MXPA05000664A - Cefalosporinas. - Google Patents

Cefalosporinas.

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MXPA05000664A
MXPA05000664A MXPA05000664A MXPA05000664A MXPA05000664A MX PA05000664 A MXPA05000664 A MX PA05000664A MX PA05000664 A MXPA05000664 A MX PA05000664A MX PA05000664 A MXPA05000664 A MX PA05000664A MX PA05000664 A MXPA05000664 A MX PA05000664A
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alkyl
amino
trans
methyl
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Abstract

Un compuesto de la formula o de la formula en donde los sustituyentes tienen diferentes significados, es util como un producto farmaceutico.

Description

CEFALOSPORINAS La presente invención se refiere a cefalosporinas . En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula: o de la fórmula: en donde W es CH ó N, Ri es hidroxilo, alcoxilo(de 1 a 6 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), hidroxi-carbonil-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), ó alcoxilo(de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonil-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , R2 es hidrógeno o una fracción de éster, R3 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , alquenilo(de 2 a 6 átomos de carbono) , ó cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), R4 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 6 átomos arbono) , es ciclohexilo o fenilo, R5 y R.6, independientemente uno del otro, son hidrógeno; alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); alquenilo(de 2 a 6 átomos de carbono); arilo(de 6 a 18 átomos de carbono) -carbonilo; alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilo; ariloxilo (de 6 a 18 átomos de carbono) -alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) -carbonilo; alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonil-arilo (de 6 a 18 átomos de carbono) -carbonilo; eterociclil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilo, en donde heterociclilo comprende 5 ó 6 miembros del anillo, y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, ó S; alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -sulfonilo, o arilo(de 6 a 18 átomos de carbono) -sulfonilo, X es NH, O, S, ó -R8, en donde R8 es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) o cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono) , Y es O ó S, y n y m, independientemente uno del otro, son 0 ó 1. En un compuesto de la fórmula IA ó IB, de preferencia : , Ri, R3, , n, m, y son como se definen anteriormente, R2 es hidrógeno, R5 y 6, independientemente uno del otro, son hidrógeno; alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); alquenilo(de 2 a 6 átomos de carbono); arilo(de 6 a 18 átomos de carbono) -carbonilo; en donde arilo está opcionalmente sustituido por alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) -carboniloxilo; ariloxilo (de 6 a 18 átomos de carbono) -alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) -carbonilo; heterociclil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilo, en donde heterociclilo comprende 5 ó 6 miembros del anillo, y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, ó S; arilo (de 6 a 18 átomos de carbono) -sulfonilo, en donde arilo está opcionalmente sustituido por amino o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) -carbonil-amino; X es NH, O, S, ó N-Re, en donde RQ es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) o un grupo de la fórmula: en donde R9 y Rio tienen el significado de R5 y R6 definidos anteriormente, e Y es S. En un compuesto de la fórmula IA ó IB, de preferencia n = 0 y m = 0, ó n = l y m = l, ó n = l y m = 0.
En un compuesto de la fórmula IA ó IB, cada sustituyente definido individual puede ser un sustituyente preferido, por ejemplo, independientemente unos de otros sustituyentes definidos. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula IA ó IB, en donde: es CH ó N, Ri es hidroxilo, metoxilo, fluorometoxilo, o (hidroxicarbonil ) (dimetil) metoxilo, R2 es hidrógeno, R3 es hidrógeno; alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , por ejemplo metilo o etilo; alilo o ciclopropilo, R es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo metilo, es ciclohexilo, por ejemplo, y el grupo - (CH2) m- R5R6 está en la posición orto, meta, ó para., R5 y independientemente uno del otro, son: hidrógeno; - alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono), por ejemplo metilo, etilo, isopropilo, o propilo normal ; alilo; - alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) -carbonilo, por ejemplo metilcarbonilo; fenilcarbonilo, en donde fenilo está opcionalmente sustituido por alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) -carboniloxilo, por ejemplo metilcarboniloxilo; feniloximetilcarbonilo; fenilsulfonilo, en donde fenilo está sustituido por arr.ino o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) -carbonilamino, por ejemplo metilcarbonilamino; o heterociclilo que comprende 5 miembros del anillo y 1 heteroátomo seleccionado a partir de N, 0, ó S, por ejemplo en donde heterociclilo es un heterociclilo aromático, por ejemplo tiofenilo, tal como tiofenil-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, por ejemplo tiofenil-metil-carbonilo; X es NH, NCH3, NCH(CH3)2, 0, S, ó cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono) sustituido por amino, tal como ciclohexilo sustituido por amino, por ejemplo en la posición para, n es 0, m es 0, Y es S, y R8 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , por ejemplo metilo. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula IA, en donde: es N ó CH, Ri es hidroxilo o fluorometoxilo, R2, R4, R5, y 6 son hidrógeno, í¾ es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo metilo, es ciclohexilo, por ejemplo, y el grupo - ( C¾ ) m-NR5R6 está en la posición orto, meta, ó para, X es NH, n es 1 y m es 1. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula IA, en donde: W es N, Ri es fluorometoxilo, R2, R , R5, y 6 son hidrógeno, R3 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo metilo, es fenilo, por ejemplo, y el grupo ~ (C¾) m-NRsR6 está en la posición meta, X es NH, n es 1 y m es 0. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula IA, en donde: W es N ó CH, Ri es hidroxilo o flucrómetoxilo, R2, R4, R5, y 6 son hidrógeno, R3 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , por ejemplo metilo, es fenilo, por ejemplo, y el grupo - (C¾) m-NRsR6 está en la posición meta ó para, X es NH, n es 1 y m es 1. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula IA, en donde: W es N, Ri es fluorometoxilo, R2 es hidrógeno o una fracción de éster, R3 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo metilo, F r Rsr y Re son hidrógeno, es ciclohexilo, por ejemplo, y el grupo ~ ( CH2) m- R5R6 está en la posición para, X es NH, n es 0 y m es 0. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula: por ejemplo, en la forma de un clorhidrato. Una fracción de éster, como se utiliza en la presente, incluye alquilo; por ejemplo alquilo insustituido o alquilo sustituido, por ejemplo por arilo, tal como bencilo, alcoxibencilo, tal como 4-metoxibencilo, alcoxilo, tal como metoximetilo; alquiloxicarboniloxilo; alquilo; alcoxilo, tal como gliciloxilo, fenilgliciloxilo, por ejemplo gliciloxi-metilo, fenilgliciloximetilo; heterociclilo, por ejemplo 5-metil-2-oxo-l, 3-dioxolen-4-ilo; indanilo, ftalidilo, alcoxi-carboniloxilo, y fracciones de éster que formen, con el grupo C00", un éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable, por ejemplo, tal como los grupos éster que se sepa que son hidrolizables en el campo de las cefalosporinas . Por consiguiente, un compuesto de la fórmula I puede estar en la forma de un éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable. Los ásteres fisiológicamente hidrolizables y aceptables, como se utilizan en la presente, significan un éster en donde el grupo COCf está esterificado y que es hidrolizable bajo condiciones fisiológicas, para dar un ácido que por si mismo sea fisiológicamente tolerable en las dosificaciones que se vayan a administrar. Por consiguiente, se va a entender que el término define las formas de profármacos regulares. Una fracción de éster puede ser de preferencia un grupo que sea fácilmente hidrolizable bajo condiciones fisiológicas. Estos ésteres se pueden administrar de preferencia oralmente. Se puede indicar la administración parenteral si el éster por si mismo es un compuesto activo, o, si se presenta la hidrólisis en la sangre. Si no se define de otra manera en la presente, arilo incluye arilo(de 6 a 18 átomos de carbono), por ejemplo fenilo. Cualesquiera grupos pueden estar insustituidos o sustituidos una o más veces, por ejemplo por grupos convencionales en la química de la cefalosporina . Los compuestos proporcionados por la presente invención son designados posteriormente en la presente como "compuestos de (acuerdo con) la presente invención". Un compuesto de la presente invención incluye un compuesto en cualquier forma, por ejemplo en forma libre, en la forma de una sal, en la forma de un solvato, y en la forma de una sal y un solvato. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención en la forma de una sal. Estas sales incluyen, de preferencia, sales farmacéuticamente aceptables, aunque se incluyen sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo para propósitos de preparación / aislamiento / purificación. Una sal de un compuesto de la presente invención incluye sales de metales, sales de adición de ácido, sales de amina, y sales internas, y sales cuaternarias, donde sea posible. Las sales de metales incluyen, por ejemplo, sales alcalinas o alcalinotérreas, de preferencia sales de sodio o de potasio; las sales de adición de ácido incluyen las sales de un compuesto de la fórmula I con un ácido, por ejemplo ácido hidrogen-f márico, ácido fumárico, ácido naftalin-1, 5-sulfónico, ácido clorhídrico, ácido deuteroclórico; de preferencia ácido clorhídrico. Las sales de amina incluyen, por ejemplo, sales de trialquilamina, procaína, dibencilamina, y bencilamina, por ejemplo el grupo amina unido al anillo de la fórmula: en un compuesto de la fórmula IA ó IB, puede positivamente cargado, por ejemplo en la forma de un grupo NH3+, NH2 5+, NH2R6+, ó NR5R6R7+, en donde R5 y R6 son como se definen anteriormente, con la excepción de hidrógeno, de preferencia R5 y R6 son alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono); y R7 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo metilo, más preferiblemente R5, R6, y R7 son metilo; con un contra-ion negativamente cargado, por ejemplo seleccionado a partir de los contra-iones convencionales, tales como hidroxilo, halógeno, por ejemplo cloruro. Un compuesto de la presente invención en la forma de una sal incluye un compuesto de la presente invención en la forma de: una sal con un ácido, una sal con una amina, una sal de metal, una sal con más de un ácido, por ejemplo en la forma de un clorhidrato, y adicionalmente en la forma de un yodhidrato, y una sal con un ácido y adicionalmente en la forma de una sal de amina, por ejemplo una sal de tri-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) -amonio, tal como una sal de trimetilamonio y adicionalmente un clorhidrato, de preferencia, una sal con uno o dos ácidos, una sal con una amina, o una sal con una amina y adicionalmente con un ácido. En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención en la forma de una sal, el cual es un compuesto de la fórmula ISAI^ incluyendo un compuesto de la fórmula: o de la fórmula: en donde : , W, Rlf R2, R3, R4, R5, Re, R8, X, Y, m, y n, son como se definen anteriormente, R7 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo metilo, y ??" es un contra-ion negativamente cargado, por ejemplo seleccionado a partir de contra-iones convencionales, tales como hidroxilo, haluro, por ejemplo cloruro. De preferencia, un compuesto de la fórmula IS¾L, es un compuesto de la fórmula lAsai- En un compuesto de la fórmula ISALA por ejemplo un compuesto de la fórmula XASAL, de preferencia: W es N, Ri es halo-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), por ejemplo -OC¾F, R2 y R4 son hidrógeno, R3 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , por ejemplo metilo, - es ciclohexilo, - R5, R6, y R7, independientemente uno del otro, son alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono), por ejemplo metilo, X es NH o N-alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) , - n y m son 0, y ??~ es haluro, por ejemplo cloruro. Un compuesto de la presente invención en forma libre, se puede convertir en un compuesto correspondiente en la forma de una sal; y viceversa. Un compuesto de la presente invención puede existir en la forma de isómeros y mezclas de los mismos; por ejemplo isómeros ópticos, diaestereoisómeros , conformadores cis / trans, isómeros geométricos. Un compuesto de la presente invención, por ejemplo, puede contener átomos de carbono asimétricos y, por lo tanto, puede existir en la forma de enantiómeros o diaestereoisómeros y mezclas de los mismos, por ejemplo racematos . Cualquier átomo de carbono asimétrico puede estar presente en la configuración (R) , (S) , ó (R, S), de preferencia en la configuración (R) ó (S) . Por ejemplo, el grupo Rx unido al grupo imino en un compuesto de la fórmula I, puede estar en la configuración sin (Z) ó anti (E) , y de preferencia está en la configuración sin . Por ejemplo, si L J es ciclohexiio, los grupos -NR4- y (CH2) M- RsRg- unidos a él, pueden estar en la configuración cis o en la configuración trans. Las mezclas isoméricas se pueden separar según sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con, por ejemplo de una manera análoga a, un método convencional, para obtener isómeros puros. La presente invención incluye un compuesto de la presente invención en cualquier forma isomérica y en cualquier mezcla isomérica. La presente invención también incluye tautómeros de un compuesto de la fórmula I, en donde puedan existir tautómeros. Por ejemplo, el grupo: en un compuesto de la fórmula IA, en donde R3 y/o R es/son hidrógeno, está en un equilibrio químico con uno de los siguientes grupos, dependiendo del significado de R3 y R4: La presente invención incluye un compuesto de la presente invención en cualquier forma tautomérica. Cualquier compuesto mencionado en la presente, por ejemplo un compuesto de la presente invención, se puede preparar según sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con, tal como de una manera análoga a, un método convencional, o como se da a conocer en la presente. En otro aspecto, la presente invención proporciona un proceso para la producción de un compuesto de la fórmula ?? ó IB, el cual comprende hacer reaccionar un compuesto de la fórmula: en donde Ri, .2r y W son como se definen anteriormente, con un compuesto de la fórmula: en donde , X, Y, R3, R , R5, R6, Rs, n, y m, son como se definen anteriormente, y aislar un compuesto de la fórmula ?? ó IB obtenido a partir de la mezcla de reacción. En un intermediario de la fórmula III o de la fórmula IVA ó IVB (materiales de partida) , los grupos funcionales, si están presentes, pueden estar opcionalmente en forma protegida o en la forma de una sal, si está presente un grupo formador de sal. Los grupos protectores. opcionalmente presentes, se pueden remover en una etapa apropiada, por ejemplo de acuerdo con, por ejemplo de una manera análoga a, un método convencional. En otro aspecto, la presente invención proporciona un intermediario en la producción de un compuesto de la fórmula IA ó IB, cuyo intermediario es un compuesto de la fórmula IVA ó IVB como se define anteriormente. Los compuestos de la fórmula IVA ó IVB se designan en la presente como "Intermediarios de (acuerdo con) la presente invención". Los intermediarios de la presente invención, por ejemplo tal como se especifican y se obtienen de acuerdo con los Ejemplos (Ejemplos A a N) , son útiles en la producción de los compuestos de las fórmulas IA y IB. Los intermediarios de la fórmula IVA ó IVB incluyen a los intermediarios en forma de base libre, por ejemplo, y en la forma de una sal, y/u opcionalmente en la forma de un solvente, o en la forma de una sal y un solvente, de preferencia en la forma de una sal. ün compuesto de la fórmula IA ó IB asi obtenido, se puede convertir en otro compuesto de la fórmula IA ó IB, respectivamente, por ejemplo un compuesto de la fórmula IA ó IB en donde R2 es hidrógeno, se puede convertir en un compuesto de la fórmula IA ó IB en donde R2 sea una fracción de éster, por ejemplo, o un compuesto de la fórmula IA ó IB obtenido en forma libre, se puede convertir en una sal de un compuesto de la fórmula IA ó IB, y viceversa. Un compuesto de la fórmula IA ó IB se puede aislar a partir de la mezcla de reacción según sea apropiado, por ejemplo de una manera análoga a un método convencional. La reacción anterior es una reacción de condensación de nucleófilos que contienen N con un carbonilo, y se puede llevar a cabo como sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con, por ejemplo de una manera análoga a, un método convencional . Los intermediarios (materiales de partida) de la fórmula III y de la fórmula IVA ó IVB, son conocidos o se pueden preparar según sea apropiado, por ejemplo de una manera análoga a, un método convencional, o como se especific . Cualquier compuesto descrito en la presente, por ejemplo un compuesto de la presente invención, y los intermediarios de las fórmulas III, IVA, y IVB, se pueden preparar como sea apropiado, por ejemplo de acuerdo con, por ejemplo de una manera análoga a, un método convencional, por ejemplo, o como se especifica en la presente. Los compuestos de la presente invención, por ejemplo incluyendo un compuesto de la fórmula IA ó IB, exhiben actividad farmacológica, por ejemplo aparte de una baja toxicidad, y por consiguiente, son útiles como productos farmacéuticos. