BE1030548B1 - Verfahren zur Herstellung eines Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukts - Google Patents

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BE1030548B1
BE1030548B1 BE20235577A BE202305577A BE1030548B1 BE 1030548 B1 BE1030548 B1 BE 1030548B1 BE 20235577 A BE20235577 A BE 20235577A BE 202305577 A BE202305577 A BE 202305577A BE 1030548 B1 BE1030548 B1 BE 1030548B1
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oxacephem
ethyl acetate
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Wei Cheng
Bingquan Shan
Chao Lai
Xianglong Zhang
Zhen Wang
Yu Zhang
Yucui Jiao
Xueran Song
Xinsheng Lai
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Shaanxi Youbang Biopharma Tech Co Ltd
Heze Branch Shandong Acad Of Sciences
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Abstract

Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines Oxacephem-Zellkern- Zwischenprodukts zur Verfügung, bei dem ACB-7 kontinuierlich aus ACB-3 oder direkt aus ACB-5 hergestellt wird. Das Herstellungsverfahren der vorliegenden Erfindung hat eine einfache Bedienung, verringert das Zwischenglied der Reinigung durch kontinuierliche Reaktion und erhöht die Ausbeute, und das Lösungsmittel kann recycelt und wiederverwendet werden, das Reaktionsverfahren vermeidet auch die Verwendung von hochgiftigen oder stark ätzenden Reagenzien, schließlich wird das Zielprodukt mit hoher Ausbeute erhalten.

Description

Verfahren zur Herstellung eines Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukts
TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft das technische Gebiet der pharmazeutischen und chemischen Industrie, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung eines Oxacephem-Zellkern-
Zwischenprodukts.
STAND DER TECHNIK
Das Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukt wird als Schlüsselzwischenprodukt für die
Herstellung von Flomoxef und Latamoxef verwendet. Dieses Antibiotikum hat die Struktur der
Oxacephem-Antibiotika, die den Cephalosporinen ähnlich ist. Sein antibakterielles Spektrum ist ähnlich wie das anderer Cephalosporine der dritten Generation, wie Latamoxef und Flomoxef.
Diese Art von Arzneimitteln hat eine starke Wirkung auf anaerobe Bakterien, was zu einer breiten Anwendung bei Atemwegsinfektionen, Harnwegsinfektionen, gynäkologischen
Infektionen, chirurgischen Infektionen und HNO-Infektionen beiträgt.
Gegenwärtig gibt es in China nur wenige Forschungsarbeiten über die Oxacephem-
Zellkern-Zwischenprodukt, und alle bringen in mehreren Schritten einige Produkte hervor, die aufgrund der hohen Herstellungskosten nicht für die industrielle Produktion geeignet sind.
Das Patent JP2005179336 offenbart die folgende Synthesemethode für das Oxacephem- — Zellkern-Zwischenprodukt:
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SN Ne ss Mer od
Soncses, Sacones, pa er
ST es © et 5 FR © de eeen Ne y nr * 5 GN, RN nn . . . BE2023/5577
Es gibt einen Unterschied von p-Methyl zwischen diesem Oxacephem-Zellkern-
Zwischenprodukt und dem Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukt der vorliegenden Erfindung, und die Gestaltung der Reaktionsbedingungen hat auch unterschiedliche Anforderungen. Diese
Reaktion ist eine diskontinuierliche Reaktion mit komplizierten Schritten, langer Dauer, hohen
Kosten und einer geringen Ausbeute von 54%, was für die industrielle Produktion nicht förderlich ist. Darüber hinaus wird in dieser Reaktion Bortrifluorid, eine stark korrosive
Substanz, verwendet, die im chemischen und pharmazeutischen Bereich zu einer einschränkenden Substanz geworden ist.
Das Patent CN103254215B offenbart die folgende Synthesemethode für ein Oxacephem-
Zellkern-Zwischenprodukt: ss” Ne”
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Bortrifluorid-Ethyläther ; © = oder Methansulfonsäure Be eN oi,
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Die Reaktion wird mit Chlor angereichert, bei dieser Methode wird die Doppelbindung in der
Allylposition einer Additionsreaktion mit Chlor unterzogen, um ein Dichlorid zu erhalten. Das
Dichlorid wird dann einer Eliminierungsreaktion, einer Hydrolysereaktion und einer
Ringbildungsreaktion unterzogen, um wichtige Zwischenprodukte für Oxytetracyclin-Antibiotika zu erhalten. Aber die Struktur der verwandten Zwischenprodukte in dieser Synthesemethode vermeidet die Exposition der Doppelbindung an der Propenylposition.
. . a . BE2023/5577
In der Arbeit "Study on the Synthesis of Oxacephem Antibiotic Intermediate" der technischen Universität Zhejiang wird die folgende Synthesemethode für das Oxacephem-
Zellkern-Zwischenprodukt beschrieben: 7 Pa
A 2 A 2 2 T 27 hi / Ch À. p-TsOH
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ÉOOCHER
Es gibt einen Unterschied von o-Methyl zwischen diesem Oxacephem-Zellkern-
Zwischenprodukt und dem Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukt der vorliegenden Erfindung.
Diese Synthesemethode vermeidet die Verwendung von Nal. Nach Untersuchungen und
Experimenten stellt der Patentanmelder jedoch fest, dass es bei der Addition der
Doppelbindung unweigerlich zur Chlorierung an der Allylposition kommt, was zu mehr
Verunreinigungen und einer geringeren Ausbeute führt. Wenn kein lodid verwendet wird, ist die
Reaktionsaktivität der Allylchlorposition gering, und die Hydrolysereaktion lässt sich nur schwer effizient durchführen. Außerdem beträgt die Ausbeute nur 57,9%, und es wird ein
Bortrifluoridkomplex mit hoher Korrosivität verwendet, der für die industrielle Produktion nicht geeignet ist.
Die Universität Zhengzhou offenbart im Patent CN106188097A die folgende
Synthesemethode für ein Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukt:
SR Bk Dik . 3 i Ï ; N MN.
