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BREVET D'INVENTION au nom de : FUJISAWA PHARMACEUTICAL CO., LTD pour : PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES DE CEPHEM, NOUVEAUX PRODUITS AINSI OBTENUS ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES RENFERMANT Priorité : Demandes de brevets déposées en Grande-Bretagne le 6 décembre 1982 sous le n 8234755 le 5 janvier 1983 sous le n 8300122 le 28 juin 1983 sous le n 8'317496 le 8 novembre 1983 spus le n 8329768 Inventeurs : Takao TAKAYA, Takashi MASUGI, Takashi OGINO,
Hisashi TAKASUGI, Hideaki YAMANAKA
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La présente invention se rapporte à de nouveaux composés de céphem et à leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Plus particulièrement, elle se rapporte à de nouveaux composés de céphem et à leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui ont des activités antimicrobiennes, à des procédés pour leur préparation, à des compositions pharmaceutiques les comprenant et à un procédé pour les utiliser de manière thérapeutique pour le traitement de maladies infectieuses chez les êtres humains et les animaux.
En conséquence, un objet de la présente invention est de prévoir de nouveaux composés de céphem et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, qui sont fortement actifs contre un certain nombre de microorganismes pathogènes,
Un autre objet de la présente invention est de prévoir des procédés pour la préparation de nouveaux composés de céphem et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
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Un autre objet de la présente invention est de prévoir des compositions pharmaceutiques comprenant, comme ingrédients actifs, ces nouveaux composés de céphem et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Un autre objet encore de la présente invention est de prévoir un procédé pour le traitement de maladies infectieuses provoquées par des bactéries pathogènes chez les êtres humains et les animaux.
Les nouveaux composés de céphem recherchés sont nouveaux et peuvent être représentés par la formule générale suivante (I)
EMI3.1
EMI3.2
où R est le groupe amino ou un groupe acylamino, et 9 R est un groupe ayant la formule :
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EMI3.4
où R est un groupe organique, X est CH ou N, Z est un reste acide
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Y est CH ou N et n vaut 0 ; ou Y est N-RonR est comme défini ci-dessus et n vaut 1/ ou un groupe ayant la formule.
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-A-N A-NS (R) 10 où RIO est un groupe alkyle inférieur et A est un groupe alkylène inférieur.
Selon la présente invention, les nouveaux composes de céphem (I) peuvent être préparés par divers procédés qui sont illustrés dans les schémas suivants.
Procédé 1
EMI4.2
tf \- - pi J L. CH=CH-S-R Acylation J LcH=CH-S-R COO 1 Or Co08 co00 (la) (Ib) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel Procédé 2 l S Eliintna. tion du groupe de R-j--) - ! 1 K/ : CH=CH-S-RII protection du 1 - 9 -L, n ù K groupe carho -N-CH-CH-S-R R 0 1 coo (II) (1) ou son sel ou son sel Procédé 3 Réaction de pré, paration du sel R d'ammnïum cua ;-,, ternaIre 1 Dl- N CHCH-S-R12 " ODCHCH-S-R9 o T o T COOH COO (III) (1) ou son sel ou son sel
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Procédé 4 Elimination l S du groupe de lg b TI ? - 9 protection du c. 9 c 9 J, '-CH=CH-S-R groupe amino J M. L.
CH=CH-S-R" O l O C008 C000 (le) (Id) ou son sel ou son sel Procédé 5 Procedé 5 d p- u 9 Alkylation eD. 9 d CH=CH-S- Alkylaticn H=cH-S- 0 1 coo"coo coo coo (Ie) (If) ou son sel ou son sel Procédé 6 Elimination asz du groupe de asz protection du gT'9 JLN. -CH=CH-S-R e carby J-CH=CH-S-R 0' 0' N 0 0 coo coo (Ig) (Ih) ou son sel ou son sel Procède 7 s .
K Pl RIp Sì RTI : ? o N C= : CH + HS-Rll -- 0 N h CH=CH-S-R9 '' COOL COOL (VIII) (XIVa) (I) ou son sel ou son sel ou son sel
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Procédé 8
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EMI6.3
(VIe) (XIVa) (1) ou son sel ou son sel ou son sel 1 9 Dans ces différentes formules, R et R9 sont chacun comme définis ci-dessus, Ra est un groupe acylamino, a RE est un groupe acylamino ayant un groupe amino protégé b Rl est un groupe acylamino ayant un groupe amino ; c R3 est un groupe carboxy protégé ; R est un groupe qui peut être substitue par un groupe de formule :-S-R ou R est comme défini ci-dessus ;
R est un groupe de formule :
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EMI6.5
0 où R., X, Z, yet n sont chacun comme définis ci-dessus, ou un groupe ayant la formule ; - AN (RiO. 2 0 où A,R et Z sont ch.acunconvnedéfinisci-dessus,R est un groupe ayant la, formule ;
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où X est comme défini ci-dessus iet
Ya est CH ou N, ou un groupe ayant la formule : lO-A-N-(RlO)2 où A et R sont chacun comme définis ci-dessus ;
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R. est un groupe acylamino ayant un groupe pyridylalcoxy d inférieur imino ; R est un groupe acylamino ayant un groupe alkyl inférieur e pyridinioalcoxy inférieur imino ;
Rf est un groupe acylamino ayant un groupe carboxy protégé f alcoxy inférieur imino, un groupe carboxy protégé alkényl inférieur oxyimino ou un groupe carboxy protégé cycloalcoxy inférieur imino, et
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R est un groupe acylamino ayant un groupe carboxyalcoxy 9 inférieur imino, un groupe carboxyalkényl inférieur oxy- imino ou un groupe carboxycycloalcoxy inférieur imino.
Parmi les composés de départ de la présente invention, le composé (II) est nouveau et peut être préparé par les procédés qui sont illustrés dans les schémas suivants.
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Procédé A- (l)
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0. s s R-12 Ri t u JL-NCHH-R HS-R--. JL i CH=CH-S-R o 1} 0 R3 R3 a a a a (VI) (XIV) (iule) ou son sel ou son sel ou son sel Réduction p S 12 ii) JL CH=CH-S-R O R (IIIb) ou son sel Procédé A- (2) Pl1 x H N x Rg-T--j HN-.-R X H N X J-N CH=CH-R Dês-acylation J .
J- CH=CH-R o r 0 N 3 R3 (V) (Va) ou son sel ou son sel
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Procédé A- (3)
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H2Np l H-N x1 R1 1 1') 16 Acylation"t ! J 16 16 CH=CH-R o N H=CH-R16 3 R R3 a a (Va) (V) ou son dérivé réactif ou son sel sur le groupe amino ou son sel Procédé A- (4) Elimination du groupe de R protection du RI) ji)-g groupe carboxy) j û < CH=CH-R C > ûS Nt CH=CHR15 N-CH-CH-R"-"--------- > -N'-CH=CH-R"" R3 COOH (Vb) (Vc) ou son sel ou son sel Procédé B- (l) Réaction de prépa-rat-ion de sel - 1S. d'Hm i, S R-T-- quaternaire P-T--"t N N CH=CH-S 0 CR3 R3 (IIIb) (II) ou son sel ou son sel
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Procédé B- (2)
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R-yS TT") J N C=CH HS-R N CH=CH-S-R o r- N C=CH > R3 R (VIlla) (XIVa) (II) ou son sel ou son sel ou son sel Procédé B- (3) --- .- HS-Rll -f p ; -. + HS-Rll J-.
N. -CH=CH-R J -CH=CH-S-R" o T o T R"R (VIb) (XIVa) (IIb) ou son sel ou son sel ou son sel Procédé B- (4) 0 0 t R1 ì- 12 R1J1 : t- 12 "Tt) 4 + H-R !'r-r-H c-1 J. N. - CH=CH-R"""-- JN---Ch-CH-S-R o 3 R3 R (VIa) (XIV) (IIId) ou son sel ou son sel ou son sel
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Procédé B- (5)
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Elimination du groupe de i s protection du p groupe amino p, oS N ss CH=CH-R T 0.
N h- CH=CH-R R3 R3 (IV) (IVa) ou son sel ou son sel Procédé B- (6) 0 t t R !--) t 15 Réduction r-=CH-R -NCH=CH-R-------- J, CH=CH-R o 0 3 R3 R Ra a (IVb) (IVc) ou son sel ou son sel Procédé C- (1) Réaction de préparation de sel ) ! 13 d'ammonium qua-j j] c'-i ? - r\ - LL-S-R ternaire n-R (IX) Ra R Rl4 a ou son sel (X) ou son sel Elimination du groupe de protection z 8 > - N" ii) E\ R14 (XI) ou son sel
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Procédé C- (2)
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Réaction de préparation de 8 . sH o--- f-s-4.,, (3 N z--scu - , rm l (du14 ! 14 0'14 '14 R R R.
(XI) (XII) 'ou son sel ou son sel S-S 2Z (D > ii) N N iii) (Di 14 (D 1 11 ; - R-.
(XIIa) ou son sel rSH. zo N el R14 b (XIa) ou son sel Procédé C- (3) Réaction de préparation de sel d'airmnium r) t r quaternaire)))) H . 1 S-Sl ; o 14 e 14 (xill) R R' (XIIa) ou son sel ou son sel
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l 1 l 1 3 11 12 Dans ces formules, R, R, Rb, R, R, R, R et Z sont chacun comme définis ci-dessus, Ra est un groupe carboxy ou un groupe carboxy protégé ; a R13 est un groupe de protection du groupe mercapto ; 14 R est un groupe aminoalkyle inférieur ; 14 R4 est un groupe amino protégé alkyle inférieur ; a un groupe N, N-dialkyl inférieur aminoalkyle inféb rieur ; 4 R4 est un groupe qui peut être substitué par un groupe de 12 12 formulef-S-R où R est comme défini ci-dessus ; 4 R : est un groupe qui peut être substitué par un groupe de 11 11 formule'-S-R où R est comme défini ci-dessus ; 1 0 X est -8- ou t ;
- S- ""'0 R est un groupe de formule : R et-S-R où R et R sont chacun comme définis ci-dessus ; et R est un groupe de formule :-RetS-RoùR et R sont chacun comme définis ci-dessus,
En ce qui concerne les composés recherchés (I), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig) et (Ih), et les composés de départ (II), (IIa), (Irb), (III), (IIIa), (IIIb), (IIIc), (IIId), (IV), (IVa), (IVb), (IVc), (V), (Va), (Vb), (Vc), (VI), (VIa), (VIb) et (VIc), on doit comprendre que les composés recharchés et de départ comprennent l'isomère cis, l'isomère trans et leurs mélanges.
Par exemple, en ce qui concerne le composé recherché (I), l'isomère cis signifie un isomère géométrique ayant la structure partielle représentée par la formule suivante :
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(où R- est comme défni ci-dessus) et l'isomère trans re-
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présente l'autre isomère, géométrique ayant la structure partielle, représentée par la formule suivante :
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(où Ru est comme défini ci dessus)
Des sels convenables pharmaceutiquement acceptables des composés recherchés (I) sont des sels classiques non toxiques et comprennent un sel d'acide organique (par exemple l'acétate, le maléate, le tartrate, le méthanesulfonate, le benzènesulfonate, le formiate, le toluènesulfonate, le trifluoroacétate, etc.), un sel d'acide minéral (par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, l'iodhydrate, le sulfate, le phosphate, etc.), un sel avec un amino acide (par exenple l'arginine, l'acide aspartique, l'acide glutamique, etc.) et analogues,
Dans les descriptions ci-dessus et ultérieures de la présente invention,
des exemples d'illustration convenables des diverses definitions que la présente inven- tion comprend dans son domaine de protection sont expliqués en détail comme suit.
Le terme"inférieur"est destiné a signifier 1 à 6 atomes de carbone, sauf indications contraires.
Le terme"supérieur"est destiné à signifier 7 à 20 atomes de carbone, sauf indications contraires.