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención exhiben una actividad antimicrobiana, por ejemplo antibacteriana, contra, por ejemplo, bacterias gram-negativas y gram-positivas , por ejemplo bacterias gram-negativas, tales como Escherichia, por ejemplo Escherichia coli; Enterobacter, por ejemplo Enterobacter cloacae y Enterobacter faecalis; Enterococcus, por ejemplo Enterococcus faecalis; Klebsiella, por ejemplo Klebsiella pneumoniae y Klebsiella edwardii; Streptococcus, por ejemplo Streptococcus pneumoniae y Streptococcus pyogenes; y Pseudomonas, por ejemplo Pseudomonas aeruginosa , por ejemplo, y bacterias gram-positivas, tales como Staphylococcus, por ejemplo Staphylococcus aureus; in vitro en la Prueba de Dilución en Ágar de acuerdo con el National Commitee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) (Comité Nacional para Estándares de Laboratorios Clínicos) 1993, Documento ?7-?3, Volumen 13, Número 25: "Methods for dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically - Third Edition, Approved Standard"; y Documento M11-A3 para bacterias anaeróbicas, en una concentración de aproximadamente 0.001 a aproximadamente 50 microgramos/mililitro (MIC) , por ejemplo, utilizando cepas que incluyen Staphylococcus aureus (ATCC 29213 y ATCC 9144); Enterococcus faecalis (ATCC 29212); Haemophilus influenza (NTCC 49247 y NCTC 11931); Escherichia coli (ATCC 25922 y ATCC 35218); Klebsiella pneumoniae (ATCC 11228); Klebsiella edwardsii (ATCC 10896); e in vivo en el modelo de septicemia de ratón, de acuerdo con la descripción del método Número 159 A-5 aprobado por las Autoridades de Salud Austríacas (MA 58, Número 2968/95 del 12 de octubre de 1995), por ejemplo, cuando se administran en dosificaciones de aproximadamente 0.05 a 50 miligramos/kilogramo de peso corporal, tales como valores ED50 de aproximadamente 0.1 a 50 miligramos /kilogramo de peso corporal. Por ejemplo, en ese modelo, los ratones se infectan con una ED 95% de Staphylococcus aureus (ATCC 4995) , Streptococcus pyogenes (ATCC 29218), Escherichia coli, y se tratan a las 1 y 4 horas después de la infección. Los valores ED50 después de la administración subcutánea con un compuesto de la presente invención, se calculan mediante el análisis Probit de las dosificaciones administradas de los compuestos . La actividad se determina por los números de animales sobrevivientes por grupo de 8 ratones por unidad de dosificación en el día 5 después de la infección. Se obtienen los valores ED50 de los compuestos de la presente invención en el intervalo desde aproximadamente 0.2 hasta 50 miligramos/ kilogramo de peso corporal. Los compuestos de la invención muestran un espectro de actividad global sorprendente. Por ejemplo, se ha determinado que la MIC (microgramos /mililitro) del compuesto del Ejemplo 1 contra, por ejemplo, Staphylococcus aureus (MSSA) es de aproximadamente 0.05 a 0.2; contra Streptococcus pneumoniae es de aproximadamente 0.0125; contra Klebsiella es de 0.0125 a 0.8. De una manera sorprendente, el compuesto del Ejemplo 1 también muestra actividad contra Pseudomonas aeruginosa . En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la presente invención para utilizarse como un producto farmacéutico, de preferencia como un agente antimicrobiano, tal como un antibiótico. En otro aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la presente invención para la fabricación de un medicamento, por ejemplo una composición farmacéutica, para el tratamiento de enfermedades microbianas, por ejemplo las enfermedades mediadas por bacterias, tales como Escherichia, Enterobacterr Enterococcusr Klebsiella , Streptococcus, Staphylococcus y Pseudomonas . Para uso farmacéutico, un compuesto de la presente invención incluye uno o más, de preferencia un compuesto de la presente invención, por ejemplo una combinación de dos o más compuestos de la presente invención. El compuesto del Ejemplo 1 es un compuesto preferido de la presente invención. Por ejemplo, se ha determinado que la MIC (microgramos /mililitro) del compuesto del Ejemplo 1 contra, por ejemplo, Klebsiella pneumoniae, es de aproximadamente 0.0125. Por consiguiente, se indica que para el tratamiento de enfermedades microbianas, por ejemplo enfermedades bacterianas, los compuestos de la presente invención se pueden administrar a mamíferos superiores, por ejemplo seres humanos, mediante modos de administración similares en dosificaciones similares que se utilizan convencionalmente con cefotaxim. En un aspecto adicional, la presente invención proporciona un método de tratamiento de enfermedades microbianas, por ejemplo que son mediadas por bacterias, por ejemplo las enfermedades mediadas por bacterias tales como Escherichia , Enterobacterr Enterococcus, Klebsiella , Streptococcus, Staphylococcus y Pseudomonas, cuyo tratamiento comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención; por ejemplo en la forma de una composición farmacéutica. Tratamiento incluye tratamiento y profilaxis. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una sal de adición de ácido o una sal de metal; o en forma libre; opcionalmente en la forma de un solvato. Los compuestos de la presente invención en la forma de una sal, exhiben el mismo orden de actividad que los compuestos de la presente invención en forma libre; opcionalmente en la forma de un solvato. Para este tratamiento, la dosificación apropiada, por supuesto, variará dependiendo, por ejemplo, de la naturaleza química y de los datos farmacocinéticos de un compuesto de la presente invención empleado, del huésped individual, del modo de administración, y de la naturaleza y severidad de las condiciones que se estén tratando. Sin embargo, en general, para obtener resultados satisfactorios en mamíferos superiores, por ejemplo en seres humanos, una dosificación diaria indicada está en el intervalo de aproximadamente 0.1 gramos a aproximadamente 2.0 gramos, de un compuesto de la presente invención; convenientemente administrados, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día. ün compuesto de la presente invención se puede administrar mediante cualquier vía convencional, por ejemplo enteralmente, por ejemplo incluyendo la administración nasal, bucal, rectal, oral; parenteralmente, por ejemplo incluyendo la administración intravenosa, intramuscular, subcutánea; o tópicamente, por ejemplo incluyendo la administración epicutánea, intranasal, intratraqueal ; por ejemplo en la forma de tabletas recubiertas o no recubiertas, cápsulas, soluciones o suspensiones inyectables, por ejemplo en la forma de ampolletas, frascos, en la forma de cremas, geles, pastas, polvo de inhalador, espumas, tinturas, barras labiales, gotas, rocíos, o en la forma de supositorios. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, por ejemplo una sal de adición de ácido, una sal de amina o de metal; o en forma libre; opcionalmente en la forma de un solvato. Un compuesto de la presente invención se puede utilizar para tratamiento farmacéutico de acuerdo con la presente invención, solo o en combinación con uno o más agentes farmacéuticamente activos adicionales. Estos otros agentes incluyen, por ejemplo, otros antibióticos. Las combinaciones incluyen combinaciones fijas, en donde dos o más agentes farmacéuticamente activos estén en la misma formulación; estuches, en donde dos o más agentes farmacéuticamente activos en formulaciones separadas se vendan en el mismo paquete, por ejemplo con instrucciones para su co-administración; y combinaciones libres en donde los agentes farmacéuticamente activos se empaquen por separado, pero se dan instrucciones para su administración simultánea o en secuencia. En otro aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la presente invención en asociación con cuando menos un excipiente farmacéutico, por ejemplo un vehículo y/o diluyente apropiado, por ejemplo incluyendo rellenos, aglutinantes, desintegrantes, acondicionadores de flujo, lubricantes, azúcares y edulcorantes, fragancias, conservadores, estabilizantes, agentes humectantes y/o emulsionantes, solubilizantes , sales para regular la presión osmótica y/o reguladores del pH, por ejemplo que comprendan además otro agente farmacéuticamente activo. Estas composiciones se pueden fabricar de acuerdo con, por ejemplo de una manera análoga a, un método convencional, por ejemplo mediante procesos de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución o liofilizació . Las formas de dosificación unitaria pueden contener, por ejemplo, de aproximadamente 0.5 miligramos a aproximadamente 2,000 miligramos, tal como de 1 miligramo a aproximadamente 500 miligramos . En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula: en donde : WP2 es CH ó N, Rip2 es hidrógeno, hidroxilo, alcoxilo (de 1 a átomos de carbono) , halo-alcoxilo (de 1 a 6 átomos carbono) , hidroxi-carbonil-alcoxilo (de 1 a 6 átomos carbono), ó alquiloxilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonil-alcoxilo ( de 1 a 6 átomos de carbono), R2P2 es hidrógeno o una fracción de éster, R3P2 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alilo, ó cicloalquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), R4P2 es hidrógeno o metilo, RSP2 A RSP2 y R7P2 Í independientemente unos de otros, son hidrógeno; alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilo, arilcarbonilo, aril-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilo, heteroaril-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilo, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -sulfonilo, aril-sulfonilo, o aril-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -sulfonilo, o falta RiP2r Y N+-RsP2R6P2R7P2 Ó -R5 P2R6 2 pueden estar en la posición o, m, ó p, y XP2 es N-RgP2 , 0, S, 0-R8P2 ó S-R8P2 /- en donde RsP2 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), cicloalquilo (de 1 a 6 átomos de carbono, o amino-cicloalquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) . En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula: en donde : Wp3 es CH ó N, RIP3 es hidrógeno, hicroxilo, alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), hidroxi-carbonil-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), ó alquiloxilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonil-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), ?¾?3 es hidrógeno o una fracción de éster, R3P3 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alilo, ó cicloalquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), R P3 es hidrógeno o metilo, R-5P3 y independientemente uno del otro, son hidrógeno; alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilo, aril-carbonilo, aril-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilo, heteroaril-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilo, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -sulfonilo, aril-sulfonilo, o aril-alquilo(de 1 a 6 átomos de carbono) -sulfonilo, y Xp3 es -RSP3 , O, S, 0-Rgp3 ó S-RgP3, en donde RgP3 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono, o amino-cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono) .
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula: en donde : Wp4 es CH ó N, RIP4 es hidrógeno u O-R1P ' , R1P ' es hidrógeno, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o hidroxi-carbonil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), R2P4 es hidrógeno o una fracción de éster, R3P4 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 2 átomos de carbono), alilo, o cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), R4P es hidrógeno o alquilo (de 1 a 2 átomos de carbono) , RSP4 y R6P / independientemente uno del otro, son hidrógeno; alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -sulfonilo, aril-sulfonilo, XP es NH , oxigeno o azufre, y el grupo CH2 R5P4R6P puede estar en la posición o, m, ó p.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula: en donde : WP5 es CH ó N, Rip5 es hidrógeno u O-Rips' , RIPS' es hidrógeno, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o hidroxi-carbonil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), R2p5 es hidrógeno o una fracción de éster, R3P5 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 2 átomos de carbono), alilo, o cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), R P5 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 2 átomos de carbono) , ¾P5 y independientemente uno del otro, son hidrógeno; alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -carboniloxilo, aril-carboniloxilo, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -sulfonilo, o aril-sulfonilo, y XP5 es NH, O, ó S.
En otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la fórmula: en donde : WP5 es CH ó N, RIP6 es hidrógeno u O-R1P6 ' , RIP6 ' es hidrógeno, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), halo-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), o hidroxi-carbonil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), R2p6 es hidrógeno o una fracción de éster, R3P6 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 2 átomos de carbono), alilo, o cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), R4 6 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 2 átomos de carbono) , R5P6 y R6P6 independientemente uno del otro, son hidrógeno; alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono), alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono ) -carboniloxilo, aril-carboniloxilo , alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -sulfonilo, aril-sulfonilo, y XP5 es NH, O, ó S.
En los siguientes ejemplos, todas las temperaturas están en grados Celsius (°C) y no están corregidas. Las 1H-R N se determinan a 200 MHz y en DMSO-d6, a menos que se den de otra manera.
Se utilizan las siguientes abreviaturas AcCN acetonitrilo BOC terbutoxicarbonilo DMA N, N-dimetilacetamida EtAc acetato de etilo EtOH etanol EJ Ej emplo MeOH metanol TA temperatura ambiente TFA ácido trifluoroacético Ejemplo 1 Ácido { (E) [ [1-trans- (4-amino-ciclohexilamino) -iminometil] -metilhidrazono]metil} -7-{ [ (5-amino-l , 2 , 4-tiadiazol-3-il) - (Z) - (flurometoxi-imino) -acetil] amino} -3-cefem-4-carboxilico . a) Derivado de bencilideno de la 3-amino-l- (trans-4- aminociclohexil) -3-metil-guanidina . Se ponen a reflujo 35 gramos del derivado de bencilideno de la S-metil-2-metil-isotiosemicarbazida en la forma de un clorhidrato, y 32.79 gramos de trans-1 r 4-diamino-ciclohexano en 300 mililitros de MeOH. La mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente, se filtra el precipitado formado, y se evapora el solvente. El residuo de la evaporación obtenido se trata con 217.5 mililitros de HC1 2M, y el precipitado formado se filtra, se lava, y se seca. El volumen del filtrado obtenido se lleva hasta aproximadamente 150 mililitros, y el precipitado formado se filtra, se lava, y se seca. Los precipitados combinados secos se recristalizan a partir de H20, y se obtiene el derivado de bencilideno de la 3-amino-l- (trans-4-aminociclohexil ) -3-metil-guanidina en la forma de un monoclorhidrato . b) 3-amino-l- (trans-4-aminociclohexil ) -3-metil- guanidina . A partir de una mezcla de 24.74 gramos del derivado de bencilideno de la 3-amino-l- (trans-4-aminociclohexil) -3-metil-guanidina en la forma de un monoclorhidrato, en 79.9 mililitros de HC1 2M, se destila el benzaldehido, y se evapora el solvente de la mezcla restante. Se obtiene la 3-amino-1- (trans-4-aminociclohexil) -3-metil-guanidina en la forma de un diclorhidrato. c) Ácido 3-{ (E) [ [1-trans- (4-amino-ciclohexilamino) - iminometil] -metilhidrazono] metil} -7- { [ (5-amino- [1,2,4] tiadiazol-3-il) - (Z) - (fluorometoxi-imino) - acetil] amino } -3-cefem-4-carboxilico .
