HU204531B - Process for producing new cepheme compounds and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Description

A találmány tárgya eljárás antimikrobiálís aktivitással rendelkező új' cefem-vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.

Ennek megfelelően a találmány tárgya elj'árás szá- 5 mos patogén mikroorganizmussal szemben magas aktivitást mutató cefem-vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik előállítására.

A találmány további tárgya elj'árás gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek aktív komponensként az 10 említett cefem-vegyületeket vagy ezek gyógyászati szempontból elfogadható sóit tartalmazzák.

A keresett cefem-vegyületek újak és az (I) általános képlettel írhatók le; eképletben

Rj jelentése amino-vagy 1-4 szénatomos alkanoil- 15 amino-csoport,

Z jelentése sN vagy sCH csoport,

R, jelentése adott esetben karboxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituál 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 2-4 szénatomos al- 20 kenilcsoport,

R jelentése egy (Z) általános képletű csoport, ahol

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy R³ és R⁴ összekapcsolódik, és 3-6 szénatomos alkilén-csoportot 25 képez,

A jelentése 1-6 szénatomos alkilén-csoport és R⁵ jelentése hidroxicsoport vagy R jelentése egy (W) általános képletű csoport, ahol

R⁶ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, 30

R⁷ és R^& hidroxicsoport, és Y jelentése =N vagy =CH csoport A találmány szerinti (I) általános képletű cefem-vegyüleíek a következőkben bemutatott eljárásokkal állíthatók elő: (I. a rajzokon ismertetett 1-6 eljárást). Az 35 ezekkel kapcsolatban alkalmazott képletekben

R¹, R², R⁶, R⁷, R⁸, R, Z és Y jelentése az előbbiekben megadott,

X jelentése savmaradék,

R^a (Hl) jelentése egy (XV) általános képletű vegyület, 40 i amelyben

R³, R⁴, R^s és A jelentése az előbbiekben megadott, i vagy egy (XVI) általános képletű vegyület, amelyben j

R^á, R⁷, R⁸ és Y jelentése az előbbiekben megadott, 45 j

R_a ^J jelentése védett aminocsoport, r

R_a ²jelentése védett karboxr-(l-6 szénatomos)-alkil- 1 csoport,

R_b ²jelentése karboxi-(l-6 szénatomos)-alkil-csoport r és 50 i

R_a ⁸ jelentése védett hidroxilcsoport. 1

Egyes kiindulási anyagok újak és a rajzokon bemu- é tatott A)-H) eljárással állíthatók elő; ezekben a képletekben j

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, R⁸, R_a ⁸, A, X, Y, Z, R és 55 R^a jelentése az előbbiekben megadott, a

W’jelentése savmaradék, t

R_a ^s jelentése védett hidroxilcsoport, li

R⁹ jelentése amino- vagy védett aminocsoport, ti

R_a ⁹ jelentése védett aminocsoport és 60 π

HU 204 531 Β

Az „acil-amino”-csoportban a megfelelő „acil-maradék” jelenthet karbamoil-, alifás acil- és aromás vagy heterociklusos gyűrűt tartalmazó acil-csoportokaí Az említett acil-csoportra megfelelő példák továbbá az alábbiak:

- rövidszénláncú alkanoil-, pl. formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, oxaíil-, szukcinil-, pivaloil- stb. csoport;

- rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, pl. metoxi-karbonil-, etexi-karbonil-, propoxi-karbonil-, 1-ciklopropil-etoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentiloxi-karbonil-, hexil-oxi-karbonil- stb. csoport;

- rövidszénláncú alkán-szulfonil-, pl. mezil-, etánszulfonil-, propán-szulfonil-, izopropán-szulfonil-, bután-szulfonil- stb. csoport;

- aril-szulfonil-, pl. benzol-szulfonil-, tozil- stb. csoport;

- aroil-, pl. benzoil-, toluoil-, xiloil-, uafloil-, fíaloil-, indán-karbonil- stb. csoport;

- aril-(róvidszénláncú)-alkanoil-, pl. fenil-acetil-, fenil-propionil- stb. csoport;

- aril-(rövidszénlácú)-alkoxi-karbonil-, pl. benziloxi-karbonil-, fenetil-oxi-karbonil- stb. csoport és hasonló csoportok.

Áz előbbiekben bemutatott acil-maradék megfelelő helyettesítőket - pl. halogénatomo(ka)t, így klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot - tartalmazhat

A „védett karboxi-(l-6 szénatomos)-alkil”-csoportban a megfelelő „védett karboxi-maradék” kifejezés magában foglalhatja az észterezett karboxi- és a hasonló csoportokat Az említett észterre megfelelő példákként hozhatók fel a következők:

- rövidszénlácú alkil-észterek, pl. metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, terc-pentil-, hexil-, 1-ciklopropil-etil-észter stb.;

- rövidszénláncú alkenil-, pl. vinil-, allil-észter stb.;

- rövidszénlácú alkinil-, pl. etinil-, propinil- stb. észter,

- rövidszénláncú alkoxi-alkil-észter, pl. metoxi-metil-, etoxi-metil-, izopropoxi-metil-, 1-metoxi-elil-,

1- etoxi-etil- stb. észter,

- (rövidszénláncú alkil)-tio-alkil-észter, pl. meliltio-metil-, etil-tio-metil-, etil-tio-etil-, izopropiltio-metil-észter stb.;

- mono-(vagy di- vagy tri-)-halo-(rővidszénláncú)aikil-észter, pl. 2-jód-etil-, 2,2,2-triklór-etil-észter stb.;

- (rövidszénláncú alkanoil)-oxi-(rövidszénláncú)alkil-észter, pl. acetoxi-metil-, propioniloxi-metil-, butiriloxi-metil-észter, pl. acetoxi-metil-, propioniloxi-metil-, hexanoil-oxi-meül-, 2-acetoxi-etil-,

2- propioniloxi-etil-észler stb.;

- (rövidszénláncú alkán)-szulfonil-(rövidszénláncú)-alkil-észter, pl. mezil-metil-, 2-mezil-elil-észter stb.;

- aril-(rövidszénláncú)-alkil-észter, pl. fenil-(rövidszénláncú)-alkil-észter, amely egy vagy több megfelelő helyettesítőt tartalmaz, pl. benzil-, 4metoxi-benzil-, 4-nitro-benzil-, fenetil-, tritil-, benzhidril-, bisz(metoxi-fenil)-metil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 4-hidroxi-3.5-di-terc-butil-benzilészter stb.;

- aril-észter, amely egy vagy több megfelelő helyettesítőt tartalmaz, pl. a helyettesített vagy helyettesítőt nem tartalmaz fenil-észterek-, pl. fenil-, tolil-, terc.butil-fenil-, xilil-, mezitil-, kumenil-, 4-klórfenil-, 4-metoxi-fenil-észter stb.;

- tri-(rövidszénláncú)-alkil-szilil-észter;

- rövidszénláncú alkil-tio-észter (pl. metil-tio-észter, etil-tio-észter stb. és hasonlók.

Megfelelő „rövidszénláncú alkil” csoportoknak tekinthetők az előbbiekben felsoroltak.

Megfelelő „1-6 szénatomos alkilén” csoport pl. a metilén-, etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, penlametilén-, hexametilén- csoport és hasonlók.

A „védett hidroxil-csoport”-ban jelen levő védőcsoport lehet bármelyik, az előbbiekben említett acil-csoport, tetrahidropirauil- stb. csoport

A megfelelő „savmaradékok” közé tartozik a halogén-, pl. klór-, bróm-, jód- stb. atom; egy acil-oxi-csoport, pl. szuifonil-oxi-, pl. benzol-szulfonil-oxi-, toziloxi-, mezil-oxi-, stb. csoport; egy rövidszénláncú alkanoil-oxi-, pl. acetil-oxi-, propionil-oxi- stb. csoport; és hasonló csoportok

Megfelelő „imino-védőcsoport” lehet pl. egy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-, pl. metoxi-karbonil-, etoxikarbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentiloxi-karbonil-, terc-pentiloxi-karbonil-hexiloxi-karbonil- stb. csoport és hasonló csoportok.

Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói a szokásos nem-toxikus sók, amilyenek pl. a következők:

- fémsók, pl. alkálifém-sók, pl. nátrium-, káliumstb. só;

- alkáli-földfém-sók, pl. kalcium-, magnézium- stb. só;

- ammónium-só; egy szerves bázissal képezett só, pl. trimetil-amin-, trietil-amin-, piridin-, pikolin-, diciklohexil-amln-, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diaminsó stb.;

- szerves savval alkotott só, pl. formiát, acetát, trifluor-acetát, maleát, tartalát, metán-szulfonát, benzol-szulfonát, toluol-szulfonát stb.;

- szervetlen savval alkotott só, pl. hidroklorid, hidrobromid, foszfát stb.;

- egy aminosavval képezett só, pl. arginin-, aszparaginsav-, glutaminsav- stb. só és hasonlók.

7. eljárás

Az (I) általános képletű vegyület vagy sója úgy állítható elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (III) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatunk.

A (II) és (III) általános képletű vegyületek megfelelő sóinak azok tekinthetők, amelyeket az (I) általános képletű vegyűletekkel kapcsolatban bemutattunk.

Ez a reakció végezhető oldószerben, így vízben,

HU 204531 Β foszfát-pufferben, acetonban, kloroformban, acetonitrilben, metilén-kloridban, etilén-kloridban, formamidban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, metanolban, etanolban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dimetil-szulfoxidban, vagy bármely más szerves oldószerben, 5 amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót Az oldószerek közül a hidrofil oldószerek vizes elegy alakjában alkalmazhatók. A reakció hőmérséklete nem kritikus, és a reakciót rendszerint hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy melegítés mellett végezzük. 10

2. eljárás

Az (lb) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állítjuk elő, hogy az (la) általános képletű vegyületeket vagy sóikat elimináciős reakciónak vetjük alá, az 15 amino-védőcsoport eltávolítására.

Az Ua) és (lb) általánosképletű vegyületek megfelelő sóiként azokra hivatkozunk, amelyeket az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban bemutattunk.

Ezt a reakciót szokásos módszerekkel végezzük, így 20 hidrolízissel, redukcióval stb.

A hidrolízist előnyösen egy bázis vagy sav - ideértve a Lewis-savakat is - jelenlétében végezzük. Megfelelő bázisoknak tekinthetők pl. a kővetkezők: szervetlen vagy szerves bázis, pl. egy alkálifém- (pl. nátrium-, 25 kálium- stb.) vagy egy alkáli-földfém- (pl. magnézium-, kalcium- stb.) -hidroxid, -karbonát vágy-hidrogén- karbonát; trialkil-aminok - pl. trimetil-amin, trietíl-amin slb. -, pikolín, l,5-diaza-bícikIo(4,3,0)-non-5-én, 1,4diaza-biciklo(2,2,2)oktán, l,8-diaza-biciklo(5,4,0)un- 30 dec-7-én stb.

A megfelelő savak közé tartoznak a szerves savak — pl. a hangyasav, ecetsav, propionsav, triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav stb. - és a szervetlen savak - pl. a sósav, hidrogén-bromid, kénsav stb. 35

A Lewis-sav - pl. egy trihalogén-ecetsav, mint triklór-ecetsav, trifluor-ecetsav stb. - vagy hasonló vegyületek alkalmazása esetén az eliminációt előnyösen kation-megkötő szerek (pl. anizol, fenol stb.) jelenlétében végezzük. 40

A reakciót rendszerint odőszerben végezzük, amilyen pl.a víz, egy alkohol - pl. metanol, etanol stb. metilén-klorid, tetiahidro-furán, ezek elegyei vagy bármely más oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Oldószerként alkalmazhatunk egy fo- 45 íyékony bázist vagy savat is. A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint hűtés vagy melegítésközben végezzük.

Az elimináciős reakcióban alkalmazható redukciós módszer kémiai és katalitikus redukciót jelenthet 50

A kémiai redukció során megfelelő redukálószerként a következők használhatók: egy fém (pl. ón, cink, vas stb.) vagy fém-vegyület (pl. krőm-klorid, krőmacetát stb.) és egy szentes vagy szervetlen sav keveréke (ilyen sav pl. a hangyasav, ecetsav, propionsav, trífluor- 55 ecetsav, p-toluol-szulfonsav, sósav, hidrogén-bromid stb.).

A katalitikus redukció során megfelelő katalizátorként a következők alkalmazhatók: hagyományos katalizátorok, így platina-katalizátorok, pl. a platinalemez, 60 platinaszivacs, platinakorom, kolloid platina, platinaoxid, platinadrőt stb.; palládium-katalizátorok, pl. palládium-szivacs, palládium-korom, palládium-oxid, palládium/szén, kolloid palládium, palládium bárium5 szulfáton, palládium bárium-karbonáton stb.; nikkelkatalizátorok, pl. redukált nikkel, nikkel-oxíd, Raneynikkel, stb.; kobalt-katalizátorok, pl. redukált kobalt, Raney-kobalt stb.; vas-katalizátorok (pl. redukált vas, Raney-vas stb.); réz-katalizátorok (pl. redukált réz, Ra10 ney-réz, UUman-réz stb.) és hasonlók.

A redukciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ilyen a víz, etanol, propanol, NJM-dűnetil-formamid vagy ezek elegyei.

Ezenkívül abban az esetben, ha a kémiai redukció során az előbbiek szerint alkalmazható savak folyékonyak, ezek szintén használhatók oldószerként Továbbá: a katalitikus redukcióban használandó megfelelő oldószer lehet egy, az előbbiekben említett oldószer és más szokásos oldószerek, pl. a dietil-éter, dioxán, tetrahidro-furán, egy alkohol (pl. metanol, etanol, stb.) vagy ezek elegyei.

Ennek a redukciónak a hőmérséklete nemkritikus és a reakciót rendszerint hűtés vagy melegítés közben 25 hajtjuk végre.

3. eljárás

Egy (ld) vegyület vagy sója oly módon állítható elő, hogy egy (Ic) vegyületet vagy sóját eliminációs 30 reakciónak vetjük alá, az oximíno-csoport szubsztituensén a karboxi-védőcsoport eltávolítására.

Az (ld) és (Ic) vegyületek megfelelő sóiként azokra hivatkozunk, amelyeket az (I) vegyülettel kapcsolatban az előbbiekben említettünk.

Ez az elimináció hasonló módon végezhető, mint az előbbiekben leírt 2. eljárás, ezért a használandó reagensek és a reakció körülményei (pl. oldószer, reakció-hőmérséklet stb.) tekintetében a 2. eljárásra hivatkozunk.

4. eljárás

Egy (I) általános képletű vegyület vagy sója előállítható oly módon, hogy egy (IVb) általános képletű vegyületet vagy ennek az amíno-csoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját egy (V) általános 45 képletű vegyülettel vagy ennek a karboxi-csoporton képezett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk.

A ÜVb) általános képletű vegyületek amino-csoporton képezett megfelelő reakcióképes származékainak 50 tekinthetők pl. a kővetkezők:

- a Schiff-bázis típusú imino- vagy az ennek megfelelő tautomer enamin típusú izomer, amelyet úgy állítunk elő, hogy egy (IVb) általánosképletű vegyületet egy karbonil-vegyülettel, pl. egy alde55 hiddel, ketonnal stb. reagáltatunk;

- egy szilil-származék, amelyet úgy állítunk elő, hogy egy (IVb) általános képletű vegyületet egy szilil-vegyülettel, pl. bísz(trimetil-szilil)acetamíddal, mono(trimelil-szilil)-acetamiddal - pl. N-flri4

HU 204 531 Β metil-szilil)-acetamiddal bisz-(lrimelil-szilil)karboniddal stb. reagáltatunk;

- egy származék, amelyet úgy állítunk elő, hogy egy (IVb) általános képletű vegyületet foszfortrikloriddal vagy foszgénnel reagáltatunk stb.

A (IVb) általános képletű vegyületek sóival és reakcióképes származékaival kapcsolatban az (I) általános képletű vegyület vonatkozásában mondottakra hivatkozunk.

Az (V) általános képletű vegyületek karboxi-csoporton képezett megfelelő reakcióképes szánnazékai közé tartoznak pl. a sav-halogenidek, savanhidridek, aktivált amidok, aktív észterek stb.

