CN105175392A - 一类含噻吩结构羧酸化合物和含噻吩结构酰胺化合物及其制备方法 - Google Patents

一类含噻吩结构羧酸化合物和含噻吩结构酰胺化合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明揭示了一类含噻吩结构羧酸化合物和含噻吩结构酰胺化合物及其制备方法，该法采用一锅法工艺且使用铁、钴、镍、钯、铂、钌等过渡金属作催化剂，以含不同官能团的卤代噻吩化合物和含定位基团的脂肪族酰胺为原料，在有机溶剂条件下，得到含噻吩结构化合物，再在硝酸铈铵(CAN)或氢氧化钾作用下，较高产率制备含噻吩结构羧酸化合物和含噻吩结构酰胺化合物。本方法具有成本较低，产率高，操作简便、污染小等优点，对于实现其工业化生产具有一定的可行性。

Description

一类含噻吩结构羧酸化合物和含噻吩结构酰胺化合物及其制备方法
【技术领域】
本发明属于催化有机合成领域，具体地说涉及一类含噻吩结构羧酸化合物和含噻吩结构酰胺化合物及其在铁、钴、镍、钯、铂、钌等过渡金属作为催化剂条件下催化合成的新方法。该方法以含不同官能团的卤代噻吩化合物、含定位基团的脂肪族酰胺为主要原料，用铁、钴、镍、钯、铂、钌等过渡金属作为催化剂,以酸或磷配体作为配体，以极性溶剂为溶剂，无机盐作碱，在100-180℃下加入添加剂有效反应5-48h，得到含噻吩结构化合物，在硝酸铈铵(CAN)或氢氧化钾作用下，较高产率制备含噻吩结构羧酸化合物和含噻吩结构酰胺化合物。
【背景技术】
具噻吩结构类物质作为一种具有较好的结构刚性以及优异的电子特性有机物质，能够直接用于有机合成以及材料研发中。除此之外，还可以应用于药物研发、农业应用、有机催化、精细化工，甚至于有机电子设备如太阳能电池、生物荧光传感器等都能有较好的应用。在目前的制备方法中，主要有两种方法。一是以预功能化的芳香或烷基金属试剂与卤代噻吩的偶联反应，二是以芳香基团活泼氢通过碳氢活化与卤代噻吩的直接芳香化反应。在传统的合成工艺方法中，需要进行繁琐的预功能化步骤，同时其产生的金属废物问题也已经成了亟待解决的难题。而在新型的，较为经济，环保的直接芳香化反应中，由于脂肪族的不活泼氢的限制，目前还未有相关的报道出现。因此，新的噻吩结构类物质的制备方法已经成为全球研究的热门领域。
近来已经有许多过渡金属催化碳氢活化的工作被报道出来，其中包括了钯，钌等，但是选择一种新的廉价高效的过渡金属催化剂仍然是一个巨大的挑战。Daugulis等人报道了钯催化具有官能团的底物进行直接芳香化反应，底物不需要多余的步骤以进行预功能化。Chatani等人报道了镍催化下的碳氢活化，该催化体系能够催化脂肪族烷烃的C(sp3)-H与碘苯反应，进行芳香化。
基于上述研究报道，我们设计了一种过渡金属催化体系。首先金属与脂肪族酰胺定位官能团D上的N原子配位，形成二价金属。同时脂肪族烷烃上的C(sp3)-H进行碳-氢键断裂，形成与二价金属相连接的亚甲基。卤代噻吩C再与金属催化中心反应，形成四价金属。还原消除后，噻吩转移到亚甲基上，生成含噻吩结构化合物E。所得含噻吩结构化合物在氢氧化钾或硝酸铈铵作用下，可以分别生成不同的含噻吩结构羧酸化合物A与含噻吩结构酰胺化合物B。
【发明内容】
本发明的目的在于提供一类含噻吩结构羧酸化合物和含噻吩结构酰胺化合物A、B、E及其制备方法，其制备方法是以铁、钴、镍、钯、铂、钌等过渡金属作为催化剂,以酸或磷配体作为配体，以极性溶剂为溶剂，无机盐作碱，在100-180℃下加入添加剂有效反应5-48h，得到含噻吩结构化合物，在硝酸铈铵(CAN)或氢氧化钾作用下，较高产率制备含噻吩结构羧酸化合物和含噻吩结构酰胺化合物。该方法具有成本较低，产率高，操作简便、无污染等优点，对于实现其工业化生产具有一定的可行性。
上述化合物结构式A、B、E如下：
其中所述R1和R2是选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、对氟苯基、苄基中的一种或两种；R3是选自氢、甲基、酰基、醛基、酯基、卤素、联噻吩、苯并噻吩中的一种，其中酰基为乙酰，醛基为甲醛，酯基为甲酸乙酯，卤素为溴，氯；其中对于A和B，R1、R2不可同时为氢，也不可同时为甲基、乙基或甲基乙基各一种；对于E，R1、R2不可同时为氢。
为达到上述发明目的，本发明提出以下的技术方案：
上述制备方法中，所述原料为卤代噻吩化合物。其中卤代噻吩化合物C及其衍生物的结构式如下：
R3是选自氢、甲基、酰基、醛基、酯基、卤素、联噻吩、苯并噻吩中的一种，其中酰基为乙酰，醛基为甲醛，酯基为甲酸乙酯，卤素为溴，氯；X是选自氟、氯、溴、碘；
上述制备方法中，所述原料为含定位基团的脂肪族酰胺D：
其中所述R1和R2是选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、对氟苯基、苄基；
上述制备方法中，其特征在于：采用一锅法工艺且使用铁、钴、镍、钯、铂、钌等过渡金属作催化剂，以含不同官能团的卤代噻吩化合物C和含定位基团的脂肪族酰胺D为原料，以酸或磷配体作为配体，以极性溶剂为溶剂，无机盐作碱，在100-180℃下加入添加剂有效反应5-48h，得到含噻吩结构化合物E，在硝酸铈铵(CAN)或氢氧化钾作用下，较高产率制备含噻吩结构羧酸化合物和含噻吩结构酰胺化合物A、B；
其中所述合成路线见说明书附图，其特征在于首先其中所述合成路线为首先原料卤代噻吩化合物C与含定位基团的脂肪族酰胺D在100-180℃下发生杂芳化反应得到杂芳化产物E；所得高纯杂芳化产物E分别继续在碱性条件或硝酸铈铵催化下，在有机溶剂条件下在30-150℃搅拌反应，即得目标产物含噻吩结构羧酸化合物和含噻吩结构酰胺化合物A、B；其中所述A、B的R1和R2是选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、对氟苯基、苄基；卤代噻吩化合物C的R3是选自氢、甲基、酰基、醛基、酯基、卤素、联噻吩、苯并噻吩中的一种，其中酰基为乙酰基，醛基为甲醛基，酯基为甲酸乙酯基，卤素为溴，氯；
上述制备方法中，其特征在于，过渡金属催化剂如下：醋酸铁、三溴化铁、四氯化铁、氧化钴、草酸钴、氯化钴、乙酸钴、碳酸钴、溴化镍、氟化镍、醋酸镍、乙酰丙酮镍、三氟甲基磺酸镍、二茂镍、醋酸钯、氯化钯、碘化钯、硝酸钯、氧化钯、四溴钯、氰化铂、二氧化铂、硝酸铂、氯化苯基钌、(1,5-环辛二烯)氯化钌中的一种。
上述制备方法中，其特征在于，所述催化剂的用量为1-100mol％，所述反应时间为5-48h，反应温度为100-180℃。
上述制备方法中，所述溶剂为乙腈、TFA、DMAC、DMF、DMSO、NMP中的一种。
上述制备方法中，其特征在于，所述脂肪族酰胺的定位官能团为8-氨基喹啉。
上述制备方法中，其特征在于，所述配体为1,2-双(二苯基膦)乙烷、三环己基膦、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三(2-呋喃基)膦、(R)-1,1'-联萘-2,2’-双二苯膦、三苯基磷、苯甲酸、对硝基苯甲酸、对甲基苯甲酸、2-苯基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、2,6-二苯基苯甲酸的一种。
上述制备方法中，其特征在于，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种。
上述制备方法中，其特征在于，所述添加剂为乙酸银、碳酸银、硝酸银、氧化银、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、碘化亚铜、溴化亚铜中的一种。
上述制备方法中，其特征在于，所述制备含噻吩结构羧酸化合物反应的条件为：将杂芳化产物E，二碳酸二叔丁酯，DMAP分别加入溶剂中，在40-100℃下反应4-24h，得Boc保护的中间产物；再将中间产物加入水与THF混合溶剂中，加入氢氧化锂与30％过氧化氢，在40-100℃下反应4-24h，得到上述含噻吩结构羧酸化合物A。
上述制备方法中，其特征在于，所述制备含噻吩结构酰胺化合物反应的条件为：将杂芳化产物E加入水与乙腈混合溶剂中，再加入硝酸铈铵，在40-100℃下反应4-24h，得到上述含噻吩结构酰胺化合物B。
