CN110357903A - 一种他唑巴坦酸的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种他唑巴坦酸的合成方法，包括6‑APA发生去氨基反应得到化合物A；经Ce(OTf)4/H2O2氧化系统选择氧化得到化合物B；化合物B与乙酸酐反应得到化合物C；化合物C与水合肼反应得到化合物D；化合物D与甲基磺酰氯反应得到化合物E，化合物E与三氮唑反应得到化合物F，化合物F发生氧化反应得到他唑巴坦酸。本发明操作步骤简单，反应原料价廉易得，反应步骤短，所得中间产品及产品纯度高，终产品他唑巴坦酸白色固体粉末的纯度为99.5%以上，总摩尔收率较高，适合于工业化生产，具有广泛的应用前景。

Description

一种他唑巴坦酸的合成方法
技术领域
本发明属于医药中间体合成技术领域，具体地说是涉及一种他唑巴坦酸的合成方法。
背景技术
他唑巴坦酸的化学名为：(2S,3S,5R)-3-甲基-7-氧代-3-(1H-1,2,3-三氮唑-1-基甲基)-4-硫代-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸-4,4-二氧化物，分子式：C10H12N4O5S，分子量：300.29，CAS号：89786-04-9，结构如下：
他唑巴坦是日本大鹏制药公司开发的新型青霉烷砜类β-内酰胺酶抑制剂，具有稳定性好、毒性低、抑酶活性强等特点，是目前临床评价最有前途的β-内酰胺酶抑制剂。由于他唑巴坦的优异性能，国内外对其合成进行了广泛的研究，并取得了一定的成果。
邓勇等(邓勇,沈怡,钟裕国，唐维高.β-内酰胺酶抑制剂——他唑巴坦酸的合成[J].中国药物化学杂志,2001.)报道了以6-APA为原料，经重氮化、溴代等反应制得关键中间体青霉烷酸二苯甲酯-1α-氧化物，再与2-巯基苯并噻唑缩合后，经氯代得2β-氯甲基-2α-甲基-6,6-二氢青霉烷酸二苯甲酯，该中间体再经缩合、氧化等步骤得到他唑巴坦酸，总收率为16.3％。该法的缺点是合成路线较长，总收率不理想。
丁成荣等(丁成荣，夏光华，沈方烈，徐丹敏，张国富.他唑巴坦的合成新方法[J].中国药物化学杂志,2012.)报道了以2α-甲基-2β-氯甲基-青霉烷酸二苯甲酯为原料，经碘代、1,2,3-三氮唑取代、氧化、脱保护4步反应得到他唑巴坦，4步总收率为51.3％。该法虽然反应步骤少，总收率高，但起始原料价格昂贵，成本较高，不适合工业化大生产。
Taniguchi,M.等(EP 0331146，1989)等以青霉烷-3α羧酸二苯甲酯-1β-氧化物为原料经开环、氯甲基化、叠氮化、高锰酸钾氧化、1,3-偶极环加成、脱保护等步骤合成他唑巴坦。该路线步骤较短，但原料价格较高，对设备要求也高，而且需要使用汞氧化物，环境污染较为严重。
Sigeru,Torii等(US 4898939[P],1990)以6-氨基青霉烷酸为原料，以酯化、氧化反应制得关键中间体6,6-二氢青霉烷亚砜酸二苯甲酯，再与2-羟基苯并噻唑缩合后，经氯代、成环、氧化、水解等反应得到他唑巴坦，总收率约为8％。该合成路线较长，工艺过程复杂，收率低，不适于工业化大生产。
综上所述，目前他唑巴坦酸的合成步骤长，收率低，生产成本高，目前国内对他唑巴坦的研究尚未取得令人满意的结果，因此，开发一条起始原料廉价易得、反应步骤较短、操作简单、适合工业化生产的他唑巴坦酸的合成路线具有重要意义。
发明内容
本发明的目的就是提供一种他唑巴坦酸的合成方法，以解决现有技术中他唑巴坦酸的合成步骤长、收率低和生产成本高的问题。
本发明的目的是这样实现的：
一种他唑巴坦酸的合成方法，包括如下步骤：
(a)以6-APA为起始原料，在H3PO2和NaNO2/HCl的作用下，发生去氨基反应得到化合物A；采用Ce(OTf)4/H2O2氧化系统将化合物A的S原子选择氧化为亚砜基，得到化合物B；
(b)在三氟乙酸酐作用下，减压条件下于95～105℃回流，化合物B与乙酸酐反应得到化合物C；
(c)化合物C与水合肼反应，得到化合物D；
