CN114524744B - 一种利多卡因的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种利多卡因的制备方法，包括以下步骤：将式I所示的化合物、二乙胺和催化剂在溶剂中进行借氢反应，反应结束后，经冷却结晶、分离即可得到利多卡因。本申请以式I所示的化合物和二乙胺为原料，在催化剂三氟甲基磺酸镍和Hβ分子筛的作用下进行借氢反应，反应条件温和、过程简单可控，反应过程中无需额外加入碱，并且唯一的副产物只有水，大大简化后处理，具有环境副作用最小、资源和能源消耗最少、反应原料和人工成本低、原子和步骤经济性高等优点，很好地吻合了绿色化学的理念，发展前景非常广阔。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种利多卡因的制备方法。
背景技术
盐酸利多卡因化学名称为N-(2,6-二甲苯基)-2-(二乙氨基)乙酰胺盐酸盐，为常见的酰胺类局麻药，结构式如下所示：
盐酸利多卡因是一种经多年临床应用的麻醉剂，于1934年由Lofgren首先合成，并用作局部麻醉剂。由于此药具有安全有效、作用快、消失快等优点，目前己广泛用于治疗各种原因所引起的室性心律失常。但是，利多卡因的合成方法却仍然延续着传统工艺方法。
中国专利CN112079742A公开了一种连续反应制备利多卡因的方法，包括下述步骤：将2,6-二甲基苯胺和有机溶剂加入到反应釜中搅拌，滴加氯乙酰氯，1.5-2小时滴加完毕，然后升温至40-110℃至2,6-二甲基苯胺反应完全；反应完毕后加入缚酸剂、催化剂的水溶液，加入二乙胺，升温50-110℃至中间体反应完毕；然后降温，静置，分出水层，有机溶剂层用稀盐酸调pH至1.0-5.0，再次分出水层，水层加入活性炭于25℃左右搅拌脱色；过滤，滤液用氢氧化钠溶液调pH＝8.0-12.0；降温至0-10℃搅拌析晶，即得；反应式如下所示：
中国专利CN105294477B公开了一种盐酸利多卡因的制备方法，该制备方法为在反应容器中依次加入甲醇钠、2,6-二甲基苯胺和N,N-二乙氨基乙酸甲酯，升温至90-95℃，边反应边蒸馏去除反应生成的甲醇直至无甲醇蒸出后，再继续反应30min，冷却至室温，加入二氯乙烷，经水洗、静置分层后，有机层即为利多卡因碱的二氯乙烷溶液；向多卡因碱的二氯乙烷溶液中加入盐酸，再以氯化氢调节pH为3-4，加入活性炭回流20-40min，过滤，滤液经浓缩，冷却结晶，干燥得盐酸利多卡因；反应式如下所示：
中国专利CN110590590A公开了一种1/5水盐酸利多卡因化合物，包括如下步骤，适量DMF、无水碳酸钾、2-氯-1,3-二甲苯和二乙基氨基乙酰胺加入到反应瓶中，升温至80-90℃，搅拌反应1-2h，反应完毕后，降温至室温，控温20-25℃滴加适量纯化水，过滤，水洗至中性，干燥，得利多卡因；反应式如下所示：
上述专利均采用伯胺或仲胺与氯代烷发生烷基化反应制得，但是过程中使用毒性大、环境污染严重的卤代烃、化学当量或多于化学当量的碱以及有机溶剂甲苯等，反应生成副产物氢氯酸，同时副产物氢氯酸与碱反应生成固体废弃物盐，同样严重污染环境。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种制备流程简单可控、反应条件温和、操作简便安全、可以有效降低企业投资运行成本、污染小、适用于工业化推广应用，且能够在有效提高反应速率和提高收率的同时实现催化剂重复使用的利多卡因的制备方法。
本发明是通过以下技术方案实现的：一种利多卡因的制备方法，包括以下步骤：
将式I所示的化合物、二乙胺和催化剂在溶剂中进行借氢反应，反应结束后，冷却结晶、分离即可得到利多卡因。
