CN104387311A - 一种3-芳硒基吲哚化合物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种3-芳硒基吲哚化合物的合成方法，所述方法包括在有机溶剂中，于催化剂、碱存在下，使卤代芳基化合物与单质Se、吲哚类化合物发生反应而合成得到所述3-芳硒基吲哚化合物。所述方法后处理简单、产物的产率和纯度高，为吲哚芳基硒醚类化合物开拓了新的合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种吲哚类化合物的合成方法，特别地涉及一种3-芳硒基吲哚化合物的合成方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
硒是一种重要的微量元素，在生物体内可维持多种代谢及生理活动，因此经常用于药物合成。大量的科学研究表明，许多有机硒类化合物不仅具有抗病毒、抗肿瘤以及治疗神经系统方面疾病的作用，而且还具有抗炎、抗衰老、防治心血管疾病及预防肝部疾病等生化和药理作用。例如Ebselen(依布硒林)和Selenazofurin(硒唑呋喃)便是两个正在进行临床研究的代表性药物。
此外，有机硒类化合物还可用作有机合成反应中的重要中间体、手性配体、功能材料、农药等。正是由于有机硒类化合物的如此重要的作用和用途，目前已成为有机化学、药物化学和材料科学研究的热点之一。科研工作者针对硒化合物及其合成开展了大量的研究工作，取得了诸多成果，例如：
CN1613852A公开了一种含硒三唑酰胺，该化合物可用作农作物的除草剂，且具有安全性好、选择性好等诸多优点。
CN1660873A公开了一种含硒的替加氟的硫代磷酸酯类化合物及其合成，经抗肿瘤活性测定，所述含硒化合物对人体膀胱癌细胞、胃癌细胞具有良好的抑制效果，而对肝上皮细胞的显示小的毒性。因此，硒的引入是提高替加氟的磷酯类化合物活性的有效途径之一。
CN102344794A公开了一种荧光探针及其在可逆检测过氧化亚硝酰中的应用，通过采用花菁染料作为荧光母体，在花菁母体上引入有机硒醚结构作为与ONOO-反应的活性中心，以实现选择性地检测ONOO-；利用有机硒醚被氧化后形成的有机硒氧化物容易被生物体系中的还原性小分子如半胱氨酸、还原型谷胱甘肽、金属硫蛋白等还原为有机硒醚的性质，实现探针分子的可逆性；并同时利用有机硒醚氧化前后电子性质的变化及其对整个化合物荧光性质的影响调变探针分子的荧光性质。
CN104072629A公开了一种南板蓝根多糖及其硒化修饰物和制备方法与应用，所述硒化修饰物是南板蓝根硒多糖，由南板蓝根多糖与有机酸硒醚、氯化亚砜反应制成，该修饰物对多种肿瘤细胞株具有明显的抑制作用，可用于制备治疗癌症的药物。
CN103641767A公开了一种取代苯基吲哚基硒醚、硒亚砜、硒砜类合物及所述结构式化合物所形成的在药学上可接受的盐及其水合物，这些药学上可接受的盐包括该衍生物与酸所形成的盐。药理活性试验结果表明，该类衍生物具有较好的抑瘤活性，可用于肿瘤细胞增殖抑制剂在制备肿瘤的药物方面的应用。
CN103191121A公开了一种抗肿瘤药物二(喹唑啉-4-基)二硒醚或其药学上可接受的盐，所述化合物或其药学上可接受的盐对治疗和预防各种良性或恶性肿瘤，特别是非小细胞肺癌和乳腺癌乳腺癌细胞有优异的增殖抑制效果，表现出良好的抗癌活性。
如上所述，现有技术中公开了多种含硒化合物，这些化合物在多个领域都具有良好的应用潜力和价值。因此，对这些新型化合物以及已知硒化合物的合成方法，人们进行了不懈的研究，尤其是对硒醚类化合物的合成，目前已经探索了多条合成路线和方法。
CN1663950A公开了一种合成二苄基二硒醚的方法，所述方法是以芳香醛、硒和水为原料，通入一氧化碳，于有机溶剂中，50-100℃搅拌5-15小时，冷却至室温，乙醚萃取，减压蒸除萃取液中的溶剂，得到产物二苄基二硒醚，该方法是在常压下进行反应，操作简便且产物产率高。
CN101274908A公开了一种有机硒醚化合物的合成方法，所述方法是在不活泼气体(如氮气、二氧化碳等)保护的条件下，以卤代物和二硒化合物为原料，四价的铈盐和锌、铁、镁、铝等金属组成的体系，如Ce(SO4)2·4H2O/Zn体系、CeCl4/Fe体系、Ce(NO3)4/Al体系为催化剂，加热搅拌一定时间，合成硒醚化合物。所述方法反应时间短、产率高、副产物少、对环境友好，是一种高效便捷的一锅法制备不对称硒醚的方法。
CN10224969A公开了一种苯基-(3-芳基2-2丙烯基)硒醚类化合物及其制备方法所述制备方法是在有机溶剂中，反应温度为-10℃～50℃，以[Ir(COD)Cl]2与手性配体作用生成的铱络合物为催化剂，烯丙基碳酸酯类化合物和苯硒酚钠盐反应，反应进行6-48小时后，制得所述硒醚类化合物。与现有技术相比，所述方法反应条件温和、操作简便、反应产率较好、区域选择性高。