Se agregan 2.78 gramos de amida del ácido N-(1, 4, 5a, 6-tetrahidro-3-hidroxi-l, 7-dioxo-3H, 7H-azeto (2, 1-b) furo (3, 4-d) (1, 3) -tiazin-6-il ) -2- (5-amino-l, 2 , 4-tiadiazol-3-il) - (Z) -2- (fluorometoxi-imino) acético, a una mezcla de 2 gramos de 3-amino-l- (trans-4-aminociclohexil ) -3-metil-guanidina en la forma de un diclorhidrato, en 3.4 mililitros de HC1 2M y 6.1 mililitros de N, N-dimetilacetamida, y la suspensión obtenida se agita a temperatura ambiente. La mezcla obtenida se vierte en AcCN con agitación. El precipitado formado se filtra, se lava, y se seca. Se obtiene el ácido 3- { (E) [ [1-trans (4-amino-ciclohexilamino) iminometil] -metilhidrazono] metil } -7- { [ (5-amino-l, 2, -tiadiazol-3-il) - (Z) - (fluorometoxi-imino) -acetil] amino} -cefem-4-carboxilico en la forma de un triclorhidrato. d) Ácido 3-{ (E) [ [1-trans- (4-amino-ciclohexilamino) - iminometil] -metilhidrazono] metil} -7- { [ (5-amino- 1,2, 4-tiadiazol-3-il ) - (Z) - (fluorometoxi-imino) - acetil] amino}-3-cefem-4-carboxilico . Se disuelven 10 gramos del ácido 3-{(E) [ [1-trans (4-amino-ciclohexilamino ) iminometil] -metilhidrazono] metil } -7-{ [ (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) - (Z) - (fluorometoxi-imino) -acetil] amino}-3-cefem-4-carboxilico en la forma de un triclorhidrato, en 42 mililitros de ¾0, y se someten a cromatografía (LiChroprep RP18, Merck, tamaño de grano de 40 a 63 mieras) . Las fracciones que contienen el producto deseado en la forma de un monoclorhidrato se combinan y opcionalmente se liofilizan. Se obtiene el ácido 3- { (E) [ [1-trans ( 4-amino-ciclohexilamino) iminometil] -metilhidrazono] metil } -7- { [ (5-amino-1, 2, -tiadiazol-3-il ) - (Z) - (fluorometoxi-imino) -acetil] -amino} -3-cefem-4-carboxílico en la forma de un clorhidrato. ^H-RMN: 1.30 - 1.70, m, 4H, CCH2; 1.80 - 2.10, m, 4H, CC¾; 2.88 - 3.10, m, 1H, NCH; 3.32, s, 3H, NCH3; 3.42 - 3.70, m, 2H, 1H a partir de SCH2 y 1H a partir de NCH; 4.25, parte del cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SC¾; 5.28, d, J = 5 Hz, 1H, filactama; 5.79, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.75, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama; 8.10, s, 1H, CH=N; 9.84, d, J = 8 Hz, 1H, NH.
De una manera análoga al método descrito en los Ejemplos le) y Id) (opcionalmente se lleva a cabo la purificación mediante cromatografía) , se obtienen los compuestos de la fórmula: en donde X, W, Ri, R3, R4, R5, R6, y R7 son como se definen en la Tabla 1 más adelante. "P" en la Tabla 1, indica la posición del grupo -NR5R.6 en el anillo de ciclohexilo (o = orto, m = meta, y p = para) . R7 solamente está presente cuando el compuesto está en la forma de una sal de amonio. En los compuestos de los Ejemplos 2, 20, 22, 27, 30, y 32, el grupo -NR4- y el grupo N-R5-R6 unido al anillo de ciclohexilo, están en la configuración cis, y en todos los demás ejemplos en la configuración trans. Los compuestos de los Ejemplos 1 a 43 se obtienen en la forma de un clorhidrato, y los de los Ejemplos 10, 12, y 18 adicionalmente en la forma de un cloruro de trimetilamonio, es decir, el grupo R5R6 es un grupo N+R5R6R7 Cl~ .
TABLA 1 Ejemplo 44 Ácido 3-{ (E) [ [1-trans- (4-acetilamino-ciclohexilamino) -imino-metil] -metilhidrazono]metil}-7-{ [ (5-amino-l , 2 , 4-tiadiazol-3-il) - (Z) - (fluorometoxi-imino) -acetil] mino} -3-cefem-4-carboxilico . Se agregan 0.6395 gramos de , O-bis- (trimetil-silil) -acetamida a una suspensión de 0.2579 gramos de ácido 3-{ (E) [ [1-trans- ( -amino-ciclohexilamino) -iminornetil] -metil-hidrazono]metil}-7-{ [ (5-amino-l, 2, -tiadiazol-3-il ) - (Z) - ( fluorornetoxi-imino) -acetil] amino } -3-cefem-4 -carbox.ílico en la forma de un triclor idrato en 20 mililitros de AcCN. A la solución obtenida se le agregan 0.026 mililitros de cloruro de acetilo, la mezcla obtenida se agita y se trata con 0.115 mililitros de H20. Se forma un precipitado, se filtra y se seca. Se obtiene el ácido 3- { (E) [ [1-trans- (4-acetilamino-ciclohexilamino) -imino-metil] -metilhidrazono] metil } -7- { 2 (5-amino- [1,2,4] -tiadiazol-3-il) -2- [ (Z) -fluorometoxi-imino] -acetilamino}-cefem-4-carboxílico en la forma de un diclorhidrato . """H-RM : 1.10 - 1.68, m, 4H, CCH2; 1.72 - 2.00, m, 7H, 4H a partir de CCH2 y 3H a partir de CH3; 3.32, s, 3H, NCH3; 3.40 -3.70, m, 3H, 2H a partir de NCH y 1H a partir de SCH2; 4.56, parte del cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 5.27, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.78, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.94, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama; 8.09, s, 1H, CH=N 9.85, d, J = 8 Hz, 1H, NH. De una manera análoga al método descrito en el Ejemplo 44, pero utilizando los materiales de partida apropiados (intermediarios) , se obtienen los compuestos de la fórmula: en donde R5 es como se define en la siguiente Tabla 2. Los datos de caracterización de 1H-RMN de los compuestos de los Ejemplos 45 a 49 también se indican en la Tabla 2. Los compuestos de los Ejemplos 45 a 49 se obtienen en la forma de un clorhidrato.
TABLA 2 EJ R5 45 1.32 - 1.72, m, 4H, CCH2; 1.80 - 2.12, m, 4H, CCH2; 3.33, s, 3H, NCH3; 1 3.40 - 3.90, m, 3H, 2H a partir de NCH y 1H a partir de SCH2; 4.59, parte del cuarteto ??, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 5.28, d, J = 5 Hz, 1H, ß- lactama; 5.79, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.95, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama; 7.32 - 7.58, m, 3H, H- aromático; 7.70 - 7.90, m, 2H, H- aromático; 8.10, s, 1H, CH=N; 9.86, d, J = 8 Hz, 1H, NH. 46 1.25 - 1.70, m, 4H, CCH2; 1.75 - 2.08, m, 4H, CCH2; 2.18, s, 3H, CH3; 3.30, s, 3H, NCH3; 3.48 - 3.80, m, 3H, 2H a partir de NCH y 1H a partir de SCH2; 4.54, parte del cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 5.28, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.79, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.96, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama; 7.08 - 7.60, m, 4H, H-aromático; 8.08, s, 1H, CH=N; 9.86, d, J = 8 Hz, 1H, NH. 10 47 1.28 - 1.68, m, 4H, CCH2; 1.75 - 2.02, m, 4H, CCH2; 3.31, s, 3H, NCH3; 3.48 - 3.75, m, 3H, 2H a partir de NCH y 1H a partir de SCH2; 4.20, 15 parte del cuarteto ??, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 4.50, s, 2H, NCH2; 5.11, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.66, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama; 5.78, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 6.82 - 7. 02, 20 ra, 3H, H-aromático; 7.22 - 7.40, m, 2H, H-aromático; 8.08, s, 1H, CH=N; 9.75, d, J = 8 Hz, 1H, NH. 48 1.15 - 1.55, m, 4H, CCH2; 1.58 - 25 1.90, m, 4H, CCH2; 2.05, s, 3H, CH3; 2.75 - 3.05, m, 1H, NCH; 3.25, s, a ; 8 , ß-lactama; 5.77, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.96, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama; 7.65 - 7.90, m, 4H, H- aromático; 8.05, s, 1H, CH=N; 9.84, 10 d, J = 8 Hz, 1 H. 49 1.15 - 1.68, m, 4H, CCH2; 1.72 - 2.05, m, 4H, CCH2 3.25 - 3.72, m, 8H, 3H a partir de NCH3, 2H a partir 15 de NCH, 2H a partir de NCH2 y 1H a partir de SCH2; 4.20, parte del cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 5.12, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.70, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß- 20 lactama; 5.76, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 6.80 - 7.00, m, 2H, tiofenil-H; 7.30 - 7.40, m, 1H, tiofenil-H; 8.08, s, 1H, CH=N; 9.76, d, J = 8 Hz, 1H, NH. 25 Ejemplo 50 Ácido 3-{ (E) [[ (trans-4-aminociclohexilimino) metiltiometil] -metilhidrazono]metil}-7-{ [ (5-amino-l ,2 , 4-tiadiazol-3-il) - (Z) - (fluorometoxi-imino) -acetil] amino} -3-cefem-4-carboxilico . a) Ácido 3-{(E) [ [trans-4- ( (1, 1-dimetiletoxi) carbonil) - aminociclohexilimino) metiltiometil] -metil- hidrazono]metil}-7-{ [ (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3- il) - (Z) - (fluorometoxi-imino) -acetil] amino} -3-cefem- 4-carboxílico . üna solución de 0.103 gramos de terbutiléster del ácido [trans-4- (3-amino-2, 3-dimetil-isotioureido) ciclohexil] -carbámico en 2.5 mililitros de N, N-dimetilacetamida, se agrega a una solución de 0.144 gramos de amida del ácido N- (1,4, 5a, 6-tetrahidro-3~hidroxi-l, 7-dioxo-3H, 7H-azeto (2, 1-b) -furo (3, 4-d) (1,3) -tiazin-6-il ) -2- (5-amino-l, 2, 4-tiadiazol-3-il) - (Z) -2- (fluorometoxi-imino) acético en 0.5 mililitros de ?,?-dimetilacetamida; la mezcla obtenida se agita, y se agregan 0.165 mililitros de HC1 2N. la mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente, se vierte sobre ter-butil-metil-éter, y se agita a temperatura ambiente. Se forma un precipitado y se filtra, se lava, y se seca. Se obtiene el ácido 3-{(E) [ [trans-4- ( (1, 1-dimetiletoxi) carbonil) -amino-ciclohexilimino) metiltiometil] -metil-hidrazono] metil } -7- { [ (5-amino-1, 2, -tiadiazol-3-il) - (Z) - (fluorometoxi-imino) -acetil] -amino} -3-cefem-4-carboxílico en la forma de un clorhidrato. b) Ácido 3-{ (E) [ [ (trans-4-aminociclohexilimino) metiltiometil] metilhidrazonojmetil } -7- { [ (5-amino- 1,2, 4-tiadiazol-3-il) - (Z) - ( fluorometoxi-imino) - acetil] amino } -3-cefem-4-carboxilico . Se agregan 2 mililitros de ácido trifluoroacético a una suspensión enfriada de 0.235 gramos de ácido 3-{ (E) [ [trans-4- ( [1, 1-dimetiletoxi) carbonil) -amino-ciclohexil-imino) metiltiometil] -metil-hidrazono] metil} -7- { [ (5-amino-1,2, -tiadiazol-3-il) - (Z) - (fluorometoxi-imino) -acetil] amino}-3-cefem-4-carboxílico en la forma de un clorhidrato en 2 mililitros de CH2CI2 a 0°C. Se agita la solución obtenida, y se evapora el solvente. El residuo de la evaporación obtenido se trata con ¾0, y se filtra el precipitado formado. El filtrado obtenido se liofiliza, y el residuo de la liofilización obtenido se trata con H20 y HCl 2 . La solución obtenida se somete a cromatografía (LiChroprep RP18) , y se combinan las fracciones que contienen al compuesto deseado y se liofilizan. Se obtiene el ácido 3-{(E) [ [ (trans-4-aminociclohexilimino) metiltiometil] -metil-hidrazono] metil } -7-{ [ (5~amino-l , 2 , 4-tiadiazol-3-il) - ( Z ) - ( fluorometoxi-imino ) -acetil] amino } -3-cefem-4-carboxílico en la forma de un clorhidrato . 1H-RM : 1.30 - 1.78, m, 4H, CCH2; 1.88 - 2.12, m, 4H, CCH2; 2.64, s, 3H, SCH3; 2.90 - 3.18, m, 1H, NCH; 3.52 - 3.72, m, 4H, 3H a partir de NCH3 y 1H a partir de SC¾; 3.88 - 4.12, m, 1H, NCH; 4.32, parte del cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 5.30, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.77, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.98, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama; 8.38, s, 1H, CH=N; 9.88, d, J = 8 Hz, 1H, NH.
Ejemplo 51 Ácido 3-{ (E) [ [1- (3-{aminometil}ciclohexilmetil) -iminometil] -metilhidrazono]metil} -7-{ [ (5-amino-l , 2 , 4-tiadiazol-3-il) - (Z) - (fluorometoxi-imino) -acetil] amino} -3-cefem-4-carboxilico (en la forma de un clorhidrato) . Se obtiene de acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados . ??-???: 0.40 - 1.92, m, 10H, 8H a partir de CCH2 y 2H a partir de CCH; 2.58 - 2.85, m, 2H, NCH2; 3.05 - 3.28, m, 2H, NC¾; 3.34, s, 3H, NCH3; 3.50 y 4.59, cuarteto AB, J = 18 Hz, 2H, SC¾; 5.28, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.78, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.95, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama 8.10, s, 1H, CH=N; 9.84, d, J = 8 Hz, 1H, NH.
De acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados (intermediarios), se obtienen los compuestos de la fórmula IA, en donde W es N, R2 es hidrógeno, R3 es metilo, R4, R5/ y R¾ son hidrógeno, n = 1, m = 1, es ciclohexilo, y Ri es como se describe en la siguiente Tabla 3. ???" en la Tabla 3 indica la posición del grupo - (C¾) m- RsR6 en el anillo de ciclohexilo (m = meta y p = para) . En el compuesto del Ejemplo 52, el grupo -NR4- y el grupo - (CH2) m-NR5R6, unidos al anillo de ciclohexilo, están en la configuración cis, y en todos los demás ejemplos están en la configuración trans. En la Tabla 3 también se indican los datos de caracterización de 1H-RMN de los compuestos de los Ej emplos 52 a 54. Los compuestos de los Ejemplos 52 a 54 se obtienen en la forma de un clorhidrato.
TABLA 3 52 CH2F 0.50 - 2.08, m, 8H a partir de CCH2; 2. 55 m - 2.90, m, 2H, NCH2; 3.00 - 3.38, m, 2H, NCH2; 3.34, s, 3H, NCH3; 3.49 y 4. 59, cuarteto AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2; 5. 28, d, J = 5 Hz, 1H, B-lactama; 5.77, d, J = 55 Hz, 2H, C¾F; 5.96, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama; 8.10, s, 1H, CH=N 9. 84, d, J = 8 Hz, 1H, NH. 53 0.70 - 1.10, m, 4H, CCH2; 1.40 - 1.90, m, 6H, 4H a partir de CCH2 y 2H a partir de CCH; 2.58 - 2.75, m, 2H, NCH2; 3.10 - 3.30, m, 2H, NCH2; 3.34, s, 3H, NCH3; 3.50 y 4.60, cuarteto AB, J = 18 Hz, 2H, SC¾; 5.28, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.77, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.94, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama; 8.09, s, 1H, CH=N; 9.84, d, J = 8 Hz, 1H, NH . 54 OH 0.70 - 1.12, m, 4H, CCH2; 1.40 - 1.92, m, P 6H, 4H a partir de CCH2 y 2H a partir de CCH; 2.56 - 2.78, m, 2H, NCH2; 3.08 - 3.30, m, 2H, NC¾; 3.34, s, 3H, NCH3; 3.55 y 4.57, cuarteto AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2; 5.14, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.72, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama; 6.66, s, 1H, CH-tiazol; 7.14, b, 2H, NH; 8.11, s, 1H, CH=N; 9.82, d, J = 8 Hz, 1H, NH .