进一步地，所述催化剂由Hβ分子筛和三氟甲基磺酸镍组成；所述Hβ分子筛和三氟甲基磺酸镍的质量比为1：(0.06～0.1)。
进一步地，所述式I所示的化合物与二乙胺的摩尔比为1：(1.1～2)。
进一步地，所述式I所示的化合物与三氟甲基磺酸镍的质量比为1：(0.005～0.01)。
进一步地，所述式I所示的化合物与溶剂的质量比为1：(2～8.33)。
进一步地，所述溶剂为水。
进一步地，所述借氢反应的温度为60～100℃。
本发明的有益效果在于：1、本申请以式I所示的化合物和二乙胺为原料，在催化剂三氟甲基磺酸镍和Hβ分子筛的作用下进行借氢反应，反应条件温和、过程简单可控，反应过程中无需额外加入碱，并且唯一的副产物只有水，大大简化后处理，具有环境副作用最小、资源和能源消耗最少、反应原料和人工成本低、原子和步骤经济性高等优点。
2、本申请采用三氟甲基磺酸镍/Hβ分子筛作为催化剂，其不仅能够起到良好的催化作用，实现加快反应速率的目的，同时三氟甲基磺酸镍/Hβ分子筛可以通过离心分离进行回收，回收后通过再生处理能够达到重复使用的目的，不仅有效降低了企业的运行成本还能够实现环境友好的目的。
附图说明
图1为本发明实施例1制得的利多卡因的液相色谱图；
具体实施方式
在本发明的描述中，还需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“设置”、“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
下面将结合发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
本发明的一种利多卡因的制备方法，其合成路线如下所示：
具体采用如下步骤进行制备：向反应器中依次加入式I所示的化合物(7.2g，40.2mmol)、二乙胺(3.5g，47.9mmol)、三氟甲基磺酸镍(0.06g)、Hβ分子筛(0.6g)和15ml水,在100℃下搅拌6h使充分混合反应，TLC确定反应终点，反应结束后，用冷却结晶，使得利多卡因形成沉淀析出，过滤得到利多卡因粗品，然后将粗品先水洗，再在70℃的真空干燥箱中干燥制得利多卡因白色粉末(8.9g)，纯度为99.91％，收率为94.4％。
原料收率的检测方法：采用高效液相色谱法进行纯度检测，主峰位置与标准品出峰时间一致，紫外检测器，流速0.9ml/min，甲醇溶液做流动相。其中，收率的计算公式如下：
其计算结果如下：
实施例二
本发明的一种利多卡因的制备方法，具体采用如下步骤进行制备：向反应器中依次加入式I所示的化合物(7.2g，40.2mmol)、二乙胺(4.4g，60.2mmol)、三氟甲基磺酸镍(0.06g)、Hβ分子筛(0.6g)和30ml水,在100℃下搅拌6h使充分混合反应，TLC确定反应终点，反应结束后，用冷却结晶，使得利多卡因形成沉淀析出，过滤得到利多卡因粗品，然后将粗品先水洗，再在70℃的真空干燥箱中干燥制得利多卡因白色粉末9.2g，纯度为99.82％，收率为97.5％(其收率参考实施例一中的计算公式)。
实施例三
本发明的一种利多卡因的制备方法，其合成路线如下所示：
具体采用如下步骤进行制备：向反应器中依次加入式I所示的化合物(36g，0.2mol)、二乙胺(18.3g，0.25mol)、三氟甲基磺酸镍(0.2g)、Hβ分子筛(3g)和200ml水,在100℃下搅拌8h使充分混合反应，TLC确定反应终点，反应结束后，用冷却结晶，使得利多卡因形成沉淀析出，过滤得到利多卡因粗品，然后将粗品先水洗，再在70℃的真空干燥箱中干燥制得利多卡因白色粉末(43.5g)，纯度为99.83％，收率为92.7％(其收率参考实施例一中的计算公式)。
实施例四