Per ss, Na. ex. SN. Tan 8 Ss © N“ “a = a PR ssd ee À, foi 8 ee 8 scie a ee 50 ST
GN on SN, Fees Pa N 35 3 > € & y + een nes
ST DON vo SNDORPR, GP CO Nes x ; x : *
Bei dieser Synthesemethode wird Chlorsuccinimid als Chlorierungsreagenz in der allylischen Chlorierungsreaktion verwendet. Die Allylchlorierung ist eine freie Radikalreaktion. — Chlorsuccinimid ist weniger reaktiv als Chlor und teurer als Chlor, was zu höheren
Produktionskosten führt. Die beiden Methylgruppen an der Allylposition führen eher zu
Polysubstitutionsnebenreaktionen, was zu einer schlechten Reaktionsselektivität führt. Der
Bortrifluoridkomplex mit hoher Korrosivität wird bei der abschließenden Ringbildungsreaktion zur Katalyse verwendet und ist im chemischen und pharmazeutischen Bereich zu einer einschränkenden Substanz geworden ist. Gleichzeitig ist es allgemein bekannt, dass das
Bortrifluorid für die Reaktion eine wasserfreie Umgebung benötigt, aber das
Vergleichsdokument zeigt, dass das Bortrifluorid die Reaktion mit Wasser katalysiert, und seine
Reaktionswirkung ist fraglich. Obwohl die Methode des Vergleichsdokuments angibt, dass sieben Schritte zu drei Schritten optimiert werden und eine Ausbeute von 76% erreicht wird, ist die Gesamtausbeute immer noch gering und die verwendeten Reagenzien sind teurer, was für die industrielle Produktion nicht geeignet ist.
INHALT DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG
Hinsichtlich der oben geschilderten Probleme ist es notwendig, das bestehende Verfahren zur Herstellung eines Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukts zu verbessern und zu optimieren, um eine Synthesemethode mit hoher Ausbeute, niedrigen Kosten und einer stärkeren industriellen Ausrichtung zu erhalten.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung von ACB-7 zur Verfügung, wobei ACB-7 kontinuierlich aus ACB-3 hergestellt wird, wobei das Reaktionsschema wie folgt ist:
À
=> (7° a
No N°0 No 2 Dr + Chlorid ‚Nn, ÿ Jodid AN, CO Erhitzen” A
NO LTM N Benzolsulfonsäure- 00 0%, 20 cl 270 Reihe — A fm
OS, (y nv OA, VD
Cl rd iN cl
ACB-3 ACB-4 ACB-5 ACB-7 wobei ACB-3, ACB-4, ACB-5 und ACB-7 jeweils die Bezeichnungen der entsprechenden
Verbindungen sind.
ACB-3 ist Benzhydryl (2R)-3-methyl-2-[(1R,5S)-3-(4-methylphenyl)-7-oxo-4-oxa-2,6- diazabicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-yl]but-3-enoate.
ACB-7 ist (2R,6R,7R)-Benzhydryl-7-(4-methylbenzamido)-3-methylen-8-oxo-5-oxa-1- azabicyclo[4.2.0]octan-2-carboxylat.
Ein Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung umfasst eine Reihe spezifischer
Schritte für die kontinuierliche Herstellung von ACB-7 aus ACB-3.
Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur kontinuierliche Herstellung von ACB-7 aus ACB-3, wobei der Schlüssel zur kontinuierlichen Herstellung darin besteht, dass die
Ausbeute und die Reinheit der Produkte in jeder Zwischenstufe hoch genug sind.
Dementsprechend müssen die Reaktionsparameter streng kontrolliert werden.
Durch die Optimierung der Konfiguration verschiedener Parameter kann die
Produktausbeute (Massenverhältnis von ACB-4 zu ACB-3) von ACB-4 aus ACB-3 bis zu 91,5% 5 und die Reinheit bis zu 98,6% betragen.
Das Chlorid ist bevorzugt Chlor; das molare Verhältnis von ACB-3 zu Chlor beträgt 1:(1- 2,5), bevorzugt 1:(1-2), 1:(1-1,5) oder 1:(1-1,2); wobei das Reaktionslösungsmittel bevorzugt
Ethylacetat oder Dichlormethan ist, besonders bevorzugt Ethylacetat. Das Massenverhältnis von ACB-3 zu dem Lösungsmittel beträgt 1:(10-20). Die Reaktion wird bei 30-45°C für 1-3 h durchgeführt.
Durch die Optimierung der Konfiguration verschiedener Parameter kann die
Produktausbeute (Massenverhältnis von ACB-5 zu ACB- 4) von ACB-5 aus ACB-4 bis zu 96,5% und die Reinheit bis zu 99,0% betragen.
Das lodid ist bevorzugt Nal oder KI; wobei die Reaktionslösung für 1-2 h, bevorzugt 1,5-2 gerührt, wobei die Temperatur auf 20-45°C, bevorzugt 30-35°C kontrolliert wird.
Die Reaktionsverhältnisse werden auf der Grundlage von ACB-4 berechnet, wobei das
Molverhältnis von ACB-4:lodid = 1:(0,8-1,5), bevorzugt 1:(1-1,5), 1:(1-1,2) beträgt.
Die Reaktionsverhältnisse werden auf der Grundlage von ACB-3 berechnet, wobei das
Molverhältnis von ACB-3:lodid = 1:(1-1,5) beträgt.
Das Lösungsmittel ist bevorzugt Ethylacetat oder Aceton; wobei das Massenverhältnis von
ACB-4 zu dem Lösungsmittel (Ethylacetat oder Aceton) 1:(3-10) beträgt.
Ferner kann das lodid recycelt und wiederverwendet werden, um die industriellen Kosten weiter zu senken.
Durch die Optimierung der Konfiguration verschiedener Parameter kann die
Produktausbeute (Massenverhältnis von ACB-7 zu ACB-5) von ACB-7 aus ACB-5 bis zu 96,5% und die Reinheit bis zu 98,8% betragen.
Das Verfahren zur Herstellung von ACB-7 aus ACB-5 muss weiter erläutert werden. Im
Stand der Technik wird eine Verbindung ACB-6 im Allgemeinen durch Zugabe eines
Kupferoxid-Dimethylsulfoxid-Säure-Wasser-haltigen Systems zu ACB-5 zur Reaktion hergestellt. Nachdem ACB-6 durch Kristallisation gereinigt wurde, wird Bortrifluorid zugegeben, um die Zyklisierung zu katalysieren und ACB-7 zu erhalten (wie in der technischen Lösung im
Patent JP2005179336, die in der Hintergrundtechnologie der vorliegenden Erfindung offenbart wurde). Die chemische Struktur von ACB-6 ist wie folgt dargestellt:
©
N°0 eN 0 hO 7 Cet
AUB
Die vorliegende Erfindung hat zufällig bei der Entwicklung der Herstellung von ACB-6 aus
ACB-5 entdeckt, dass, wenn nur ein saurer Katalysator aus der Reihe von
Kupferoxid/Dimethylsulfoxid/Benzolsulfonsäure ohne Wasser zur Reaktionsmischung hinzugefügt wird, ein Teil des Peaks in der Erkennung des Reaktionsprodukts ACB-7 zeigt (siehe Figur 4). Daher ist es vernünftig zu folgern, dass ACB-7 in einem Schritt hergestellt werden kann, indem ACB-5 verwendet wird, dadurch wird es vermieden, dass das Hydroxylat, wie z.B. ACB-6, nachdem es in einer wässrigen Umgebung hergestellt wurde, extrahiert und dann einer Ringbildungsbehandlung in einer wasserfreien Umgebung unterzogen werden muss, ferner wird die Verwendung einer starken Säure wie Bortrifluorid für die katalytische
Ringbildung vermieden. Daher kann die vorliegende Erfindung durch die Kontrolle der feinen
Reaktionsbedingungen ACB-5 in einem Schritt in ACB-7 mit hoher Effizienz und hoher
Ausbeute umwandeln, was niedrige Kosten und einfache Bedienung hat und die Verwendung von Bortrifluorid vermeidet.