本发明所提供的的方法，为含噻吩结构化合物制备开辟了一条新的经济“绿色”途径，其优点在于：原料成本低、绿色催化剂，产率较高，实验操作简便，无有害副产物生成，绿色环保。
【附图说明】
附图所示是本发明所提供的制备含噻吩结构羧酸化合物和含噻吩结构酰胺化合物A、B的合成路线图。
【具体实施方式】
本发明所提供的一种含噻吩结构羧酸化合物A和含噻吩结构酰胺化合物B的催化合成方法，以镍作催化剂，含不同官能团的卤代噻吩化合物C和含定位基团的脂肪族酰胺D为原料，以有机配体作配体，以极性溶剂为溶剂，无机盐作碱，在100-180℃下有效反应5-48h，得到含噻吩结构化合物E，在硝酸铈铵(CAN)或氢氧化钾作用下，分别得到相应的含噻吩结构羧酸化合物A和含噻吩结构酰胺化合物B。下面结合具体的制备例对本发明做进一步说明：
制备例1
在10mL反应管中加入N-8-喹啉特戊酰胺(0.2mmol)，醋酸铁(0.02mmol)，1,2-双(二苯基膦)乙烷(0.04mmol)，氢氧化锂(0.4mmol)，2，5-二溴噻吩(0.6mmol)，乙酸银(0.6mmol)。氮气下加入乙腈(0.5ml)，100℃下反应5h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物2,2-甲基-3-(2-5-溴噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺，产率为75％。
在10mL反应管中加入产物2,2-甲基-3-(2-5-溴噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(2,2-甲基-3-(2-5-溴噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺)氨基甲酸盐，产率为65％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(2,2-甲基-3-(2-5-溴噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺)氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2,2-二甲基-3-(2-5-溴噻吩基)丙酸，产率为76％。
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物2,2-甲基-3-(2-5-溴噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2,2-二甲基-3-(2-5-溴噻吩基)丙酰胺，产率为70％。
制备例2
在10mL反应管中加入N-8-喹啉2，2-二甲基丁酰胺(0.2mmol)，三溴化铁(0.02mmol)，三环己基膦(0.04mmol)，氢氧化钠(0.4mmol)，2-溴噻吩(0.6mmol)碳酸银(0.6mmol)。氮气下加入TFA(0.5ml)，120℃下反应12h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物2-((2-噻吩基)甲基)-2-甲基-N-(8-喹啉)丁酰胺，产率为45％。
在10mL反应管中加入产物2-((2-噻吩基)甲基)-2-甲基-N-(8-喹啉)丁酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(2-((2-噻吩基)甲基)-2-甲基丁酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为60％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(2-((2-噻吩基)甲基)-2-甲基丁酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-((2-噻吩基)甲基)-2-甲基丁酸，产率为71％。
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物2-((2-噻吩基)甲基)-2-甲基-N-(8-喹啉)丁酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-((2-噻吩基)甲基)-2-甲基丁酰胺，产率为66％。
制备例3
在10mL反应管中加入N-8-喹啉2-甲基-2-苯基丙酰胺(0.2mmol)，四氯化铁(0.02mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.04mmol)，氢氧化钾(0.4mmol)，2-溴-5-氯噻吩(0.6mmol)硝酸银(0.6mmol)。氮气下加入DMAC(0.5ml)，120℃下反应8h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物2-甲基-3-(2-5-氯噻吩基)-2-苯基-N-(8-喹啉)丙酰胺，产率为46％。
在10mL反应管中加入产物2-甲基-3-(2-5-氯噻吩基)-2-苯基-N-(8-喹啉)丙酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(2-甲基-3-(2-5-氯噻吩基)-2-苯基丙酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为62％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(2-甲基-3-(2-5-氯噻吩基)-2-苯基丙酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-甲基-3-(2-5-氯噻吩基)-2-苯基丙酸，产率为69％。
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物2-甲基-3-(2-5-氯噻吩基)-2-苯基-N-(8-喹啉)丙酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-甲基-3-(2-5-氯噻吩基)-2-苯基丙酰胺，产率为73％。
制备例4
在10mL反应管中加入N-8-喹啉2-甲基-2-苯基丁酰胺(0.2mmol)，氧化钴(0.02mmol)，三(2-呋喃基)膦(0.04mmol)，氢氧化钾(0.4mmol)，2-溴-5-甲基噻吩(0.6mmol)，氧化银(0.6mmol)。氮气下加入DMF(0.5ml)，140℃下反应10h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物2-((2-5-甲基噻吩基)甲基)-2-苯基-N-(8-喹啉)丁酰胺，产率为15％。
在10mL反应管中加入产物(0.3mmol)2-((2-5-甲基噻吩基)甲基)-2-苯基-N-(8-喹啉)丁酰胺、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(2-((2-5-甲基噻吩基)甲基)-2-苯基丁酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为60％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物(2-((2-5-甲基噻吩基)甲基)-2-苯基丁酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-((2-5-甲基噻吩基)甲基)-2-苯基丁酸，产率为71％。
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物2-((2-5-甲基噻吩基)甲基)-2-苯基-N-(8-喹啉)丁酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-((2-5-甲基噻吩基)甲基)-2-苯基丁酰胺，产率为69％。
制备例5