A reakcióképes származékokra megfelelő példák lehetnek a következők:

- savkloridok; savazidok;

- vegyes- savanhidridek, amelyekben a másik sav egy helyettesített foszforsav (pl. dialkil-foszforsav, fenil-foszforsav, difenil-foszforsav, dibenzilfoszforsav, halogénezett foszforsav stb.), dialkilfoszforsav, kénessav, tiokénsav, kénsav, szulfonsav (pl. metán-szulfonsav stb.), alifás karbonsav (pl. ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, pivalinsav, pentánsav, izopentánsav, 2-etil-vajsav, triklór-ecetsav stb.) vagy aromás karbonsav (pl. benzoesav stb.);

- szimmetrikus savanhidridek;

- imidazollal, 4-helyettesített imidazollal, dimetilpirazollal, triazollal vagy tetrazollal képezett aktivált amidok vagy

- aktív észterek, pl. a következők: cianometil-észter, metoximetil-észter, dimetil-imino-metil-észter [(CH₃)₂N=CH-], vinil-észter, propargil-észter, p-nitro-fenil-észter, 2,4-dinitro-fenil-észter, triklór-fenil-észter, pentaklór-fenil-észter, mezil-fenil-észter, fenil-azo-fenil-észter, fenil-tioészter, pnitro-fenil-tioészter, p-krezil-tioészter, karboximetil-tioészter, piranil-észter, piridil-észter, pieridil-észter, 8-kinolil-tioészter stb. vagy egy Nhidroxi-vegyületel képezett észterek, amelyekben az N = hidroxi = vegyület pl, N,N-dimetil-hidroxil-amin, l-hidroxi-2-(lH)-piridon, N-hidroxiszukcinimid, N-hidroxi-ftálimid, 1-hidroxi-lHbenzotriazol stb.

és hasonló vegyületek.

Ezek a reakcióképes származékok előnyösen annak függvényében választhatók meg, hogy milyen típusú (V) általános képletű vegyületet használunk.

Az (V) általános képletű vegyületek és reakcióképes származékaik tekintetében azokra a vegyületekre hivatkozhatunk, amelyeket az (I) általános képletű vegyülettel kapcsolatban említetteket az (I) általános képletű vegyűlettel kapcsolatban említettünk.

A reakciót rendszerint egy szokásos oldószerben végezzük, amilyenek pl. a következők: víz, alkohol (pl. metanol, etanol stb.), aceton, dioxán, acetonitril, kloroform, metilén-klorid, etilén-klorid, tetrahidro-furán, etil-acetát, Ν,Ν-dimetil-formamid, piridin vagy bármely más szerves oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót. Ezek a szokásos oldószerek vízzel elegyítve is alkalmazhatók.

Ha az (V) általános képletű vegyületet szabad sav vagy só alakban alkalmazzuk, a reakciót előnyösen egy szokásos kondenzáltatószer jelenlétében végezzük, amilyenek pl. a következők:

- NN’-diciklohexil-karbodiimid, N-ciklobexil-N’morfolino-etil-karbodiimid, N-ciklohexil-N’-(4dietil-amino-ciklohexil)-karbodiimid, NN’-dietil-karbodiimid, N,N’-diizopropil-karbodiimid, N-etil-N’-(3-dimetil-amino-propil)-karbodiimid;

- NN’-karbonil-bisz(2-metil-imidazol);

- pentametilén-ketén-N-ciklohexil-imin, difenilketén-N-ciklohexil-imin;

- etoxi-acetilén, 1-alkoxi-l-klór-etilén;

- trialkil-foszfit, etil-polifoszfát, izopropil-polifoszfát,

- foszfor-oxi-klorid, (foszforil-klorid), foszfor-triklorid, tionil-klorid, oxalil-klorid;

- a halogén-hangyasav rövidszénláncú alkil-észterei, pl. klórhangyasav-etilészter, klórhangyasavizopropil-észter stb.;

- trifenil-foszfin;

- 2-etil-7-hidroxi-benzizoxazólium-só, 2-etil-5-(mszulfo-fenil)-izoxazólium-hidroxid intramolekuláris só;

- l-(p-klór-benzol-szulfonil-oxi)-6-klór-lH-benzotriazol;

- az ún. Vilsmeier-reagens, amelyet úgy állítunk elő, hogy Ν,Ν-dimetil-formamidot reagáltatunk tionil-kloriddal, foszgénnel, klórhangyasav-triklór-metil-észterrel, foszfor-oxi-kloriddal stb.

és hasonló vegyületek.

A reakciót végezhetjük egy szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében is, amilyenek az alkálifém-hidrogénkarbonátok, tri-(rövidszénláncú)-alkil-aminok, piridin, N-(rövidszénláncú)-alkil-morfolinok, N,N-di-(rövidszénláncú)-alkil-benzil-aminok és hasonlók.

A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint hűtés vagy melegítés közben hajtjuk végre.

5. eljárás

Az (le) általános képletű vegyületek vagy sóik úgy állíthatók elő, hogy (VI) általános képletű vegyületeket vagy ezeknek az imino-csoportou képezett reakcióképes származékait vagy sóit (VII) általános képletű vegyületekkel vagy ezeknek a karboxi-csoporlon képezett reakcióképes származékaival vagy sóival reagáltatjuk.

A (VI) általános képletű vegyületeknek az iminocsoporton képezett megfelelő reakcióképes szánnazékai közé tartoznak a szilil-származékok [amelyeket úgy állítunk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet egy szilil-vegyülettel, pl. N,O-bisz(trimelilszilil)acetamiddal, N-trimelil-szilil-acetamiddal stb. reagáltatunk] és hasonló vegyületek.

A (VI) és (VII) általános képletű vegyületek megfelelő sóival kapcsolatban az (I) általános képletű vegyületre vonatkozóan mondottakra utalunk.

A (VII) általános képletű vegyületeknek a karboxicsoporton képezett megfelelő reakcióképes származékai közé tartoznak pl. a savhalogenidek, savanhidridek, aktivált amidok, aktív észterek és hasonló vegyületek.

H(J 204531 Β

Ezt a reakciót hasonló módon hajthatjuk végre, mint az előbbiekben szemléltetett 4. eljárást, ezért az alkalmazandó reagensek és a reakciókörülmények (pl. oldószer, a reakció hőmérséklete stb.) tekintetében a 4. eljárással kapcsolatban mondottakra utalunk.

ő. eljárás

Az (lg) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állítjuk elő, hogy az (tf) általános képletű vegyüle- 10 teket vagy sóikat elimináciős reakciónak vetjük alá a hidroxi-védőcsoport eltávolítására.

Az (If) és az (lg) általános képletű vegyületek megfelelő sói tekintetében az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban mondottakra utalhatunk. 15

Ez az elimináciős reakció hasonlóan végezhető, mint az előbbiekben leírt 2. eljárás, ezért a használandó reagensek és a reakciókörülmények (pl. oldószer, a reakció hőmérséklete stb.) tekintetében a 2. eljárással kapcsolatban mondottakra utalunk. 20

A) eljárás

Egy (Illa) általános képletű vegyület vagy sója oly módon állítható elő, hogy egy (VIH) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (XI) általános képletű vegyü- 25 lettel vagy sójával reagáltatjuk.

Ezt a reakciót rendszerint egy bázis jelenlétében végezzük. Megfelelő bázisoknak azok tekinthetők, amelyekre a 2. eljárás tárgyalása kapcsán hivatkoztunk.

A reakciót rendszerint oldószerben végezzük, ami- 30 Iyen pl. a víz, egy alkohol (pl. metanol, etanol stb.), metilén-klorid, tetrahidro-furán, ezek elegyei vagy bármely más oldószer, amely nem befolyásolja hátrányosan a reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciót rendszerint hűtés vagy melegítés közben végezzük. 35

B) eljárás

A (Eb) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy (VEI) általános képletű vegyületeket vagy sóikat (X) általános képletű vegyüle- 40 tekkel vagy sóikkal reagáltatjuk.

A reakciót rendszerint oldószer jelenlétében vagy távollétében végezzük; ilyen oldószer a víz, egy alkohol (pl. metanol, etanol stb.), metilén-klorid, teírahídro-furán, ezek elegyei vagy bármely más oldószer, 45 amely nem befolyásolja hátrányosan a reakciót A reakció hőmérséklete nem kritikus és a reakciőtrendszerint a melegítéstől hevítésig teq'edő hőmérsékleten végezzük.

C) eljárás

A (Ilid) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy a (lile) általános képletű vegyületeket vagy sóikat elimináciős reakciónak vetjük alá, a hídroxi-védő-csoport eltávolítására. 55

Az elimináciős reakciót az előbbiekben leírt 2. eljáráshoz hasonló módon végezhetjük, ezért az alkalmazandó reagensek és a reakció körülményei (pl. oldószer, a reakció hőmérséklete stb.) tekintetében a 2. eljárással kapcsolatban közöltekre hivatkozunk. 60

D) eljárás

A (IV) általános képletű vegyületeket és sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy a (XI) általános képletű vegyületeket vagy sóikat (Dl) általános képletű vegyületekkel vagy sóikkal reagáltatjuk. Ezt a reakciót hasonló módon végezhetjük, mint az előbbiekben leírt 1. eljárást, ezért az alkalmazandó reagensek és a reakció körülményei (pl. az oldószer, a reakció hőmérséklete stb.) tekintetében az 1. eljárással kapcsolatban közöltekre hivatkozunk.

E) eljárás

A (JVb) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy a (IVa) általános képletű vegyületeket vagy sóikat elimináciős reakciónak tesszük ki, az amino-védő-csoport eltávolítására.

Ez az elimináció hasonló módon végezhető, mint az előbbiekben tárgyalt 2. eljárás, ezért az alkalmazandó reagensek és a reakció körülményei (pl. az oldószer, a reakció hőmérséklete stb.) tekintetében a 2. példával kapcsolatban közöltekre utalhatunk.

F) eljárás

A CEOfe) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy a (ΧΠ) általános képletű vegyületeket vagy ezeknek az imino-csoporton képezett reakcióképes származékait vagy sóit (VH) általános képletű vegyületekkel vagy ezeknek a karboxí-csoporton képezett reakcióképes származékaival vagy sóival reagáltatjuk.

A (XH) általános képletű vegyületeknek az iminocsoporton képezett reakcióképes származékai közül megfelelőnek tekinthetők azok, amelyekre az 5. eljárás tárgyalásakor a (VI) átalános képletű vegyületekkel kapcsolatban utaltunk.

Ezt a reakciót hasonló módon végezhetjük, mint az előbbiekben leírt 4. eljárást, ezért az alkalmazandó reagensek és a reakció körülményei (pl. az oldószer, a reakció hőmérséklete stb.) tekintetében a 4. eljárással kapcsolatban mondottakra utalunk.

G) eljárás

A (Híg) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy a (Hlf) általános képletű vegyületeket vagy sóikat eliminácíós reakciónak vetjük alá, a hidroxi-védőcsoport eltávolítására.

Ezt az elimináciős reakciót hasonló módon hajthatjuk végre, mint az előbbiekben bemutatott 2. eljárást, ezért az alkalmazandó reagensek és a reakció körülményei (pl. az oldószer, a reakció hőmérséklete stb.) tekintetében a 2. eljárással kapcsolatban mondottakra utalhatunk.

H-l) eljárás

A (XIV) általános képletű vegyületeket vagy sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy a (Π) általános képletű vegyületeket vágy sóikat (ΧΙΠ) általános képletű vegyületekkel reagáltatjuk.

Ezt a reakciót hasonló módon végezhetjük, mint az előbbiekben leírt 1. eljárást, ezért az alkalmazandó

HU 204 531 Β reagensek és a reakció körülményei (pl. az oldószer, a reakció hőmérséklete stb.) tekintetében az 1. eljárással kapcsolatban közöltekre utalhatunk.

H-2) eljárás

A (VI) általános képletű vegyűleteket és sóikat úgy állíthatjuk elő, hogy a (XIV) általános képletű vegyÖleteket vagy sóikat eliminációs reakciónak tesszük ki, az imino-védőcsoport eltávolítására.

Ez az eliminációs reakció hasonló módon végezhető, mint az előbbiekben leírt 2. eljárás, ezért a reagensek és a reakciókörülmények (pl. az oldószer, a reakció hőmérséklete stb.) tekintetében a 2. eljárással kapcsolatban mondottakra utalhatunk.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek és gyógyászati szempontból elfogadható sóik újak és magas antimikrobiális aktivitást mutatnak: gátolják számos patogén mikroorganizmus (ideértve a Grampozitív és a Gram-negatív mikroorganizmusokat) növekedését és antimikrobiális szerekként alkalmazhatók.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek felhasználhatóságának szemléltetésére a következőkben bemutatjuk egy találmány szerinti jellegzetes vegyületek MIC (minimális gátló koncentráció) vizsgálati adatait

Vizsgálati módszer

Az in vitro antibakteriális aktivitást az alábbiakban leírt agar-lemezes kétszeres hígításos módszerrel határozzuk meg.

Az egyes vizsgálandó törzseket egy éjjelen át Tryptícase-szója húslevesben tenyésztjük (10⁸ életképes sejt/ml) és ebből a tenyészetből egy kacsnyit szívinfúziós agaron (Hl agar) szélesztiink szét, amely a jellegzetes vizsgálandó vegyületet különböző koncentrációkban tartalmazza. 37 °C-on 20 órán át való inkubálás után meghatározzuk a minimális gátló koncéntrációt (MIC), amelyet pg/ml dimenzióban fejezünk ki.

Vizsgálandó vegyületek:

(1) cef-3-em-4-karbonsav-7P-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-([N,N-dimetil-N-(5-hidroxi-4-oxo-l,4-d ihidro-piridin-2-il)-metil]-ammónio )-metil-észter (szín-izomer) (2) cef-3-em-4-karbonsav-7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-[l-melil4-(4,5-dihidroxi-2-piridil-karbonil)-l-piperazino]metil-észter (szín-izomer)

Vizsgálati eredmények

Kísérleti törzs MIC (pg/ml)

Vizsgálandó vegyületek (1) (2)

P. aeruginosa 26 0,025 alatt 0,05

A gyógyászati alkalmazás során a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet és gyógyászati szempontból elfogadható sóit a szokásos gyógyszerkészítmények alakjában használjuk fel, amely aktív komponensként az említett vegyületet tartalmazza gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyaggal, pl. az orális, parenterális vagy külső alkalmazás szempontjából megfelelő, gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal együtt Ilyenek lehetnek a megfelelő szerves vagy szervetlen szilárd vagy folyékony kötőanyagok.

A gyógyszerkészítmények szilárd (így tabletta, granulátum, por, kapszula) vagy cseppfolyós halmazállapotúak (így oldat, szuszpenzió, szirup, emulzió, limonádé stb.) lehetnek.

Az előbbi készítmények szükség esetén tartalmazhatnak segédanyagokat, stabilizáló anyagokat, nedvesítőszereket és más, általánosan alkalmazott adalékanyagokat így laktózt, citromsavat boikősavat, szlearinsavat, magnézium-sztearátot, terra albát, szacharózt, kukoricakeményítőt, talkumot zselatint agart pektiut, mogyoróolajat, olívaolajat, kakaóvajat, etilénglikolt stb.

Az (I) általános képletű vegyület dózisa változhat a beteg kora, állapota, a betegség természete, az alkalmazott (I) általános képletű vegyület minősége stb. függvényében. Általában 1 mg és kb. 4000 mg vagy még ennél is nagyobb mennyiség vihető be naponta a betegnek. Egy áüagos egyszeri dózisban kb. 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg 1000 mg használható fel a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületből patogén mikroorganizmusok által okozott fertőző betegségek kezelésére.

A következő, készítményekre vonatkozó leírásokat és példákat azzal a céllal mutatjuk be, hogy részletesebben szemléltessük a találmány szerinti eljárást

1. készítmény

1,0 g 2-klór-melil-5-benzil-oxi-4-piridon, 10 ml tetrahidrofurán és 10 ml víz keverékéhez hozzáadunk 1,31 g dimetil-amin-hidrokloridot és 0,64 g nátriumhidroxidot 1,5 órán át való kevertetés után a keveréket csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot oldjuk és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk; így por alakjában 1,0 g 5-benzil-oxi-2-(Nj4-dimetil-amino)-metil-4-piridont kapunk.