(d)以三乙胺为缚酸剂，化合物D与甲基磺酰氯反应得到化合物E；化合物E与三氮唑在三乙胺存在下，得到化合物F；化合物F在多聚磷酸钠存在下，采用H2O2/Ac2O氧化系统将化合物F的S原子氧化为砜基，得到他唑巴坦酸；
步骤(a)中，合成化合物A时，反应温度为-20～-10℃。
6-APA与H3PO2、NaNO2的摩尔比为1∶1.5～2.5∶1.5～2.5。
NaNO2/HCl中HCl与6-APA的质量比为2.0～3.0∶1；优选地，HCl的质量分数为36％。
合成化合物A时，所采用的反应溶剂为丙酮-水混合溶液；优选地，丙酮与水的重量比为1∶1，所述丙酮-水混合溶液的重量为6-APA重量的18～22倍。
步骤(a)中，合成化合物B时，催化剂Ce(OTf)4与6-APA的摩尔比为2％～5％∶1；6-APA与H2O2的摩尔比为1∶2～4；优选地，H2O2的质量浓度为50％。
合成化合物B时，所采用的反应溶剂为碳酸二甲酯；优选地，所述碳酸二甲酯的重量为6-APA的15～25倍。
向反应体系中滴加H2O2时的温度为0～10℃，滴加时间为1～2h；H2O2滴加完毕后，将反应体系于20～30℃保温4～6h。
步骤(b)中，合成化合物C时，所述乙酸酐的重量为化合物B重量的8～12倍；所述三氟乙酸酐的重量为化合物B重量的2～8％。
步骤(b)中，合成化合物C时，反应时间为7～9h。
步骤(c)中，合成化合物D时，所采用的反应溶剂为乙醇与二氯甲烷的混合溶液；优选地，乙醇与二氯甲烷的重量比为1∶1，反应溶剂的总重量为化合物C的8～12倍。
合成化合物D时，反应温度为35～40℃。
化合物C与水合肼的摩尔比为1∶2.0～2.2。
向包含化合物C的反应体系中滴加水合肼，滴加时间为0.5～1.5h；滴加完毕后保温4～6h。
反应结束后，采用甲基叔丁基醚作为化合物D的结晶溶剂，优选地，甲基叔丁基醚的重量为化合物C的4～6倍。
步骤(d)中，合成化合物E时，所采用的反应溶剂为二氯甲烷与丙酮的混合溶液，优选地，二氯甲烷与丙酮的重量比为1∶1，混合溶剂的重量为化合物D的8～12倍。
化合物D与甲基磺酰氯和三乙胺的摩尔比为1∶1.0～1.1∶2.0～2.2，反应温度为-20～-25℃。
向反应体系中滴加三乙胺，滴加时间为0.5～1.5h；三乙胺滴加完毕后保温1～3h。
在三乙胺滴加完毕后，向反应体系中滴加甲基磺酰氯，滴加时间为4～6h。
步骤(d)中，合成化合物F时，三氮唑、三乙胺与化合物D的摩尔比为1∶1∶1，反应温度为-20～-25℃。
步骤(d)中，合成他唑巴坦酸时，反应温度为0～5℃。
双氧水、乙酸酐与化合物D的摩尔比为2.0～3.0∶1.0～1.5∶1；优选地，H2O2的质量浓度为50％。
多聚磷酸钠的重量为双氧水的0.5％。
于-5～0℃下向反应体系中滴加乙酸酐，滴加时间为1～3h，滴加完毕后于0～5℃保温3～5h。
本发明提供了一种新型的以6-APA为反应原料制备他唑巴坦酸的方法，该方法操作步骤简单，反应原料价廉易得，反应步骤短，所得中间产品及产品纯度高，终产品他唑巴坦酸白色固体粉末的纯度为99.5％以上，总摩尔收率较高，适合于工业化生产，具有广泛的应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的阐述，下述实施例仅作为说明，并不以任何方式限制本发明的保护范围。
在下述实施例中未详细描述的过程和方法是本领域公知的常规方法，实施例中所用试剂均为分析纯或化学纯，且均可市购或通过本领域普通技术人员熟知的方法制备。下述实施例均实现了本发明的目的。
实施例1化合物B的合成
向1000mL四口瓶中投入216.30g水、216.30g丙酮、21.63g(0.10mol)6-APA，将上述反应体系降温至-20～-10℃，加入50g质量分数为36％的盐酸，滴加质量分数50％的次磷酸水溶液(26.4g，0.20mol)，滴毕，再滴加质量分数为30％的亚硝酸钠水溶液(46.0g，0.20mol)，滴毕，保温2h，待HPLC检测6-APA残留小于1％时，结束反应，得到化合物A反应液。