在10mL反应管中加入N-8-喹啉1-甲基环己酰胺(0.2mmol)，草酸钴(0.02mmol)，(R)-()-1,1'-联萘-2,2’-双二苯膦(0.04mmol)，氢氧化铯(0.4mmol)，2-乙酰基-5-溴噻吩(0.6mmol)，四丁基碘化铵(0.6mmol)。氮气下加入DMF(0.5ml)，160℃下反应24h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物1-((5-2-乙酰基噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)环己酰胺，产率为69％。
在10mL反应管中加入产物1-((5-2-乙酰基噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)环己酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(1-((5-2-乙酰基噻吩基)甲基)环己酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为71％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(1-((5-2-乙酰基噻吩基)甲基)环己酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得1-((5-2-乙酰基噻吩基)甲基)环己羧酸，产率为69％。
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物1-((5-2-乙酰基噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)环己酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得1-((5-2-乙酰基噻吩基)甲基)环己酰胺，产率为72％。
制备例6
在10mL反应管中加入N-8-喹啉2,2,-二苯基丙酰胺(0.2mmol)，氯化钴(0.02mmol)，三苯基磷(0.04mmol)，碳酸钠(0.4mmol)，2-溴-5-甲醛噻吩(0.6mmol)，四丁基溴化铵(0.6mmol)。氮气下加入DMSO(0.5ml)，160℃下反应32h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物3-(2-5-甲醛噻吩基)-2,2-二苯基-N-(8-喹啉)丙酰胺，产率为41％。
在10mL反应管中加入产物3-(2-5-甲醛噻吩基)-2,2-二苯基-N-(8-喹啉)丙酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(3-(2-5-甲醛噻吩基)-2,2-二苯基丙酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为66％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(3-(2-5-甲醛噻吩基)-2,2-二苯基丙酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得3-(2-5-甲醛噻吩基)-2,2-二苯基丙酸，产率为68％。
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物3-(2-5-甲醛噻吩基)-2,2-二苯基-N-(8-喹啉)丙酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得3-(2-5-甲醛噻吩基)-2,2-二苯基丙酰胺，产率为71％。
制备例7
在10mL反应管中加入N-8-喹啉2,2-二甲基-3-苯基丙酰胺(0.2mmol)，乙酸钴(0.02mmol)，苯甲酸(0.04mmol)，碳酸钾(0.4mmol)，5-溴噻吩-2-甲酸乙酯(0.6mmol)，碘化亚铜(0.6mmol)。氮气下加入NMP(0.5ml)，160℃下反应48h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物2-苄基-2-甲基-3-(5-2-甲酸乙酯噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺，产率为59％。
在10mL反应管中加入产物2-苄基-2-甲基-3-(5-2-甲酸乙酯噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(2-苄基-2-甲基-3-(5-2-甲酸乙酯噻吩基)丙酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为62％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(2-苄基-2-甲基-3-(5-2-甲酸乙酯噻吩基)丙酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-苄基-2-甲基-3-(5-2-甲酸乙酯噻吩基)丙酸，产率为64％。
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物2-苄基-2-甲基-3-(5-2-甲酸乙酯噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-苄基-2-甲基-3-(5-2-甲酸乙酯噻吩基)丙酰胺，产率为63％。
制备例8
在10mL反应管中加入N-8-喹啉3-(4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酰胺(0.2mmol)，碳酸钴(0.02mmol)，对硝基苯甲酸(0.04mmol)，碳酸铯(0.4mmol)，2-溴苯并噻吩(0.6mmol)，溴化亚铜(0.6mmol)。氮气下加入DMF(0.5ml)，140℃下反应12h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(2-苯并噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺，产率为60％。
在10mL反应管中加入产物2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(2-苯并噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(2-苯并噻吩基)丙酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为61％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(2-苯并噻吩基)丙酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(2-苯并噻吩基)丙酸，产率为60％。
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(2-苯并噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(2-苯并噻吩基)丙酰胺，产率为61％。
制备例9
在10mL反应管中加入N-8-喹啉2-苄基-2-甲基丁酰胺(0.2mmol)，溴化镍(0.02mmol)，对甲基苯甲酸(0.04mmol)，碳酸氢钠(0.4mmol)，5,5'-二溴-2,2'-联噻吩(0.6mmol，溴化亚铜(0.6mmol。氮气下加入DMSO(0.5ml)，150℃下反应12h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物2-苄基-2-((5-5'-溴-2,2'-联噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)丁酰胺，产率为60％。