IR (nujol): 1620 cm'¹

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,20 (6H, s), 3,36 (2H, s),

5,06 (2H, s), 6,28 (IH, s), 7,1 5H, m), 7,13 (IH, s)

2. készítmény

10,0 g 5-benzil-oxi-2-klór-metil-4-piridont és 10,5 g trifenil-foszfint 50 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk és az oldatot 5 órán át 90-100 °C-on kevertetjük. A kapott elegyet 800 ml elil-acelátba öntjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etil-acetáttal mossuk és 500 ml diklór-metánban oldjuk. Az oldathoz 300 ml vizet és 100 ml 38%-os formaldehid-oldatot adunk. A keverék pH-ját kálium-karbonáttal 10—10,5-re állítjuk be. 3 órán át 35-40 °C-on való kevertetés után a szerves réteget elkülönítjük, vízzel mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és csökkentett nyomáson belö7

HU 204531 Β irányítjuk. A terméket oszlopkromatográfiával - szilikagélen - különítjük el, eluálószerként etilacetátot alkalmazva. 6,02 g 5-benzil-oxi-vinil-4-piridont kapunk.

IR (nujol): 1640,1615 cm*¹

NMR (DMSO-d* delta): 5,10 (2H, s), 5,46 (lH_r d, 5 J=1O Hz), 5,95 (IH, d, >18 Hz), 6,57 (IH, s) 6,63 (IH, dd, J=10 Hz, 18 Hz), 7,43 (5H, m), 7,66 (IH, s)

3. készítmény

2,90 g 5-benzil-oxi-2-vinil-4-piridon és 5,33 ml pír- 10 rolidin keverékét 1 órán át visszafolyatő hűtő alatt forraljuk. A keveréket lehűtjük és hozzáadunk 20 ml tetrahídro-furánt és 80 ml diizopropil-étert. 1 órán át szobahőmérsékleten való kevertetés után a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, dnzopropil-éterrel 15 mossuk és szobahőmérsékleten levegőn szántjuk.

3,79 g 5-benziI-oxi-[2-(l-pirrolidinil)-etil]-4-piridont kapunk.

IR (nujol): 1633,1618cm⁴

NMR (DMSO-dJ, delta: 1,70 (4H, m), 2,3-2,7 (8H, 20

m), 5,03 (2H, s), 6,15 (IH, s), 7,40 (5H, m), 7,41 (IH, s)

4. készítmény

3,12 g 5-benzil-oxi-2-víniI-4-piridon, 15 ml 50%-os vizes dimetil-amin oldat és 35 ml etanol elegyét Iefor- 25 rasztott csőben 8 órán át 100 °C-on tartjuk. A kapott keveréket lehűtjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A maradékot etilacetát-diizopropil-éter eleggyel dörzsöljük el. Por alakban 3,45 g 5-benziloxi-2-[2-(N>-dimetíl-amino)-etilJ-4-pIridoDtkapunk. 30 IR (nujol): 1620 (váll), 1613 cm'¹

NMR (DMSO-d* delta): 2,16 (6H, m), 2,55 (2H,m),

5,01 (2H, s), 6,13 (IH, s), 7,38 (5H, m), 7,40 (IH, s)

5. készítmény 35 (1) 1,0 g 5-ránzil-oxi-2-(N,N-dimetil-arnino)-metiI4-piridont 15 ml metanolban oldunk és az oldatot katalitikus redukciónak vetjük alá 200 mg 10%-os palládíum/aktív szén alkalmazásával, atmoszféranyomáson. A katalizátor eltávolítása után az oldatot csökkentett nyo- 40 máson betöményítjük. 0,96 g 2-(N,N-dimelíI-amnio)metil-5-hidroxí-4-piridontkapunk.

IR (nujol): 3300 (széles), 1620 cm¹

NMR (DMSO-d_e, delta): 2,27 (6H, s), 3,43 (2H, s),

6,30 (IH, s), 7,40 (IH, s) 45

Akővetkező vegyületeket hasonló módon állíthatjuk elő, mint az 5(1) készítményt.

(2) 5-hidroxi-2-[2-(N,N-dimetil-amino)-etil]-4-piridon

IR (nujol): 1640 (váll), 1630 cm'¹ 50

NMR (D-,0, delta): 2,50 (6H, m), 2,92 (2H,m), 6,48 (IH, s), 7,47 (IH, s) (3) 5-hidroxi-2-[2-(l-pirroIIdíníI)-etiI]-4-pmdon IR (nujol): 1623 (váll), 1608 cm'¹

NMR (D-,Ο, delta): 1,8-2,1 (4H,m), 2,7-3,3 (8Η, m), 55

6,43 (1H,s), 7,36 (lH,s) karbonsav-, benzhidril-észter (szín-izomer), 5 ml diklór-metán és 1,4 ml anizol elegyéhez jéggel való hűtés és kevertetés közben 5 ml trifluor-ecetsavat adunk. 30 percen át ugyanezen a hőmérsékleten való kevertetés után a keveréket 100 ml diizopropil-éterbe öntjük. A kapott csapadékot szűréssel összeszűrjűk, diizopropil-étenel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. így 73-[2-(5-amíno-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2met0xi-imino-acetamido]-3-kIór-metil-3-cefem-4-karbonsav-triftuor-acetátot (szín-izomer) kapunk. Ezt a vegyületet 15 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldjuk. Az oldathoz 1,24 g 2-(N,N-diroetil-amino)-metil-5hidroxi-4-píridont adunk. 5 órán át szobahőmérsékleten való kevertetés után a reakcióelegyet 100 ml etilacetátot adunk. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük és etilacetáttal mossuk. A csapadékot 100 ml vízben szuszpendáljuk és a szuszpenzió pH-ját híg sósavval 20-ra állítjuk be. Az oldhatatlan anyag szűréssel való eltávolítása után a vizes oldatot oszlopkromatográfiának vetjük alá, Diaion HP-20 alkalmazásával (a Mitsubishi Chemical Industries által gyártott termék védjegye). Az oszlopot vízzel mossuk és az eluálást 30%-os vizes metanollal végezzük. A keresett terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A kapott vizes réteget liofilizáljuk; így por alakjában 0,28 g 7β-[2(5-amino-I,2,4-íiadiazol-3-il)-2-metoxi-imíno-acetamido]-3-[NN-dimetíI-N-[(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-pÍridin-2-il)-metíl)Ú-ammónio]-metil-3-cefem -4-karbonsav belső sót kapunk (szín-izomer).

IR (nujol): 3250 (széles), 1765,1650,1600 cm'¹ NMR (D₂O-NaHCO₃, delta): 3,0 (3Η, széles s), 3,07 (3H, széles s), 3,40,3,71 (2H, ABq, J = 17 Hz), 3,854,9 (4H, m), 4,05 (3H, s), 5,33 (IH, d, J=5 Hz), 5,85 (IH, d, J=5Hz), 6,73 (IH, s), 7,70 (IH, s)

A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mintáz 1(1) példa szerinti vegyületet (2) 73-[2-(2-formamido-tiazol-4-iI)-2-terc-butoxikarbonil-metoxi-imino-acetamido]-3-{N24-dimetil-N[(5-hidroxi-4-oxo-I,4-dihidro-píridin-2-il)-metil]-am mónío}-metiI-3-cefam-4-karbonsav-belső só (szín-izomer)

IR (nujol): 3300 (széles), 1780,1730,1675,1613 cm'¹ NMR (D₂O-Dd, delta): 1,30 (9H, s), 3,3 (6H, m), 3,6-4,3 (2H, m), 4,6-5,2 (6H, m), 5,60 (IH, d,

J=5Hz), 5,90 (IH, d, J = 5Hz), 7,33 (IH, s), 7,70 (IH,

S), 8,30 (IH, s), 8,41 (IH, s) (3) 7β-[2-(2-Γοπη3πη0ο-ΰ3ζο1-4-ϊ1)-2^είοχϊ-ϊΓηϊno-acetamido]-3-(N,N-dimetil-N-[2-(5-hidroxi-4-oxol,4-dihidro-piridin-2-il)-etil]-ammónio)-metil-3-cefem-4-karbonsav-belső ső (szín-izomer)

IR (nujol): 3200 (széles), 1772,1670,1608 cm'¹ NMR (D₂O-DC1, delta): 3,23 (3H, s), 3,30 (3H, s), 3,2-4,5 (6H, m), 4,6-5,1 (2H, m), 5,43 (IH, d,

J=5 Hz), 5,83 (IH, d, J=5 Hz), 7,58 (IH, s), 7,80 (IH, s), 8,07 (IH, s), 8,50 (IH, s)

l.példa 2. példa (1) 1,47 g 7β-[2-(5-3ΐηίηο-1,2,4-1ΐ3θΪ3ζο1-3-ΐ1)-2- (1) 1,0 g (szín-izomer) 7β-[2-(5-3πιίηο-1,2,4-ΰ3ύί3metoxi-innno-acetamidoj-3-klór-metil 3-cefem-4- 60 zoI-3-il-)-2-(l-kaiboxi-l-metil-eioxi-imino)-acetami8

HU 204 531 Β do]-3-klór-metil-3-cefem-4-karbonsav-trifluor-acetálot 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz hozzáadunk 1,09 g 2-(N,N-dimetil-amino)-melil-5-hidroxi-4-piridonL 5 órán át szobahőmérsékleten való kevertetés után a keveréket 150 ml etilacetátba öntjük, és a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etilacetáttal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. A csapadékot 50 ml vízben szuszpendáljuk pH 2,0-n és a szuszpenziót 30 percen át kevertetjük. Az oldhatatlan anyag eltávolítása után a vizes oldatot oszlopkromatográfíának vetjük alá Diaion HP-20 oszlopon. Az oszlopot vízzel mossuk és az eluálást 30%-os vizes metanollal végezzük. A keresett terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és a metanolt vákuumban ledesztilláljuk. A kapott vizes réteget liofilizáljuk; így por alakban 0,30 g (szín-izomer) 7β-[2-(5amino-1,2,4-tiadi azol-3 - il)-2- (1-karboxi-1 -metil-etoxiimino)-acetamido]-3-(N,N-climelil-N-[(5-hidroxi-4-ox ο-1,4-dil}idro-piridin-2-il)-mstil]-ammónio }-metil-3-cefem4-karbonsavat kapunk.

IR (nujol): 3250 (széles), 1770,1670 (váll), 1600 cm’¹ NMR (D₂O-NaHCO₃, delta): 1,56 (6H, s), 3,03 (3H széles s), 3,10 (3H, széles s), 3,44,3,96 (2H, ABq,

J = 18 Hz), 4,1-5,0 (4H, m), 5,37 (IH, d, J = 5 Hz),

5,88 (IH, d, J = 5 Hz), 6,76 (IH, s), 7,71) IH, s)

A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint a 2(1) példa szerinti terméket: (2) 7 beta-[2(5-amino-1,2,4-teiadiazol-3-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3- {l-[2-(5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2il)-etil]-l-pirrolidinio}-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer)

IR (nujol): 3300 (széles), 1765,1663 (váll), 1620 cnr¹ NMR (D₂O-NaHCO₃, delta): 2,05 (4H, m), 3,0-3,8 (10H, m), 4,07 (3H, s), 4,6-4,9 (2H, m), 5,18 IH, d,

J = 5Hz), 5,80 (IH, d, J = 5 Hz), 6,45 (IH, s), 7,51 (IH, s) (3) 7p-[2-(5-amino-l,2-4-tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-<l-[2-(5-hidro xi4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-il)-etil]-l-pirrolidinio}-m etil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer)

IR (nujol): 3300 (széles), 1770,1670-1620 (széles) cm^-1

NMR (D₂O-NaHCO₃, delta): 1,53 (6H, s), 2,06 (4H, m), 3,0-3,8 (10H, m), 4,4-4,9 (2H, m), 5,10 (IH, d,

J = 5 Hz) 5,80 (IH, d, J = 5Hz), 6,43 (IH, s), 7,85 (IH, s) (4) 73-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-l-metil-etoxi-imino-)-acetamido]-3-(N,N-dimetil -N-[2-(5-hidroxi-4-oxo-l,4 dihidro-piridin-2-il)-etil]ammónio }-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer)

IR (nujol): 3300 (széles), 1775,1670,1616 cm'¹ NMR (D₂O-NaHCO₃, delta): 1,55 (6H, s), 3,00 (3H, széles s), 3,15 (3H, széles s), 3,2-4,2 (4H, m), 4,6-4,9 (2H, m), 5,35 (IH, d, J = 5 Hz), 5,80 (IH, d J = 5 Hz), 6,45 (IH, s), 7,54 (IH, s) (5) 7P-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-{N,N-dimetil-N-[2-(5-hidroxi-4oxo-1,4-dihidro-piridin-2-iI)-etil]-ammónio}-metil-3cefem-4-karbonsav (szín-izomer)

IR (nujol): 3250 (széles), 1770,1670 (váll), 1610 cnr¹ NMR (D₂O-NaHCO₃, delta): 3,06 (3H, széles s), 3,13 (3H, széles s), 3,2-4,2 (4H, m), 4,03 (3H, s), 4,6-4,9 (2H, m), 5,31 (IH, d, J = 5 Hz), 5,80 (1Hz, d, J = 5 Hz), 6,45 (IH, s), 7,50 (IH, s) (6) 7 β- [2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2- (1 -terc-butoxi-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(N,N -dimetil-N-[2-(5-bidroxi-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2il)-etil]-ammónio }-metil-3-cefem-4-kaibonsav (színizomer)

IR (nujol): 3200,1770,1720,1685 (váll), 1668,

1605 cm^-1

NMR (D₂O-NaHCO₃); delta: 1,45 (9H, s), 1,55 (6H, s), 2,10 (3H, s), 3,16 (3H, s), 3,0 - 4,6 (6H, m), 4,54,9 (2H, m), 5,37 (IH, d, J = 5 Hz), 5,85 (IH, d, J = 5 Hz), 6,47 (IH, s), 7,45 (IH, s), 7,54 (IH, s), 8,50 (IH, s) (7) 7 β- [2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2-( 1 -terc-butoxi-karboml-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-{N,N -dimetil-N-[(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-il)metilj-ammónio }-metil-3-cefem-4-karbonsav (színizomer)

IR (nujol): 3250,1780,1720,1675,1611 cnr¹ NMR (D₂O-DC1, delta): 1,35 (9H, s), 1,60 (6H, s), 3,30 (3H, s), 3,37 (3H, s), 3,6-4,6 (4H, m), 4,92 (2H, széles s), 5,53 (IH, d, J = 5 Hz), 5,90 (IH, d, J = 5Hz), 7,28 (IH, s), 7,70 (IH, s), 8,30 (IH, s), 8,37 (IH, s) (8) 73-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(terc-butoxi-kar· bonil-metoxi-imino)-acetanndo]-3-(N,N-dimetil-N-[( 5-hidroxi-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il)-metil]-ammónio }-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer)

IR (nujol): 3300 (széles), 1750,1730 (váll), 1667,

1608 cm^-1 (9) 7p-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(metoxi-imino)acetamido]-3-{N,N-dimetil-N-[2-(5-hidroxi-4-oxo1,4-dihidro-piridin-2-il)-etil]-ammónio }-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer)

IR (nujol): 3250 (széles), 1770,1660,1705 cnr¹ (10) 7P-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l-terc-butoxikarbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-{N,N-dimetil-N-[2-(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-il)etil]-ammóno }-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer)

IR (nujol): 3250 (széles), 1770,1720,1662,1608 cm'¹ (11) 7 β- [2- (2-amino-tiazol-4-il)-2- (1-lerc-bu toxikarbonil-l-metil-atoxi-imino)-acetamido]-3-(N,N-dimetil-N-[(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-il)-m etil]-ammónio }-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer)

IR (nujol): 3350 (széles), 1775,1720,1672,1608 cm*¹ (12) 7p-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(karboxi-meloxiimino-acetamido]-3-{N,N-dimetil-N-[(5-hidroxi-4oxo-1,4-dihidro-piridin-2-ü)-metil]-ammónio }-metil-3cefem-4-karbonsav (szín-izomer)

IR (nujol): 3250 (széles), 1770,1662 (váll), 1600 cnr¹ (13) 73-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l-karboxi-l-metll-etoxi-imino)-acetamido]-3-{N,N-dimetil-N-[2-(5hidroxi-4-oxo-l ,4-dihidro-piridin-2-il)-etil]-ammónio }metiI-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer)

IR (nujol): 3250 (széles), 1770,1665,1610 cm*¹ (14) 73-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l-karboxi-l-melil-eloxi-imino)-acetamido]-3-{N,N-dimetil-N-[(5-hidr9 *1

HU 204531 Β oxi-4-oxo-I,4-dihidro-piridin-2-il)-metil]-ammőnio}metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer)

IR (nujol): 3250,1770,1662,1607 cm'¹ (15) 7(3-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-l-metil-etoxí-imino)-acetamido]-3-{N,N-dimetil- 5 N-[(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-íl)-metíl]-a mmónio }-metiI-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer)

IR (nujol): 3450-3150 (széles), 2650,1770,1670,

1610 cm^-1 (16) 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il(-2-)l-kar- 10 boxi-l-metil-etoxí-imino)-acetamidol-3-{Nd<-dimeíil-N(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihídr o-piridin-2-il)-metil]-ammőnia}-metil-3-cefem-4-kar bonsav (szín-izomer)

IR (nujol): 3450-3150 (széles), 2650 széles 1780, 15

1692,1615,1558,1529 cm'¹ 3. példa (1) 0,70 g (szín-izomer) 7p-[2-(2-foimamido-tíazol4-il)-2-teic-butoxi-kaibonil-metoxi-imino-acetamido]- 20 3-(NJ4-dimetil-N-[(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-pixidín-2-il)-metilI-ammőnio}-metil-3-cefem-4-karbonsavat 35 ml metanolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 0,53 ml cc. sósavat adunk.