本发明的一种利多卡因的制备方法，具体采用如下步骤进行制备：向反应器中依次加入式I所示的化合物(36g，0.2mol)、二乙胺(20.5g，0.28mol)、三氟甲基磺酸镍(0.25g)、Hβ分子筛(3g)和300ml水,在100℃下搅拌10h使充分混合反应，TLC确定反应终点，反应结束后，用冷却结晶，使得利多卡因形成沉淀析出，过滤得到利多卡因粗品，然后将粗品先水洗，再在70℃的真空干燥箱中干燥制得利多卡因白色粉末(44.6g)，纯度为99.85％，收率为95.0％(其收率参考实施例一中的计算公式)。
实施例五
本发明的一种利多卡因的制备方法，其合成路线如下所示：
具体采用如下步骤进行制备：向反应器中依次加入式I所示的化合物(150g，0.84mol)、二乙胺(108g，1.47mol)、三氟甲基磺酸镍(1.3g)、Hβ分子筛(18g)和500ml水,在60℃下搅拌14h使充分混合反应，TLC确定反应终点，反应结束后，用冷却结晶，使得利多卡因形成沉淀析出，过滤得到利多卡因粗品，然后将粗品先水洗，再在70℃的真空干燥箱中干燥制得利多卡因白色粉末(182.2g)，纯度为99.71％，收率为92.3％(其收率参考实施例一中的计算公式)。
实施例六
本发明的一种利多卡因的制备方法，其合成路线如下所示：
具体采用如下步骤进行制备：向反应器中依次加入式I所示的化合物(500g，2.8mol)、二乙胺(408g，5.6mol)、三氟甲基磺酸镍(5g)、Hβ分子筛(83g)和1000ml水,在80℃下搅拌12h使充分混合反应，TLC确定反应终点，反应结束后，用冷却结晶，使得利多卡因形成沉淀析出，过滤得到利多卡因粗品，然后将粗品先水洗，再在70℃的真空干燥箱中干燥制得利多卡因白色粉末(597.2g)，纯度为99.68％，收率为90.7％(其收率参考实施例一中的计算公式)。
对比例
本发明的一种利多卡因的制备方法，其合成路线如下所示：
具体采用如下步骤进行制备：向反应器中依次加入式I所示的化合物(5g，27.9mmol)、二乙胺(2.5g，34.2mmol)和15ml水,在100℃下搅拌8h使充分混合反应，TLC确定反应终点，反应结束后，用冷却结晶，使得利多卡因形成沉淀析出，过滤得到利多卡因粗品，然后将粗品先水洗，再在70℃的真空干燥箱中干燥制得利多卡因白色粉末(2.3g)，纯度为98.86％，收率为34.8％。
根据以上实施例制得下表：
通过上表可知，实施例1-6中的纯度的改变并无明显波动，实施例2的收率最高，因此，实施例2为本发明中的最佳实施例，实施例2中的配比为本发明的最佳配比，通过实施例2与对比例相比较，通过催化剂和二乙胺的加入能够对制得的利卡因纯度有一定的提升，但是会显著的提升利卡因的收率。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (3)
1.一种利多卡因的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将式I所示的化合物、二乙胺和催化剂在溶剂中进行借氢反应，反应结束后，冷却结晶、分离即可得到利多卡因；
所述催化剂由Hβ分子筛和三氟甲基磺酸镍组成；所述Hβ分子筛和三氟甲基磺酸镍的质量比为1：(0.06～0.1)；
所述式I所示的化合物与二乙胺的摩尔比为1：(1.1～2)。
所述式I所示的化合物与三氟甲基磺酸镍的质量比为1：(0.005～0.01)。
所述式I所示的化合物与溶剂的质量比为1：(2～8.33)。
2.根据权利要求1所述的一种利多卡因的制备方法，其特征在于：所述溶剂为水。
3.根据权利要求1所述的一种利多卡因的制备方法，其特征在于，所述借氢反应的温度为60～100℃。
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