在10mL反应管中加入产物2-苄基-2-((5-5'-溴-2,2'-联噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)丁酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(2-苄基-2-((5-5'-溴-2,2'-联噻吩基)甲基)丁酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为77％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(2-苄基-2-((5-5'-溴-2,2'-联噻吩基)甲基)丁酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-苄基-2-((5-5'-溴-2,2'-联噻吩基)甲基)丁酸，产率为79％。
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物2-苄基-2-((5-5'-溴-2,2'-联噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)丁酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-苄基-2-((5-5'-溴-2,2'-联噻吩基)甲基)丁酰胺，产率为58％。
制备例10
在10mL反应管中加入N-8-喹啉2,2-二甲基丁酰胺(0.2mmol)，氟化镍(0.02mmol)，2-苯基苯甲酸(0.04mmol)，碳酸氢钾(0.4mmol)，2-溴噻吩(0.6mmol)，碘化亚铜(0.6mmol)。氮气下加入DMF(0.5ml)，120℃下反应24h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物2-甲基-2-((2-噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)丁酰胺，产率为62％。
在10mL反应管中加入产物2-甲基-2-((2-噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)丁酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(2-甲基-2-((2-噻吩基)甲基)丁酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为77％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(2-甲基-2-((2-噻吩基)甲基)丁酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-甲基-2-((2-噻吩基)甲基)丁酸，产率为79％。
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物2-甲基-2-((2-噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)丁酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-甲基-2-((2-噻吩基)甲基)丁酰胺，产率为60％。
制备例11
在10mL反应管中加入N-8-喹啉2-甲基-2苯基丁酰胺(0.2mmol)，醋酸镍(0.02mmol)，2,4,6-三甲基苯甲酸(0.04mmol)，碳酸钠(0.4mmol)，2-溴噻吩(0.6mmol)，碘化亚铜(0.6mmol)。氮气下加入DMF(0.5ml)，170℃下反应6h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物2-苯基-2-((2-噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)丁酰胺，产率为67％。
在10mL反应管中加入产物2-苯基-2-((2-噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)丁酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(2-苯基-2-((2-噻吩基)甲基)丁酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为67％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(2-苯基-2-((2-噻吩基)甲基)丁酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-苯基-2-((2-噻吩基)甲基)丁酸，产率为69％。
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物2-苯基-2-((2-噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)丁酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-苯基-2-((2-噻吩基)甲基)丁酰胺，产率为61％。
制备例12
在10mL反应管中加入N-8-喹啉2-甲基-2苯基丁酰胺(0.2mmol)，乙酰丙酮镍(0.02mmol)，2,6-二苯基苯甲酸(0.04mmol)，碳酸铯(0.4mmol)，2,5-二溴噻吩(0.6mmol)，四丁基溴化铵(0.6mmol)。氮气下加入DMSO(0.5ml)，180℃下反应6h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物2-苯基-2-((2-5-溴噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)丁酰胺，产率为69％。
在10mL反应管中加入产物2-苯基-2-((2-5-溴噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)丁酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(2-苯基-2-((2-5-溴噻吩基)甲基)丁酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为69％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(2-苯基-2-((2-5-溴噻吩基)甲基)丁酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-苯基-2-((2-5-溴噻吩基)甲基)丁酸，产率为68％。
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物2-苯基-2-((2-5-溴噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)丁酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-苯基-2-((2-5-溴噻吩基)甲基)丁酰胺，产率为64％。
制备例13
在10mL反应管中加入N-8-喹啉2,2-甲基丁酰胺(0.2mmol)，三氟甲基磺酸镍(0.02mmol)，2,6-二苯基苯甲酸(0.04mmol)，碳酸钾(0.4mmol)，2-溴-5-氯噻吩(0.6mmol)，四丁基溴化铵(0.6mmol)。氮气下加入DMSO(0.5ml)，180℃下反应24h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物2-甲基-2-((2-5-氯噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)丁酰胺，产率为50％。