CN103724246A公开了一种芳基单硒醚化合物的合成方法，所述合成方法是以铜化合物作为催化剂，在氧化剂和有机配体存在下，于反应溶剂中由芳基硼酸化合物与单质硒Se发生反应，而一步制得所述芳基单硒醚化合物。所述合成方法操作简单、催化效率良好、产物的纯度较高，具有良好的科研研究价值和工业化前景。
CN103739536A公开了一种二芳基双硒醚化合物的合成方法，所述合成方法包括在碱和N-卤代丁二酰亚胺的存在下，于40-80℃下，芳基硼酸与单质硒Se发生反应而制得了二芳基双硒醚化合物。所述合成方法具有诸多优点，如温度低、进程易于控制、反应时间短、产物收率和纯度高等。
Devender Singh等人(“Eco-friendly cross-coupling of diaryldiselenides with aryl and alkyl bromides catalyzed by CuO nanopowderin ionic liquid”,Green Chem.,2009,11,1521-1524)公开了芳基溴化物或烷基溴化物在纳米CuO粉末和不同离子液体的催化下，与二苯基二硒醚((PhSe)2)发生偶联反应，而得到芳基单硒醚。
Camilo S.Freitas等人(“Synthesis of diaryl selenides usingelectrophilic selenium species and nucleophilic boron regents in ionicliquids”,Green Chem.,2011,13,2931-2938)中公开了亲电性化合物Ar-Se-Cl(Br)与亲核性化合物芳基硼酸(Ar1-B(OH)2)或芳基硼酸盐(Ar1-BF3K)在离子液体催化下，而得到芳基单硒醚化合物Ar-Se-Ar1。
Marcelo Godoi等人(“An efficient synthesis of alkynyl selenidesand tellurides from terminal acetylenes and diorganyl diselenides orditellurides catalyzed by recyclable copper oxide nanopowder”,Tetrahedron,2012,68,10426-10430)公开了含炔基的硒醚化合物的合成方法，该方法是炔化合物R1C≡CH与R2SeSeR2在纳米氧化铜粉末、DMSO和碳酸钾作用下，发生反应而制得R1C≡CSe-R2。
Tanmay Chatterjee等人(“Solvent-Controlled Hlao-SelectiveSelenylation of Aryl Halides Catalyzed by Cu(II)Supported on Al2O3.AGeneral Protocol for the Synthesis of Unsymmetrical Organo Mono-andBis-selenides”)公开了在Cu-氧化铝作用下，R-X(R为芳基、乙烯基、杂芳基；X为卤素)与R’-Se-Se-R’(R’为芳基、烷基、杂芳基)反应，可得到R-Se-R’。
Yunyun Liu(浙江大学博士学位论文，2010年4月)中报道了其课题组在2006年，开发了以离子液体为溶剂，金属Zn促进下的由CuI/L-脯氨酸催化的二硒醚((PhSe)2)与烯基溴(Ar-C＝CBr)的偶联，该反应对脂肪族和芳香族二硒醚都适用，同时对烷基烯基溴和芳基烯基溴都有很好的反应。
如上所述，现有技术中公开了多种制备芳基硒醚的方法，但这些方法均存在一定的缺陷，例如原子利用率不够理想、有时还需要用到有毒且对环境有害的卤化试剂(如氯气、SO2Cl2、液溴等)。
基于上述原因，探索高效、温和、简便和官能团兼容性好的合成有机硒类化合物，尤其是3-芳硒基吲哚化合物的新方法仍具有重要的意义，仍存在继续进行研究和探索的必要，这也正是本发明得以完成的基础和动力所在。
发明内容
有鉴于此，为了解决上述现有技术中存在的诸多缺陷，本发明人对3-芳硒基吲哚化合物的化学合成方法进行了深入研究，在付出大量创造性劳动后，从而完成了本发明。
在此，申请人意欲说明的是，本发明的技术方案是在浙江省自然科学基金(编号：LY14B020009)的资助下得以完成，在此表示感谢。
本发明涉及一种3-芳硒基吲哚化合物的合成方法，所述方法包括在有机溶剂中，于催化剂、碱存在下，使卤代芳基化合物与单质Se、吲哚类化合物发生反应而合成得到了所述3-芳硒基吲哚化合物。
具体而言，本发明提供了一种式(I)所示3-芳硒基吲哚化合物的合成方法，
所述方法包括：
在有机溶剂中，于催化剂、碱存在下，使式(II)化合物与单质Se、式(III)化合物发生反应而生成所述式(I)3-芳硒基吲哚化合物，
其中，R1、R2各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、硝基或氰基；
R3选自H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基；