Szobahőmérsékleten való kevertetés után a reakció- 25 elegyet 50 ml vízzel hígítjuk és a metanolt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A kapott vizes oldat pH-ját 1,0-ra állítjuk he és oszlopkromatográfiás kezelésnek vetjük alá 50 ml Diaion HP-20 alkalmazásával. Az oszlopot vízzel mossuk és az eluálást 40%-os ízopropa- 30 nollal végezzük. A keresett vegyületet tartalmazó frakciókat liofilizáljuk. 0,53 g 73-[2-(2-amino-íiazol-4-íl)2-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-acetamido]-3{N,N-dimelil-N-[(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridm2-il)-metil]-ammónio }-metil-3-cefem-4-karbonsavat 35 kapunk

IR (nujol): 3300 (széles), 1750,1730 (váll), 1667,

1608 cm'¹

NMR (D₂O-NaHCO₃, delta): 1,50 (9H, s), 2,97 (3H, széles s), 3,06 (3H, széles s), 3,2-4,2 (4H, m), 4,36 40 (2H, széles S), 4,65 (2H, s), 5,35 (IH, d, J=5 Hz),

5,86 (IH, d, J=5 Hz), 6,73 (IH, s), 7,00 (IH, S), 7,73 (1H,S)

A következő vegyületeket a 3(1) példához hasonló módon állítjuk elő: 45 (2) 7p-[2-(2-amino-tiazoí-4-il)-2-metoxi-imino-acetamidoJ-3-{N,N-dimetil-N-[2-(5-hidroxI-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-iI)-etiI]-ammőnio}-metil-3-cefem-4kaifionsav (szín-izomer)

IR (nujol): 3250 (széles), 1770,1660,1705 cm'¹ NMR (D₂O-NaHCO₃, delta): 3,10 (3H, s), 3,15 (3H, s), 3,0-4,2 (6H, m), 4,5-4,9 (2H, m), 5,33 (IH, d,

J =5 Hz), 5,80 (IH, d, J=5Hz), 6,50 (IH, s), 6,95 (IH, s), 7,51 (IH, s) (3) 73-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l-íerc-butoxi-karboiiil-l-meíil-etoxi-imino)-aceíamido]-3-(NNI-dimeliI-N-[2-(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-il)-etilJammónio}-metiI-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer)

IR (nujol): 3250 (széles), 1770,1720,1662,1608 cm'¹ NMR (D₂O-NaHCO₃, delta): 1,50 (15Η, s), 2,10 (3H,

s), 2,17 (3H, s), 3,0 - 4,2 (6H, m), 4,6-5,0 (2H, m),

5,36 (IH, d J=5 Hz), 5,83 (IH, d, J=5 Hz), 6,50 (lH,s),6,93 (IH, s),7,56 (IH, s) (4) 7p-[2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-(l-terc-butoxi-kar bonil-l-metiÍ-etoxi-imino)-acetamido]-3-(NN-dimetil-N-[(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-il)-m etil]-ammőnio )-metil-3-cefem-4-karbonsav) (szín-izomer)

IR (nujol): 3350 (széles), 1775,1720,1672,1608 cm'¹ NMR (D²O-NaHCO₃, delta): 1,45 (9H, s), 1,55 (6H, s), 2,96 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,25-4,2 (4H, m), 4,36 (2H, széles s), 5,35 (IH, d, J=5Hz), 5,85 (IH, d, J=5Hz), 6,72 (IH, s), 6,95 (IH, s), 7,71 (IH, s) (5) 7P-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-iI)-2-metoxiimino-acetamido]-3-[NJM-dimeíil-N-(5-hidroxi-4-oxoI,4-dihidro-piridin-2-il)-ammónIo]-metxI-3-cefem-4karhonsav (szín-izomer)

ÍR (nujol): 3250, (széles), 1765,1650,1600 cm'¹ (6) 7 P-[2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-{N,N-dimetilN-[(5-hídroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-il)-metiljammónio }-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer) IR (nujol): 3250 (széles), 1770,1670 (váll), 1600 cm^-1 (7) 73-[2-(5-amino-I,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-(l-[2-(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-il)-etil]-l-pirrolidinio}-metil-3-cefem-4karbonsav (szín-izomer)

IR (nujol): 3300 (széles), 1765,1663 (váll), 1620 cm-¹ (8) 7 p-[2-(5-amino-l ,2,4-tiadiazol-3-ii)-2-(l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-{l-[2-(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-il)-etíl]-l-pinOlidinio }-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer)

IR (nujol): 3300 (széles), 1770,1670-1620 (széles) cm'¹ (9) 7p-[2-(5-amino-l ,2,4-tiadíazol-3-il)-2-(l-karboxí-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-{N,N-dimetil-N- [2-(5-hidroxí-4-oxo-1,4-dihidro-piridín-2-il)etil]-ammőnio }-metiI-3-cefem-4-karbonsav (színizomer)

K (nujol): 3300 (széles), 1775,1670,1615 cm'¹ (10) 7P-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-{N,N-dimetil-N-[2-(5-hidroxi-4oxo-1,4-dihidro-piridín-2-il)-etil]-ammőnío}-metil-3cefem-4-karbonsav (szín-izomer)

IR (nujol): 3250 (széles), 1770,1670 (váll), 1610 cm'¹ (11) 73-[2-(5-amino-tíazol-4-iI)-2-karboxí-metoxiimino-acetamido]-3-{N,N-dimetil-N-[(5-hidroxi-4-ox ol,4-dihidro-piridin-2-2-il)-metil]-ammőnio)-metiI-3cefem-4-kaibonsav (szín-izomer)

IR (nujol): 3250 (széles), 1770,1662 (váll), 1600 cm.] (12) 73-[2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-(l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-aceianndo]-3-{NN-dimetil-N-[2-(5hídroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-il)-etil]-ammőnÍo]metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer) ffi. (nujol): 3250 (széles), 1770,1665,1610 cm-¹ (13) 7 p-[2-(2-amino-tíazol-4-il)-2-(l -karboxi-1 -metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-{N,N-dimetil-N-[(5-hidröxi-4-oxo-l ,4-dihidro-píridin-2-il)-metil]-ammónio }metil-3-cefem-4-karbon sav (szín-izomer)

IR (nujol): 3250,1770,1662,1607 cm'¹

HU 204 531 Β

4. példa (1) 0,54 g (szín-izomer) 7p-[2-(2-amino-tiazol-4-il)2-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-acetamido]-3{N,N-dimetil-N-[2-(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-pirid in-2-il)-metil]-ammónio }-metil-3-cefem-4-karbonsav at 2 ml anizolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz csepegtetve hozzáadunk 8 ml trifluor-ecetsavat jéggel való hűtés és kevertetés közben. Szobahőmérsékleten való kevertetés után a keveréket 100 ml diizopropiléterbe öntjük. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, diizopropil-éterTel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, A csapadékot vízben oldjuk (30 ml) pH 7,0-n és 6 N sósavval pH 1,0-ra állítjuk be. Akicsapódott anyagok eltávolítása után a vizes oldatot oszlopkromatográfiának vetjük alá, 50 ml Diaion HP 20 alkalmazásával. Az oszlopot vízzel mossuk és az eluálást 30%-os metanollal végezzük. Az aktív frakciókat összegyűjtjük és liofilizáljuk. 0,28 g 73-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3(N,N-dimetil-N-[2-(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-il)-metil]-amrnónio)-rnetil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk (szín-izomer).

IR (nujol): 3250 (széles), 1770,1662 (váll), 1600 cm'¹ NMR (D₂O-NaHCO₃), delta: 3,00 (3H, s), 3,07 (3H, s), 3,40-3,94 (2H, ABq, J = 18 Hz), 4,1-5,1 (4H, m), 4,45 (2H, széles s), 4,60 (2H, s), 5,35 (IH, d J = 5 Hz), 5,86 (IH, d, J = 5 Hz), 6,75 (IH, s), 6,93 (IH, s), 7,70 (IH, s)

A 4(1) példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket (2) 7p-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-{N,N-dimetil-N-[2-(5hidroxi-4-oxo-l,4-dibidro-piridin-2-il)-etiI]-amrnónio}metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer)

IR (nujol): 3250 (széles), 1770,1665,1610 cnr¹ NMR (D₂O-NaHCO₃, delta): 1,50 (6H, s), 3,10 (3H, s), 3,17 (3H, s), 3,0-4,2 (6H, m), 4,6-5,0 (2H, m),

5,35 (IH, d, J = 5 Hz), 5,81 (IH, d, J = 5 Hz), 6,50 (IH, s), 6,91 (IH, s), 7,55 (IH, s) (3) 7p-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-(l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-{NN-dimetil-N-[(5-hidroxÍ-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-il)-metil]-ammónio}metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer)

IR (nujol): 3250,1770,1662,1607 cnr¹

NMR (D₂O-NaHCO₃, delta): 1,50 (8H, s), 2,98 (3H, s), 3,70 (3H, s), 3,25 - 4,25 (4H, m), 4,42 (2H, széles s), 5,34 (IH, d, J = 5 Hz), 5,83 (IH, d J = 5 Hz), 6,74 (IH, s), 6,90 (IH, s), 7,72 (IH, s) (4) 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tíadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-l-metil-etoxi-imíno)-acetamido]-3-{N,N-dimetilN-[(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-il)-metil]ainmónio]-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer)

IR (nujol): 3250 (széles), 1770,1670 (váll), 1600 cm.!

(5) 7P-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acelamido]-3-{l-[2-(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dibidro-piridin-2-il)-eli!]-l-pirrolidinio }-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer)

IR (nujol): 3300 (széles), 1775,1670-1620 (széles) (6) 73-[2-(5-amino-l,2,4-liadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acelamido]-3-{N,N-dimctjIN-[2-(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-il)-etil-]ammónio}-metil-3-cefem-4-karbonsav (szín-izomer) IR (nujol). 3300 (széles), 1775,1670,1615 cm'¹

6. készítmény g 5-benzil-oxi-2-hidroxi-metil-4-piridont 500 ml benzolban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 28,4 ml tionil-kloridot szobahőmérsékleten, kevertetés közben. Szobahőmérsékleten 30 percen át tartó kevertetés után a keveréket 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott keveréket szobahőmérsékletre hűtjük. A csapadékot szűréssel összegyűjtjük, benzollal mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk.

41,5 g 5-benzil-oxi-2-klór-metil-4-piridont kapunk.

IR (nujol): 1608,1585 cm’¹

NMR (DMSO-d₆, delta): 5,00 (2H, s), 5,30 2H, s), 7,4 (5H, m), 7,56 (IH, s), 8,43 (IH, s)

7. készítmény

36,11 g 7P-amino-3-klór-metil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észler-kidrokloridot 900 ml etil-acetát és 360 ml hideg víz elegyében szuszpendálunk, és a szuszpenzió pH-ját telített vizes kálium-karbonát oldattal 7-re állítjuk be. Az elkülönített szerves réteget sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot diizopropiléterrel eldörzsöljük; így 34,40 g port kapunk. Ezt a pormennyiséget részletekben, 5 °C-on hozzáadjuk ecetsav-hangyasav-anhidrid oldathoz, amelyet 15,27 g hangyasavból és 33,89 g ecetsavanhidridből állítottunk elő. A keveréket szobahőmérsékletre melegítjük és ezen a hőmérsékleten 1,8 órán át kevertetjük. Akeveréket 1 liter etil acetát és 400 ml hideg víz elegyébe öntjük és 20%-os vizes nátrium-hidroxid oldattal hűtés közben pH 7-re állítjuk be. A szerves réteget vízzel és sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és 100 ml-re tőményítjük be. A visszamaradó oldatot 1 liter diizopropil-éter és 1 liter hexán elegyébe öntjük és a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük. így 29,07 g 73-foimamido-3-klór-metil-cef-3-em-4-karbon sav -ben zbidril-észtert kapu nk.

IF (nujol): 1780,1720,1675 cm’¹

NMR (DMSO-dg, delta): 3,55 és 3,79 (2H, ABq,

J = 18 Hz, 4,53 (2H, s), 5,23 (IH, d, J = 5 Hz), 5,89 (IH, dd, J = 8 és 5 Hz, 6,96 (IH, s), 7,2-7,6 (10H, m), 8,15 (lH,s), 9,10(lH, d, J = 8Hz)

8. készítmény

27,34 g 73-formamido-3-klór-metil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidríl-észtert 137 ml diklór-metán és 27 ml anizol elegyében oldunk és az oldathoz csepegtetve 54 ml trifluor-ecetsavat adunk, majd az elegyet 1,2 órán át 5 °C-on kevertetjük. A keveréket csepeg tetve hozzáadjuk 2 liter diizopropil-éter és 2 liter hexán elegyébez és a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és diizopropil-éter-hexán eleggyel mossuk. 14,03 g 7p-fomiamido-3-klór-metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk.

IR (nujol): 1775,1665, 1520 cm’¹

NMR (DMSO-dg, delta): 3,49 és 3,74 (2H, ABq,

HU 204 531 Β

J = 18 Hz), 4,55 (2H, s), 5,15 (IH, d, 7=5 Hz), 5,78 (IH, dd, J=8 és 5 Hz), 8,12 (IH, s), 9,06 (IH, d, J=8 Hz)

9. készítmény

15,85 g 2-(NN-dünetil-amino)-metiI-5-hidroxi-4-pi- 5 ridont 238 ml NN-dimetil-formamidban 10,44 g 2-etilhexánsav-nátriumső hozzáadása mellett oldunk. A kapott oldathoz csepegtetve hozzáadunk - 5 °C-on - egy 13,04 g 7p-formamido-3-klőr-metil-cef-3-em-4-karbonsavat tartalmazó lehűtött oldatot és az elegyet 2 órán át 10 ugyanezen a hőmérsékleten kevertetjük. Akeveréket csepegtetve hozzáadjuk 2,5 liter eíilacetát és 2,5 liter diizopropil-éter elegyéhez; a keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etílacetáüdiizopropiléter 1:1 elegyével háromszor mossuk és vákuumban szárítjuk. A port 300 ml 15 hideg vízbe öntjük és a keverék pH-ját 1N sósavval 3,0ra állítjuk be. Az oldhatatlan anyag kiszűrése után a szűrletet 1300 ml Diaion Hp-20 oszlopon 50 °C-on kromatografáljuk és az eluálást 10%-os vizes izopropilalkoholIal végezzük. Az eluáíumotliofilizáljuk; így 73-formami- 20 do-3-[NJ4-drmetil-N-5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piiidin-2-il(metil)-ammónio]-meíiI-cef-3-em-4-karbonsavsót kapunk (súlya 8,31 g).