Bei dem sauren Katalysator der Benzolsulfonsäure-Reihe kann es sich um irgendeine von p-Methylbenzolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Methoxybenzolsulfonsäure handeln. Die obige Reaktionstemperatur nimmt eine gestufte Temperatur an, wobei die Reaktion für 2-3 h durchgeführt wird, wenn die Anfangstemperatur auf 10-15°C kontrolliert wird, und dann wird die
Reaktion für 0,5-2 h durchgeführt, wenn die Temperatur sich auf 40-80°C, bevorzugt auf 45- 55°C, erhöht.
Die Reaktionsverhältnisse werden auf der Grundlage von ACB-5 berechnet, wobei das
Massenverhältnis von ACB-5 zu p-Methylbenzolsulfonsäure 1:(0,02-0,45), bevorzugt 1:(0,02- 0,12) beträgt. Das Massenverhältnis von ACB-3 zu dem Lösungsmittel Dimethylsulfoxid beträgt 1:(6-10). Das Massenverhältnis von ACB-3 zu Kupfer(l)-oxid beträgt 1:(0,27-0,45).
Die Reaktionsverhältnisse werden auf der Grundlage von ACB-3 berechnet, wobei das
Massenverhältnis von ACB-3 zu p-Methylbenzolsulfonsäure 1:(0,03-0,5), bevorzugt 1:(0,03- 0,15) beträgt; wobei das Massenverhältnis von ACB-3 zu dem Lösungsmittel Dimethylsulfoxid 1:(5-15) beträgt; und wobei das Massenverhältnis von ACB-3 zu Kupfer(l)-oxid 1:(0,2-0,5) beträgt.
Selbstverständlich muss der Herstellung von ACB-7 in einem Schritt aus ACB-5 der
Kristallisationsschritt optimiert werden, z.B. ist ein bevorzugtes Lösungsmittel für die
Kristallisation eines von Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, n-Hexan und Ethylacetat, vorzugsweise Methanol. Das Lösungsmittelverhältnis ist bevorzugt wie folgt.
Berechnet auf der Grundlage von ACB-5 beträgt das Massenverhältnis von dem
Lösungsmittel für die Kristallisation zu ACB-3 1:(3-6), bevorzugt 1:(1-4).
Berechnet auf der Grundlage von ACB-3 beträgt das Massenverhältnis von dem
Lösungsmittel für die Kristallisation zu ACB-3 1:(1-5), bevorzugt 1:(1-4).
Ferner stellt die vorliegende Erfindung weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von ACB-7 aus ACB-5 zur Verfügung, ein Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung umfasst spezifische Schritte für die Herstellung von ACB-7 aus ACB-5 in einem Schritt.
Das bevorzugte Lösungsmittel für den gesamten Prozess der kontinuierlichen Herstellung von ACB-7 aus ACB-3 gemäß der vorliegenden Erfindung ist Ethylacetat, wobei das
Ethylacetat-Lösungsmittel auch nach der Herstellung von ACB-5 wiederverwendet werden kann. Z.B. wird die Ethylacetatlösung von ACB-5 zur Wiederverwendung teilweise eingedampft.
Die genaue Verdampfungsmenge wird nach den Grundsätzen bestimmt, die die Anwendung des Verfahrens erleichtern, z.B. wird es im Allgemeinen eingedampft, bis etwa die Hälfte der
Lösung zurückbleibt.
Die vorliegende Erfindung hat folgende Vorteile: die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines Oxacephem-Zellkern-
Zwischenprodukts zur Verfügung, wobei ACB-7 kontinuierlich aus ACB-3 hergestellt wird, dabei wird eine einfache Bedienung erzielt, das Zwischenglied der Reinigung durch kontinuierliche
Reaktion verringert und die Ausbeute erhöht, und das Lösungsmittel kann recycelt und wiederverwendet werden, das Reaktionsverfahren vermeidet auch die Verwendung von hochgiftigen oder stark ätzenden Reagenzien, schließlich wird das Zielprodukt mit hoher
Ausbeute erhalten. Diese Technologie wird schon erfolgreich in der industriellen Produktion eingesetzt und hat einen sehr hohen wirtschaftlichen und ökologischen Wert.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Figur1 zeigt ein HPLC-Spektrum des Produkts ACB-7 aus dem Ausführungsbeispiel 1.1.
Figur2 zeigt ein HPLC-Spektrum des Produkts ACB-4 aus dem Ausführungsbeispiel 3.1.
Figur 3 zeigt ein HPLC-Spektrum des Produkts ACB-5 aus dem Ausführungsbeispiel 4.1.
Figur4 zeigt ein HPLC-Spektrum der vorliegenden Erfindung für die Herstellung von ACB-7 aus ACB-5.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG
Im Zusammenhang mit Figuren in der Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden die technischen Lösungen in der Ausführungsform der vorliegenden Erfindung im Folgenden klar und vollständig erläutert. Offensichtlich sind die erläuterten Ausführungsformen nicht alle
Ausführungsformen, sondern lediglich ein Teil von Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung. Alle anderen Ausführungsbeispiele, die durch den Durchschnittsfachmann auf diesem Gebiet auf der Grundlage der Ausführungsbeispiele in der vorliegenden Erfindung ohne kreative Arbeiten erhalten werden, sollen als vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung angesehen werden.
Zu den Rohstoffen in den Beispielen gehören: — ACB-3 von Shandong Youbang Biochemical Technology Gmbh, — Natriumbicarbonat von Henan Jindadi Chemical GmbH, — Natriumthiosulfat von Shanxi Yinchang Chemical GmbH, — Dimethylsulfoxid von Hubei Xingfa Chemicals Group Aktiengesellschaft, — Kupfer(l)-oxid von Qinghe Feipu Alloy Material GmbH, — Benzolsulfonsäure-Serie von Guangdong Wengjiang Chemical Reagent GmbH, — Aktivkohle von Shanghai Activated Carbon GmbH, — Chlor von Shaanxi Lvbang Fine Chemical GmbH, — wasserfreies Magnesiumsulfat von Weifang Boyuan Chemical GmbH, — Natriumchlorid von Hubei Changzhou Saz GmbH, — Methanol von Shaanxi Changging Energy&Chemical GmbH, — Ethanol von Shaanxi Changging Energy&Chemical GmbH, — Isopropylalkohol von Shaanxi Changging Energy&Chemical GmbH, — Dichlormethan von Shandong Jinling New Material GmbH, — Ethylacetat von Jiangsu Jinmaoyuan Biochemical GmbH, — n-Hexan von Shandong Jinling New Material GmbH, und — Natriumjodid von Shandong Boyuan Pharmaceutical Aktiengesellschaft.