X为卤素。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，“卤素”或“卤代”中的“卤”表示卤族元素，例如可为氟、氯、溴或碘。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括了C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基或正己基等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤代C1-C6烷基的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷基”，非限定性地例如为三氟甲基、五氟乙基、二氟甲基、氯甲基等。
在本发明中，除非另有规定，自始至终，C1-C6烷氧基是指上述定义的“C1-C6烷基”与O原子相连后的基团。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，卤代C1-C6烷氧基的含义是指被卤素取代的上述定义的“C1-C6烷氧基”，非限定性地例如为三氟甲氧基、五氟乙氧基、二氟甲氧基、氯甲氧基等。
在本发明的所述合成方法中，除非另有规定，自始至终，C6-C10芳基的含义是指具有6-10个碳原子的芳基，非限定性地例如为苯基或萘基。
在本发明的所述合成方法中，所述催化剂为有机铜或无机铜化合物。其中，所述无机铜可为卤化铜或卤化亚铜。
作为非限定性例举，所述催化剂例如可为氧化铜(CuO)、碘化亚铜(CuI)、溴化亚铜(CuBr)、氯化亚铜(CuCl)、Cu(OTf)2、乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)、乙酸铜(Cu(OAc)2)、铜粉(Cu)、Cu2S、CuSCN、氟化铜(CuF2)、硫酸亚铜(CuSO4)、乙酸亚铜(CuOAc)、氯化铜(CuCl2)、氧化亚铜(Cu2O)。
最优选地，所述催化剂为CuO。
在本发明的所述合成方法中，所述碱选自有机碱或无机碱，例如可为碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的C1-4醇盐化合物、碱金属的磷酸盐或磷酸盐水合物、碱金属的亚硫酸盐、碱金属的碳酸氢盐、碱金属的氟化物、碱金属的氯化物、碱金属的碘化物、三烷基胺、卤化铵、乙酸钠、吡啶、烷基咪唑、烷基哌啶等。
优选地，所述碱为碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的磷酸盐或磷酸盐水合物、碱金属的亚硫酸盐、碱金属的C1-4醇盐化合物、碱金属的氟化物、卤化铵或乙酸钠。
进一步优选地，所述碱为Cs2CO3、K2CO3、K3PO4、K3PO4·12H2O、KOH、CsF、叔丁醇钠、NaHCO3、Na2CO3、乙酸钠、NaOH、CeCO3或NH4Cl。
最优选地，所述碱为K3PO4·12H2O。
在本发明的所述合成方法中，所述有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇、聚乙二醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、吡啶、正己烷、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃(THF)、甲醇、乙醚、四氯化碳、二甲苯、苯、氯仿、正丙醇、异丙醇、正丁醇等中的任意一种。
优选地，所述有机溶剂为DMSO、DMF、聚乙二醇、、二氯甲烷、乙酸乙酯、吡啶、正己烷、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃(THF)中的任意一种。
最优选地，所述有机溶剂为DMSO。
所述反应溶剂的用量并没有特别的限定，可根据有机合成领域的公知常识进行选择，例如选择使得反应可平稳进行、易于控制的量，或便于后处理的量等。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为1:1.5-3，该范围包括了其中的任何子区间范围，也包括了其中的任何具体点值，示例性地例如可为1:1.5、1:2、1:2.5或1:3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与单质硒的摩尔比为1:2-4，该范围包括了其中的任何子区间范围，也包括了其中的任何具体点值，示例性地例如可为1:2、1:2.5、1:3、1:3.5或1:4。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.3，例如可为1:0.1、1:0.15、1:0.2、1:0.25或1:0.3。