De acuerdo con el método descrito en el Ejemplo 1, pero utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los compuestos de los Ejemplos 55 a 58: Ejemplo 55 Ácido 3-{ (E) [ [1- (3-aminobencilamino) -iminometil] -metil-hidrazono] -metil} -7- { [ (5-amino-l ,2 , 4-tiadiazol-3-il) - (Z) -(fluorometoxi-imino) -acetil] -amino} -3-cefem-4-carboxilico (en la forma de un clorhidrato) . 1H-RMN: 3.38, s, 3H, NCH3; 3.52, parte del cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 4.50 - 4.75, m, 3H, 2H a partir de NCH2 y 1H a partir de SCH2; 5.29, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.76, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.95, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama; 7.25 - 7.60, m, 4H, H-aromático; 8.17, s, 1H, CH=N; 9.75, d, J = 8 Hz, 1H, NH. Ejemplo 56 Ácido 3-{ (E) [ [1- (3-aminometil) bencilamino] -iminometil] -metil-hidrazono] -metil} -7- { [ (5-amino-l , 2 , 4-tiadiazol-3-il) - (Z) - (fluorometoxi-imino) -acetil] -amino} -3-cefem-4-carboxílico (en la forma de un clorhidrato) . 1H-RM : 3.41, s, 3H, NCH3; 3.52, parte del cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 3.88 - 4.12, ra, 2H, NCH2; 4.40 - 4.80, m, 3H, 2H a partir de NCH2 y 1H a partir de SCH2; 5.28, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.78, d, J = 55 Hz, 2H, C¾F; 5.96, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama; 7.22 - 7.58, m, 4H, H aromático; 8.14, s, 1H, CH=N; 9.84, d, J = 8 Hz, 1H, NH . Ejemplo 57 Compuesto de la fórmula ?? en la forma de un clorhidrato, en donde : es fenilo, X es NH, ¾ es OH, R3, R2, RJ , R5, R6 son H, n = l, m = l, y el grupo - (CH2) m-NR5R6 en el anillo de fenilo está en la posición para. 1H-RM : 3.38, s, 3H, NCH3; 3.52, parte del cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 3.90 - 4.12, m, 2H, NCH2; 4.50 - 4.80, m, 3H, 2H a partir de NCH2 y 1H a partir de SCH2; 5.28, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.78, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.96, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama; 7.28 - 7.60, m, 4H, H aromático; 8.14, s, 1H, CH=N; 9.84, d, J = 8 Hz, 1H, NH .
Ejemplo 58 Compuesto de la fórmula IA en la forma de un clorhidrato, en donde : es fenilo, X es NH, Ri es OH, R3 es CH3; R2, R4, R5, R6 son H, n = 1, m = 1, y el grupo - (CH2) m- R5R6 en el anillo de fenilo está en la posición para. ½-RMN: 3.37, s, 3H, NCH3; 3.57, parte del cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 3.90 - 4.10, m, 2H, NCH2; 4.45 - 4.75, m, 3H, 2H a partir de NCH2 y 1H a partir de SCH2; 5.15, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.74, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama; 6.88, s, 1H, CH-tiazol; 7.20 - 7.55, m, 4H, H aromático; 8.15, s, 1H, CH=N; 9.78, d, J = 8 Hz, 1H, NH .
INTERMEDIARIOS Ejemplo A 3-amino-l- (trans-4-aminociclohexil) -guanidina . a) Terbutiléster del ácido [trans-4- (3-etoxicarbonil- tioureido) ciclohexil] carbámico . A una solución de 1.10 gramos de terbutiléster del ácido ( 4-amino-ciclohexil ) -carbámico en 25 mililitros de EtAc, se le agregan 0.58 mililitros de isotiocianato de etoxicarbonilo, y la mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente . El precipitado formado se filtra y se lava con dietiléter . Se obtiene el terbutiléster del ácido [trans-4- (3-etoxicarbonil-tioureido) ciclohexil] carbámico. b) Terbutiléster del ácido (trans-4-tioureido-ciclo- hexil ) -carbámico . Se agregan 7.4 mililitros de NaOH 4M a una suspensión de 1.69 gramos de terbutiléster del ácido [trans- 4- (3-etoxicarbonil-tioureido) ciclohexil] carbámico en 10 mililitros de H20 y 15 mililitros de EtOH. La mezcla obtenida se mantiene a 90 °C durante 30 minutos y a temperatura ambiente. El precipitado formado se filtra y se lava con dietiléter. Se obtiene el terbutiléster del ácido (trans-4-tioureido-ciclohexil ) -carbámico . c) Terbutiléster del ácido [trans-4- (2-metil-iso- tioureido) -ciclohexil] -carbámico. Una mezcla de 1.19 gramos de terbutiléster del ácido (trans-4-tioureido-ciclohexil ) -carbámico y 0.41 mililitros de yoduro de metilo en 50 mililitros de MeOH, se agita a temperatura ambiente. A partir de la mezcla obtenida, se evapora el solvente, y se obtiene el terbutiléster del ácido [trans-4- (2-metil-isotioureido) -ciclohexil] -carbámico en la forma de un clorhidrato. d) Terbutiléster del ácido [trans-4- (2-metil-isotioureido) -ciclohexil] -carbámico. Se agregan 40 mililitros de un intercambiador de iones básico fuerte en la forma de cloruro (Amberlite IRA 400 (C1)R), a una suspensión de 2.06 gramos de terbutiléster del ácido [trans-4- (2-metil-isotioureido) -ciclohexil] -carbámico en la forma de un yodhidrato en 50 mililitros de H20. La mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente, el intercambiador de iones se filtra, y el filtrado obtenido se liofiliza. Se obtiene el terbutiléster del ácido [trans-4- (2-metil-isotioureido) -ciclohexil] -carbámico en la forma de un clorhidrato . e ) Terbutiléster del ácido [trans-4- ( (hidrazino) imino- metil) aminociclohexil] -carbámico .
Se agregan 0.183 mililitros de monohidrato de hidrazina a una solución de 1.11 gramos de terbutiléster del ácido [trans-4- (2-metil-isotioureido) -ciclohexil ] -carbámico en 50 mililitros de EtOH; la mezcla obtenida se pone a reflujo, y se evapora el solvente. Se obtiene el terbutiléster del ácido [trans-4- (hidrazino } iminometil) amino-ciclohexil] -carbámico en la forma de un clorhidrato. f ) 3-amino-l- (trans-4-aminociclohexil) -guanidina . Una mezcla de 1.15 gramos de terbutiléster del ácido [trans-4- (hidrazino) iminometil) -aminociclohexil] -carbámico en la forma de un clorhidrato y 4.2 mililitros de HC1 5.4M (en MeOH) en 50 mililitros de MeOH, se agita a temperatura ambiente. Se reduce el volumen de la mezcla, y el precipitado formado se filtra, se lava, y se seca. Se obtiene 3-amino-l- (trans-4-aminociclohexil) -guanidina en la forma de un diclorhidrato. 1H-RMN: 1.10 - 1.60, m, 4H, CC¾; 1.72 - 2.12, m, 4H, CCH2; 2.75 - 3.08, m, 1H, NCH; 3.30 - 3.60, m, 1H, NCH; 8.30, b, 3H, NH. De acuerdo con el método estipulado en el Ejemplo A, pero utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los compuestos de los Ejemplos A2 a A4 de la siguiente Tabla 4, en la forma de un clorhidrato. En la Tabla 4 también se estipulan los datos de 1H-R N.
TABLA 4 EJ Compuesto de la fórmula 1H-R 1.08 - 2.20, m, 8H, CCH2; A2 U 3.00 -- 3.28, m, 1H, NCH; H NH2 3.60 -- 3.88, m, 1H, NCH; 7.72, b, 2H, NH; 8.48, b, 3H, NH • A3 3.85, m, 1H, NCH; 8.50, 3H, NH. ?4 partir de NCH3 y 1H a partir de NCH; 3.35 3.65, m, 1H, NCH; 8.35, b, 3H, NH.
Ejemplo B 3-amino-2- (trans-4-dimetilaminociclohexil) -1-metil-guanidina . a) 1- ( trans-4-dimetilaminociclohexil ) -3-metil-tiourea . Se agregan 0.90 gramos de isotiocianato de metilo a una solución de 1.74 gramos de trans-4-dimetilamino-ciclohexanamina en 50 mililitros de EtAc. La mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente, se evapora el solvente, y se obtiene la 1- (4-dimetilaminociclohexil) -3-metil-tiourea . b) 1- ( trans-4-dimetilaminociclohexil ) -2 , 3-dimetil- isotiourea . Una mezcla de 0.50 gramos de 1- (4-dimetilaminociclohexil) -3-metil-tiourea en 10 mililitros de MeOH, 1.16 mililitros de HC1 2M (en MeOH), y 0.36 gramos de yoduro de metilo, se agita a temperatura ambiente. A partir de la mezcla obtenida se evapora el solvente, y el residuo de la evaporación obtenido se trata con ¾0. A la mezcla acuosa obtenida, se le agregan 10 mililitros de un intercambiador de iones básico fuerte en la forma de cloruro (Amberlite IRA 400 (C1)R), y la mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente. El precipitado obtenido se filtra, y el filtrado obtenido se liofiliza. Se obtiene la 1- (trans-4-dimetilamino-ciclohexil) -2, 3-dimetil-isotiourea en la forma de un clorhidrato. c) 3-amino-2- (trans-4-dimetilaminociclohexil) -1-metil- guanidina . Se pone a reflujo una solución de 0.71 gramos de 1- (4-dimetilaminociclohexil) -2, 3-dimetil-isotiourea en la forma de un clorhidrato en 40 mililitros de EtOH absoluto y 0.126 mililitros de monohidrato de hidrazina. Se evapora el solvente de la mezcla obtenida, y se obtiene la 3-amino-2- (trans-4-dimetilaminociclohexil) -1-metil-guanidina en la forma de un diclorhidrato. ¦""H-RMN : 1.12 - 1.55, m, 4H, CCH2; 1.75 - 1.98, m, 4H, CCH2; 2.30, b, 6H, NCH3; 2.70, s, 3H, NCH3; 3.20 - 3.80, m, 2H, NCH. De acuerdo con el método estipulado en el Ejemplo B, pero utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los compuestos de los Ejemplos B2 y B3 de la siguiente Tabla 5 en la forma de un clorhidrato. En la Tabla 5 también se estipulan los datos de 1H-RMN de los compuestos obtenidos .
TABLA 5 Compuesto de la fórmula H-RMN B2 2.95 - 3.45, m, 2H, NCH. 1.10 - 1.88, 6H, CCH2; 1.90 B3 3.32 - 3.62, m, 2H, NCH.
Ejemplo C Cloruro de [trans-4- ( (hidrazino) metiliminometil) aminociclohexil] -trimetilamonio . a) Cloruro de [trans-4- (2 , 3-dimetil-isotioureido) - ciclohexil] -trimetilamonio . Una mezcla de 0.50 gramos de 1- ( 4-dimetilamino-ciclohexil) -3-metil-tiourea en 20 mililitros de MeOH y 0.36 mililitros de yoduro de metilo, se agita a temperatura ambiente. La mezcla obtenida se pone a reflujo, y se evapora el solvente. El residuo formado se trata con H20, la mezcla acuosa obtenida se agita en la presencia de un intercambiador de iones básico fuerte en la forma de cloruro (7Amberlite IRA 400 (C1)R), se filtra, y el filtrado obtenido se somete a liofilización . Se obtiene el cloruro de [trans-4- (2 , 3-dimetil-isotioureido) -ciclohexil] -trimetilamonio . b) Cloruro de [trans-4- (2, 3-dimetil-isotioureido) - ciclohexil] -trimetilamonio . Se pone a reflujo una solución de cloruro de [trans-4- ( (hidrazino) metiliminometil) aminociclohexil] -trimetilamonio en EtOH y 0.118 mililitros de monohidrato de hidrazina, y se evapora el solvente de la mezcla obtenida. Se obtiene el cloruro de [trans-4- ( (hidrazino) metiliminometil) -aminociclohexil] -trimetilamonio en la forma de un clorhidrato . 1H-RM : 1.40 - 1.70, m, 4H, CCH2; 1.82 - 2.30, m, 4H, CCH2; 2.80, s, 3H, NCH3; 3.05, b, 9H, NCH3; 3.30 - 3.50, m, 1H, NCH; 3.60 - 3.80, m, 1H, NCH.
De acuerdo con el método estipulado en el Ejemplo C, pero utilizando los materiales de partida apropiados, se obtiene el compuesto de la fórmula: en la forma de un clorhidrato. """H-RM : 1.18 - 1.70, m, 4H, CCH2; 1.88 - 2.30, m, 4H, CCH2; 3.05, b, 9H, NCH3; 3.20 - 3.68, m, 2H, NCH.
Ejemplo D 3-amin.o-bis-l ,2- (trans-4-aminociclohexil) -3-metil-guanidina . a ) Derivado de bencilideno de la 3-amino-bis-l , 2- (trans-4-aminociclohexil ) -3-metil-guanidina . La S-metil-2-metil-isotiosemicarbazida se hace reaccionar con trans-1 , -diaminociclohexano de acuerdo con el método del Ejemplo la) . Aparte de la 3-amino-l- (trans-4-aminociclohexil) -3-metil-guanidina en la forma de un monoclor idrato, se obtiene un producto secundario, el cual se purifica mediante cromatografía en columna (Li Chroprep RP-18R, Merck) . Se obtiene el derivado de bencilideno de la 3-amino-bis-l, 2- (trans-4-aminociclohexil) -3-metil-guanidina en la forma de un diclorhidrato. b) 3-amino-bis-l, 2- ( trans-4-aminociclohexil) -3-metil- guanidina en la forma de un triclorhidrato . Se obtiene a partir del derivado de bencilideno de la 3-amino-bis-l , 2- (trans-4-aminociclohexil) -3-metil-guanidina en la forma de un diclorhidrato, de acuerdo con el método del Ejemplo Ib) . 1H-RMN: (D20) 1.20 - 1.60, m, 8H, CCH2; 1.80 - 2.18, m, 8H, CC¾; 2.95 - 3.20, 5H, 3H a partir de NCH3 y 2H a partir de NCH; 3.22 - 3.48, m, 2H, NCH.
De una manera análoga a lo que se describe en el Ejemplo D, pero utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los compuestos de los Ejemplos DI a DIO, como se estipulan en la siguiente Tabla 6, en la forma de un clorhidrato. En la Tabla 6 también se estipulan los datos de 1H-RM .
TABLA 6 EJ Compuesto de la fórmula H-RMN DI 3.85, m, 1H, NCH; 7.75, b, 2H, NH; 8.40, b, 3H, NH.
(D20) 1.25 -¦ 1.60, m, 4H, D2 CCH2; 1.82 - 2.18, m, 4H CCH2; 3.00 -¦ 3.20, 4H, 3H partir de NCH3 y 1H partir de NCH; 3.22 3.45, m, 1H , NCH.
D3 (D20) 0.50 - 2.00, m, 10H, D5 8H a partir de CCH2 y 2H a partir de CCH; 2.65 2.85, m, 2H, NC¾, 2.92 - 3.30, m, 5H, 3H a partir de NCH3 y 2H a partir de NCH2.
(D20) 0.50 - 2.00, m, 10H, D6 8H a partir de CCH2 y 2H a partir de CCH; 2.80 2.95, m, 2H; NCH2; 2.98 - 3.25, m, 5H, 3H a partir de NCH3 y 2H a partir de NCH2.