IR (nujol); 1775,1670,1610,1565,1515 cm'¹ NMR (D₂0, delta): 3,05 és 3,14 (6H, 2xs), 3,47 és 25 3,99 (2H, ABq, J= 18 Hz), 4,45-4,55 (2H, m), 4,40 és 4,90 (2H, ABq, J = 14 Hz), 5,31 (IH, d, J=5 Hz), 5,80 (IH, d, J=5Hz), 6,84 (IH, s), 7,81 (IH, s), 8,24 (IH, s)

10. készítmény 30

1,225 g 7P-foimamido-3-{N,N-dimetil-N-[(5-hidroxi-4-oxo-l ,4-dihidro-piridin-2-il)-metil]-ammőnro )metil-cef-3-em-4-karbonsav-sót 12 ml metanolban szuszpendálunk, a szuszpenziót lehűtjük és 10 °C-on csepegtetve hozzáadunk 0,83 ml cc. sósavat. Az ele- 35 gyet szobahőmérsékletre melegítjük és 2,5 órán át kevertetjük. Akeveréket 300 ml etilacetátba öntjük, a csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etílacetáttal és diizopropil-éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A port 10 ml hideg vízben oldjuk és a kapott oldatot 40 10 ml Diaion HP-20 oszlopon 5 °C-on kromatografáljuk. Az eluálást hideg vízzel végezzük. 24 ml eluátumhoz csepegtetve, hűtés közben 12 ml izopropil-alkoholt adunk és a keveréket egy éjjelen át hűtőszekrényben állni hagyjuk. A kapott kristályokat szűréssel 45 összegyűjtjük, 10:1 hideg izopropil-alkohokvíz eleggyel, majd hideg izopropil-alkohollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 440 mg 7p-amino-3-{N,N-dimetil-N-5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-íI)metil]-ammőnio}-metil-cef-3-em-4-karbonsav-sőt 50 kapunk, dihidroklorid alakjában.

IR (nujol): 3350,1810,1790,1640,1520 cm'¹ NMR (D_qO +NaHCO₃, delta): 3,04 és 3,14 (6H, 2xs),

3,48 és 3,99 (2H, ABq, J = 18Hz), 4,13 és 4,72 (24,

ÁBq, J=14Hz), 4,45-4,55 (2H, m), 4,94 (IH, d, J=5 55

Hz), 5,29 (IH, d, J=5 Hz), 6,85 (IH, s), 7,82 (IH, s)

11. készítmény

4,084 g 7P-fomramido-3-{N,N-dimetíl-N-[(5-hídroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-íl)-metíl]-ammőnio}60 cef-3-em-4-karbonsavat 8,1 ml hangyasavban oldunk, az oldatot lehűtjük és csepegtetve hozzáadunk 2,5 ml cc. sósavat Az elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 2,5 órán át kevertetjük. A keveréket csepegtetve hozzáadjuk 400 ml etilacetáthoz és a felülúszót dekantáljuk. A maradék olajat 50 ml metanolban oldjuk és az oldatót 600 ml etilacetátba öntjük. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etílacetáttal és diizopropiléterrel mossuk és vákuumban szántjuk. A port 28 ml hideg vízben oldjuk és 5 °C-on 28 ml Diaion HP-2!-on kromatografáljuk; az eluálást vízzel végezzük. 30 ml eluátumhoz csepegtetve, hűtés közben 19 ml hideg izopropil-alkoholt adunk és az elegyet 1 órán át 5 “Οση kevertetjük. Á kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, hideg 10:1 izopropilalkohokvíz eleggyel és hideg ízopropilalkohollal mossuk és vákuumban szárítjuk. 728 mg 7p-amino-3-(NJN-dimetÍl-N-[(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridín-2-il)-metil]-ammónio)metil-cef-3-em-4-karbonsav-só-dihidroklorídot kapunk.

IR (nujol): 3350,1810,1790,1640,1520 cm'¹

NMR (D₂0 +NaHCO₃, delta): 3,04és 3,14 (6H, 2xs),

3,48 és 3,99 (2H, ABq, KJ = 18 Hz), 4,13 és 4,72 (2H,

ABq, J=14 Hz), 4,45 - 4,55 (2H, m), 4,94 (IH, d,

J=5 Hz), 5,29 (IH, d, J =5 Hz), 6,85 (IH, s), 7,82 (IH, s)

5. példa

181 mg 7P-amino-3-{N,N-dimeíiI-N-[(5-hidroxi-4oxo-1,4-dibidro-pÍridin-2-il)-metil]-ammőnío}-metilcef-3-em-4-karbonsav-só-dihidrokloridot 7,2 ml víz és 3,6 tetrahidrofurán elegyében szuszpendálunk és a szuszpenzió pH-ját telített vizes náüium-hidrogénkarbonát oldattal 5-re állítjuk be. A kapott oldathoz részletekben hozzáadunk 169 mg, 0,5 ml tetrahidrofuránban oldott 2-(5-amino-l,2,4-tíadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-lmetíl-etoxi imino)-ecetsav-metánszulfonsav-anhidridet (szín-izomer), 15 “C-on és az elegyet 1 órán át 15 “Con pH 4,0-6,0 értéken kevertetjük. A tetrahidrofuránt vákuumban ledesztilláljuk, majd 30 ml vizet adunk a reakcióelegyhez. A vizes oldat pH-ját 1 N sósavval 1,0-ra állítjuk be és az oldhatatlan maradék eltávolítására az oldatot szűrjük. A szűrletet 15 ml Diaion HP-20 oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 15%-os vizes ízopropilalkohollal végezzük. Az eluátumot liofilizáljuk; így 124 mg 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazoI-3-il)2-(l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(NNídimetil-N-[(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-il)metílj-ammómio }-metil-cef-3-em-4-karbonsav-sót kapunk (szín-ízomer).

IR (nujol): 3250 (széles), 1770,1670 (váll), 1600 cm'¹ NMR (D2O-NaHCO3, delta): 1,56 (6H, s), 3,03 (3H, széles s), 3,10 (3H, széles s), 3,44-3,96) 2H, ABq,

J = 18 Hz), 4,1-5,0 (4H, m), 5,37 (IH, d, J = 5 Hz),

5,88 (IH, d, J=5Hz), 6,76 (IH, s),7,71 (lH,s)

6. példa

181 mg 7P-amino-3-{N,N-dimetil-N[(5-hidroxí-4oxo-1,4-dihídro-píridin-2-iI)-metil-]-ammónio)-metiIcef-3-em-4-karbonsav-só-dihidrokIoridot 9,1 ml tetra·

HU 204 531 Β hidrofuránban szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 788 mg N-(trimetil-szilil)-acetamidot adunk, az elegyet 35 °C-on 30 percen át kevertetjük és 5 °C-ra hűtjük. A kapott oldathoz hozzáadunk - 0,5 ml tetrahidrofuránban oldva - 169 mg (szín-izomer), 2-(5-amino-1,2,4tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-ecetsav-metánszulfonsav-anhidrideb Az elegyet 20 °C-ra melegítjük és 1,2 órán át kevertetjük. A keveréket 200 ml etilacetátba öntjük, a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük, etilacetáttal és dietiléterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A port 40 ml vízben szuszpendáljuk és 1 N sósavval pH 1-re állítjuk be. Az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet 15 ml Diaion HP-20 oszlopon kromatografáljuk. Az eluálást 15%-os vizes izopropilalkohollal végezzük. Az eluátumot liofilizáljuk. így 120 mg - szín-izomer 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-lmetil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(N,N-dimetil-N-[(5hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-il)-melil]-ammónio)-metil-cef-3-em-4-karbonsav-sót kapunk.

IR (nujol): 3250 (széles), 1770,1670 (váll), 1600 cnr¹

12. készítmény

15,5 g 4,5-dihidroxi-2-piridin-karbonsav-dihidrátot

77,5 ml ecetsav-auhidridben szuszpendálunk és a szuszpenziót 30 percen át 90-95 °C-on tartjuk. A keverékek lehűtése után az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 20 ml acetont és 10 ml vizet adunk és az elegyet szobahőmérsékleten 1,5 órán át kevertetjük. A keveréket az aceton eltávolítására vákuumban bepároljuk. A vizes maradékot etilacetáttal extraháljuk és a kivonatot telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, vákuumban bepároljuk és dietil-éterrel eldörzsöljük. 14,27 g 4,5-diacetoxi-2-piridin-karbonsavat kapunk.

IR (nujol): 1780,1750,1700,1590 cm⁴

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,43 (6H, s), 8,15 (IH, s)

8,75 (IH, s)

13. készítmény

4,6 g foszfor-pentakloridot 40 ml metilén-kloridban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz - 20 °C-on kevertetés közben 4,5 g 4,5-diacetoxi-2-piridin-karbonsavat adunk. A kevertetést 1 órán át (-18)-(-12 °C)-on folytatjuk. A reakcióelegyhez 0 °C alatt 80 ml diizopropilétert adunk. A kapott csapadékokat szűréssel összegyűjtjük, diizopropil-éterrel mossuk és foszforpentoxid fölött szárítjuk. 5,15 g 4,5-diacetoxi-2-piridin-karbonil-klorid-hidrokloridot kapunk.

IR (nujol): 1790,1750,1615 cm⁴

14. készítmény

300 mg N-metil-piperazint 30 ml metilén-kloridban oldunk és az oldathoz 0 °C-on csepegtetve hozzáadunk, 4 ml metilén-kloridbaii oldva, 924 mg 3,4-diacetoxi-benzoil-kloridot, majd 364 mg trietilamint.

Az elegyet 20 percen át 0 °C-on és 1 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. 10 ml jeges vizet adunk az elegyhez és a szerves réteget elkülönítjük, vízzel és sóoldallal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával, 20 g szilikagélen tisztítjuk, eluálószeiként 25:1 kloroform:metanol elegyet alkalmazva, l-metil-4(3,4-diacetoxi-benzoil)-piperazint (470 mg) kapunk, viszkózus olaj alakjában.

IR (nujol): 2950,2810,1765,1630,1505 cm⁴ NMR (DMSO-d_ő, delta): 2,16 (3H, s), 2,26 (6H, s), 2,1-2,4 (4H, m), 3,1-3,6 (4H, m), 7,31 (3H, s)

15. készítmény

18,15 g 2-metoxi-karbonil-4-hidroxi-5-benziloxi-piridint 21,04 g N-metil-piperazinban szuszpendálunk és a szuszpenziót 3,5 órán át 100 °C-on tartjuk. A kapott viszkózus oldatot szobahőmérsékletre hűtjük, 270 ml kloroform és 30 ml metanol elegyével hígítjuk és 800 g szilikagélen oszlopkromatográfiának vetjük alá. Az eluátumot vákuumban bepároljuk és a maradékot 600 g szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A tiszta frakciókat vákuumban bepároljuk és a maradékot diizopropil-éterrel kezeljük. Por alakban 3,99 g 1-metil-4-(4-hidroxi-5-benziloxi-2.piridil-karbonil-piperaz int kapunk.

IR (nujol): 1645,1610,1540,1505 cm⁴

NMR (DMSO-d_ő, delta): 2,18 (3H, s) 2,30 (4H, m),

3,51 (4H, m), 5,16 (2H, s), 6,88 (IH, s), 7,3-7,6 (5H, m), 8,02 (IH, s)

16. készítmény

295 mg l-metil-4-(3,4-diacetoxi-benzoil)-piperazint 3 ml metanolban oldunk és az oldathoz 6 ml telített metanolos kálium-karbonát oldatot adunk, majd az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten kevertetjük. A keveréket jeges vízbe öntjük és 1 N sósavval pH 9-ie állítjuk be. A keveréket többször extraháljuk 20:1 térf./térf. klorofomrmetanol eleggyel és a szerves réteget sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát hozzáadásával kristályosítjuk: így 71 mg l-metil-4(3,4-dihidroxi-benzoil)-piperazint kapunk, fehér kristályok alakjában.

Op.: 222-225 °C IR (nujol): 3160,1590,1530 cm⁴ NMR (DMSO-d₆, delta): 2,20 (3H, s), 2,2-2,4 (4H, m), 3,3-3,6 (4H, m), 6,6-6,8 (3H, m), 8,7-9,4 (2H, széles)

17. készítmény

4,71 g l-metil-4-(4-hidroxi-5-benziloxi-2-piridilkarbonil)-piperazint 300 ml metanolban oldunk és az oldathoz nitrogén-áramban 2,35 g 10%-os palládium/szenet adunk, majd az elegyet atmoszféranyomáson 20 percen át hidrogénezzük. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, majd a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot metanolból átkrislályosítjuk. így 1,32 g 1metil-4-(4,5-dihidroxi-2-piridil-karbonil)-piperazint kapunk.

Op.: 120-123 °C IR (nujol): 1630,1545 cm⁴ NMR (D₂O, delta): 2,51 (3H, s), 2,85 (4H, m), 3,72 (4H,m),6,67(lH, s), 7,71 (IH, s)

HU 204531 Β

18. készítmény

22,6 g 7P-amino-3-klór-metil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észter-hídrokloridot és 25,0 g N-írimetil-szilil-acetamidot 250 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 0-5 °C-on kevertetés közben hozzá- 5 adunk 19,8 g (szín-izomer) 2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-ecetsav-metán-szuIfons av-anhidridet. A kevertetést 1 órán át ugyanezen a hőmérsékleten folytatjuk. Areakcióelegyet 500 ml etilacetát és 500 ml víz elegyébe öntjük. A szerves réteget 10 elkülönítjük, kétszer mossuk vízzel, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban betöményítjük. A maradékhoz dietil-étert adunk és a kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük. 17,2 g (szín-izomer) 73-[2-(5-amino~ 15 l,2,4-tíadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-fclőr-metil-cef-3-em-4-karbonsav-benzhidril-észtert kapunk.

NMR (DMS0-d₆, delta): 3,57,3,70, (2H, ABq, J=18 Hz), 4,42 (2H, s), 4,63 (2H, s), 5,22 (IH, d, J=5 Hz), 20 5,90 (IH, dd, J=5 Hz, J=8 Hz), 6,92 (IH, s), 7,177,53 (5H, m), 8,07 (2H, széles ss), 9,52 (IH, d, J=8 Hz)

19. készítmény 25 ml trífluor-ecetsavat és 10 ml anizolt 50 ml metilénkloridban oldunk és az oldathoz 0-(-5) °C-on kevertetés közben hozzáadunk 7,0 g (szín-izomer) 7β-[2(5-amino-l,2,4-tiadiazoI-3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-klór-metil-cef-3-em-4-karbonsav- 30 benzhidril-észterL A kevertetést 2 órán át folytatjuk, ugyanezen a hőmérsékleten. A reakcióelegyet 400 ml diizopropil-éter és 200 ml n-hexán hideg elegyébe öntjük. A kapott csapadékot szűréssel összegyűjtjük; így 5,5 g (szín-izomer) 7^-[2-(5-airöao-l,2,4-tiadicizol-3- 35 il)-2-karboxx-metoxi-hnino-acetamido]-3-kIór-metilcef-3-em-4-karbonsavat kapunk.

IR (nujol): 3300,1770,1700,1670,1610,1510 cnr¹ NMR (DMSO-d₆, delta): 3,53,3,73 (2H, ABq, J=18Hz), 4,55 (2H, s), 4,65 (2H, s), 5,17 (IH, d, J=5 40

Hz), 5,83 (IH, dd, J=5Hz, J=8 Hz), 8,10 (2H, széles s), 9,48 (IH,d, J=8 Hz)

20. készítmény (1) 4,0 g 7P-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il-)-2- 45 karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-klör-metiI-cef-3em-4-karbonsavat (szín-izomer) Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz csepegtetve, 20 °C-on, kevertetés közben 6,7 g l-metil-4-terc-butoxi-karbonilpiperazint adunk. A kevertetést 1,5 órán át 18-20 °C- 50 on folytatjuk. Areakcióelegyet 200 ml eíilacetátba öntjük. A keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük.

5,71 g (szín-izomer) 7P-[2-(5-amino-l,2,4-íiadiazol-3il)-2-karboxi-metoxi-imino acetamidoJ-3-(l-metiI-4terc butoxi-karbonil-l-piperazinio)-metil-cef-3-em-4- 55 karbonsav-só-hidrokloridot kapunk.

