CN105130982B - 一种咪唑并杂环氨基二硫代甲酸酯及其制备方法 - Google Patents

一种咪唑并杂环氨基二硫代甲酸酯及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种咪唑并杂环氨基二硫代甲酸酯及其制备方法，其结构通式如

Description

一种咪唑并杂环氨基二硫代甲酸酯及其制备方法
技术领域
发明属于有机化学合成技术领域，具体涉及一种咪唑并杂环氨基二硫代甲酸酯及其制备方法。
背景技术
咪唑并吡啶是一种优异的药物先导骨架，具有突出的生物活性，人们创制了多种基于咪唑并杂环骨架的药物。例如，抗焦虑药和抗精神混乱药物阿吡旦(Alpidem)，唑吡旦(Zolpidem)和沙力吡旦(Saripidem)，抗胃溃疡和胃反流药佐利咪啶(Zolimidine)，治疗骨质疏松药咪诺膦酸(minodronic acid)，抗HIV药GSK812397等等。
因此，基于咪唑并吡啶骨架的官能化反应引起了人们广泛的兴趣。例如，人们已经发展了多种基于咪唑并吡啶的芳基化，硫化，烯化，羰基化和三氟甲基化反应。但是，没有发现将氨基二硫代甲酸酯片段导入咪唑并杂环(包括咪唑并吡啶和咪唑并噻唑等)的技术方法。由于氨基二硫代甲酸酯片段同样具有优异的生物活性，将这一活性片段嫁接到咪唑并杂环骨架上，制备系列新型咪唑并杂环化合物，极有可能获得新型的高活性药物分子。经济易得的二烷基氨基硫代酰基二硫化合物是提供氨基二硫代甲酸酯片段的理想选择。但是，二烷基氨基硫代酰基二硫化合物具有多个反应活性位点，要选择性地断裂二硫键并有效导入到咪唑并杂环，需要发展温和、高选择性的反应体系。
因此，发展将氨基二硫代甲酸酯片段导入到咪唑并杂环的技术方法，以及制备多样性的咪唑并杂环氨基二硫代甲酸酯化合物是新药创制的需要，这是目前该领域研究的热点和重点之一，也是本发明得以完成的动力所在。
发明内容
本发明的目的是提供一种高效、安全、绿色合成一类新型的咪唑并杂环氨基二硫代甲酸酯化合物的技术方法，解决咪唑并杂环直接进行氨基二硫代甲酸酯化的技术难题。
本发明具体通过以下技术方案实现：
一种咪唑并杂环氨基二硫代甲酸酯，其结构通式如式I所示：
具体为：
其中，R1选自H、C1-C6烷基或苯基和含取代基的芳基；
R2选自C1-C6烷基或苄基；
R3选自H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、氰基、羟基、酯基；
R4选自H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、氰基、酯基；
R5选自H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、氰基、羟基、酯基；
m为0-4的整数；
n为0-2的整数；
y为0-4的整数。
所述的C1-C6烷基的含义是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，其包括C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基或C6烷基，非限定性地例如可为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基或烷己基等。
所述的C1-C6烷氧基是指上述C1-C6烷基与O原子相连后的基团。
所述的卤素得含义是指卤族元素，非限定地例如可为F、Cl、Br或I。
当m为0时，意味着不存在取代基R2。当m大于1时，则m个R2之间可独立地进行基团选择，即各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基或酯基。
当n为0时，意味着不存在取代基R2。当n为2时，则2个R2之间可独立地进行基团选择，即各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基或酯基。
当y为0时，意味着不存在取代基R2。当y大于1时，则y个R2之间可独立地进行基团选择，即各自独立地选自H、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基、氰基或酯基。
本发明还提供了所述咪唑并杂环氨基二硫代甲酸酯的合成方法，为了创造咪唑并杂环氨基二硫代甲酸酯化合物及其制备技术，寻求适用于咪唑并吡啶和咪唑并噻唑底物的氨基二硫代甲酸酯化技术方法，本发明人进行了深入的研究，在付出了大量的创造性劳动后，研究发现在I2/FeF3体系的催化下，可以选择性地断裂二硫键，直接对咪唑并杂环进行氨基二硫代甲酸酯化反应。此方法原料易得，操作简单，与多种官能团兼容，产率中等至优，是一种有效制备咪唑并杂环氨基二硫代甲酸酯衍生物的有效方法。
具体的一种咪唑并杂环氨基二硫代甲酸酯的合成方法，在路易丝酸催化剂和碘试剂的存在下，通过式II的咪唑并杂环化合物与式III的二烷基氨基硫代二硫化合物在反应溶剂中进行反应，从而制得式I的氨基二硫代甲酸酯咪唑并杂环化合物，其合成路线为：
在本发明的所述合成方法中，式II与式III化合物的摩尔比为1:1-2，非限定性地例如可以为1:1、1:1.2、1:1.5、1:1.8或1:2.0。
在本发明的所述合成方法中，式II化合物与路易丝酸和碘试剂的摩尔比为1:0.05-0.2:0.05-0.2，非限定性地例如可以为1:0.05:0.05、1:0.1:0.1、1:0.15:0.15或1:0.2:0.2。
在本发明的所述合成方法中，所述碘试剂为碘单质、N-碘代丁二酰亚胺或氯化碘。
在本发明的所述合成方法中，所述路易丝酸为氯化铝、氧化铝、卤化锌、卤化铁或其它铁盐。所述卤化锌为氟化锌、氯化锌、溴化锌或碘化锌；所述卤化铁为三氟化铁、三氯化铁或三溴化铁；其它铁盐为硫酸铁、硫酸亚铁或醋酸铁，最优选为三氟化铁。
在本发明的所述合成方法中，式II与III进行反应时的反应溶剂为有机溶剂，例如非限定性地可以是1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙醇、二甲基亚砜(DMSO)、四氢呋喃、四氯化碳、正己烷、正丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、丙酮、2-丁酮等中的任意一种或多种，最优选为1,2-二氯乙烷。
在本发明的所述合成方法中，反应温度为40-100℃，非限定地例如可以为40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃或100℃。
在本发明的所述合成方法中，反应结束后的后处理可以采用有机合成领域中的任何公知的常规处理手段，例如结晶、柱层析提纯、萃取等中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。作为一种例举性的后处理手段，例如可以为：反应完毕后，用旋转蒸发仪从反应结束后得到的混合物中除去溶剂，残留物用300-400目硅胶柱层析提纯得到目标产物，柱层析过程可以用TLC跟踪监控而确定合适的洗脱终点。