Le terme"acyle"convenable et la"partie acy- le"convenable dans l'expression"acylamino"comme mentionné ci-dessus peut comprendre le groupe carbamoyl, un groupe acyle aliphatique et un groupe acyle contenant un noyau aromatique que l'on désigne sous le nom d'acyle aromatique, ou un noyau hétérocyclique que l'on désigne sous le nom d'acyle hétérocyclique,
Un exemple convenable de ce groupe acyle peut être illustré comme suit ;
un groupe acyle aliphatique tel qu'un groupe alcanoyle inférieur ou supérieur (par exemple les groupes formyl, acétyle, succinyle, hexanoyle, heptanoyle, stéaroyle., etc) ;
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un groupe al. coxy inférieur on supérieur carbonyle (par exemple les groupes méthoxycarbonyle, êthoxycarbonyle, t- butoxycarbonyle, t-pentyloxycarbonyle, heptyloxycarbonyle, etc.) ; un groupe alcane inférieur ou supérieur sulfonyle (par exemple les groupes méthanesulfonyle, éthanesulfonyle, etc.) ; ou analogues ; un groupe acyle aromatique tel qu'un groupe aroyle (par exemple les groupes benzoyle, toluoyl, naphtoyle, etc,) ;
un groupe aralcanoyle inférieur tel qu'un groupe phénylalcanoyle inférieur (par exemple les groupes phénylacétyle, phénylpropionyle, etc.) ; un groupe aryloxycarbonyle (par exemple les groupes phéno- xycarbonyle, naphtyloxycarbonyle, etc.) ; un groupe aryloxyalcanoyle inférieur (par exemple les groupes phénoxyacétyle, phénoxypropionyle, etc.) ; un groupe arylglyoxyloyle (par exemple les groupes phenyl-
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glyoxyloyle, naphtylglyoxyloyle, etc.) ; un groupe arènesulfonyle (par exemple les groupes benzènesulfonyle, p-toluènesulfonyle, etc.) ou analogues ; un groupe acyle hétérocyclique tel qu'un groupe carbonyle hétérocyclique (par exemple les groupes thénoyle, furoyie, nicotinoyle, etc.) ;
un groupe alcanoyle inférieur hétérocyclique (par exemple les groupes thiénylacétyle, thiazolylacétyle, thiadiazolylacétyle, tétrazolylacétyle, etc.) ; un groupe thioalcanoyle inférieur hétérocyclique (par exemple les groupes thiénylthioacétyle, thiazolylthioacéty-
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le, isothiazolylthioacétyle, thiadiazolylthioacétyle, tétrazolylthioacétyle, etc.) ; un groupe glyoxyloyle hétérocyclique (par exemple les vroum pes thiazolyiglyoxyloyie, thiénylglyoxyloyle, etc.) ; ou analogues ;
où la partie, hétérocyclique convenable dans l'expression"carbonyle hétérocyclique" "alcanoyle inférieur
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hêtêrocyclique""thioalcanoyie. inférieur hêtêrocyclique" et"glyoxyloyie hêtêrocyclique"comme mentionnés ci-dessus signifient avec plus de détail un groupe hétérocyclique monocyclique ou polycyclique saturé ou insaturé contenant au moins un heteroatomen tel qu'un atome d'oxygène, de soufre, d'azote et analogues.
Un groupe hétérocyclique spécialement préférable peut être un groupe hétérocyclique tel qu'un groupe hétérocyclique insaturé triangulaire à octogonal de préférence pentagonal ou hexagonal contenant 1 a 4 atomes d'azote, par exemple les groupes pyrrolyle, pyrrolinyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle et son N-oxyde, dihydropyridyle, pyrimidyle,
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pyrazinyle, pyridazinyle, triazolyle (par exemple 4H-1, 2, 4triazolyle, li-1, 2, 3-triazolyle, 2H-1, 2, 3-triazolyle, etc.), tétrazolyle (par exemple lHétrazolyle, 2H-tétrazolyle, etc.), etc. ; un groupe hétéromonocyclique saturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 4 atomes d'azote) par exemple les groupes pyrrolidinyle, imidazolidinyle, piperidin, pipérazinyle, etc. ;
un groupe hétérocyclique condensé insaturé contenant 1 à 4 atomes d'azote par exemple les groupes indolyle, isoindolyle, indolizinyle, benzimidazolyle, quinolyle, isoquinolyle, indazolyle, benzotriazolyle, etc. ; un groupe hétéromonocyclique insaturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 à 3 bornes d'azote, par exemple
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les groupes oxazolyle, isoxazolyle, oxadiazolyle (par exemple 1, 2, 4-oxadiazolyle, 1, 3, 4-oxadiazolyle, 1, 2, 5- oxadiazolyle, etc.), etc. ;
un groupe hétéromonocyclique saturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 2 atomes d'oxygène et 1 a 3 atomes d'azote, par exemple les groupes morpholinyle, sydnonyle, etc ; un groupe hétérocyclique condensé insaturé contenant l à 2
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atomes d'oxygène et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple les groupes benzoxazolyle, benzoxadiazolyle, etc. ;
un groupe hétéromonocyclique insaturé triangulaire à oc-
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togonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote 1 par exemple les groupes thiazolyle, isothiazolyl, thia- diazolyle (par exemple 1, 2, 3-thiadiazolyle, 1, 2, 4-thiadiazolyle, 1, 3, 4-thiadiazolyle, 1, 2, 5-thiadiazolyle, etc.), le groupe dihydrothiazinyle, etc, ; un groupe hétéromonocyclique saturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) conte-
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nant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote par exemple le groupe thiazolidinyle, etc. ;
un groupe hétéromonocyclique insaturé triangulaire à octo- gonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) con-
EMI17.3
tenant 1 à 2 atomes de soufre/par exemple les groupes thié- nyle, dihydrodithiinyle, dihydrodithionyle, etc. ; un groupe hétérocyclique condensé insaturé contenant 1 à 2 atomes de soufre et 1 à 3 atomes d'azote, par exemple les groupes benzothiazolyle, benzothiadiazolyle, etc. ; un groupe hétéromonocyclique insaturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal à hexagonal) contenant 1 atome d'oxygène ipar exemple le groupe furyle, etc ;
un groupe hétéromonocyclique insaturé triangulaire à octogonal (de préférence encore pentagonal ou hexagonal) contenant 1 atome d'oxygène et 1 à 2 atomes de soufre, par exemple le groupe dihydrooxathiinyle, etc.. un groupe hétérocyclique condensé insaturé contenant 1 à 2 atomes de soufre, par exemple le groupe benzothiényle, benzodithiinyle, etc. ; un groupe hétérocyclique condensé insaturé contenant un atome d'oxygène et 1 à 2 atomes de soufre., par exemple le groupe benzoxathiinyle, etc. et analogues,
En ce qui concerne le groupe hétérocyclique comme
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mentionné ci-dessus, les points suivants doivent être notés.
Ainsi, dans le cas où le groupe hétérocyclique est spécifiquement le groupe thiazolyle ou thiadiazolyle ayant un groupe amino ou un groupe amino protégé comme substituant dans sa molécule, ce groupe thiazolyle ou thiadia- zolyle comprend des isomères tautomères qui sont provoqués par le comportement spécifique du noyau de thiazole ou de thiadiazole.
Ainsi, par exemple, le groupe amino ou amino protégé thiazolyle ou thiadiazolyle est représenté par la formule :
EMI18.1
(où R est le groupe amino ou un groupe amino protégé et Ya est CH ou N), et. dans le cas où le groupe de formule (A) a la formule :
EMI18.2
(où rozet Ya sont chacun comme définis ci-dessus), ce groupe de formule (A') peut être aussi représenté à titre de variante par sa formule tautomère :
EMI18.3
(où Ya est comme défini, ci-dessus et zest le groupe
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imino ou un groupe imino protégé)
Ainsi, les deux groupes de formules (A') et (A") sont dans un êta. t d'équilibre tautomère qui peut être représenté par l'équilibre suivant ;
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(où R,YaetR sont chacun comme définis ci-dessus).
Ces types de tautomérie entre les composés de 2-aminothiazole ou thiadiazole et les composés de 2-iminothiazoline ou thiadiazoline comme indiqué ci-dessus sont bien connus dans la technique et il est évident à une personne expérimentée dans la technique que les deux isomères tautomères sont en équilibre et se trouvent dans un état réciproquement transformable, tt/en conséquence, on doit comprendre que ces isomères sont inclus dans la même catégorie de composé en soi. En conséquence, les deux formes tautomères sont clairement incluses dans le domaine de protection de la présente invention.
Dans la présente description, les composés recherchés et de départ comprenant le groupe de ces isomères tautomères sont représentés en utilisant une des expressions, c'est-â-dire le groupe 2amino (ou amino protégé) thiazolyle ou thiadiazolyle et la formule :
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pour plus de commodité seulement.
La partie acyle comme indiqué ci-dessus peut avoir 1 à 10 substituants convenables, qui sont les mêmes ou différents tels qu'un groupe alkyle inférieur (par exemple méthyle, éthyle, etc,) ; alcoxy inférieur (par exemple méthoxy, éthoxy, propoxy, etc.) ; alkyl inférieur thio (par exemple méthylthio, éthylthio, etc.) ;
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alkyl inférieur amino (par exemple methylamino, etc) i cycloalkyle inférieur (par exemple cyclopentyle, cyclohe-
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xyle, etc.) ; cycloalkényle inférieur (par exemple cyclohexényle, cyclo- hexadiényle, etc,) ; un halogène ; un groupe amino ; un groupe amino protégé ; un groupe hydroxy ; un groupe hydroxy protégé ; un groupe cyano, un groupe nitro ; un groupe carboxy ;
un groupe carboxy protégé ; un groupe sulfo ; un groupe sulfamoyl, un groupe imino ; un groupe oxo ; un groupe aminoalkyle inférieur (par exemple aminométhyle, aminoéthyle, etc,) ; le groupe carbamoyloxy ;
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7 7 un groupe de formule : =N-ORoùR est l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur (par exemple les groupes méthyle, éthyle, propyle, etc.), alkenyle inférieur (par exemple les groupes vinyle, allyle, 2-butényle, etc.), alkynyle inférieur (par exemple les groupes éthynyle, 2-
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propynylei etc.), cycloalkyle inférieur (par exemple les groupes cyclopropyle, cyclohexyle, etc,), aralkyle inférieur tel qu'un groupe phénylalkyle inférieur (par exemple les groupes benzyle, phénéthyle, etc,), carboxyalkyle inférieur (par exemple les groupes carboxyméthyle,
l-carboxyéthyle, carboxypropyle, carboxybutyle, etc.), carboxy protégé alkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur (par exemple les groupes hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, etc,), carboxyalkényle inférieur (par exemple les groupes carboxyvinyle, carboxyallyle, carboxy2-butényle, etc.), carboxy protégé alkényle inférieur, pyridylalkyle inférieur (par
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exemple (2-pyridyl) méthyle, (3-pyridyl) méthyle, etc,), et un groupe alkyl inférie. ur pyridinio alkyle inférieur (par exemple (. l-mêthyl-2-pyridinio) méthyle, (l-méthyl-3-pyridi- nio) méthyle, etc,), ou analogues,
Sous ce. rapport, quand la partie, acyle a un grou-
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7 7 pe de formule ;
=N-OR, oùR. est comme défini ci-dessus, L en tant qu'un ou plusieurs substituants, il y a des isomères géométriques (isomères syn et anti) dus à la présence de double liaison. Par exemple, l'isomère syn signi-
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fie un isomère géométrique ayant le groupe de formule : - C-CO- )) -N-On et l'isomère anti correspondant signifie l'autre isomère géométrique ayant le groupe de formule : - C-CO-
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" - 0-N
Le groupe"amino protégé"convenable peut comprendre un groupe acylamino, où la partie"acyle"peut être désignée comme étant l'une de celles comme mentionné ci-dessus, phosphonoamino, phosphono protégé amino, aralkyl inférieur amino tel que le groupe benzylamino, phénéthylamino, tritylamino ; et analogues.
Le"groupe phosphono protégé" convenable peut comprendre un groupe phosphono estérifié où l'ester peut être un de ceux tels que l'ester alkylique inférieur (par exemple l'ester méthylique, l'ester éthylique, l'ester propylique, l'ester isopropylique, l'ester butylique, l'ester isobutylique, l'ester t-butylique, l'ester pentylique, l'ester t-pentylique, l'ester héxyjrq-ue, etc.) ou analogues.
Le"groupe hydroxy protégé" convenable peut comprendre un groupe acyloxy où la partie"acyle"peut être désignée comme étant une de celles comme mentionné ci-dessus.
Le"groupe carboxy protégé"convenable et la "partie carboxy protégé" convenable dans l'expression "carboxy protégé alkyle inférieur"et"carboxy protégé alkényle inférieur" peuvent comprendre le groupe carboxy esté- rifiê où le"carboxy estérifiê" peut être désigné comme étant un de ceux comme mentionnés ci-dessus,
Des exemples convenables de la partie ester
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d'un groupe carboxy estérifié peut être un de ceux tels qu'un ester alkylique inférieur (par exemple l'ester méthylique, l'ester éthylique, l'ester propylique, l'ester isopropylique, l'ester butylique, l'ester isobutylique,
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l'ester t-butylique, l'ester pentylique, l'ester hexylique, l'ester l-cyclopropylêthylique, etc.), qui peut avoir au moins un substituant convenable,
par exemple un ester alcanoyl inférieur oxyalkylique inférieur [par exemple l'ester acétoxyméthylique, l'ester propionyloxyméthylique, l'ester butyryloxyméthylique, l'ester valéryloxyméthylique, l'ester pivaloyloxymêthylique, l'ester hexanoyloxyméthylique, l'ester l (ou 2)-acétoxyêtHylique, l'ester l (ou 2 ou 3)-acétoxypropylique, l'ester l (ou 2 ou 3 ou 4) -acétoxybutylique, l'ester l (ou 2) propionyloxyéthylique, l'ester l (ou 2 ou 3)-propionyloxypropylique, l'ester l (ou 2)-bu- tyryloxyéthylique, l'ester l (ou 2)--isobutyryloxyéthylique, l'ester l (ou 2)-pivaloyloxyéthylique, l'ester l (ou 2)-hexanoyloxyéthylique, l'ester isobutyryloxyméthylique, l'ester 2-éthylbutyryloxyméthylique, l'ester 3,
3 dimethyl- butyryloxyméthylique, l'ester l (ou 2)-pentanoyloxyéthylique, etc.], un ester alcane inférieur sulfonylalkylique inférieur (par exemple l'ester 2mésyléthylique, etc.), un ester mono (ou di ou tri)-haloalkylique inférieur (par exemple l'ester 2-iodoéthylique, l'ester 2, 2, 2-trichloro- éthylique, etc.), un ester alcoxy inférieur carbonyloxyalkylique inférieur (par exemple l'ester méthoxycarbonyloxyméthylique, l'ester éthoxycarbonyloxyméthylique, l'ester
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2-méthoxycarbonyloxyéthylique, l'ester l-ethoxycarbonyl xyéthylique, l'ester l-isopropoxycarbonyloxyéthylique, etc.), un ester phtalidylidènealkylique inférieur, ou un ester (5-alkyl inférieur-2-oxo-l, 3-dioxol-4-yl) alkyliqueinférieur [par exemple l'ester (5-méthyl-2-Qxo-l, 3-dio- xol-4-yl)
méthylique, l'ester (5-éthyl-2-oxo-1,3-dioxo-4yl)méthylique,l'ester(5-propyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl) éthylique, etc, ; un ester alkénylique inférieur (par
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exemple l'ester vinylique, l'ester allylique, etc,) ; un ester alkynylique inférieur (par exemple l'ester éthy- nylique, l'ester propynylique, etc,) ; un ester aralkyliqueinférieur qui peut avoir au moins un substituant convenable (par exemple-l'ester benzylique, l'ester 4-méthoxy- benzylique, l'ester 4-nitrobenzylique, l'ester phénéthylique, l'ester tritylique, l'ester benzhydrylique, l'ester bis (méthoxyphényl) méthylique, l'ester 3, 4-diméthoxybenzylique, l'ester 4--hydroxy-3, 5-di-t-butylbenzylique, etc.) ;
un ester arylique qui peut avoir au moins un substituant convenable (par exemple l'ester phénylique, l'ester 4 chlorophénylique, l'ester tolylique, l'ester t-butylphény- lique, l'ester xylylique, l'ester mésitylique, l'ester cuménylique, etc.) ; un ester phtalidylique ; et analogues.