Im Zusammenhang Ausführungsbeispielen wird die vorliegende Erfinung im Folgenden näher erläutert.
Ausführungsbeispiel 1: Herstellung von ACB-7 aus ACB-3 durch kontinuierliche Reaktion
Ausführungsbeispiel 1.1 90 g ACB-3 (0,19 mol) und 1300 g Ethylacetat werden in einen Reaktor gegeben und gerührt, bis ACB-3 vollständig gelöst ist, 20 g Chlor (0,285 mol) werden in den Reaktor gegeben, die Temperatur wird auf 30°C kontrolliert und die Reaktionslösung wird für 3 h gerührt. Nachdem es durch HPLC erkannt wurde, dass der Rückstand von ACB-3 weniger als 0,5% ist, wird eine Natriumbicarbonat- und Natriumsulfitlösung zum Waschen hinzugefügt. Die
Reaktionslösung wird durch Stehenlassen geschichtet, die organische Phase - die
Ethylacetatphase - wird abgetrennt und mit gereinigtem Wasser und gesättigter Salzlösung DERO2S/SST7 gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und beiseite gestellt. Das Magnesiumsulfat wird durch Zentrifugieren abgetrennt, das Zentrifugat wird mit Stickstoff geschützt, 34,2g
Natriumiodid (0,228mol) werden hinzugefügt, und die Reaktionslösung wird für 1,5 h gerührt, die Temperatur wird auf 35°C kontrolliert, nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wird die
Reaktionslösung zur Natriumbicarbonat- und Natriumsulfit-Alkalilösung hinzugefügt, die
Reaktionslösung wird durch Stehenlassen geschichtet, die organische Phase - die
Ethylacetatschicht - wird abgetrennt und mit gereinigtem Wasser und gesättigter Salzlôsung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zentrifugiert, nachdem aus dem Zentrifugat ein Teil von Ethylacetat verdampft wurde, wird die Ethylacetatphase von ACB-5 erhalten. Das verdampfte Ethylacetat wird zur Wiederverwendung getrocknet. 1000 g Dimethylsulfoxid, 43 g
Kupfer(l)-oxid und 6,0 g p-Toluolsulfonsäure werden in einen anderen Reaktor gegeben, die
Temperatur wird auf 12°C kontrolliert, nachdem die Reaktionslösung für 30 min gerührt wurde, wird die Ethylacetatphase von ACB-5 hinzugefügt. Die Temperatur wird auf 12°C kontrolliert, nach der Reaktion für 3 h erhöht sich die Temperatur auf 45°C, dann werden Rühren und
Reaktion für 2 h fortgesetzt, die Temperatur der Reaktionslösung wird auf 0°C gesenkt, und
Eiswasser und Aktivkohle werden in der Reaktionslösung hinzugefügt, nach Rühren für 30 min wird Zentrifugieren durchgeführt, die Reaktionslösung wird mit Ethylacetat gewaschen, das
Zentrifugat wird geschichtet, um die organische Phase - die Ethylacetatschicht - abzutrennen, die mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung bis zur Neutralität gewaschen, mit gereinigtem
Wasser und anschließend mit gesättigter Salzlôsung gewaschen wird, um Ethylacetat zu konzentrieren, 350 g Methanol werden zum Kristallisieren hinzugefügt, durch Zentrifugieren und
Trocknen wird das Zielprodukt - Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukt ACB-7 - erhalten: 77,6 g weißes Pulver, wobei die Reinheit 98,9% und die Gesamtausbeute 84,8% beträgt. HPLC-
Spektrum von ACB-7 ist in Figur 1 dargestellt, NMR-Spektrum ist, 'H NMR (400 MHz, DMSO- d6) 5 9.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.87 — 7.80 (m, 2H), 7.55 — 7.44 (m, 4H), 7.42 — 7.25 (m, 8H), 6.89 (s, 1H), 5.49 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.40 (s, 1H), 5.35 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 7.8, 0.9 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H).
Ausführungsbeispiel 1.2 90 g ACB-3 (0,19 mol) und 900 g Ethylacetat werden in einen Reaktor gegeben und gerührt, bis ACB-3 vollständig gelöst ist, 20 g Chlor (0,285 mol) werden in den Reaktor gegeben, die Temperatur wird auf 30°C kontrolliert und die Reaktionslösung wird für 3 h gerührt. Nachdem es durch HPLC erkannt wurde, dass der Rückstand von ACB-3 weniger als 0,5% ist, wird eine Natriumbicarbonat- und Natriumsulfitlösung zum Waschen hinzugefügt. Die
Reaktionslösung wird durch Stehenlassen geschichtet, die organische Phase - die
Ethylacetatphase - wird abgetrennt und mit gereinigtem Wasser und gesättigter Salzlôsung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und beiseite gestellt. Das Magnesiumsulfat wird durch Zentrifugieren abgetrennt, das Zentrifugat wird mit Stickstoff geschützt, 48,5 g DERO2S/SST7
Kaliumiodid (0,292mol) werden hinzugefügt, und die Reaktionslösung wird für 1,5 h gerührt, die
Temperatur wird auf 30°C kontrolliert, nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wird die
Reaktionslösung zur Natriumbicarbonat- und Natriumsulfit-Alkalilösung hinzugefügt, die
Reaktionslösung wird durch Stehenlassen geschichtet, die organische Phase - die
Ethylacetatschicht - wird abgetrennt und mit gereinigtem Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zentrifugiert, nachdem aus dem Zentrifugat ein Teil von Ethylacetat verdampft wurde, wird die Ethylacetatphase von ACB-5 erhalten. Das verdampfte Ethylacetat wird zur Wiederverwendung getrocknet. 500 g Dimethylsulfoxid, 40 g
Kupfer(l)-oxid und 10,8 g p-Toluolsulfonsäure werden in einen anderen Reaktor gegeben, die
Temperatur wird auf 15°C kontrolliert, nachdem die Reaktionslösung für 30 min gerührt wurde, wird die Ethylacetatphase von ACB-5 hinzugefügt. Die Temperatur wird auf 15°C kontrolliert, nach der Reaktion für 3 h erhöht sich die Temperatur auf 50°C, dann werden Rühren und
Reaktion für 2 h fortgesetzt, die Temperatur der Reaktionslösung wird auf 3°C gesenkt, und
Eiswasser und Aktivkohle werden in der Reaktionslösung hinzugefügt, nach Rühren für 30 min wird Zentrifugieren durchgeführt, die Reaktionslösung wird mit Ethylacetat gewaschen, das
Zentrifugat wird geschichtet, um die organische Phase - die Ethylacetatschicht - abzutrennen, die mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlôsung bis zur Neutralität gewaschen, mit gereinigtem
Wasser und anschließend mit gesättigter Salzlösung gewaschen wird, um Ethylacetat zu konzentrieren, 300g Methanol werden zum Kristallisieren hinzugefügt, durch Zentrifugieren und
Trocknen wird das Zielprodukt - Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukt ACB-7 - erhalten: 70,4 g weißes Pulver, wobei die Reinheit 98,4% und die Gesamtausbeute 76,9% beträgt.