(D20) 0.72 - 1.08, m, 4H, D7 CCH2; 1.32 - 1.88, m, 6H, 4H a partir de CCH2 y 2H a partir de CCH; 2.62 2.85, m, 2H, NCH2; 2.90 - 3.25, m, 5H, 3H a partir de NCH3 y 2H a partir de NCH2. 4H, H aromático.
D9 4H, H aromático.
Ejemplo E Cloruro de [trans-4- ( (1-metilhidrazino) iminometil) aminociclohexil] -trimetil-amonio . a) Derivado de bencilideno de la 3-amino-l- (trans-4- aminociclohexil) -3-metil-guanidina . El pH de una solución de 5 gramos del derivado de bencilideno de la 3-amino-l- (trans-4-aminociclohexil) -3-metil-guanidina en la forma de un monoclorhidrato en H20, se ajusta a un pH de 13.6 mediante la adición de NaOH 8 . La mezcla obtenida se extrae con CH2C12. La fase orgánica obtenida se seca, y se evapora el solvente. Se obtiene el derivado de bencilideno de la 3-amino-l- ( trans-4-aminociclo-hexil) -3-metil-guanidina . b) Derivado de bencilideno del cloruro de [trans-4- ( (1-metilhidrazino) iminometil ) ) -aminociclohexil] - trimetilamonio . Se agregan 1.295 gramos de yoduro de metilo en 10 mililitros de AcCN a una solución de 1 gramo del derivado de bencilideno de la 3-amino-l- (trans-4-aminociclohexil) -3-metil-guanidina en AcCN. La mezcla obtenida se trata con ¾0 y con 20 mililitros de un intercambiador de iones básico fuerte en la forma de cloruro. La suspensión formada se agita a temperatura ambiente, se filtra, y el filtrado obtenido se somete a liofilización . El liofilizado obtenido se trata con H20, el pH de la solución obtenida se ajusta con NaOH 8N a un pH de 13.4, la mezcla obtenida se extrae con CH2CI2, la fase acuosa obtenida se ajusta con HC1 8N a un pH de 2, y la mezcla obtenida se liofiliza. El liofilizado obtenido se disuelve en ¾0 y se somete a cromatografía (Li-Chroprep RP-18R, tamaño de grano de 40 a 63 mieras, Merck) . Se recolectan las fracciones que contienen al producto deseado, y se liofilizan. Se obtiene el derivado de bencilideno del cloruro de [trans-4- ( (1-metilhidrazino) - (iminometil) ) aminociclohexil] -trimetilamonio en la forma de un clorhidrato. c) Clorhidrato de cloruro de [trans-4- ( (1-metil- hidrazino) iminometil) aminociclohexil] -trimetil- amonio . Una mezcla del derivado de bencilideno del cloruro de [trans-4- ( (1-metilhidrazino) - (iminometil) ) -aminociclo-hexil] -trimetil-amonio en 1.7 mililitros de HC1 2N y ¾0, se trata mediante destilación con vapor. Se evapora el solvente de la mezcla obtenida. Se obtiene el cloruro de [trans-4- (( 1-metil-hidrazino) iminometil) aminociclohexil] -trimetil-amonio en la forma de un clorhidrato. """H-RM : 1.35 - 1.72, m, 4H, CC¾; 1.82 - 2.30, m, 4H, CCH2; 3.05, b, 9H, NCH3; 3.20, s, 1H, NCH3; 3.30 - 3.72, m, 2H, NCH; 7.45, d, J = 4 Hz, 1H, NH; 7.74, b, 2H, NH.
Ejemplo F 3-amino-l- (trans-4-aminociclohexil) -3-etil-guanidina . a ) Derivado de bencilideno de la [trans-4- ( (hidrazino) iminometil) aminociclohexil] -1-N- ormamida . Una mezcla de 5.5 mililitros de anhídrido acético y 11.2 mililitros de ácido fórmico se agita a 0°C, y se agrega una solución de 5.04 gramos del derivado de bencilideno de la 3-amino-l- (trans-4-aminociclohexil) -guanidina en 5.6 mililitros de ácido fórmico. Se evapora el solvente de la mezcla obtenida. El residuo de la evaporación obtenido se trata con H20, y el pH de la solución formada se ajusta a 13.02 con NaOH 2N. El precipitado formado se filtra, se lava, y se seca. Se obtiene el derivado de bencilideno de la [trans-4- ( (hidrazino) iminometil) aminociclohexil] -1-N-formamida . b) Derivado de bencilideno de la [trans-4- ( (1-etil- hidrazino) iminometil) aminociclohexil] -1-N-formamida Se pone a reflujo una mezcla de 0.28 mililitros de yoduro de etilo y de una solución de 0.5 gramos del derivado de bencilideno de la [trans-4- ( (1-hidrazino) - (iminometil) -aminociclohexil] -N-formamida . La mezcla obtenida se mantiene a temperatura ambiente durante la noche, y se agrega yoduro de etilo adicional. La mezcla obtenida se pone a reflujo, y la mezcla obtenida nuevamente se mantiene a temperatura ambiente. Se forma un precipitado, el cual se filtra y se seca. Se obtiene el derivado de bencilideno de la [trans-4- ( (l-etilhidrazino) iminometil) aminociclohexil] -1-N-formamida en la forma de un yodhidrato. c) 3-amino-l- ( trans-4-aminociclohexil ) -3-etil- guanidina . Se agita una suspensión de 0.34 gramos del derivado de bencilideno de la [trans-4- (( l-etilhidrazino) -iminometil ) -aminociclohexil] -1-N-formamida en la forma de un yodhidrato en 10 mililitros de ¾0 y 10 mililitros de un intercambiador de iones básico fuerte en la forma de cloruro. La mezcla obtenida se filtra, y el filtrado obtenido se trata con 2 mililitros de HC1 2N, se destilan el benzaldehido y el ácido fórmico, y se evapora el solvente. Se obtiene la 3-amino-l-( trans-4-aminociclo exil) -3-etil-guanidina en la forma de un diclorhidrato . """H-RM : (D20) 0.88 - 1.75, m, 6H, 4H a partir de CCH2 y 3H a partir de CCH3; 1.80 - 2.35, m, 4H, CCH2; 2.90 - 3.70, m, 4H, 2H a partir de NCH2 y 2H a partir de NCH. acuerdo con el método descrito en el Ejemplo pero utilizando los materiales de partida apropiados, se obtiene el compuesto de la fórmula: en la forma de un clorhidrato. 1H-RM : (D20) 1.20 - 1.65, m, 4H, CCH2; 1.80 - 2.22, m, 4H, CC¾; 3.00 - 3.20, m, 1H, NCH; 3.22 - 3.52, m, 1H, NCH; 3.88 - 4.20, m, 2H, NCH2; 4.98 - 5.40, m, 2H, C=CH2; 5.55 - 5.88, m, 1 H, CH=C. Ejemplo G 4-amino-N- [trans-4- ( (1-metilhidrazino) iminometil) aminooiclo-hexil] -bencensulfonamid . a) Derivado de bencilideno de la N- [4- [trans-4- (( 1- metilhidrazino) iminometil ) ] -air.inociclohcxil- sulfamoil) -fenil] -acetamida . Se agregan 2.37 mililitros de N, O-bis- ( trimetil-silil) -acetamida a una suspensión de 0.5 gramos del derivado de bencilideno de la 3-amino-l- (trans-4-aminociclohexil) -3-metil-guanidina en AcCN. La solución obtenida se trata con 0.378 gramos de cloruro de 4-acetilamino-bencensulfonilo, y se agita a temperatura ambiente. A la mezcla obtenida, se le agregan 3.49 mililitros de H20/AcCN, y el precipitado formado se filtra, se lava, y se seca. Se obtiene el derivado de bencilideno de la N- [4- [trans-4- ( (1-metilhidrazino) iminometil) ] aminociclohexilsulfamoil) -fenil] acetamida . b) 4-amino-N- [trans-4- ( (1- metilhidrazino) iminometil) aminociclohexil] -bencen- sulfonamida . Una mezcla de 0.62 gramos del derivado de bencilideno de la N- [4- [trans-4- ( (1-metilhidrazino) iminometil) ] aminociclohexilsulfamoil) fenil] acetamida, se trata con 3.4 mililitros de HC1 1N y ¾0. La solución acuosa obtenida se concentra y se seca. Se obtiene la 4-amino-N- [trans-4- ( (1-metilhidrazino) iminometil) aminociclohexil] -bencen-sulfonamida en la forma de un diclorhidrato. 1H-RM : 1.10 - 1.40, m, 4H, CCH2; 1.50 - 1.80, m, 4H, CCH2; 2.65 - 2.90, m, 1H, NCH; 3.10, s, 3H, NCH3; 3.20 - 3.50, m, 1H, NCH; 6.85, d, J = 4 Hz, 2H, H aromático; 7.52, d, J = 4 Hz, 2H, H aromático.
Ejemplo H 3-amino-l- (trans-4-aminociclohexil) -2 , 3-dimetil-guanidina . " a) Terbutiléster del ácido [trans-4- (3-amino-3-metil- tioureido) ciclohexil] carbámico. Se agregan 0.49 mililitros de metilhidrazina a una solución de 2 gramos de terbutiléster del ácido (trans-4- isotiocianato-ciclohexil) carbámico . La mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente, y se agrega éter de petróleo. El precipitado formado se filtra, se lava, y se seca. Se obtiene el terbutiléster del ácido [trans-4- (3~amino-3-metil- tioureido) ciclohexil] carbámico . b) Terbutiléster del ácido [trans-4- (3-amino-2, 3-dimetil-isotioureido) ciclohexil] -carbámico . Una suspensión de 1.17 gramos de terbutiléster del ácido [trans-4- (3-amino~3-metil-tioureido) -ciclohexil] - carbámico en 30 mililitros de MeOH, se trata con 0.34 mililitros de yoduro de metilo; la mezcla obtenida se pone a reflujo, y se evapora el solvente. El residuo de la evaporación obtenido se suspende en ¾0 y se trata con un intercambiador de iones básico fuerte en la forma de cloruro. La mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente, el intercambiador de iones se filtra, y el filtrado obtenido se liofiliza. Se obtiene el terbutiléster del ácido [trans-4- (3- amino-2 , 3-dimetil-isotioureido) ciclohexil] carbámico en la forma de un clorhidrato. c) Derivado de bencilideno del terbutiléster del ácido [trans-4- (3-antino-2 , 3-dimetil-isotioureido) -ciclohexil] -carbámico . Se agregan 1.3 mililitros de HC1 2N y 0.15 mililitros de benzaldehido, a una solución de 0.40 gramos de terbutiléster del ácido [trans-4- ( 3-amino-2 , 3-dimetil-isotioureido) ciclohexil] carbámico en la forma de un clorhidrato en 20 mililitros de H20 y 30 mililitros de AcCN. La mezcla obtenida se agita , el AcCN se evapora, y la solución obtenida se extrae con éter. El pH de la fase acuosa obtenida se ajusta a un pH de 7 , y el precipitado formado se filtra, se lava, y se seca. Se obtiene el derivado de bencilideno del terbutiléster del ácido [trans-4- ( 3-amino-2 , 3-dimetil-isotioureido) ciclohexil] carbámico en la forma de un clorhidrato. d) Derivado de bencilideno del terbutiléster del ácido [trans-4- (l-metilhidrazino) (metiliminometil) aminociclohexil] carbámico . Una suspensión de 0.2 gramos del derivado de bencilideno del terbutiléster del ácido [trans-4- ( 3-amino-2 , 3-dimetil-isotioureido) ciclohexil] carbámico en la forma de un clorhidrato, se trata con 0.126 mililitros de metilamina (33 por ciento en EtOH absoluto), y se agita. Se evapora el solvente de la mezcla obtenida, y se obtiene el derivado de bencilideno del terbutiléster del ácido [trans-4- ( 1-metil-hidrazino) (metiliminometil) aminociclohexil] carbámico . e) Derivado de bencilideno de la 3-amino-l- (trans-4- aminociclohexil ) -2 , 3-dimetil-guanidina . Se agregan 10 mililitros de ácido trifluoroacético a una solución de 0.2 gramos del derivado de bencilideno del terbutiléster del ácido [trans-4- ( 1-metilhidrazino) (metil-iminometil) aminociclohexil] carbámico en 10 mililitros de CH2CI2 a 0°C. La mezcla obtenida se agita a temperatura ambiente, se evapora el solvente, y se obtiene el derivado de bencilideno de la 3-amino-l- (trans-4~aminociclohexil) -2, 3-dimetil-guanidina en la forma de un trifluoroacetato . f ) 3-amino-l- (trans-4-aminociclohexil) -2 , 3-dimetil- guanidina . Se agregan 1.6 mililitros de HC1 1N a una solución de 0.2 gramos del derivado de bencilideno de la 3-amino-l- (trans-4-amino-ciclohexil) -2 , 3-dimetil-guanidina en la forma de un trifluoroacetato en ¾0 (se separa el benzaldehido) . Se concentra el volumen de la mezcla obtenida, y se agregan 20 mililitros de un intercambiador de iones básico fuerte en la forma de cloruro. La mezcla obtenida se agita y se filtra, y se evapora el solvente del filtrado obtenido. Se obtiene la 3-amino-l- (trans-4 -aminociclohexil) -2, 3-dimetil-guanidina en la forma de un diclorhidrato. 1H-RM : 1.30 - 1.65, m, 4H, CCH2; 1.78 - 2.15, m, 4H, CCH2; 2.70 - 3.00, m, 4H, 3H a partir de NCH3 y 1H a partir de NCH; 3.14, s, 3H, NCH3; 3.22 - 3.55, m, 1H, NCH; 8.19, b, 3H, NH .
De acuerdo con el método descrito en el Ejemplo H, pero utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los compuestos de las fórmulas EXH2 , EXH3, y EXH4 en la forma de un clorhidrato: -RMN: (DMSO-d5/D20) 1.20 - 1.50, m, 4H, CCH2; 1.78 - 2.02, 4H, CCH2; 2.80 - 3.10, m, 1H, NCH; 3.40, s, 3H, NCH3; 3.80 4.05, m, 1H, NCH. grupo protector de BOC se remueve con HC1 en MeOH) 1H-RMN : 1.00 - 1.92, m, 17H, 9H a partir de CCH3 y 8H a partir de CCH2; 2.56, s, 3H, SCH3; 3.00 - 3.25, m, 1H, NCH; 3.51, s, 3H, NCH3; 3.68 - 3.92, m, 1H, NCH (el grupo protector de BOC se remueve con ácido trifluoroacético) . Ejemplo I [3-amino-l- (trans-4-aminociclohexil) -3-metil] -urea. a) Terbutiléster del ácido [trans-4- (3-amino-3-metil- ureido) ciclohexil-carbámico .
Una solución de 0.435 gramos de clorhidrato de terbutiléster del ácido [trans-4- (3-amino-2, 3-dimetil-iso-tioureido) ciclohexil] -carbámico se trata con 0.18 mililitros de N¾ (2M en EtOH) , y la mezcla obtenida se pone a reflujo y se agita a temperatura ambiente. Se evapora el solvente de la mezcla obtenida, y se obtiene el terbutiléster del ácido [trans-4- (3-amino-3-metil-ureido) ciclohexil-carbámico . """H-RMN : 1.00 - 1.50, m, 13H, 9H a partir de CCH3 y 4H a partir de CCH2; 1.60 - 1.90, m, 4H, CCH2; 3.08, s, 3H, NCH3; 3.25 -3.80, m, 2H, NCH. b) [3-amino-l- (trans-4-aminociclohexil) -3-metil] -urea . Una mezcla de 0.34 gramos de terbutiléster del ácido [trans-4- (3-amino-3-metil-ureido) ciclohexil-carbámico en 15 mililitros de MeOH y 2 mililitros de HC1 2N (en MeOH) , se agita a temperatura ambiente durante 4 horas . Se evapora el solvente de la mezcla obtenida, el residuo de la evaporación se trata con ¾0, y se ajusta el pH de la mezcla obtenida con HC1 2N hasta un pH de 2. El precipitado formado se filtra. El filtrado obtenido se liofiliza. Se obtiene la [3-amino-l- (trans-4-aminociclohexil) -3-metil] -urea en la forma de un diclorhidrato.
