ES2254671T3 - Compuestos de cefem. - Google Patents
Compuestos de cefem.Info
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- C07D501/46—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof with the 7-amino radical acylated by carboxylic acids containing hetero rings
-
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Abstract
Un compuesto de fórmula: en la que A es alquileno C1-C6 o alquenileno C2-C6; R1 es alquilo C1-C6, hidroxi-alquilo (C1-C6), hidroxi- alquilo (C1-C6) protegido, amino-alquilo (C1-C6) o amino- alquilo (C1-C6) protegido, y R2 es hidrógeno o grupo protector de amino, o R1 y R2 están unidos entre sí y forman alquileno C1- C6; R3 y R5 son independientemente amino o amino protegido; y R4 es carboxi o carboxi protegido, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Compuestos de cefem.
La presente invención se refiere a nuevos
compuestos de cefem y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos. Más en particular, la presente invención se refiere a nuevos
compuestos de cefem y sales farmacéuticamente aceptables de los
mismos, que tienen actividades antimicrobianas, a procedimientos de
preparación de los mismos, a la composición farmacéutica que
comprende a los mismos, y a un método para tratar enfermedades
infecciosas en seres humanos y animales.
Un objetivo de la presente invención es
proporcionar nuevos compuestos de cefem y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos, que son muy activos frente a una serie de
microorganismos patógenos.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar procedimientos para preparar dichos compuestos de
cefem y las sales de los mismos.
Un objetivo adicional de la presente invención es
proporcionar una composición farmacéutica que comprende como
principio activo, dichos compuestos de cefem o sus sales
farmacéuticamente aceptables.
Todavía otro objetivo de la presente invención es
proporcionar un uso para fabricar un medicamento para tratar
enfermedades infecciosas producidas por microorganismos
patógenos.
Los compuestos de cefem objetivo de la presente
invención son nuevos y se pueden representar por la siguiente
fórmula general [I]:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
A es alquileno inferior o alquenileno
inferior;
R^{1} es alquilo inferior,
hidroxi-alquilo(inferior),
hidroxi-alquilo(inferior) protegido,
amino-alquilo(inferior) o
amino-alquilo(inferior) protegido, y
R^{2} es hidrógeno o grupo protector de amino,
o
R^{1} y R^{2} están unidos entre sí y forman
alquileno inferior;
R^{3} y R^{5} son independientemente amino o
amino protegido; y
R^{4} es carboxi o carboxi protegido.
En cuanto al compuesto objetivo [I], hay que
indicar los siguientes puntos.
Es decir, el compuesto objetivo [I] incluye el
isómero sin (forma Z), isómero anti (forma E) y una mezcla de los
mismos. El isómero sin (forma Z) significa un isómero geométrico que
tiene la estructura parcial representada por la siguiente
fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} y R^{5} son
cada uno como se han definido
antes,
y el isómero anti (forma E) significa el otro
isómero geométrico que tiene la estructura parcial representada por
la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} y R^{5} son
cada uno como se han definido
antes,
y todos dichos isómeros geométricos y mezclas de
los mismos están incluidos dentro del alcance de esta
invención.
En la presente memoria descriptiva y
reivindicaciones, la estructura parcial de estos isómeros
geométricos y mezclas de los mismos, por conveniencia se representan
mediante la siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{4} y R^{5} son
cada uno como se han definido
antes.
Otra cuestión que hay indicar es que el resto de
pirazolio del compuesto [I] también puede existir en la forma
tautómera, y dicho equilibrio tautómero se puede representar por la
siguiente fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
en la que A, R^{1}, R^{2} y
R^{3} son cada uno como se han definido
antes.
Los dos isómeros tautómeros anteriores están
incluidos dentro del alcance de la presente invención, pero, sin
embargo, en la presente memoria descriptiva y reivindicaciones, el
compuesto objetivo [I] se representa por conveniencia mediante una
expresión del grupo pirazolio de la fórmula (A).
El compuesto de cefem [I] de la presente
invención se puede preparar por los siguientes procedimientos como
se ilustra a continuación.
Procedimiento
1
\newpage
Procedimiento
2
\newpage
Procedimiento
3
\newpage
Procedimiento
4
en los que A, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno como se han definido
antes,
R^{3}a es amino protegido,
R^{6} es carboxi protegido,
Y es un grupo saliente,
X^{-} es un anión
R^{1}a es
hidroxi-alquilo(inferior) protegido o
amino-alquilo(inferior) protegido, y
R^{1}b es
hidroxi-alquilo(inferior) o
amino-alquilo(inferior).
Los compuestos de partida [II] y [VI] se pueden
preparar por los siguientes procedimientos.
\newpage
Procedimiento
A
\newpage
Procedimiento
B
en los que A, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, Y y X^{-} son cada uno como se
han definido
antes,
R^{8} es amino protegido,
R^{9} es carboxi protegido, y
R^{10} es grupo protector de amino.
Los compuestos de partida [VII] y [XI] o las
sales de los mismos se pueden preparar por los métodos descritos en
las Preparaciones 1-7, 9-14,
16-18, 21-23, 25-45,
47-52, 54, 55, 57-61,
62-66 y 68-76, descritas más
adelantes, o formas similares a éstas.
En las descripciones anterior y posterior de esta
memoria descriptiva, se explican diferentes definiciones en detalle
como sigue.
El término "inferior" se usa para significar
un grupo que tiene de 1 a 6, preferiblemente de 1 a 4 átomos de
carbono, salvo que se indique lo contrario.
El "alquilo inferior" y resto "alquilo
inferior" adecuados en
"hidroxi-alquilo(inferior)",
"hidroxi-alquilo(inferior) protegido",
"amino-alquilo(inferior)" y
"amino-alquilo(inferior) protegido"
incluyen alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo,
isobutilo, sec-butilo, terc-butilo,
pentilo, terc-pentilo y hexilo, en el que el más
preferido es alquilo C_{1}-C_{4}.
El
"hidroxi-alquilo(inferior)" adecuado
incluye hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}) tal como hidroximetilo,
1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo,
1-hidroxipropilo, 2-hidroxipropilo,
3-hidroxipropilo, 4-hidroxibutilo,
5-hidroxipentilo y 6-hidroxihexilo,
en el que el más preferido es
hidroxi-alquilo(C_{1}-C_{4}).
El
"amino-alquilo(inferior)" adecuado
incluye amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}) tal como aminometilo,
1-aminoetilo, 2-aminoetilo,
1-aminopropilo, 2-aminopropilo,
3-aminopropilo, 4-aminobutilo,
5-aminopentilo y 6-aminohexilo, en
el que el más preferido es el amino-alquilo
(C_{1}-C_{4}).
El "alquileno inferior" adecuado en A
incluye alquileno lineal y ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de
carbono, tal como metileno, etileno, trimetileno, tetrametileno,
pentametileno, hexametileno y propileno, en el que el más preferido
es alquileno lineal que tiene de 1 a 3 átomos de carbono.
El "alquenileno inferior" adecuado en A
incluye alquenileno lineal o ramificado que tiene de 2 a 6 átomos
de carbono, tal como vinileno, propenileno,
1-butenileno, 2-butenileno,
1-pentenileno, 2- pentenileno,
1-hexenileno, 2-hexenileno,
3-hexenileno, en el que el más preferido es
alquenileno lineal que tiene 2 ó 3 átomos de carbono.
El "alquileno inferior" adecuado formado por
R^{1} y R^{2} incluye alquileno lineal que tiene de 2 a 4
átomos de carbono, tal como etileno, trimetileno y tetrametileno, en
el que el más preferido es alquileno lineal que tiene 2 ó 3 átomos
de carbono.
El "grupo protector de amino" adecuado en el
"amino protegido" y
"amino-alquilo(inferior) protegido"
incluye un grupo acilo como se menciona a continuación,
aril-alquilideno(inferior) sustituido o no
sustituido [p.ej., bencilideno, hidroxibencilideno, etc.],
aril-alquilo(inferior) tal como mono-, di- o
trifenil-alquilo(inferior) [p.ej., bencilo,
fenetilo, bencidrilo, tritilo, etc.] y similares.
El "acilo" adecuado incluye alcanoilo
inferior [p.ej., formilo, acetilo, propionilo, hexanoilo,
pivaloilo, etc.], mono(o di o
tri)halógeno-alcanoilo(inferior)
[p.ej., cloroacetilo, trifluoroacetilo, etc.], alcoxicarbonilo
inferior [p.ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo,
terc-pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.],
carbamoilo, aroilo [p.ej., benzoilo, toluoilo, naftoilo, etc.],
aril-alcanoilo(inferior) [p.ej.,
fenilacetilo, fenilpropionilo, etc.], ariloxicarbonilo [p.ej.,
fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, etc.],
ariloxi-alcanoilo(inferior) [p.ej.,
fenoxiacetilo, fenoxipropionilo, etc.], arilglioxiloilo [p.ej.,
fenilglioxiloilo, naftilglioxiloilo, etc.],
aril-alcoxi(inferior)-carbonilo,
los cuales están opcionalmente sustituidos por
sustituyente(s) adecuado(s) [p.ej.,
benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo,
p-nitrobenciloxicarbonilo, etc.], y similares.
El "hidroxi protegido" adecuado en el
"hidroxi-alquilo(inferior) protegido"
incluye grupo aciloxi, grupo
aril-alquiloxi(inferior) y similares. El
resto "acilo" adecuado en el "aciloxi" incluye alcanoilo
inferior [p.ej., formilo, acetilo, propionilo, hexanoilo,
pivaloilo, etc.], mono(o di o
tri)halógeno-alcanoilo(inferior),
[p.ej., cloroacetilo, trifluoroacetilo, etc.], alcoxicarbonilo
inferior, [p.ej., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo,
terc-pentiloxicarbonilo, hexiloxicarbonilo, etc.],
carbamoilo, y similares. El resto
"aril-alquilo(inferior)" en el
"aril-alquiloxi(inferior)" incluye
mono-, di- o trifenil-alquilo(inferior)
[p.ej., bencilo, fenetilo, bencidrilo, tritilo, etc.], y
similares.
El grupo "carboxi protegido" adecuado
incluye un grupo carboxi esterificado y similares, y los ejemplos
concretos del resto éster en dicho grupo carboxi esterificado
incluyen aquellos tales como éster de alquilo inferior [p.ej.,
éster de metilo, éster de etilo, éster de propilo, éster de
isopropilo, éster de butilo, éster de isobutilo, éster de
terc-butilo, éster de pentilo, éster de hexilo,
éster de 1-ciclopropiletilo, etc.] que pueden tener
sustituyente(s) adecuado(s), por ejemplo éster de
alcanoiloxi(inferior)-alquilo(inferior)
[p.ej., éster de acetoximetilo, éster de propioniloximetilo, éster
de butiriloximetilo, éster de valeriloximetilo, éster de
pivaloiloximetilo, éster de 1-acetoxietilo, éster de
1-propioniloxietilo, éster de
2-propioniloxietilo, éster de hexanoiloximetilo,
etc.], éster de
alcanosulfonil(inferior)-alquilo(inferior),
[p.ej., éster de 2-mesiletilo, etc.] o éster de
mono(o di o
tri)halógeno-alquilo(inferior) [p.ej.,
éster de 2-yodoetilo, éster de
2,2,2-tricloroetilo, etc.]; éster de alquenilo
inferior [p.ej., éster de vinilo, éster de alilo, etc.]; éster de
alquinilo inferior [p.ej., éster de etinilo, éster de propinilo,
etc.]; éster de aril-alquilo(inferior) que
pueden tener sustituyente(s) adecuado(s) [p.ej.,
éster de bencilo, éster de 4-metoxibencilo, éster de
4-nitrobencilo, éster de fenetilo, éster de
tritilo, éster de bencidrilo, éster de
bis(metoxifenil)metilo, éster de
3,4-dimetoxibencilo, éster de
4-hidroxi-3,5-di-terc-butilbencilo,
etc.]; éster de arilo los cuales pueden tener sustituyente(s)
adecuado(s) [p.ej., éster de fenilo, éster de
4-clorofenilo, éster de tolilo, éster de
4-terc-butilfenilo, éster de xililo,
éster de mesitilo, éster de cumenilo, etc.]; y similares.
El "grupo saliente" adecuado incluye
halógeno [p.ej., cloro, bromo, yodo, etc.] o aciloxi tal como
arilsulfoniloxi [p.ej., bencenosulfoniloxi, tosiloxi, etc.],
alquilsulfoniloxi inferior [p.ej., mesiloxi, etc.], alcanoiloxi
inferior [p.ej., acetiloxi, propioniloxi, etc.], y similares.
El "anión" adecuado incluye formiato,
acetato, trifluoroacetato, maleato, tartrato, metanosulfonato,
bencenosulfonato, toluenosulfonato, cloruro, bromuro, yoduro,
sulfato, hidrógenosulfato, fosfato, y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas
del compuesto objetivo [I] son sales convencionales no toxicas, e
incluyen, por ejemplo, una sal con una base o una sal de adición de
ácido tal como una sal con una base inorgánica, por ejemplo, una
sal de metal alcalino [p.ej., sal de sodio, sal de potasio, etc.],
una sal de metal alcalinotérreo [p.ej., sal de calcio, sal de
magnesio, etc.], una sal de amonio; una sal con una base orgánica,
por ejemplo, una sal de amina orgánica [p.ej., sal de trimetilamina,
sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de
etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal
de N,N'-dibenciletilendiamina, etc.]; y una sal de
adición de ácido inorgánico [p.ej., hidrocloruro, hidrobromuro,
sulfato, hidrógenosulfato, fosfato, etc.]; una sal de adición de
ácido carboxílico o sulfónico orgánico [p.ej., formiato, acetato,
trifluoroacetato, maleato, tartrato, citrato, fumarato,
metanosulfonato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, etc.]; y una
sal con un aminoácido básico o ácido [p.ej., arginina, ácido
aspártico, ácido glutámico, etc.].
Las realizaciones preferidas del compuesto de
cefem de la presente invención representadas por la fórmula general
[I] son como siguen.
\vskip1.000000\baselineskip
(1) El compuesto de fórmula [I] en el que
R^{1} es alquilo inferior,
hidroxi-alquilo(inferior),
aril-alquiloxi(inferior)-alquilo(inferior),
amino-alquilo(inferior) o
acilamino-alquilo(inferior), y
R^{2} es hidrógeno,
aril-alquilo(inferior) o acilo, o
R^{1} y R^{2} están unidos entre sí y forman
alquileno inferior;
R^{3} y R^{5} son independientemente amino o
acilamino; y
R^{4} es carboxi o carboxi esterificado,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) El compuesto de (1) anterior en el que
R^{1} es alquilo inferior,
hidroxi-alquilo(inferior),
aril-alquiloxi(inferior)-alquilo(inferior),
amino-alquilo(inferior),
alcanoil(inferior)-amino-alquilo(inferior),
o
alcoxi(inferior)-carbonilamino-alquilo(inferior),
y
R^{2} es hidrógeno,
aril-alquilo(inferior), alcanoilo inferior o
alcoxicarbonilo inferior, o
R^{1} y R^{2} están unidos entre sí y forman
alquileno inferior;
R^{3} y R^{5} son independientemente amino,
alcanoilamino inferior o alcoxicarbonilamino inferior; y
R^{4} es carboxi o alcoxicarbonilo
inferior,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) El compuesto de (2) anterior, en el que
R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), mono-, di- o
trifenil-alquiloxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1}-C_{6}),
amino-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcanoil(C_{1}-C_{6})-amino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
o alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino-alquilo(C_{1}-C_{6}),
y
R^{2} es hidrógeno, mono-, di- o
trifenil-alquiloxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcanoilo
(C_{1}-C_{6}) o alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, o
R^{1} y R^{2} están unidos entre sí y forman
alquileno (C_{1}-C_{6});
R^{3} y R^{5} son independientemente amino,
alcanoilamino (C_{1}-C_{6}) o alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino;
y
R^{4} es carboxi o alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(4) El compuesto de (2) anterior en el que
R^{1} es alquilo inferior,
hidroxi-alquilo(inferior) o
amino-alquilo(inferior), y
R^{2} es hidrógeno, o
R^{1} y R^{2} están unidos entre sí y forman
alquileno inferior;
R^{3} y R^{5} son amino; y
R^{4} es carboxi,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(5) El compuesto de (4) anterior en el que
R^{1} es alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), o amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), y
R^{2} es hidrógeno, o
R^{1} y R^{2} están unidos entre sí y forman
alquileno (C_{1}-C_{6});
R^{3} y R^{5} son amino; y
R^{4} es carboxi,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los procedimientos para preparar el compuesto
objetivo de la presente invención se explican con detalle a
continuación.
Procedimiento
1
El compuesto [I] o una sal del mismo, se pueden
preparar haciendo reaccionar el compuesto [II] o su derivado
reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo, con el compuesto
[III] o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal del
mismo.
El derivado reactivo adecuado en el grupo amino
del compuesto [II] incluye un imino de tipo base de Schiff o su
isómero tipo enamina tautómera formado por la reacción del compuesto
[II] con un compuesto carbonílico tal como aldehído, cetona y
similares; un derivado de sililo formado por la reacción del
compuesto [II] con un compuesto de sililo tal como
bis(trimetilsilil)acetamida,
mono(trimetilsilil)acetamida [p.ej.,
N-(trimetilsilil)acetamida],
bis(trimetilsilil)urea y similares; un derivado
formado por la reacción del compuesto [II] con tricloruro de
fósforo o fosgeno.
Las sales adecuadas del compuesto [II] y su
derivado reactivo adecuados se pueden referir a las ejemplificadas
para el compuesto [I].
El derivado reactivo adecuado en el grupo carboxi
del compuesto [III] incluye un haluro de ácido, un anhídrido de
ácido, una amida activada, y un éster activado. Un ejemplo adecuado
de los derivados reactivos puede ser un cloruro de ácido; una azida
ácida; un anhídrido de ácido mixto con un ácido tal como ácido
fosfórico sustituido [p.ej., ácido dialquilfosfórico, ácido
fenilfosfórico, ácido difenilfosfórico, ácido dibencilfosfórico,
ácido fosfórico halogenado, etc.], ácido dialquilfosforoso, ácido
sulfuroso, ácido tiosulfúrico, ácido sulfúrico, ácido
alcanosulfónico [p.ej., ácido metanosulfónico, etc.], ácido
carboxílico alifático [p.ej., ácido acético, ácido propiónico,
ácido butírico, ácido isobutírico, ácido piválico, ácido pentanoico,
ácido isopentanoico, ácido 2-etilbutírico, ácido
tricloroacético, etc.] y ácido carboxílico aromático [p.ej., ácido
benzoico, etc.]; un anhídrido de ácido simétrico, una amida
activada con imidazol, imidazol sustituido en 4, dimetilpirazol,
triazol o tetrazol; un éster activado [p.ej., éster de cianometilo,
éster de metoximetilo, éster de dimetiliminometilo
[(CH_{3})_{2}N^{+}=CH-], éster de vinilo, éster de
propargilo, éster de p-nitrofenilo, éster de
2,4-dinitrofenilo, éster de triclorofenilo, éster
de pentaclorofenilo, éster de mesilfenilo, éster de fenilazofenilo,
tioéster de fenilo, tioéster de p-nitrofenilo,
tioéster de p-cresilo, tioéster de carboximetilo,
éster de piranilo, éster de piridilo, éster de piperidilo, tioéster
de 8-quinolilo, etc.]; o un éster con un compuesto
N-hidroxi [p.ej.,
N,N-dimetilhidroxilamina,
1-hidroxi-2-(1H)-piridona,
N-hidroxisuccinimida,
N-hidroxiftalimida,
N-hidroxi-1H-benzotriazol,
etc.]. Estos derivados reactivos se pueden seleccionar
opcionalmente de acuerdo con la clase de compuesto [III] que se va
a usar.
Las sales adecuadas del compuesto [III] y su
derivado reactivo adecuados se pueden referir a los ejemplificados
para el compuesto [I].