在10mL反应管中加入产物2-甲基-2-((2-5-氯噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)丁酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(2-甲基-2-((2-5-氯噻吩基)甲基)丁酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为68％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(2-甲基-2-((2-5-氯噻吩基)甲基)丁酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-甲基-2-((2-5-氯噻吩基)甲基)丁酸，产率为71％。
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物2-甲基-2-((2-5-氯噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)丁酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-甲基-2-((2-5-氯噻吩基)甲基)丁酰胺，产率为61％。
制备例14
在10mL反应管中加入N-8-喹啉2,2-甲基丁酰胺(0.2mmol)，二茂镍(0.02mmol)，2,6-二苯基苯甲酸(0.04mmol)，碳酸铯(0.4mmol)，2,5-二溴噻吩(0.6mmol)，四丁基碘化铵(0.6mmol)。氮气下加入DMSO(0.5ml)，160℃下反应48h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物2-甲基-2-((2-5-溴噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)丁酰胺，产率为56％。
在10mL反应管中加入产物2-甲基-2-((2-5-溴噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)丁酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(2-甲基-2-((2-5-溴噻吩基)甲基)丁酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为65％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(2-甲基-2-((2-5-溴噻吩基)甲基)丁酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-甲基-2-((2-5-溴噻吩基)甲基)丁酸，产率为74％。
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物2-甲基-2-((2-5-溴噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)丁酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-甲基-2-((2-5-溴噻吩基)甲基)丁酰胺，产率为71％。
制备例15
在10mL反应管中加入N-8-喹啉2,2-甲基丁酰胺(0.2mmol)，醋酸钯(0.02mmol)，2,4,6-三甲基苯甲酸(0.04mmol)，碳酸钠(0.4mmol)，2-溴噻吩(0.6mmol)，四丁基碘化铵(0.6mmol)。氮气下加入DMF(0.5ml)，160℃下反应48h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物2-((2-噻吩基)甲基)-2-甲基-N-(8-喹啉)丁酰胺，产率为46％。
在10mL反应管中加入产物2-((2-噻吩基)甲基)-2-甲基-N-(8-喹啉)丁酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(2-((2-噻吩基)甲基)-2-甲基丁酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为69％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(2-((2-噻吩基)甲基)-2-甲基丁酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-((2-噻吩基)甲基)-2-甲基丁酸，产率为70％。
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物2-((2-噻吩基)甲基)-2-甲基-N-(8-喹啉)丁酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-((2-噻吩基)甲基)-2-甲基丁酰胺，产率为67％。
制备例16
在10mL反应管中加入N-8-喹啉2,2-甲基丁酰胺(0.2mmol)，氯化钯(0.02mmol)，2,4,6-三甲基苯甲酸(0.04mmol)，氢氧化铯(0.4mmol)，2-溴-5-甲基噻吩(0.6mmol)，四丁基碘化铵(0.6mmol)。氮气下加入乙腈(0.5ml)，180℃下反应48h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物2-((2-5-甲基噻吩基)甲基)-2-甲基-N-(8-喹啉)丁酰胺，产率为86％。
在10mL反应管中加入产物2-((2-5-甲基噻吩基)甲基)-2-甲基-N-(8-喹啉)丁酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(2-((2-5-甲基噻吩基)甲基)-2-甲基丁酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为66％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(2-((2-5-甲基噻吩基)甲基)-2-甲基丁酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-((2-5-甲基噻吩基)甲基)-2-甲基丁酸，产率为59％。
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物2-((2-5-甲基噻吩基)甲基)-2-甲基-N-(8-喹啉)丁酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-((2-5-甲基噻吩基)甲基)-2-甲基丁酰胺，产率为63％。
制备例17
在10mL反应管中加入N-8-喹啉2,2-甲基丁酰胺(0.2mmol)，碘化钯(0.02mmol)，三苯基膦(0.04mmol)，碳酸钠(0.4mmol)，2-溴噻吩(0.6mmol)，四丁基碘化铵(0.6mmol)。氮气下加入乙腈(0.5ml)，150℃下反应48h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物2-甲基-2-((2-噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)丁酰胺，产率为78％。
在10mL反应管中加入产物2-甲基-2-((2-噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)丁酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(2-甲基-2-((2-噻吩基)甲基)丁酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为68％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(2-甲基-2-((2-噻吩基)甲基)丁酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-甲基-2-((2-噻吩基)甲基)丁酸，产率为72％。
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物2-甲基-2-((2-噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)丁酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-甲基-2-((2-噻吩基)甲基)丁酰胺，产率为59％。