Des exemples préférables du groupe carboxy esté- rifié comme mentionné ci-dessus peuvent comprendre un groupe alcoxy inférieur carbonyle (par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, isobutoxycarbonyle, t-butoxycarbonyle,
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pentyloxycarbonyle, t-pentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, l-cyclopropyléthoxycarbonyle, etc.), et phénylalcoxy inférieur carbonyle (par exemple benzyloxycarbonyle, benzhydryloxycarbonyle, etc.), qui peut avoir un groupe nitro.
Un "groupe organique", convenable peut compren- dre un groupe alkyle inférieur qui peut avoir un ou plusieurs substituants convenables, Un"groupe alkyle inférieur" convenable peut comprendre un groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone, tel que les groupes méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, pentyle, hexyle ou analogues.
Le"groupealkyleinférieur"mentionnéprécédemment peut avoir 1 à 3 substituants convenables tels qu'un groupe amino, hydroxy, dialkyl inférieur amino (par exem-. ple diméthylamino, déthylamino, etc,), morpholino,
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pipérazinyle substitué par un groupe alkyle inférieur (par exemple méthylpipérazinyle, etc.), pipérazinylcarbonyle à substitution alkyle inférieur (par exemple méthylpipérazinylcarbonyle, etc.), formimidoylamino ou analogues.
Le "groupe de protection du groupe mercapto" convenable peut comprendre un groupe acyle aromatique tel qu'un groupe aroyle (par exemple benzoyle, toluoyle, etc.) et analogues.
Le"groupe aminoalkyle inférieur"convenable peut comprendre un groupe aminométhyle, aminoéthyle, aminopropyle, et analogues,
Le"groupe amino protégé alkyle inférieur"conve- nable peut comprendre un groupe phtalimidoéthyle, phtalimidopropyle, et analogues,
Le groupe"N, N-dialkyl inférieur aminoalkyle inférieur" convenable peut comprendre un groupe N, N dime- thylaminoéthyle, N, N-diméthylaminopropyle, et analogues.
L"halogène"convenable peut comprendre le chlore, le brome, le fluor et l'iode.
Le"reste acide"convenable peut comprendre un groupe acyloxy, azido, un halogène et analogues, où la partie acyle dans le terme"acyloxy"et l'halogène peuvent être désignés conte étant un de ceux comme indiqué cidessus à titre d'exemple.
Un "groupe alkylène inférieur" convenable peut comprendre un groupe alkylène à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 6 atomes de carbone, tel qu'un groupe méthylène, éthylène, triméthylène, propylène, butylène ou analogues,
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444 Les groupes R, Ra et R. convenables peuvent b comprendre les restes acides mentionnés précédemment, etc.
Un groupe"carboxyalkyle infêri-eur","pyridylal- coxy inférieur imino","alkyl inférieur pyridinio alcoxyinférieur imino""carboxy protégé alcoxy inférieur imi-
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no"."carboxy protégé alkényl inférieur oxyimino","carboxyalcoxy inférieur i. mino" et"carboxyalkényl inférieur oxyimino"convenables peuvent être désignés comme étant un de ceux comme mentionne ci-dessus.
Des exemples de réalisation préférés des composés
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recherchés (I) sont comme suit,
L'exemple de réalisation préféré de R est le groupe amino ; aminothiazolylalcanoyle inférieur amino ayant un groupe alcoxy inférieur imino ; aminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe alkényl inférieur oxyimino ; un groupe aminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe alkynyl inférieur oxyimino ; aminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe carboxyalcoxy inférieur imino ; aminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe carboxy protégé alcoxy inférieur imino ; de préférence encore alcoxy inférieur carbonylalcoxy inférieur imino-2aminothiazolylacétamido et aralcoxy inférieur carbonylalcoxy inférieur imino-27aminothiazolylacétamido ;
aminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe hydroxyalcoxy inférieur imino ; aminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe carboxyalkényl inférieur oxyimino ; aminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe carboxy protégé alkényl inférieur oxyimino, de préférence encore aminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe aralcoxy inférieur carbonylalkényl inférieur oxyimino ; aminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe pyridylalcoxy inférieur imino ; aminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe l-(alkyl inferieur) pyridinioalcoxy inferieur imino ;
amino protégé thiazolylalcacanoyl inférieur amino
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ayant un groupe alcoxy- inférieur imino, de préférence acylaminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe alcoxy inférieur imino, ou aralkyl inférieur amino- thiazolylalcanoy1 inférieur amino ayant un groupe alcoxy- infêrieur i. ino ; amino protégé thiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe alkynyl inférieur oxyimino, de préférence aralkyl inférieur aminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe alkynyl inférieur oxyimino ;
amino protégé thiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe carboxy protégé alcoxy inférieur imino, de préférence acylaminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe alcoxy inférieur carbonylalcoxy inférieur imino, ou aralkyl inférieur aminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe aralcoxy inférieur carbonylalcoxy inférieur imino ; amino protégé thiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe carboxy protégé alkényl inférieur oxyimino, de préférence aralkyl-inférieur aminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe aralcoxy inférieur carbo- nylalkényl inférieur oxyimino ;
un groupe amino protégé thiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe pyridyl alcoxy inférieur imino, de préférence un groupe alcanoyl inférieur aminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe pyridylalcoxy inférieur imino ; aminothiadiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe alcoxy inférieur imino ; aminothiadiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe alkényl inférieur oxyimino ; aminothiadiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe alkynyl inférieur oxyimino ; aminothiadiazolylalcanoyl inférieur amino ayant
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un nroupe hydroxyalcoxy-inférieur imino ; aminothia, diazolylalcanoyl inférieur aminq ayant
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un groupe carboxy alcoxy inférieur imino ;
amino protégé thiadiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe alcoxy inférieur imino, de préférence encore phosphonoaminothiadiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe alcoxy inférieur imino ; thiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe carboxyalcoxy inférieur imino ; thiadiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe alcoxy inférieur imino ; isothiazolylthioalcanoyl inférieur amino substitué par l'hydrogène et un groupe carboxy ; un groupe alcanoyl inférieur amino à substitution aminothiazolyihydroxy ; dihydrooxathiinylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe alcoxy inférieur imino ; hydroxyaralcanoyl inférieur amino ayant un groupe alcoxy inférieur imino ; aminopyrimidinylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe alkényl inférieur oxyimino ;
aminopyridylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe alcoxy inférieur imino ; amino protégé pyridylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe alc0XY inférieur imino, de préfrence un groupe alcanoyl inférieur aminopyridylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe alcoxy inférieur imino ; aminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe carboxycycloalcoxy inférieur imino ;
amino protégé thiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe carboxy protégé cycloalcoxy inférieur imino, de préférence aralkyl inférieur aminothiazolylalcanoyl inférieur amino ayant un groupe alcoxy inférieur carbonyl-
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cycloalcoxy inférieur irqïno, et 9R, est un groupe ayant la formule
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2 où R2 est un groupe alkyle inférieur, aminoalkyle inférieur, hydroxyalkyle inférieur carboxyalkyle inférieur, dialkyl inférieur aminoalkyle inférieur, morpholinoalkyle inférieur, alkyl inférieur pipérazinylalkyle inférieur, alkyl inférieur pipêrazinylcarbonylalkyle inférieur ou formimi- doylaminoalkyle inférieur ; X est CH ou N ;
Z est un halogène ; et
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Y est CH ou N et n vaut 0 ; ou ( 2 Y est N--R et n vaut 1, ou un groupe ayant la formule : - AO (R), où R10 est un groupe alkyle inférieur et A est un groupe alkylène inférieur.
Les procédés pour préparer les composés recherchés de la présente invention sont expliqués en détail dans ce qui suit.
Procédé 1 :
Le composé recherché (Ib) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Ia) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel à une réaction d'acylation.
Un dérivé réactif convenable du groupe amino du composé (Ia) peut comprendre un dérivé imino du type base de Schiff ou son isomère tautomère du type énamine formé par la réaction du composé (Ia) avec un composé carbonylé tel qu'un aldéhyde, une cétone ou analogues ; un dérivé silylique formé par la réaction du composé (la) avec un composé silylique tel que la bis (triméthylsilyl) acétamide, la mono (trimêthylsilyl) acëtamide ou analogues ; un dérive formé par réaction du composé (la) avec le trichlorure de
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phosphore ou le phosgène et analogues.
Un agent d'acylation convenable à utiliser dans la présente réaction d'acylation peut comprendre un agent classique et peut être représenté par la formule ; R5-OH (VII) (où R5 est un groupe acyle) ou son dérivé réactif ou son sel.
Un sel convenable des composés (Ia) et (VII) peut comprendre un sel d'addition avec les acides tel qu'un sel d'acide organique (par exemple l'acétate, le maléate, le tartrate, le ll1éthanesulfonate, le benzènesulfonate, le toluènesulfonate, etc.) ou un sel d'acide minéral (par exemple le chlorhydrate, le bromhydrate, le sulfate, le phosphate, etc.) ;
un sel métallique (par exemple le sel de sodium, le sel de potassium, le sel de calcium, le sel de magnésium, etc.) ; un sel d'ammonium, un sel d'amine organique (par exemple le sel de triéthylamine le sel de dicy- clohexylamine, etc.) et analogues,
Un dérivé réactif convenable du composé (VII) peut inclure un halogénure d'acide, un anhydride d'acide, une amide activée, un ester activé et analogues.
L'exemple convenable peut être un chlorure d'acide, un azothydrure d'acide, un anhydride d'acide mixte avec un acide tel qu'un acide phosphorique substitué (par exemple un acide dialkylphosphorique, l'acide phénylphosphorique, l'acide diphénylphospborique, l'acide dibenzylphosphorique, un acide phosphorique halogène, etc.), un acide dialkylphophoreux, l'acide sulfureux, l'acide thiosulfurique, l'acide sulfurique, un acide alkylcarbonique, un acide carboxylique ali-
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phatique (par exemple l'acide pivalique, l'acide pentanolque, l'acide isopentanoique, l'acide 2éthylbutyrique ou l'acide trichloroacétique, etc,) ou un ? acide carboxylique aromatique (par exemple l'acide benzoïque etc.), un anhydride d'acide symétique, une amide activée avec l'imidazo- le,
l'imidazole 4-substitué, le diméthylpyrazole, le triazole, ou le tétrazole on un ester activé (par exemple
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l'ester cyanométhylique, l'ester méthoxyméthylique, l'ester dimêthyliminomêthylique [CH) N=CH-], l'ester vihylique, l'ester propargylique, l'ester p-nitrophénylique, l'ester 2,4-dinitrophénylique, l'ester trichlorophénylique, l'ester pentachlorophénylique, l'ester mésylphénylique, l'ester phénylazophénylique, le thioester phénylique,
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le thioester p-nitrophénylique, le thioester p-crêsylique, le thioester carboxyméthylique, l'ester pyranylique, l'es- ter pyridylique, l'ester pipéridylique, le thioester 8quinolylique, etc.), ou un ester avec un composé N-hydroxylé (par exemple la N, N-diméthylhydroxylamine,
la lhy- droxy-2- (lH)-pyridone, la N-hydroxysuccinimide, la Nhydroxyphtalimide, le l-hydroxy- & -chloro-lHbenzotriazole, etc.), et analogues. Ces dérivés réactifs peuvent de manié-
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re facultative être choisis parmi eux selon le genre de composé (VII) à utiliser,
La réaction est ordinairement réalisée dans un solvant classique tel que l'eau, l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'éthyle, la N, N-diméthylformamide, la pyridine ou tout autre solvant organique qui n'influence pas défavorablement la réaction. Ces solvants classiques peuvent être aussi utilisés suivant un mélange avec de l'eau.
