CN108727373B - 一种c-3位芳基硒代咪唑并吡啶类化合物的催化合成方法 - Google Patents

一种c-3位芳基硒代咪唑并吡啶类化合物的催化合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种C‑3位芳基硒取代咪唑并吡啶类化合物的催化合成方法，具体为：将咪唑[1,2‑a]并吡啶类化合物和二芳基二硒醚类化合物溶于有机溶剂中，加入铁酸铜催化剂催化活化咪唑并吡啶C‑3位C‑H键，反应制得C‑3位芳基硒取代咪唑并吡啶类化合物,反应中不需要加配体，不需要加入碱，催化剂可以回收利用，降低了反应成本，并且可以最大限度的降低了目标产物中的金属残留问题。

Description

一种C-3位芳基硒代咪唑并吡啶类化合物的催化合成方法
技术领域
本发明属于合成化学领域，涉及一种C-3位芳基硒取代咪唑并吡啶类化合物的催化合成方法。
背景技术
有机硒化合物具有特殊的生物活性和荧光性质，并广泛应用于制药和材料科学领域，使得科学家和研究者们对其产生了浓厚的研究兴趣。目前文献报道的一些含硒有机分子具有很好的药物活性。如下所示，一些代表性分子如化合物I (抗增殖剂)，II(5-LOX(脂氧合酶抑制剂)和III(抗肿瘤剂)，其结构式如下：
Figure BDA0001721268040000011
因此，寻找简单、高效、绿色构建含硒化合物的方法引起了研究者广泛的关注。众所周知含有咪唑[1,2-a]并吡啶杂环骨架的化合物中具有较好的生物学和药物学活性。例如，它们可以用作抗菌剂、抗病毒剂、和抗肿瘤剂。另外，一些市售药物含有这种核心结构，如A(治疗消化性溃疡药物)，B(治疗骨质疏松症药物)，C(治疗焦虑症药物)和D(一种有效的非竞争性CXCR4受体拮抗剂)。其结构式如下：
Figure BDA0001721268040000012
因此，研究并寻找更加简单、高效合成咪唑杂环和衍生化的方法尤为重要，将咪唑并吡啶杂环C-3位引入含硒有机分子，可能使其具有更好的医药活性。
目前构建C-3位芳基硒取代咪唑并吡啶类化合物的方法已有报道，但是存在一些缺点，比如温度较高、使用高沸点溶剂、使用不能回收利用的铜盐催化剂等，这些方法限制了该类化合物的大规模工业生产。
磁性纳米催化剂，具有大的表面积体积比，并且可以通过使用外部磁力容易地分离，它们在各种反应中显示出很好的催化活性。最近磁性可分离铁酸铜 (CuFe2O4)纳米粒子广泛应用于各种有机催化反应中并表现出了优良的催化活性，基于此我们发展了一种使用廉价，稳定，可回收的纳米级铁酸铜作为催化剂，合成具有潜在药物活性的C-3位硒代咪唑并吡啶类化合物的新方法。
发明内容
本发明考虑到咪唑[1,2-a]并吡啶和含硒杂环的重要性，针对现有技术中存在的上述不足，提供了一种C-3位芳基硒取代咪唑并吡啶类化合物的制备新方法。即通过纳米级铁酸铜催化条件下咪唑并吡啶类化合物和二芳基二硒醚直接发生偶联反应构建含硒咪唑[1,2-a]并吡啶类化合物，反应中不需要加配体，不需要加入碱，催化剂可以回收利用，降低了反应成本，并且可以最大限度的降低了目标产物中的金属残留问题。
本发明提供了一种C-3位芳基硒代咪唑并吡啶类化合物的催化合成方法，具体为：将咪唑[1,2-a]并吡啶类化合物和二芳基二硒醚类化合物溶于有机溶剂中，加入铁酸铜催化剂催化活化咪唑并吡啶C-3位C-H键，反应制得C-3位芳基硒取代咪唑并吡啶类化合物。
在上述合成方法中，所述的催化剂优选为磁性纳米级铁酸铜，通过催化剂催化活化咪唑[1,2-a]并吡啶的特定C-H键。
在上述合成方法中，优选的，其反应温度为40℃～80℃。
在上述合成方法中，优选的，反应时间为12h～24h，反应溶剂优选为四氢呋喃，并优选在氧气气氛中进行反应。
在上述合成方法中，优选的，所述的咪唑[1,2-a]并吡啶类化合物用量为二芳基二硒醚类化合物的1～2倍物质的量，催化剂用量为咪唑[1,2-a]并吡啶5％～ 15％的物质的量。
在上述合成方法中，反应完成后后处理方法为：将反应体系冷却至室温，将磁铁放到反应容器外侧，通过磁性引力作用将催化剂吸附在反应容器的器壁上，将反应液倾倒至分液漏斗中，再将适量乙酸乙酯倒入反应容器，洗涤催化剂2-3 次。将乙酸乙酯倒入分液漏斗，再将分液漏斗中加入适量的水和乙酸乙酯，萃取反应液，萃取液通过旋转蒸发仪除去溶剂，残余物用硅胶柱进行纯化。
所述的硅胶柱优选硅胶规格为200～300目，纯化时优选采用体积比5:1～ 20:1的石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂。