A kővetkező vegyületeket a 20(1) készítményhez hasonló módon állítjuk elő:

(2) 7β-[2-(5-3πιΐηο-1,2,4-tiadiazol-3-iI)-2-etoxí-imíno-acetamido]-3-(l-metií-4-terc-butoxi-karbonil-I-pi- 60 perazinio)-metil-cef-3-em-4-karbonsav-só-hidrokloridtrifluoracetát) (szín-izomer)

IR (nujol): 1770,1660,1610,1520 cm⁴ NMR (DMSO-dö delta): 1,26 (3H, t, 1=7 Hz), 2,9-3,1 (7H, m), 3,3-3,9 (6H, m), 4,10 (2H, q, J=7 Hz), 4,85,0 (2H,m), 5,18 (IH, d, J=5Hz), 5,76 (IH, dd, J=8 és 5 Hz), 8,16 (2H, széles s), 9,49 (IH, d, >8 Hz) (3) 7β-[2-(2-ΓοππΗπΰάο-ΰ3ζο1-4-ϊ1)-2-ί£κ;-ϋαίοχϊ· karboniI-metoxi-imino-acetamido]-3-(l-meöl-4-íercbutoxi-kaiboniI-l-pÍperazinio)-metil-cef-3-em-4-karbonsav-só-hidroklorid (szín-izomer)

IR (nujol): 1780,1675,1610,1540 cm⁴ NMR (DMSO-dö, delta): 1,43 (18H, s), 3,03 (3H, széles s), 3,2-4,3 (I0H, m), 4,58 (2H, s), 4,9-5,1 (2H, m), 5,17 (IH, d, J=5 Hz), 5,73 (IH, dd, J=8 és 5 Hz), 7,37 (IH, s), 8,47 (IH, s), 9,51 (IH, d, J=8 Hz)

21. készítmény (1) 10 ml hangyasav és 5 ml trifluor-ecetsav elegyéhez hozzáadunk 5,7 g (szín-izomer) 7β-[2-(5-3ΐηΐηοl,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-imíno-acetamido]-3-(l-metiI-4-terc-butoxi-karbonil-l-piperazinío)metil-cef-3-em-4-karbonsav-só-hidrokloridot, 20 °Con, kevertetés közben. A kevertetést 1,5 órán át ugyanezen a hőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet 200 ml eíilacetátba öntjük. A keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vízben szuszpendáljuk. A keverék pH-ját telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal 2,0-ra állítjuk be és szűquk. A szűrletet Diaion HP-20 alkalmazásával kromatográfiás kezelésnek vetjük alá, eluálószerként 10%-os vizes izopropanolt alkalmazva. Az eluátumot vákuumban bepároljuk az izopropanol eltávolítására, majd a maradékot liofilizáljuk. 1,50 g (szín-izomer) 73-[2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3il)-2-karboxi-metoxi-imíno-acetamido]-3-(l-metil-l-p iperazinio)-metíl-cef-3-em-4-karbonsav-sót kapunk. NMR (D₂O, delta): 3,20 (3H, s), 5,23 (IH, d, J=5 Hz), 5,80 (lH,d, J=5Hz)

A következő vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 21 (1) készítményt (2) 73-[2-(5-amino-l,2,4-tJ2diazol-3-il)-2-etoxi-imino-aceíamido]-3-(l-metil-l-pij?erazinio)-metil-cef-3em-4-karbonsav-só (szín-izomer)

IR (nujol): 1765,1655,1600,1510 cm⁴ NMR (D,O, delta): 1,33 (3H, t, J=7 Hz), 3,20 (3H, széles s), 3,3-4,8 (6H, m), 4,34 (2H, q, J=7 Hz), 4,85,0 (2H, m), 5,33 (IH, d, J=5 Hz), 5,84 (IH, d, J=5 Hz)

22. készítmény (1) 7β-[2-(5-3ΐηίηο-1,2,4-(ΐ3(1ϊ3ζοΙ-3-ϊ1)-2-πιείοχίimino-acetamido]-3-klór-metil-cef-3-em-4-karbonsavtrifluor-acetátot (szín-izomer) 150 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk és az oldathoz 30 g l-metiI-4-tercbutoxi-karbonil-piperazínt adunk. Szobahőmérsékleten 30 percen át való kevertetés után a keveréket csepegtetve beadagoljuk 1,5 liter eíilacetátba. A keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, és etilacetáttal, majd diizopropil-éterrel mossuk. Ezt a csapadékot 60 ml metilén-klorid és 20 ml anizol keverékében oldjuk és az oldathoz, jéggel való hűtés közben 40 ml

HU 204 531 Β trifluor-ecetsavat csepegtetünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át kevertetjük és kevertetés közben 1,5 liter diizopropil-éterhez adjuk. A keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük és vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatban oldjuk. Az oldat pH-ját sósavval 4,0-ra állítjuk be és oszlopkromatográfiának vetjük alá, Diaion HP-20 (a Mitsubishi Chemical Industries által előállított termék védjegye) alkalmazásával, eluálószerként 5%-os vizes izopropil-alkoholt használva. Az eluátumot liofilizáljuk; így 12,00 g (szín-izomer) 7P-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2metoxi-imino-acetamido]-3-(l-metil-l-piperazinio)metil-cef-3-em-4-kaibonsav-sót kapunk.

IR (nujol): 3300,1770,1670,1610,1520 cm⁴

A következő vegyületet hasonló módon állítjuk elő, mint a 22(1) terméket.

(2) 7P-[2-(2-foimamido-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-(l-metil-l-piperazinio)-metil-cef-3em-4-karbonsav-só (szín-izomer)

NMR (D₂O, delta): 3,12 (3H, s), 3,16-4,30 (10H),

4,03 (3H, s), 5,36 (IH, d, J=5 Hz), 5,86 (IH, d, J=5 Hz), 7,46 (IH, s),8,43(lH, s)

23. készítmény

4,02 g (szín-izomer) 7P-[2-(-formamido-tiazol-4-il)2-terc-butoxi-karbonil-matoxi-imino-acetamido]-3-(lmetil-4-ter. butoxikarbonil-l-piperazinio)-metil-cef-3em-4-karbonsav-só-hidrokloridot 12 ml metanolban oldunk és 10 °C-on 4,4 ml cc. sósavat adunk hozzá. A kapott oldatot szobahőmérsékletre melegítjük és 4,5 órán át kevertetjük. A keverékéből 800 ml etilacetáttal kicsapjuk az oldatban levő anyagot és a port szűréssel összegyűjtjük, etilacetáttal mossuk és vákuumban szárítjuk. A 3,68 g súlyú port 12 ml diklór-metán és 4 ml anizol elegyében szuszpendáljuk és a szuszpenzióhoz 8 ml trifluor-ecetsavat adunk. Szobahőmérsékleten 3,5 órán át való kevertetés után az oldott anyagot 800 ml diizopropilétenel kicsapjuk és a port szűréssel összegyűjtjük, majd diizopropiléterrel mossuk. A port 100 ml víz és 30 ml etilacetát elegyében szuszpendáljuk és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal állítjuk be pH-ját. Az oldhatatlan anyagok eltávolítása után a vizes réteget elkülönítjük, 1 N sósavval pH 4-re állítjuk be és 250 ml Diaion HP-20 alkalmazásával kromatografáljuk. Az eluálást 10%-os vizes izopropilalkohollal végezzük. Az eluátumot liofilizáljuk; így 763 mg (szín-izomer) 7p-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(l-metil-l-piperazinio)-metil-cef-3-em-4-karbonsav-sót kapunk.

IR (nujol): 1780,1720,1670,1630 cm⁴ NMR (D₂O + NaHCO₃, delta): 3,10 (3H, széles s), 3,15-3,6 (6H, m), 4,85-5,0 (2H, m), 4,53 (2H, s), 5,30 (IH, d, J = 5 Hz), 5,81 (IH, d, J = 5 Hz), 6,98 (IH, s)

7. példa

920 mg 7P-[2-(2-fomiamido-tiazol-4-il)-2-mcioxiimino-acetamido]-3-klór-metil-cef-3-em-4-karbonsavat (szin-izomer) 5 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban oldunk és az oldalhoz 0 °C-on hozzáadunk 945 mg 1metil-4-(3,4-dihidroxi-benzol)-piperazint, majd az elegyet 0 °C-on 3,5 órán át kevertetjük. A keveréket csepegtetve, kevertetés közben 200 ml etilacetátba adagoljuk és a porszerű terméket szűréssel összegyűjtjük, majd etilacetáttal mossuk. 1,53 g (szín-izomer) 7β-[2(2-formamido-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]3-[l-metil-4-(3,4-dihidroxi-benzoil)-l-piperazinio]-m etil-cef-3-em-4-karbonsav-sót kapunk.

NMR (DMSO-dg, delta): 2,87 (3H, s), 2,9-3,05 (4H, m), 3,6-3,8 (4H, m), 3,87 (3H, s), 5,16 (IH, d,

J = 5 Hz), 5,74 (IH, dd, J = 8 Hz és 5 Hz), 6,7-6,9 (3H, m), 7,35 (IH, s), 8,46 (IH, s), 9,1-9,5 (2H, széles), 9,59 (IH, d, J = 8 Hz), 12,50 (IH, s)

8. példa

800 mg l-metil-4-(4,5-dihidroxi-2-piridil-karbonil)piperazint 8 ml dimetil-szulfoxidban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz hozzáadunk 840 mg 2-etil-hexánsav-nátriumsót. Az oldatot csepegtetve hozzáadjuk szobahőmérsékleten egy olyan oldathoz, amely 7 ml dimetil-szulfoxidban 965 mg 7p[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-a!lilox- imino-acetamido]-3-klór-metilcef-3-em-4-karbonsav-só-trifluor-acetátot tartalmaz. 4 órán át való kevertetés után a keveréket 200 ml etilacetátba öntjük és a keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A csapadékot vízben oldjuk, majd az oldat pH-ját vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal 3,0-ra állítjuk be. A kapott oldatot oszlopkromatográfiának vetjük alá Diaion HP-20 alkalmazásával, az eluáláshoz 15%os vizes izopropil-alkoholt használva. A megfelelő frakciókat liofilizáljuk; így 380 mg (szín-izomer) 7β[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-alliloxi-imino-acetamido]-3-[l-metil-4-(4,5-dihidroxi-2-piridil-karbonil)-lpiperazinio]-metil-cef-3-em-4-karbonsav-sót kapunk. IR (nujol): 1770,1610,1530,1650 cm^-1 NMR (D₂O-NaHCO₃, delta): 3,16 (3H, s), 3,26-4,40 (10), 4,78 (2H, d, J = 5 Hz), 5,26 (IH, d, J = 5 Hz), 5,13-5,53 (2H, m), 5,85 (IH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 5,866,30 (IH, m), 6,70 (IH, s), 7,70 (IH, s)

9. példa

A következő vegyületeket állítjuk elő, a 7. és a 8. példában leírtakhoz hasonló módon:

(1) 73-[2-(2-fonnamido-tiazol-4-il)-2-terc-butoxikarbonil-metoxi-imino-acetamido]-3-[l-metil-4-(3,4dihidroxi-benzoil)-l-piperiaziuio]-metil-cef-3-em-4karbonsav-só-hidroklorid (szín-izomer)

NMR (DMSO-d₆, delta): 1,40 (9H, s), 3,10 (3H, széles s), 3,20-3,80 (10H), 4,55 (2H, s), 4,90-5,15 (2H, m), 5,18 (IH, d, J = 5 Hz), 5,68 (IH, dd, J = 5 Hz, 8 Hz), 6,50-6,93 (3H, m), 6,73 (IH, s), 8,48 (IH, s) (2) 7β-[2-(5-3Γηίηο-1,2,4-ύ3θί3ζο1-3-ί1)-2-εΙοχϊ-ΪΓηίno-acetamido]-3-[l-metil-4-(4,5-dihidroxi-2-piridilkarbonil)-l-piperazinio]-metil-cef-3-em-4-karbonsavsó (szín-izomer)

IR (nujol): 3280,1770, 1615,1540 cm.,

NMR (DMSO-d₆, della): 1,25 (3H, t, J = 7 Hz), 3,06 (3H, széles s), 3,3 - 3,8 (6H, m), 4,15 (2H, q, J = 7 Hz), 4,2 és 5,0 (2H, m), 5,08 (IH, d, J = 5 Hz), 5,66 (IH, dd, J = 8 és 5 Hz), 7,05 (IH, s), 7,83 (IH, s), 8,04 (2H, széles s), 9,41 (IH, d, J = 8 Hz)

HU 204531 Β

10. példa

1,52 g (szín-izomer) 7P-[2-(2-formamido-tiazoI-4il)-2-metoxi-imino-acetamído]-3-[l-rnetiI-4-(3,4-dihidroxí-benzoil)-l-piperazinio]-metil-cef-3-em-4-karbonsav-sőt 9 ml metanolban szuszpendálunk és a 5 szuszpenzióhoz 1,92 ml cc. sósavat adagolunk. Szobahőmérsékleten 4 órán át való kevertetés után az oldatot 40 ml vízbe öntjük és telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal pH-ját 2-re állítjuk be. A keveréket a metanol eltávolítására vákuumban betöményítjük. A 10 maradékot telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal pH 2-re állítjuk be és oszlopkromatográfiának vetjük alá 40 ml Diaion HP-20 alkalmazásával; az eluálást 40%-os vizes izopropilalkohollal végezzük. Az eluátumot vákuumban betöményítjük és liofilizáljuk. 15 548 mg (szín-ízomer) 7P-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2metoxr-imino-acetamidoI-3-[l-metiI-4-(3,4-dihídroxibenzoil)-l-piperazinio]-metil-cef-3-em-4-karbonsavsót kapunk.

IR (nujol): 1775,1660,1610,1525 cm⁴ 20

NMR (DMSO-dö, delta): 3,07 (3H, s), 3,3-3,6 (4H, m), 3,7-4,0 (6H, m), 4,1 és 5,05 (2H, m), 5,11 (IH, d J=5 Hz), 5,65 (IH, dd, 1 = 8 és 5 Hz), 6,71 (IH, s),

6,7-6,9 (3H, m), 9,49 (IH, d, J = 8 Hz)

11. példa

A következő vegyületeket a 10. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő.

(1) 7 P-[2-(2-amino-tíazol-4-il)-2-roetoxi-imino-acetamido]-3-[l-metil-4-(4,5-dihidroxi-2-pÍridil-karbonil)- 30 l-piperazinio]-metil-cef-3-em-4-karbonsav-ső (színizomer)

IR (nujol): 1770,1660,1610,1530 cm⁴ NMR (DoO-NaHCO₃, delta): 3,20 (3H, s), 3,30-4,20 (10H), 4,Öl (3H, s), 5,36 (IH, d J=5 Hz), 5,85 (IH, d, 35 J=5Hz), 6,73 (IH, s), 6,97 (IH, s), 7,73 (IH, s) (2) 7P-[2-(2-amino-tiazoI-4-ií)-2-terc-butoxi-karboniI-metoxi-imino-acetamidoJ-3-[l-metil-4-(3,4-dihidroxi-benzoil)-l-píperazinio]-metil-cef-3-em-4-karbonsav-só-dihidroldorid (szín-izomer) ' 40

NMR (DMSO-de, delta): 1,41 (9H, s), 3,15 (3H, s),

3,20-4,30 (1OH), 4,63 (2H, s), 5,33 (IH, d, J=5 Hz),

5,88 (IH, dd, J=8Hz, 5 Hz), 6,63-6,95 (3H, m), 6,95 (lH,s), 9,80 (IH, d, J=8 Hz)

12. példa

3,1 g 4,5-dihídroxi-2-piridin-karbonsav és 4,0 g Ihidroxi-benzotriazol 30 ml dimetil-szulfoxiddal elkészített oldatához hozzáadunk 6,2 g Ν,Ν’-dicikiohexiÍkarbodiimidet. Szobahőmérsékleten 1 órán át való ke- 50 vertetés után a reakcióelegyet hozzáadjuk egy olyan oldathoz, amely 50 ml dimetil-szulfoxidban 10,0 g (szín-izomer) 73-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2metoxi-imino-acetamido]-3-(l-meül-l-piperazinio)metil-cef-3-em-4-karbonsav-sőt és 3,0 g N-trímetil-szi- 55 lil-acetamidot tartalmaz és a kevertetést 30 percen át folytatjuk. A keveréket csepegtetve hozzáadjuk 1,5 liter diízopropil-éterhez és a keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatban oldjuk. Az oldhatatlan anyag kiszűrése 60 után a szűrlet pH-ját 3,0-ra állítjuk be sósavval és az oldatot oszlopkromatográfiával kezeljük, Diaion HP20 alkalmazásával, eluálószerként 5%-os vizes izopropil-alkobollal. Az eluátumot liofilizáljuk; így 0,5 g (szín-izomer) 73-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2metoxi-imino-acetamido]-3-[l-metil-4-(4,5-dihidroxi2-piridil-karbonil)-l-piperazinio]-metil-cef-3-em-4karbonsav-sótkapunk.