制备例18
在10mL反应管中加入N-8-喹啉2,2-甲基丁酰胺(0.2mmol)，硝酸钯(0.02mmol)，三环己基膦(0.04mmol)，碳酸铯(0.4mmol)，2-溴苯并噻吩(0.6mmol)，乙酸银(0.6mmol)。氮气下加入乙腈(0.5ml)，160℃下反应16h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物2-甲基-2-((2-苯并噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)丁酰胺，产率为66％。
在10mL反应管中加入产物2-甲基-2-((2-苯并噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)丁酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(2-甲基-2-((2-苯并噻吩基)甲基)丁酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为65％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(2-甲基-2-((2-苯并噻吩基)甲基)丁酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-甲基-2-((2-苯并噻吩基)甲基)丁酸，产率为74％。
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物2-甲基-2-((2-苯并噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)丁酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-甲基-2-((2-苯并噻吩基)甲基)丁酰胺，产率为60％。
制备例19
在10mL反应管中加入N-8-喹啉1-甲基环己酰胺(0.2mmol)，氧化钯(0.02mmol)，三(2-呋喃基)膦(0.04mmol)，氢氧化钾(0.4mmol)，2-溴苯并噻吩(0.6mmol)，乙酸银(0.6mmol)。氮气下加入乙腈(0.5ml)，140℃下反应36h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物1-((2-苯并噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)环己酰胺，产率为72％。
在10mL反应管中加入产物1-((2-苯并噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)环己酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(1-((2-苯并噻吩基)甲基)环己酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为63％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(1-((2-苯并噻吩基)甲基)环己酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得1-((2-苯并噻吩基)甲基)环己羧酸，产率为62％。
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物产物1-((2-苯并噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)环己酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得1-((2-苯并噻吩基)甲基)环己酰胺，产率为66％。
制备例20
在10mL反应管中加入N-8-喹啉1-甲基环己酰胺(0.2mmol)，四溴钯(0.02mmol)，1,2-双(二苯基膦)乙烷(0.04mmol)，氢氧化钠(0.4mmol)，5,5'-二溴-2,2'-联噻吩(0.6mmol),碳酸银(0.6mmol)。氮气下加入DMSO(0.5ml)，140℃下反应36h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物1-((5-5'-溴-2,2'-联噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)环己酰胺，产率为78％。
在10mL反应管中加入产物1-((5-5'-溴-2,2'-联噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)环己酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(1-((5-5'-溴-2,2'-联噻吩基)甲基)环己酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为59％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(1-((5-5'-溴-2,2'-联噻吩基)甲基)环己酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得1-((5-5'-溴-2,2'-联噻吩基)甲基)环己羧酸，产率为66％。
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物1-((5-5'-溴-2,2'-联噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)环己酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得1-((5-5'-溴-2,2'-联噻吩基)甲基)环己酰胺，产率为62％。
制备例21
在10mL反应管中加入N-8-喹啉1-甲基环己酰胺(0.2mmol)，氰化铂(0.02mmol)，2,6-二苯基苯甲酸(0.04mmol)，碳酸钠(0.4mmol)，5,5'-二溴-2,2'-联噻吩(0.6mmol),碳酸银(0.6mmol)。氮气下加入DMSO(0.5ml)，145℃下反应20h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物1-((5-5'-溴-2,2'-联噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)环己酰胺，产率为65％。
在10mL反应管中加入产物1-((5-5'-溴-2,2'-联噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)环己酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(1-((5-5'-溴-2,2'-联噻吩基)甲基)环己酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为72％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(1-((5-5'-溴-2,2'-联噻吩基)甲基)环己酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得1-((5-5'-溴-2,2'-联噻吩基)甲基)环己羧酸，产率为75％。
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物1-((5-5'-溴-2,2'-联噻吩基)甲基)-N-(8-喹啉)环己酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得1-((5-5'-溴-2,2'-联噻吩基)甲基)环己酰胺，产率为63％。