在上述合成方法中，除所述原料、反应中间体、副产物和产物外，所述的反应不额外加入其他碱性物质，所述的反应不加入配体。
一种采用上述合成方法制备的C-3位芳基硒取代咪唑并吡啶类化合物，所述化合物优选为所述的C-3位芳基硒取代咪唑并吡啶类化合物，即含有至少一个咪唑[1,2-a]并吡啶的结构，并在咪唑[1,2-a]并吡啶的C-3位链接一个取代的芳硒基，通式优选如式(Ⅲ)所示：
Figure BDA0001721268040000021
其中：
R1为连接在咪唑[1,2-a]并吡啶上的取代基，优选自烷基、甲氧基或卤素；
R2为连接在苯硒基上的取代基，优选自芳基、卤素或烷基；
R3为连接在咪唑[1,2-a]并吡啶苯基上的取代基，优选自烷基、卤素或甲氧基。
上面提到的取代基R1、R2、R3的定义是广义的，其本身可以是未取代的或者是被选自诸如甲氧基、卤素、芳基、C1～C20优选C1-C6的直链烷基或C1-C6的支链烷基。
在本发明的所述合成方法中，“卤素”的含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
优选的，所述的咪唑[1,2-a]并吡啶类化合物为咪唑[1,2-a]并吡啶或其芳环上被取代后的化合物，通式优选如式(Ⅰ)所示；所述的二芳基二硒醚类化合物为二苯基二硒醚或其芳环上被取代后的化合物，通式优选如式(Ⅱ)所示：
Figure BDA0001721268040000031
式(Ⅰ)、(Ⅱ)化合物中的取代基R1、R2、R3的定义同式(Ⅲ)。
优选的，上述式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)取代基R1、R2、R3个数优选为0、1、 2或3个。
优选的，所述的C-3位芳基硒代咪唑并吡啶类化合物催化合成方法中的反应方程式为：
Figure BDA0001721268040000032
本发明的制备方法，各种物料的添加顺序以及具体反应步骤可由本领域技术人员自行调整，不仅适用于实验室小规模制备，也适合于化工厂的工业化大规模生产。在工业化大规模生产时，具体反应参数可由本领域技术人员通过实验确定。
在合成产物的过程中，我们对所用到的纳米级铁酸铜(CuFe2O4)催化剂进行了回收实验并测得产率变化，回收步骤如下：是以铁酸铜纳米粒子为催化剂，四氢呋喃(THF)为溶剂，咪唑[1,2-a]并吡啶和二芳基二硒醚为原料在氧气、60℃条件下反应24h后，将反应管冷却至室温，用塑料镊子将吸附有催化剂的磁力搅拌子取出至干净干燥的小烧杯中，用乙酸乙酯清洗吸附催化剂的磁子2-4遍，干燥后用于同种反应(反应物的量和反应条件都相同)，重复试验四次，催化剂回收之后的产物产率分别为82％、81％、81％、80％。
传统的合成含硒咪唑[1,2-a]并吡啶类化合物的方法往往需要较高的温度、高沸点溶剂、不可回收的铜盐催化剂等问题，本发明的制备方法不需要苛刻的条件，可以通过一步完成反应，这是一种通用的方法，适合于合成各种C-3位含硒咪唑 [1,2-a]并吡啶类化合物及衍生物，对芳环上的多种官能团具有较高的普适性，因此事实上对C-3位含硒咪唑[1,2-a]并吡啶类化合物及衍生物的取代基个数和种类并无特别限制。相应地，咪唑[1,2-a]并吡啶类化合物和二芳基二硒醚类化合物的取代基个数和种类也无特别限制。
本发明制备方法以咪唑[1,2-a]并吡啶类化合物和二芳基二硒醚类化合物为原料，四氢呋喃(THF)为溶剂，磁性纳米级铁酸铜为催化剂，反应温度为40℃～ 80℃，反应12h～24h后，高效合成出C-3位含硒的咪唑[1,2-a]并吡啶类化合物。该方法与传统的合成方法相比，具有反应条件温和、成本低、环境污染小、产率高、官能团兼容性好及分离纯化方便等优势，产物产率可达80％以上。
具体实施方法
下面通过具体实施例进一步说明本发明，应该理解的是，本发明实施例的制备方法仅仅是用于阐明本发明，而不是对本发明的限制；在本发明构思的前提下，对本发明制备方法的简单改进都属于本发明要求的保护范围。
还应注意到前面提到的本发明方法的各个优选的技术特征以及下面具体描述的实施例中的各个具体技术特征可以组合在一起，所有这些技术特征的各种组合由本发明具体公开的数值作为上下限的所有数值范围等等都落在本发明的范围内。
下述实施例中所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂如无特殊说明，均可从商业途径得到或由商业途径所得原料合成。
实施例1：
Figure BDA0001721268040000041