本发明的有意效果为：通过使用咪唑并杂环和二烷基氨基硫代酰基二硫化合物为原料，通过使用路易丝酸和碘试剂作为催化剂以及其它工艺参数的合适选择和组合，而一步得到了氨基二硫代甲酸酯化的咪唑并杂环类化合物。所述方法具有反应条件温和、反应时间短、原料廉价易得、产物收率和纯度高等诸多优点，为新型氨基二硫代甲酸酯化的咪唑并杂环类化合物的制备提供了有效的合成方法，具有良好的研究价值和应用前景。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步的说明，以下所述，仅是对本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做其他形式的限制，任何熟悉本专业的技术人员可能利用上述揭示的技术内容加以变更为同等变化的等效实施例。凡是未脱离本发明方案内容，依据本发明的技术实质对以下实施例所做的任何简单修改或等同变化，均落在本发明的保护范围内。
实施例1 2-苯基咪唑-[1，2-a]吡啶-3-基-二甲基氨基-二硫代甲酸酯的合成
合成路线为：
具体包括以下步骤：
将上式(a)化合物、式(b)化合物、三氟化铁、碘单质，使其摩尔比为1:1:0.05:0.2，其中式(a)化合物为2mmol。将反应体系在80℃下搅拌反应3小时。反应结束后冷却，用短硅胶柱抽滤，滤液旋蒸，除去多余的碘，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体的目标产物，产率74％，纯度为99.1％(HPLC)。
核磁共振波谱：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17–8.15(m,1H),7.90(d,J＝8.0Hz,2H),7.74–7.68(m,1H),7.35–7.31(m,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),6.90-6.87(m,1H),3.54(s,6H),2.39(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ193.0,153.2,147.5,138.4,130.7,129.0,128.7,126.8,124.8,117.6,112.7,106.2,45.8,42.0,21.4。
实施例2 6-甲基-2-苯基咪唑-[1，2-a]吡啶-3-基-二甲基氨基-二硫代甲酸酯的合成
合成路线：
具体包括以下步骤：
将上式(a)化合物、式(b)化合物、三氟化铁、碘单质，使其摩尔比为1:1:0.05:0.2，其中式(a)化合物为2mmol。将反应体系在80℃下搅拌反应3小时。反应结束后冷却，用短硅胶柱抽滤，滤液旋蒸，除去多余的碘，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体的目标产物，产率76％，纯度为99.3％(HPLC)。
核磁共振波谱：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.00–7.98(m,2H),7.94(s,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.43(t,J＝7.5Hz,2H),7.37(t,J＝7.5Hz,1H),7.19-7,17(m,1H),3.54(d,J＝4.0Hz,6H),2.35(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ193.2,152.9,146.5,133.7,129.9,128.7,128.4,128.2,122.6,122.5,117.0,106.0,45.8,42.0,18.4。
实施例3 2-甲基咪唑-[1，2-a]吡啶-3-基-二甲基氨基-二硫代甲酸酯的合成
合成路线为：
具体包括以下步骤：
将上式(a)化合物、式(b)化合物、三氟化铁、碘单质，使其摩尔比为1:1:0.05:0.2，其中式(a)化合物为2mmol。将反应体系在80℃下搅拌反应3小时。反应结束后冷却，用短硅胶柱抽滤，滤液旋蒸，除去多余的碘，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色液体的目标产物，产率41％，纯度为99.3％(HPLC)。
核磁共振波谱：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝6.5Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.30–7.27(m,1H),6.85(t,J＝6.5Hz,1H),3.57(s,3H),3.52(s,3H),2.50(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ193.4,153.2,147.3,126.3,124.6,117.0,112.4,107.4,45.8,41.9,14.0。
实施例4 6-(4-氟苯基)咪唑[2,1-b]噻唑-5-基-二甲基氨基二硫代甲酸酯
合成路线：
具体包括以下步骤：
将上式(a)化合物、式(b)化合物、三氟化铁、碘单质，使其摩尔比为1:1:0.05:0.2，其中式(a)化合物为2mmol。将反应体系在80℃下搅拌反应3小时。反应结束后冷却，用短硅胶柱抽滤，滤液旋蒸，除去多余的碘，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体的目标产物，产率64％，纯度为99.2％(HPLC)。
核磁共振波谱：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.07-8.04(m,1H),7.91-7.85(m,2H),7.38(d,J＝4.5Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),6.88(d,J＝4.5Hz,1H),3.56(s,3H),3.53(s,3H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ193.5,162.9(d,JC–F＝246.2Hz),153.6,150.5,130.3(d,JC–F＝8.7Hz),129.8(t,JC–F＝7.5Hz),118.5,118.1,115.6(d,JC–F＝21.3Hz),113.0,109.0,107.4,46.0,42.0。
实施例5 6-苯基-咪唑[2,1-b]苯并噻唑-5-基-二甲基氨基二硫代甲酸酯
合成路线：
具体包括以下步骤：
将上式(a)化合物、式(b)化合物、三氟化铁、碘单质，使其摩尔比为1:1:0.05:0.2，其中式(a)化合物为2mmol。将反应体系在80℃下搅拌反应3小时。反应结束后冷却，用短硅胶柱抽滤，滤液旋蒸，除去多余的碘，除去溶剂，剩余物用硅胶柱层析，石油醚淋洗，TLC检测，合并含有产物的流出液，旋转蒸发仪蒸馏除去溶剂，真空干燥得到黄色固体的目标产物，产率75％，纯度为99.2％(HPLC)。
核磁共振波谱：
1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.0Hz,2H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.44-7.39(m,2H),7.38-7.36(m,2H),7.33-7.28(m,1H),3.56(s,6H)。
13C NMR(125MHz,CDCl3)δ194.3,155.1,151.4,133.5,133.3,130.1,128.4,128.3,128.2,126.2,124.8,123.9,114.2,110.0,46.0,42.0。