将上述反应液升温至10～20℃，加入54g NaCl，搅拌溶解，用碳酸二甲酯萃取4次(108.15g/次)，将碳酸二甲酯层合并，加入Ce(OTf)4(2.21g，0.003mol)，搅拌降温至0～10℃，耗时约1～2h滴加50％双氧水(20.41g，0.30mol)，滴毕，升温至20～30℃反应5h，HPLC检测化合物A残留小于1％，反应毕。
向反应液中加入108g饱和食盐水搅拌10min，静置30min，分出有机层，再用5％亚硫酸钠水溶液(216g)洗涤，静置分层，分出有机层，水层用碳酸二甲酯(108g/次)萃取2次，合并有机层，减压蒸馏至干，向其中加入216g异丙醇，20～25℃搅拌2h，再降温至0～5℃搅拌2h，抽滤，滤饼40～50℃真空干燥10h，得到20.11g化合物B，HPLC纯度为98.39％，2步总摩尔收率为92.57％。
实施例2化合物C的合成
在500mL四口瓶上安装蛇形冷凝管，在蛇形冷凝管上部安装接入真空泵的真空管和用于调节抽气量的阀门。向四口瓶中投入乙酸酐(217.24g)，化合物B(21.72g，0.1mol)和三氟乙酸酐(1.09g)，通过调节抽气量，控制内温为95～105℃，减压回流8h，HPLC检测化合物B残留小于2％，反应毕，减压蒸馏至干，加入异丙醇(217.24g)，在20～25℃搅拌2h，再降温至0～5℃搅拌2h，抽滤，将所得滤饼于40～50℃真空干燥10h，得到21.51g化合物C，摩尔收率为82.96％，HPLC纯度为96.15％。
实施例3化合物D的合成
向500mL四口瓶中投入乙醇(129.65g)、二氯甲烷(129.65g)和化合物C(25.93g，0.1mol)，控温35～40℃，滴加工业级80％纯度的水合肼(13.13g，0.21mol)，滴加时间约1h，滴毕，控温35～40℃反应5h，HPLC监控化合物C残留小于1％，反应毕，用10％盐酸水溶液调pH值至2.0～3.0，加入水(129.65g)，搅拌洗涤20min，分出有机层，水层用二氯甲烷(129.65g/次)萃取2次，合并有机层，有机层减压蒸馏至干，加入甲基叔丁基醚(129.65g)，结晶，得到21.65g化合物D，摩尔收率为99.66％，HPLC纯度为99.86％。
实施例4他唑巴坦酸的合成
向500mL四口瓶中投入化合物D(21.72g，0.1mol)、二氯甲烷(108.6g)和丙酮(108.6g)，控温-20～-25℃，滴加三乙胺(21.25g，0.21mol)，滴毕，保温2h，滴加甲基磺酰氯(12.03g，0.105mol)，滴毕，保温5h，HPLC检测化合物D残留小于1％，反应毕，得到化合物E的反应液。
在上述化合物E的反应液中，投入三氮唑(6.91g，0.10mol)，控温-20～-25℃，滴加三乙胺(10.12g，0.10mol)，滴毕，控温-20～-25℃反应2h，HPLC检测化合物E残留小于1％，反应毕，升至5～10℃，滴加10％盐酸水溶液调pH值＝4.0～5.0，得到化合物F的反应液。
在上述化合物F的反应液中，投入50％双氧水(17.01g，0.25mol)、多聚磷酸钠(0.085g)，降温至-5～0℃，滴加24.50g(12.76g，0.125mol)乙酸酐，滴加时间约2h，控温0～5℃，滴毕，0～5℃反应4h，HPLC检测化合物F残留小于1％，反应毕。
向反应体系中加入5％的亚硫酸钠水溶液(108.6g)，搅拌20min，静置分层，水层用108.6g二氯甲烷萃取，合并二氯甲烷层，向反应体系中加入108.6g纯水，滴加质量分数为10％的NaOH水溶液调pH值到7.2～7.5，之后继续搅拌10min，静置分层，水层用质量分数为10％的盐酸水溶液调节pH值到1.5～2.0，抽滤，用冷水洗涤滤饼，将所得滤饼在50℃下真空干燥6h，得25.72g他唑巴坦酸，HPLC纯度为99.55％，三步总摩尔收率为85.65％。
按照实施例1～4的步骤合成的他唑巴坦酸的总摩尔收率为65.55％。