Quand le composé (VII) est utilisé sous forme d'acide libre ou sous sa forme de sel dans la réaction, la réaction est de préférence réalisée en présence d'un agent
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de condensation classique tel que la N, N'-dicyclohexylcar bodiimide ; la N-cyclohexyl-N'-morpholinoéthylcarbodiimide ; la N-cyclohexyl-N'- (4-diéthylaminocyclohexyl) carbodiimide ; la N, N'-diéthylcarbodiimide, la N, N'-diisopropylcarbodiimide ; la de ; la N-.éthyl-N'-.
(. 3-. diir, ëthylam. rnopropyl) carbodiimide, le N, N-carbonylbis-(2-mêthylimidazole) ; la, pentamëthylènecê- tène-N-cyclohexylimi. ne ; la diphénylcétène-N-cyclohexylimine l'éthoxyacétylène; un l-alcoxy-l-chloroéthylène; un
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phosphite de trialkyle, le polyphosphate d'éthyle ; le polyphosphate d'isopropyle ; l'oxychlorure de phosphore (chlorre de. phosphoryle) ; le trichlorure de phosphore ; le chlorure
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de thionyle, le chlorure d'oxalyle ; la triphénylphosphine ; un sel de 2-éthyl-7-hydroxybenzisoxazolum ; le sel intramoléculaire d'hydroxyde de 2-êthyl-5- (m-sulfophênyl) isoxazo-lium;lel-(p-chlorobenzënesulfonyloxy)-6-chloro-lH-benzo- triazole ;
un réactif dit de Vilsmeier prépare par la réaction de ladiméthylformamide avec le chlorure de thionyle, le phosgène, l'oxychlorure de phosphore, etc. ; ou analogues.
La réaction peut être aussi réalisée en présence d'une base organique ou minérale telle qu'un bicarbonate de métal alcalin, une trialkyl inférieur amine, la pyridine, une N-alkyl inférieur morpholine, une N, N-dialkyl inférieur benzylamine ou analogues. La température de réaction n'est pas critique, et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou à. la température ambiante.
Dans la présente réaction, un isomère syn du composé recherché (Ib) peut être obtenu de préférence en conduisant la présente réaction du composé (Ia) avec l'isomère syn correspondant du composé de départ (VII).
Procédé 2 :
Le composé recherché (I) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (II) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy.
Un sel convenable du composé (II) peut être désigné comme étant le sel indiqué à titre d'exemple pour le composé (I).
Dans la présente réaction d'élimination. tous les procédés classiques utilisés dans la réaction d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy par exemple l'hydrolyse, la réduction, l'élimination en utilisant un acide de Lewis, etc, sont applicables. Quand le groupe de protection du groupe carboxy est un ester, il peut être
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éliminé par hydrolyse ou élimination en utilisant un aci- de de Lewis. L'hydrolyse est de préférence réalisée en présence d'une base ou d'un acide. Une base convenable peut comprendre une base minérale classique et une base organique.
Un acide convenable peut inclure un acide organi- que (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, etc.) et un acide minéral (par exemple l'acidechlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, etc.).
La présente hydrolyse est ordinairement réalisée dans un solvant organique) dans l'eau ou dans un solvant mélangé.
La température de réaction n'est pas critique, et peut être convenablement choisie selon le genre de groupe de protection du groupe carboxy et le procédé d'élimination.
L'élimination en utilisant un acide de Lewis est préférable pour éliminer un ester aralkylique inférieur substitué ou non substitué et est réalisée en faisant réa- gir le composé (II) ou son sel avec un acide de Lewis tel qu'un trihalogénure de bore (par exemple le trichloru- re de bore, le trifluorure de bore, etc.), un tétrahalogé- nure de titane (par exemple le tétrachlorure de titane, le tétrabromure de titane, etc.), un tétrahalogénure d'étain (par exemple le tétrachlorure d'étain, le tétrabromure d'étain, etc.), un halogénure d'aluminium (par exemple le chlorure d'aluminium, le bromure d'aluminium, etc.), un acide trihaloacétique (par exemple l'acide trichlor- acétique, l'acide trifluoroacétique, etc.) ou analogues.
Cette réaction d'élimination est de préférence réalisée en présence d'agents de capture de cations (par exemple l'anisol, le phénol, etc.) et est ordinairement réalisée dans un solvant tel qu'un nitroalcane (par exemple le ni-. trométhane, le nitoéthane, etc,), un halogénure d'alkyle-
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ne (par exemple le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, etc.), l'éther diêthyli : que, le sulfure de carbone ou tout autre solvant qui n'affecte pas défavorablement la réaction. Ces solvants peuvent être utilisés sous forme de mélange.
L'élimination réductrice peut être appliquée de préférence pour éliminer le groupe de protection d'un ester haloalkylique inférieur (par exemple 2-iodoéthylique, 2,2,2-trichloroéthylique, etc.), un ester aralkylique in- férieur (par exemple benzylique, etc.) ou analogues.
Le procédé de réduction applicable pour la réaction d'élimination peut inclure, par exemple) la réduction en utilisant une combinaison d'un métal (par exemple le zinc, l'amalgame de zinc, etc.), ou d'un sel de composé de chrome (par exemple le chlorure chromeux, l'acétate chromeux, etc.), et d'un acide organique ou minéral (par exemple l'acide acétique, l'acide propionique l'acide chlorhydrique etc,) ; une réduction catalytique classique en présence d'un catalyseur métallique classique (par exemple du palladium-carbone, le nickel de Raney, etc.).
La température de réaction n'est pas critique, et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant, à la température ambiante ou en chauffant.
La présente réaction d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy comprend, dans son domaine de protection, les cas où un autre groupe carboxy protégé, acylamino et/ou groupes amino protégés sont transformés en groupes carboxy libres et/ou amino libres correspondants durant la réaction ou l'étape de post-traitement du présent procédé.
Procédé 3 ;
Le composé recherché (I) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (III) ou son sel à une réaction de préparati. on de sel d'ammonium quaternaire,
Un sel convena. b. le du composé (III) peut être dé-.
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signé comme étant un de ceux comme fournis à titre d'exemples pour le composé (P).
L'agent à utiliser dans la présente réaction de préparation de sel d'ammonium quaternaire peut comprendre un agent classique tel qu'un sulfate de mono (ou di) alkyle inférieur (par exemple le sulfate de diméthyle, etc.), un alcane inférieur sulfonate d'alkyle inférieur (par exemple le méthanesulfonate de méthyle, etc.), un haloalcane inférieur (par exemple le bromométhane, l'iodométhane, l'iodoéthane, etc.), un halogénure de carboxy protégé alkyle inférieur (par exemple le bromoacétate de benzhydryle, etc.), un halogénure d'aminoalkyle inférieur (par exemple le bromure d'aminoéthyle, l'iodure d'amino- éthyle, le bromure d'aminopropyle, l'iodure d'aminopropyle, etc.), un halogénure d'hydroxyalkyle inférieur (par exemple le bromure de 2hydroxyéthyle, l'iodure de 2-hydroxy- éthyle, etc.),
un halogénure de dialkyl inférieur aminoalkyle inférieur (par exemple le bromure de 2-N, N-dime thylaminoéthyle, l'iodure de 2-N,N-diméthylaminoéthyle, le bromure de 3-N, N--diméthylaminopropyle, l'iodure de 3N, N-diméthylaminopropyle, etc.), un halogénure de morpholinoalkyle inférieur (par exemple le bromure de 2-morpholinoéthyle, l'iodure de 2-morpholinoéthyle, etc.), un halogé-
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nure d'alkyl inférieur pipérazinylalkyle inférieur (par exemple le bromure de 3- (4-mêthyll-pipêrazinyl) propyle, l'iodure de 3- (4-méthyl-1-pipérazinyl) propyle, etc.) ;
un halogénure d'alkyl inférieur pipérazinylcarbonylalkyle inférieur (par exemple le bromure de l-méthyl-4-pipérazinylcarbonylméthyle, l'iodure de l-méthyl-4-pipérazinylcar-
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bonylmêthyle, etc,), le trifluoromëth. a. nesulfonate de (2, 2dimethyl-1, 3-dioxolan-. 4-yl) mêthyle ou analogues, Quand l'ester alkylique inférieur d'un acide est utilisé cornue agent, la réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, le tétrahydrofura, ne, l'éthanol, l'éther, la din) êthylfQrmamrde ou tout au-
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tre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction.
La présente réaction est de préférence réali- sée en présence d'une base classique telle qu'une base minérale ou une base organique.
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée à une température allant du refroidissement jusqu'au chauffage à peu près au J point d'ébullition du solvant.
Procédé 4 :
Le composé recherché (l'd) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (le) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection du groupe amino.
Un sel convenable du composé (lc) peut être indi- qué comme étant le sel fourni a titre d'exemple pour le composé (I).
La réaction d'élimination est réalisée selon un procédé classique tel que l'hydrolyse, la réduction, un procédé de traitement du composé (Ic) où la partie amino protégée est un groupe acylamino avec un agent d'iminohalo- gênation, un agent d'iminoêthêrification et puis, si cela est nécessaire, en hydrolysant le produit résultant ; ou analogues. L'hydrolyse peut comprendre un procédé utili- sant un acide ou une base ou l'hydrazine et analogues.
Ces procédés peuvent être choisis selon le genre de groupes de protection à éliminer,
Parmi ces procédés, l'hydrolyse en utilisant un acide est un des procédés les plus courants et préférables pour éliminer les groupes de protection tels qu'un groupe alcoxycarbonyle substitué Qu non substitué par exemple t- pentyloxycarbonyle, un groupe alcanoyle inférieur (par exemple formyl, acétyle, etc,), cycloalcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle substitué Qu non substitué, aralkyle (par exemple trityle), phénylthio substitué, aralkylidène substi-
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tué, alkylidène substitué, cycloalkyli. dène substitué ou analogues.
Un acide convenable comprend un acide organique ou minéral, tel que l'acide formique, l'acide trifluoroacétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique et analogues, et l'acide très convenable est un acide qui peut facilement être retiré du mélange réactionnel d'une manière classique telle que la distillation sous pression réduite, par exemple l'acide formique, l'acide trifluoroacêtique, l'acide chlorhydrique etc. Les acides peuvent être choisis selon le genre de groupe de protection à éliminer. Quand la réaction d'élimination est conduite avec un acide, elle peut être réalisée en présence ou en l'absence d'un solvant. Un solvant convenable comprend l'eau, un solvant organique classique ou leur mélange.
La réaction d'élimination en utilisant l'acide trifluoroacétique peut être réalisée en présence d'anisol.
L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est couramment appliquée pour éliminer un groupe de protection du groupe amino du type phtaloyle, ou succinyle.
L'élimination utilisant une base est employée pour éliminer un groupe acyle tel que le groupe trifluoroacétyle.
Une base convenable peut comprendre une base minérale et une base organique.
L'élimination par réduction est généralement appliquée pour éliminer le groupe de protection, par exemple un groupe haloalcoxycarbonyle (par exemple trichloroéthoxycarbonyle, etc.), aralcoxycarbonyle substitué ou non substitué (par exemple benzyloxycarbonyle, etc.), 2-pyri- dylméthoxycarbonyle, etc.
Une réduction convenable peut comprendre, par exemple, une réduction avec un borohydrure de métal alcalin (par exemple le borohydrure de sodium, etc.), une réduction avec une combinaison d'un métal (par exemple l'étain, le zinc, le fer, etc, ou de ce métal avec un composé de sel métallique (par exemple le chloru-
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re chromeux, l'acétate chromeux etc.) et d'un acide organique ou minéral (par exemple l'acide acétique, l'acide proionique, l'acide chlorhydrique, etc.) ; et la réduction catalytique. Un catalyseur convenable comprend un catalyseur classique. par exemple, le nickel de Raney, l'oxyde de platine, du palladium-carbone et analogues,
Parmi les groupes de protection, le groupe acyle peut généralement être éliminé par hydrolyse.
Spéciale-
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ment, un groupe alcoxycarbonyle à substitution halogénée , enee et le groupe 8-quinolyloxycarbonyle sont ordinairement éliminés par traitement avec un métal lourd tel que le cuivre, le zinc ou analogues.
Parmi les groupes de protection, le groupe acyle peut être aussi éliminé par traitement avec un agent d'iminohalogénation (par exemple l'oxychlorure de phosphore, etc.) et un agent d'iminoéthérification tel qu'un alcanol inférieur (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc.) si cela est. nécessaire, suivi d'hydrolyse.
La température de réaction n'est pas critique, et peut convenablement être choisie selon le genre de groupe de protection du groupe amino et le procédé d'élimination comme mentionné ci-dessus et la réaction est de préférence réalisée dans des conditions modérées telles qu'en refroidissant ou à une température légèrement élevée,
La présente invention comprend, dans son domaine de protection, les cas où un autre groupe amino protégé, hydroxy protégé et/ou carboxy protégé sont transformés en groupes.. amino libre, hydroxy libre et/ou carboxy libre correspondants durant la réaction ou l'étape de post-traitement du présent procédé.
Procédé 5 ;
Le composé recherché (tuf) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (le) ou son sel avec un agent d'alkylation inférieur.
Un sel convenable du composé (le) peut être
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indiqué comme étant un de ceux comme fournis à titre d'exemples pour le composé (j).
L'agent d'alkylation inférieur à utiliser dans la présente réaction d'alkylation peut comprendre un agent classique tel qu'un sulfate de mono (ou di) alkyle inférieur (par exemple le sulfate de diméthyle etc.), un alcane inférieur sulfonate d'alkyle inférieur (par exemple le méthanésulfonate de méthyle, etc.), un haloalcane inférieur (par exemple le bromométhane, l'iodométhane, l'iodo- éthane, etc.) ou analogues.