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入纳米铁酸铜(0.02毫摩尔)，2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，二苯基二硒醚(0.12 毫摩尔)，氧气下加入2mL无水四氢呋喃，将管放在油浴锅中搅拌，在40℃下反应24h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温。将磁铁放到反应容器外侧，通过磁性引力作用将催化剂吸附在反应容器的器壁上，将反应液倾倒至分液漏斗中，再将5毫升乙酸乙酯倒入反应容器，洗涤催化剂2次。将乙酸乙酯倒入分液漏斗，再将分液漏斗中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯，萃取反应液，重复萃取4次，合并有机相并用2克无水硫酸钠干燥，将有机相通过旋转蒸发仪除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200 目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(5：1，v/v))，得到目标产物2-苯基-3- 苯硒基咪唑[1,2-a]并吡啶，产率为82％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.23(d,2H, J＝10.0Hz),8.07(d,2H,J＝10.0Hz),7.82(d,1H,J＝5.0Hz),7.34(d,2H,J＝5.0Hz), 7.28(t,1H,J＝5.0Hz),7.20-7.15(m,1H),7.05(s,3H),7.01(t,2H,J＝5.0Hz),6.72(m, 1H)；13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ150.8,146.7,132.7,129.8,128.6,127.7, 127.4,127.3,127.2,125.6,125.4,124.6,116.5,112.0,101.8.
所得产物高分辨率质谱数据为：HRMS m/z calcd.for C19H15N2Se[M+H]+:351.0395found:351.0337。
实施例2：
Figure BDA0001721268040000051
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入纳米铁酸铜(0.03毫摩尔)，2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，对氯二苯基二硒醚 (0.12毫摩尔)，氧气下加入2mL无水THF，将管放在油浴锅中搅拌，在60℃下反应16h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温。将磁铁放到反应容器外侧，通过磁性引力作用将催化剂吸附在反应容器的器壁上，将反应液倾倒至分液漏斗中，再将5毫升乙酸乙酯倒入反应容器，洗涤催化剂2次。将乙酸乙酯倒入分液漏斗，再将分液漏斗中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯，萃取反应液，重复萃取4次，合并有机相并用2克无水硫酸钠干燥，将有机相通过旋转蒸发仪除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为 200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(5：1，v/v))，得到目标产物3-(4- 氯苯硒基)-2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶，产率为81％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.31(d,1H, J＝5.0Hz),8.13(d,2H,J＝5.0Hz),7.72(d,1H,J＝10.0Hz),7.45(t,2H,J＝15.0Hz),7.38 (t,1H,J＝15.0Hz),7.32(t,1H,J＝15.0Hz),7.14(d,2H,J＝5.0Hz),7.02(d,2H,J ＝5.0Hz),6.87(t,1H,J＝15.0Hz)。
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ152.0,147.8,133.6,132.9,129.8,129.5, 129.1,128.7,128.6,128.4,126.7,125.5,117.7,113.2,102.4.