在本发明的所述合成方法中，所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-4.5，例如可为1:1.5、1:2、1:2.5、1:3、1:3.5、1:4或1:4.5。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为70-120℃，非限定性地例如可为70℃、80℃、90℃、100℃、110℃或120℃。
在本发明的所述合成方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱检测目的产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为12-30小时，非限定性地例如为12小时、14小时、16小时、18小时、20小时、22小时、24小时、26小时、28小时或30小时。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相2-4次，合并所有的有机相(即饱和食盐水萃取分离的有机相和乙酸乙酯萃取分离的多次有机相)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩残留物上硅胶柱(其中硅胶为300-400目硅胶)，以石油醚和乙酸乙酯的等体积混合溶剂为洗脱液，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。
在本发明的所述合成方法中，所述反应可在空气或惰性气体氛围下进行，其中所述惰性气体例如可为氮气。
与现有技术相比，本发明通过选择式(II)的卤代芳基化合物、(III)的吲哚类化合物和单质硒(Se)作为反应底物，使用合适的催化剂，通过碱、有机溶剂的选择和协同作用而合成得到了3-芳硒基吲哚化合物，所述方法具有诸多优点，例如后处理简单、操作简便、产物的产率和纯度较高，是吲哚芳基硒醚化合物的一种全新合成方法，为该类化合物的制备提供了新的合成路线。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
其中，除非另有规定，否则在如下的所有实施例中的后处理步骤均如下：反应结束后，将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释稀释，将稀释后的溶液转移至分液漏斗中，用饱和食盐水萃取，分离出水相和有机相，再用乙酸乙酯萃取水相2-4次，合并所有的有机相(即饱和食盐水萃取分离的有机相和乙酸乙酯萃取分离的多次有机相)，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，将浓缩残留物上硅胶柱(其中硅胶为300-400目硅胶)，以石油醚和乙酸乙酯的等体积混合溶剂为洗脱液，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。
在下面的实施例中，各个缩写指代如下的具体含义：
Me：甲基；
MeO：甲氧基；
Ph：苯基。
实施例1
在室温下，向反应容器中的有机溶剂DMSO中，加入上式(II)化合物、上式(III)化合物、单质Se、CuO粉末和K3PO4·12H2O。其中，式(II)与式(III)化合物的摩尔比为1:1.5、式(II)化合物与单质Se的摩尔比为1:2、式(II)化合物与CuO的摩尔比为1:0.1、式(II)化合物与K3PO4·12H2O的摩尔比为1:1.5，然后充入氮气，并置换两次，使得反应环境为氮气气氛；搅拌下升温至70℃，并保温反应30小时。
经过后处理后，得到为白色固体的上式产物(I)，其产率为94.6％，纯度为98.9％(HPLC)。
熔点：134-137℃。
核磁共振：1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ11.69(s,1H),7.75(s,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.19(m,5H),7.06-7.11(m,2H)。
实施例2
在室温下，向反应容器中的有机溶剂DMSO中，加入上式(II)化合物、上式(III)化合物、单质Se、CuO粉末和K3PO4·12H2O。其中，式(II)与式(III)化合物的摩尔比为1:2、式(II)化合物与单质Se的摩尔比为1:3、式(II)化合物与CuO的摩尔比为1:0.2、式(II)化合物与K3PO4·12H2O的摩尔比为1:2.5，然后在空气氛围中搅拌下升温至90℃，并保温反应20小时。
经过后处理后，得到为褐色固体的上式产物(I)，其产率为89.8％，纯度为98.6％(HPLC)。
熔点：131-135℃。
核磁共振：1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ11.73(s,1H),7.75(s,1H),7.49(d,J＝8.5,1H),7.34-7.39(m,3H),7.16-7.20(m,1H),7.06-7.10(m,3H)。