La reacción se lleva a cabo normalmente en un
disolvente convencional tal como agua, alcohol [p.ej., metanol,
etanol, etc.], acetona, dioxano, acetonitrilo, cloroformo, cloruro
de metileno, cloruro de etileno, tetrahidrofurano, acetato de
etilo, N,N-dimetilformamida, piridina o cualquier
otro disolvente orgánico que no afecte adversamente a la reacción.
Estos disolventes convencionales también se pueden usar mezclados
con agua.
En esta reacción, cuando el compuesto [III] se
usa en forma de ácido libre o su forma de sal, la reacción se lleva
a cabo preferiblemente en presencia de un agente de condensación
convencional tal como
N,N'-diciclohexilcarbodiimida;
N-ciclohexil-N'-morfolinoetilcarbodiimida;
N-ciclohexil-N'-(4-dietilaminociclohexil)carbodiimida;
N,N'-dietilcarbodiimida;
N,N'-diisopropilcarbodiimida;
N-etil-N'-(3-dimetilamino-propil)carbodiimida;
N,N'-carbonil-bis-(2-metilimidazol);
pentametilencetena-N-ciclohexilimina;
difenilcetena-N-ciclohexilimina;
etoxiacetileno;
1-alcoxi-1-cloroetileno;
fosfito de trialquilo; polifosfato de etilo; polifosfato de
isopropilo; oxicloruro de fósforo (cloruro de fosforilo);
tricloruro de fósforo; cloruro de tionilo; cloruro de oxalilo;
halógenoformiato de alquilo inferior [p.ej., cloroformito de etilo,
cloroformiato de isopropilo, etc.], trifenilfosfina; sal de
2-etil-7-hidroxibencisoxazolio;
sal intramolecular de hidróxido de
2-etil-5-(m-sulfofenil)isoxazolio;
1-(p-clorobencenosulfoniloxi)-6-cloro-1H-benzotriazol;
el llamado reactivo de Vilsmeier preparado por la reacción de
N,N-dimetilformamida con cloruro de tionilo,
fosgeno, cloroformiato de triclorometilo, oxicloruro de fósforo,
etc.; y similares.
La reacción también se puede llevar a cabo en
presencia de una base inorgánica u orgánica tal como un bicarbonato
de metal alcalino, trialquil(inferior)amina, piridina,
N-alquil(inferior)-morfolina,
N,N-dialquil(inferior)-bencilamina,
y similares.
La temperatura de reacción no es crítica, y
normalmente la reacción se lleva a cabo en condiciones de
enfriamiento a calentamiento.
Procedimiento
2
El compuesto [Ib] o una sal del mismo, se pueden
preparar sometiendo el compuesto [Ia] o una sal del mismo a una
reacción de eliminación del grupo protector de amino.
La reacción de eliminación se lleva a cabo de
acuerdo con un método convencional tal como hidrólisis y
similares.
La hidrólisis se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de una base o un ácido, incluyendo un ácido de Lewis.
La base adecuada incluye una base inorgánica y
una base orgánica tal como un metal alcalino [p.ej., sodio,
potasio, etc.], un metal alcalinotérreo [p.ej., magnesio, calcio,
etc.], el hidróxido o carbonato o hidrógenocarbonato del mismo,
trialquilamina [p.ej., trimetilamina, trietilamina, etc.], picolina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
y similares.
El ácido adecuado incluye un ácido orgánico
[p.ej., ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.], y un ácido
inorgánico [p.ej., ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, etc.].
La eliminación usando un ácido de Lewis tal como
ácido trihalogenoacético [p.ej., ácido tricloroacético, ácido
trifluoroacético, etc.], y similares, se lleva a cabo
preferiblemente en presencia de agentes de captura de catión
[p.ej., anisol, fenol, etc.].
La reacción se lleva a cabo normalmente en un
disolvente tal como agua, alcohol [p.ej., metanol, etanol, etc.],
cloruro de metileno, tetrahidrofurano, una mezcla de los mismos o
cualquier otro disolvente que no influya en la reacción de forma
adversa. También se puede usar una base o ácido líquido como
disolvente.
La temperatura de reacción no es crítica y la
reacción se lleva a cabo normalmente en condiciones de enfriamiento
a calentamiento.
Procedimiento
3-(i)
El compuesto [VIII] o una sal del mismo se pueden
preparar haciendo reaccionar el compuesto [VI] o una sal del mismo
con el compuesto [VII] o una sal del mismo.
La sal adecuada de los compuestos [VI] y [VIII]
puede referirse a las ejemplificadas para el compuesto [I].
La presente reacción se puede llevar a cabo en un
disolvente tal como agua, tampón de fosfato, acetona, cloroformo,
acetonitrilo, nitrobenceno, cloruro de metileno, cloruro de etileno,
formamida, N,N-dimetilformamida, metanol, etanol,
éter dietílico, tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido, o cualquier otro
disolvente orgánico que no afecte de forma adversa a la reacción,
preferiblemente en uno que tenga polaridad fuerte. Entre los
disolventes, los disolventes hidrófilos se pueden usar mezclados con
agua. Cuando el compuesto [VII] es líquido, también se puede usar
como un disolvente.
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de una base, por ejemplo, una base inorgánica tal como
hidróxido de metal alcalino, carbonato de metal alcalino,
hidrógenocarbonato de metal alcalino, una base orgánica tal como
trialquilamina, y similares.
La temperatura de reacción no es crítica, y la
reacción se lleva a cabo normalmente a temperatura ambiente, o
calentando. La presente reacción se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de haluro de metal alcalino [p.ej., yoduro de sodio,
yoduro de potasio, etc.], tiocianato de metal alcalino [p.ej.,
tiocianato de sodio, tiocianato de potasio, etc.] y similares.
El anión X^{-} puede ser uno que derive de un
grupo saliente Y, y se puede convertir en otro anión por un método
convencional.
Procedimiento
3-(ii)
El compuesto [I] o una sal del mismo, se pueden
preparar sometiendo el compuesto [VIII] o una sal del mismo a una
reacción de eliminación del grupo protector de carboxi.
La reacción de eliminación se lleva a cabo de
forma similar a la reacción mencionada en el Procedimiento 2, y por
lo tanto los reactivos que se van a usar y las condiciones de
reacción (p.ej., disolvente, temperatura de reacción, etc.) pueden
referirse a los del Procedimiento 2.
Procedimiento
4
El compuesto [Id] o una sal del mismo se pueden
preparar sometiendo el compuesto [Ic] o una sal del mismo a una
reacción de eliminación del grupo protector de hidroxi o del grupo
protector de amino.
Los métodos adecuados de esta reacción de
eliminación incluyen los convencionales tales como hidrólisis,
reducción y similares.
(i) Para la hidrólisis:
La hidrólisis se lleva a cabo preferiblemente en
presencia de una base o un ácido incluyendo un ácido de Lewis.
La base adecuada incluye una base inorgánica y
una base orgánica tal como un metal alcalino [p.ej., sodio,
potasio, etc.], un metal alcalinotérreo [p.ej., magnesio, calcio,
etc.], el hidróxido o carbonato o hidrógenocarbonato del mismo,
trialquilamina [p.ej., trimetilamina, trietilamina, etc.], picolina,
1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno,
1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano,
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno,
y similares.
El ácido adecuado incluye un ácido orgánico
[p.ej., ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico, ácido
tricloroacético, ácido trifluoroacético, etc.], y un ácido
inorgánico [p.ej., ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
sulfúrico, cloruro de hidrógeno, bromuro de hidrógeno, etc.].
La eliminación usando un ácido de Lewis tal como
ácido trihalogenoacético [p.ej., ácido tricloroacético, ácido
trifluoroacético, etc.], y similares, se lleva a cabo
preferiblemente en presencia de agentes de captura de catión
[p.ej., anisol, fenol, etc.].
La reacción se lleva a cabo normalmente en un
disolvente tal como agua, alcohol [p.ej., metanol, etanol, etc.],
cloruro de metileno, tetrahidrofurano, una mezcla de los mismos o
cualquier otro disolvente que no influya en la reacción de forma
adversa. También se puede usar una base o ácido líquido como
disolvente.
La temperatura de reacción no es crítica y la
reacción se lleva a cabo normalmente en condiciones de enfriamiento
a calentamiento.
(ii) Para la reducción:
La reducción se lleva a cabo de una forma
convencional, que incluye la reducción química y reducción
catalíti-
ca.
ca.
Los reactivos de reducción adecuados para usar en
la reducción química son una combinación de un metal [p.ej.,
estaño, cinc, hierro, etc.] o compuesto metálico [p.ej., cloruro de
cromo, acetato de cromo, etc.] y un ácido orgánico o ácido
inorgánico [p.ej., ácido fórmico, ácido acético, ácido propiónico,
ácido trifluoroacético, ácido p-toluenosulfónico,
ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, etc.].
Los catalizadores adecuados para usar en la
reducción catalítica son los convencionales tales como
catalizadores de platino [p.ej., lámina de platino, platino
esponjoso, negro de platino, platino coloidal, óxido de platino,
alambre de platino, etc.], catalizadores de paladio [p.ej., paladio
esponjoso, negro de paladio, óxido de paladio, paladio sobre
carbón, paladio coloidal, paladio sobre sulfato de bario, paladio
sobre carbonato de bario, etc.], catalizadores de níquel [p.ej.,
níquel reducido, óxido de níquel, níquel Raney, etc.],
catalizadores de cobalto [p.ej., cobalto reducido, cobalto Raney,
etc.], catalizadores de hierro [p.ej., hierro reducido, hierro
Raney, etc.], catalizadores de cobre [p.ej., cobre reducido, cobre
Raney, cobre de Ullman, etc.] y similares.
La reducción normalmente se lleva a cabo en un
disolvente convencional que no influya de forma adversa en la
reacción, tal como agua, metanol, etanol, propanol,
N,N-dimetilformamida o una mezcla de los
mismos.
Adicionalmente, en el caso de que los ácidos
mencionados que se van a usar en la reducción química sean
líquidos, también se pueden usar como disolvente.
Además, un disolvente adecuado para usar en la
reducción catalítica puede ser el disolvente antes mencionado, y
otro disolvente convencional tal como éter dietílico, dioxano,
tetrahidrofurano, etc. o una mezcla de los mismos.
La temperatura de reacción de esta reducción no
es crítica y la reacción normalmente se lleva a cabo en condiciones
de enfriamiento a calentamiento.
Cuando R^{5} es amino protegido, el grupo
protector de amino en R^{5} se puede eliminar por un método
convencional tal como la hidrólisis.
Los Procedimientos A y B para preparar los
compuestos de partida se explican con detalle a continuación.
Procedimiento
A-(i)
El compuesto [XII] o una sal del mismo se pueden
preparar haciendo reaccionar el compuesto [X] o una sal del mismo
con el compuesto [XI] o una sal del mismo.
Esta reacción se puede llevar a cabo de una forma
similar a la reacción del Procedimiento 3-(i) mencionado antes, y
por lo tanto los reactivos que se usan y las condiciones de reacción
(p.ej., disolvente, temperatura de reacción, etc.) pueden referirse
a los del Procedimiento 3-(i).
Procedimiento
A-(ii)
El compuesto [II] o una sal del mismo se pueden
preparar sometiendo el compuesto [XII] o una sal del mismo a
reacción de eliminación de los grupos protectores de amino en
R^{8} y R^{10} y el grupo protector de carboxi en R^{9}.
Esta reacción se puede llevar a cabo de una forma
similar a la reacción del Procedimiento 2 mencionado antes, y por
lo tanto los reactivos que se usan y las condiciones de reacción
(p.ej., disolvente, temperatura de reacción, etc.) pueden referirse
a los del Procedimiento 2.
Procedimiento
B
El compuesto [VI] o una sal del mismo se pueden
preparar haciendo reaccionar el compuesto [XIII] o su derivado
reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo, con el compuesto
[XIV] o su derivado reactivo en el grupo carboxi, o una sal del
mismo.
Esta reacción se puede llevar a cabo de una forma
similar a la reacción del Procedimiento 1 mencionado antes, y por
lo tanto los reactivos que se usan y las condiciones de reacción
(p.ej., disolvente, temperatura de reacción, etc.) pueden referirse
a los del Procedimiento 1.
Los compuestos obtenidos por los procedimientos
anteriores se pueden aislar y purificar por un método convencional
tal como pulverización, recristalización, cromatografía en columna,
reprecipitación, y similares.
Hay que indicar que el compuesto [I] y otros
compuestos pueden incluir uno o más estereoisómeros tales como
isómero(s) óptico(s) e isómero(s)
geométrico(s) debido a átomo(s) de carbono
asimétrico(s) y doble(s) enlace(s), y todos
dichos isómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del
alcance de esta invención.
Los compuestos [I] objetivo y las sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos incluyen solvatos
[p.ej., compuestos encerrados (p.ej., hidrato, etc.)].
El compuesto [I] objetivo y las sales
farmacéuticamente aceptable del mismo son nuevos y presentan una
alta actividad antimicrobiana, inhibiendo el crecimiento de una gran
variedad de microorganismos patógenos incluyendo microorganismos
Gram-positivos y Gram-negativos y
son útiles como agentes antimicrobianos.
Ahora con el fin de mostrar la utilidad del
compuesto [I] objetivo, se muestran a continuación los datos de
ensayo de la CMI (concentración mínima inhibidora) de un compuesto
representativo de esta invención.
La actividad antibacteriana in vitro se
determinó por el método de dilución doble en placa de agar como se
describe a continuación.
Se formaron filas de un ciclo de cultivo de toda
la noche de cada cepa de ensayo en caldo de tripticasa de soja
(10^{6} células viables por ml) en agar-infusión
de corazón (agar HI) que contenía concentraciones graduales del
compuesto de ensayo representativo, y la concentración mínima
inhibidora (CMI) se expresó en mg/ml después de incubar a 37°C
durante 20 horas.
Compuesto (a):
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metil-etoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(3-aminopropil)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato.
Compuesto (b):
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metil-etoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(2-aminoetil)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato.
| Cepa de ensayo | Compuesto de ensayo | CMI (\mug/ml) |
| Pseudomonas aeruginosa | (a) | 1 |
| FP 2056 | (b) | 0,5 |
Para la administración terapéutica, el compuesto
[I] objetivo y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo de
la presente invención, se usan en forma de una preparación
farmacéutica convencional que contiene dicho compuesto como
principio activo, mezclado con vehículos farmacéuticamente
aceptables tales como un sólido orgánico o inorgánico o excipiente
líquido que es adecuado para la administración oral, parenteral o
externa. Las preparaciones farmacéuticas pueden estar en forma
sólida tal como comprimido, gránulo, polvo, cápsula, o en una forma
líquida tal como solución, suspensión, jarabe, emulsión, limonada y
similares.
Si es necesario, en las preparaciones anteriores
se pueden incluir sustancias auxiliares, agentes estabilizantes,
agentes humectantes y otros aditivos usados habitualmente tales como
lactosa, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido esteárico, estearato
magnésico, terra alba, sacarosa, almidón de maíz, talco, gelatina,
agar, pectina, aceite de cacahuete, aceite de oliva, manteca de
cacao, etilenglicol, y similares.
Aunque la dosificación del compuesto [I] puede
variar y también depende de la edad, afecciones del paciente, tipo
de enfermedades, tipo del compuesto [I] que se va a aplicar, etc.,
en general se pueden administrar a un paciente cantidades entre 1
mg y 4.000 mg o incluso más por día. Se puede usar una sola dosis
media de aproximadamente 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg, 1000 mg o
2000 mg de los compuestos [I] objetivos de la presente invención,
para tratar enfermedades por infecciones de microorganismos
patógenos.
Las siguientes Preparaciones y Ejemplos se dan
con el propósito de ilustrar la presente invención con más
detalle.
Preparación
1
A una suspensión de
5-amino-1-metilpirazol-4-carbaldehído
(25 g, 200 mmol) y trietilamina (22,2 g, 220 mmol) en diclorometano
(500 ml) se añadió cloruro de trifenilmetilo (61,3 g, 220 mmol) a
temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 70 horas. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con
solución acuosa de ácido cítrico al 10%, salmuera y solución acuosa
de hidrógenocarbonato sódico al 10%. El extracto se secó sobre
sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El
residuo se trituró con acetato de etilo para dar
1-metil-5-trifenilmetil-aminopirazol-4-carbaldehído
(67,6 g) en forma de un sólido incoloro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
2,84 (3H, s), 7,26-7,34 (15H, m), 7,60 (1H, s), 8,95
(1H, s ancho), 9,58 (1H, s).
Preparación
2
A una suspensión de hidruro sódico (dispersión en
aceite mineral al 60%, 4,8 g, 120 mmol) en tetrahidrofurano (200
ml) se añadió gota a gota fosfonoacetato de trietilo (26,9 g, 120
mmol) enfriando con hielo. La mezcla se agitó enfriando con hielo
durante 1 hora. A la mezcla de reacción se añadió
1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol-4-carbaldehído
(36,7 g, 100 mmol) a temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 17 horas. Después de evaporar el
disolvente a vacío, el residuo se disolvió en cloroformo. La
solución se lavó sucesivamente con solución acuosa de ácido cítrico
al 10%, salmuera, y solución acuosa de carbonato sódico al 10%. El
extracto se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo y se
secó a vacío para dar
(E)-3-(1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol-4-il)acrilato
de etilo (33,0 g) en forma de un sólido incoloro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,22 (3H, t, J = 7,3 Hz), 3,07 (3H, s), 4,10 (2H, q, J = 7,3 Hz),
5,78 (1H, d, J = 16,0 Hz), 6,97 (1H, d, J = 16,0 Hz),
7,19-7,33 (15H, m), 7,48 (1H, s).
Preparación
3
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(5,7 g, 150 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) se añadió
(E)-3-(1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol-4-il)acrilato
de etilo (21,9 g, 50 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Después de enfriar en
un baño de hielo, se añadieron fluoruro potásico (34 g) y agua (10
ml) a la mezcla de reacción. Los materiales insolubles se separaron
por filtración. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se
disolvió en cloroformo. La solución se lavó con solución acuosa de
ácido cítrico al 10%. La capa orgánica se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo
aceitoso se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice
eluyendo con cloroformo para dar
3-(1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol-4-il)propanol
(14,8 g) en forma de un sólido.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,37-1,42 (2H, m), 1,87-1,90 (2H, m)
, 2,83 (3H, s), 3,38-3,42 (2H, m), 4,26 (1H,
ancho), 7,12 (1H, s), 7,17-7,26 (15H, m).
Preparación
4
A una solución de
3-(1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol-4-il)propanol
(4,0 g, 10 mmol), ftalimida (1,5 g, 10 mmol) y trifenilfosfina (4,0
g, 15 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) se añadió azodicarboxilato
de diisopropilo (3,0 g, 15 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió
solución de cloruro de hidrógeno 4 mol/l en dioxano (10 ml), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la
mezcla de reacción se añadió agua, y la mezcla se lavó con acetato
de etilo. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se ajustó a pH
9 con solución acuosa de carbonato sódico al 10%. La solución se
extrajo con cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
trituró con acetato de etilo y se secó a vacío para dar
5-amino-1-metil-4-(3-ftalimidopropil)pirazol
(2,2 g) en forma de un sólido.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,91-1,97 (2H, m), 2,34-2,37 (2H,
m), 3,45 (2H, ancho), 3,63 (3H, s), 3,71-3,77 (2H,
m), 7,16 (1H, s), 7,70-7,73 (2H, m),
7,82-7,85 (2H, m).
Preparación
5
Se añadió
5-amino-1-metil-4-(3-ftalimidopropil)pirazol
(1,42 g, 5 mmol) a ácido clorhídrico concentrado (10 ml) a
temperatura ambiente, y la mezcla se agitó a reflujo durante 23
horas. A la mezcla de reacción se añadió agua (50 ml), y se
separaron la mayor parte de los materiales solubles por filtración.