Quand un ester alkylique inférieur d'un acide est employé comme agent d'alkylation inférieur, la réaction est ordinairement réalisée dans un solvant tel que l'eau, l'acétone, le têtrahydrofurane, l'éthanol, l'éther, la diméthylformamide ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction.
La présente réaction est de préférence réalisée en présence d'une base classique telle qu'une base minérale ou une base organique.
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée à une température allant du refroidissement au chauffage à peu près autour du point d'ébullition du solvant.
Procédé 6 :
Le composé (Ih) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Ig) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy.
La présente réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé 2 mentionné précédemment.
La présente réaction d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy comprend, qans son domaine de protection, les cas où les groupes acylamino et/ou ami- no protégés sont transformés en groupes amino correspondants durant la réaction ou l'étape, de post-traitement du
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présent procédé.
Procédé 7 :
Le composé recherché (I) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (VIII) ou son sel avec le composé (XIVa) ou son sel,
Un sel convenable du composé (VIII) peut être indiqué comme étant un de ceux fournis à titre d'exemples pour le composé (I).
La présente réaction peut être réalisée de manière semblable à celle du procédé A-, (l) -1) comme mentionné ci-dessous.
Procédé 8 :
Le composé recherché (I) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (etc) ou son sel avec le composé (XIVa) ou son sel.
Un sel convenable du composé (VIc) peut être indiqué comme étant un de ceux fournis à titre d'exemples pour le composé (1),
La présente réaction peut être réalisée de manière semblable à celle du procédé A- (l)-i) comme mentionné ci-dessous.
La présente réaction comprend dans son domaine de protection, le cas où le groupe aminoalkyle inférieur ré- sultant pour R est transforme en groupe formimidoyiamino- alkyle inférieur, d'une manière classique.
La présente invention comprend, dans son domaine de protection, les cas où un type d'isomère tautomère est transformé en autre type d'isomère durant la réaction et/ou l'étape de post-traitement de chaque procédé.
Le composé recherché (I) peut être transformé en son sel pharmaceutiquement acceptable comme mentionné précédemment par un procédé classique.
Les procédés pour préparer les composés de dé- part de la présente invention sont expliqués en détail dans ce qui suit,
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Procédé A- (1) i) : (VI) + (XIV) (IrIc) T e composé recherché (IIIC) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (VI) ou son sel avec le composé (XIV) ou son sel.
Un sel convenable du composé (VI) peut être indiqué comme étant un de ceux fournis à titre d'exemples pour le composé (I),
Un sel convenable du composé (XIV) peut comprendre un sel de fi1étal alcalin (par exemple sel de sodium, sel de potassium, etc.).
La présente réaction peut être réalisée dans un solvant tel que l'eau, un tampon phosphaté, l'acétone, le chloroforme, l'acétonitrile, le nitrobenzène, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, la formamide, la diméthylformamide, le méthanol, l'éthanol, l'éther, le tétrahydrofurane, le diméthylsulfoxyde, ou tout autre solvant organique qui n'affecte pas défavorablement la réaction, de préférence dans les solvants ayant de fortes polarités.
Parmi les solvants, les solvants hydrophiles peuvent être utilisés en mélange avec de l'eau. La réaction est de préférence réalisée dans un mi'lieu à peu près neutre. Quand le composé (VI) est employé sous forme libre, la réaction est de préférence conduite en présence d'une base, par exem- ple une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alca- lin, un carbonate de métal alcalin, un bicarbonate de métal alcalin, une base organique telle qu'une trialkylamine et analogues, La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée à la température ambiante, en chauffant légèrement ou fortement.
La présente réaction est de préférence réalisée en présence d'un halogénure de métal alcalin (par exemple l'iodure de son dium, l'iodure de potassium, etc,). un thiocyanate de métal alcalin (par exemple le thiocyanate de sodium, le thiocyanate de potassium, etc,) etc,
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ii) : (IIIc) # (IIIb)
Le composé (rib) ou son sel peut être prepay ré en réduisant le composé (IIIc) ou son sel.
Le présente réduction peut être réalisée par
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un procédé classique qui est appliqué à la transformation o t de-S-en-S-, par exemple, en utilisant du trichlorure de phosphore, une combinaison de chlorure stanneux et de chlorure d'acétyle, une combinaison d'un iodure de métal alcalin (par exemple l'iodure de sodium, etc.) et d'anhydride trihaloacétique, (par exemple l'anhydride trifluoroacétique, etc.) et analogues.
La présente réduction est ordinairement réali-
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sée dans un solvant tel que l'acétone, le dioxane, l'acétonitrile, la diméthylformamide, le benzène, l'hexane, le chloroforme, le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthy- lène, le tétrahydrofurane, l'acétate d'êthyle ou tout autre solvant qui n'influence pas défavorablement la réaction.
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou à la température ambiante.
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Procédé A- (2) (V) (Va)
Le composé (Va) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (V) ou son sel à une réaction de désacylation.
La présente réaction de désacylation est réalisée selon un procédé classique tel que l'hydrolyse, la réduction, la désacylation en utilisant un acide de Lewis le procédé de désacylation en faisant réagir le composé (V) avec un agent d'iminohalogénation et puis avec un agent d'iminoêthêrification et/si cela est nécessaire, en soumettant le composé résultant a l'hydrolyse, ou analogues,
Parmi ces procédés,"le procédé de désacylation
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en faisant réagir le composé (V) avec un agent d'iminohalo- gênation et puis avec un agent d'iminoéthérification et. si cela est nécessaire, en soumettant le composé résultant à l'hydrolyse"est un procédé préférable.
Un agent d'iminohalogénation convenable peut comprendre un halogénure de phosphore (par exemple le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, le pentabromure de phosphore, etc.), l'oxychlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le phosgène et analogues. La température de réaction n'est pas critique, et la réaction est ordinairement réalisée en refroidissant ou à la température ambiante,
Dans le cas on le composé (V) a un groupe carboxy libre à la position 4, cette réaction est de préférence réalisée en protégeant le groupe carboxy libre avec un agent de silylation (par exemple le chlorure de triméthylsilyle, la trimêthylsilylacétamide, la bis (triméthylsilyl) acétamide, etc.) avant cette réaction.
Un agent d'iminoéthérification convenable mis à réagir avec le produit réactionnel ainsi obtenu peut comprendre un alcool, un alkylate métallique et analogues.
Un alcool convenable peut comprendre un alcanol (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le butanol, le t-butanol, le 1, 3-butandiol, etc.) qui peut être substitué par un groupe alcoxy (par exemple méthoxy, methoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, etc,). Un alkylate métallique convenable peut comprendre un alkylate de métal alcalin (par exemple un alkylate de sodium, un alkylate de potassium, etc.), un alkylate de métal alcalineterreux (par exemple l'alkylate de calcium, l'alkylate de baryum etc,), et analogues.
La température de réaction n'est pas critique et la réaction est ordinairement réali- sée en refroidissant ou à la température ambiante,
Le produit ainsi obtenu, est, si cela est néces- saire, soumis, a. l'hydrolyse, L'hydrolyse peut facilement
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être réalisée en déversant le mélange réactionnel obtenu ci-dessus dans de l'eau, mais on peut ajouter au préalable un solvant hydrophile (par exemple le méthanol, l'éthanol, etc.), une base (par exemple un bicarbonate de métal alca-
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lin, une trialkylamine, etc.) ou un acide (par exemple . Z ar exeripl'acide chlorhydrique dilue, l'acide acétique, etc.), dans l'eau.
La température de réaction n'est pas critique et peut être convenablement choisie selon le genre de groupe de protection du groupe amino et le procédé d'élimination comme mentionné ci-dessus, et la présente réaction est de préférence réalisée dans des conditions modérées telles qu'en refroidissant, à la température ambiante ou sous une température légèrement élevée,
La présente invention comprend, dans son domaine de protection/le cas où le groupe carboxy protégé est transformé en groupe carboxy libre selon les conditions réactionnelles et les genres de groupes de protection au cours de la réaction ou dans le post-traitement. L'hy- drolyse peut comprendre un procédé en utilisant un acide ou une base et analogues. Ces procédés peuvent être choisis selon le genre de groupes acyles à éliminer.
Un acide convenable peut comprendre un acide organique ou minéral, par exemple l'acide formique, l'acide trifluoroacétique, l'acide benzènesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide chlorhydrique et analogues.
L'acide convenable pour la réaction peut être choisi selon le genre de groupe acide à éliminer. Quand la réaction de désacylation est conduite avec l'acide, elle peut être réalisée en présence ou en l'absence d'un solvant, Un solvant convenable peut comprendre un solvant organique, de l'eau ou un solvant mélangé, Quand l'acide trifluoroacêti- que est utilisé, la réaction de désacylation peut être de préférence réalisée en présence d'anisol.
Une base convenable peut comprendre, par exemple
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une base minérale telle qu'un hydroxyde de métal alcalin (par exemple la soude, la potasse, etc,), un hydroxyde de métal alcalino-terreux (par exemple la magnésie, la chaux, etc.), un carbonate de métal alcalin (par exemple le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc.), un carbonate de métal alcalino-terreux (par exemple le carbonate de magnésium, le carbonate de calcium, etc.), un bicarbonate de métal alcalin (par exemple le bicarbonate de sodium, le bicarbonate de potassium, etc.), un acétate de métal alcalin (par exemple l'acétate de sodium, l'acétate de potassium), etc.), un phosphate de métal alcalinterreux (par exemple le phosphate de magnésium, le phospha- te de calcium, etc.),
un phosphate acide de métal alcalin (par exemple le phosphate acide disodique, le phosphate acide dipotassique, etc.) ou analogues, et une base organique telle qu'une trialkylamine (par exemple la triméthylamine, la triéthylamine, etc.), la picoline, la N-méthylpyrrolidi- ne, la N-méthylmorpholine, le 1, 5diazabicyclo[4, 3, 0] non-5- ène, le 1, 4-diazabicyclo [2, 2, 2] octane, le 1, 5-diazabicyclo [5, 4, 0] undêcëne-5 ou analogues. L'hydrolyse en utilisant une base est souvent réalisée dans l'eau ou dans un solvant organique hydrophile ou dans un solvant mélangé.
La réduction peut inclure, par exemple, la réduction avec un borohydrure de métal alcalin (par exemple le borohydrure de sodium, etc.), la réduction catalytique et aniaogues.
La température de réaction n'est pas critique et la réaction es, t ordinairement réalisée à une température allant du refroidissement au chauffage, Procédé A- (3) (Va) -7 (V)
Le composé (yob) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Va) ou son dérivé réactif sur le groupe amino ou son sel a une réaction d'acylation.
La présente réaction peut être réalisée d'une ma-
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nière semblable à celle du procédé 1 mentionné ci-dessus, Procédé A "" :' (4) (Vb) (Vc)
Le composé (Vc) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (Vb) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy.
La présente réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé 2 mentionné ci-dessus.
Procédé B- (l) (IIIb) (II)
Le composé recherché (II) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (IIIb) ou son sel à une réaction de préparation du sel d'ammonium quaternaire,
Le sel convenable du composé (II) ou (IIIb) peut être indiqué comme étant un de ceux fournis à titre d'exemples pour le composé (I).
La présente réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé 3 mentionné ci-dessus, Procédé B- (2)
Le composé recherché (II) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (VIIIa) ou son sel avec le composé (XIVa) ou son sel.
Un sel convenable du composé (Villa) peut être indiqué comme étant un de ceux fournis à titre d'exemples pour le composé (I),
La présente réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé I) mentionné précédemment.
Procédé B- (3)
Le composé recherché (IIb) ou son sel peut être préparé en fa. is. ant réagir le composé (. Vtb) ou son sel avec le composé (XIVa) ou son gel,
Un sel convenable du composé (VIb) peut être
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indiqué comme, étant un de ceux fournis à titre d'exemples pour le compose CI S
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La présente réaction peut être réalisée d'une manière semblable à-celle du procédé A- (l)-i) mentionné précédemment, Procédé B- (4)
Le composé recherché (IIId) ou son sel peut être préparé en faisant réagir le composé (VIa) ou son sel avec le composé (XIV) ou son sel,
Un sel convenable du composé (VIa)
peut être dési- gné comme étant un de ceux fournis à titre d'exemples pour le composé (I).
La présente réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé mentionné précédemment.
Procédé B- (5) :
Le composé recherché (IVa) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (IV) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection du groupe amino.
La présente réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé 4 mentionné précédem- ment,
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Procédé B (6) :
Le composé recherché (IVc) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (IVb) ou son sel à une réaction de réduction,
La présente réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédéA-(l)-ii) mentionné précédemment.
Procédé C- (l)-i) :
Le composé recherché (X) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (IX) ou son sel à une réaction de préparation de sel d'ammonium quaternaire,
L'agent a. utiliser dans la présente réaction de préparation de sel d'ammonium quaternaire peut inclure un agent classique, tel qu'une N-[2-haloalkyl inférieur]
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phtalimide (par exemple la N-, (2-bromoéthyl) phtalimide, la N- (2-bromopropyl) phtalimide, etc.) ou analogues.
La présente réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé 3 mentionné précédemment.
Procédé C- (l)-ii) :
Le composé recherché (XI) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (X) ou son sel à une réaction d'élimination du groupe de protection.