所得产物高分辨率质谱数据为：HRMS m/z calcd.for C19H14ClN2Se[M+H]+:385.0005found:385.0034。
实施例3：
Figure BDA0001721268040000052
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入纳米铁酸铜(0.01毫摩尔)，2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，对溴二苯基二硒醚 (0.15毫摩尔)，氧气下加入2mL无水THF，将管放在油浴锅中搅拌，在60℃下反应24h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温。将磁铁放到反应容器外侧，通过磁性引力作用将催化剂吸附在反应容器的器壁上，将反应液倾倒至分液漏斗中，再将5毫升乙酸乙酯倒入反应容器，洗涤催化剂2次。将乙酸乙酯倒入分液漏斗，再将分液漏斗中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯，萃取反应液，重复萃取4次，合并有机相并用2克无水硫酸钠干燥，将有机相通过旋转蒸发仪除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为 200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(20：1，v/v))，得到目标产物3-(4- 溴苯硒基)-2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶，产率为87％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.23(d,1H, J＝15.0Hz),8.02(d,2H,J＝10.0Hz),7.65(d,1H,J＝10.0Hz),7.37(t,2H,J＝1 5.0Hz),7.31(t,1H,J＝15.0Hz),7.25(t,1H,J＝15.0Hz),7.20(t,2H,J＝15.0Hz), 6.88(d,2H,J＝5.0Hz),6.80(t,1H,J＝15.0Hz)。
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ150.9,146.7,132.4,131.7,128.8,128. 8,127.7,127.6,127.4,125.7,124.4,119.7,116.6,112.2,101.3.
所得产物高分辨率质谱数据为：HRMS m/z calcd.for C19H14BrN2Se[M+H]+:428.9500found:428.9552，430.9506.
实施例4：
Figure BDA0001721268040000061
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入纳米铁酸铜(0.03毫摩尔)，2-(4-甲氧基苯基)-7-甲基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，二苯基二硒醚(0.1毫摩尔)，氧气下加入2mL无水THF，将管放在油浴锅中搅拌，在80℃下反应24h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温。将磁铁放到反应容器外侧，通过磁性引力作用将催化剂吸附在反应容器的器壁上，将反应液倾倒至分液漏斗中，再将5毫升乙酸乙酯倒入反应容器，洗涤催化剂2次。将乙酸乙酯倒入分液漏斗，再将分液漏斗中加入 5毫升水和5毫升乙酸乙酯，萃取反应液，重复萃取4次，合并有机相并用2克无水硫酸钠干燥，将有机相通过旋转蒸发仪除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化 (硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(5：1，v/v))，得到目标产物2-(4-甲氧基苯基)-7-甲基-3-苯硒基咪唑[1,2-a]并吡啶，产率为80％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.11(d,1H, J＝5.0Hz),8.03-8.00(m,2H),7.37(s,1H),7.08(t,3H,J＝5.0Hz),7.02-7.00(m,2H), 6.89-6.86(m,2H),6.58(t,1H,J＝5.0Hz),3.77(t,3H,J＝15.0Hz),2.34(s,3H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ158.8,150.3,146.8,136.8,131.4,130.5, 130.2,128.9,128.6,128.1,127.0,126.7,125.5,125.2,123.7,114.7,114.5,112.7, 100.2,54.2.