制备例22
在10mL反应管中加入N-8-喹啉3-(4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酰胺(0.2mmol)，二氧化铂(0.02mmol)，(R)-()-1,1'-联萘-2,2’-双二苯膦(0.04mmol)，碳酸钠(0.4mmol)，2-溴-5-甲醛噻吩(0.6mmol)，碳酸银(0.6mmol)。氮气下加入乙腈(0.5ml)，160℃下反应24h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(2-5-甲醛噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺，产率为45％。
在10mL反应管中加入产物2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(2-5-甲醛噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(2-5-甲醛噻吩基)丙酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为69％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(2-5-甲醛噻吩基)丙酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(2-5-甲醛噻吩基)丙酸，产率为77％。
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(2-5-甲醛噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(2-5-甲醛噻吩基)丙酰胺，产率为61％。
制备例23
在10mL反应管中加入N-8-喹啉3-(4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酰胺(0.2mmol)，硝酸铂(0.02mmol)，苯甲酸(0.04mmol)，碳酸钠(0.4mmol)，2-乙酰基-5-溴噻吩(0.6mmol)，碳酸银(0.6mmol)。氮气下加入DMF(0.5ml)，150℃下反应24h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(5-2-乙酰噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺，产率为68％。
在10mL反应管中加入产物2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(5-2-乙酰噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(5-2-乙酰噻吩基)丙酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为70％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(5-2-乙酰噻吩基)丙酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(5-2-乙酰噻吩基)丙酸，产率为74％。
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(5-2-乙酰噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(5-2-乙酰噻吩基)丙酰胺，产率为52％。
制备例24
在10mL反应管中加入N-8-喹啉3-(4-氟苯基)-2,2-二甲基丙酰胺(0.2mmol)，氯化苯基钌(0.02mmol)，对甲基苯甲酸(0.04mmol)，碳酸铯(0.4mmol)，2-乙酰基-5-溴噻吩(0.6mmol)，碳酸银(0.6mmol)。氮气下加入NMP(0.5ml)，160℃下反应48h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(5-2-乙酰噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺，产率为64％。
在10mL反应管中加入产物2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(5-2-乙酰噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(5-2-乙酰噻吩基)丙酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为69％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(5-2-乙酰噻吩基)丙酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(5-2-乙酰噻吩基)丙酸，产率为72％。
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(5-2-乙酰噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-(4-氟苄基)-2-甲基-3-(5-2-乙酰噻吩基)丙酰胺，产率为49％。
制备例25
在10mL反应管中加入N-8-喹啉2-甲基-2-苯基丙酰胺(0.2mmol)，(1,5-环辛二烯)氯化钌(0.02mmol)，2,4,6-三甲基苯甲酸(0.04mmol)，碳酸铯(0.4mmol)，2-溴噻吩(0.6mmol)，四丁基碘化铵(0.6mmol)。氮气下加入DMF(0.5ml)，160℃下反应24h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物2-甲基-2苯基-3-(2-噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺，产率为72％。
在10mL反应管中加入产物2-甲基-2苯基-3-(2-噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(2-甲基-2苯基-3-(2-噻吩基)丙酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为66％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(2-甲基-2苯基-3-(2-噻吩基)丙酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-甲基-2苯基-3-(2-噻吩基)丙酸，产率为74％。
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物2-甲基-2苯基-3-(2-噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-甲基-2苯基-3-(2-噻吩基)丙酰胺，产率为55％。
制备例26
在10mL反应管中加入N-8-喹啉2-甲基-2-苯基丙酰胺(0.2mmol)，溴化镍(0.02mmol)，苯甲酸(0.04mmol)，氢氧化铯(0.4mmol)，2,5-二溴噻吩(0.6mmol)，四丁基碘化铵(0.6mmol)。氮气下加入DMSO(0.5ml)，165℃下反应36h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物2-甲基-2苯基-3-(2-5-溴噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺，产率为77％。