La présente réaction peut être réalisée d'une manière semblable à celle du procédé 4 mentionné ci-dessus.
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Procédé C-- (2)-i)
Le composé recherché (XII) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (XI) ou son sel à une réaction de préparation du disulfure,
La présente réaction peut être réalisée de maniè- re classique.
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Procédé C- (2) ii) :
Le composé recherché (XIIa) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (XII) ou son sel à une réaction d'alkylation de la partie amino.
L'agent à utiliser dans la présente réaction peut comprendre un agent classique tel qu'une combinaison de formaldéhyde et d'acide formique ou analogues, Procédé C- (2)-iii) :
Le composé recherché (XIa) ou son sel peut être préparé en soumettant le composé (XIla) ou son sel à une réaction de préparation de thiol.
L'agent à utiliser dans la présente réaction peut comprendre un agent classique tel que la triphénylphosphine., Procédé C- (3)
Le composé recherché (XIIa) ou son sel peut être préparé en soumettant le compose (XII) ou son sel à une
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réaction de préparation de sel d'ammonium quaternaire, La présente réaction peut être réalisée de manière semblable a. celle du procédé 3 mentionné précédemment.
Les composés recherchés (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables de la présente invention sont de nouveaux composés qui présentent une activité antibactérienne élevée et inhibent la croissance d'un grand nombre de microorganismes pathogènes comprenant des bactéries Gram-positives et Gram-'négatives et sont utiles comme agents antimicrobiens. Dans des buts thérapeutiques, les composés de la présente invention peuvent être utilisés sous la forme de préparations pharmaceutiques classiques qui contiennent ces composés, en tant qu'ingrédient actif, mélangée avec un support pharmaceutiquement acceptable tel qu'un excipient solide ou liquide organique ou minéral convenable pour l'administration orale, parentérale ou externe.
Les préparations pharmaceutiques peuvent être sous forme solide telle que des capsules, des tablettes, des dragées, des onguents ou des suppositoires, ou sous forme liquide telle que des solutions, des suspensions ou des émulsions. Si on le désire, on peut inclure dans les préparations ci-dessus des substances auxiliaires, des agents de stabilisation, des agents mouillants ou émul, sonnants, des tampons et d'autres additifs couramment utilisés tels que le lactose, l'acide fumarique, l'acide citrique, l'acide tartrique, l'acide stéarique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide malique, le stéarate de magnésium, la terra alba, le saccharose, l'amidon de mais, le talc, la gélatine, l'agar-agar, la pectine, l'huile d'arachide, l'huile d'olive, le Beurre de cacao, lèneglycol et analogues, A, lors que la dose des composés variera selon l'âge et l'état du malade,
une dose unique moyenne d'envi-
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ron 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 mg et 1000 mg des composés selon la présente invention s'est révélée effi- cace pour traiter des maladies infectieuses, provoquées par des bactéries pathogènes. En général, on peut administrer par jour des quantités comprises entre 1 mg/organisme et environ 6000 mg/organisme ou même davantage,
Pour illustrer l'utilité des composés recherchés, les activités antimicrobiennes de composés représentatifs de la présente invention sont présentées ci-dessous.
Concentration d'inhibition minima (A) Procédés expérimentaux
L'activité antibactérienne in vitro a été déterminée par le procédé de diluation double sur plaque d'agar-
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agar comme décrit ci-dessous.
-gal Le contenu d'une boucle d'une culture, réalisée toute la nuit. de chaque souche expérimentale dans un bouilQ Ion de trypticase-soja (108 cellules viables par ml) a été amené à se développer en stries ou en bandes sur de l'agar-agar infusion de coeur (agar-agar HI) contenant des concentrations graduelles du composé expérimental re- présentatif et la concentration d'inhibition minima (CIM)
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a été exprimée en pg/ml après incubation à 370C pendant 20 heures, (B) Composé expérimentaux (1) le 7-[2-êthoxyimino-2-(5-amino-l, 2, 4-th. iadiazol-. 3-yl)acêtamido]-3- [2- (1-mêthyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-cêphem- 4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans), (2) le chlorhydrate de 7- [2-allyloxyimino-2- (5-amino--l, 2, 4-thiadìazol-3-yl) acétamido]-3- {2- [l- (3-aminopropyl)-3-.
pyridinio] thiovinyl}-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis).
(3) le chlrohydrate de 7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothia-
EMI49.3
zol-4-yl) acéta.m,ido]-3-{2-[l-(3-N, N-diméthylaminopropyl)- 3-pyridinio] thiovinyl}-3-céphem-. 4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis)
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(4) le chlorhydrate de 7-.[2-allyloxyimino-2-(5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3- {2- [l- (3-N, N-diméthylaminopropyl) -3-pyridinio]thiovinyl} 3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis).
(C) Résultats expérimentaux
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C. I. H, (pg/ml)
EMI50.3
<tb>
<tb> Composés <SEP> expérimentaux
<tb> Souche <SEP> expérimentale
<tb> (1) <SEP> (2) <SEP> (3) <SEP> 1 <SEP> (4)
<tb> Escherichia <SEP> coli <SEP> 31 <SEP> < 0,025 <SEP> 0,050 <SEP> < <SEP> 0,025 <SEP> 0,100
<tb> Klebsiella <SEP> pneumoniae <SEP> 20 <SEP> 0,050 <SEP> 0,200 <SEP> 0,100 <SEP> 0,100
<tb> Staphylococcus <SEP> aureus <SEP> 0,390 <SEP> 0,200 <SEP> 0,200 <SEP> 0,200
<tb> 209P <SEP> JC-1
<tb>
Les préparations et les exemples suivants sont donnés à titre d'illustration de la présente invention avec plus de détail.
Préparation des composés de départ de la présenteinven-
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tion.
- ----. -- Préparation 1 1) Un mélange de l-oxyde de 7-t-butoxycarbonylamino-3- (2-tosyloxyvinyl)-3-cephem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans) (7g) et de 3-mécaptopy-
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ridine (1, 33 g) dans de la diméthylformamide 50 ml) contenant de la diisopropyléthylamine (4, 5 g) a été agité à la température ambiante pendant 2 heures. La solution résultante a été déversée dans un mélange d'eau refroidie par de la glace (200 ml) et d'acétate d'éthyle (200 ml). La couche organique séparée a été lavée tour à tour avec de l'eau, une solution aqueuse à 10 % d'acide chlorhydrique et une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de saumure.
Le solvant a été évaporé sous vide pour donner du l-oxyde de 7-t-butoxycarbonylamino-3-[2-(3-pyridyl) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans) (5, 2 g).
EMI51.1
IR (Nujol) : 3400-3200 (large), 1780, 1710, 1490 cm RMN (DMSO-dg) < S : 1, 42 (9H, s), 3, 65 et 4, 57 (2K, ABq, J=20Hz), 5, 05 (lH, d, J=5Hz), 5, 78 (il, dd, J=5, 8Hz), 7, 33 (1H, d, J, 78 (IHÎ
J==8Hz), 6, 93 (1H, s), 7, 0-8, 8 (14H, m).
2) Les composes suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 1-1).
(1) le l-oxyde de 7-t-butoxycarbonylamino-3- [2- (2- pyridyl) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans).
IR (Nujol) : 3400-3200, 1780, 1710, 1700,
1550 cm'
EMI51.2
RMN (CDC1 m'lN (CDC13) ô : 1, 50 (9H, sì, 3, 30, 4, 23 (2H, ABq, J=18Hz), 4, 50 (1H, d, J=5Hz), 5, 7- 5, 87 (2H, m), 6, 97 (1H, s), 7, 0-7, 67 (16H,
EMI51.3
m), 8, 43 (1H, d, J=5Hz) r (2) le l-oxyde de 7-t-butoxycarbonylamino-3-r2- (2pyrimidinyl) thiovinyl]-3-. cêphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans) IR (Nujol) ; 340Q-3300, 1785, 1710, 1650, 15QO cm RMN' (-C DC 1 1, 5o--C9H, RMN (CDCl) 1, 5. 0.. OH, s.)., 3, 28 et 4, 23 (2H,
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ABq, J=18Hz) 5, 53 (1H, d, J=5Hz), 5, 7-5, 85 (2H, m), 7, 03 (ho, s), 7, 1-7, 67 (14H, m),
8, 57 (2H, d, J=5Hz) (3) le 1-oxyde de 7-t-butoxycarbonylamino-3-[2-(2pyrazinyl) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans).
IR (Nujol) : 3400, 1788, 1710, 1500 cm
RMN (DHSO-d6) cS : 1, 50 (9H, s), 3, 78 et 4, 65 (2H,
ABq, J=18Hz), 5, 10 (lH, d, J=5Hz),
5, 85 (1H, dd, J=5, lOHz), 6, 43 (lH, d, J=
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lOHz), 7, 03 (1H, s), 7, 0-7, 8 (12H, m), 8, 53 (2H, m), 8, 77 (lH, m).
(4) le 1-oxyde de 70tbutoxycabonylamino-3-[2- (3- pyridyl) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère cis),
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IR (Nujol) : 3400-3200 (large), 1780, 17QO, 14 9-0 cm RMN (CDC1 6 : 1, 48 (9H, s), 3, 72 (2H, d-d, J'=18Hz), 4, 50 (1H, d, J=5Hz), 5, 67-6, 00 (2H, m), 6, 27 (1H, d, J=10Hz), 6, 88 (1H, d, J=lOHz), 7, 1-7, 83 (12H, m), 8, 45-8, 73 (2H, m), (5) le l-oxyde de 7-t-butoxycarbonylamino-3-[2-(2pyridyl) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère cis).
IR (Nujol) : 3350, 1780, 1710, 1570 cm-1-
RMN (CDCl3) # : 1, 55 (9H, s), 3, 50 et 4, 35 (2H,
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ABq, J=18Hz), 5, 83 (2H, m), 6, 50 (1H, b s), 7, 00 (1H, s), 7, 05-8, 50 (15H, m) (6) le 1-oxyde de 7- [2-êthoxyim. ino-2- (5-amino--l, 2, 4thiadiazol-3-yl) acêtamidoj-3-. [2- (5-nitro-2-pyridyl) thio Vi, nyl,]-3- < :
êphej m-4-carhoxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans) Préparation 2 1) A une solution de 1-oxyde de 7-, t-butoxycarbQnyl-
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amino-3-[2-(3-pyridyl)thiovinyl]-3-céphem4--carboxylate de benzhydryle (isomère trans) (12, 3 g) dans de la diméthylformamide (70 ml) on a ajouté du trichlorure de phosphore (5, 5 g) à -40 C, Après agitation à la même tem- pérature pendant 30 minutes, le mélange réactionnel a été déversé dans un mélange d'acétate d'éthyle (200 ml) et d'eau (100 ml). La couche organique séparée a été lavée tour à tour avec une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure.
Le solvant a été
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évaporé sous vide pour donner du 7-t-butoxycarbonylamino- 3-[2- (3-pyridyl) thiovinyl]3céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans) (11, 1 g).
IR (Nujol) ; 3200, 1775, 1710, 1700, 1510 cm RMN (DMSO-d) : 1, 45 (9H, s), 3, 64 et 4, 08 (2H, ABq, J==18Hz), 3, 18, (lH, d, J=5Hz),
3, 50 (1H, dd, J=5, 8Hz), 6, 95 (1H, s), 7, 0-
8, 8 (14H, m).
2) Les'composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 2-1).
(1) le 7-t-butoxycarbonylamino-3-[2-(2-pyridyl) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans).
EMI53.2
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1700, 1670 cm RMN (CDC1. J 6 ; 1, 53 (9R, s), 3, 65, 41, (2H,
ABq, J=16Rz), 5, 07 (1H, d, J=5Hz), 5, 50 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7, 00 (1H, s), 7, 1-8, 0 (15H, m), 8, 50 (1H, d, J=4Hz) (2) le 7-t-butoxycarbonylamino-3-[2-(2-pyrazinyl) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans)
EMI53.3
IR (Nujol) : 328Q, 1772, 1703, 1500 cm RMN (DMSO-d,-) ; 1, 43 (9JH, s), 3,. 67 et 4, 07 CL' (2HL,ABq,J18Hz), 5, 18 (1H, d, J5Hz), 5, 57 (1H, d, J=5, 8H-2), 7, 00 (1H, p), 7, 0-7, 7 C12H, m), 8, 02 (1H, d, J=8Hz),
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8, 50 (2H, m), 8, 70 (1H, m), (3) le 7-t-butoxycarbonylamino-3-[2-(3-pyridyl) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère cis)
EMI54.1
IR (Nujol) : 3300, 3200, 1785, 1710, 1525 cm RMN N (CDC 13) Åa :
1, 47 ( ? H, s), 3, 82 (2H, b-s), 3 5, 04 (1H, d, J=5Hz), 5, 32-5, 72 (2H, m), 6, 25 et 6, 78 (1H, dx2, J=10Hz), 7, 11-7, 85 (2H, m), 8, 33", 8, 78 (2H, m) (4) le 7-t-butoxycarbonylamino--3- [2- (2-pyridyl) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère cis).
EMI54.2
IR (Nujol) : 3300, 17g5, 1715, 1670 cm" RMN (CDC1 : 1, 45 (9H-, s), 378 (2H, b s), 5, 00 (1H, d, J=5Hz), 5, 50 (1H, dd, J==5Hz, 8Hz), 6, 93 (1H, s), 6, 83 (1H, d, J=103z), 7, 10-8, 50 (15H, m)
EMI54.3
(5) le 7- [2-. êthoxyimino-2- (5-. mino-l, 2, 4-thiadiazol- 3-yl) acêtamido] 3 [2- (2-drmêthylaminoêthyl) thiovinyl] 3-. céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans).