所得产物高分辨率质谱数据为：HRMS m/z calcd.for C21H19N2OSe[M+H]+:395.0657found:395.0671。
实施例5：
Figure BDA0001721268040000062
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入纳米铁酸铜(0.01毫摩尔)，6-溴-2-苯基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，二苯基二硒醚(0.2 毫摩尔)，氧气下加入2mL无水THF，将管放在油浴锅中搅拌，在60℃下反应12h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温。将磁铁放到反应容器外侧，通过磁性引力作用将催化剂吸附在反应容器的器壁上，将反应液倾倒至分液漏斗中，再将5毫升乙酸乙酯倒入反应容器，洗涤催化剂2 次。将乙酸乙酯倒入分液漏斗，再将分液漏斗中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯，萃取反应液，重复萃取4次，合并有机相并用2克无水硫酸钠干燥，将有机相通过旋转蒸发仪除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(5：1，v/v))，得到目标产物6-溴-2-苯基-3-苯硒基咪唑 [1,2-a]并吡啶，产率为83％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.52(s,1H), 8.15(d,2H,J＝10.0Hz),7.66(d,1H,J＝10.0Hz),7.45(t,2H,J＝15.0Hz),7.40(t,2H, J＝10.0Hz),7.23-7.20(m,3H),7.13-7.11(m,2H)。
13C NMR(CDCl3,25MHz,ppm)δ129.9,128.9,128.8,128.5,127.1,125.9, 118.0.
所得产物高分辨率质谱数据为：HRMS m/z calcd.for C19H14BrN2Se[M+H]+:428.9500found:428.9509，430.9534。
实施例6：
Figure BDA0001721268040000071
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入纳米铁酸铜(0.02毫摩尔)，2-(4-氯苯基)-7-甲氧基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，二苯基二硒醚(0.1毫摩尔)，氧气下加入2mL无水THF，将管放在油浴锅中搅拌，在 40℃下反应24h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温。将磁铁放到反应容器外侧，通过磁性引力作用将催化剂吸附在反应容器的器壁上，将反应液倾倒至分液漏斗中，再将5毫升乙酸乙酯倒入反应容器，洗涤催化剂2次。将乙酸乙酯倒入分液漏斗，再将分液漏斗中加入5毫升水和 5毫升乙酸乙酯，萃取反应液，重复萃取4次，合并有机相并用2克无水硫酸钠干燥，将有机相通过旋转蒸发仪除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为 200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(5：1，v/v))，得到目标产物2-(4-氯苯基)-7-甲氧基-3-苯硒基咪唑[1,2-a]并吡啶，产率为96％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.03(t,3H, J＝20.0Hz),7.29(d,2H,J＝10.0Hz),7.09-7.06(m,3H),7.01-6.99(m,2H), 6.89(d,1H),6.47-6.45(m,1H),3.78(s,3H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ158.5,149.2,148.0,133.2,131.3,12 9.9,128.7,128.6,127.4,127.0,125.7,124.9,106.9,100.4,93.8,54.7.
所得产物高分辨率质谱数据为：HRMS m/z calcd.for C20H16ClN2OSe[M+ H]+:415.0111found:415.0145。
实施例7：
Figure BDA0001721268040000081
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入纳米铁酸铜(0.01毫摩尔)，2-(4-氯苯基)-7-甲氧基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，对溴二苯基二硒醚(0.15毫摩尔)，氧气下加入2mL无水THF，将管放在油浴锅中搅拌，在80℃下反应16h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温。将磁铁放到反应容器外侧，通过磁性引力作用将催化剂吸附在反应容器的器壁上，将反应液倾倒至分液漏斗中，再将5毫升乙酸乙酯倒入反应容器，洗涤催化剂2次。将乙酸乙酯倒入分液漏斗，再将分液漏斗中加入5 毫升水和5毫升乙酸乙酯，萃取反应液，重复萃取4次，合并有机相并用2克无水硫酸钠干燥，将有机相通过旋转蒸发仪除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(5：1，v/v))，得到目标产物3-(4-溴苯硒基)-2-(4-氯苯基)-7-甲氧基咪唑[1,2-a]并吡啶，产率为90％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.09(m,3H), 7.39(d,2H,J＝10.0Hz),7.28(t,2H,J＝20.0Hz),6.96(t,3H,J＝30.0Hz),6.58(d,1H, J＝10.0Hz),3.91(d,3H,J＝15.0Hz)。
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ159.8,150.4,149.1,134.5,132.8,131.9, 129.9,129.6,128.6,125.8,120.9,108.4,94.9,55.8.