实施例3
在室温下，向反应容器中的有机溶剂DMSO中，加入上式(II)化合物、上式(III)化合物、单质Se、CuO粉末和K3PO4·12H2O。其中，式(II)与式(III)化合物的摩尔比为1:2.5、式(II)化合物与单质Se的摩尔比为1:4、式(II)化合物与CuO的摩尔比为1:0.3、式(II)化合物与K3PO4·12H2O的摩尔比为1:3.5，然后充入氮气，并置换两次，使得反应环境为氮气气氛；然后搅拌下升温至120℃，并保温反应12小时。
经过后处理后，得到为黄色液体的上式产物(I)，其产率为94.5％，纯度为99.2％(HPLC)。
核磁共振：1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ11.86(s,1H),7.99-8.01(m,2H),7.82(d,J＝3Hz,1H),7.54(d,J＝8Hz,1H),7.32-7.37(m,3H),7.19-7.23(m,1H),7.08-7.11(m,1H)。
实施例4
在室温下，向反应容器中的有机溶剂DMSO中，加入上式(II)化合物、上式(III)化合物、单质Se、CuO粉末和K3PO4·12H2O。其中，式(II)与式(III)化合物的摩尔比为1:3、式(II)化合物与单质Se的摩尔比为1:2、式(II)化合物与CuO的摩尔比为1:0.1、式(II)化合物与K3PO4·12H2O的摩尔比为1:4.5，然后在空气氛围中搅拌下升温至80℃，并保温反应15小时。
经过后处理后，得到褐色液体的上式产物(I)，其产率为91.2％，纯度为98.6％(HPLC)。
核磁共振：1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ11.82(s,1H),7.79(d,J＝3Hz,1H),7.56-7.58(m,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(d,J＝8Hz,1H),7.25-7.27(m,2H),7.18-7.22(m,1H),7.07-7.10(m,1H)。
实施例5
在室温下，向反应容器中的有机溶剂DMSO中，加入上式(II)化合物、上式(III)化合物、单质Se、CuO粉末和K3PO4·12H2O。其中，式(II)与式(III)化合物的摩尔比为1:1.5、式(II)化合物与单质Se的摩尔比为1:2.5、式(II)化合物与CuO的摩尔比为1:0.15、式(II)化合物与K3PO4·12H2O的摩尔比为1:1.5，然后充入氮气，并置换两次，使得反应环境为氮气气氛；然后搅拌下升温至90℃，并保温反应20小时。
经过后处理后，得到为褐色液体的上式产物(I)，其产率为88.9％，纯度为98.3％(HPLC)。
核磁共振：1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ11.78(s,1H),7.79(d,J＝2.5Hz,1H),7.53(d,J＝8Hz,1H),7.41(d,J＝8Hz,1H),7.26-7.29(m,1H),7.16-7.20(m,2H),7.07-7.10(m,3H)；
实施例6
在室温下，向反应容器中的有机溶剂DMSO中，加入上式(II)化合物、上式(III)化合物、单质Se、CuO粉末和K3PO4·12H2O。其中，式(II)与式(III)化合物的摩尔比为1:2、式(II)化合物与单质Se的摩尔比为1:3、式(II)化合物与CuO的摩尔比为1:0.2、式(II)化合物与K3PO4·12H2O的摩尔比为1:2，然后在空气氛围中搅拌下升温至100℃，并保温反应25小时。
经过后处理后，得到为白色固体的上式产物(I)，其产率为86.5％，纯度为98.9％(HPLC)。
熔点：141-144℃。
核磁共振：1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ11.72(s,1H),7.72(d,J＝3Hz,1H),7.52(d,J＝8Hz,1H),7.39(d,J＝8Hz,1H),7.14-7.20(m,2H),7.05-7.08(m,1H),6.99-7.02(m,1H),6.85-6.88(m,1H),6.71(d,J＝8.0Hz,1H),2.40(s,3H)。
实施例7
在室温下，向反应容器中的有机溶剂DMSO中，加入上式(II)化合物、上式(III)化合物、单质Se、CuO粉末和K3PO4·12H2O。其中，式(II)与式(III)化合物的摩尔比为1:2.5、式(II)化合物与单质Se的摩尔比为1:3.5、式(II)化合物与CuO的摩尔比为1:0.25、式(II)化合物与K3PO4·12H2O的摩尔比为1:2.5，然后充入氮气，并置换两次，使得反应环境为氮气气氛；然后搅拌下升温至110℃，并保温反应28小时。