Ejemplo J 3-amino-l- (trans-4-aminociclohexil) -1 , 2-dimetil-guanidin . a) Benciléster del ácido (4-metilamino-ciclohexil) - carbámico . Se agrega por goteo una mezcla de 3.31 mililitros de metilamina (33 por ciento en EtOH absoluto), 4.63 mililitros de ácido acético, y 75 mililitros de MeOH, a una solución de 10 gramos de benciléster del ácido (4-oxo-ciclohexil) -carbámico en 27 mililitros de MeOH. A la mezcla obtenida se le agrega una solución de 5 gramos de ciano-borohidruro de sodio en 25 mililitros de MeOH, y la mezcla obtenida se agita durante 72 horas a temperatura ambiente. Se evapora el solvente de la mezcla obtenida, se agregan 45 mililitros de NaOH 1N, y la mezcla obtenida se mantiene a 60°C durante 40 minutos. La mezcla obtenida se extrae con ??2??2/· la capa orgánica obtenida se seca, y el solvente se evapora. El residuo de la evaporación obtenido se trata con 142 mililitros de 2-metoxi-2-metil-propano, y la suspensión obtenida se pone a reflujo durante 30 minutos. La mezcla obtenida se filtra. Se obtiene el benciléster del ácido (4-metilamino-ciclohexil) carbámico en donde está enriquecido el benciléster del ácido ( 4-trans-metilamino-ciclohexil) -carbámico (precipitado) , y el benciléster del ácido (4-metilamino-ciclohexil ) -carbámico en donde está enriquecido el benciléster del ácido ( 4-cis-metilamino-ciclohexil ) -carbámico (filtrado) . Se evapora el solvente de la muestra que comprende benciléster de ácido (4-cis-metilamino-ciclohexil) -carbámico enriquecido.
Cada muestra enriquecida obtenida se trata con 50 mililitros de HC1 2M, la suspensión obtenida se filtra, el pH del filtrado obtenido se ajusta a un pH de 11.8, y la mezcla obtenida se extrae con CH2CI2. Se evapora el solvente de la fase orgánica obtenida. Se obtienen 2 productos, es decir, benciléster del ácido (4-metilamino-ciclohexil) -carbámico : a. en donde el benciléster del ácido (trans-4-metilamino-ciclohexil) -carbámico está enriquecido b. en donde el benciléster del ácido (cis-4-metilamino-ciclohexil) -carbámico está enriquecido. b) Benciléster del ácido [4- (1, 3-dimetil-tioureido) - ciclohexil] -carbámico . Una solución de 0.14 gramos de isotiocianato de metilo en 7 mililitros de CH2CI2, se agrega por goteo a una solución de 0.5 gramos del benciléster del ácido (trans-4-metilamino-ciclohexil ) -carbámico en 10 mililitros de CH2CI2; la mezcla obtenida se agita durante 16 horas a temperatura ambiente, y se evapora el solvente de la mezcla obtenida. Se obtiene el benciléster del ácido [4- (1, 3-dimetil-tioureido) -ciclohexil] -carbámico . c) Benciléster del ácido [ 4- ( 1 , 2 , 3-trimetil-iso- tioureido) -ciclohexil] -carbámico. Se agregan 0.18 mililitros de yoduro de metilo a una solución de 0.64 gramos de benciléster del ácido [4- (1,3-dimetil-tioureido) -ciclohexil] -carbámico en 30 mililitros de AcCN. La mezcla obtenida se pone a reflujo durante 2.5 horas, y se evapora el solvente. Se obtiene el benciléster del ácido [4- (1, 2, 3-trimetil-isotioureido) -ciclohexil] -carbámico en la forma de un yodhidrato. d) Benciléster del ácido [4- (3-amino-l, 2-dimetil- guanidino) ciclohexil] -carbámico. 0.84 gramos de benciléster del ácido [ 4- ( 1 , 2, 3-trimetil-isotioureido) -ciclohexil] -carbámico en la forma de un yodhidrato, se agitan con 10 mililitros de un intercambiador de iones básico fuerte en la forma de cloruro. La suspensión obtenida se filtra, y el filtrado obtenido se liofiliza. El liofilizado se trata con 15 mililitros de EtOH, y con 0.08 mililitros de monohidrato de hidrazina. La mezcla obtenida se pone a reflujo durante 2.5 horas, y se evapora el solvente de la mezcla obtenida. Se obtiene el benciléster del ácido [4- (3-amino-l, 2-dimetil-guanidino) -ciclohexil] -carbámico en la forma de un clorhidrato. e) 3-amino-l- ( 4-aminociclohexil ) -1, 2-dimetil-guanidina Una solución de 0.50 gramos de benciléster del ácido [4- (3-amino-l, 2-dimetil-guanidino) ciclohexil] carbámico en la forma de un clorhidrato en 25 mililitros de CH2C12, se trata con 0.77 mililitros de tribromuro de boro. La mezcla obtenida se agita durante 30 minutos a temperatura ambiente, el precipitado formado se filtra y se lava con CH2CI2. El precipitado obtenido se disuelve en ¾0, se trata con 10 mililitros de un intercambiador de iones básico fuerte en la forma de cloruro, y se agita durante 2 horas a temperatura ambiente. Se filtra el intercambiador de iones de la mezcla obtenida, y se evapora el solvente del filtrado obtenido. Se obtiene la 3-amino-l- ( 4-amino-ciclohexil) -1 , 2-dimetil-guanidina en la forma de un diclorhidrato. La proporción trans/cis es de aproximadamente 0.7:0.3 (estimación de datos de ^-RMN) .
Ejemplo 3-amino-l- (cis-4-aminociclohexil) -1,2, 3-trimetil-gruanidina . a ) Derivado de bencilideno de la 3-amino-l- (cis-4- aminociclohexil ) -1 , 2-dimetil-guanidina . Una solución de 1.73 gramos de 3-amino-l- (cis-4-aminociclohexil) -1, 2-dimetil-guanidina en la forma de un diclorhidrato en 40 mililitros de ¾0, se acidifica con HC1 2M, y se trata con 0.88 mililitros de benzaldehido . La mezcla obtenida se agita durante 3 horas a temperatura ambiente, y se extrae el exceso de benzaldehido con dietiléter. Se obtiene una solución acuosa del derivado de bencilideno crudo de 3-amino-l- (cis-4-aminociclohexil) -1, 2-dimetil-guanidina en la forma de un clorhidrato, y se somete a cromatografia (LiChroprep RP-18R, Merck, tamaño de grano de 40 a 63 mieras) . Se combinan las fracciones que contienen al producto deseado. Se obtiene el derivado de bencilideno de la 3-amino-1- (cis-4-aminociclohexil) -1 , 2-dimetil-guanidina en la forma de un monoclorhidrato . El pH de una solución acuosa del monoclorhidrato del derivado de bencilideno de 3-amino-l- (cis-4-aminociclohexil) -1, 2-dimetil-guanidina se ajusta con NaOH 2M hasta un pH de 13, la mezcla obtenida se extrae con CH2CI2, la fase orgánica obtenida se seca, y el solvente se evapora. Se obtiene el derivado de bencilideno de la 3-amino-1- (cis-4-aminociclohexil) -1, 2-dimetil-guanidina. b) Derivado de bencilideno de la [cis-4- ( (hidrazino) - metil-imino-metil) -metil-amino-ciclohexil] -1-N- formamid . Una mezcla de 1.08 mililitros de ácido fórmico y 0.53 mililitros de anhídrido acético, se agita durante 30 minutos a 0°C (formación de anhídridos mixtos), y se agrega por goteo una solución de 0.54 gramos del derivado de bencilideno de 3-amino-l- (cis-4-aminociclohexil) -1 , 2-dimetil-guanidina en 1.08 mililitros de ácido fórmico. La mezcla obtenida se agita durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se evapora, y el residuo de la evaporación obtenido se trata con 40 mililitros de ¾0. Se ajusta el pH de la solución obtenida con NaOH 2M hasta un pH de 13, y la mezcla obtenida se extrae con CH2CI2. La capa orgánica obtenida se seca, y el solvente se evapora. Se obtiene el derivado de bencilideno de la [cis-4- ( (hidrazino) metil-imino-metil) -metil-amino-ciclohexil] -1-N-formamida . c) Derivado de bencilideno de la 3-amino-l- (cis-4- amino-ciclohexil ) -1,2, 3-trimetil-guanidina . Una mezcla de 0.59 gramos del derivado de bencilideno de la [cis-4- ( (hidrazino) metil-iminometil) -metil-amino-ciclohexil] -1-N-formamida en 40 mililitros de AcCN y 0.29 mililitros de yoduro de metilo, se pone a reflujo durante 4 horas, y se evapora el solvente de la mezcla obtenida. El residuo de la evaporación obtenido se trata con 40 mililitros de H20 y 10 mililitros de un intercambiador de iones básico fuerte en la forma de cloruro. La suspensión obtenida se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, el intercambiador de iones se filtra, y al filtrado obtenido se le agregan 5 mililitros de HC1 2M. La solución obtenida se somete a destilación con vapor durante 4 horas (remoción completa del grupo formilo, y remoción parcial del grupo protector de bencilideno) . Con el objeto de proteger completamente de nuevo al grupo hidrazino, la solución obtenida se agita con 0.38 mililitros de benzaldehido durante 2 horas a temperatura ambiente, y se extrae tres veces con dietiléter. La solución acuosa obtenida se somete a cromatografía (LiChroprep RP18) . Se combinan las fracciones que contienen al producto deseado, se evapora el solvente, y se obtiene el derivado de bencilideno de la 3-amino-l- (cis-4-aminociclohexil) -1, 2 , 3-trimetil-guanidina en la forma de un clorhidrato. d) 3-amino-l- (cis-4-aminociclohexil) -1,2, 3-trimetil- guanidina . Se destila el benzaldehido a partir de una mezcla del derivado de bencilideno de 0.32 gramos de 3-amino-l- ( cis-4-aminociclohexil ) -1 , 2 , 3-trimetil-guanitíina en la forma de un clorhidrato en 5 mililitros de HC1 y H20. Se evapora el solvente de la mezcla obtenida, y se obtiene la 3-amino-l- (cis-4-aminociclohexil) -1, 2, 3-trimetil-guanidina en la forma de un diclorhidrato.
Ejemplo L 3-amino-l- (trans-4-etilaminociclohexil) -3-metil-guanidina y 3-amino-l- (trans-4-dietilaminociclohexil) -3-metil-guanidina. a) Derivado de bencilideno de la 3-amino-l- (trans-4- etilaminociclohexil ) -3-metil-guanidina y derivado de bencilideno de la 3-amino-l- (trans-4- dietilaminociclohexil ) -3-metil-guanidina . Una solución de 0.73 gramos del derivado de bencilideno de la 3-amino-l- (trans-4-aminociclohexil) -3-metil-guanidina y 0.47 mililitros de N-etildi-isopropilamina en 40 mililitros de 2cCN, se trata con 0.28 mililitros de yoduro de etilo. La mezcla obtenida se pone a reflujo durante 6 horas, y se evapora el solvente. Se obtiene una mezcla de 3-amino-l- (trans-4-etilaminociclohexil ) -3-metil-guanidina en la forma de un diclorhidrato y 3-amino-l- (trans-4-dietil-aminociclohexil) -3-metil-guanidina en la forma de un diclorhidrato. b) Derivado de bencilideno de la 3-amino-l- (trans-4- etilaminociclohexil ) -3-metil-guanidina y derivado de bencilideno de 3-amino-l- (trans-4-dietil-amino- ciclohexil) -3-metil-guanidina. Una solución de 1.29 gramos de una mezcla de 3-amino-1- (trans-4-etilaminociclohexil) -3-metil-guanidina en la forma de un diclorhidrato y 3-amino-l- ( trans-4-dietilamino-ciclohexil) -3-metil-guanidina en la forma de un diclorhidrato se trata con 15 mililitros de un intercambiador de iones básico fuerte en la forma de cloruro; la suspensión obtenida se agita durante 1 hora a temperatura ambiente, el intercambiador de iones se- filtra, y el filtrado obtenido se acidifica con HC1 2M y se somete a cromatografía (LiChroprep RP18) . Se eluyen dos productos, y se obtienen el derivado de bencilideno de la 3-amino-l- (trans-4-etilaminociclohexil) -3-metil-guanidina en la forma de un clorhidrato y el derivado de bencilideno de la 3-amino-l- ( trans-4-dietilaminociclo-hexil) -3-metil-guanidina en la forma de un clorhidrato. c) 3-amino-l- (trans-4-dietilamlnociclohexil) -3-metil- guanidina . La remoción del grupo protector de bencilideno a partir del derivado de bencilideno de la 3-amino-l- (trans-4-dietilaminociclohexil) -3-metil-guanidina en la forma de un clorhidrato se lleva a cabo de acuerdo con el método del E emplo K d) . De acuerdo con el método descrito en el Ejemplo L, pero utilizando los materiales de partida apropiados, se obtienen los compuestos Ll a L6 de la siguiente Tabla 7 en la forma de un clorhidrato: TABLA 7 Compuesto de la fórmul Ejemplo M 3-amino-l- (trans-4-aminociclohexil) -1-metil-guanidina. a) [ (trans-4-benciliden-amino) -ciclohexil] -metil- cianamida . Se agregan 2 mililitros de benzaldehido a 2.53 gramos de trans-N-metil-ciclohexan-l, -diamina en 80 mililitros de tolueno en una sola porción. La mezcla obtenida se pone a reflujo durante 4 horas, se enfria a temperatura ambiente, se agregan 6.9 mililitros de N-etil-di-isopropil-amina, y se agrega por goteo una solución de 2.09 gramos de bromuro de cianógeno en 10 mililitros de tolueno. La mezcla obtenida se agita durante la noche a temperatura ambiente. Si filtra el precipitado formado, se evapora el solvente del filtrado obtenido, y el residuo de la evaporación obtenido se trata con ¾0 y se extrae con dietiléter. Se seca la capa orgánica obtenida, y se evapora el solvente. Se obtiene la [ (trans-4-benciliden-amino) -ciclohexil] -metil-cianamida . b) 1- (trans-4-aminociclohexil) -1-metil-tiourea . Se agregan 20 mililitros de EtOH saturado con 3 gramos de H2S a una solución de 4.23 gramos de [ (trans-4-benciliden-amino) -ciclohexil] metil-cianamida y 4.1 mililitros de trietilamina en 60 mililitros de EtOH. La mezcla obtenida se calienta en una autoclave durante 4 horas a 120°C. Se remueve el solvente y el exceso de ¾S de la mezcla obtenida mediante destilación. El residuo de la destilación obtenido se trata con 20 mililitros de HC1 2M y 10 mililitros de H20, y se agregan 50 mililitros de un intercambiador de iones básico fuerte en la forma de cloruro. La suspensión obtenida se agita durante 1 hora, el intercambiador de iones se filtra, y el filtrado ácido obtenido se somete a cromatografía (LiChroprep RP-18R, Merck, tamaño de grano de 40 a 63 mieras) . Se obtiene la 1- (trans-4-amino-ciclohexil ) -1-metil-tiourea en la forma de un clorhidrato. c) 1- (trans-4-aminociclohexil) -1, 2-dimetil-isotiourea . Una mezcla de 0.6 gramos de 1- (trans-4-amino-ciclo-hexil) -1-metil-tiourea en la forma de un clorhidrato en 30 mililitros de MeOH y 0.22 mililitros de yoduro de metilo, se pone a reflujo durante 2 horas; se evapora el solvente, y se obtiene la 1- (trans-4-aminociclohexil) -1 , 2-dimetil-isotiourea en la forma de un clorhidrato y un yodhidrato. d) 3-amino-l- ( trans-4-amino-ciclohexil ) -l-metil- guanidina . üna solución de 0.50 gramos de 1- (trans-4-amino-ciclohexil) -1, 2-dimetil-isotiourea en la forma de un clorhidrato y un yodhidrato en 40 mililitros de EtOH, se trata con 0.15 mililitros de monohidrato de hidrazina, y la mezcla obtenida se pone a reflujo durante 2 horas. Se evapora el solvente de la mezcla obtenida, el residuo de la evaporación obtenido se trata con 20 mililitros de H20, y a la mezcla obtenida se le agregan 10 mililitros de un intercambiador de iones básico fuerte en la forma de cloruro. La suspensión obtenida se agita durante 1 hora, se filtra el intercambiador de iones, se evapora el solvente del filtrado obtenido, y se obtiene la 3-amino-l- (trans-4-amino-ciclo-hexil) -1-metil-guanidina en la forma de un diclorhidrato.