所得产物高分辨率质谱数据为：HRMS m/z calcd.for C20H15BrClN2OSe [M+H]+:492.9216found:492.9236，494.9256。
实施例8：
Figure BDA0001721268040000082
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入纳米铁酸铜(0.01毫摩尔)，2-叔丁基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，二苯基二硒醚(0.1 毫摩尔)，氧气下加入2mL无水THF，将管放在油浴锅中搅拌，在60℃下反应 16h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温。将磁铁放到反应容器外侧，通过磁性引力作用将催化剂吸附在反应容器的器壁上，将反应液倾倒至分液漏斗中，再将5毫升乙酸乙酯倒入反应容器，洗涤催化剂2次。将乙酸乙酯倒入分液漏斗，再将分液漏斗中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯，萃取反应液，重复萃取4次，合并有机相并用2克无水硫酸钠干燥，将有机相通过旋转蒸发仪除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200 目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(5：1，v/v))，得到目标产物2-叔丁基 -3-苯硒基咪唑[1,2-a]并吡啶，产率为89％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.14(d,1H,J ＝5.0Hz),7.59(d,1H,J＝5.0Hz),7.14(t,1H,J＝15.0Hz),7.08-7.02(m,3H),6.89-6.87 (m,2H),6.67(t,1H,J＝10.0Hz),1.48(s,9H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ162.1,146.2,131.6,129.6,127.6,126.3, 125.6,124.8,117.2,112.7,100.9,34.1,30.86.
所得产物高分辨率质谱数据为：HRMS m/z calcd.for C17H19N2Se[M+H]+:331.0708found:331.0752。
实施例9：
Figure BDA0001721268040000091
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入纳米铁酸铜(0.03毫摩尔)，2-叔丁基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，对甲基二苯基二硒醚(0.15毫摩尔)，氧气下加入2mL无水THF，将管放在油浴锅中搅拌，在 60℃下反应16h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温。将磁铁放到反应容器外侧，通过磁性引力作用将催化剂吸附在反应容器的器壁上，将反应液倾倒至分液漏斗中，再将5毫升乙酸乙酯倒入反应容器，洗涤催化剂2次。将乙酸乙酯倒入分液漏斗，再将分液漏斗中加入5毫升水水和5毫升乙酸乙酯，萃取反应液，重复萃取4次，合并有机相并用2克无水硫酸钠干燥，将有机相通过旋转蒸发仪除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(5：1，v/v))，得到目标产物2-叔丁基-3-(4-甲基苯硒基)咪唑[1,2-a]并吡啶，产率为78％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.23(d,1H,J ＝10.0Hz),7.67(d,1H,J＝5.0Hz),7.26-7.21(m,1H),6.97(d,2H,J＝10.0Hz),6.88(d, 2H,J＝5.0Hz),6.77(t,1H,J＝15.0Hz),2.24(s,3H),1.56(s,9H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ161.9,146.1,136.2,130.4,127.7,127.6, 125.5,124.9,117.1,112.6,101.3,65.6,34.0,30.9.
所得产物高分辨率质谱数据为：HRMS m/z calcd.for C18H21N2Se[M+H]+:345.0864found:345.0878.
实施例10：
Figure BDA0001721268040000101
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入纳米铁酸铜(0.01毫摩尔)，2-萘基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，对甲基二苯基二硒醚 (0.1毫摩尔)，氧气下加入2mL无水THF，将管放在油浴锅中搅拌，在40℃下反应24h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温。将磁铁放到反应容器外侧，通过磁性引力作用将催化剂吸附在反应容器的器壁上，将反应液倾倒至分液漏斗中，再将5毫升乙酸乙酯倒入反应容器，洗涤催化剂2次。将乙酸乙酯倒入分液漏斗，再将分液漏斗中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯，萃取反应液，重复萃取4次，合并有机相并用2克无水硫酸钠干燥，将有机相通过旋转蒸发仪除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为200 目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(10：1，v/v))，得到目标产物2-萘基-3-(4- 甲基苯硒基)咪唑[1,2-a]并吡啶，产率为85％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.67(s,1H), 8.39-8.34(m,2H),7.90(d,2H,J＝5.0Hz),7.85-7.83(m,1H),7.74(d,1H,J＝10.0Hz), 7.47-7.45(m,2H),7.31-7.24(m,1H),7.06(d,2H,J＝5.0Hz),6.98(d,2H,J＝5.0Hz), 6.84(t,1H,J＝15.0Hz),2.26(s,3H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ136.9,133.4,133.3,131.2,130.5,128.8, 128.7,128.2,127.8,127.6,126.9,126.6,126.4,126.3,126.1,125.7.