经过后处理后，得到为白色固体的上式产物(I)，其产率为96.9％，纯度为99.1％(HPLC)。
熔点：97-98℃。
核磁共振：1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ11.67(s,1H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(d,J＝7.5Hz,1H),7.12-7.21(m,6H),7.04-7.07(m,1H)，2.53(s,3H)。
实施例8
在室温下，向反应容器中的有机溶剂DMSO中，加入上式(II)化合物、上式(III)化合物、单质Se、CuO粉末和K3PO4·12H2O。其中，式(II)与式(III)化合物的摩尔比为1:3、式(II)化合物与单质Se的摩尔比为1:4、式(II)化合物与CuO的摩尔比为1:0.3、式(II)化合物与K3PO4·12H2O的摩尔比为1:3，然后在空气氛围中搅拌下升温至120℃，并保温反应30小时。
经过后处理后，得到为黄色粘稠液体的上式产物(I)，其产率为84.7％，纯度为99.6％(HPLC)。
核磁共振：1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ12.11(s,1H),7.86(d,J＝7.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.46-7.50(m,3H),7.38-7.41(m,1H),7.21-7.24(m,1H),7.07-7.17(m,6H)。
实施例9
在室温下，向反应容器中的有机溶剂DMSO中，加入上式(II)化合物、上式(III)化合物、单质Se、CuO粉末和K3PO4·12H2O。其中，式(II)与式(III)化合物的摩尔比为1:1.5、式(II)化合物与单质Se的摩尔比为1:4、式(II)化合物与CuO的摩尔比为1:0.1、式(II)化合物与K3PO4·12H2O的摩尔比为1:3.5，然后充入氮气，并置换两次，使得反应环境为氮气气氛；然后搅拌下升温至70℃，并保温反应30小时。
经过后处理后，得到为褐色固体的上式产物(I)，其产率为95.9％，纯度为98.2％(HPLC)。
熔点：131-135℃。
核磁共振：1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ11.75(s,1H),7.74(s,1H),7.36-7.38(m,1H),7.27-7.29(m,1H),7.10-7.19(m,5H),6.91-6.95(m,1H)。
实施例10
在室温下，向反应容器中的有机溶剂DMSO中，加入上式(II)化合物、上式(III)化合物、单质Se、CuO粉末和K3PO4·12H2O。其中，式(II)与式(III)化合物的摩尔比为1:2、式(II)化合物与单质Se的摩尔比为1:2、式(II)化合物与CuO的摩尔比为1:0.3、式(II)化合物与K3PO4·12H2O的摩尔比为1:4，然后在空气氛围下搅拌升温至80℃，并保温反应15小时。
经过后处理后，得到为黄色固体的上式产物(I)，其产率为86.5％，纯度为98.6％(HPLC)。
熔点：140-143℃。
核磁共振：1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ11.51(s,1H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),7.28(d,J＝7.0Hz,2H),7.10-7.16(m,5H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),2.40(s,3H)。
实施例11
在室温下，向反应容器中的有机溶剂DMSO中，加入上式(II)化合物、上式(III)化合物、单质Se、CuO粉末和K3PO4·12H2O。其中，式(II)与式(III)化合物的摩尔比为1:3、式(II)化合物与单质Se的摩尔比为1:3、式(II)化合物与CuO的摩尔比为1:0.1、式(II)化合物与K3PO4·12H2O的摩尔比为1:4.5，然后充入氮气，并置换两次，使得反应环境为氮气气氛；然后搅拌升温至90℃，并保温反应22小时。
经过后处理后，得到为褐色固体的上式产物(I)，其产率为75.8％，纯度为98.4％(HPLC)。
熔点：141-145℃。
核磁共振：1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ12.23(s,1H),7.98(s,1H),7.83(s,1H),7.66-7.70(m,1H),7.52-7.54(m,1H),7.14-7.20(m,5H)。
实施例12