El filtrado se lavó con acetato de etilo, y la capa acuosa se
concentró a vacío. El residuo se trituró con
2-propanol y se secó a vacío para dar
dihidrocloruro de
3-(5-amino-1-metilpirazol-4-il)propilamina
(700 mg) en forma de un sólido.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,74-1,80 (2H, m), 2,44-2,47 (2H,
m), 2,74-2,78 (2H, m), 3,73 (3H, s), 7,89 (1H, s),
8,25 (2H, ancho)
Preparación
6
A una solución de dihidrocloruro de
3-(5-amino-1-metilpirazol-4-il)propilamina
(9,3 g, 40 mmol) en metanol (80 ml) se añadió solución de metóxido
sódico al 28% en metanol (15,9 g). La mezcla se filtró a través de
Celite, y el filtrado se concentró a vacío. Se agitó una solución
del residuo aceitoso en formiato de etilo (60 g) a reflujo durante
20 h. Después de enfriar, se añadió cloroformo a la mezcla de
reacción. La mezcla se filtró a través de Celite y el filtrado se
concentró a vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo a
vacío para dar
N-[3-(5-amino-1-metilpirazol-4-il)propil]formamida
(6,7 g) en forma de un sólido.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,74-1,80
(2H, m), 2,44-2,47 (2H, m),
2,74-2,78 (2H, m), 3,73 (3H, s), 7,89 (1H, s), 8,25
(2H, ancho).
Preparación
7
A una solución de
N-[3-(5-amino-1-metilpirazol-4-il)propil]formamida
(3,64 g, 20 mmol) y trietilamina (2,23 g, 22 mmol) en cloruro de
metileno (50 ml) se añadió cloruro de trifenilmetilo (6,13 g, 22
mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 90
minutos. La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con solución
acuosa de ácido cítrico al 10%, salmuera y solución acuosa de
carbonato sódico al 10%. La capa orgánica se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
trituró con acetato de etilo y se secó a vacío para dar
N-[3-(1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol-4-il)propil]formamida
(6,8 g) en forma de un sólido.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,13-1,18
(2H, m), 1,79-1,82 (2H, m), 2,76 (3H, s),
2,79-2,83 (2H, m), 5,68 (1H, s), 7,01 (1H, s),
7,15-7,27 (15H, m), 7,81 (1H, ancho), 7,96 (1H,
s).
Preparación
8
A una solución de
7\beta-terc-butoxicarbonilamino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de bencidrilo (1,03 g, 2,00 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2,5 ml) se añadió yoduro
sódico (300 mg, 2,00 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió
N-[3-(1-metil-5-trifenilmetil-aminopirazol-4-il)propil]formamida
(2,55 g, 6,00 mmol) y cloruro de metileno (5 ml). La mezcla
completa se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se
vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa acuosa se
separó, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró a vacío a
aproximadamente 20 ml. El concentrado se vertió en éter de
diisopropilo (300 ml), y el precipitado resultante se recogió por
filtración y se secó a vacío. A una solución del sólido resultante
en cloruro de metileno (7,5 ml) se añadieron anisol (2,5 ml) y
ácido trifluoroacético (5,0 ml) enfriando con hielo. La solución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se
vertió en éter de diisopropilo (300 ml). El precipitado resultante
se recogió por filtración y se secó a vacío para dar la sal del
ácido bistrifluoroacético de
7\beta-amino-3-[3-amino-4-(3-formamidopropil)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato
bruto (1,67 g). Este producto se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
Ejemplo
1
A una solución de la sal del ácido
bistrifluoroacético de
7\beta-amino-3-[3-amino-4-(3-formamidopropil)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato
bruto (1,65 g) y N-trimetilsililacetamida (2,94 g,
22,4 mmol) en un disolvente mezcla de
N,N-dimetilformamida (16 ml) y tetrahidrofurano (16
ml) se añadió la sal de hidrocloruro del cloruro de
(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxi-imino)acetilo
(863 mg, 2,24 mmol) enfriando con hielo. La solución se agitó
enfriando con hielo durante 2,5 horas. La mezcla de reacción se
vertió en acetato de etilo (400 ml), y la mezcla se agitó durante 30
minutos. El precipitado resultante se recogió por filtración, se
lavó sucesivamente con acetato de etilo y éter de diisopropilo, y
se secó a vacío para dar un sólido (1,07 g).
A una suspensión del sólido resultante en cloruro
de metileno (3,0 ml) se añadieron anisol (1,0 ml) y ácido
trifluoroacético (2,0 ml) enfriando con hielo. La solución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y se
vertió en éter de diisopropilo (150 ml). El precipitado resultante
se recogió por filtración y se secó a vacío para dar un producto
bruto, el cual se purificó por cromatografía líquida de alto
rendimiento (HPLC) preparativa usando una columna ODS. El eluato
que contenía el producto deseado se concentró a vacío a
aproximadamente 30 ml. El concentrado se ajustó a pH aproximadamente
3 con ácido clorhídrico concentrado y se cromatografió en resina de
adsorción no iónica microporosa Diaion® HP-20
(Mitsubishi Chemical Corporation) eluyendo con
2-propanol acuoso al 30%. El eluato se concentró a
vacío a aproximadamente 30 ml y se liofilizó para dar
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(3-formamidopropil)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato
(118 mg) en forma de un sólido amorfo.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,80 (2H, quintete, J = 7,0 Hz), 2,43
(2H, t, J = 7,0 Hz), 3,13 y 3,30 (2H, ABq, J = 17,5 Hz), 3,25 (2H,
t, J = 7,0 Hz), 3,67 (3H, s), 4,96 y 5,22 (2H, ABq, J = 15,8 Hz),
5,22 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,77 (1H, s),
8,04 (1H, s).
Ejemplo
2
A una solución de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(3-formamidopropil)-2-metil-1-pirazolio]-metil-3-cefem-4-carboxilato
(112 mg, 0,172 mmol) en metanol (1,1 ml) se añadió ácido
clorhídrico concentrado (0,11 ml) a temperatura ambiente. La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de
reacción se ajustó a pH aproximadamente 6 con solución acuosa
saturada de hidrógenocarbonato sódico y se concentró a vacío para
separar el metanol. El residuo resultante se purificó por HPLC
preparativa usando una columna ODS. El eluato que contenía el
producto deseado se concentró a vacío a aproximadamente 30 ml. El
concentrado se ajustó a pH aproximadamente 3 con ácido clorhídrico
concentrado y se cromatografió en Diaion® HP-20
(Mitsubishi Chemical Corporation) eluyendo con
2-propanol acuoso al 30%. El eluato se concentró a
vacío aproximadamente a 30 ml y se liofilizó para dar
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(3-aminopropil)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato
(20 mg) en forma de un sólido amorfo.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,53 (3H, s), 1,54 (3H, s) , 1,93 (2H, quintete, J = 7,5 Hz), 2,49
(2H, t, J = 7,5 Hz), 3,02 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,16 y 3,38 (2H, ABq,
J = 17,3 Hz), 3,69 (3H, s), 4,93 y 5,16 (2H, ABq, J = 15,3 Hz),
5,24 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,78 (1H,
s).
Preparación
9
Una solución de
(E)-3-(1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol-4-il)acrilato
de etilo (60 g, 137 mmol) en etanol (700 ml) se trató con paladio
sobre carbón al 10% (6,0 g) en atmósfera de hidrógeno a temperatura
ambiente durante 3 horas. Después de filtrar el catalizador, el
filtrado se concentró a vacío. El residuo se trituró con hexano y
se secó a vacío para dar el
3-(1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol-4-il)propionato
de etilo (63 g) en forma de un sólido incoloro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,21 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,09-2,16 (4H, m), 2,81
(3H, s), 4,07 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,61 (1H, s), 7,11 (1H, s),
7,19-7,28 (15H, m).
Preparación
10
A una solución de
3-(1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol-4-il)propionato
de etilo (22 g, 50 mmol) en metanol (60 ml), se añadió solución
acuosa de hidróxido sódico al 10% (60 ml), y la mezcla se agitó a
reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se acidificó con
solución acuosa de ácido cítrico al 10%, y la mezcla se extrajo con
un disolvente mezcla de cloroformo y metanol. El extracto se secó
sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío.
El residuo se trituró con éter de diisopropilo y se secó a vacío
para dar ácido
3-(1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol-4-il)propiónico
(16 g) en forma de un sólido incoloro.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,88 (2H, t, J = 7,8 Hz),
2,08 (2H, t, J = 7,8 Hz), 2,75 (3H, s), 5,75 (1H, s), 6,99 (1H, s)
, 7,15-7,26 (15H, m) , 11,85 (1H, ancho).
Preparación
11
A una solución de ácido
3-(1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol-4-il)propiónico
(14,4 g, 35 mmol) y trietilamina (4,9 ml, 35 mmol) en
tetrahidrofurano (150 ml) se añadió cloroformiato de etilo (3,4 ml,
35 mmol) seguido de agitación durante 20 minutos enfriando con
hielo. A la mezcla de reacción se añadió una solución de azida
sódica (2,3 g, 35 mmol) en agua (30 ml) enfriando con hielo. La
mezcla se agitó enfriando con hielo durante 20 minutos y después a
temperatura ambiente durante 20 minutos. Se añadió a la mezcla de
reacción agua helada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo.
El extracto se lavó con solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato sódico, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y
se filtró. Al filtrado se añadió metanol, y la solución mezclada se
concentró a vacío. Se añadió metanol (150 ml) al residuo y la mezcla
se agitó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se
concentró a vacío para
dar N-[2-(1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol-4-il)etil]carbamato de metilo (15,6 g) en forma de un sólido incoloro.
dar N-[2-(1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol-4-il)etil]carbamato de metilo (15,6 g) en forma de un sólido incoloro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
2,00 (2H, t, J = 7,3 Hz), 2,85 (3H, s), 2,87 (2H, t, J = 7,3 Hz),
3,64 (3H, s), 4,16 (1H, ancho), 4,36 (1H, ancho),
7,15-7,29 (16H, m).
Preparación
12
Una mezcla de
N-[2-(1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol-4-il)etil]carbamato
de metilo (15,3 g, 34,7 mmol) y ácido clorhídrico concentrado (80
ml) se agitó a reflujo durante 13 horas. La mezcla de reacción se
lavó con acetato de etilo. La capa orgánica se separó, y la capa
acuosa se concentró a vacío. El residuo se trituró con éter de
diisopropilo y se secó
a vacío para dar dihidrocloruro de 2-(5-amino-1-metilpirazol-4-il)etilamina (6,1 g) en forma de un sólido incoloro.
a vacío para dar dihidrocloruro de 2-(5-amino-1-metilpirazol-4-il)etilamina (6,1 g) en forma de un sólido incoloro.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 2,68-2,71
(2H, m), 2,91-2,95 (2H, m), 3,69 (3H, s), 7,82 (1H,
s), 8,14 (2H, ancho).
Preparación
13
A una solución de dihidrocloruro de
2-(5-amino-1-metilpirazol-4-il)etilamina
(2,98 g, 14 mmol) en metanol (50 ml) se añadió solución de metóxido
sódico al 28% en metanol (5,4 ml, 28 mmol). La mezcla se filtró a
través de Celite y el filtrado se concentró a vacío. Se agitó una
mezcla del residuo y formiato de etilo (80 ml) a reflujo durante 16
horas. A la mezcla de reacción se añadió cloroformo, y la mezcla se
filtró a través de Celite. El filtrado se concentró a vacío para
dar
N-[2-(5-amino-1-metilpirazol-4-il)etil]formamida
(2,7 g) en forma de un aceite marrón.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
2,57 (2H, t, J = 6,9 Hz), 3,40-3,44 (2H, m), 3,67
(3H, s), 5,77 (1H, ancho), 7,15 (1H, s), 8,16 (1H, s).
Preparación
14
A una solución de
N-[2-(5-amino-1-metilpirazol-4-il)etil]formamida
(2,7 g, 16 mmol) y trietilamina (2,5 ml, 17,6 mmol) en cloruro de
metileno (50 ml) se añadió cloruro de trifenilmetilo (5,2 g, 17,6
mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
La mezcla de reacción se lavó sucesivamente con solución acuosa de
ácido cítrico al 10% y salmuera. La capa orgánica se secó sobre
sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El
residuo se trituró con éter de diisopropilo y se secó a vacío para
dar
N-[2-(1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol-4-il)etil]formamida
(4,7 g) en forma de un sólido incoloro.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
2,04 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,87 (3H, s), 3,01-3,06
(2H, m), 4,19 (1H, ancho), 5,17 (1H, ancho),
7,14-7,31 (16H, m), 8,02 (1H, s).
Preparación
15
El compuesto del título se obtuvo a partir de
7\beta-terc-butoxicarbonilamino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de bencidrilo y
N-[2-(1-metil-5-trifenilmetilamino-pirazol-4-il)etil]formamida
de la misma forma que en la Preparación 8.
Ejemplo
3
El compuesto del título se obtuvo a partir de la
sal de ácido bistrifluoroacético de
7\beta-amino-3-[3-amino-4-(2-formamidoetil)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato
y de hidrocloruro del cloruro de
(Z)-2-(5-amino-2,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetilo
de la misma forma que en el Ejemplo 1.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,60 (3H, s), 1,62 (3H, s) , 2,63 (2H, t, J = 6,5 Hz),
3,12-3,30 (2H, ABq, J = 17,5 Hz), 3,41 (1H, dt, J =
13,3, 6,5 Hz), 3,45 (1H, dt, J = 13,3, 6,5 Hz), 3,67 (3H, s), 4,96
y 5,22 (2H, ABq, J = 16,0 Hz), 5,23 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,86 (1H,
d, J = 5,0 Hz), 7,78 (1H, s), 8,02 (1H, s).
Ejemplo
4
El compuesto del título se obtuvo a partir de
7\beta-[(Z)-2-(5-Amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(2-formamido-etil)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato
de la misma forma que en el Ejemplo 2.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,53 (3H, s), 1,54 (3H, s), 2,81 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,20 y 3,47
(2H, ABq, J = 18,0 Hz), 3,21 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,70 (3H, s), 4,95
y 5,15 (2H, ABq, J = 15,5 Hz), 5,25 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,84 (1H,
d, J = 5,0 Hz), 7,82 (1H, s).
Preparación
16
A una suspensión de
5-amino-1-(2-hidroxietil)pirazol-4-carbonitrilo
(10 g, 65,7 mmol) y piridina (100 ml) se añadió cloruro de
trifenilmetilo (22,3 g, 78,9 mmol) a temperatura ambiente. Después
de agitar a 60°C durante 6 horas, la mezcla de reacción se
concentró a vacío. Al residuo se añadió tetrahidrofurano y
salmuera, y la capa orgánica separada se lavó con salmuera. El
extracto se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
concentró a vacío. El residuo se trituró con acetato de etilo para
dar
5-amino-1-[2-(tritiloxi)etil]pirazol-4-carbonitrilo
(25,4 g) en forma de un sólido incoloro.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 3,14 (2H, t, J = 4,9 Hz),
4,16 (2H, t, J = 4,9 Hz), 6,71 (2H, s), 7,21-7,38
(15H, m), 7,61 (1H, s).
Preparación
17
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(4,89 g, 129 mmol) en tetrahidrofurano (318 ml) se añadió
5-amino-1-[2-(tritiloxi)etil]pirazol-4-carbonitrilo
(25,4 g, 64,4 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a
reflujo durante 12 horas. Después de enfriar en un baño de hielo, se
añadieron fluoruro sódico (25,4 g), tetrahidrofurano (100 ml),
diclorometano (200 ml) y agua (10 ml) a la mezcla de reacción. Los
materiales insolubles se separaron por filtración. El filtrado se
concentró a vacío para dar
5-amino-1-[2-(tritiloxi)etil]pirazol-4-il}metilamina
(19,8 g) en forma de un sólido.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 3,16 (2H, t, J = 5,5 Hz),
3,45 (2H, s), 4,10 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,04 (2H, s), 7,04 (1H, s),
7,08-7,32 (15H, m).
Preparación
18
Una suspensión de
{5-amino-1-[2-(tritiloxi)etil]pirazol-4-il]metilamina
(19,7 g, 49,4 mmol) en formiato de etilo (500 ml) se agitó a 50°C
durante 3 horas. Después de evaporar el disolvente a vacío, el
residuo se trituro con éter de diisopropilo para dar
N-{5-amino-1-[2-(tritiloxi)etil]pirazol-4-il}metilformamida
(7,99 g) en forma de un sólido.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 3,14 (2H, t, J = 5,5 Hz),
3,99 (2H, d, J = 5,8 Hz), 4,09 (2H, t, J = 5,5 Hz), 5,21 (2H, s),
7,05 (1H, s), 7,18-7,32 (15H, m), 8,01 (1H, d, J =
1,7 Hz), 8,25 (1H, m).
Preparación
19
A una solución de ácido
(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetoxi)imino]etanoico
(5 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (80 ml) y
N,N-dimetilformamida (20 ml) se añadió una solución
de bis(trimetilsilil)amiduro de sodio (8,33 g) en
tetrahidrofurano (12 ml), y la mezcla se agitó durante 15 minutos. A
la mezcla de reacción se añadió una solución de dicarbonato de
di-terc-butilo (3,3 g) en
tetrahidrofurano (20 ml) enfriando con hielo, y la mezcla se agitó
enfriando con hielo durante 3 horas. A la mezcla de reacción se
añadió acetato de etilo, y la mezcla se lavó con solución acuosa de
hidrógenosulfato potásico al 10%, y después se lavó con un tampón
de fosfato (pH 6,86). La capa orgánica se separó, se secó sobre
sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El
residuo se trituró con éter de diisopropilo y se secó a vacío para
dar ácido
(Z)-2-{5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,2,4-tiadiazol-3-il}[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetoxi)imino]etanoico
(3,10 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,37 (9H, s), 1,45 (6H, s),
1,50 (9H, s), 12,7 (1H, s).
IR (KBr): 3191,6, 2981,4, 1714,4, 1550,5, 1153,2,
1000,9 cm^{-1}.
ESI-MASA: m/z = 429
(M-H).
Preparación
20
Una mezcla de
N,N-dimetilformamida (0,648 ml) y cloruro de
fosforilo (0,781 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30
minutos. A la mezcla se añadieron tetrahidrofurano (4 ml) y ácido
(Z)-2-{5-[(terc-butoxicarbonil)amino]-1,2,4-tiadiazol-3-il}[(2-terc-butoxi-1,1-dimetil-2-oxoetoxi)imino]etanoico
(3 g) a 4°C, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 1 hora. Mientras se calentó una mezcla de
hidrocloruro de
7\beta-amino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de bencidrilo (3 g) y N-trimetilsililacetamida
(8,72 g) en tetrahidrofurano (15 ml) para hacer una solución
transparente. Después la solución se enfrió a -20°C y se añadió a
la solución de ácido activado obtenida antes. La mezcla de reacción
se agitó a una temperatura de -10°C a 0°C durante 1 hora y se
vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. Se separó la capa
acuosa, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato magnésico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a
vacío y se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice
eluyendo con hexano/acetato de etilo (3:2) para dar
7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxicarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxi-imino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de bencidrilo (4,79 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,39 (6H, s), 1,48 (3H, s),
1,50 (6H, s), 3,58 (1H, d, J = 18,3 Hz), 3,76 (1H, d, J = 18,3 Hz),
4,44 (2H, s), 5,29 (1H, d, J = 5,0 Hz), 6,01 (1H, dd, J = 8,6, 5,0
Hz), 6,97 (1H, s), 7,2-7,6 (10H, m), 9,65 (1H, d, J
= 5,0 Hz), 12,7 (1H, s).
IR (KBr): 2981,4, 1793,5, 1720,2, 1524,8, 1371,1,
1247,7, 1151,3 cm^{-1}.
ESI-MASA: m/z = 849 (M+Na).
