
無

Claims (9)

  1. 一種式(IV)所示化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 111133972-A0305-02-0058-1
     其中，R3選自
    Figure 111133972-A0305-02-0058-2
    或R4；結構單元
    Figure 111133972-A0305-02-0058-3
    選自
    Figure 111133972-A0305-02-0058-4
    、
    Figure 111133972-A0305-02-0058-5
    、
    Figure 111133972-A0305-02-0058-6
    、
    Figure 111133972-A0305-02-0058-7
    、
    Figure 111133972-A0305-02-0058-8
    或
    Figure 111133972-A0305-02-0058-9
    ；R4選自三級丁基；R2選自C1-4烷基、C3-6環烷基或苄基；環B選自
    Figure 111133972-A0305-02-0058-10
    或
    Figure 111133972-A0305-02-0058-12
    。
  2. 如請求項1所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其中，結構單元
    Figure 111133972-A0305-02-0058-14
    選自
    Figure 111133972-A0305-02-0058-15
    、
    Figure 111133972-A0305-02-0058-16
    或
    Figure 111133972-A0305-02-0058-17
    。
  3. 如請求項1-2中任一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其化合物選自式(I-1)、(IV-1)和(IV-2)所示的結構，
    Figure 111133972-A0305-02-0059-18
     其中，R2、R3和
    Figure 111133972-A0305-02-0059-20
    如請求項1-2中任意一項所定義。
  4. 如請求項3所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其化合物選自式(I-1a)、(IV-1a)和(IV-2a)所示的結構，
    Figure 111133972-A0305-02-0059-21
     其中，R2、R3和
    Figure 111133972-A0305-02-0060-22
    如請求項3所定義。
  5. 一種下式的化合物或其藥學上可接受的鹽，
    Figure 111133972-A0305-02-0060-23
  6. 如請求項5所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，其化合物選自，
    Figure 111133972-A0305-02-0061-24
  7. 一種治療有效量的請求項1~6中任意一項所述的化合物或其藥學上可接受的鹽，和治療可接受的其他抗病毒藥物在製備用於治療冠狀病毒感染的藥物中的用途。
  8. 如請求項7所述的用途，其中所述冠狀病毒是HCoV-229E、HCoV-OC43、HCoV-NL63、HCoV-HKU1、SARS-CoV、MERS-CoV或SARS-CoV-2及其變種。
  9. 如請求項7所述的用途，其中所述其他抗病毒藥物是利托那韋、茚地那韋、奈非那韋、沙奎那韋、安潑那韋或洛匹那韋。
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