在室温下，向反应容器中的有机溶剂DMSO中，加入上式(II)化合物、上式(III)化合物、单质Se、CuO粉末和K3PO4·12H2O。其中，式(II)与式(III)化合物的摩尔比为1:1.5、式(II)化合物与单质Se的摩尔比为1:3.5、式(II)化合物与CuO的摩尔比为1:0.2、式(II)化合物与K3PO4·12H2O的摩尔比为1:1.5，然后在空气氛围下搅拌升温至100℃，并保温反应26小时。
经过后处理后，得到为黄色液体的上式产物(I)，其产率为89.6％，纯度为98.1％(HPLC)。
核磁共振：1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ11.48(s,1H),7.27(d,J＝9.0Hz,1H),7.15-7.18(m,2H),708-7.10(m,3H),6.80(d,J＝2.5Hz,1H),6.72-6.75(m,1H),3.69(s,3H),2.45(s,3H)。
实施例13
在室温下，向反应容器中的有机溶剂DMSO中，加入上式(II)化合物、上式(III)化合物、单质Se、CuO粉末和K3PO4·12H2O。其中，式(II)与式(III)化合物的摩尔比为1:2.5、式(II)化合物与单质Se的摩尔比为1:2、式(II)化合物与CuO的摩尔比为1:0.3、式(II)化合物与K3PO4·12H2O的摩尔比为1:3.5，然后在空气氛围下搅拌升温至120℃，并保温反应15小时。
经过后处理后，得到黄色固体的上式产物(I)，其产率为82.7％，纯度为98.6％(HPLC)。
熔点：141-145℃。
核磁共振：1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ12.38(s,1H),8.28(d,J＝5.0Hz,1H),8.05-8.07(m,2H),7.68(d,J＝9.0Hz,1H),7.13-7.22(m,5H)。
实施例14
在室温下，向反应容器中的有机溶剂DMSO中，加入上式(II)化合物、上式(III)化合物、单质Se、CuO粉末和K3PO4·12H2O。其中，式(II)与式(III)化合物的摩尔比为1:3、式(II)化合物与单质Se的摩尔比为1:3、式(II)化合物与CuO的摩尔比为1:0.1、式(II)化合物与K3PO4·12H2O的摩尔比为1:1.5，然后在空气氛围下搅拌升温至110℃，并保温反应25小时。
经过后处理后，得到为褐色液体的上式产物(I)，其产率为85.9％，纯度为99.2％(HPLC)。
核磁共振：1H NMR(DMSO-d6,500MHz):δ11.71(s,1H),7.75(d,J＝2.5Hz,1H),7.28-7.30(m,1H),7.08-7.19(m,5H),6.98-7.01(m,2H),2.54(s,3H)。
实施例15-29
除将其中的催化剂CuO分别替换为如下的铜化合物外，以与具有最高产物产率的实施例7相同的方式而分别实施了实施例15-29，所使用铜化合物和相应产物的收率如下表所示。
注：“--”表示未加入催化剂。
由上表可看出，当使用其它铜化合物时，产物产率均大幅度降低。由此证明了本发明所使用的催化剂CuO对于该反应具有高效催化性能。
当使用上表中的铜化合物分别重复实施例1-6、8-14时，发现各自产物的产率也显著降低，至少降低25％，但限于篇幅的缘故，在此不再一一列出。
实施例30-50
除将其中的碱由K3PO4·12H2O分别替换为如下的碱外，以与具有最高产物产率的实施例7相同的方式而分别实施了实施例30-50，所使用碱和相应产物的收率如下表所示。
由上表可看出，当使用其它碱时，产物产率均大幅度降低，其产率也显著降低，而有些碱甚至不发生反应。同时也可看出，即使使用与K3PO4·12H2O非常类似的K3PO4，其产率也显著低于K3PO4·12H2O。由此证明了本发明所使用的K3PO4·12H2O对于该反应具有良好的催化协同作用。
当使用上表碱分别重复实施例1-6、8-14时，发现各自产物的产率也显著降低，其中Cs2CO3、K2CO3、K3PO4、KOH、CsF、叔丁醇钠、NaHCO3、Na2CO3、Na2SO3、乙酸钠、NaOH、CeCO3和氯化铵能够发生反应[但是这些碱的对应产物产率仍低于各自对应实施例的产率至少38％]，但限于篇幅的缘故，在此不再一一列出。
实施例51-61
除将其中的有机溶剂由DMSO分别替换为如下的有机溶剂外，以与具有最高产物产率的实施例7相同的方式而分别实施了实施例51-61，所使用有机溶剂和相应产物的收率如下表所示。
由上表可看出，当使用其它有机溶剂时，除乙醇外的其它溶液能发生反应，其中DMF和THF产率相对较高，但产率仍有显著降低。这证明了有机溶剂的合适选择对反应能否进行有着显著的，甚至是决定性的影响。