Ejemplo
5
A una solución de
5-amino-4-formamidometil-1-(2-trifenilmetiloxietil)pirazol
(2,06 g) en diclorometano (10 ml) se añadieron yoduro de
trimetilsililo (1,38 ml) y diisopropiletilamina (1,68 ml) enfriando
con hielo, y la mezcla se agitó enfriando con hielo durante 2
horas. A la mezcla de reacción se añadió una mezcla de
7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxicarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)-acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de bencidrilo (2 g) y yoduro sódico (364 mg) en
N,N-dimetilformamida (4 ml) que se había agitado
enfriando con hielo durante 0,5 horas. La mezcla de reacción se
agitó a temperatura ambiente durante 22 horas y se añadió a una
mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se
secó sobre sulfato magnésico. El sulfato magnésico se filtró, y el
filtrado se concentró a vacío a aproximadamente 20 ml. El
concentrado se vertió en éter de diisopropilo (150 ml), y el
precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío.
A una solución del sólido resultante en cloruro de metileno (9 ml)
se añadieron anisol (3 ml) y ácido trifluoroacético (6 ml). La
solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas
y se vertió en éter de diisopropilo (300 ml). El precipitado
resultante se recogió por filtración y se secó a vacío. El polvo
obtenido se disolvió en un tampón de fosfato (pH 7), y la solución
se ajustó a pH aproximadamente 6 con solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato sódico. La solución que contenía el compuesto
objetivo se purificó por HPLC preparativa usando una columna ODS.
El eluato que contenía un producto deseado se concentró a vacío. El
concentrado se ajustó a pH aproximadamente 2 con ácido clorhídrico
concentrado y se cromatografió en Diaion® HP-20
(Mitsubishi Chemical Corporation) eluyendo con
2-propanol acuoso al 20%. El eluato se evaporó a
vacío y se liofilizó para dar
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-formamidometil-2-(2-hidroxietil)-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato
(103 mg) en forma de un sólido amorfo.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,54 (3H, s), 1,55 (3H, s), 3,07 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,36 (1H, d,
J = 17,7 Hz), 3,84 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,23 (2H, s), 4,33 (2H, s),
4,33 (2H, t, J = 4,8 Hz), 5,04 (1H, d, J = 12,3 Hz), 5,16 (1H, d, J
= 12,3 Hz), 5,22 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,9 Hz), 7,94
(1H, s), 8,11 (1H, s).
IR (KBr): 3318,9, 1772,3, 1666,2, 1652,7, 1396,2
cm^{-1}.
ESI-MASA: m/z = 651
(M-H)^{+}.
Ejemplo
6
A una solución de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-formamidometil-2-(2-hidroxietil)-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato
(97 mg) en metanol (1 ml) se añadió ácido clorhídrico concentrado
(0,1 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 4,5 horas y se vertió en acetato de etilo. El
precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío.
El polvo obtenido se disolvió en un tampón de fosfato (pH 7), y la
solución se ajustó a pH aproximadamente 6 con solución acuosa
saturada de hidrógenocarbonato sódico. La solución que contenía el
compuesto objetivo se purificó por HPLC preparativa usando una
columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado se
concentró a vacío. El concentrado se ajustó a pH aproximadamente 2
con ácido clorhídrico concentrado y se cromatografió en Diaion®
HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) eluyendo
con 2-propanol acuoso al 20%. El eluato se concentró
a vacío y se liofilizó para dar
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-aminometil-2-(2-hidroxietil)-1-pirazolio]-metil-3-cefem-4-carboxilato
(17,5 mg).
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,53 (3H, s), 1,54 (3H, s) , 3,17 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,53 (1H,
d, J = 17,7 Hz), 3,89 (2H, t, J = 4,7 Hz), 4,10 (2H, s), 4,41 (2H,
t, J = 4,7 Hz), 5,04 (1H, d, J = 17,6Hz), 5,15 (1H, d, J = 17,6
Hz), 5,28 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,10 (1H,
s).
ESI-MASA: m/z = 623
(M-H)^{+}.
Preparación
21
A una suspensión de hidruro sódico (dispersión en
aceite mineral al 55%, 26,2 g, 600 mmol) en tetrahidrofurano (1000
ml) se añadió (cianometil)fosfonato de dietilo (106,3 g, 600
mmol) enfriando con hielo. La mezcla se agitó enfriando con hielo
durante 20 minutos. A la mezcla se añadió
1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol-4-carbaldehído
(197 g, 530 mmol), y la mezcla se agitó durante 2 horas. La mezcla
de reacción se vertió en agua helada. Después la mezcla se extrajo
con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se trituró
con éter de dietilo para dar
3-(1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol-4-il)acrilonitrilo
(mezcla E, Z, 126 g) en forma de un sólido.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
3,14 (3H, s), 4,45 (1H, ancho), 5,09 (1H, d, J = 16,5 Hz), 6,43
(1H, d, J = 16,5 Hz), 7,17-7,32 (15 H, m), 7,42 (1H,
s).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
3,09 (3H, s), 4,37 (1H, ancho), 4,58 (1H, d, J = 11,9 Hz), 6,22
(1H, d, J = 11,9 Hz), 7,17-7,32 (15H, m), 8,14 (1H,
s).
Preparación
22
A una solución de
3-(1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol-4-il)acrilonitrilo
(mezcla E,Z, 26 g, 66,6 mmol) en cloruro de metileno (250 ml) se
añadió gota a gota una solución de hidruro de diisobutilaluminio en
tolueno (1,0 mol/l, 200 ml, 200 mmol) enfriando con hielo. La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de
reacción se añadió gota a gota metanol (100 ml). A la mezcla se
añadió fluoruro sódico (5 g) y metanol (300 ml). Los materiales
insolubles se separaron por filtración. Después de evaporar el
disolvente a vacío, el residuo aceitoso se disolvió en cloruro de
metileno. A la solución se añadieron solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato sódico (25 ml) y dicarbonato de
di-terc-butilo (20 g). La mezcla se
agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se separó la capa
acuosa y la capa orgánica se lavó con agua. La capa orgánica se
secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a vacío. El
residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo/hexano. El eluato se concentró a
vacío, y el residuo se recristalizó en éter de dietilo para dar
N-[3-(1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol-4-il)-2-propenil]carbamato
de terc-butilo (mezcla E, Z, 1,8 g) en forma de
cristales incoloros.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,47 (9H, s), 2,90 (3H, s), 3,49-3,52 (2H, m), 4,17
(1H, s), 4,18 (1H, ancho), 5,55-5,63 (2H, m),
7,18-7,30 (15H, m), 7,38 (1H, s).
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,44 (9H, s), 2,95 (3H, s), 3,76-3,80 (2H, m), 4,35
(1H, ancho), 4,38 (1H, ancho), 5,05-5,09 (1H, m),
5,56 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,18-7,29 (16H, m).
Ejemplo
7
A una solución de
7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxicarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de bencidrilo (1,02 g, 1,20 mmol) en
N,N-dimetilformamida (2,1 ml) se añadió yoduro
sódico (203 mg, 1,35 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción resultante se
añadieron
N-[3-(1-metil-5-trifenilmetilaminopirazol-4-il)-2-propenil]carbamato
de terc-butilo (mezcla E, Z, 1,40 g, 2,80 mmol) y
cloruro de metileno (4,2 ml). La mezcla entera se agitó a
temperatura ambiente durante 24 horas. A la mezcla de reacción se
añadió acetato de etilo (100 ml) y agua (50 ml). Se separó la capa
acuosa y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró a
aproximadamente 5 ml a vacío. El concentrado se vertió en éter de
diisopropilo (160 ml) y el precipitado resultante se recogió por
filtración y se secó a vacío. A una solución del sólido resultante
en cloruro de metileno (4,29 ml) se añadieron anisol (1,43 ml) y
ácido trifluoroacético (2,86 ml) enfriando con hielo. La solución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se
vertió en éter de diisopropilo (120 ml). El precipitado resultante
se recogió por filtración y se secó a vacío para dar un sólido (1,32
g). El sólido se purificó por HPLC preparativa usando una columna
ODS. El primer eluato que contenía el producto deseado se concentró
a vacío a aproximadamente 30 ml. El concentrado se ajustó a pH
aproximadamente 3 con ácido clorhídrico concentrado y se
cromatografió en Diaion® HP-20 (Mitsubishi Chemical
Corporation) eluyendo con 2-propanol acuoso al 30%.
El eluato se concentró a vacío a aproximadamente 30 ml y se
liofilizó para dar
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-((E)-3-amino-1-propenil)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato
(35 mg) en forma de un sólido amorfo.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,52 (6H, s), 3,18 y 3,44 (2H, ABq, J = 17,8 Hz), 3,71 (3H, s),
3,73 (2H, d, J = 7,0 Hz), 4,99 y 5,17 (2H, ABq, J = 15,3 Hz), 5,25
(1H, d, J = 4,8 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 6,08 (1H, dt, J =
16,0, 7,0 Hz), 6,49 (1H, d, J = 16,0 Hz), 8,05 (1H, s).
El segundo eluato se trató de la misma forma
descrita antes para dar
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-((Z)-3-amino-1-propenil)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato
(14 mg) en forma de un sólido amorfo.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,52 (6H, s), 3,21 y 3,47 (2H, ABq, J = 18,0 Hz), 3,72 (3H, s),
3,79 (1H, ddd, J = 14,7, 6,7, 1,6 Hz), 3,82 (1H, ddd, J = 14,7 Hz,
6,7 Hz, 1,6 Hz), 4,98 y 5,18 (2H, ABq, J = 15,3 Hz), 5,25 (1H, d, J
= 5,0 Hz), 5,83 (1H, dt, J = 11,5, 6,7 Hz), 5,84 (1H, d, J = 5,0
Hz), 6,35 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,91 (1H, s).
Preparación
23
A una solución de dihidrocloruro de
5-amino-4-aminometil-1-metilpirazol
(10 g) en metanol (100 ml) se añadió solución de metóxido sódico en
metanol al 28% (19,4 ml). La mezcla se filtró, y el filtrado se
concentró a vacío. Por separado, se añadió anhídrido acético (14,2
ml) a ácido fórmico (11,5 ml), y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 30 minutos. La mezcla resultante se añadió al
residuo aceitoso obtenido antes
(5-amino-4-aminometil-1-metilpirazol),
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
Después de evaporar el disolvente a vacío, se añadió agua al
residuo. La mezcla se ajustó a pH 9,5 con Diaion® SA10A (OH^{-})
(Mitsubishi Chemical Coporation). La mezcla se filtró y se concentró
a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel
de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (3:1) para dar
5-formamido-4-formamidometil-1-metilpirazol
(3,97 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 3,59 (3H, s), 3,98 (2H, d, J
= 5,8 Hz), 7,30 (1H, s), 8,01 (1H, t, J = 5,8 Hz), 8,15 (1H, s),
8,39 (1H, s), 9,95 (1H, s).
ESI-MASA: m/z = 205 (M+H).
Preparación
24
A una solución de
7\beta-terc-butoxicarbonilamino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de bencidrilo (3,5 g) en N,N-dimetilformamida (4,5
ml) se añadió yoduro sódico (1,02 g), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se
añadió
5-formamido-4-formamidometil-1-metilpirazol
(3,71 g). La mezcla completa se agitó a temperatura ambiente
durante 29 horas y se vertió en una mezcla de acetato de etilo y
agua. La capa acuosa se separó, y la capa orgánica se lavó con
salmuera, se secó sobre sulfato magnésico anhidro y se filtró. El
filtrado se concentró a vacío a aproximadamente 20 ml. El
concentrado se vertió en éter de diisopropilo (300 ml), y el
precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío.
A una solución del sólido resultante en cloruro de metileno (10,5
ml) se añadieron anisol (3,5 ml) y ácido trifluoroacético (7 ml).
La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3
horas y se vertió en éter de diisopropilo. El precipitado
resultante se recogió por filtración y se secó a vacío para dar
bistrifluoroacetato de
7\beta-amino-3-(3-formamido-4-formamidometil-2-metil-1-pirazolio)metil-3-cefem-4-carboxilato
bruto (3,07 g). Este producto se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
Ejemplo
8
A una solución de bistrifluoroacetato de
7\beta-amino-3-(3-formamido-4-formamidometil-2-metil-1-pirazolio)metil-3-cefem-4-carboxilato
bruto (3,07 g) y N-trimetilsililacetamida (6,47 g)
en un disolvente mezcla de N,N-dimetilformamida (15
ml) y tetrahidrofurano (15 ml) se añadió la sal de hidrocloruro del
cloruro de
(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetilo
(1,9 g) enfriando con hielo. La solución se agitó enfriando con
hielo durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en acetato
de etilo (300 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El
precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó
sucesivamente con acetato de etilo y éter de diisopropilo y se secó
a vacío para dar un sólido (3,28 g).
A una suspensión del sólido resultante en cloruro
de metileno (9 ml) se añadieron anisol (3 ml) y ácido
trifluoroacético (6 ml) enfriando con hielo. La solución resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se vertió en éter
de diisopropilo. El precipitado resultante se recogió por filtración
y se secó a vacío para dar el producto bruto de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)-acetamido]-3-(3-formamido-4-formamidometil-2-metil-1-pirazolio)metil-3-cefem-4-carboxilato
(3,44 g). Este producto se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
Ejemplo
9
A una solución de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(3-formamido-4-fomamidometil-2-metil-1-pirazolio)-metil-3-cefem-4-carboxilato
(2,5 g) en metanol (25 ml) se añadió ácido clorhídrico concentrado
(2,5 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se ajustó a pH
aproximadamente 7 con solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato sódico y se concentró a vacío para separar el
metanol. El residuo resultante se purificó por HPLC preparativa
usando una columna ODS. El eluato que contenía un producto deseado
se concentró a aproximadamente 30 ml a vacío. El concentrado se
ajustó a pH aproximadamente 1 con ácido clorhídrico concentrado y
se cromatografió en Diaion® HP-20 (Mitsubishi
Chemical Corporation) eluyendo con 2-propanol
acuoso al 20%. El eluato se concentró a vacío y se liofilizó para
dar
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)-acetamido]-3-(3-amino-4-aminometil-2-metil-1-pirazolio)metil-3-cefem-4-carboxilato
(50 mg) en forma de un sólido amorfo.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,53 (3H, s), 1,54 (3H, s), 3,20 (1H, d, J = 17,8 Hz), 3,48 (1H, d,
J = 17,8 Hz), 3,73 (3H, s), 4,08 (2H, s), 4,99 (1H, d, J = 15,4 Hz),
5,19 (1H, d, J = 15,4 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,86 (1H, d, J
= 4,9 Hz), 8,04 (1H, s).
IR (KBr): 3345,9, 3183,9, 1770,3, 1594,8, 1398,1
cm^{-1}.
ESI-MASA: m/z = 595 (M+H).
Preparación
25
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(3,01 g) en tetrahidrofurano (150 ml) se añadió
1-etil-5-(tritilami-
no)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (7,5 g) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 55 horas. Después de enfriar en un baño de hielo, se añadieron fluoruro sódico (13,3 g) y agua (6 ml) a la mezcla de reacción. Los materiales insolubles se separaron por filtración. El filtrado se evaporó para dar 4-aminometil-1-etil-5-tritilaminopirazol (3,4 g).
no)-1H-pirazol-4-carbonitrilo (7,5 g) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo durante 55 horas. Después de enfriar en un baño de hielo, se añadieron fluoruro sódico (13,3 g) y agua (6 ml) a la mezcla de reacción. Los materiales insolubles se separaron por filtración. El filtrado se evaporó para dar 4-aminometil-1-etil-5-tritilaminopirazol (3,4 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 0,89 (3H, t, J = 7,2 Hz),
2,87 (2H, s), 3,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), 5,71 (1H, s), 6,76 (1H, s),
7,0-7,4 (15H, m).
ESI-MASA: m/z = 383 (M+H).
Preparación
26
A una solución de
4-aminometil-1-etil-5-tritilaminopirazol
(3 g) en tetrahidrofurano (30 ml) se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (2,05 g). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de
reacción se añadió a acetato de etilo y agua. Se separó la capa
acuosa y la capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico y se
filtró. El filtrado se concentró a vacío y se purificó por
cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo/hexano (2:3). El eluato se concentró a vacío para dar
4-terc-butoxicarbonilaminometil-1-etil-5-tritilaminopirazol
(2,55 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 0,88 (3H, t, J = 7,2 Hz),
1,36 (9H, s), 3,17 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,22 (2H, d, J = 5,7 Hz),
5,78 (1H, s) , 6,35 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,05 (1H, s),
7,1-7,4 (15H, m).
APC-MASA: m/z = 482.
Ejemplo
10
A una suspensión de una mezcla de
7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxicarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de bencidrilo (1 g) y yoduro sódico (199 mg) en
N,N-dimetilformamida (3 ml) se añadió
4-terc-butoxicarbonilaminometil-1-etil-5-tritilamino-pirazol
(1,17 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 47
horas. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetato de
etilo (30 ml) y agua (20 ml). Se separó la capa orgánica, se lavó
con salmuera (15 ml), y se secó sobre sulfato magnésico anhidro. El
sulfato magnésico se filtró, y el filtrado se evaporó a
aproximadamente 5 ml a presión reducida. El concentrado se vertió en
éter de diisopropilo (150 ml), y el precipitado resultante se
recogió por filtración y se secó a vacío. A una solución del sólido
resultante en cloruro de metileno (4,5 ml) se añadieron anisol (1,5
ml) y ácido trifluoroacético (3 ml). La solución resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se vertió en éter de
diisopropilo. El precipitado resultante se recogió por filtración y
se secó a vacío. El polvo obtenido se disolvió en un tampón de
fosfato (pH 7) y se ajustó a pH aproximadamente 6 con solución
acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico. La solución que
contenía el compuesto objetivo se purificó por HPLC preparativa
usando una columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado
se concentró a vacío. El concentrado se ajustó a pH aproximadamente
2 con ácido clorhídrico concentrado y se cromatografió en Diaion®
HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) eluyendo con
2-propanol acuoso al 20%. El eluato se evaporó a
vacío y se liofilizó para dar
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(3-amino-4-aminometil-2-etil-1-pirazolio)metil-3-cefem-4-carboxilato
(155 mg) en forma de un sólido amorfo.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,30 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 3,17 (1H, d,
J = 17,8 Hz), 3,48 (1H, d, J = 17,8 Hz), 4,06 (2H, s), 4,24 (2H, q,
J = 7,2 Hz), 5,04 (1H, d, J = 15,5 Hz), 5,16 (1H, d, J = 15,5 Hz),
5,25 (1H, d, J = 4,9 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,9 Hz), 8,04 (1H,
s).
ESI-MASA: m/z = 609 (M+H).
Preparación
27
A una solución de
5-amino-1-isopropil-1H-pirazol-4-carbonitrilo
(10,4 g) en piridina (200 ml) se añadió cloruro de trifenilmetilo
(23,2 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60°C durante 5
horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se trituró con
éter de diisopropilo para dar el
1-isopropil-5-tritilamino-1H-pirazol-4-carbonitrilo
(19,1 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,18 (6H, d, J = 6,5 Hz),
4,61 (1H, qq, J = 6,5 Hz), 6,71 (1H, s), 7,1-7,4
(15H, m), 7,51 (1H, s).
ESI-MASA: m/z = 415 (M+Na).
Preparación
28
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(3,09 g) en tetrahidrofurano (160 ml) se añadió
1-isopropil-5-tritilamino-1H-pirazol-4-carbonitrilo
(8 g) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo
durante 72 horas. Después de enfriar en un baño de hielo, se
añadieron fluoruro de sodio (13,7 g) y agua (6 ml) a la mezcla de
reacción. Los materiales insolubles se separaron por filtración, y
el filtrado se evaporó a vacío. A una solución del residuo en
tetrahidrofurano (80 ml) se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (6,68 g), y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de
reacción se evaporó a vacío y el residuo se purificó por
cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con acetato de
etilo/hexano (1:3). El eluato se concentró a vacío para dar
4-terc-butoxicarbonilaminometil-1-isopropil-5-tritilaminopirazol
(3,12 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 0,80 (6H, d, J = 6,6 Hz),
1,36 (9H, s), 3,24 (2H, d, J = 5,7 Hz), 4,08 (1H, qq, J = 6,6 Hz),
5,73 (1H, s), 6,34 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,07 (1H, s),
7,1-7,3 (15H, m).