所得产物高分辨率质谱数据为：HRMS m/z calcd.for C24H19N2Se[M+H]+:415.0708found:415.0767。
实施例11：
Figure BDA0001721268040000102
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入纳米铁酸铜(0.01毫摩尔)，2-萘基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，对溴二苯基二硒醚 (0.15毫摩尔)，氧气下加入2mL无水THF，将管放在油浴锅中搅拌，在60℃下反应24h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温。将磁铁放到反应容器外侧，通过磁性引力作用将催化剂吸附在反应容器的器壁上，将反应液倾倒至分液漏斗中，再将5毫升乙酸乙酯倒入反应容器，洗涤催化剂2次。将乙酸乙酯倒入分液漏斗，再将分液漏斗中加入5毫升水和5毫升乙酸乙酯，萃取反应液，重复萃取4次，合并有机相并用2克无水硫酸钠干燥，将有机相通过旋转蒸发仪除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为 200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(10：1，v/v))，得到目标产物3-(4- 溴苯硒基)-2-萘基咪唑[1,2-a]并吡啶，产率为91％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.55(s,1H), 8.24(t,2H,J＝25.0Hz),7.82-7.67(m,3H),7.40(s,2H),7.21(t,2H,J＝35.0Hz), 6.91-6.79(m,2H),1.17(s,3H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ132.30,132.24,131.7,128.9,127.6,126.9,126.6,125.8,125.4,125.2,125.1,124.4,119.8,116.6,112.3.
所得产物高分辨率质谱数据为：HRMS m/z calcd.for C23H16BrN2Se[M+H]+:478.9657found:478.9671，480.9659。
实施例12：
Figure BDA0001721268040000111
室温下，向装有磁力搅拌子的25毫升Schlenk(施兰克)管中装入纳米铁酸铜(0.02毫摩尔)，6-甲基-2-萘基咪唑[1,2-a]并吡啶(0.2毫摩尔)，二苯基二硒醚(0.1毫摩尔)，氧气下加入2mL无水THF，将管放在油浴锅中搅拌，在80℃下反应12h。通过TLC(薄层色谱)监测反应进度。反应完成后，将所得溶液冷却至室温。将磁铁放到反应容器外侧，通过磁性引力作用将催化剂吸附在反应容器的器壁上，将反应液倾倒至分液漏斗中，再将5毫升乙酸乙酯倒入反应容器，洗涤催化剂2次。将乙酸乙酯倒入分液漏斗，再将分液漏斗中加入5毫升水和5 毫升乙酸乙酯，萃取反应液，重复萃取4次，合并有机相并用2克无水硫酸钠干燥，将有机相通过旋转蒸发仪除去溶剂。残余物用硅胶柱进行纯化(硅胶规格为 200目～300目，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯(20：1，v/v))，得到目标产物6-甲基-2-萘基-3-苯硒基咪唑[1,2-a]并吡啶，产率为93％。
所得产物核磁图谱数据为：1H NMR(CDCl3,500MHz,ppm)δ8.55(s,1H), 8.23(m,1H),8.08(s,1H),7.79-7.77(m,2H),7.74-7.72(m,1H),7.56(d,1H,J ＝10.0Hz),7.37-7.35(m,2H),7.15-7.05(m,6H),2.20(s,3H)。
13C NMR(CDCl3,125MHz,ppm)δ151.4,146.8,133.3,133.3,131.3,131.3, 129.8,129.7,128.6,128.3,128.1,127.8,127.6,126.7,126.4,126.3,126.1,123.4, 122.9,116.9,102.9.