Ejemplo N 3-amino-l- (trans-4-amino-ciclohexil) -1 , 3-dimetil-guanidina . a ) Derivado de bencilideno de la 3-amino-l- (trans-4- amino-ciclohexil ) -l-metil-guanidina . Una solución de 0.79 gramos de 3-amino-l- (trans-4-amino-ciclohexil) -1-metil-guanidina en la forma de un diclorhidrato en 20 mililitros de ¾0, se trata con 0.46 mililitros de benzaldehido, y la mezcla obtenida se agita durante la noche. La mezcla obtenida se extrae con dietil-éter, y la capa acuosa obtenida se somete a cromatografía. Se eluye el producto, y se combinan las fracciones deseadas; se ajusta el pH de la solución obtenida con NaOH 2M hasta un pH de 13, y la mezcla obtenida se extrae con CH2CI2. Se seca la capa orgánica obtenida, y se evapora el solvente. Se obtiene el derivado de bencilideno de la 3-amino-l- (trans-4-amino-ciclohexil) -1-metil-guanidina . b) Derivado de bencilideno de la [trans-4- ( (hidrazino) iminometil ) metilaminociclo-hexil] -acetamida . Se agregan 0.06 mililitros de cloruro de acetilo a una suspensión de 0.22 gramos del derivado de bencilideno de la 3-amino-l- (trans-4-amino-ciclohexil ) -1-metil-guanidina y 0.08 gramos de K2CO3 en 15 mililitros de CH2CI2; la mezcla obtenida se agita durante 4 horas a temperatura ambiente, y se evapora el solvente. El residuo de la evaporación obtenido se trata con 20 mililitros de H20, y se ajusta el pH de la solución obtenida con NaOH 2M hasta un pH de 13. La mezcla obtenida se extrae con CH2CI2, se seca, y el solvente se evapora. Se obtiene el derivado de bencilideno de la [trans4- ( (hidrazino) -iminometil) metilaminociclohexil] -acetamida . c) Derivado de bencilideno de la [trans-4- ( ( 1-metil- hidrazino) imino-metil) metil-amino-ciclohexil] - acetamida . Una mezcla de 0.23 gramos del derivado de bencilideno de la [trans-4- ( (hidrazino) imino-metil) metil-amino-ciclohexil] -acetamida, 20 mililitros de AcCN, y 0.1 mililitros de yoduro de metilo, se pone a reflujo durante 4 horas. Se evapora el solvente de la mezcla obtenida, y se obtiene el derivado de bencilideno de la [trans-4- (( 1-metil-hidrazino) imino-metil) -metil-amino-ciclohexil] -acetamida en la forma de un yodhidrato. d) 3-amino-l- (trans-4-amino-ciclohexil ) -1, 3-dimetil- guanidina . A 0.30 gramos del derivado de bencilideno de la [trans-4- ( (1-metil-hidrazino) imino-metil ) metil-amino-ciclo exil] -acetamida en la forma de un yod idrato en 20 mililitros de H20, se les agrega un intercambiador de iones básico fuerte, y la suspensión obtenida se agita durante 1 hora. Se filtra el intercambiador de iones, y se agregan 5 mililitros de HC1 2M al filtrado obtenido. La mezcla obtenida se somete a destilación con vapor (se remueven ambos grupos protectores, es decir, el bencilideno y el grupo acetilo) , se evapora el solvente de la mezcla obtenida, y se obtiene la 3-amino-l- (trans-4-amino-ciclohexil) -1, 3-dimetil-guanidina en la forma de un diclorhidrato .
Espectros de """H-RMN (200 MHz, en DMSO-d6, a menos que se informe de otra manera) 2 1.40 - 2.12> m, 8H, CCH2; 3.10 - 3.30, m, 1H, NCH; 3.35, s, 3H, NCH3; 3.55 y 4.54, Cuarteto AB, J = 18 Hz, 2H, SCH2; 3.75 - 3.95, m, 1H, NCH; 5.15, d, J = 5 Hz, 1H, 15- lactama; 5.77, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.78, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama; 8.12, s, 1H, CH=N; 9.86, d, J = 8 Hz, 1 H, NH. 3 1.06, t, J = 5 Hz, 3H, CH3; 1.32 - 1.70, m, 4H, CCH2; 1.75 - 2.12, m, 4H, CCH2; 2.88 - 3.10, m, 1H, NCH; 3.48 - 3.72, m, 2H, 1H a partir de SCH2 y 1H a partir de NCH; 3.98, m, 2H, NCH2; 4.24, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 5.14, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.79, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.77, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama; 8.12, s, 1H, CH=N; 9.84, d, J = 8 Hz, 1H, NH. (en D20) 1.28 - 1.65, m, 4H, CCH2; 1.80 - 2.10, m, 4H, CCH2; 2.82 - 3.08, m, 1H, NCH; 3.32 - 3.60, m, 2H, 1H a partir de NCH2 y 1H a partir de SCH2; 4.14, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 5.09, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.69, d, 1H, ß-lactama; 6.65, s, 1H, CH-tiazol; 8.21, s, 1H, CH=N. 1.35 - 1.68, m, 4H, CCH2; 1.78 - 2.12, m, 4H, CCH2; 2.82 - 3.06, m, 1H, NCH; 3.35, s, 3H, NCH3; 3.50 - 3.80, m, 2H, 1H a partir de NCH y 1H a partir de SCH2; 3.90, s, 3H, 0CH3; 4.58, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 5.28, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.90, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama; 6.85, s, 1H, CH-tiazol; 8.08, s, 1H, CH=N; 9.79, d, J = 8 Hz, 1H, NH. 1.30 - 1.70, m, 4H, CCH2; 1.82 - 2.08, m, 4H, CCH2; 2.88 - 3.10, m, 1H, NCH; 3.40 - 3.68, ra, 2H, 1H a partir de NCH y 1H a partir de SCH2; 4.42 - 4.78, ra, 3H, 2H a partir de NC¾ y 1H a partir de SCH2; 4.92 - 5.35, m, 3H, IH a partir de ß-lactama y 2H a partir de CH2=C; 5.52 -6.04, m, 4H, IH a partir de ß-lactama, IH a partir de C-CH=C y 2H a partir de CH2F; 8.08, s, IH, CH=N; 9.84, d, J = 8 Hz, 1 H, NH . 1.15 - 1.50, m, 4H, CCH2; 1.60 - 1.82, m, 2H, CCH2; 1.88 - 2.20, m, 2H, CCH2; 3.00 - 3.30, m, IH, NCH; 3.45 -3.75, m, 2H, IH a partir de NCH y IH a partir de SCH2; 4.52, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, IH, SCH2; 5.28, d, J = 5 Hz, IH, ß-lactama; 5.78, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.92, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, IH, ß-lactama; 8.32, s, IH, CH=N; 9.82, d, J = 8 Hz,l Hr NH. 1.28 - 1.62, m, 4H, NCH2; 1-78 - 2.12, m, 4H, NCH2; 2.88 - 3.12, m, IH, NCH; 3.40 - 3.70, m, 2H, IH a partir de NCH y IH a partir de SCH2; 4.48, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, IH, SCH2; 5.27, d, J = 5 Hz, IH, ß-lactama; 5.77, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.90, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, IH, ß-lactama; 8.28, s, IH, CH=N; 10.82, d, J = 8 Hz, IH, NH. 1.20 - 1.65, m, 4H, CCH2; 1.90 - 2.12, ra, 4H, CCH2; 2.75, b, 6H, NC¾; 3.00 - 3.60, m, 3H, 2H a partir de NCH y IH a partir de SCH2; 4.32, parte del Cuarteto ??, J = 18 Hz, IH, SCH2; 5.22, d, J = 5Hz, IH, ß-lactama; 5.79, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.80, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama; 8.22, s, 1H, CH=N; 9.78, d, J = 8 Hz, 1 H, NH . 1.30 - 1.70, m, 4H, CCH2; 1.92 - 2.32, m, 4H, CCH2; 3.05, b, 9H, NCH3; 3.20 - 3.68, m, 3H, 2H a partir de NCH y IH a partir de SCH2; 4.48, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, IH, SCH2; 5.28, d, J = 5 Hz, IH, ß-lactama; 5.78, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.94, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, IH, ß-lactama; 8.30, s, IH, CH=N; 9.84, d, J = 8 Hz, IH, NH . 1.15 - 1.58, m, 4H, CCH2; 1.65 - 2.30, m, 4H, CCH2; 2.92, s, 3H, NCH3; 3.08 - 3.75, m, 3H, 2H a partir de NCH y IH a partir de SCH2; 4.48, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, IH, SCH2; 5.32, d, J = 5 Hz, IH, ß-lactama ; 5.77, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.95, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, IH, ß-lactama; 8.52, s, IH, CH=N; 9.82, ri, J = 8 Hz, IH, NH . 1.40 - 1.75, m, 4H, CCH2; 1.92 - 2.32, m, 4H, CCH2; 3.04, b, 9H, NCH3; 3.25 - 3.80, m, 6H, 3H a partir de NCH3 y 2H a partir de NCH y IH a partir de SCH2; 4.58, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, IH, SCH2 5.27, d, J = 5 Hz, IH, ß-lactama; 5.78, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.96, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, IH, ß-lactama; 8.07, s, IH, CH=N; 9.86, d, J = 8 Hz, IH, NH. 1.10 - 1.45, m, 4H, CC¾; 1.55 - 1.88, m, 4H, CCH2; 2.65 - 2.95, m, IH, NCH; 3.28, s, 3H, NCH3; 3.32 - 3.60, m, 2H, IH a partir de NCH y IH a partir de SCH2; 4.50, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, IH, SCH2; 5.26, d, J = 5 Hz, IH, ß-lactama; 5.77, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.96, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, IH, ß-lactama; 6.60, d, J = 9 Hz, 2H, H aromático; 7.42, d, J = 9 Hz, 2H, H aromático; 8.07, s, IH, CH=N; 9.75, d, J = 8 Hz, IH, NH . 1.30 - 1.58, m, 2H, CCH2; 1.62 - 1.88, m, 4H, CCH2; 2.00 - 2.22, m, 2H, CCH2; 2.54, s, 3H, NCH3; 2.72 - 3.10, m, 7H, 6H a partir de NCH3 y IH a partir de NCH; 3.48 -3.72, m, 2H, IH a partir de NCH y IH a partir de SCH2; 4.10, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, IH, SCH2; 5.28, d, J = 5 Hz, IH, ß-lactama; 5.77, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.94, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, IH, ß-lactama; 8.47, s, IH, CH=N; 9.84, d, J = 8 Hz, IH, NH . 1.30 - 1.70, m, 4H, CCH2; 1.72 - 2.10, m, 4H, CCH2; 2.70 - 3.10, m, 4H, 3H a partir de NCH3 y IH a partir de NCH; 3.35 - 3.70, m, 2H, IH a partir de NCH y IH a partir de SCH2; 3.50, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, IH, SCH2; 5.28, d, J = 5 Hz, IH, ß-lactama; 8.55, s, IH, CH=N; 9.85, d, J = 8 Hz, IH, NH . 1.32 - 1.70, m, 4H, CCH2; 1.80 - 2.20, m, 4H, CCH2; 2.70, b, 6H, NCH3; 2.88, d, 3H, NCH3; 3.00 - 3.20, m, IH, NCH; 3.38 - 3.70, m, 2H, IH a partir de NCH y IH a partir de SC¾; 4.52, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, IH, SCH2; 5.29, d, J = 5 Hz, IH, ß-lactama; 5.78, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.94, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, IH, ß-lactama; 8.28, b, 2H, NH2; 8.63, s, IH, CH=N; 9.84, d, J = 8 Hz, IH, NH. 1.40 - 1.70, m, 4H, CCH2; 1.88 - 2.30, m, 4H, CCH2; 2.88, d, 3H, NCH3; 3.08, b, 9H, NCH3; 3.20 - 3.80, m, 3H, 2H a partir de NCH y IH a partir de SC¾; 4.51, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, IH, SCH2; 5.29, d, J = 5 Hz, IH, ß-lactama; 5.78, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.95, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, IH, ß-lactama; 8.30, b, 2H, NH2; 8.68, s, IH, CH=N; 9.84, d, J = 8 Hz, IH, NH . 1.10 - 2.22, ra, 8H, CCH2; 2.90, d, 3H, NCH3; 3.08 - 3.32, m, IH, NCH; 3.40 - 3.80, m, 2H, IH a partir de NCH y IH a partir de SCH2; 3.54, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, IH, SCH2; 5.30, d, J = 5 Hz, IH, ß-lactama; 5.77, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.96, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, IH, ß-lactama; 8.52, s, IH, CH=N; 9.86, d, J = 8 Hz, IH, NH . 1.30 - 1.75, ra, 8H, CCH2; 1.80 - 2.20, m, 8H, CCH2; 2.80 - 3.20, ra, 2H, NCH; 3.28, s, 3H, NCH3; 3.40 - 3.75, m, 3H, 2H a partir de NCH y IH a partir de SCH2 4.20, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 5.15, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama 5.76, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, J5-lactama; 5.79, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 8.09, s, 1H, CH=N; 9.84, d, J = 8 Hz, IH, NH. 1.02 - 2.20, m, 8H, CCH2; 2.90 - 3.18, m, IH, NCH; 3.32, s, 3H, NCH3; 3.42 - 3.78, m, 2H, IH a partir de NCH y IH a partir de SCH2; 3.55, parte del Cuarteto ??, J = 18 Hz, IH, SCH2; 5.28, d, J = 5 Hz, IH, ß-lactama; 5.78, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.94 , dd, J = 5 Hz y 8 Hz, IH, ß-lactama; 8.12, s, IH, CH=N; 9.82, d, J = 8 Hz, IH, NH. 1.10 - 2.22, m, 8H, CCH2; 3.00 - 3.18, m, IH, NCH; 3.35, b, 3H, NCH3; 3.45 - 3.82, m, 1.5H, IH a partir de SCH2 y 0.5H a partir de NCH; 4.10 - 4.30, m, 0.5H, NCH; 3.54, parte del Cuarteto AB, J = 18 Ez, 0.5H, SCH2; 3.62, parte del Cuarteto ??, J = 18 Hz, 0.5H, SCH2; 5.12 -5.22, m, IH, ß-lactama; 5.70 - 5.85, m, IH, ß-lactama; 5.78, d, J = 5 Hz, 2H, CH2F; 8.10, b, IH, CH=N; 9.77, d, J = 8 Hz, IH, NH. 1.08 - 1.62, m, 4H, CCH2; 1.70 - 2.25, m, 4H, CCH2; 2.90 - 3.20, m, IH, NCH; 3.32, b, 3H, NCH3; 3.42 - 3.82, m, 2H, IH a partir de NCH y IH a partir de SCH2; 4.45 -4.70, m, IH, SCH2; 5.10 - 5.28, m, IH, ß-lactama; 5.65 -5.90, m, 1H, ß-lactama; 5.78, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 8.10, b, 1H, CH=N; 9.85, d, J = 8 Hz, 1H, NH. 1.30 - 2.00, m, 7H, CCH2; 2.10 - 2.30, m, 1H, CCH2; 3.25 - 3.62, m, 5H, 3H a partir de NCH3, 1H a partir de NCH y 1H a partir de SCH2; 3.98 - 4.18, m, 1H, NCH; 4.53, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 5.18, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.78, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama; 5.79, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 8.11, s, 1H, CH=N; 9.75, d, J = 8 Hz, 1H, NH. 1.30 - 1.70, m, 10H, 4H a partir de CCH2 y 6H a partir de CCH3; 1.82 - 2.12, m, 4H, CCH2; 2.88 - 3.12, m, 1H, NCH; 3.29, s, 3H, NCH3; 3.42 - 3.70, m, 2H, 1H a partir de NCH y 1H a partir de SCH2; 4.48, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 5.32, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.98, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama; 7.06, s, 1H, CH-tiazol; 8.11, s, 1H, CH=N; 9.68, d, J = 8 Hz, 1H, NH. 1.22 - 1.70, mr 4H, CCH2; 1.82 - 2.18, m, 4H, CCH2; 2.88 - 3.18, m, 1H, NCH; 3.45 - 3.80, m, 4H, 3H a partir de NCH3 y 1H a partir de SCH2; 3.96 - 4.28, m, 1H, NCH; 4.48, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 5.25, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.78, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.96, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama; 8.02, s, 1H, CH=N; 9.86, d, J = 8 Hz, 1H, NH . 