APC-MASA: m/z = 496.
Ejemplo
11
El compuesto del título se obtuvo a partir de
7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxicarbonil-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de bencidrilo y
4-terc-butoxicarbonilaminometil-1-isopropil-5-tritilaminopirazol
de la misma forma que en el Ejemplo 10.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,4-1,7 (12H, m), 3,10 (1H, d, J = 17,6 Hz), 3,44
(1H, d, J = 17,6 Hz), 4,07 (2H, s), 4,6-5,0 (1H,
m), 5,10 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,22 (1H, d, J = 15,6 Hz), 5,27 (1H,
d, J = 4,7 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,7 Hz), 8,05 (1H, s).
ESI-MASA: m/z =
623(M+H).
Preparación
29
A una suspensión de
5-amino-1-propil-1H-pirazol-4-carbonitrilo
(16,32 g) en piridina (160 ml) se añadió cloruro de trifenilmetilo
(36,35 g) a temperatura ambiente. Después de agitar a 60°C durante 5
horas, la mezcla de reacción se evaporó a vacío. El residuo se
añadió a una mezcla de tetrahidrofurano y salmuera, y se separó la
capa orgánica y se lavó con salmuera. El extracto se secó sobre
sulfato magnésico anhidro, se filtró y se evaporó a vacío. El
residuo se trituró con éter de diisopropilo para dar
1-propil-5-tritilamino-1H-pirazol-4-carbonitrilo
(37,21 g) en forma de un sólido incoloro.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 0,80 (3H, t, J = 7,4 Hz),
1,60-1,78 (2H, m), 3,85 (2H, t, J = 5,6 Hz), 6,76
(1H, s), 7,22-7,31 (15H, m), 7,48 (1H, s).
Preparación
30
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(8,94 g) en tetrahidrofurano (600 ml) se añadió
1-propil-5-tritilamino-1H-pirazol-4-carbonitrilo
(37 g) a temperatura ambiente. La mezcla se refluyó durante 7 días.
Después de enfriar en un baño de hielo, se añadieron fluoruro sódico
(40 g) y agua (17 ml) a la mezcla de reacción. Los materiales
insolubles se separaron por filtración. Se añadió al filtrado
formiato de etilo, y la mezcla se calentó a reflujo durante 24
horas. Después de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se
trituró con éter de diisopropilo y se secó a vacío para dar
4-aminometil-1-propil-5-tritilaminopirazol
(30,3 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 0,65 (3H, t, J = 7,4 Hz),
1,38 (2H, qt, J = 7,4 Hz), 2,89 (2H, s), 3,06 (2H, t, J = 7,4 Hz),
5,72 (1H, s), 7,1-7,5 (16H, m).
Preparación
31
A una solución de
4-aminometil-1-propil-5-tritilaminopirazol
(9,6 g) en una mezcla de acetato de etilo (150 ml) y metanol (30
ml) se añadió ácido clorhídrico 4 N en acetato de etilo (24,2 ml), y
la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El
precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío
para dar dihidrocloruro de
4-aminometil-1-propil-5-aminopirazol
(3,3 g).
\newpage
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 0,81 (3H, t, J = 7,4 Hz),
1,64 (2H, qt, J = 7,4 Hz), 3,83 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,94 (2H, s),
7,52 (1H, s).
Preparación
32
Una solución de dihidrocloruro de
4-aminometil-1-propil-5-aminopirazol
(3,6 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (35 ml) y agua (35 ml) se
ajustó a pH 9 con solución acuosa saturada de carbonato sódico, y
después se añadió a la solución dicarbonato de
di-terc-butilo (6,92 g) en
tetrahidrofurano (15 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora
manteniendo el pH de la solución a pH 9 con solución acuosa saturada
de carbonato sódico. La mezcla de reacción se añadió a acetato de
etilo y agua. Se separó la capa acuosa, y la capa orgánica se secó
sobre sulfato magnésico anhidro y se filtró. El filtrado se
concentró a vacío, y el residuo se trituró con éter de diisopropilo
y se secó a vacío para dar
4-terc-butoxicarbonilaminometil-1-propil-5-aminopirazol
(2,21 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 0,82 (3H, t, J = 7,4 Hz),
1,37 (9H, s), 1,63 (2H, qt, J = 7,4 Hz), 3,75 (2H, t, J = 7,4 Hz),
3,76 (2H, d, J = 5,8 Hz), 5,02 (2H, s), 6,94 (1H, s), 6,99 (1H, t, J
= 5,8 Hz).
ESI-MASA: m/z = 255 (M+H).
Preparación
33
El compuesto del título se obtuvo a partir del
4-terc-butoxicarbonilaminometil-1-propil-5-aminopirazol
de la misma forma que en la Preparación 27.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 0,64 (3H, t, J = 7,4 Hz),
1,3-1,5 (11H, m), 3,05 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,23
(2H, d, J = 5,7 Hz), 5,79 (1H, s), 6,36 (1H, t, J = 5,7 Hz), 7,05
(1H, s), 7,1-7,5 (15H, m).
ESI-MASA: m/z = 497 (M+H).
Ejemplo
12
El compuesto del título se obtuvo a partir de
7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxi-carbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)-acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de bencidrilo y
4-terc-butoxicarbonil-aminometil-1-propil-5-tritilaminopirazol
de la misma forma que en el Ejemplo 10.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
0,91 (3H, t, J = 7,4 Hz), 1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,69 (2H, qt,
J = 7,4 Hz), 3,15 (1H, d, J = 17,8 Hz), 3,45 (1H, d, J = 17,8 Hz),
4,07 (2H, s), 4,16 (2H, t, J = 7,4 Hz), 5,05 (1H, d, J = 15,1 Hz),
5,16 (1H, d, J = 15,1 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,84 (1H, d, J
= 4,8 Hz), 8,06 (1H, s).
IR (KBr): 3342,0, 1772,3, 1652,7, 1592,9, 1398,1,
1361,5 cm^{-1}.
Preparación
34
A una solución de
5-amino-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-carbonitrilo
(15 g) en metanol (300 ml) se añadió ácido clorhídrico (1,8 ml)
enfriando con hielo. La solución resultante se agitó durante 15
minutos. La mezcla se trató con paladio sobre carbón al 10% (7,5 g)
en atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas.
Después de filtrar el catalizador, el filtrado se concentró a vacío
para dar
5-amino-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-carbaldehído
(13,3 g).
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
3,82-4,00 (2H, m), 4,06-4,20 (2H,
m), 7,99 (1H, s), 9,51 (1H, s).
Preparación
35
A una solución de
5-amino-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol-4-carbaldehído
(40,2 g) en piridina (400 ml) se añadió cloruro de trifenilmetilo
(86,7 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60°C durante
5 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró, y se evaporó a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con
acetato de etilo/hexano (3:2) para dar
5-amino-1-(2-trifenilmetiloxietil)-1H-pirazol-4-carbaldehído
(62,8 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 3,17 (2H, t, J = 4,9 Hz),
4,18 (2H, t, J = 4,9 Hz), 6,92 (2H, s), 7,0-7,4
(15H, m), 7,75 (1H, s), 9,57 (1H, s).
ESI-MASA: m/z = 420 (M+Na).
Preparación
36
Una solución de
5-amino-1-(2-trifenilmetiloxietil)-1H-pirazol-4-carbaldehído
(15 g) y acetato amónico (4,07 g) en nitrometano (300 ml) se
calentó a reflujo durante 6,5 horas. La mezcla de reacción se
evaporó a presión reducida y se extrajo con diclorometano. El
extracto se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
evaporó a vacío para dar
5-amino-4-[(E)-2-nitroetenil]-1-(2-trifenilmetiloxietil)-1H-pirazol
(4,46 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 3,15 (2H, t, J = 4,9 Hz),
4,16 (2H, t, J = 4,9 Hz), 6,96 (2H, s), 7,1-7,3
(15H, m), 7,75 (1H, d, J = 12,9 Hz), 7,83 (1H, s), 8,27 (1H, d, J =
12,9 Hz).
IR(KBr): 3421,1, 1660,4, 1600,6, 1546,6,
1319,1, 1294,0, 1265,1, 1216,9, 746,3, 703,9 cm^{-1}.
ESI-MASA: m/z = 463 (M+Na).
Preparación
37
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(3,22 g) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió
5-amino-4-[(E)-2-nitroetenil]-1-(2-trifenilmetiloxietil)-1H-pirazol
(4,4 g) enfriando con hielo. La mezcla se calentó a reflujo durante
5 horas. Después de enfriar en un baño de hielo, se añadieron
fluoruro sódico (14,3 g) y agua (6,12 ml) a la mezcla de reacción.
Los materiales insolubles se separaron por filtración. El filtrado
se concentró a vacío para dar
5-amino-4-(2-aminoetil)-1-(2-trifenilmetiloxietil)-1H-pirazol
(3,63 g). Este producto se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
Preparación
38
A una solución de
5-amino-4-(2-aminoetil)-1-(2-trifenilmetiloxietil)-1H-pirazol
(3,6 g) en tetrahidrofurano (36 ml) se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (2,02 g). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas y se evaporó a
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna en gel de
sílice eluyendo con acetato de etilo/hexano (2:3). El eluato se
concentró a vacío para dar
5-amino-4-(2-terc-butoxi-carbonilaminoetil)-1-(2-trifenilmetiloxietil)-1H-pirazol
(1,79 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,36 (9H, s), 2,38 (2H, t, J
= 7,1 Hz), 3,02 (2H, td, J = 7,1 Hz), 3,13 (2H, t, J = 5,4 Hz),
4,09 (2H, t, J = 5,4 Hz), 4,94 (2H, s), 6,74 (1H, t, J = 7,1 Hz),
7,00 (1H, s), 7,2-7,4 (15H, m).
ESI-MASA: m/z = 535 (M+Na).
Ejemplo
13
A una solución de
5-amino-4-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)-1-(2-trifenil-metiloxietil)-1H-pirazol
(1,24 g) en diclorometano (5 ml) se añadió yoduro de trimetilsililo
(0,688 ml) y diisopropiletilamina (0,842 ml) enfriando con hielo, y
la mezcla se agitó enfriando con hielo durante 2 horas. A la mezcla
de reacción se añadió una mezcla de
7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxicarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de bencidrilo (1 g) y yoduro sódico (182 mg) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) que se había agitado
enfriando con hielo durante 30 minutos y a temperatura ambiente
durante 18 horas. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de
acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó y se secó sobre
sulfato magnésico. El sulfato magnésico se filtró, y el filtrado se
evaporó a aproximadamente 20 ml a presión reducida. El concentrado
se vertió en éter de diisopropilo (150 ml), y el precipitado
resultante se recogió por filtración y se secó a vacío. A una
solución del sólido resultante en cloruro de metileno (3 ml) se
añadieron anisol (1 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml). La
solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas
y se vertió en éter de diisopropilo. El precipitado resultante se
recogió por filtración y se secó a vacío. El polvo obtenido se
disolvió en un tampón de fosfato (pH 7) y se ajustó a pH
aproximadamente 6 con solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato sódico. La solución que contenía el compuesto
objetivo se purificó por HPLC preparativa usando una columna ODS.
El eluato que contenía el producto deseado se concentró a vacío. El
concentrado se ajustó a pH aproximadamente 2 con ácido clorhídrico
concentrado y se cromatografió en Diaion® HP-20
(Mitsubishi Chemical Corporation) eluyendo con
2-propanol acuoso al 20%. El eluato se evaporó a
vacío y se liofilizó para dar
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(2-aminoetil)-2-(2-hidroxietil)-1-pirazolio]-metil-3-cefem-4-carboxilato
(66,4 mg) en forma de un sólido amorfo.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,53 (6H, s), 2,82 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,15 (1H, d, J = 17,5 Hz),
3,22 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,49 (1H, d, J = 17,5 Hz), 3,87 (2H, t, J
= 4,7 Hz), 4,37 (2H, t, J = 4,7 Hz), 4,99 (1H, d ,J = 15,2 Hz),
5,10 (1H, d, J = 15,2 Hz), 5,26 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,84 (1H, d, J
= 4,8 Hz), 7,88 (1H, s).
IR (KBr): 3336,2, 1770,3, 1648,8, 1596,8, 1400,1
cm^{-1}.
ESI-MASA: m/z = 637
(M-H).
\newpage
Preparación
39
A una suspensión de hidruro sódico (dispersión en
aceite mineral al 60%, 3,46 g) en tetrahidrofurano (250 ml) se
añadió gota a gota (cianometil)fosfonato de dietilo (23,3 ml)
enfriando con hielo. La mezcla se agitó enfriando con hielo durante
1 hora. A la mezcla de reacción se añadió una solución de
1-(2-trifenilmetiloxietil)-5-aminopirazol-4-carbaldehído
(47,76 g) en tetrahidrofurano (250 ml) a temperatura ambiente. La
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y se extrajo
con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución acuosa de
hidrógenocarbonato sódico, agua y salmuera. El extracto se secó
sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío.
El residuo se trituró con éter de diisopropilo y se secó a vacío
para dar
4-[(E)-2-cianoetenil]-1-[2-
(tritiloxi)etil]-5-aminopirazol
(59,38 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 3,13 (2H, t, J = 4,9 Hz),
4,15 (2H, t, J = 4,9 Hz), 5,59 (1H, d, J = 16,3 Hz), 6,35 (2H, s),
7,0-7,4 (15H, m), 7,47 (1H, d, J = 16,3 Hz), 7,63
(1H, s).
ESI-MASA: m/z = 443 (M+Na).
Preparación
40
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(5,41 g) en tetrahidrofurano (200 ml) se añadió una solución de
4-[(E)-2-cianoetenil]-1-[2-(tritiloxi)etil]-5-aminopirazol
(15 g) en tetrahidrofurano (100 ml) enfriando con hielo. La mezcla
se calentó a reflujo durante 3,5 horas. Después de enfriar en un
baño de hielo, se añadieron fluoruro sódico (24 g) y agua (10,3 ml)
a la mezcla de reacción. Los materiales insolubles se separaron
por filtración. El filtrado se concentró a vacío para dar
4-(3-aminopropil)-1-(2-trifenilmetiloxietil)-5-aminopirazol
(13,7 g). Este producto se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
Preparación
41
A una solución de
4-(3-aminopropil)-1-(2-trifenilmetiloxietil)-5-aminopirazol
(13,7 g) en tetrahidrofurano (140 ml) se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (7,72 g). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas y se evaporó a
vacío. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo/hexano (2:3). El eluato se concentró
a vacío para dar
4-(3-terc-butoxicarbonilamino-propil)-1-(2-trifenilmetiloxietil)-5-terc-butoxicarbonilaminopirazol
(2,45 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,37 (18H, s), 1,56 (2H, tt,
J = 6,9 Hz), 2,22 (2H, t, J = 6,9 Hz), 2,89 (2H, td, J = 6,9 Hz),
3,22 (2H, t, J = 6,3 Hz), 4,05 (2H, t, J = 6,3 Hz), 6,79 (1H, t, J =
6,9 Hz), 7,1-7,4 (16H, m), 8,75 (1H, s).
ESI-MASA: m/z = 649 (M+Na).
Ejemplo
14
A una suspensión de una mezcla de
7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxicarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de bencidrilo (1 g) y yoduro sódico (182 mg) en
N,N-dimetilformamida (2 ml) se añadió
4-(3-terc-butoxicarbonilaminopropil)-1-(2-trifenilmetiloxietil)-5-terc-butoxicarbonilaminopirazol
(1,52 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24
horas. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetato de
etilo y agua. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato
magnésico. El sulfato magnésico se filtró, y el filtrado se evaporó
a aproximadamente 20 ml a presión reducida. El concentrado se
vertió en éter de diisopropilo (150 ml) y el precipitado resultante
se recogió por filtración y se secó a vacío. A una solución del
sólido resultante en cloruro de metileno (3 ml) se añadieron anisol
(1 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml). La solución resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se vertió en éter de
diisopropilo. El precipitado resultante se recogió por filtración y
se secó a vacío. El polvo obtenido se disolvió en tampón de fosfato
(pH 7) y se ajustó a pH aproximadamente 6 con solución acuosa
saturada de hidrógenocarbonato sódico. La solución que contenía el
compuesto objetivo se purificó por HPLC preparativa usando una
columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado se concentró
a vacío. El concentrado se ajustó a aproximadamente pH 2 con ácido
clorhídrico concentrado y se cromatografió en Diaion®
HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) eluyendo
con 2-propanol acuoso al 20%. El eluato se evaporó a
vacío y se liofilizó para dar
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(3-aminopropil)-2-(2-hidroxietil)-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato
(61 mg) en forma de un sólido amorfo.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,53 (6H, s), 1,94 (2H, quint, J = 7,8 Hz), 2,50 (2H, t, J = 7,8
Hz), 3,03 (2H, t, J = 7,8 Hz), 3,10 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,42 (1H,
d, J = 17,7 Hz), 3,86 (2H, t, J = 4,8 Hz), 4,34 (2H, t, J = 4,8
Hz), 4,96 (1H, d, J = 14,4 Hz), 5,10 (1H, d, J = 14,4 Hz), 5,25 (1H,
d, J = 4,8 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,83 (1H, s).
IR (KBr): 3349,7, 1770,3, 1648,8, 1596,8, 1402,0,
1157,1 cm^{-1}.
ESI-MASA: m/z = 653 (M+H).
\newpage
Preparación
42
A una solución de
5-aminopirazol-4-carbonitrilo
(102 g) y trietilamina (316 ml) en 1,4-dioxano
(2000 ml) se añadió 1,3-dibromopropano (115 ml), y
la mezcla se agitó a 95°C durante 5 días. Los materiales insolubles
se separaron por filtración, y el filtrado se concentró a vacío. Se
añadió al residuo solución acuosa de ácido cítrico al 10%, y la
mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
trituró con 2-propanol y se secó a vacío para dar
4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo
(8,0 g) en forma de un sólido.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,96-2,00
(2H, m), 3,21-3,23 (2H, m), 3,97 (2H, t, J = 6,0
Hz), 7,35 (1H, ancho), 7,54 (1H, s).
Preparación
43
A una solución de
4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo
(6,9 g) en piridina (70 ml) se añadió cloruro de trifenilmetilo
(15,6 g), y la mezcla se agitó a 65°C durante 4 horas. Después de
evaporar el disolvente a vacío, el residuo se disolvió en
cloroformo, y la solución se lavó con solución acuosa de ácido
cítrico al 10%. La capa orgánica se separó, y la capa acuosa se
extrajo con cloroformo. Las capas orgánicas se combinaron, se
secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se
concentraron a vacío. El residuo se trituró con éter de
diisopropilo y se secó a vacío para dar
4-trifenilmetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo
(16,2 g) en forma de un sólido.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
2,15-2,19 (2H, m), 3,40-3,43 (2H,
m), 4,09 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,16-7,46 (16H,
m).
Preparación
44
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(2,7 g) en tetrahidrofurano (150 ml) se añadió
4-trifenilmetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbonitrilo
(8,5 g) enfriando con hielo. La mezcla se agitó a 65°C durante 16
horas. Después de enfriar en un baño de hielo, se añadieron fluoruro
potásico (16,5 g) y agua (5 ml) a la mezcla de reacción. Los
materiales insolubles se separaron por filtración. El filtrado se
concentró a vacío para dar
1-(4-trifenilmetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metilamina
(8,4 g) en forma de un sólido.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
2,19-2,24 (2H, m), 3,39 (2H, t, J = 5,5 Hz), 3,74
(2H, s), 4,17 (2H, t, J = 6,0 Hz), 7,22 (1H, s),
7,34-7,42 (15H, m).