(6) le 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino-1, 2, 4-thiadiazol- 3-yl) acétamido]-3-[2-(5-nitro-2-pyridyl) thiovinyl]-3-céphem- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans)
EMI54.4
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1680, 1620, 1595, 1570, 1520 cm RMN (DMSO-d6) 6 : 1, 32 (3H, t, J=7Hz), 3, 92 (2H, b s), 4, 25 (2H, q, J=7Hz), 5, 34 (1H, d, J=4Hz), 6, 00 (1H, d-. d, J=4, 8Hz), 7, 01 (lH, s), 7, 20-7, 91 (12H, m), 8, 42 (1H, d, J=5Hz), 8, 57 (1H, d, J3Hz), 9, 26 (1H, d, J=3Hz), , 6. 8 (1H, d, J-8Hz).
9 Préparation 3 1) A. une. solution refroidie de 7-t-butoxycarbonylamino-3-[2-(3-pyridyl) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate de
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benzhydryle (isomère trans ? (4, 7 g) dans de l'acétonitrile (100 ml) on a ajouté de l'acide p-toluènesulfonique (5, 3 g). Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 2 heures. Après enlèvement du solvant, le résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse à 5 % de Bicarbonate de sodium. La couche organique séparée a été lavée tour à tour avec de l'eau et de la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été évaporé sous vide pour donner du 7-amino-3- [2-
EMI55.1
(3-pyridyl) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans) (3, 2 g).
IR (Nujol) : 3200 (large), 1770, 1710, 1650 cm RMN (DMSO-d6) #: 3, 60 et 4, 10 (2H, ABq, J=18Hz),
4, 85 (la, d, J=4Hz), 5, 08 (1H, d, J=4Hz),
6, 83 (1H, d, J=16Hz), 7, 10 (1H, s), 7, 1-8, 8 (16H, m).
2) Lé composé suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle de la préparation 3-1).
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le 7-amino--3-[2- (2-pyridyl) thiovinyl]-3-céphem- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans) IR Nujol) : 1760-1770, 1710, 1650 cm" RMN (CDCl) $ : 3, 43-3, 80 (2H, m), 4, 73 (1H, d, J=4Hz), 5, 00 (1H, d, J=4Hz), 7, 00 (1H, s), 7, 1-. 7, 75 (15H, m), 8, 45 (1H, d, J=4Hz), Préparation 4
A une solution de l-oxyde de 7--t-butoxycarbonylamino-3- [2-. (2-pyrimidinyl) thiovinyle]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans) (4, 8 g) dans de la N, N-. diméthylformamide (25 ml) on a ajouté du trichlorure de phosphore (0, 8 ml) â.-30 C.
Après agitation pendant une heure à-30 C, le mélange réactionnel a été déversé dans un mélange d'acétate d'éthyle (300 ml) et d'eau (300 ml), La couche organique séparée a été lavée tour à tour avec une solution aqueuse a 5 % de bicarbonate de sodium, de l'eau et de la saumure. Le solvant a été évaporé sous vide pour
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donner du 7-t-butoxycarbonylamino-3-[2-(2-pyrimidinyl) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans) et on y a ajouté de l'acétonitrile (100 ml) et de l'acide p-toluènesulfonique (3, 5 g). Le mélange a été agité pendant 2 heures à 35 C. Après enlèvement du solvant, le résidu a été dissous dans de l'acétate d'éthyle et une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium.
La couche organique séparée a été lavée tour à tour avec de l'eau et de la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été évaporé sous vide pour donner du 7-amino-3-[2-(2-pyrimidinyl)thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans) (2, 5 g).
IR (Nujol) : 3300,, 3400, 1770, 1720, 1560,
1550 cm
RMN (DMSO-d) : 3, 65, 4, 04 (2H, ABq, J=18Hz),
4, 8-5, 2 (2H, m), 6, 90 (1H, d, J=18Hz), 7, 00 (1H, s), 7, 17-7, 67 (13H, m), 8, 68 (2H, d J=5Hz), Préparation 5 1) A une solution de 7-amino-3- [2- (3-pyridyl) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans) (3 g) dans du tétrahydrofurane (30 ml) contenant de la monotriméthylsilylacétamide (5 g) on a ajouté du chlorhydrate de chlorure de 2-éthoxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4thiadiazol-3-yl) acétyle (isomère syn) (1, 8 g) en agitant entre-10 et OOC, Le mélange réactionnel a été agité à la même température pendant 30 minutes.
Après addition d'acétate d'éthyle (150 ml) et d'une petite quantité d'eau, la couche organique séparée a été lavée tour à tour avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure et séchée sur du sulfate de magnésium. Le solvant a été évaporé sous vide pour donner du 7-[2-éthoxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-[2-(3-pyridyl) thiovinyl]-3-céphem4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans) (3, 1 g),
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TR (Nujol) ; 3300, 3150, 1780, 1720, 1680, 1610, 1520 cm RMN (DMSO-d6) 6 : 1, 2 (3H, t, J7Hz), 3, 6-4, 2 L2H,. m),, 40 (2H, q, J=7Hz), 5, 25 (1H, d,
J=5Hz), 5, 85 (1H, dd, J=5, 8Hz), 6, 82 (1H, d, J=16Hz), 6, 90 (1H, s), 7, 0-7, 7 (llH, m),
7, 5-8, 8 (6H, m), 9, 61 (1H, d, J=8Hz).
2) Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 5-1).
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(1) le 7- [2-mêthoxyimino-2- (2-formamidothiazol-4-yl) acétamido]-3-[2- (3-pyridyl) thiovinyU3-céphem-4-carbo- xylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1700, 1650, 1550 cm
RMN (DMSO-d6) # : 3, 92 (3H, s), 3, 70 et 4, 15 (2H, ABq, J=17Hz), 5, 27 (1H, d, J=4Hz),
5, 88 (1H, d J=4, 8 Hz), 6, 86 (1H, d, J=16Hz),
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692 (1H, s), 7, 2-8, 8 (16H, m), 9, 7 (1H, d, J=8Hz), 11, 6 (lH s) (2) le 7- [2-êthoxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3 [2- (2-pyridyl) thiovinyl]-3céphem- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) : 3390, 3250, 1760, 1715, 1660,
1620 cm
EMI57.4
RMN (DMSO-d6) 6 ;
9, 62 (lH, d, J=8Hz), 8, 48 (1H, d, J=4Hz), 8, 12 (2H, b--s), 7, 17-7, 78 (14H, m), 7, 00 (lH, d, J=16Hz), 6, 97 (lH, s),
5, 93 (lH, dd, J=8Hz, 5Hz), 5, 30 (1H, d,
J=5Hz), 4, 22 (2H, q., J=7Hz), 3, 93 (2H, ABq, J=18Hz), 1, 32 (3H, t, J=7Hz) (3) le 7- [2-éthoxyimino-2- (5-aminQ-l, 2, 4-thiadiazol- 3-yl) acétamido]-3-[2-(2-pyrimidinyl) thiovinyl-3-céphem-4carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans).
EMI57.5
p, f. : 164-167 C (décomposition) IR (Nujol) ; 330Q 3150, 1770, 1720, 1670, 1 & 1Q cm
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ID1N (DMSO-d6) # :
l, 27 (3H, t, J=5Hz), 3, 87 (2H, ABq, J=18Hz), 4, 20 (2H, q, J=7Hz),
5, 28 (1H, d, J=5Hz), 5, 88 (1H, dd, J=8Hz,
5Hz), 6, 23 (1H, s, J=16Hz), 6, 93 (1H, s),
7, 2-7, 6 (11H, m), 8, 07 (2H, b-s), 8, 65 (2H, d, J=5Hz), 9, 58 (1H, d, J=8Hz)
EMI58.1
(4) le 7-[2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) glyoxylamìdo] -3- [2-. (3-pyridyl) thiovinyl] -3-céphem-. 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 1780, 1710, 1660 cm RMN (mISa-d6) 6 : 3, 674 {02 (2H, m) T 5, 27 (1H, d, J=5Hz), 5, E8 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6, 93 (1H, s), 7, 06-7, 7 (27H, m), 7, 87 (1H, s),
7, 85-8, 83 (4H, m), 9,75 (1H, d, J=8Hz) (5) l'acide 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(5-amino-1,2,4- thiadiazol-3-yl) acêtamido]-3-- [2- (3-pyridyl) thiovinyl]'-3- céphem-4-carboxylique (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1600, 1400, 1160,
1050 cm"
EMI58.2
RMN (DMSO-dG) : 3, 403, 70 (2H m), 4, 37 (2H, s), 5, 03 (1H, d, J=5Hz), 5, 67 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6, 50 (1H, d, J=l & Hz), 7, 37 (1H, d,
J=16Hz), 7, 30-8, 57 (4H, m), 11, 17 (1H, d, J=8Hz) (6) le 7-[2-(3-benzhydryloxycarbonylpropoxyimino)- 2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3- [2-(3-pyridyl) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans).
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(7) le 7- [2- (l-mêthyl-'l-benzhydryloxycarbonylêthoxyimino)-2- (5-amino-1, 2, 4-, thadiazol-3-yl) acétamido]-3-. [2-. (3pyridyl) thiovinyl]-3-cêphem-4-carboxylate de benzhydryle r (isomère syn) (isomère trans), Préparation 6 1) A. une solution de 7-[2-méthoxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl) acétamido]-3-[2-(3-pyridyl) thiovinyl]-3-
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céphem4-carhoxy1ate de henzhydryle (isomère syn) (isomère trans) (2 g) dans du méthanol (20 ml), on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (0, 85 ml) à la températu- re ambiante et le mélange résultant a été agité entre 25 et 30 C pendant 2 heures.
De l'eau et de l'acétate d'éthy- le ont été ajoutés au mélange réactionnel et le mélange résultant a été réglé à- un pH de 7, 0 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche organique séparée a été évaporée sous vide pour donner un résidu jaunâtre. Un mélange de ce résidu et d'acide trifluoroacé- tique (5 ml) contenant de l'anisol (1 ml) dans du dichlorométhane (10 ml) a été agité entre 5 et 10 C pendant une heure. Le mélange a été déversé dans de l'éther diisopropylique (100 ml) pour donner un précipité qui a été rassemblé par filtration et dissous dans une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium à un pH de 5, 5.
La solution résultante a été chromatographiée sur une résine non ionique macroporeuse dite "Diaion-HP-20" et éluée avec une solution aqueuse à 20 % d'alcool isopropylique.
Les fractions contenant le composé recherché ont été concentrées et acidifiée à un pH de 2, 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré pour donner de l'acide 7-[2-méhoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-[2-(3-pyridyl) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (isomère trans) (0, 07 g).
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IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1540 cm RMN (DMSO-d6) ô : 3, 60 et 4, 00 (2H, ABq, J=18Hz), 3, 82 (3H, s), 5, 15 (1H, d, J=5Hz), 5, 68 (li, dd, J=5, 8 Hz), 6, 73 (1H, s), 6, 90, 7, 17 (2H, 2xd, J=16Hz), 7, 0.,.. 8, 8 (4H, m),
9, 58 (1H, d, J=8Hz.
2) Les composés suivants ont été obtenus d'une ma- nière semblable a-celle de la préparation 6L-1).
(1) l'acide 7- [2-éthoxyimino-2-(5-amino-1, 2, 4--thia- diazol-3-yl) acétamido]-3-[2-(3-pyridyl) thiovinyl]-3-céphem-
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4-carboxylique (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1620, 1530 cm
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RMN (DMSO-d6) 6 : 1, 25 (3H, t, J=7Hz), 3, 80 (2H, b ABq, J=18Hz), 4, 20 (2H, q, J=7Hz), 5, 15 (1H, d, J=5Hz), 5, 73 (1H, dd, J=5, 8Hz), 6, 88 et 7, 14 (2H, 2xd, J=l6Hz), 7, 3-8, 8 (4H, + 2H m), 9, 52 (1H, d, J=8Hz)
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(2) l'acide (2) l'acide 7-[2-éthoxyinino2 (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-[2- (2-pyridyl) thiovinyl]-3-cé- phem-4-carboxylique (isomère syn) (isomère trans). p. f. : 180 - 1840C (décomposition).
IR (Nujol) : 3450, 3300, 3200, 2400-2600, 1775,
1680, 1655, 1615 cm'
RMN (DMSO-d6) 6 : 1, 23 (3H, t, J=7Hz), 3, 83 (2H,
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ABq, J=18Hz), 4, 17 (3H, q, J=7Hz), 5, 18 (1H, d, J=5Hz), 5, 77 (li, dd, J=8Hz, 5Hz), 7, 03 (1H, d, J=lrjHz), 7, 1-7, 83 (4H, m), 8, 07 (2H, b-s), 8, 48 (1H, d, J=4Hz), 9, 55 (1H, d, J=8Hz).
(3) l'acide 7-[2-éthoxyiino-2- (5amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-y1) acétamido]3-[2- (2-pyrimidinyl) thiovinyl]-3cépheD-4-carboxylique (isomère syn) (isomère trans). p. f. : 194 - 1960C (décomposition).