Ausführungsbeispiel 1.3 90 g ACB-3 (0,19 mol) und 900 g Ethylacetat werden in einen Reaktor gegeben und gerührt, bis ACB-3 vollständig gelöst ist, 20 g Chlor (0,285 mol) werden in den Reaktor gegeben, die Temperatur wird auf 35°C kontrolliert und die Reaktionslösung wird für 3 h gerührt. Nachdem es durch HPLC erkannt wurde, dass der Rückstand von ACB-3 weniger als 0,5% ist, wird eine Natriumbicarbonat- und Natriumsulfitlösung zum Waschen hinzugefügt. Die
Reaktionsiôsung wird durch Stehenlassen geschichtet, die organische Phase - die
Ethylacetatphase - wird abgetrennt und mit gereinigtem Wasser und gesättigter Salzlôsung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und beiseite gestellt. Das Magnesiumsulfat wird durch Zentrifugieren abgetrennt, das Zentrifugat wird mit Stickstoff geschützt, 28,5 g
Natriumiodid (0,19 mol) werden hinzugefügt, und die Reaktionslösung wird für 1,5 h gerührt, die
Temperatur wird auf 35°C kontrolliert, nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wird die
Reaktionslösung zur Natriumbicarbonat- und Natriumsulfit-Alkalilösung hinzugefügt, die
Reaktionslösung wird durch Stehenlassen geschichtet, die organische Phase - die
Ethylacetatschicht - wird abgetrennt und mit gereinigtem Wasser und gesättigter Salzlôsung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zentrifugiert, nachdem aus dem Zentrifugat ein Teil von Ethylacetat verdampft wurde, wird die Ethylacetatphase von ACB-5 erhalten. Das verdampfte Ethylacetat wird zur Wiederverwendung getrocknet. 450 g Dimethylsulfoxid, 45 g
Kupfer(l)-oxid und 9,0 g p-Toluolsulfonsäure werden in einen anderen Reaktor gegeben, die
Temperatur wird auf 10°C kontrolliert, nachdem die Reaktionslösung für 30 min gerührt wurde, wird die Ethylacetatphase von ACB-5 hinzugefügt. Die Temperatur wird auf 10°C kontrolliert, nach der Reaktion für 2,5 h erhöht sich die Temperatur auf 45°C, dann werden Rühren und
Reaktion für 2 h fortgesetzt, die Temperatur der Reaktionslösung wird auf 3°C gesenkt, und
Eiswasser und Aktivkohle werden in der Reaktionslösung hinzugefügt, nach Rühren für 30 min wird Zentrifugieren durchgeführt, die Reaktionslösung wird mit Ethylacetat gewaschen, das
Zentrifugat wird geschichtet, um die organische Phase - die Ethylacetatschicht - abzutrennen, die mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlôsung bis zur Neutralität gewaschen, mit gereinigtem
Wasser und anschließend mit gesättigter Salzlösung gewaschen wird, um Ethylacetat zu konzentrieren, 300g Methanol werden zum Kristallisieren hinzugefügt, durch Zentrifugieren und
Trocknen wird das Zielprodukt - Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukt ACB-7 - erhalten: 76,9 g weißes Pulver, wobei die Reinheit 98,6% und die Gesamtausbeute 83,9% beträgt.
Ausführungsbeispiel 1.4 90 g ACB-3 (0,19 mol) und 1300 g Ethylacetat werden in einen Reaktor gegeben und gerührt, bis ACB-3 vollständig gelöst ist, 21 g Chlor (0,285 mol) werden in den Reaktor gegeben, die Temperatur wird auf 45°C kontrolliert und die Reaktionslösung wird für 3 h gerührt. Nachdem es durch HPLC erkannt wurde, dass der Rückstand von ACB-3 weniger als 0,5% ist, wird eine Natriumbicarbonat- und Natriumsulfitlösung zum Waschen hinzugefügt. Die
Reaktionslösung wird durch Stehenlassen geschichtet, die organische Phase - die
Ethylacetatphase - wird abgetrennt und mit gereinigtem Wasser und gesättigter Salzlôsung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und beiseite gestellt. Das Magnesiumsulfat wird durch Zentrifugieren abgetrennt, das Zentrifugat wird mit Stickstoff geschützt, 34,2g
Natriumiodid (0,228mol) werden hinzugefügt, und die Reaktionslösung wird für 1,5 h gerührt, die Temperatur wird auf 35°C kontrolliert, nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wird die
Reaktionslôsung zur Natriumbicarbonat- und Natriumsulfit-Alkalilösung hinzugefügt, die
Reaktionslösung wird durch Stehenlassen geschichtet, die organische Phase - die
Ethylacetatschicht - wird abgetrennt und mit gereinigtem Wasser und gesättigter Salzlôsung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zentrifugiert, nachdem aus dem Zentrifugat ein Teil von Ethylacetat verdampft wurde, wird die Ethylacetatphase von ACB-5 erhalten. Das — verdampfte Ethylacetat wird zur Wiederverwendung getrocknet. 1080 g Dimethylsulfoxid, 45 g
Kupfer(l)-oxid und 16 g p-Methoxybenzolsulfonsäure werden in einen anderen Reaktor gegeben, die Temperatur wird auf 15°C kontrolliert, nachdem die Reaktionslösung für 30 min gerührt wurde, wird die Ethylacetatphase von ACB-5 hinzugefügt. Die Temperatur wird auf 15°C kontrolliert, nach der Reaktion für 2 h erhöht sich die Temperatur auf 55°C, dann werden PERDEZ (DSTI
Rühren und Reaktion für 2 h fortgesetzt, die Temperatur der Reaktionslösung wird auf 0°C gesenkt, und Eiswasser und Aktivkohle werden in der Reaktionslösung hinzugefügt, nach
Rühren für 30 min wird Zentrifugieren durchgeführt, die Reaktionslösung wird mit Ethylacetat _ gewaschen, das Zentrifugat wird geschichtet, um die organische Phase - die Ethylacetatschicht - abzutrennen, die mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlôsung bis zur Neutralität gewaschen, mit gereinigtem Wasser und anschließend mit gesättigter Salzlôsung gewaschen wird, um
Ethylacetat zu konzentrieren, 350 g Methanol werden zum Kristallisieren hinzugefügt, durch
Zentrifugieren und Trocknen wird das Zielprodukt - Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukt ACB- 7 - erhalten: 65,4 g weißes Pulver, wobei die Reinheit 97,6% und die Gesamtausbeute 71,3% beträgt.