Preparación
45
Una suspensión de
1-(4-trifenilmetil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metilamina
(8,4 g) en formiato de etilo (30 ml) se agitó a 50°C durante 16
horas. Después de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se
trituró con acetato de etilo y se secó a vacío para dar
N-[(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-formamida
(3,0 g) en forma de un sólido.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,94-1,98
(2H, m), 3,16-3,18 (2H, m),
3,92-3,94 (4H, m), 5,81 (1H, ancho), 7,00 (1H, s),
7,98 (1H, s), 8,45 (1H, ancho).
Preparación
46
Una solución de
N-[(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]-formamida
sililada en cloruro de metileno se preparó agitando una mezcla de
N-[(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]formamida
(1,05 g), yoduro de trimetilsililo (0,83 ml) y diisopropiletilamina
(1,02 ml) en cloruro de metileno (10 ml) a temperatura ambiente
durante 2,5 horas. A una solución de
7\beta-terc-butoxicarbonil-amino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de bencidrilo (1,0 g) en N,N-dimetilformamida (1
ml) se añadió yoduro sódico (291 mg), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución resultante se
añadió la solución de
N-[(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)metil]formamida
sililada preparada antes, y la mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se
vertió en una mezcla de acetato de etilo y solución de
hidrógenosulfato de potasio acuoso 2 mol/l. La capa acuosa se
separó, y la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
sulfato sódico y se filtró. El filtrado se concentró a
aproximadamente 20 ml a vacío. El concentrado se vertió en éter de
diisopropilo (300 ml), y el precipitado resultante se recogió por
filtración y se secó a vacío. A una suspensión del sólido
resultante en cloruro de metileno (3,0 ml) se añadieron anisol (1,0
ml) y ácido trifluoroacético (2,0 ml) enfriando con hielo. La
solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas
y se vertió en éter de diisopropilo (300 ml). El precipitado
resultante se recogió por filtración y se secó a vacío para dar la
sal del ácido bistrifluoroacético de
7\beta-amino-3-[3-(formamidometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-pirazolo[1,5-a]pirimidinio]metil-3-cefem-4-carboxilato
(810 mg). Este producto se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
Ejemplo
15
A una solución de la sal del ácido
bistrifluoroacético de
7\beta-amino-3-[3-(formamidometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-pirazolo[1,5-a]pirimidinio]metil-3-cefem-4-carboxilato
(800 mg) en un disolvente mezcla de
N,N-dimetilformamida (16 ml) y tetrahidrofurano (16
ml) se añadió N-trimetilsililacetamida (2,94 g) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 15 minutos. A la mezcla de reacción se añadió la
sal de hidrocloruro del cloruro de
(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetilo
(420 mg) enfriando con hielo. La mezcla se agitó durante 2 horas
enfriando con hielo. La mezcla de reacción se vertió en acetato de
etilo (250 ml) y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El
precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó
sucesivamente con acetato de etilo y éter de diisopropilo, y se secó
a vacío para dar un sólido (610 mg).
A una suspensión del sólido resultante en cloruro
de metileno (1,8 ml) se añadieron anisol (0,6 ml) y ácido
trifluoroacético (1,2 ml) enfriando con hielo. La solución
resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se
vertió en éter de diisopropilo (150 ml). El precipitado resultante
se recogió por filtración y se secó a vacío para dar un producto
bruto, el cual se purificó por HPLC preparativa usando una columna
ODS. El eluato que contenía el producto deseado se concentró a vacío
a aproximadamente 30 ml. El concentrado se ajustó a pH
aproximadamente 3 con ácido clorhídrico concentrado y se
cromatografió en Diaion® HP-20 (Mitsubishi Chemical
Corporation) eluyendo con 2-propanol acuoso al 30%.
El eluato se concentró a vacío a aproximadamente 30 ml y se
liofilizó para dar
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-(formamidometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-pirazolo[1,5-a]pirimidinio]metil-3-cefem-4-carboxilato
(130 mg) en forma de un sólido amor-
fo.
fo.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,60 (3H, s), 1,60 (3H, s), 2,05-2,25 (2H, m), 3,18
y 3,35 (2H, ABq, J = 17,5 Hz), 3,3-3,5 (2H, m),
4,0-4,25 (2H, m), 4,19 (2H, s), 4,91 y 5,21 (2H,
ABq, J = 16,0 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,5
Hz), 7,83 (1H, s), 8,11 (1H, s).
Ejemplo
16
Una solución de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-(for-
mamidometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-pirazolo[1,5-a]pirimidinio]metil-3-cefem-4-carboxilato (130 mg) en ácido clorhídrico acuoso al 10% (4,36 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa usando una columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado se concentró a aproximadamente 30 ml a vacío. El concentrado se ajustó a pH aproximadamente 3 con ácido clorhídrico concentrado y se cromatografió en Diaion® HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) eluyendo con 2-propanol acuoso al 30%. El eluato se concentró a aproximadamente 30 ml a vacío y se liofilizó para dar 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(3-aminometil-4,5,6,7-tetrahidro-1-pirazolo[1,5-a]pirimidinio)metil-3-cefem-4-carboxilato (48 mg) en forma de un sólido amorfo.
mamidometil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-pirazolo[1,5-a]pirimidinio]metil-3-cefem-4-carboxilato (130 mg) en ácido clorhídrico acuoso al 10% (4,36 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La mezcla de reacción se purificó por HPLC preparativa usando una columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado se concentró a aproximadamente 30 ml a vacío. El concentrado se ajustó a pH aproximadamente 3 con ácido clorhídrico concentrado y se cromatografió en Diaion® HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) eluyendo con 2-propanol acuoso al 30%. El eluato se concentró a aproximadamente 30 ml a vacío y se liofilizó para dar 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-(3-aminometil-4,5,6,7-tetrahidro-1-pirazolo[1,5-a]pirimidinio)metil-3-cefem-4-carboxilato (48 mg) en forma de un sólido amorfo.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,54 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,05-2,3 (2H, m), 3,23 y
3,48 (2H, ABq, J = 17,8 Hz), 3,35-3,5 (2H, m), 4,03
(2H, s), 4,1-4,2 (2H, m), 4,88 y 5,19 (2H, ABq, J =
15,5 Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,87 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,98
(1H, s).
Preparación
47
Se añadió gota a gota oxicloruro de fósforo (123
ml) a la N,N-dimetilformamida (307 ml) enfriando
con hielo. A la mezcla se añadió una solución de
4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-4-carbaldehído
(100 g) en N,N-dimetilformamida (200 ml) enfriando
con hielo. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 horas.
Después de enfriar, se añadió agua a la mezcla de reacción y la
mezcla se neutralizó con carbonato sódico. La mezcla se extrajo con
cloroformo. La capa orgánica se secó sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se trituró
con hexano y se secó a vacío para dar
4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbaldehído
(65 g) en forma de un sólido.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
2,16-2,21 (2H, m), 3,43-3,45 (2H,
m), 4,07-4,09 (2H, m), 6,30 (1H, ancho), 7,57 (1H,
s), 9,56 (1H, s).
Preparación
48
A una suspensión de hidruro sódico (dispersión en
aceite mineral al 60%, 14,4 g) en tetrahidrofurano (300 ml) se
añadió gota a gota fosfonoacetato de trietilo (81,0 g) enfriando con
hielo. La mezcla se agitó durante 1 hora enfriando con hielo. A la
mezcla de reacción se añadió
4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carbaldehído
(45,5 g), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17
horas. Después de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se
disolvió en cloroformo y la solución se lavó con agua. La capa
orgánica se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró, y se
concentró a vacío. El residuo se trituró con éter dietílico y se
secó a vacío para dar
3-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)acrilato
de etilo (49,2 g) en forma de un sólido.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,30 (3H, t, J = 7,3 Hz), 2,15-2,19 (2H, m),
3,41-3,43 (2H, m), 4,08-4,12 (2H,
m), 4,21 (2H, q, J = 7,3 Hz), 4,47 (1H, ancho), 5,78 (1H, d, J =
16,0 Hz), 7,44 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 16,0 Hz).
Preparación
49
Una solución de
3-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)acrilato
de etilo (45 g) en una mezcla de etanol (800 ml) y tetrahidrofurano
(400 ml) se trató con paladio sobre carbón al 10% (2,2 g) en
atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 22 horas.
Después de filtrar el catalizador, el filtrado se concentró a vacío
para dar
3-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)propionato
de etilo (50 g) en forma de un aceite.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,23 (3H, t, J = 7,0 Hz), 2,08-2,13 (2H, m),
2,49-2,57 (4H, m), 3,28-3,31 (2H,
m), 4,07-4,12 (4H, m), 4,45 (1H, ancho), 7,11 (1H,
s).
Preparación
50
Una mezcla de
3-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)propionato
de etilo (20 g) y solución acuosa de hidróxido sódico 1 mol/l (100
ml) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de
reacción se neutralizó con ácido clorhídrico concentrado, y la
mezcla se concentró a vacío. El residuo se disolvió en metanol, y
el cloruro de sodio insoluble se separó por filtración. El filtrado
se concentró a vacío para dar el ácido
3-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)propiónico
bruto en forma de un aceite. Este producto se usó en la siguiente
etapa sin purificación adicional.
Se añadió anhídrido acético (60 ml) al ácido
fórmico (50 ml) y la mezcla se agitó a 40°C durante 2 horas. La
mezcla resultante se añadió al producto aceitoso anterior [ácido
3-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)propiónico]
y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas.
Después de evaporar el disolvente a vacío, se añadió agua al
residuo. La mezcla se neutralizó con solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato sódico, y se concentró a vacío. El residuo se
disolvió en metanol, y los materiales insolubles se separaron por
filtración. El filtrado se concentró a vacío para dar ácido
3-(4-formil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)propiónico
(23 g) en forma de un aceite.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
2,02-2,07 (2H, m), 2,49-2,52 (2H,
m), 2,62-2,67 (2H, m), 3,75-3,78
(2H, m), 4,08-4,12 (2H, m), 7,30 (1H, s), 8,61 (1H,
s).
Preparación
51
A una mezcla de ácido
3-(4-formil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)propiónico
(18,0 g), trietilamina (9,8 g) y tetrahidrofurano (300 ml) se
añadió gota a gota cloroformiato de etilo (9,6 g) enfriando con
hielo. La mezcla se agitó enfriando con hielo durante 30 minutos. A
la mezcla de reacción se añadió una solución de azida sódica (6,68
g) en agua (100 ml), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente
durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se añadió cloruro de
metileno y se separó la capa acuosa. La capa orgánica se lavó con
agua, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se
concentró a vacío. Al residuo aceitoso se le añadió metanol (100
ml), y la mezcla se agitó a reflujo durante 1,5 horas. La mezcla de
reacción se concentró a vacío para dar
N-[2-(4-formil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)etil]carbamato
de metilo en forma de un aceite. Este producto se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
Una mezcla del producto bruto
[N-[2-(4-formil-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)etil]carbamato
de metilo] y ácido clorhídrico concentrado (60 ml) se agitó a
reflujo durante 16 horas. A la mezcla de reacción se añadió agua y
la mezcla se ajustó a pH 5 con solución acuosa de hidróxido sódico.
La solución se lavó con cloruro de metileno, y la capa acuosa se
ajustó a pH 8 con solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato
sódico. Se añadió a la solución dicarbonato de
di-terc-butilo (10,0 g), y la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de
reacción se extrajo con cloruro de metileno. La capa orgánica se
secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró a
vacío. Al residuo aceitoso se añadieron metanol (50 ml) y solución
de cloruro de hidrógeno 4 mol/l en dioxano (50 ml), y la mezcla se
agitó a reflujo durante 30 minutos. Después de evaporar el
disolvente a vacío, el residuo se trituró con
2-propanol y se secó a vacío para dar
dihidrocloruro de
2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo-[1,5-a]pirimidin-3-il)etilamina
(5,5 g) en forma de un sólido.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 2,03-2,05
(2H, m), 2,70-2,73 (2H, m),
2,93-2,97 (2H, m), 3,27-3,30 (2H,
m), 4,11-4,14 (2H, m), 7,89 (1H, s).
Preparación
52
A una solución de dihidrocloruro de
2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)etilamina
(2,36 g) y formiato de etilo (40 g) en metanol (20 ml) se añadió
solución de metóxido sódico en metanol al 28% (4,0 g), y la mezcla
se agitó a reflujo durante 16 horas. Los materiales insolubles se
filtraron usando Celite, y el filtrado se concentró a vacío. El
residuo se trituró con acetonitrilo y se secó a vacío para dar
N-[2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)etil]formamida
(1,2 g) en forma de un sólido.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,92-1,97
(2H, m), 2,32-2,50 (2H, m),
3,10-3,17 (4H, m), 3,91-3,93 (2H,
m), 5,69 (1H, ancho), 6,95 (1H, s), 7,98 (1H, s).
\newpage
Preparación
53
El compuesto del título se obtuvo a partir de
7\beta-terc-butoxicarbonilamino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de bencidrilo y
N-[2-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)etil]formamida
de la misma forma que en la Preparación 46.
Ejemplo
17
El compuesto del título se obtuvo a partir de la
sal de ácido bistrifluoroacético de
7\beta-amino-3-[3-(2-formamidoetil)-(4,5,6,7-tetrahidro-1-pirazolo[1,5-a]pirimidinio]-metil-3-cefem-4-carboxilato
de la misma forma que en el Ejemplo 15.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,56 (3H, s), 1,57 (3H, s), 2,0-2,25 (2H, m), 2,59
(2H, t, J = 6,5 Hz), 3,15 y 3,31 (2H, ABq, J = 17,8 Hz),
3,3-3,5 (4H, m), 4,0-4,2 (2H, m),
4,88 y 5,18 (2H, ABq, J = 16,0 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,5 Hz), 5,86
(1H, d, J = 4,5 Hz), 7,71 (1H, s), 8,02 (1H, s).
Ejemplo
18
El compuesto del título se obtuvo a partir de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-(2-formamidoetil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-pirazolo[1,5-a]pirimidinio]metil-3-cefem-4-carboxilato
de la misma forma que en el Ejemplo 16.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,54 (3H, s), 1,55 (3H, s), 2,05-2,25 (2H, m), 2,76
(2H, t, J = 7,5 Hz), 3,18 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,22 y 3,47 (3H,
ABq, J = 18,0 Hz), 3,25-3,5 (2H, m),
4,05-4,2 (2H, m), 4,87 y 5,12 (2H, ABq, J = 15,5
Hz), 5,25 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,76 (1H,
s).
Preparación
54
Una solución de
3-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)propionato
de etilo (30 g) en solución saturada de amoniaco en metanol (700
ml) se agitó a 110°C durante 5 días en un autoclave. Después de
evaporar el disolvente a vacío, se añadió cloruro de metileno al
residuo. El sólido resultante se recogió por filtración y se
disolvió en metanol. A la solución se añadió carbón activado y la
mezcla se filtró. El filtrado se concentró a vacío. El residuo se
trituró con acetonitrilo y se secó a vacío para dar
3-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)propionamida
(11,3 g) en forma de un sólido.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,92-1,96
(2H, m), 2,18-2,21 (2H, m),
2,38-2,41 (2H, m), 3,12-3,14 (2H,
m), 3,90-3,92 (2H, m), 5,69 (1H, ancho), 6,73 (1H,
ancho), 6,91 (1H, s).
Preparación
55
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(7,6 g) en tetrahidrofurano (300 ml) se añadió
3-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)propionamida
(10 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó calentando a
reflujo durante 2 días. Después de enfriar en un baño de hielo, se
añadieron fluoruro potásico (34 g) y agua (10 ml) a la mezcla de
reacción. Los materiales insolubles se separaron por filtración. Se
añadió al filtrado solución acuosa de carbonato sódico al 10% (100
ml) y dicarbonato de di-terc-butilo
(20,0 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
Después de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se disolvió
en cloroformo. La solución se lavó con agua, se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío. Al residuo
aceitoso se añadieron metanol (100 ml) y solución de cloruro de
hidrógeno en dioxano 4 mol/l (50 ml), y la mezcla se agitó a
reflujo durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró a
vacío para dar
3-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)propilamina
bruta (7,0 g) en forma de un aceite. Este producto se usó en la
siguiente etapa sin purificación adicional.
A una solución del producto bruto
[3-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)propilamina]
(7,0 g) en metanol (60 ml) se añadió solución de metóxido sódico en
metanol al 28% (12 g), seguido de la adición de formiato de etilo
(120 g). La mezcla se filtró a través de Celite, y el filtrado se
concentró a vacío. El residuo aceitoso se purificó por
cromatografía en columna en gel de sílice eluyendo con
cloroformo/metanol para dar
N-[3-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)propil]-formamida
(3,1 g) en forma de un aceite.
RMN-^{1}H (CDCl_{3}) \delta
1,70-1,76 (2H, m), 2,10-2,15 (2H,
m), 2,29-2,31 (2H, m), 3,29-3,33
(4H, m), 4,09-4,12 (2H, m), 4,20 (1H, ancho), 5,82
(1H, ancho), 7,11 (1H, s), 8,17 (1H, s).
Preparación
56
El compuesto del título se obtuvo a partir de
7\beta-terc-butoxicarbonilamino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
y
N-[3-(4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)propil]formamida
de la misma forma que en la Preparación 46.
Ejemplo
19
El compuesto del título se obtuvo a partir de la
sal de ácido bistrifluoroacético de
7\beta-amino-3-[3-(3-formamidopro-
pil)-(4,5,6,7-tetrahidro-1-pirazolo[1,5-a]pirimidinio]metil-3-cefem-4-carboxilato de la misma forma que en el Ejemplo 15.
pil)-(4,5,6,7-tetrahidro-1-pirazolo[1,5-a]pirimidinio]metil-3-cefem-4-carboxilato de la misma forma que en el Ejemplo 15.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,60 (3H, s), 1,61 (3H, s), 1,77 (2H, quintete, J = 7,0 Hz),
2,2-2,25 (2H, m), 2,38 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,13 y
3,33 (2H, ABq, J = 17,5 Hz), 3,23 (2H, t, J = 7,0 Hz),
3,25-3,45 (2H, m), 4,0-4,2 (2H, m),
4,87 y 5,19 (2H, ABq, J = 16,0 Hz), 5,23 (1H, d, J = 5,0 Hz), 5,86
(1H, d, J = 5,0 Hz), 7,68 (1H, s), 8,04 (1H, s).
Ejemplo
20
El compuesto del título se obtuvo a partir de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-(3-formamidopropil)-4,5,6,7-tetrahidro-1-pirazolo[1,5-a]pirimidinio]metil-3-cefem-4-carboxilato
de la misma forma que en el Ejemplo 16.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,53 (3H, s) , 1,54 (3H, s), 1,90 (2H, quintete, J = 7,5 Hz),
2,0-2,2 (2H, m), 2,42 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,01
(2H, t, J = 7,5 Hz), 3,19 y 3,38 (2H, ABq, J = 18,0 Hz),
3,25-3,45 (2H, m), 4,0-4,2 (2H, m),
4,84 y 5,13 (2H, ABq, J = 15,5 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85
(1H, d, J = 4,8 Hz), 7,69 (1H, s).
Preparación
57
Se añadió N,N-dimetilformamida
(339 ml) a tricloruro de fósforo (136 ml) enfriando con hielo y la
mezcla se agitó enfriando con hielo durante 30 minutos. A la mezcla
se añadió una solución de
2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1-carbaldehído
(100 g) en N,N-dimetilformamida (200 ml), y la
mezcla se agitó a 80°C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se
añadió cuidadosamente a una mezcla de acetato de etilo y agua
enfriando con hielo, y la mezcla se ajustó a pH 6. La capa orgánica
se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y se concentró a
vacío. El residuo se trituró con éter de diisopropilo y se secó a
vacío para dar
2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1,7-dicarbaldehído
(102 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 4,39 (4H, m), 7,82 (1H, s),
9,52 (1H, s), 9,67 (1H, s).
IR (KBr): 1672, 1558,2, 1527,3, 844,7
cm^{-1}.