Claims (6)

1.一种咪唑并杂环氨基二硫代甲酸酯，其特征在于，其结构通式为：
其中，R1选自H，C1-C6烷基，苯基，含甲基或氟取代基的芳基；
R2选自C1-C6烷基或苄基；
R3选自H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、氰基、羟基、酯基；
R4选自H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、氰基、酯基；
R5选自H、C1-C6烷基、卤素、C1-C6烷氧基、氰基、羟基、酯基；
m为0-4的整数；n为0-2的整数；y为0-4的整数。
2.权利要求1所述咪唑并杂环氨基二硫代甲酸酯的合成方法，其特征在于，在路易丝酸催化剂和碘试剂的存在下，通过式II的咪唑并杂环化合物与式III的二烷基氨基硫代二硫化合物在反应溶剂中进行反应，从而制得式I的氨基二硫代甲酸酯咪唑并杂环化合物，其合成路线为：
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，式II与式III化合物的摩尔比为1:1-2。
4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，式II化合物与路易丝酸和碘试剂的摩尔比为1:0.05-0.2:0.05-0.2。
5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述碘试剂为碘单质、N-碘代丁二酰亚胺或氯化碘；所述路易丝酸为氯化铝、氧化铝、卤化锌、卤化铁或其它铁盐。
6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，反应体系的反应温度为40-100℃。
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