所得产物高分辨率质谱数据为：HRMS m/z calcd.for C24H19N2Se[M+H]+:415.0708found:415.0747。

Claims (6)

1.一种C-3位芳基硒代咪唑并吡啶类化合物的催化合成方法，其特征在于：将咪唑[1,2-a]并吡啶类化合物和二芳基二硒醚类化合物溶于有机溶剂中，加入磁性铁酸铜催化剂催化活化咪唑并吡啶类化合物的C-3位C-H键，反应制得C-3位芳基硒取代的咪唑[1,2-a]并吡啶类化合物；
所述的催化剂为磁性纳米级铁酸铜，通过催化剂催化活化咪唑[1,2-a]并吡啶类化合物的特定C-H键；
在所述方法中，其反应温度为40℃～80℃，反应时间为12h～24h，反应溶剂为四氢呋喃，并在氧气气氛中进行反应；
所述的C-3位芳基硒取代咪唑并吡啶类化合物，即含有至少一个咪唑[1,2-a]并吡啶的结构，并在咪唑[1,2-a]并吡啶的C-3位链接一个取代的芳硒基，通式如式(Ⅲ)所示；
Figure FDA0003122658070000011
其中：
R1为连接在咪唑[1,2-a]并吡啶上的取代基，选自烷基、甲氧基或卤素；
R2为连接在苯硒基上的取代基，选自芳基、卤素或烷基；
R3为连接在咪唑[1,2-a]并吡啶C-3苯基上的取代基，选自烷基、卤素或甲氧基。
2.根据权利要求1所述的一种C-3位芳基硒取代咪唑并吡啶类化合物的催化合成方法，其特征在于：所述的咪唑[1,2-a]并吡啶类化合物用量为二芳基二硒醚类化合物的1～2倍物质的量，催化剂用量为咪唑[1,2-a]并吡啶5％～15％的物质的量。
3.根据权利要求1所述的一种C-3位芳基硒取代咪唑并吡啶类化合物的催化合成方法，其特征在于：反应完成后后处理方法为：将反应体系冷却至室温，将磁铁放到反应容器外侧，通过磁性引力作用将催化剂吸附在反应容器的器壁上，将反应液倾倒至分液漏斗中，再将适量乙酸乙酯倒入反应容器，洗涤催化剂2-3次；将乙酸乙酯倒入分液漏斗，再将分液漏斗中加入适量的水和乙酸乙酯，萃取反应液，萃取液通过旋转蒸发仪除去溶剂，残余物用硅胶柱进行纯化；
所述的硅胶柱为硅胶规格为200～300目，纯化时采用体积比5:1～20:1的石油醚/乙酸乙酯为洗脱剂。
4.根据权利要求1所述的一种C-3位芳基硒取代咪唑并吡啶类化合物的催化合成方法，其特征在于：所述催化合成方法中除原料、反应中间体、副产物和产物外，不额外加入其他碱性物质，也不加入配体。
5.一种如权利要求1-4中任一项所述催化合成方法在制备C-3位芳基硒取代咪唑并吡啶类化合物中的应用，其特征在于：所述的C-3位芳基硒取代咪唑并吡啶类化合物，即含有至少一个咪唑[1,2-a]并吡啶的结构，并在咪唑[1,2-a]并吡啶的C-3位链接一个取代的芳硒基，通式如式(Ⅲ)所示；
Figure FDA0003122658070000021
其中：
R1为连接在咪唑[1,2-a]并吡啶上的取代基，选自烷基、甲氧基或卤素；
R2为连接在苯硒基上的取代基，选自芳基、卤素或烷基；
R3为连接在咪唑[1,2-a]并吡啶C-3苯基上的取代基，选自烷基、卤素或甲氧基。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于：所述的咪唑[1,2-a]并吡啶类化合物为咪唑[1,2-a]并吡啶或其芳环上被取代后的化合物，通式如式(Ⅰ)所示；所述的二芳基二硒醚类化合物为二苯基二硒醚或其芳环上被取代后的化合物，通式如式(Ⅱ)所示；
Figure FDA0003122658070000022
式(Ⅰ)、(Ⅱ)化合物中的取代基R1、R2、R3的定义同式(Ⅲ)。
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