Preparación
58
Una solución de
2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1,7-dicarbaldehído
(1 g) y acetato amónico (653 mg) en nitrometano (20 ml) se calentó
a reflujo durante 4 horas. La mezcla de reacción se evaporó a
presión reducida y se extrajo con diclorometano. El extracto se
secó sobre sulfato magnésico, se filtró y se concentró a vacío para
dar
7-[(E)-2-nitroetenil]-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1-carbaldehído
(1,00 g).
IR (KBr): 1689,3, 1608,3, 1517,7, 1483,0, 1328,7,
1311,4 cm^{-1}.
ESI-MASA: m/z = 231 (M+Na).
Preparación
59
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(465 mg) en tetrahidrofurano (10 ml) se añadió
7-[(E)-2-nitroetenil]-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1-carbaldehído
(300 mg) enfriando con hielo. La mezcla se calentó a reflujo
durante 1,5 horas. Después de enfriar en un baño de hielo se
añadieron fluoruro sódico (2,06 g) y agua (0,882 ml) a la mezcla de
reacción. Los materiales insolubles se separaron por filtración. El
filtrado se concentró a vacío para dar
2-(2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)etilamina
(165 mg). Este producto se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
APC-MASA: m/z = 153 (M+H).
Preparación
60
Una suspensión de
2-(2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)etilamina
(155 mg) en formiato de etilo (3 ml) se calentó a reflujo durante
4,5 horas. Después de evaporar el disolvente a vacío, se trituró el
residuo con acetato de etilo y
se secó a vacío para dar 2-(2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)etilformamida (165 mg) en forma de un sólido.
se secó a vacío para dar 2-(2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)etilformamida (165 mg) en forma de un sólido.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 2,36 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,18
(2H, td, J=7,2 Hz), 3,7-3,9 (2H, m),
3,9-4,1 (2H, m), 5,48 (1H, s), 7,05 (1H, s),
7,9-8,1 (1H, m).
IR (KBr): 1668,1, 1658,5, 1523,5 cm^{-1}.
APC-MASS: m/z = 181 (M+H).
Preparación
61
A una solución de
2-(2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)etilformamida
(1,67 g) en piridina (15 ml) se añadió cloruro de trifenilmetilo
(3,1 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60°C durante
5,5 horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y se concentró a vacío. El residuo se
purificó por cromatografía en columna en gel de sílice
eluyendo con acetato de etilo para dar 2-(1-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)etilformamida (610 mg).
eluyendo con acetato de etilo para dar 2-(1-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)etilformamida (610 mg).
Ejemplo
21
A una suspensión de una mezcla de
7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxicarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de bencidrilo (0,5 g) y yoduro sódico (99,6 mg) en
N,N-dimetilformamida (1 ml) se añadió
2-(1-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)etilformamida
(587 mg), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24
horas. La mezcla de reacción se añadió a una mezcla de acetato de
etilo y agua. La capa orgánica se separó y se secó sobre sulfato
magnésico. El sulfato magnésico se filtró y el filtrado se evaporó
a aproximadamente 20 ml a presión reducida. El concentrado se
vertió en éter de diisopropilo (80 ml), y el precipitado resultante
se recogió por filtración y se secó a vacío. A una solución del
sólido resultante en cloruro de metileno (3 ml) se añadieron anisol
(1 ml) y ácido trifluoroacético (2 ml). La solución resultante se
agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se vertió en éter de
diisopropilo. El precipitado resultante se recogió por filtración y
se secó a vacío. El polvo obtenido se disolvió en un tampón de
fosfato (pH 7) y se ajustó a pH aproximadamente 6 con solución
acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico. La solución que
contenía el compuesto objetivo se purificó por HPLC preparativa
usando una columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado
se concentró a vacío. El concentrado se ajustó a aproximadamente pH
2 con ácido clorhídrico concentrado y se cromatografió en Diaion®
HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) eluyendo
con 2-propanol acuoso al 20%. El eluato se evaporó a
vacío y se liofilizó para dar
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[2,3-dihidro-7-(2-formamidoetil)-5-(1H-imidazo[1,2-b]pirazolio)]metil-3-cefem-4-carboxilato
(154 mg) en forma de un sólido amorfo.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,58 (6H, s), 2,59 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,21 (1H, d, J = 17,7 Hz),
3,40 (2H, t, J = 6,5 Hz), 3,44 (1H, d, J = 17,7 Hz),
4,0-4,4 (4H, m), 4,88 (1H, d, J = 15,4 Hz), 5,06
(1H, d, J = 15,4 Hz), 5,24 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8
Hz), 7,86 (1H, s), 8,01 (1H, s).
IR (KBr): 3392,2, 3280,3, 1772,3, 1670,1, 1612,2
cm^{-1}.
ESI-MASA: m/z = 647
(M-1).
Ejemplo
22
A una solución de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[2,3-dihidro-7-(2-formamidoetil)-5-(1H-imidazo[1,2-b]pirazolio)]metil-3-cefem-4-carboxilato
(147 mg) en metanol (1,5 ml) se añadió ácido clorhídrico
concentrado (0,15 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 4 horas y se vertió en acetato de
etilo. El precipitado resultante se recogió por filtración y se
secó a vacío. El polvo obtenido se disolvió en tampón de fosfato (pH
7) y se ajustó a pH aproximadamente 6 con solución acuosa saturada
de hidrógenocarbonato sódico. La solución que contenía el compuesto
objetivo se purificó por HPLC preparativa usando una columna ODS. El
eluato que contenía el producto deseado se concentró a vacío. El
concentrado se ajustó a pH aproximadamente 2 con ácido clorhídrico
concentrado y se cromatografió en Diaion® HP-20
(Mitsubishi Chemical Corporation) eluyendo con
2-propanol acuoso al 20%. El eluato se evaporó a
vacío y se liofilizó para dar
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[2,3-dihidro-7-(2-aminoetil)-5-(1H-imidazo[1,2-b]pirazolio)]metil-3-cefem-4-carboxilato
(32,4 mg).
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,53 (3H, s), 1,54 (3H, s), 2,79 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,19 (2H, t,
J = 7,4 Hz), 3,28 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,56 (1H, d, J = 17,7 Hz),
4,0-4,5 (4H, m), 4,9-5,1 (2H, m),
5,26 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,85 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,93 (1H,
s).
ESI-MASA: m/z=619
(M-H).
Preparación
62
A una suspensión de hidruro sódico (dispersión en
aceite mineral al 60%, 16 g) en tetrahidrofurano (600 ml) se añadió
gota a gota fosfonoacetato de trietilo (80 ml) enfriando con hielo.
La mezcla se agitó enfriando con hielo durante 1 hora. A la mezcla
de reacción se añadió
2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-1,7-dicarbaldehído
(60 g) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2,5 horas. A la mezcla de reacción se añadió
solución acuosa saturada de cloruro amónico y se extrajo con acetato
de etilo. El extracto se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtró y se concentró a vacío. El residuo se trituró con éter de
diisopropilo y se secó a vacío para dar
(2E)-3-(1-formil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)-2-propenoato
de etilo (63,5 g). Este producto se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
Preparación
63
Una solución de
(2E)-3-(1-formil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)-2-propenoato
de etilo (40 g) en una mezcla de etanol (200 ml) y tetrahidrofurano
(500 ml) se trató con paladio sobre carbón al 10% (10 g) en
atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4,5 horas.
Después de filtrar el catalizador, el filtrado se concentró a vacío
para dar
3-(1-formil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)propanoato
de etilo (40,1 g). Este producto se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
Preparación
64
Una solución de
3-(1-formil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)propanoato
de etilo (10 g) en una mezcla de metanol (50 ml) y solución acuosa
de amoniaco al 28% (104 ml) se agitó a temperatura ambiente durante
41 horas. Después de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se
trituró con alcohol de diisopropilo y se secó a vacío para dar
3-(2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)propanamida
(6,44 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 2,1-2,5 (4H,
m), 3,5-4,0 (4H, m), 6,72 (1H, s), 7,00 (1H, s),
7,25 (1H, s), 8,42 (1H, s).
APC-MASA: m/z = 181 (M+H).
Preparación
65
A una solución de
3-(2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)propanamida
(6 g) en piridina (60 ml) se añadió cloruro de trifenilmetilo (11,1
g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a 60°C durante 17
horas. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida y se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se trituró con
éter de diisopropilo y se secó a vacío para dar
3-(1-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)propanamida
(11,2 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,40 (2H, t, J = 7,1 Hz),
1,83 (2H, t, J = 7,1 Hz), 3,44 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,80 (2H, t, J
= 7,5 Hz), 6,58 (1H, s), 6,97 (1H, s), 7,01 (1H, s),
7,1-7,5 (15H, m).
ESI-MASA: m/z = 445 (M+Na).
Preparación
66
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(1,8 g) en tetrahidrofurano (200 ml) se añadió
3-(1-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)propanamida
(10 g) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 2,5 horas. Después de enfriar en un baño de hielo,
se añadieron fluoruro sódico (7,95 g) y agua (3,4 ml) a la mezcla
de reacción. Los materiales insolubles se separaron por filtración.
Se añadió al filtrado formiato de etilo y la mezcla se calentó a
reflujo durante 24 horas. Después de evaporar el disolvente a
vacío, el residuo se trituró con éter de diisopropilo y se secó a
vacío para dar
3-(1-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)propilformamida
(6,62 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,0-1,2 (4H,
m), 2,69 (2H, td, J=5,7 Hz), 3,42 (2H, t, J = 7,4 Hz), 3,82 (2H, t,
J = 7,4 Hz), 6,97 (1H, s), 7,2-7,5 (15H, m), 7,80
(1H, t, J = 5,7 Hz), 7,92 (1H, s).
ESI-MASA: m/z = 459 (M+Na).
Preparación
67
A una solución de
7\beta-terc-butoxicarbonilamino-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de bencidrilo (2,5 g) en una mezcla de
N,N-dimetilformamida (5 ml) y cloruro de metileno (8
ml) se añadió yoduro sódico (728 mg), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 30 minutos. A la mezcla de reacción se
añadió
3-(1-tritil-2,3-dihidro-1H-imidazo[1,2-b]pirazol-7-il)propilformamida
(6,36 g). La mezcla entera se agitó a temperatura ambiente durante
26 horas y se vertió en una mezcla de acetato de etilo y agua. Se
separó la capa acuosa y la capa orgánica se lavó con salmuera, se
secó sobre sulfato magnésico anhidro y se filtró. El filtrado se
concentró a vacío a aproximadamente 10 ml. El concentrado se vertió
en éter de diisopropilo (300 ml), y el precipitado resultante se
recogió por filtración y se secó a vacío. A una solución del sólido
resultante en cloruro de metileno (21 ml) se añadieron anisol (7 ml)
y ácido trifluoroacético (14 ml). La solución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas y se vertió en éter de
diisopropilo. El precipitado resultante se recogió por filtración y
se secó a vacío para dar bistrifluoroacetato de
7\beta-amino-3-[2,3-dihidro-7-(3-formamidopropil)-5-(1H-imidazo[1,2-b]pirazolio)]metil-3-cefem-4-carboxilato
(4,17 g). Este producto se usó en la siguiente etapa sin
purificación adicional.
Ejemplo
23
A una solución del bistrifluoroacetato de
7\beta-amino-3-[2,3-dihidro-7-(3-formamidopropil)-5-(1H-imidazo[1,2-b]pirazolio)]metil-3-cefem-4-carboxilato
bruto (4,17 g) y N-trimetilsililacetamida (8,63 g)
en un disolvente mezcla de N,N-dimetilformamida (20
ml) y tetrahidrofurano (20 ml) se añadió la sal de hidrocloruro del
cloruro de
(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxi-imino)acetilo
(2,53 g) enfriando con hielo. La mezcla se agitó enfriando con
hielo durante 2 horas. La mezcla de reacción se vertió en acetato
de etilo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El precipitado
resultante se recogió por filtración, se lavó sucesivamente con
acetato de etilo y éter de diisopropilo, y se secó a vacío para dar
un sólido (2,2 g).
A una suspensión del sólido resultante en cloruro
de metileno (9 ml) se añadieron anisol (3 ml) y ácido
trifluoroacético (6 ml) enfriando con hielo. La solución resultante
se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se vertió en éter
de diisopropilo (150 ml). El precipitado resultante se recogió por
filtración y se secó a vacío. El polvo obtenido se disolvió en
tampón de fosfato (pH 7) y se ajustó a pH aproximadamente 6 con
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico. La solución
que contenía el compuesto objetivo se purificó por HPLC preparativa
usando una columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado
se concentró a vacío. El concentrado se ajustó a pH aproximadamente
2 con ácido clorhídrico concentrado y se cromatografió en Diaion®
HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) eluyendo con
2-propanol acuoso al 20%. El eluato se evaporó a
vacío y se liofilizó para dar
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[2,3-dihidro-7-(3-formamidopropil)-5-(1H-imidazo[1,2-b]pirazolio)]metil-3-cefem-4-carboxilato
(391,2 mg).
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,55 (6H, s), 1,76 (2H, quint., J = 7,0 Hz), 2,40 (2H, t, J = 7,0
Hz), 3,22 (2H, t, J = 7,0 Hz), 3,23 (1H, d, J = 17,7 Hz), 3,46 (1H,
d, J = 17,7 Hz), 4,0-4,4 (4H, m), 4,87 (1H, d, J =
15,4 Hz), 5,05 (1H, d, J = 15,4 Hz), 5,23 (1H, d, J = 4,8 Hz), 5,84
(1H, d, J = 4,8 Hz), 7,83 (1H, s), 8,02 (1H, s).
IR (KBr): 1776,1, 1668,1, 1656,6, 1608,3
cm^{-1}.
ESI-MASA: m/z = 661
(M-H).
Ejemplo
24
A una solución de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[2,3-dihidro-7-(3-formamidopropil)-5-(1H-imidazo[1,2-b]pirazolio)]metil-3-cefem-4-carboxilato
(386 mg) en metanol (3,9 ml) se añadió ácido clorhídrico
concentrado (0,386 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se
vertió en una mezcla de acetato de etilo (300 ml) y acetona (100
ml). El precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a
vacío. El polvo obtenido se disolvió en tampón de fosfato (pH 7) y
se ajustó a pH aproximadamente 6 con solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato sódico. La solución que contenía el compuesto
objetivo se purificó por HPLC preparativa usando columna ODS. El
eluato que contenía el producto deseado se concentró a vacío. El
concentrado se ajustó a aproximadamente pH 2 con ácido clorhídrico
concentrado y se cromatografió en Diaion® HP-20
(Mitsubishi Chemical Corporation) eluyendo con
2-propanol acuoso al 20%. El eluato se evaporó a
vacío y se liofilizó para dar
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[2,3-dihidro-7-(3-aminopropil)-5-(1H-imidazo[1,2-b]pirazolio)]metil-3-cefem-4-carboxilato
(84 mg).
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,52 (3H, s), 1,53 (3H, s), 1,89 (2H, quint., J = 7,5 Hz), 2,46
(2H, t, J = 7,5 Hz), 3,00 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,25 (1H, d, J = 17,7
Hz), 3,50 (1H, d, J = 17,7 Hz), 4,0-4,4 (4H, m) ,
4,87 (1H, d, J = 15,4 Hz), 5,05 (1H, d, J = 15,4 Hz), 5,25 (1H, d, J
= 4,8 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,88 (1H, s).
IR (KBr): 1772,3, 1648,8, 1585,2, 1537,0, 1400,1
cm^{-1}.
ESI-MASA: m/z = 635 (M+H).
Preparación
68
El compuesto del título se obtuvo a partir de
2-(5-amino-4-ciano-1H-pirazol-1-il)acetato
de etilo de la misma forma que en la Preparación 64.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 4,53 (2H, s), 6,56 (2H, s),
7,24 (1H, s), 7,42 (1H, s), 7,52 (1H, s).
APC-MASA: m/z = 166 (M+H).
Preparación
69
El compuesto del título se obtuvo a partir de
2-(5-amino-4-ciano-1H-pirazol-1-il)acetamida
de la misma forma que en la Preparación 27.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 4,80 (2H, s),
7,1-7,4 (15H, m), 7,42 (1H, s), 7,54 (1H, s), 7,75
(1H, s), 7,91 (1H, s).
APC-MASA: m/z = 406.
Preparación
70
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio
(3,73 g) en tetrahidrofurano (100 ml) se añadió
2-[4-ciano-5-(tritilamino)-1H-pirazol-1-il]acetamida
(5 g) a temperatura ambiente. La mezcla se calentó a reflujo
durante 23 horas. Después de enfriar en un baño de hielo, se
añadieron fluoruro sódico (16,5 g) y agua (7,1 ml) a la mezcla de
reacción. Los materiales insolubles se separaron por filtración. El
filtrado se evaporó a vacío y se trituró con éter de diisopropilo
para dar
1-(2-aminoetil)-4-(aminometil)-5-tritilaminopirazol
(2,17 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 2,55 (2H, t, J=6,4 Hz), 2,84
(2H, s), 3,17 (2H, t, J = 6,4 Hz), 6,04 (1H, s),
7,1-7,4 (16H, m).
IR (KBr): 3342,0, 1562,1, 1473,3, 756,0, 703,9
cm^{-1}.
ESI-MASA: m/z = 420 (M+Na).
Preparación
71
A una solución de
1-(2-aminoetil)-4-(aminometil)-5-tritilaminopirazol
(1 g) en tetrahidrofurano (35 ml) se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (1,65 g). La mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de
reacción se añadió a una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa
acuosa se separó, y la capa orgánica se secó sobre sulfato
magnésico anhidro y se filtró. El filtrado se concentró a vacío y
se trituró con hexano para dar
1-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)-4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-5-tritilaminopirazol
(1,27 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,36 (9H, s), 1,39 (9H, s),
2,8-3,2 (4H, m), 3,27 (2H, d, J = 5,7 Hz), 5,81
(1H, s), 6,35 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,69 (1H, t, J = 5,7 Hz), 6,98
(1H, s), 7,0-7,4 (15H, m).
IR (KBr): 3351,7, 3230,2, 2979,5, 1687,4, 1521,6,
1170,6, 703,9 cm^{-1}.
APC-MASA: m/z = 597.
Ejemplo
25
El compuesto del título se obtuvo a partir de
7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxicarbonil-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de bencidrilo y
1-(2-terc-butoxicarbonilaminoetil)-4-(terc-butoxicarbonilaminometil)-5-tritilaminopirazol
de la misma forma que en el Ejemplo 10.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,54 (6H, s), 3,06 (1H, d, J = 17,9 Hz), 3,37 (2H, t, J = 7,4 Hz),
3,57 (1H, d, J = 17,9 Hz), 4,09 (2H, s), 4,5-4,9
(2H, m), 5,04 (1H, d, J = 16,1 Hz), 5,27 (1H, d, J = 16,1 Hz), 5,30
(1H, d, J = 4,8 Hz), 5,82 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,17 (1H, s).
IR (KBr): 3363,2, 3180,0, 1770,3, 1648,8, 1592,9,
1396,2 cm^{-1}.
Preparación
72
Se pusieron en atmósfera de nitrógeno paladio
sobre carbón activo al 10% (125 g) y metanol (3,75 litros) en un
matraz de tres bocas de 5,0 litros. Se añadió a la mezcla
5-amino-4-ciano-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol
(250 g). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora
en atmósfera de hidrógeno. Se añadió a la mezcla de reacción
solución de cloruro de hidrógeno 4 N en metanol (1,65 litros) y la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas en
atmósfera de hidrógeno. A la mezcla de reacción se añadió agua (1,2
litros). El catalizador se filtró y se lavó con metanol acuoso al
50%, y el filtrado se evaporó a vacío. El residuo se trituró con
isopropanol/acetato de etilo (1:1). El precipitado se recogió por
filtración en un filtro de vidrio, se lavó con acetato de etilo y
se secó a vacío para dar dihidrocloruro de
5-amino-4-aminometil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol
(358 g) en forma de un sólido blanco.