Ausführungsbeispiel 1.5 90 g ACB-3 (0,19 mol) und 1300 g Ethylacetat werden in einen Reaktor gegeben und gerührt, bis ACB-3 vollständig gelöst ist, 20 g Chlor (0,285 mol) werden in den Reaktor gegeben, die Temperatur wird auf 35°C kontrolliert und die Reaktionslösung wird für 3 h gerührt. Nachdem es durch HPLC erkannt wurde, dass der Rückstand von ACB-3 weniger als 0,5% ist, wird eine Natriumbicarbonat- und Natriumsulfitlösung zum Waschen hinzugefügt. Die
Reaktionslösung wird durch Stehenlassen geschichtet, die organische Phase - die — Ethylacetatphase - wird abgetrennt und mit gereinigtem Wasser und gesättigter Salzlôsung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und beiseite gestellt. Das Magnesiumsulfat wird durch Zentrifugieren abgetrennt, das Zentrifugat wird mit Stickstoff geschützt, 34,3 g
Natriumiodid (0,228mol) werden hinzugefügt, und die Reaktionslösung wird für 1,5 h gerührt, die Temperatur wird auf 35°C kontrolliert, nachdem die Reaktion abgeschlossen war, wird die …— Reaktionslôsung zur Natriumbicarbonat- und Natriumsulfit-Alkalilösung hinzugefügt, die
Reaktionslösung wird durch Stehenlassen geschichtet, die organische Phase - die
Ethylacetatschicht - wird abgetrennt und mit gereinigtem Wasser und gesättigter Salzlôsung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zentrifugiert, nachdem aus dem Zentrifugat ein Teil von Ethylacetat verdampft wurde, wird die Ethylacetatphase von ACB-5 erhalten. Das verdampfte Ethylacetat wird zur Wiederverwendung getrocknet. 1080 g Dimethylsulfoxid, 45 g
Kupfer(l)-oxid und 6,5 g p-Methoxybenzolsulfonsäure werden in einen anderen Reaktor gegeben, die Temperatur wird auf 15°C kontrolliert, nachdem die Reaktionslösung für 30 min gerührt wurde, wird die Ethylacetatphase von ACB-5 hinzugefügt. Die Temperatur wird auf 15°C kontrolliert, nach der Reaktion für 2 h erhôht sich die Temperatur auf 50°C, dann werden
Rühren und Reaktion für 2 h fortgesetzt, die Temperatur der Reaktionslösung wird auf 0°C gesenkt, und Eiswasser und Aktivkohle werden in der Reaktionslösung hinzugefügt, nach
Rühren für 30 min wird Zentrifugieren durchgeführt, die Reaktionslösung wird mit Ethylacetat gewaschen, das Zentrifugat wird geschichtet, um die organische Phase - die Ethylacetatschicht
- abzutrennen, die mit einer 5%igen Natriumbicarbonatlösung bis zur Neutralität gewaschen, mit gereinigtem Wasser und anschließend mit gesättigter Salzlösung gewaschen wird, um
Ethylacetat zu konzentrieren, 400 g Ethanol werden zum Kristallisieren hinzugefügt, durch
Zentrifugieren und Trocknen wird das Zielprodukt - Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukt ACB- 7-erhalten: 77,1 g weißes Pulver, wobei die Reinheit 98,5% und die Gesamtausbeute 84,2% beträgt.
Ausführungsbeispiel 2: Herstellung von ACB-7 aus ACB-5 in einem Schritt
ACB-5 und Ethylacetat werden in den Reaktor gegeben, gefolgt von der Dimethylsulfoxid/
Kupfer(l)-oxid/Benzolsulfonsäure-Reihe, und die anfängliche Reaktionstemperatur und die
Reaktionszeit werden kontrolliert; Nachdem die vollständige Reaktion von ACB-5 durch HPLC erkannt wurde, wird die Temperaturerhöhungsreaktion gestartet, die Temperatur der
Reaktionslösung wird auf 3°C gesenkt, und Eiswasser und Aktivkohle werden in der
Reaktionslösung hinzugefügt, nach Rühren für 30 min wird Zentrifugieren durchgeführt, die
Reaktionslösung wird mit Ethylacetat gewaschen, das Zentrifugat wird geschichtet, um die organische Phase - die Ethylacetatschicht - abzutrennen, die mit einer 5%igen
Natriumbicarbonatlösung bis zur Neutralität gewaschen, mit gereinigtem Wasser und anschließend mit gesättigter Salzlösung gewaschen wird, um Ethylacetat zu konzentrieren,
Methanol werden zum Kristallisieren hinzugefügt, durch Zentrifugieren und Trocknen wird das
Zielprodukt - Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukt ACB-7 in Form von weißem Pulver - erhalten.