当使用上表中的有机溶剂分别重复实施例1-6、8-14时，发现各自产物的产率也显著降低，其中除乙醇外的其它溶液能发生反应，且DMF和THF产率相对较高[但是这些有机溶剂的对应产物产率仍低于各自对应实施例的产率至少53％]，但限于篇幅的缘故，在此不再一一列出。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法即使用选自铜化合物作为催化剂(尤其是CuO)、碱(尤其是K3PO4·12H2O)、合适的有机溶剂(尤其是DMSO)所组成的复合反应体系时，能够使卤代芳基化合物与单质Se、吲哚类化合物发生反应而以高产率和高纯度合成得到3-芳硒基吲哚化合物，为该类化合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。
应当理解，这些实施例的用途仅用于说明本发明而非意欲限制本发明的保护范围。此外，也应理解，在阅读了本发明的技术内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动、修改和/或变型，所有的这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种式(I)所示3-芳硒基吲哚化合物的合成方法，
所述方法包括：
在有机溶剂中，于催化剂、碱存在下，使式(II)化合物与单质Se、式(III)化合物发生反应而生成所述式(I)3-芳硒基吲哚化合物，
其中，R1、R2各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、硝基或氰基；
R3选自H、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C6-C10芳基；
X为卤素。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述催化剂为有机铜或无机铜化合物，其中，所述无机铜可为卤化铜或卤化亚铜，作为非限定性例举，所述催化剂例如可为氧化铜(CuO)、碘化亚铜(CuI)、溴化亚铜(CuBr)、氯化亚铜(CuCl)、Cu(OTf)2、乙酰丙酮铜(Cu(acac)2)、乙酸铜(Cu(OAc)2)、铜粉(Cu)、Cu2S、CuSCN、氟化铜(CuF2)、CuSCN、硫酸亚铜(CuSO4)、乙酸亚铜(CuOAc)、氯化铜(CuCl2)、氧化亚铜(Cu2O)。
最优选地，所述催化剂为CuO。
3.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述碱选自有机碱或无机碱，例如可为碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的C1-4醇盐化合物、碱金属的磷酸盐或磷酸盐水合物、碱金属的亚硫酸盐、碱金属的碳酸氢盐、碱金属的氟化物、碱金属的氯化物、碱金属的碘化物、三烷基胺、卤化铵、乙酸钠、吡啶、烷基咪唑、烷基哌啶等。
优选地，所述碱为碱金属的氢氧化物、碱金属的碳酸盐、碱金属的磷酸盐或磷酸盐水合物、碱金属的亚硫酸盐、碱金属的C1-4醇盐化合物、碱金属的氟化物、卤化铵或乙酸钠。
进一步优选地，所述碱为Cs2CO3、K2CO3、K3PO4、K3PO4·12H2O、KOH、CsF、叔丁醇钠、NaHCO3、Na2CO3、乙酸钠、NaOH、CeCO3或NH4Cl。
最优选地，所述碱为K3PO4·12H2O。
4.如权利要求1-3任一项所述的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇、聚乙二醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、吡啶、正己烷、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃(THF)、甲醇、乙醚、四氯化碳、二甲苯、苯、氯仿、正丙醇、异丙醇、正丁醇等中的任意一种。
优选地，所述有机溶剂为DMSO、DMF、聚乙二醇、、二氯甲烷、乙酸乙酯、吡啶、正己烷、1,4-二氧六环、1,2-二氯乙烷、甲苯、四氢呋喃(THF)中的任意一种。
最优选地，所述有机溶剂为DMSO。
5.如权利要求1-4任一项所述的合成方法，其特征在于：述式(II)化合物与(III)化合物的摩尔比为1:1.5-3。
6.如权利要求1-5任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与单质硒的摩尔比为1:2-4。
7.如权利要求1-6任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与催化剂的摩尔比为1:0.1-0.3。
8.如权利要求1-7任一项所述的合成方法，其特征在于：所述式(II)化合物与碱的摩尔比为1:1.5-4.5。
9.如权利要求1-8任一项所述的合成方法，其特征在于：反应温度为70-120℃。
10.如权利要求1-9任一项所述的合成方法，其特征在于：反应时间为12-30小时。
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