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 3,71 (2H, t, J = 5,1 Hz),
3,86 (2H, d, J = 5,4 Hz), 4,22 (2H, t, J = 5,1 Hz), 7,99 (1H, s),
8,20-8,60 (2H, ancho).
IR (KBr): 1647, 1595, 1489, 1061, 878
cm^{-1}.
APC-MASA: m/z = 157,3
(M+H^{+}).
Preparación
73
Se disolvió dihidrocloruro de
5-amino-4-aminometil-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol
(105 g) en una mezcla de tetrahidrofurano (1700 ml) y agua (170
ml), y el pH de la solución se ajustó a 9 con solución acuosa de
hidróxido sódico 3 N. Se añadió a la solución gota a gota una
solución de dicarbonato de
di-terc-butilo (173 g) en
tetrahidrofurano (860 ml), mientras se añadía solución acuosa de
hidróxido sódico 3 N para mantener el pH de la mezcla de reacción a
8,5-9,0. Se continuó agitando durante otra hora. La
mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se
filtró y se evaporó a vacío. El residuo se trituró con éter de
diisopropilo. El precipitado se recogió por filtración en un filtro
de vidrio, se lavó con éter de diisopropilo y se secó a vacío para
dar
5-amino-4-(terc-butoxicarbonilaminometil)-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol
(118 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,37 (9H, s),
3,58-3,66 (2H, m), 3,78 (2H, d, J = 6,0 Hz), 3,88
(2H, t, J = 6,1 Hz), 4,88 (1H, t, J = 5,1Hz), 4,97 (2H, s ancho),
6,96 (1H, s), 6,95-7,10 (1H, m).
IR (KBr): 1672, 1631, 1527, 1434, 1277, 1165,
866, 789 cm^{-1}.
APC-MASA: m/z = 257,13
(M+H^{+}).
Preparación
74
A una solución de
5-amino-4-(terc-butoxicarbonilaminometil)-1-(2-hidroxietil)-1H-pirazol
(243 g) en N,N-dimetilformamida (1,82 litros) se
añadieron sucesivamente cloruro de trifenilmetilo (581 g),
trietilamina (452 ml) y N,N-dimetilaminopiridina
(9,91 g). La mezcla de reacción se agitó a 70°C toda la noche.
Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se
diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua (dos veces) y
salmuera, se secó sobre sulfato magnésico y se filtró. El filtrado
se evaporó a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna de gel de sílice para dar
4-(terc-butoxicarbonilaminometil)-5-(tritilamino)-1-[2-(tritiloxi)etil]-1H-pirazol,
que se cristalizó en éter de diisopropilo/hexano (1:2). Los
cristales resultantes se recogieron por filtración en un filtro de
vidrio, se lavaron con éter de diisopropilo/hexano (1:2) y se
secaron a vacío para dar el compuesto objetivo (480 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,30 (9H, s), 2,91 (2H, t, J
= 5,5 Hz), 3,29 (4H, m), 5,88 (1H, s), 6,53 (1H, tipo t), 7,06 (1H,
s), 7,10-7,40 (15H, m).
IR (KBr): 1693, 1495, 1446, 1165, 758, 702
cm^{-1}.
APC-MASA: m/ z = 763,3
(M+Na^{+}).
Ejemplo
26
A una solución de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxi-carbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de bencidrilo (5,82 g) en N,N-dimetilformamida (12
ml) se añadió yoduro sódico (1,44 g). Después de agitar a
temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió
4-(terc-butoxicarbonilamino-metil)-5-(tritilamino)-1-[2-(tritiloxi)etil]-1H-pirazol
(14,8 g) a la mezcla. Se continuó agitando a 35°C durante 24 horas.
La mezcla resultante se vertió en agua y se extrajo con acetato de
etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato
magnésico, se filtró y se evaporó a vacío. El residuo se disolvió
en acetato de etilo (50 ml) y se añadió gota a gota a éter de
diisopropilo (500 ml). El precipitado resultante se recogió por
filtración. La torta de filtración se lavó con éter de diisopropilo
y se secó sobre pentóxido de fósforo a vacío. El sólido (15,6 g) se
disolvió en diclorometano (47 ml), y se añadieron a la solución
sucesivamente anisol (16 ml) y ácido trifluoroacético (32 ml).
Después de agitar a temperatura ambiente durante 3 horas, la mezcla
de reacción se vertió en éter de diisopropilo (500 ml). El
precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter de
diisopropilo y se secó sobre pentóxido de fósforo a vacío. El
producto bruto se disolvió en un tampón de fosfato (pH 7,0) y se
purificó por HPLC preparativa (eluyente: tampón de fosfato pH 7,0 y
acetonitrilo). El eluato se sometió a cromatografía en columna en
Diaion® HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) y se
liofilizó para dar
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-aminometil-2-(2-hidroxietil)-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato
(940 mg).
Ejemplo
27
Se disolvió
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxi-imino)acetamido]-3-[3-amino-4-
aminometil-2-(2-hidroxietil)-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato (5,0 g) en agua (100 ml), y se añadió a la solución ácido sulfúrico 2,0 M (4,0 ml). La mezcla se liofilizó para dar el hidrógenosulfato de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-aminometil-2 (2-hidroxietil)-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato bruto (5,18 g) en forma de un sólido amorfo. El sólido amorfo (1,0 g) se disolvió en agua (1,0 ml). A la solución se añadió gota a gota acetonitrilo (5,0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, precipitaron cristales blancos. Los cristales precipitados se recogieron por filtración en un filtro de vidrio, se lavó con una pequeña cantidad de agua/acetonitrilo (1:5) y se secó a presión reducida para dar hidrógenosulfato de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-aminometil-2-(2-hidroxietil)-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato (880 mg) en forma de cristales blancos.
aminometil-2-(2-hidroxietil)-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato (5,0 g) en agua (100 ml), y se añadió a la solución ácido sulfúrico 2,0 M (4,0 ml). La mezcla se liofilizó para dar el hidrógenosulfato de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-aminometil-2 (2-hidroxietil)-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato bruto (5,18 g) en forma de un sólido amorfo. El sólido amorfo (1,0 g) se disolvió en agua (1,0 ml). A la solución se añadió gota a gota acetonitrilo (5,0 ml). Después de agitar a temperatura ambiente durante 2 horas, precipitaron cristales blancos. Los cristales precipitados se recogieron por filtración en un filtro de vidrio, se lavó con una pequeña cantidad de agua/acetonitrilo (1:5) y se secó a presión reducida para dar hidrógenosulfato de 7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-aminometil-2-(2-hidroxietil)-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato (880 mg) en forma de cristales blancos.
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,61 (6H, s), 3,20 y 3,53 (2H, ABq, J = 18,0 Hz), 3,87 (2H, t, J =
4,6 Hz), 4,09 (2H, s), 4,38 (2H, t, J = 4,6 Hz), 5,16 (2H, s), 5,28
(1H, d, J = 4,8 Hz), 5,88 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,10 (1H, s).
IR (KBr): 1782, 1708, 1649, 1161, 1113
cm^{-1}.
ESI-MASA: m/z = 625,2
(M+H^{+}).
Preparación
75
A una mezcla de hidruro de litio y aluminio (32,6
g) en tetrahidrofurano (1,3 litros) se añadió
(2E)-3-[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]-2-propenonitrilo
(101,6 g) enfriando con hielo. La mezcla se calentó a reflujo
durante 4 horas. Después de enfriar en un baño de hielo se añadieron
fluoruro sódico (100 g) y agua (100 ml) a la mezcla de reacción.
Los materiales insolubles se separaron por filtración. El filtrado
se concentró a vacío para dar
4-(3-aminopropil)-1-metil-5-tritilamino-1H-pirazol
(88,9 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,00-1,22
(2H, m), 1,70-1,90 (2H, m),
2,15-2,35 (2H, m), 2,74 (3H, s), 5,70 (1H, s), 6,97
(1H, s), 7,10-7,38 (15H, m).
ESI-MASS: m/z = 397,4
(M+H^{+}).
Preparación
76
A una solución de
4-(3-aminopropil)-1-metil-5-tritilamino-1H-pirazol
(75 g) en tetrahidrofurano (700 ml) se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (49,5 g). La mezcla
de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas.
Después de evaporar el disolvente a vacío, el residuo se trituró con
éter de diisopropilo y se secó a vacío para dar
3-[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]propilcarbamato
de terc-butilo (71,7 g).
RMN-^{1}H
(DMSO-d_{6}) \delta 1,10-1,25
(2H, m), 1,39 (9H, s), 1,65-1,85 (2H, m),
2,60-2,80 (2H, m), 2,75 (3H, s), 5,66 (1H, s),
6,50-6,70 (1H, m), 6,99 (1H, s),
7,05-7,35 (15H, m).
Ejemplo
28
A una suspensión de una mezcla de
7\beta-[(Z)-2-(5-terc-butoxicarbonilamino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de bencidrilo (40 g) y yoduro sódico (8 g) en
N,N-dimetilformamida (120 ml) y cloruro de metileno
(80 ml) se añadió
3-[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]propilcarbamato
de terc-butilo (60 g), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se
añadió a una mezcla de acetato de etilo y agua. Se separó la capa
orgánica y se secó sobre sulfato magnésico. El sulfato magnésico se
filtró y el filtrado se evaporó a aproximadamente 20 ml a presión
reducida. El concentrado se vertió en éter de diisopropilo (150
ml), y el precipitado resultante se recogió por filtración y se secó
a vacío. El precipitado se purificó por cromatografía en columna
Diaion® PA306 (Mitsubishi Chemical Corporation) en forma de TFA (400
ml) eluyendo con tetrahidrofurano. El eluato se concentró a vacío.
El residuo se disolvió en cloruro de metileno (200 ml), y se
añadieron a la solución anisol (70 ml) y ácido trifluoroacético (140
ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se
vertió en éter de diisopropilo. El precipitado resultante se recogió
por filtración y se secó a vacío. El polvo obtenido se disolvió en
un tampón de fosfato (pH 7) y se ajustó a pH aproximadamente 6 con
solución acuosa saturada de hidrógenocarbonato sódico. La solución
que contenía el compuesto objetivo se purificó por HPLC preparativa
usando una columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado
se concentró a vacío. El concentrado se ajustó a pH aproximadamente
1 con ácido clorhídrico concentrado y se cromatografió en Diaion®
HP-20 (Mitsubishi Chemical Corporation) eluyendo con
2-propanol acuoso al 20%. El eluato se evaporó a
vacío y se liofilizó para dar
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(3-aminopropil)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato
(6,1 g).
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,52 (6H, s), 1,78-2,00 (2H, m), 2,48 (2H, t, J =
7,5 Hz), 3,04 (2H, t, J = 8,1 Hz), 3,15 y 3,38 (2H, ABq, J = 17,6
Hz), 3,68 (3H, s), 4,90 y 5,22 (2H, ABq, J = 15,3 Hz), 5,24 (1H, d,
J = 4,8 Hz), 5,84 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,78 (1H, s).
Ejemplo
29
A una suspensión de una mezcla de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-terc-butoxicarbonil-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-clorometil-3-cefem-4-carboxilato
de bencidrilo (330 g) y yoduro sódico (74,8 g) en
N,N-dimetilformamida (660 ml) se añadió
3-[1-metil-5-(tritilamino)-1H-pirazol-4-il]propilcarbamato
de terc-butilo (282 g), y la mezcla se agitó a
temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se
añadió a una mezcla de acetato de etilo y agua. La capa orgánica se
lavó con agua, salmuera y solución acuosa de trifluoroacetato
sódico al 10%, y después se secó sobre sulfato magnésico. El sulfato
magnésico se filtró y el filtrado se evaporó para dar 3,3 kg a
presión reducida. El concentrado se vertió en éter de diisopropilo
(33 litros) y el precipitado resultante se recogió por filtración y
se secó a vacío.
A una solución del sólido resultante en cloruro
de metileno (1600 ml) se añadieron anisol (530 ml) y ácido
trifluoroacético (1600 ml). La mezcla se agitó a temperatura
ambiente durante 3 horas y se vertió en éter de diisopropilo. El
precipitado resultante se recogió por filtración y se secó a vacío.
El polvo obtenido se disolvió en tampón de fosfato (pH 7) y se
ajustó a pH aproximadamente 6 con solución acuosa saturada de
hidrógenocarbonato sódico. La solución que contenía el compuesto
objetivo se purificó por HPLC preparativa usando una columna ODS.
El eluato que contenía el producto deseado se concentró a vacío. El
concentrado se ajustó a aproximadamente pH 2 con ácido clorhídrico
concentrado y se cromatografió en Diaion® HP-20
(Mitsubishi Chemical Corporation) eluyendo con
2-propanol acuoso al 20%. El eluato se evaporó a
vacío y se liofilizó para dar
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxi-imino)acetamido]-3-[3-amino-4-(3-aminopropil)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato
(78,4 g).
Ejemplo
30
Una solución de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metil-etoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(3-aminopropil)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato
(22,5 g) en agua (180 ml) se purificó por HPLC preparativa usando
una columna ODS. El eluato que contenía el producto deseado se
concentró a vacío a aproximadamente 1,5 litros. El concentrado se
ajustó a pH aproximadamente 1 con ácido clorhídrico y se
cromatografió en Diaion® HP-20 (Mitsubishi Chemical
Corporation) (1,5 litros) eluyendo con 2-propanol
acuoso al 20%. El eluato se concentró a vacío a aproximadamente 400
ml. A la solución se añadió ácido sulfúrico 2 mol/l (16 ml), y
después la mezcla se liofilizó para dar un polvo amorfo de la sal
del ácido sulfúrico (16 g). El polvo se disolvió en agua (70 ml) y
2-propanol (80 ml) agitando a temperatura ambiente.
Se continuó agitando a temperatura ambiente durante 4 horas. Los
cristales precipitados se recogieron por filtración para dar
hidrógenosulfato de
7\beta-[(Z)-2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(1-carboxi-1-metiletoxiimino)acetamido]-3-[3-amino-4-(3-aminopropil)-2-metil-1-pirazolio]metil-3-cefem-4-carboxilato
(13 g).
RMN-^{1}H (D_{2}O) \delta
1,61 (6H, s),1,95 (2H, quintete, J = 7,5 Hz), 2,48 (2H, t, J = 7,5
Hz), 3,05 (2H, t, J = 7,5 Hz), 3,18 y 3,39 (2H, ABq, J = 17,9 Hz),
3,67 (3H, s), 4,90 y 5,22 (2H, ABq, J = 15,3 Hz), 5,24 (1H, d, J =
4,8 Hz), 5,86 (1H, d, J = 4,8 Hz), 7,78 (1H, s).
IR (KBr): 1781, 1728, 1680, 1635, 1599, 1406,
1315, 1132, 1101, 995 cm^{-1}.
ESI-MASA: m/z = 623,2
(M+H^{+}).
| 2\theta | Intensidad | |
| 8,5 | 180 | |
| 14 | 160 | |
| 14,5 | 500 | |
| 15,3 | 400 | |
| 15,5 | 300 | |
| 16,5 | 420 | |
| 17,3 | 600 | |
| 19 | 410 | |
| 19,4 | 260 | |
| 20 | 240 | |
| 24,5 | 240 | |
| 25 | 430 | |
| 26 | 400 | |
| 28 | 250 |
Rayos X: radiación de CnK\alpha
monocromática
Voltaje: 40 kV / Corriente: 30 mA.
Claims (9)
1. Un compuesto de fórmula:
en la
que
A es alquileno C_{1}-C_{6} o
alquenileno C_{2}-C_{6};
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}) protegido,
amino-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
amino-alquilo (C_{1}-C_{6})
protegido, y
R^{2} es hidrógeno o grupo protector de amino,
o
R^{1} y R^{2} están unidos entre sí y forman
alquileno C_{1}-C_{6};
R^{3} y R^{5} son independientemente amino o
amino protegido; y
R^{4} es carboxi o carboxi protegido,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en el
que
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril-alquiloxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1-}C_{6}), amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}) o
acilamino-alquilo (C_{1}-C_{6}),
y
R^{2} es hidrógeno o
aril-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
acilo, o
R^{1} y R^{2} están unidos entre sí y forman
alquileno C_{1}-C_{6};
R^{3} y R^{5} son independientemente amino o
acilamino; y
R^{4} es carboxi o carboxi esterificado,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. El compuesto de la reivindicación 2, en el
que
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), aril-alquiloxi
(C_{1}-C_{6})-alquilo(C_{1-}C_{6}),
amino-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
alcanoilamino
(C_{1}-C_{6})-alquilo
(C_{1}-C_{6}) o alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), y
R^{2} es hidrógeno,
aril-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alcanoilo C_{1}-C_{6}, o alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo, o
R^{1} y R^{2} están unidos entre sí y forman
alquileno C_{1}-C_{6};
R^{3} y R^{5} son independientemente amino o
alcanoilamino C_{1}-C_{6} o alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilamino;
y
R^{4} es carboxi o alcoxi
(C_{1}-C_{6})-carbonilo,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
4. El compuesto de la reivindicación 3, en el
que
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}) o amino-alquilo
(C_{1}-C_{6}), y
R^{2} es hidrógeno, o
R^{1} y R^{2} están unidos entre sí y forman
alquileno C_{1}-C_{6};
R^{3} y R^{5} son amino; y
R^{4} es carboxi,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
5. Un procedimiento para preparar un compuesto de
fórmula [I]:
en la
que
A es alquileno C_{1}-C_{6} o
alquenileno C_{2}-C_{6};
R^{1} es alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}), hidroxi-alquilo
(C_{1}-C_{6}) protegido,
amino-alquilo (C_{1}-C_{6}) o
amino-alquilo (C_{1}-C_{6})
protegido, y
R^{2} es hidrógeno o grupo protector de amino,
o
R^{1} y R^{2} están unidos entre sí y forman
alquileno C_{1}-C_{6};
R^{3} y R^{5} son independientemente amino o
amino protegido; y
R^{4} es carboxi o carboxi protegido,
o una sal del mismo, que comprende
(1) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
[II]:
en la que A, R^{1}, R^{2} y
R^{3} son cada uno como se han definido antes, o su derivado
reactivo en el grupo amino, o una sal del mismo, con un compuesto
de fórmula
[III]:
en la que R^{4} y R^{5} son
cada uno como se han definido antes, o su derivado reactivo en el
grupo carboxi, o una sal del mismo, para dar un compuesto de
fórmula
[I]:
en la que A, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno como se han definido antes,
o una sal del mismo,
o
(2) someter un compuesto de fórmula [Ia]:
en la que A, R^{1}, R^{2},
R^{4} y R^{5} son cada uno como se han definido antes, y
R^{3}a es amino protegido, o una sal del mismo, a la reacción de
eliminación del grupo protector de amino para dar un compuesto de
fórmula
[Ib]:
en la que A, R^{1}, R^{2},
R^{4} y R^{5} son cada uno como se han definido antes, o una sal
del mismo,
o
(3) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
[VI]:
en la que R^{4} y R^{5} son
cada uno como se han definido antes, R^{6} es carboxi protegido, e
Y es un grupo saliente, o una sal del mismo, con un compuesto de
fórmula
[VII]:
en la que A, R^{1}, R^{2} y
R^{3} son cada uno como se han definido antes, o una sal del
mismo, para dar un compuesto de fórmula
[VIII]:
en la que A, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} son cada uno como se han
definido antes, o una sal del mismo,
y
someter el compuesto de fórmula [VIII] o una sal
del mismo, a la reacción de eliminación del grupo protector de
carboxi, para dar un compuesto de fórmula [I]:
en la que A, R^{1}, R^{2},
R^{3}, R^{4} y R^{5} son cada uno como se han definido antes,
o una sal del
mismo.
6. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, mezclado con un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
7. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como un
medicamento.
8. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para usar como un agente
antimicrobiano.
9. Uso de un compuesto de la reivindicación 1, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para fabricar un
medicamento para tratar enfermedades infecciosas.
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