Die nachstehende Tabelle zeigt die Ergebnisse für die Ausbeute und Reinheit von ACB-7, die durch die Einstellung verschiedener Prozessparameter erzielt werden. Die Ausbeute stellt das Massenverhältnis von ACB-7 zu ACB-5 dar. = 5 we Ò = 2 à = 3 > mM mn 3 » € oe 5 >= 5 5 ©
O D 5 an © © = +: S N = = D < |2ÉE Sa #5 282 53 g - c = SS SZ re 2 5 = © D z © S 3% me x E + E65 3 © = 25 se © 2 = © x 5 0 = = N Far] = © = D = © © de vo og © = = = © © S= © Ir 9 2 mn c 5 © 1O =
DO “= € 7 X = < S 2.1 Cu20/DMSO/ 26.8g/590 | 10°C/3h | 45°C/2h | Methanol 96.5% p-Methylbenzolsul- | g/2.7g /180g fonsäure 2.2 Cu2O/DMSO/ 26.8/500g | 15°C/2h | 55°C/2h | Methanol 71.35% p-Methoxy- /1.6g /350g benzolsulfonsäure 2.3 Cu20/DMSO/ 20.4g/410 | 10°C/3h | 45°C/2h | Methanol 85.3%
Benzolsulfonsäure | g/5.0g /180g
2.4 Cu2O/DMSO/ 16g/410g/ | 10°C/3h | 50°C/2h | Ethanol 65.4% p-Methylbenzolsul- | 7.2g /180g
Lee es 2.5 Cu20/DMSO/ 20.4g/600 | 10°C/3h | 45°C/2h | Isopropanol | 83.6% p-Methylbenzolsul- | g/3.6g /240g ee 26 Cu20/DMSO/ 20.4g/380 | 10°C/3h | 40°C/2h | Methanol 81.3 p-Methylbenzolsul- | g/5.0g /300g ee 2.7 Cu2O/DMSO/ 26.8g/410 | 10°C/3h | 60°C/1h Metha | 51.4 p-Methylbenzolsul- | g/12g nol /360g
Lee RS 2.8 Cu20/DMSO/ 26.8g/590 | 10°C/3h | 70°C/ n-Hexan/ 62.1 p-Methylbenzolsul- | g/27g 1.5h 400g
IM
2.9 Cu2O/DMSO/ 20.4g/410 | 10°C/3h | 80°C/ Ethylacetat | 54.4 p-Methylbenzolsul- | g/15g 0.5h /300g
Mn Een mern 2.10 Cu2O/DMSO/ 26.8g/590 | 10°C/3h | 75°C/ Methanol 78.3 p-Methylbenzolsul- | g/17g 1.5h /360g em
Um eine kontinuierliche Herstellung von ACB-7 aus ACB-3 zu erreichen und eine ausreichend hohe Ausbeute und Reinheit von ACB-7 gewährleisten zu können, erfordert die vorliegende Erfindung die Optimierung jedes Verfahrens zur Herstellung von
Zwischenprodukten; die Ausführungsbeispiele 3 und 4 zeigen einige experimentelle Beispiele:
Ausführungsbeispiel 3: Ausführungsbeispiel zum Herstellen von ACB-4 aus ACB-3
ACB-3 und Ethylacetat werden in den Reaktor gegeben und gerührt, bis ACB-3 vollständig gelöst ist. Chlor wird in den Reaktor eingeleitet, und die Reaktionstemperatur und -zeit werden kontrolliert, um eine ACB-4-Lösung zu erhalten, die kristallisiert und getrocknet wird, um einen
ACB-4-Feststoff zu erhalten. Die nachstehende Tabelle zeigt die Ergebnisse für die Ausbeute und Reinheit von ACB-4, die durch die Einstellung verschiedener Prozessparameter erzielt werden. Die Ausbeute stellt das Massenverhältnis von ACB-4 zu ACB-3 dar.
HPLC-Spektrum von ACB-4 im Ausführungsbeispiel 3.1 ist in Figur 2 dargestellt, NMR-
Spektrum ist 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) à 7.75 — 7.68 (m, 2H), 7.36 — 7.20 (m, 12H), 6.85 (s, 1H), 6.16 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.15 — 5.05 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 1.76 (s, 3H).
© A =: = m$ 2e & ES
O = = D © N © % u — . < |: 2 © 5 Zò 2 2 2 5 © = |S 5 a ss 21585 8 =
D = © © go “| 52 LL = 2 D
D | 2 = = 002. SIS GZ I x 5 3E 2 2 25° = | ê SS “jm Chlor/16.5g Ethylacetat/1260g 30°C/3h | Methanol/270g | 91.5% | 98.6% “jm Chlor/13.7g Ethylacetat/1260g 35°C/3h | Methanol/300g | 70.6% | 97.4% “jm Chlor/20.5g Ethylacetat/900g 45°C/3h | Methanol/360g | 76.3% | 93.5% “jp Chlor/16.5g Dichlormethan/1260g | 35°C/3h | Methanol/270g | 82.9% | 97.6% 3.5 Dichlormethan | Ethylacetat/900g 35°C/3h Methanol/300g | 44.3% | 95.3% 138.6g 3.6 Phosphorpent | Ethylacetat/900g 45°C/3h Methanol/360g | 33.7% | 83.3% achlorid /38.6g vm Chlor/12.2g Ethylacetat/1800g 20°C/4h | Methanol/270g „jm Chlor/27g Ethylacetat/1350g 30°C/3.5h | Methanol/300g „Im Chlor/33.7g Ethylacetat/1620g 25°C/4h [| Methanol/360g
Wi Chlor/27g Ethylacetat/1620g 30°C/3h | Methanol/270g
Ausführungsbeispiel 4: Prozessoptimierung für die Herstellung von ACB-5 aus ACB-4
ACB-4, Jodid und Reaktionslösungsmittel werden in den Reaktor gegeben, und die
Reaktionstemperatur und Reaktionszeit werden auf einen bestimmten Wert kontrolliert, nach 5 der vollständigen Reaktion wird die Reaktionslösung zur Natriumbicarbonat- und Natriumsulfit-
Alkalilösung hinzugefügt, die Reaktionslösung wird durch Stehenlassen geschichtet, die organische Phase - die Ethylacetatschicht - wird abgetrennt und mit gereinigtem Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und zentrifugiert, das
Zentrifugat wird kristallisiert und getrocknet, um den Feststoff von ACB-5 zu erhalten. Die nachstehende Tabelle zeigt die Ergebnisse für die Ausbeute und Reinheit von ACB-5, die durch die Einstellung verschiedener Prozessparameter erzielt werden. Die Ausbeute stellt das
Massenverhältnis von ACB-5 zu ACB-4 dar.
HPLC-Spektrum von ACB-5 im Ausführungsbeispiel 4.1 ist in Figur 3 dargestellt, NMR-
Spektrum ist 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) à 7.76 — 7.69 (m, 2H), 7.37 — 7.20 (m, 13H), 6.86
(s, 1H), 6.14 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.71 (s, 1H), 5.40 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 2.35 (s, 3H). ® = CG = = 2988 28323 2501498282 ë 5 41 50g Nal/19.8g Ethylacetat/ 35°C/1.5h Methanol/100g 96.5% 99.0% 0.132 500g
EN
4.2 50g K1/21.9g Ethylacetat/ 35°C/1.5h Methanol/100g 91.4% 96.1% le N 4.3 50g Nal/16.5g Aceton /150g | 30°C/1.5h Ethanol/100g 83.6% 97.4% 0.11
LE des Voie hole 4.4 50g Nal/18.2g Aceton /200g | 35°C/2h Ethanol/100g 92.1% 95.3% le (ET EE 45 50g Kl/18.3g Ethylacetat/ 30°C/2h Isopropanol /100g 78.2% 90.3% la 7 (am 1 LT 4.6 50g Nal/19.8g Ethylacetat/ 45°C/1h Methanol/100g 90.2 93.7
TN
4.7 50g Nal/19.8g Ethylacetat/ 20°C/2h Methanol/100g 91.5 94.2
CL (ae 1 LEE 4.8 50g K1/21.9g Ethylacetat/ 35°C/2h Methanol/100g 92.1 96.7
LEE a 1 EEE 4.9 50g K1/21.9g Ethylacetat/ 40°C/2h Methanol/100g 89.7 93.1 en 4.10 50g Nal/19.8g Ethylacetat/ 40°C/1h Methanol/100g 92.3 95.2
Vs TN
Die obigen Ausführungsbeispiele stellen nur einige Ausführungsformen der vorliegenden
Erfindung dar, dabei sind die Erläuterungen relativ spezifisch und ausführlich. Der vorstehende 5 Inhalt ist eine detaillierte Erläuterung der vorliegenden Erfindung im Zusammenhang mit bevorzugten Ausführungsformen. Jedoch ist die vorliegende Erfindung nicht auf die beschriebenen Ausführungsformen beschränkt. Alle unter Gedanken und Grundsätzen der vorliegenden Erfindung ausgeführten Änderungen, äguivalenten Ersetzungen und
Verbesserungen sollten als vom Schutzumfang der vorliegenden Erfindung gedeckt angesehen werden. Der Durchschnittsfachmann auf diesem Gebiet kann mehrere Verbesserungen und
Modifikationen ausführen, ohne von dem Konzept der vorliegenden Erfindung abzuweichen. Die
Verbesserungen und Modifikationen sollten auch als vom Schutzumfang der vorliegenden
Erfindung gedeckt angesehen werden. Aufgrund dessen sollte der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung durch die Ansprüche definiert werden.