1.30 - 1.60, m, 4H, CCH2; 1.70 - 2.05, m, 4H, CCH2; 2.80 - 3.05, m, 1 H, NCH; 3.18, s, 3H, NCH3; 3.38 - 3.68, m, 2H, 1 H a partir de NCH y 1H a partir de SCH2; 4.48, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 5.22, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.76, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.92, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama; 7.85, s, 1H, CH=N; 9.82, d, J = 8 Hz, 1H, NH. 1.10 - 1.65, m, 4H, CCH2; 1.72 - 2.25, m, 4H, CCH2; 2.88 - 3.18, m, 1H, NCH; 3.32, s, 3H, NCH3; 3.42 - 3.80, m, 2H, 1H a partir de NCH y 1H a partir de SCH2; 4.54, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 5.17, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.77, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama; 5.78, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 8.10, s, 1H, CH=N; 9.85, d, J = 5 Hz, 1H, NH. 1.28 - 1.68, m, 4H, CCH2; 1.88 - 2.15, m, 4H, CCH2; 2.72 - 3.08, m, 4H, 3H a partir de NCH3 y 1 H a partir de NCH; 3.28, s, 3H, NCH3; 3.40 - 3.72, m, 2H, 1H a partir de NCH y 1 H a partir de SCH2; 4.25, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 5.27, d, J = 5 Hz, 1H, JJ-lactama; 5.78, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.94, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama; 8.06, s, 1H, CH=N; 9.85, d, J = 8 Hz, 1 H, NH. 0.82 - 0.88, m, 2H, CCH2; 1.32 - 2.14, m, 10H, CCH2; 2.68 - 2.82, m, 2H, NCH; 3.52 - 3.72, m, 2H, 1H a partir de SCH2 y 1H a partir de NCH; 4.12, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 5.15, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.78, d, J = 55 Hz, 2H, C¾F; 5.96, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 8.65, s, 1H, CH=N. 1.38 - 2.15, m, 8H, CCH2; 2.78 - 3.10, m, 7H, 6H a partir de NC¾ y 1H a partir de NCH; 3.35 - 3.70, m, 2H, 1H a partir de SCH2 y 1H a partir de NCH; 4.11, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 5.28, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.77, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.94, dd, J = 5 Hz y 8 Hz, 1H, ß-lactama; 8.47, s, 1H, CH=N; 9.85, d, J = 8 Hz, 1H, NH. 1.28 - 2.10, m, 8H, CC¾; 2.80 - 3.10, m, 7H, 6H a partir de NCH3 y 1H a partir de NCH; 3.40 - 3.70, m, 2H, 1H a partir de SCH2 y 1H a partir de NCH; 4.12, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 5.29, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.78, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.94, dd, J = 5 Hz y 8Hz, 1H, ß-lactama; 8.47, s, 1H, CH=N; 9.85, d, J = 8 Hz, 1H, NH.
(D20) 1.65 - 2.15, m, 8H, CCH2; 2.75 - 3.05, m, 6H, NCH3; 3.22, s, 3H, NCH3; 3.40 - 3.70, m, 3H, 2H a partir de NCH y IH a partir de SCH2; 3.90, parte del Cuarteto ??, J = 18 Hz, IH, SCH2; 5.22, d, J = 5 Hz, IH, ß-lactama; 5.76, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.80, d, J = 5 Hz, IH, ß-lactama; 7.90, s, IH, CH=N .
(D20) 1.25 - 1.60, m, 4H, CCH2; 1.90 - 2.25, m, 4H, CCH2; 3.00 - 3.28, m, 4H, 3H a partir de NCH3 y IH a partir de NCH; 3.35 - 3.68, m, 4H, 2H a partir de NCH2 y IH a partir de SCH2 y IH a partir de NCH; 3.95, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, IH, SCH2; 5.22, d, J = 5 Hz, IH, ß-lactama; 5.30 - 5.50, m, 2H, CH2=C; 5.74, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.65 - 5.88, m, 2H, IH a partir de CH=C y IH a partir de ß-lactama; 7.89, s, IH, CH=N .
(D20) 1.30 - 1.80, m, 4H, CCH2; 1.98 - 2.20, m, 4H, CCH2; 3.20, s, 3H, NCH3; 3.30 - 4.05, m, 8H, 4H a partir de NCH2 y 2H a partir de NCH y 2H a partir de SCH2; 5.21, d, J = 5 Hz, IH, ß-lactama; 5.40 - 5.98, m, 9Hf 4H a partir de CH2=C y 2H a partir de CH=C y 2H a partir de CH2F y IH a partir de ß-lactama; 7.89, s, IH, CH= .
(D20) 1.10 - 1.65, m, 16H, 4H a partir de CCH2 y 12H a partir de CH3; 1.90 - 2.20, m, 4H, CCH2; 3.05 - 3.30, m, 4H, 3H a partir de NCH3 y 1H a partir de NCH; 3.35 -3.60, m, 3H, 2H a partir de NCH y 1H a partir de SCH2; 3.65 - 4.05, m, 2H, 1H a partir de SCH2 y 1H a partir de NCH; 5.22, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.75, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.78, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 7.90, s, 1H, CH=N.
(D20) 1.20, d, J = 6 Hz, 6H, CH3; 1.30 - 1.65, m, 4H, CCH2; 1.90 - 2.20, m, 4H, CCH2; 3.05 - 3.30, m, 4H, 3H a partir de NCH3 y 1 H a partir de NCH; 3.35 - 3.68, m, 3H, 1H a partir de SCH2 y 2H a partir de NCH; 3.95, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 5.21, d, J = 5Hz, 1H, ß-lactama; 5.74, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.75, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 7.89, s, 1H, CH= .
(D20) 1.16, t, J = 7 Hz, 3H, CH3; 1.30 - 1.60, m, 4H, CCH2; 1.92 - 2.25, m, 4H, CCH2; 2.90 - 3.30, m, 6H, 3H a partir de NC¾ y 2H a partir de NCH2 y 1H a partir de NCH; 3.32 - 3.65, m, 2H, 1H a partir de SCH2 y 1H a partir de NCH; 3.95, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 5.21, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.73, d, J = 55 Hz, 2H, CHZF; 5.74, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 7.89, s, 1H, CH=N.
(D20) 1.21, t, J = 7 Hz, 6H, CH3; 1.35 - 1.75, m, 4H, CCH2; 1-90 - 2.20, m, 4H, CCH2; 2.92 - 3.70, m, 10H, 3H a partir de NCH3 y 4H a partir de NCH2 y 2H a partir de NCH y 1H a partir de SCH2; 3.93, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 5.21, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama ; 5.72, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.74, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 7.89, s, 1H, CH=N.
(D20) 0.86, t, J = 7 Hz, 3H, CH3; 1.30 - 1.70, m, 6H, CCH2; 1.90 - 2.28, m, 4H, CCH2; 2.80 - 3.28, m, 6H, 3H a partir de NC¾ y 2H a partir de NCH2 y 1H a partir de NCH; 3.32 - 3.62, m, 2H, 1H a partir de NCH y 1H a partir de SCH2; 3.93, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 5.21, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.73, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.74, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 7.89, s, 1H, CH=N.
(D20) 0.86, t, J = 7 Hz, 6H, CH3; 1.30 - 1.78, m, 8H, CCH2; 1-92 - 2.22, m, 4H, CCH2; 2.82 - 3.65, m, 10H, 3H a partir de NCH3 y 4H a partir de NC¾ y 2H a partir de NCH y 1H a partir de SCH2; 3.96, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, 1H, SCH2; 5.21, d, J = 5 Hz, 1H, ß-lactama; 5.73, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.74, d, J = 5 Hz, 1H, filad:ama; 7.92, s, 1H, CH=N.
(D20) 1.28 - 1.65, m, 4H, CC¾; 1.95 - 2.25, m, 4H, CCH2; 2.60, s, 3H, NCH3; 2.90 - 3.15, m, 1H, NCH; 3.20, s, 3H, NC¾; 3.32 - 3.65, m, 2H, IH a partir de NCH y IH a partir de SCH2; 3.95, parte del Cuarteto AB, J = 18 Hz, IH, SCH2; 5.21, d, J = 5 Hz, IH, ß-lactama; 5.73, d, J = 55 Hz, 2H, C¾F; 5.74, d, J = 5 Hz, IH, ß-lactama; 7.89, s, IH, CH=N.
(D20) 1.32 - 2.25, m, 8H, CCH2; 2.75 - 3.28, m, 4H, 3H a partir de NC¾ y IH a partir de NCH; 3.40 - 3.85, m, 2H, IH a partir de NCH y IH a partir de SC¾; 3.95, parte del Cuarteto ??, J = 18 Hz, IH, SCH2; 5.22, d, J = 5 Hz, IH, ß-lactama; 5.75, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.76, d, J = 5 Hz, IH, ß-lactama; 8.18, s, IH, CH=N.
(D20) 1.28 - 2.20, m, 8H, CC¾; 2.81, s, 3H, NC¾; 3.05 -3.30, m, 4H, 3H a partir de NCH3 y IH a partir de NCH; 3.40 - 3.70, m, 2H, IH a partir de NCH y IH a partir de SCH2; 3.95, parte del Cuarteto ??, J = 18 Hz, IH, SCH2; 5.22, d, J = 5 Hz, IH, ß-lactama; 5.75, d, J = 55 Hz, 2H, CH2F; 5.79, d, J = 5 Hz, IH, ß-lactama; 7.90, s, IH, CH=N.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la fórmula: o de la fórmula: en donde : W es CH ó N, Ri es hidroxilo, alcoxilo(de 1 a 6 átomos de carbono), halo-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono), hidroxi-carbonil-alcoxilo ( de 1 a 6 átomos de carbono), ó alcoxilo(de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonil-alcoxilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , R-2 es hidrógeno o una fracción de éster, R3 es hidrógeno, alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , alquenilo(de 2 a 6 átomos de carbono) , ó cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono), R4 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) , es ciclo exilo o fenilo, Rs y R6/ independientemente uno del otro, son hidrógeno; alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono); alquenilo(de 2 a 6 átomos de carbono); arilo(de 6 a 18 átomos de carbono) -carbonilo; alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilo; ariloxilo(de 6 a 18 átomos de carbono) -alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) -carbonilo; alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonil-arilo (de 6 a 18 átomos de carbono) -carbonilo; heterociclil-alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -carbonilo, en donde heterociclilo comprende 5 ó 6 miembros del anillo, y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados a partir de N, O, ó S; alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) -sulfonilo, o arilo(de 6 a 18 átomos de carbono) -sulfonilo, X es NH, O, S, ó N-Rs, en donde Rs es alquilo (de 1 a 6 átomos de carbono) o cicloalquilo (de 3 a 8 átomos de carbono) , Y es O ó S, y n y m, independientemente uno del otro, son 0 ó 1. 2. Un compuesto de la fórmula IA ó IB, en donde: W es CH ó N, Ri es hidroxilo, metoxilo, fiuorometoxilo, o (hidroxicarbonil) (dimetil) metoxilo, R2 es hidrógeno, R.3 es hidrógeno; alquilo (de 1 a 4 átomos carbono), por ejemplo metilo o etilo; alilo o ciclopropilo, R4 es hidrógeno o alquilo (de 1 a 4 átomos carbono), por ejemplo metilo, es ciclohexilo, por ejemplo, y el grupo - (CH2) m-NRsR6 está en la posición orto, meta, ó para, R5 y R6, independientemente uno del otro, son hidrógeno; alquilo (de 1 a 3 átomos de carbono); alilo; alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) -carbonilo; fenil-carbonilo, en donde fenilo está opcíonalmente sustituido por alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) -carboniloxilo; feniloxi-metil-carbonilo; fenilsulfonilo , en donde fenilo está sustituido por amino o alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) -carbonilamino; o heterociclilo que comprende 5 miembros del anillo y 1 heteroátomo seleccionado a partir de N, O, ó S, X es NH, NCH3, NCH(CH3)2, O, S, ó ciclo-alquilo (de 3 a 8 átomos de carbono) sustituido por amino, n es 0, m es 0, Y es S, y R8 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) . Un compuesto de la fórmula IA, en donde: W es N ó CH, Ri es hidroxilo o fluorometoxilo, R2r Rir ¾i y R6 son hidrógeno, R3 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) es ciclohexilo, X es NH, n es 1 y m es 1. Un compuesto de la fórmula ??, en donde: W es N, Ri es fluorometoxilo, R2, , R5, y RÍ son hidrógeno, R3 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) es fenilo, X es NH, n es 1 y m es 0. Un compuesto de la fórmula IA, en donde: W es CH ó N, Ri es hidroxilo o fluorometoxilo, R2, R¾, R5, y Re son hidrógeno, R3 es alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono) es fenilo, X es NH, n es 1 y m es 1. 6. Un compuesto de la fórmula: 7. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la forma de una sal. 8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en asociación con cuando menos un excipiente farmacéutico . 9. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, como un producto farmacéutico . 10. Un método de tratamiento de enfermedades microbianas, el cual comprende administrar a un sujeto que necesite dicho tratamiento, una cantidad efectiva de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1
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