在10mL反应管中加入产物2-甲基-2苯基-3-(2-5-溴噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(2-甲基-2苯基-3-(2-5-溴噻吩基)丙酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为65％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(2-甲基-2苯基-3-(2-5-溴噻吩基)丙酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-甲基-2苯基-3-(2-5-溴噻吩基)丙酸，产率为73％
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物2-甲基-2苯基-3-(2-5-溴噻吩基)-N-(8-喹啉)丙酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得2-甲基-2苯基-3-(2-5-溴噻吩基)丙酰胺，产率为57％。
制备例27
在10mL反应管中加入N-8-喹啉2-甲基-2-苯基丙酰胺(0.2mmol)，乙酰丙酮镍(0.02mmol)，对硝基苯甲酸(0.04mmol)，碳酸钾(0.4mmol)，2,5-二溴噻吩(0.6mmol)，四丁基碘化铵(0.6mmol)。氮气下加入DMF(0.5ml)，160℃下反应48h。反应结束后降至室温，加入20ml蒸馏水，乙酸乙酯(3x10ml)萃取，加入无水硫酸钠干燥，经柱层析分离得产物3-(2-5-溴噻吩基)-2-甲基-2-苯基-N-(8-喹啉)丙酰胺，产率为86％。
在10mL反应管中加入产物3-(2-5-溴噻吩基)-2-甲基-2-苯基-N-(8-喹啉)丙酰胺(0.3mmol)、二碳酸二叔丁酯(3mmol)和DMAP(0.6mmol)，无水四氢呋喃(1ml)。反应在室温下进行8h。反应结束后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得Boc保护的中间产物叔丁基(3-(2-5-溴噻吩基)-2-甲基-2-苯基丙酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐，产率为61％。
在10mL反应管中加入溶于THF/H2O(1ml，3：1)溶剂中的中间产物叔丁基(3-(2-5-溴噻吩基)-2-甲基-2-苯基丙酰基(8-喹啉))氨基甲酸盐(0.1mmol)，在0℃下加入LiOH·H2O(0.2mmol)和30％H2O2(0.5mmol)。反应在室温下进行4h。反应结束后，加入Na2SO3(1mmol)，乙酸乙酯(2ml)稀释后加入0.5M的稀盐酸酸化。乙酸乙酯萃取后，旋干溶剂，然后经柱层析分离得3-(2-5-溴噻吩基)-2-甲基-2-苯基丙酸，产率为78％
在10mL反应管中加入溶于CH3CN/H2O(1ml，5：1)溶剂中的产物3-(2-5-溴噻吩基)-2-甲基-2-苯基-N-(8-喹啉)丙酰胺(0.1mmol)，在室温下下加入硝酸铈铵(0.3mmol)。反应在室温下进行5h。反应结束后，加入乙酸乙酯稀释，加水洗涤。有机相加入无水硫酸钠干燥，旋干溶剂，然后经柱层析分离得3-(2-5-溴噻吩基)-2-甲基-2-苯基丙酰胺，产率为60％。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (9)

1.一种含噻吩结构羧酸化合物和含噻吩结构酰胺化合物A、B、E及其制备方法，其结构式如下：
其中所述R1和R2是选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、对氟苯基、苄基中的一种或两种；R3是选自氢、甲基、酰基、醛基、酯基、卤素、联噻吩、苯并噻吩中的一种，其中酰基为乙酰，醛基为甲醛，酯基为甲酸乙酯，卤素为溴，氯；其中对于A和B，R1、R2不可同时为氢，也不可同时为甲基、乙基或甲基乙基各一种；其中对于结构式E，R2不可同时为氢。
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于：采用一锅法工艺且使用铁、钴、镍、钯、铂、钌等过渡金属作催化剂，以含不同官能团的卤代噻吩化合物C和含定位基团的脂肪族酰胺D为原料，以酸或磷配体作为配体，以极性溶剂为溶剂，无机盐作碱，在100-180℃下加入添加剂有效反应5-48h，得到含噻吩结构化合物E，在硝酸铈铵(CAN)或氢氧化钾作用下，较高产率制备含噻吩结构羧酸化合物和含噻吩结构酰胺化合物A、B。
3.根据权利要求2所述制备方法，其所述原料卤代噻吩化合物C、含定位基团的脂肪族酰胺D的结构式如下：
其中所述R1和R2是选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、对氟苯基、苄基；R3是选自氢、甲基、酰基、醛基、酯基、卤素、联噻吩、苯并噻吩，其中酰基为乙酰基，醛基为甲醛基，酯基为甲酸乙酯基，卤素为溴，氯；X是选自氟、氯、溴、碘。
4.根据权利要求2所述制备方法，其所述含噻吩结构羧酸化合物和含噻吩结构酰胺化合物A、B，结构式与权利要求1一致，但其中所述R1和R2是选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、苯基、对氟苯基、苄基中的一种或两种；R3是选自氢、甲基、酰基、醛基、酯基、卤素、联噻吩、苯并噻吩中的一种，其中酰基为乙酰基，醛基为甲醛基，酯基为甲酸乙酯基，卤素为溴，氯。
5.根据权利要求2所述制备方法，其所述含噻吩结构羧酸化合物和含噻吩结构酰胺化合物A、B的合成路线如下：
其中所述合成路线为首先原料卤代噻吩化合物C与含定位基团的脂肪族酰胺D在100-180℃下发生杂芳环化反应得到杂芳环化产物E；所得高纯杂芳环化产物E分别继续在碱性条件或硝酸铈铵催化下，在有机溶剂条件下在30-150℃搅拌反应，即得目标产物含噻吩结构羧酸化合物和含噻吩结构酰胺化合物A、B。
6.根据权利要求2和5所述的制备方法，其特征在于，过渡金属催化剂如下：醋酸铁、三溴化铁、四氯化铁、氧化钴、草酸钴、氯化钴、乙酸钴、碳酸钴、溴化镍、氟化镍、醋酸镍、乙酰丙酮镍、三氟甲基磺酸镍、二茂镍、醋酸钯、氯化钯、碘化钯、硝酸钯、氧化钯、四溴钯、氰化铂、二氧化铂、硝酸铂、氯化苯基钌、(1,5-环辛二烯)氯化钌中的一种，其中催化剂的用量为1-100％。
7.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述脂肪族酰胺的定位官能团为8-氨基喹啉；所述配体为1,2-双(二苯基膦)乙烷、三环己基膦、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽、三(2-呋喃基)膦、(R)-1,1'-联萘-2,2’-双二苯膦、三苯基磷、苯甲酸、对硝基苯甲酸、对甲基苯甲酸、2-苯基苯甲酸、2,4,6-三甲基苯甲酸、2,6-二苯基苯甲酸的一种；所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铯、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的一种；所述催化反应的条件为：在100-180℃下反应5-48小时；其特征在于，所述极性溶剂为乙腈、TFA、DMAC、DMF、DMSO、NMP中的一种；所述添加剂为乙酸银、碳酸银、硝酸银、氧化银、四丁基碘化铵、四丁基溴化铵、碘化亚铜、溴化亚铜中的一种。
8.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述制备含噻吩结构羧酸化合物反应的条件为：将杂芳化产物E，二碳酸二叔丁酯，DMAP分别加入溶剂中，在40-100℃下反应4-24h，得Boc保护的中间产物；再将中间产物加入水与THF混合溶剂中，加入氢氧化锂与30％过氧化氢，在40-100℃下反应4-24h，得到上述含噻吩结构羧酸化合物A。
9.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述制备含噻吩结构酰胺化合物反应的条件为：将杂芳化产物E加入水与乙腈混合溶剂中，再加入硝酸铈铵，在40-100℃下反应4-24h，得到上述含噻吩结构酰胺化合物B。
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