Claims (15)

. BE2023/5577 ANSPRUCHE
1. Verfahren zur Herstellung eines Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukts, dadurch gekennzeichnet, dass ACB-7 kontinuierlich aus ACB-3 hergestellt wird, wobei das Reaktionsschema wie folgt ist: À A A @ (p 0 5, Lg SA N°0 No NTO NO zy cs O jemorid JA {Todd ZA 4 5 MA Je hlorid 4 À Jodi, À SC Erhitzen ©) 9 I À, ; _S ) Benzolsulfonsäure- oo Te © 0 Ci oO *5 3 Reihe SO T7 ! X } 7 | | { f SA, Da f > N Lp To TO Un ACB-3 ACB-4 ACB-5 ACB-7
2. Verfahren zur Herstellung eines Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukts nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt zur Herstellung von ACB-4 aus ACB-3 das Molverhältnis von ACB-3: Chlor = 1 : (1 - 2,5), bevorzugt 1 : (1 - 2), 1 : (1 - 1,5) oder 1: (1 - 1,2) ist.
3. Verfahren zur Herstellung eines Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukts nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt zur Herstellung von ACB-4 aus ACB-3 die Temperatur auf 30 - 45°C kontrolliert wird.
4. Verfahren zur Herstellung eines Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukts nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt zur Herstellung von ACB-5 aus ACB-4 das Jodid Nal oder KI annimmt und das Molverhältnis von ACB-3 : Jodid 1 : (1 - 1,5) ist.
5. Verfahren zur Herstellung eines Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukts nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt zur Herstellung von ACB-5 aus ACB-4 die Temperatur auf 20 - 45°C, bevorzugt 30 - 35°C kontrolliert wird.
6. Verfahren zur Herstellung eines Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukts nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass im Schritt zur Herstellung von ACB-7 aus ACB-5 ein Katalysatorsystem auf der Basis von Kupfer(l)-oxid/Dimethylsulfoxid/Benzolsulfonsäure ausgewählt wird.
7. Verfahren zur Herstellung eines Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukts nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur eine gestufte Temperatur annimmt, wobei die Reaktion für 2 - 3 h durchgeführt wird, wenn die Anfangstemperatur auf 10 - 15°C kontrolliert wird, und dann die Reaktion für 0,5 - 2 h durchgeführt wird, wenn die Temperatur sich auf 40 - 55°C erhöht.
8. Verfahren zur Herstellung eines Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukts nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Massenverhältnis von ACB-3 zu p-Methylbenzol- sulfonsäure 1 : (0,03 - 0,5), bevorzugt 1 : (0,03 - 0,15) beträgt.
9. Verfahren zur Herstellung eines Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukts nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Massenverhältnis von ACB-3 zu dem Lösungsmittel Dimethylsulfoxid 1 : (5 - 15) beträgt.
10. Verfahren zur Herstellung eines Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukts nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Massenverhältnis von ACB-3 zu Kupfer(l)-oxid 1 : (0,2 - 0,5) beträgt.
11. Verfahren zur Herstellung eines Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukts nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass, nachdem ACB-7 aus ACB-5 hergestellt wurde, das Lösungsmittel für die Kristallisation eines von Methanol, Ethanol, Isopropylalkohol, n-Hexan und Ethylacetat ist, wobei Massenverhältnis des Lösungsmittel zu ACB-3 1 : (1 - 5) beträgt.
12. Verfahren zur Herstellung eines Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukts nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der gesamte Prozess Ethylacetat als Lösungsmittel auswählt, wobei das Ethylacetat-Lösungsmittel auch nach der Herstellung von ACB-5 wiederverwendet werden kann.
13. Verfahren zur Herstellung eines Oxacephem-Zellkern-Zwischenprodukts, dadurch gekennzeichnet, dass ACB-7 direkt aus ACB-5 hergestellt , und ein Katalysatorsystem auf der Basis von Kupfer(l)-oxid/Dimethylsulfoxid/Benzolsulfonsäure ausgewählt wird, wobei die Reaktionsgleichung wie folgt ist:
A | C0 Erhitzen © ] 2 + Benzolsulfonsäure- ©” © Ba 3 Reihe eg vos AB?
14. Verfahren zur Herstellung von ACB-7 aus ACB-5 nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur eine gestufte Temperatur annimmt, wobei die Reaktion für 2 - 3 h durchgeführt wird, wenn die Anfangstemperatur auf 10 - 15°C kontrolliert wird, und dann die Reaktion für 0,5 - 2 h durchgeführt wird, wenn die Temperatur sich auf 40 - 60°C erhöht.
15. Verfahren zur Herstellung von ACB-7 aus ACB-5 nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsverhältnisse auf der Grundlage von ACB-5 berechnet werden, wobei das Massenverhältnis von ACB-5 zu p-Methylbenzolsulfonsäure 1 : (0,02 - 0,45), bevorzugt 1 : (0,02 - 0,12) beträgt, und wobei das Massenverhältnis von ACB-3 zu dem Lösungsmittel Dimethylsulfoxid 1 : (6 - 10) beträgt, und wobei das Massenverhältnis von ACB-3 zu Kupfer(l)-oxid 1 : (0,27 - 0,45) beträgt.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114805395A (zh) * 2022-04-27 2022-07-29 陕西友帮生物医药科技有限公司 一种氧头孢烯母核中间体的制备方法

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CN114805395A (zh) * 2022-04-27 2022-07-29 陕西友帮生物医药科技有限公司 一种氧头孢烯母核中间体的制备方法

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