IR (nujol): 3300,1770,1610 cm¹

NMR (DMSO-de,delta): 3,08 (3H, s), 3,92 (3H, s),

5,12 (IH, d, J=5 Hz), 5,70 (IH, dd, J=5; 8 Hz), 7,10 (IH, s), 7,89 (IH, s), 8,10 (2H, széles s), 9,47 (IH, d,

J=8Hz)

13. példa

540 mg (szín-izomer) 7P-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-(l-metil-l-piperazinio)-metil-cef-3-em-4-karbonsav-sőt 5 ml aceton és 5 ml víz elegyében oldunk és az oldat pH-ját telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal 7,0-ra állítjuk be. Az elegyhez pH 6,5-7,0 értéken 308 mg 3,4-diacetoxi-benzoil-kloridot adunk. Az elegyet 1 órán át kevertetjük és az eceton eltávolítására vákuumban bepároljuk. A maradékot pH 8,5-re állítjuk be telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldattal, majd 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük. A keveréket 3 N sósavval pH 3,5-re állítjuk be, majd szűrjük. A szűrletet Diaion HP-20 alkalmazásával oszlopkromatográfiának vetjük alá. Az eluálást 5%-os vizes izopropil-alkohollal végezzük. Az eluátumot az izopropil-alkohoz eltávolítására, vákuumban bepároljuk, majd liofilizáljuk. 265 mg (szín-izomer) 7P-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboxi-metoxi-imino-acetamido]-3-[l-metil4-(3,4-dihidroxí-benzoiI)-l-piperazinio]-metil-cef-3em-4-karbonsav-sótkapunk.

IR (nujol): 3300,1770,1600,1620 cm⁴ NMR (D₂0, delta): 3,15 (3H, széles s), 5,32 (IH, d,

J=5 Hz), 5,85 (IH, d, J = 5 Hz), 6,90 (3H, széles s)

14. példa

255 mg (szín-izomer) 7P-[2-(5-amino-í,2,4-tiadiazol-3-iI)-k2-etoxi-imino-aceíamido]-3-(l-metil-l-piperazinio)-metil-cef-3-em-4-karbonsav-sőt 5 ml víz és 5 ml aceton elegyében oldunk és az oldathoz 309 mg 4,5-diacetoxi-2-piridin-karboniI-kIorid-hidrokloridot adunk, miközben a pH-t 8,0-8,5 értéken tartjuk oly módon, hogy az oldathoz telített vizes nátrium-hidrogénkarbonát oldatot adunk. 30 percen át való kevertetés után az acetont vákuumban való lepárlással eltávolítjuk és a maradék pH-ját 8-ra állítjuk be, majd az elegyet 2 órán át kevertetjük. Az elegy pH-ját 1 N sósavval 3,0-ra állítjuk be és az oldatot Diaion HP-20 oszlopon (50 ml) kromatografáljuk; az eluálást 10%-os vizes izopropil-alkohollal végezzük. Az eluátumot liofilizáljuk; így 155 mg (szín-izomer) 7P-[2-(5-aminol,2,4-tiadiazol-3-il)-2-etoxí-imino-acetamido]-3-[lmetiI-4-(4,5-dihidroxi-2-piridii-karbonil)-l-piperazinio]metiI-eef-3-em-4-karbonsav-sőt kapunk.

IR (nujol): 3200,1765,1510,1520 cm⁴

NMR (DMSO-de, delta): 1,24 (3H, t, J=7 Hz), 3,05

HU 204 531 Β (3H, széles s), 3,3-3,9 (10H, m), 4,13 (2H, q, J = 7 Hz), 4,1 és 4,96 (2H, m), 5,09 (IH, d, J = 5 Hz), 5,67 (IH, dd, J = 8 és 5 Hz), 7,04 (IH, s), 7,84 IH, s), 8,03 (2H, széles s), 9,43 (IH, d, J = 8 Hz)

15. példa

A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, amint ezt a 13. és a 14. példában leírjuk:

(1) 7 β- [2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acet-amido]-3-[l-metil-4-(4,5-dihidroxi-2-piridilkarbonil)-l-piperazinio]-metil-cef-3-em-4-karbonsavsó (szín-izomer)

NMR (D,O-NaHCO₃, delta): 3,22 (3H, s), 3,30-4,30 (10H), 4,05 (3H, s), 5,38 (IH, d, J = 5 Hz), 5,86 (IH, d, J = 5 Hz), 6,73 (IH, s), 7,46 (IH, s), 7,73 (IH, s),

8,53 (IH, s) (2) 7P-[2-(5-amino-l ,2,4-tiaciiazol-3-il)-karboximetoxi-imino-acetamido]-3-[l-metil-4-(4,5-dilhdroxi2-piridil-karbonil)-l-piperazinio]-metíl-cef-3-em-4karbonsav-só (szín-izomer)

IR (nujol): 3300,1780,1660,1600 cm'¹

NMR (D₂O+NaHCO₃, delta): 3,33 (3H, s), 5,35 (IH, d, J = 5 Hz), 5,88 (IH, d, J = 5 Hz), 6,73 (IH, s), 7,73 (IH, s) (3) 7β-[2-(2-3πώιο-ϋ3ζο1-4-ϊ1)-24ί3Γ5οχί-ηιεΐοχϊimino-acetamido]-3-[l-metil-4-(4,5-dibidroxi-2-piridil-karboniI)-l-piperazinio]-meül~cef-3-em-4-kait)oiisav-só (szín-izomer)

IR (nujol): 1770,1660,1610,1525 cm'¹

NMR (D₂O-NaHCO₃, delta): 3,16 (3H, s), 3,52 (2H, széles s), 3,20 - 4,30 (8H), 4,50 - 5,00 (2H+2H, m), 5,32 (IH, d, J = 5 Hz), 5,85 (IH, d, J = 5 Hz), 6,70 (IH, s), 6,98 (IH, s), 7,70 (IH, s)

16. példa

1,35 g (szín-izomer) 73-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-ace tamido] -3 - [ 1 metil-4-(3,4-dihidroxi-benzoil)-l-piperazinio]-metilcef-3-em-4-karbosav-só-dihidrokloridot 5,4 ml diklórmetánban szuszpendálunk, 1,3 ml anizol hozzáadásával, és 25 °C-on csepegtetve 4 ml trifluor-ecetsavat adagolunk.

A kevertetést 3 órán át ugyanezen a hőmérsékleten folytatjuk. A reakcióelegyet diizopropil-éterbe öntjük és a keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük. A csapadékot vízben oldjuk, majd a pH-t vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal 3,0-ra állítjuk be. A kapott oldatot oszlopkromatográfiának vetjük alá, Diaion HP20 alkalmazásával, eiuálószerként 15%-os vizes izopropil-alkobolt használva. A keresett vegyületet tartalmazó frakciókat liofilizáljuk; így 320 mg (szín-izomer) 73-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-karboxi-meloxi-imino-a cetamido]-3-[l-metíl-4-(3,4-dihidroxi-benzoil)l-piperazinio]-metil-cef-3-em-4-karbonsavat kapunk. IR (nujol): 1770,1660, 1610,1520 cm'¹

NMR (D₂O-NaHCO₃, delta): 3,15 (3H, s), 3,20-4,30 (10H), 4,55 (2H, s), 4,60-5,00 (2H, m), 5,32 (IH, d,

J =5 Hz), 5,82 (IH, d, J = 5Hz, 6,80-7,10 (3H, m),

6,90 (IH, s)

17. példa

IN sósavban 2,2 g (szín-izomer) 73-[2-(5-amino1.2.4- tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)acetamido]-3-(N,N-dimetil-N-[(5-hidroxi-4-oxo-l,4dihidro-piridin-2-il)-metil]-ammónio}-metil-cef-3-em4-karbonsav-sót szuszpendálunk. Az elegyet jéggel való hűtés közben 3 órán át kevertetjük. A keletkező csapadékot szűréssel összegyűjtjük, kis mennyiségű hideg vízzel mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk, így 1,1 g 7β-[2-(5-3τηίπο-1,2,4-ίΐ30ί3ζο1-3-ί1)-2-(1karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(N,N-dimetíl-N-[(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-il)metil]-ammónio}-metil-cef-3-em-4-karbonsav-sóhidrokloridot kapunk.

IR (nujol): 3450 - 3150 (széles), 2650,1770,1670, 1610 cm'¹

18. példa ml víz és 22 ml aceton elegyéhez hozzáadunk 2,20 g (szín-izomer) 7β-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3il )-2- (1 -karboxi-1 -metil-etosi-imino)-acetamido]-3{N,N-dimetil-N-[(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin -2-il)-metil]-ammónio)-metil-cef-3-em-4-karbonsavsót. A kapott oldathoz 0,699 g 97%-os kénsavat adunk. Az oldatot 6,5 órán át 25-30 °C-on kevertetjük. A keletkező kristályokat szűréssel összegyűjtjük, 9 ml víz és 9 ml aceton elegyével mossuk és csökkentett nyomáson szárítjuk. 2,17 g (szín-izomer) 7β-[2-(5-3Γηπ·)01.2.4- tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-l-metil-etosi-imino)acetamido]-3-{N,N-dimetil-N-((5-hidroxi-4- oxo-1,4dihidro-piridin-2-il)-metil]-ammónio}-metil-cef-3em-4-karbonsav-só-szulfátot kapunk.

Op.: 145 °C (bomlik)

IR (nujol): 3450-3150 (széles), 2650 (széles), 1780, 1692,1615,1558,1529 cm'¹

19. példa

A következő vegyületeket hasonló módon állítjuk elő, mint az 5. és a 6. példában leírtakat.

(1) 7 β- [2-(5-amino-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-(N,N-dimetil-N-((5-hidroxi-4oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il)-metil]-ammónio }-meti 1cef-3-em-4-karbonsav-só (szín-izomer)

IR (nujol): 3250 (széles), 1765,1650,1600 cm'¹ (2) 7β-[2-(2-ίοπη3τηΐ0ο-ΰ3ζο1-4-ϊ1)-2-ΐεΓε-0υ1οχϊkarbonil-metoxi-imino-acetamido]-3-{N,N-dimetilN-[(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-il)-metil]ammónio}-cef-3-em-4-karbonsav-só (szín-izomer)

IR (nujol): 3300 (széles), 1780,1730,1675,1613 cm’¹ (3) 7β-[2-(2-ίοπη3πή0ο-ΰ3ζο1-4-ΐ1)-2-Γηεΐοχϊ-ϊι·η1no-acetamido]-3-(NJ4-dimetil-N-[2-(5-hidroxi-4-oxo1.4- dihidropÍridin-2-il)-etil]-ammónio)-metil-cef-3-e m-4-karbonsav-só (szín-izomer)

IR (nujol): 3200 (széles), 1772,1670,1608 cnr¹ (4) 7β-[2-(5-amίno-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-{l-[2-(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihid ro-piridin-2-il)-etil]- 1-pirrolidinio )-nietil-cef-3-em-4karbonsav-só (szín-izomer)

IR (nujol): 3300 (széles), 1765,1663 (váll), 1620 cnr¹ (5) 7β-[2-(5-3ΐηίηο-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-karb17

HU 204531 Β oxi-l-metil-eíoxi-immo)-acetamido]-3-{I-[2-(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-il)-etd)-l-pirrolidinio ]-metiI-cef-3-em-4-karbonsav-só (szín-izomer)

IR (nujol): 3300 (széles), 1770,1670 kb. 1620 (széles) cm'¹ 5 (6) 73-[2-(5-amIno-1,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(karboxíl-metil-etoxi-imino)-aceíamido]~3-{N,N-dimetil N-[2(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-il)-etil]-ammőnio}-metil-cef-3-em-4-karbonsav-ső (szín-izomer)

ÍR (nujol): 3300 (széles), 1775,1670,1615'¹ 10 (7) 7p-[2-(5-amino-l,2,4-ü'adiazol-3-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-{N,N-dimetil-N-[2-(5-hidroxi-4oxo-1,4-dihídro-piridin-2-il)-etil]-ammónio }-metilcef-3-em-4-karbonsav-ső (szín-izomer)

IR (nujol): 3250 (széles), 1770,1670 (vád), 1610 cm'¹ 15 (8) 7P-[2-(2-formamido-tiazol-2-il)-2-(l-terc-butoxi-kaibond-l-metfl-eíoxi-ímino)-acetaniido]-3-{N,N-dimetil-N-[2-(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-iI)etil]-ammőnio }-metil-cef-3-em.-4-karbonsav-ső (színizomer) 20

IR (nujol): 3200,1770,1720,1685 (váll), 1668,

1605 cm¹ (9) 73-[2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2-(l-terc-butoxi-karbonil-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-{N,N -dimetil N-[(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-il)- 25 metil]-ammónio}-metil-cef-3-em-4-karbonsav-ső (szín-izomer)

IR (nujol): 3250,1780,1720,1675,1611 cm'¹ (10) 73-[2-(2-amino-tiazoI-4-iI)-2-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-acetamido]-3-{N,N-dimefiI-N- 30 [(5-bidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-il)-metíl]-ammónio }-metil-cef-3-em-4-karbonsa v-só (szín-izomer)

IR (nujol): 3300 (széles), 1750,1730 (vád), 1667,

1608 cm¹ (11) 7P-[2-(2-amino-liazol-4-il)-2-metoxi-ímino- 35 acetamido]-3-{NN-dimetil-N-[2-(5-hidroxi-4-oxo1,4-dihidro-piridin-2-il)-etil]-ammónio }-metil-cef-3em-4-kaibonsav-ső (szín-izomer)

IR (nujol): 3250 (széles), 1770,1660,1705 cm'¹ (12) 7p-[2-(2-amino-tíazol-4-iI)-2-(l-(erc-butoxi- 40 kaibonil-l-metíl-etoxi-imino)-acetamido]-3-{NNdimetil-N-[2-(5-bidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-ü )-etil]-ammőnio}-metil-cef-3-em-4-karbonsav-ső (szín-izomer)

IR (nujol): 3250 (széles), 1770,1720,1662,1608 cnr¹ 45 (13) 7p-[2-(2-amino-tiazoI-4-il)-2-(l-terc-butoxikarboniI-l-meíil-etoxi-imino)-acetamido]-3-{N,N-di metil-N-[(5-hidroxi-4-oxo-l,4-düridro-piridin-2-il)metil]-ammónio}-metil-cef-3-em-4-karbonsav-ső (szín-izomer) 50

IR (nujol): 3350 (széles), 1775,1720,1672,1608 cnr¹ (14) 7p-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-karboxi-metoxiimino-acetamido]-3-(NN-dimeíil-N-[(5-hidroxi-4oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il)-metiIJ-ammónio }-metiIcef-3-em-4-kaibonsav-ső (szín-izomer) 55

IR (nujol): 3250 (széles), 1770,1662 (váll), 1600 cm'¹ (15) 7P-[2-(2-amino-tiazol-4-iI)-2-(l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(N,N-dímetilN-[2-(5hidroxi-4-oxo-1,4-dihidro-piridin-2-il)-etil]-ammőnio }metil-cef-3-em-4-karbonsav-ső (szín-izomer) 60

IR (nujol): 3250 (széles), 1770,1665,1610 cm¹ (16) 73-[2-(2-amino-tiazol-4-d)-2-(l-karboxi-l-me td-etoxí-imino)-acetamido]-3-{N,N-dimetd-N-[(5-hidroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-ü)-metil]-anim6nio}metd-cef-3-em-4-karbonsav-ső (szín-izomer)