以上所述仅为本发明的实施例，并非因此限制本发明的专利范围，凡是利用本发明说明书内容所做的等效结构或等效流程变换，或直接或间接运用在其他相关的技术领域，均同理包括在本发明的专利保护范围内。

Claims (10)

1.一种他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
(a)以6-APA为起始原料，在H3PO2和NaNO2/HCl的作用下，发生去氨基反应得到化合物A；采用Ce(OTf)4/H2O2氧化系统将化合物A的S原子选择氧化为亚砜基，得到化合物B；
(b)在三氟乙酸酐作用下，减压条件下于95～105℃回流，化合物B与乙酸酐反应得到化合物C；
(c)化合物C与水合肼反应，得到化合物D；
(d)以三乙胺为缚酸剂，化合物D与甲基磺酰氯反应得到化合物E；化合物E与三氮唑在三乙胺存在下，得到化合物F；化合物F在多聚磷酸钠存在下，采用H2O2/Ac2O氧化系统将化合物F的S原子氧化为砜基，得到他唑巴坦酸；
2.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，合成化合物A时，反应温度为-20～-10℃；所采用的反应溶剂为丙酮-水混合溶液。
3.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，6-APA与H3PO2、NaNO2的摩尔比为1∶1.5～2.5∶1.5～2.5；NaNO2/HCl中HCl与6-APA的质量比为2.0～3.0∶1。
4.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，合成化合物B时，所采用的反应溶剂为碳酸二甲酯；催化剂Ce(OTf)4与6-APA的摩尔比为2％～5％∶1；6-APA与H2O2的摩尔比为1∶2～4。
5.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，合成化合物B时，向反应体系中滴加H2O2时的温度为0～10℃，滴加时间为1～2h；H2O2滴加完毕后，将反应体系于20～30℃保温4～6h。
6.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(b)中，合成化合物C时，反应时间为7～9h；所述乙酸酐的重量为化合物B重量的8～12倍；所述三氟乙酸酐的重量为化合物B重量的2～8％。
7.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(c)中，合成化合物D时，所采用的反应溶剂为乙醇与二氯甲烷的混合溶液；反应温度为35～40℃；化合物C与水合肼的摩尔比为1∶2.0～2.2；向包含化合物C的反应体系中滴加水合肼，滴加时间为0.5～1.5h；滴加完毕后保温4～6h。
8.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(d)中，合成化合物E时，所采用的反应溶剂为二氯甲烷与丙酮的混合溶液；化合物D与甲基磺酰氯和三乙胺的摩尔比为1∶1.0～1.1∶2.0～2.2，反应温度为-20～-25℃；向反应体系中滴加三乙胺，滴加时间为0.5～1.5h；三乙胺滴加完毕后保温1～3h；在三乙胺滴加完毕后，向反应体系中滴加甲基磺酰氯，滴加时间为4～6h。
9.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(d)中，合成化合物F时，三氮唑、三乙胺与化合物D的摩尔比为1∶1∶1，反应温度为-20～-25℃。
10.根据权利要求1所述的他唑巴坦酸的合成方法，其特征在于，步骤(d)中，合成他唑巴坦酸时，反应温度为0～5℃；双氧水、乙酸酐与化合物D的摩尔比为2.0～3.0∶1.0～1.5∶1；多聚磷酸钠的重量为双氧水的0.5％；于-5～0℃下向反应体系中滴加乙酸酐，滴加时间为1～3h，滴加完毕后于0～5℃保温3～5h。
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