IR (nujol): 3250,1770,1662,1607 cm'¹ (17) 7[í-(2-(5-amino-l,2,4-tiadiazoI-3-il)-2-(l-karboxi-l-metiI-etoxi-imino)-acetamido]-3-{NN-dimetilN-[(5-íridroxi-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-il)-metil]ammónio}-metil-cef-3-em-4-karbonsav-ső-hidroklorid (szín-izomer)

IR (nujol): 3450 - 3150 (széles), 2650,1770,1670, 1610 cm'¹ (18) a 73-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-d)-2-(l-kaiboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-(NN-dimetilN-[(5-hidroxí-4-oxo-l,4-dihidro-piridin-2-íl)-metiI]ammőnio }-metil-cef-3-em-4-karbonsav-ső szulfátja (szín-izomer)

IR (nujol): 3450-3150 (széles), 2650 (széles), 1780, 1692,1615,1558,1529 cm'¹ (19) 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-[l-metil-4(4,5-dihidroxi-2-píridil-karbond)-l-piperazinío]-metdcef-3-em-4-karbonsav-só (szín-izomer)

IR (nujol): 1770 cm'¹ (20) 7p-[2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-[l-metil-4-(3,4-dihídroxi-benzoiI)-lpiperazínio]-metíI-cef-3-em-4-karbonsav-só (szín-izomer)

NMR (DMSO-d₆, delta): 2,87 (3H, s), 2,9-3,05 (4H, m), 3,6-3,8 (4H, m), 3,87 (3H, s), 5,16 (IH, d, J=5 Hz), 5,74 (IH, dd, J = 8 Hz és 5 Hz), 6,7-6,9 (3H, m), 7,35 (IH, s), 8,46 (IH, s), 9,1-9,5 (2H, széles), 9,59 (IH, d, J = 8 Hz), 12,50 (IH,s) (21) 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-alldoxiimino-acetamido]-3-[l-metil-4-(4,5-dihidroxi-2-piridil-karbonil)-l-píperazinio]-metd-cef-3-em-4-karbonsav-só (szín-izomer)

IR (nujol): 1770,1610,1530,1650 cnr¹ (22) 73-[2-(2-formamido-tiazol-4-il)-2-íeic-butoxikarbond-meíoxi-imino-acetamido]-3-[l-metil-4-(3,4dibidroxi-benzoü)-l-piperazinio]-metil-cef-3-em-4karbonsav-ső-hidroklorid (szín-izomer)

NMR (DMSO-d₆, delta): 1,40 (9H, s), 3,10 (3H, széles s), 3,20-3,80 (10H), 4,55 (2H, s), 4,90-5,15 (2H, m), 5,18 (IH, d, J = 5Hz), 5,68 (IH, dd, J =5 Hz, 8 Hz), 6,50-6,93 (3H, m), 6,73 (IH, s), 8,48 (IH, s) (23) 7f5-[2-(5-amino-l,2,4-tiadíazol-3-íI)~2-etoxiinnuo-acetamido]-3-[l-metiI-4-(4,5-difiidroxi-2-piridíl-karbonii)-l-piperazinio]-metii-cef-3-em-4-karbonsav-só (szín-izomer)

IR (nujol): 3280,1770,1615,1540 cm'¹ (24) 7 P-[2-(2-amino-tiazol-4-ü)-2-metoxi-iminoacetamido]-3-[l-metil-4-(3,4-dihidroxi-benzoil)-l-piperazinio]-metil-cef-3 -em-4-karbonsav-só (szín-izomer)

IR (nujol): 1775,1660,1610,1525 cm'¹ (25) 7P-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxí-iminoacetamido]-3-[l-metd-4-(4,5-dihidroxi-2-piridil-kar18

HU 204 531 Β bonil)-l-piperazinio]-metil-cef-3-em-4-karbonsav-só (szín-izomer)

IR (nujol): 1770,1660,1610,1530 cnr¹ (26) 7P-[2-(2-amino-liazol-4-il)-2-terc-butoxi-karbonil-metoxi-imino-acetamido]-3-[l-metíl-4-(3,4-dihidroxi-benzoÍl)-l-pÍperazinio]-metil-cef-3-em-4-karbonsav-só-dihidroklorid (szín-izomer)

NMR (DMSO-d₆, delta): 1,41 (9H, s), 3,15 (3H, s),

3,20-4,30 (10H), 4,63 (2H, s), 5,33 (IH, d, J = 5 Hz),

5,88 (IH, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 6,63-6,95 (3H, m), 6,95 (IH, s), 9,80 (lH,d,J = 8Hz) (27) 7P-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-[l-metil-4-(4,5-dihidroxi-2-piridilkarbonil)-l-piperazinio]-metil-cef-3-em-4-karbonsav-só (szín-izomer)

IR (nujol): 3300,1770,1610 cm’¹ (28) 7P-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-karboximetoxi-imino-acetamido]-3-[l-metil-4-(3,4-dihidroxibenzoil)-l-piperazinio]-metil-cef-3-em-4-karbonsavsó (szin-izomer)

IR (nujol): 3300,1770,1600,1620 cm'¹ (29) 73-[2-(2-foimamido-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-[l-metil-4-(4,5-dihidroxi-2-piridilkarbonil)-l-piperazinio]-metil-cef-3-em-4-karbonsavsó (szín-izomer)

NMR (D₂O-NaHCO₃, delta): 3,22 (3H, s), 3,30-4,30 (10H), 4,05 (3H, s), 5,38 (IH, d, J = 5 Hz), 5,86 (IH, d, J = 5 Hz), 6,73 (IH, s), 7,46 (IH, s), 7,73 (IH,),

8,53 (IH, s) (30) 7P-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-iI)-2-karboximetoxi-imino-acetamido]-3-[l-metiI-4-(4,5-dihidroxi2-piridil-karboniI)-l-piperazinio]-metil-cef-3-em-4karbonsav-só (szín-izomer)

IR (nujol): 3300,1780,1660,1600 cm’¹ (31) 73-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-karboxi-metoxiimino-acetamido]-3-[l-metil-4-(4,5-dihidroxi-2-piridil-karbonil)-l-piperazinio]-metil-cef-3-em-4-karbonsav-só (szín-izomer)

IR (nujol): 1770,1660,1610,1525 cm'¹ (32) 7P[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-karboxi-metoxiimino-acetamido]-3-[l-metil-4-(3,4-dihidroxi-benzoil)l-piperazinio]-metil-cef-3-em-4-karbonsav-só (színizomer)

ÍR (nujol): 1770,1660, 1610,1520 cnr¹

20. példa

A következő vegyületeket a 7, és a 8. példában leírtakhoz hasonló módon állítjuk elő.

(1) 7p-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-l-metil-etoxi-imino)-acetamido]-3-[l-metil-4-(4,5 -dihidroxi-2-piridil-karbonil)-l-piperazinio]-metil-cef -3-em-4-karbonsav-só (szín-izomer)

IR (nujol): 1770 cnr¹

NMR (D₂O + NaHCO₃, delta): 1,55 (6H, s), 3,16 (3H, s), 3,2-5,1 (12H, m), 5,35 (IH, d, J = 5 Hz), 5,85 (IH, d, J = 5 Hz), 6,70 (IH, s), 7,70 (IH, s) (2) 7p-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido]-3-[l-melil-4-(3,4-dihidroxi-benzoil)-l-piperazinio]-metil-cef-3-em-4-karbonsav-só (szín-izomer) IR (nujol): 1775,1660,1610,1525 cnr¹ (3) 7 β- [2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-metoxi-imino-acetamido] - 3 - [ 1 -metil-4- (4,5-dihidroxi-2-piridil-karbonil)-l-piperazinÍo]-metil-cef-3-em-4-karbonsav-só (szín-izomer)

IR (nujol): 1770,1660,1610,1530 cm'¹ (4) 7β-[2-(2-3τητηο~ίί3ζο1-4-ί1)-2-ίεπ>6ηίοχτ4:3ώοnil-metoxi-imino-acetamido]-3-[l-metrl-4-(3,4-dihidroxi-benzoil)-l-piperazinio]-metil-cef-3-em-4-karbonsav-só-dihidroklorid (szín-izomer)

NMR (DMSO-dg, delta): 1,41 (9H, s), 3,15 (3H, s),

3,20-4,30 (10H), 4,63 (2H, s), 5,33 (IH, d, J = 5 Hz),

5,88 (IH, dd, J = 8 Hz, 5 Hz), 6,63-6,95 (3H, m), 6,95 (IH, s), 9,80 (IH, d,J = 8Hz) (5) 7β-[2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-il)-2-metoxiimino-acetamido]-3-(l-metil-4-(4,5-dihidroxi-2-piridilkarbonil)-l-piperazinio]-metil-cef-3-em-4-karbonsavsó (szín-izomer)

IR (nujol): 3300,1770, lólOcnr¹ (6) 7β-[2-(5-3ηιϊηο-1,2,4-ΰ30Ϊ3ζο1-3-ΐ1)-24:3Γ0οχΐmetoxi-imino-acetamido]-3-[l-metiI-4-(3,4-dikidroxi -benzoil)-l-piperazinio]-metil-cef-3-em-4-karbonsavsó (szín-izomer)

IR (nujol): 3300,1770,1600,1620 cm’¹ (7) 7β-[2-(2-£οπη3ηιτ0ο-ίϊ3ζο1-4-ί1)-2-ΓηεΚ>χί-Ηηίno-acetamido]-3-[l-metil-4-(4,5-dihidroxi-2-piridilkarbonil)-1 -piperazinio]-metil-cef-3-em-4-karbonsavsó (szín-izomer)

NMR (D₂O + NaHCO_3> delta): 3,22 (3H, s), 3,304,30 (10H), 4,05 (3H, s), 5,38 (IH, d, J = 5 Hz), 5,86 (IH, d, J = 5 Hz), 6,73 (IH, s), 7,46 (lH, s), 7,73 (IH, s), 8,53 (IH, s) (8) 7β-[2-(5-3Γηΐηο-1,2,4-ίί3<3τ3ζο1-3-ί1)-2^3ΐ0οχίmetoxi-imino-acetamido]-3-[l-metil-4-(4,5-dihidroxi2-piridil-karbonil)-l-piperazinio]-metil-cef-3-em-4karbonsav-só (szín-izomer)

IR (nujol): 3300,1780,1660,1600 cm’¹ (9) 73-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-karboxi-metoxiimino-acetamido]-3-[l-metil-4-(4,5-dihidroxi-2-piridil-karbonil)-l-piperazinio]-metil-cef-3-em-4-karbonsav-só (szín-izomer)

IR (nujol): 1770,1660,1610,1525 cm'¹ (10) 73-[2-(2-amino-tiazol-4-il)-2-karboxi-metoxiimino-acetamido]-3-[l-metil-4-(3,4-dihidroxí-benzoiI)-l-piperzinio]-metil-cef-3-em-4-karbonsav-só (színizomer)

IR (nujol): 1770,1660, 1610,1520 cm-¹

Claims (6)

1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására - e képletben

R¹ jelentése amino- vagy 1-4 szénatomos alkanoilamino-csoport,

Z jelentése a=N vagy =CH csoport,

R² jelentése adott esetben karboxi- vagy 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport,

R jelentése egy (Z) általános képletű csoport, ahol R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül l-6szén19

I

HU 204531 Β atomos alkilcsoport vagy R³ és R⁴ összekapcsolódik, és 3-6 szénatomos alkilén-csoportot képez,

A jelentése 1-6 szénatomos alkiléncsoport és

R⁵ jelentése hidroxicsoport vágy

R jelentése egy (W) általános képletű csoport, ahol R⁶ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport,

R⁷ és R⁸hidroxicsoport és

Y jelentése sN vagy sCH csoport-, azzal jellemezve, hogy (a) egy (H) általános képletű vegyületet, amelyben

R’,R² és Z jelentése az előbbiekben megadott és X jelentése savmaradék, vagy ennek egy sóját egy (XV) vagy (XVI) általános képletű vegyülettel vagy sójával reagáltatjnk-eképletbenR³, R⁴, R⁵, R^ö, R⁷, R⁸, Yés A jelentése az előbbiekben megadott, vagy (b) egy általános képletű vegyület vagy sója előállítására; e képletben

R, R² és Z jelentése az előbbiekben meghatározott egy (la) általános képletű vegyületet vagy sóját - e képletben R, R² és Z jelentése az előbbiekben meghatározott és R’_a jelentése védett aminocsoport - az amino-védöcsoport eltávolítására eliminációs reakciónak vetjük alá, vagy (c) egy (Id) általános képletű vegyület vagy sója előállítására; e képletben

R, R¹ és Z jelentése az előbbiekben meghatározott és R²b jelentése karboxi-(l- 6 szénatomos)-alkil-csoport, egy (Te) általános képletű vegyületet vagy sóját, ahol R, R^l és Z jelentése az előbbiekben meghatározott és R²a jelentése védett kaiboxi-(l- 6 szénatomos)-alkilcsoport, a karboxí-védőcsoport eltávolítására elimináciős reakciónak vetjük alá, vagy (d) egy (IVb) általános képletű vegyületet - amelyben R jelentése az előbbiekben meghatározott - vagy ennek az aminocsoporton képezett reakcióképes származékát vagy sóját egy (V) általános képletű vegyülettel - amelyben R¹, R² és Z jelentése az előbbiekben meghatározott - vagy a karboxí-csoporton képezett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk, vagy (e) az (le) általános képletű vegyületek vagy sóik előállítására; e képletben

R¹, R², R⁶, R⁷, R⁸, Y és Z jelentése az előbbiekben meghatározott, egy (VI) általános képletű vegyületete képletben R¹, R², R^s, és Z jelentése az előbbiekben ^í meghatározott - vagy az imino-csoporton képzett reakciőképes származékát vagy sóját egy (VII) általános képletű vegyülettel - e képletben R⁷, R⁸ és Y jelentése az előbbiekben meghatározott - vagy a karboxicsoporton képezett reakcióképes származékával vagy sójával reagáltatjuk, vagy '(f) az (Tg) általános képletű vegyület vagy sója - e 5 képletben R¹, R², R⁶, R⁷ Y és Z jelentése az előbbiekben megadott egy (If) általános képletű vegyületet vagy sóját e képletben R¹, R², R^ö, R⁷, Y és Z jelentése az előbbiekben meghatározott, és R⁸a jelentése védett hidroxicsoport - eliminációs reakciónak vetjük alá a

10 hidroxi-védőcsoport eltávolítására.

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyekben R jelentése egy (Z) általános képletű csoport, ahol

R³ és R⁴ jelentése egymástól függetlenül 1-6 szén5 atomos alkilcsoport, és a többi helyettesítő jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

3. A 2. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános 0 képletű vegyületek és sóik előállítására, amelyekben

R¹ jelentése aminocsoport,

Z jelentése és

R² jelentése karboxi-(l-6 szénatomos)-alkilcsoport, a többi helyettesítő jelentése pedig a 2. igénypontban

5 meghatározott, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

4. A 3. igénypont szerinti eljárás 7p-[2-(

5-anrino1.2.4- tíadiazol-3-il)-2-(l-karboxi-l-metil-etoxí-imino)D acetamido]-4-{NJV-dimetil-N-[(5-hidroxi-4-oxo-l ,4dib‘dro-piridin-2-il)-metílI-ammónio}-metil-3-cefem4-karbonsav-só (szin-izomer) előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

> 5. A 4. igénypont szerinti eljárás 73-[2-(5-amino1.2.4- tíadiazol-3-ü)-2-[l-karboxi-l-metil-etoxi-imíno)acetamido]-3-{NN-dimetiI-N-[(5-hidroxi-4-oxo-l,4dihidro-piridin-2-il)-metíI]-ammónio}-metiI-3-cefem4-karbonsav-ső (szín-izomer) előállítására, azzal jelle) mezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási anyagokat alkalmazzuk.

6. Eljárás antimikrobiális hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű ' vegyületet - amelyben a helyettesítők jelentése az 1. igénypontban meghatározott - vagy egy gyógyászati szempontból elfogadható sóját gyógyászati szempontból elfogadható vivőanyagokkal keverjük össze.