IR (Nujol) : 3250, 3150, 2450-2550, 1760, 1670,
1655,1620cm-1
RMN (DMSO d6) Ò : 1, 32 (3H, t, J-7Hz), 3, 72 (2H,
ABq, 18Hz), 4, 17 (2H, q, J=7Hz), 5, 28 (1H, d, J=5Hz), 7, 48 (1H, d, J=16Hz), 7, 33 (1H, m),
8, 15 (2H, b-s), 8, 70 (2H, d, J=5Hz),
9, 62 (1H, d, J=8Hz).
(4) l'acide 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino-1, 2, 4-thia- diazol-3-yl)acétamido]-3-[2-(5-nitro-2-pyridyl)thiovinyl]-
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3-céphem-4-carboxy1ique (isomère syn) (isomère trans), IR (Nujol ; l780, 1690, l600, 1580, 1520 cm RMN (DMO-d) ù : 1, 35 C3H, t, J=7Hz), 3, 7-4, 45 6 1
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(4HL, m), 5, 30 (. lu, d, J=4Hz), 5, 90 (IH, dd, 4, 8Hz), 7, zu 3 (3H, m), 9, 71 (1H, d, J=8Hz) (5) l'acide 7- [2- (3-carboxypropoxyimino)-2- (5-ami- no-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-[2-(3-pyridyl) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1620, 1530 cm
EMI61.2
RMN (DHSO-d6) 0 : 1, 62, 7 (4H, m), 3, 8-4, 3 (4H, m), 5, 23 (lH, d, J=4Hz), 5, 82 (lH, dd, J=1, 8Hz), 7, 06 (2H, s), 7, 2-8, 8 (4H, m), 9, 62 (lH, d, J=8Hz).
(6) l'acide 7- [2- (l-mêthyl-l-carboxyêthoxyimino)-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3- [2- (3-pyridyl) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1610, 1520 cm-1
RMN (DMSO-d6) # : 1, 48 (6H, s), 3, 5-4, 2 (2H, m),
5, 15 (1H, d, J=5Hz), 5, 85 (lH, dd, J=5, 8Hz),
7, 0 (2H, s), 7, 2-8, 8 (4H, m), 9, 45 (1H, d, J=8Hz).
Préparation 7 1) Un mélange de 7-t-butoxycarbonylamino-3-[2-(2pyridyl) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans) (5, 0 g) et de N, N-dimêthylformamide (25 ml) et d'iodure de méthyle (5 ml) a été laissé au repos pendant 9 jours à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été déversé dans de l'éther diisopropylique et le résidu huileux résultant a été trituré avec de l'acétate d'éthyle et rassemblé par filtration pour donner du 7-t-bu- toxycarbonylamino-3- [2- (l-mêthyl-2-pyridinio) thiovinyl]-3- céphem-4-carboxylate de benzhydryle sous forme d'iodure (isomère trans) (5, 2 g).
IR (Nujol) : 3400, 1775, 1705-1695, 1650,
EMI61.3
1 1600 cm' RMN (DMSO-d6) # : 1, 38 (9H, b-s), 4, 00 (2H, ABq, J=18Rz) r 4, 23 (3H, s), 5, 23 (lH, d, J=5Hz),
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5, 65 (LE, dd, J=. 8H. z, 5Hz), 7, 00 (1H, s),
7, 17-7, 55 (11H, m), 7, 8-8, 5 (4H, m),
9, 2 (1H, d, J=5Hz).
2) Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 7-1).
(1) l'iodure de 7-t-butoxycarbonylamino-3-[2-(1méthyl-3-pyridinio)thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylatede benzhydryle (isomère trans).
IR (Nujol) : 3350-3450, 1775, 1710, 1660,
1620 cm'
RMN (DMSO-d6) 5 : 1, 4 (9H, s), 3, 5-4, 1 (2H, m),
4, 35 (3H, s), 5, 22 (1H, d, J=5Hz), 5, 58 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 97 (1H, s), 7, 1-7, 6 (12H, m), 8, 0-8, 3 (1LH, m), 9, 1 (lH, large s) (2) l'iodure de 7-t-butoxycarbonylamino-3-[2- (4-
EMI62.1
méthyl2-pyrazinio) thioviny1]3vCéphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans).
IR (Nujol) : 3350, 1785, 1717 cm' RMN(DMSO-d6) 5 : 1, 47 (9H, s), 3, 70 et 4, 17 (2H, ABq), J=17Hz), 4, 33 (3H, s), 5, 23 (1H, d,
J=5Hz), 5, 60 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7, 00 (1H, s), 7, 2-7, 6 (12H, m), 8, 05 (1H, d, J=8Hz),
8, 87 (1H, d, J=4Hz), 9, 30 (1H, d ; J=4Hz),
9, 33 (1H, s) (3) l'iodure de 7-t-butoxycarbonylamino-3-[2-(1-méthyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère cis).
EMI62.2
IR (Nujol) : 3400-3200 (large), 1770, 1710, 1660, 1620, 1520 cm'RMN (DMSO-D 1, 40 (9H, s), 3, 65 et 3, 95 6 (2H, ABq,J=18Hz) 4, 3 (. 3H s), 5, 18 (1H, d, J=5Hz), 5, 56 (1H, d-d, J=5Hz, 8Hz), 6, 85 (1H., d, J=8Hz), 6, 88 (lez s), 7, 03-,... 7, 73 (1OH, m), 7, 75-9, 15 (4H m)
<Desc/Clms Page number 63>
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(4) l'i. odure de 7-t-butoxycarb. onylamino-3-, [2- (lmêthyl-2-pyridiniothiovinyl-3-êphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère cis).
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1720, 1680, 1615,
1565 cm
EMI63.2
RMN (DMSO-d6) 6 ; 1, 47 (9H, s), 3, 5-4, 20 (2H, m), 4, 15 (3H, s), 5, 25 (1H, d, J=5Hz), 5, 67 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 73 (1H, d, J=10Hz), 7, 03 (1H, d, J=10Ifz), 6, 93 (1H, s), 7, 3- 9, 10 (15H, m) (5) l'iodure de 7-.[2-hydroxy-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acétamido]-3- (2- (l-méthyl-3-pyridinio) thiovi- nyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans).
EMI63.3
RMN (DMSO-d) < S : 3, 5-4, 1 (2H, m), 4, 33 (3H, s), 4, 9 (li, s), 5, 23 (1H, d, J=5Hz), 5, 77 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6, 53 (1H, s), 6, 94 (1H, s),
7, 02-7, 67 (27H-, m), 7, 68-9, 3 (4H, m).
(6) le bromure de 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino-1, 2, 4-
EMI63.4
thiadiazol-3-yl) acêtamido]-3- [2- (1-benzhydryloxycarbonylmêthyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-cêphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3250-3400, 1780, 1750, 1720, 1660,
1620 Cm
RMN (DMSO-d6) ô : 1, 13 (3H, t, J=6Hz), 3, 45 (2H,
EMI63.5
m), 4, 2 (2H, q, J=7Hz), 5, 33 (1H, ò., J==5Hz), 5, 75-6, 10 (3H, m), 6, 95 (1H, s), 7, 03 (lH, s), 7, 00 (1H, d, J=16Hz), 7, 2-7, 7 (21H, m) 8, 0-9, 33 (3H, m).
Préparation 8
Dans une solution de 7-[2- (2-tritylaminothia- zol-4-yl)glyoxylamido]-3-[2-(3-pyridyl)thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomè- re trans) (3, 1 g) dans un mélange de méthanol (16 ml) et de tétrahydrofurane (16 ml), on a ajoute du borohydrure
<Desc/Clms Page number 64>
de sodium (0, 033 g) en refroidissant par de la glace et le mélange a été agité pendant 10 minutes. Le mélange réactionnel a été réglé à un pH de 7, 0 avec de l'acide
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chlorhydrique à 10 % et extrait à l'acétate d'éthyle.
La couche organique séparée a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfatede magnésium et concentrée sous vide pour donner du 7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyacétamido]-3- [2-(3-pyridyl) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans) (2, 84 g).
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1720, 1680 cm RMN (DMSO-d) 6 : 3, 56-4, 02 (2H, m), 4, 9 (1H, s), 5, 22 (1H, d, J=5Hz), 5, 77 (1H, dd, J=8Hz,
5Hz), 6, 45 (1H, s), 6, 93 (1H, s), 7-7, 67 (27H, m), 7, 6-8, 7 (4H-, m) Préparation 9-1)
Dans une solution refroidie par de la glace
EMI64.2
d'acide 7-. [2-êthoxyimino-2- (5-amino-l, 24-thiadiazol-3-yl) acêtamido]-3- [2- (5-nitro-2-pyridyl) thiovinyl]-3--cëphem-4- carboxylique (isomère syn) (isomère trans) (1, 35 g) dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium (30 ml) on a ajouté de l'hydrosulfite de sodium (4, 05 g) en agitant. Le mélange a été agité pendant 30 minutes à la température ambiante et refroidi dans un bain de glace et acidifié jusqu'à un pH de 3, 5 avec de l'acide chlorhydriqe à 10 %.
Le précipité a été rassemblé, lavé et séché
EMI64.3
pour donner 1, 05 g d'acide 7- [2-ëthoxyimino-2- (5-amino- 1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acêtamidoj-3- [2- (5-amino-2-pyridyl) thiovinyl]-3-cêphem-4-carboxylique (isomère syn) (isomère trans), IR (Nujol) : 330Q, 1770, 1670, 1620, 1530 cm" RMN (DMQdg) 5 : 1, 27 (3H, t, J=6Hz), 3, 85 (2H, B s, 4, 20 C2H, q, J=6Hz), 5, 17 (us, d, J= 5Hz), 5, 77 (lH, dd, J5, 8Hz), 7, 0-7, 5 (4H, m), 8, 10 (1H, s), 9, 52 (lH., d, J=8Hz).
<Desc/Clms Page number 65>
Préparation 9-2)
A une suspension de pentachlorure de phosphore dans du toluène on a ajouté de l'acide 2éthoxyimino72 (5- amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétique (isomère syn) en refroidissant à O C et en agitant, ce qui a été poursuivi pendant 45 minutes entre 4 et 8 C. Le mélange réactionnel a été déversé dans de l'eau refroidie par de la glace en agitant. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau froide et la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium et évaporée à sec.
Le résidu a été trituré dans de l'éther diisopropylique et le mélange a été agité pen7 dant 10 minutes 30C. Le précipité résultant a été filtré, lavé avec de l'éther diisopropylique froid et séché
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pour donner du chlorure de 2-éthoxyimino-2- (5-dichloro phosphorylamino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétyle (isomère syn). p. f. : 115 C.
IR (Nujol) : 1780, 1590, 1550, 1220, 1050,
960, 910 cm
RMN (acétone-d 1, 37 (3H, t, J=7Hz), 4, 45 (2H, q, J=7Hz)
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Analyse pour CH. N. OPSCI : b b 4-3-3 C H N Cl P Calculée : 20, 48 1, 71 15, 93 30, 33 8, 82
Trouvé : 20, 79 1, 78 16, 22 30, 63 8, 98 Préparation 10
Le composé suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle de la préparation 1-1), le l-oxyde de 7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino- 1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-[2-(3,4-tétraméthylènepyridazin-6-yl) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate de ben-
EMI65.3
zhydryle (isomère syn) (isomère trans), IR (Nujol) ;
1780, 1710, 1660, 1610, 1520 cm RMN (DMSO-d-) < 5 1, 76- (4H, m), 2, 90 (4H, m), 3, 84 C2H, ABq, J=18Hz), 4, 68 (2H, d, J=5Hz), 5, 17 UR, d, J=5H. z), 5, 28 (2H, m) 5, 96 (lH,
<Desc/Clms Page number 66>
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dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 05 (1H, m), 6, 96 (IH, s), 7, 17, 7 (13H, m) 1 S, 06 (2H, large s), 9, 08 (1H, d, J=8Hz) Préparation11
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 2-1)
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1) le 2- [2allyloxyimino-2-.
(5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acêtamido]-3- [2- (1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) thiovinylJ-3-céphem4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) , (isomère trans)
IR (Nujol) : 3300 (large), 1790, 1740, 1690,
1640 cm-1 RMN (DMSO-d6) # : 3, 40 (2H, S), 4,57-4,90 (2H, m),
4, 93-5, 67 (4H, m), 5, 67-6, 13 (2H, m), 6, 13-
6, 90 (2H, m), 6-, 97 (1H, s), 7, 0-7, 57 (10H, m),
9, 60 (1H, s)
EMI66.3
2) le 7-. t-butoxycarbonylamino-3- {2- [l- (2-N, N-dimêthylaminoéthyl)-lH-tétrazol-5-yl] thiovinyl}-3--céphem-4- carboxylate de benzhydryle (isomère trans)
IR (Nujol) : 3300, 3350, 1780, 1710, 1600 cm
EMI66.4
RMN (CDC13) 6 :
1, 50 (9H, m), 2, 50 (6R, s), 3, 05 (2H, m), 3, 67 (2H, m), 4, 50 (2H, m),
5, 03 (1H, d, J=5H'z), 5, 60 (1H, m), 6, 95 (1H, s), 7, 33 (lOH, m), 3) le 7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-l, 2, 4-thiadia-. zol-3-yl) acétamido]-3- [2-(3,4-tétraméthylènepyridazin-6yl) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomè- re syn) (isomère trans).
* IR (Nujol) : 1770, 1710, 1670, 1610, 1520 cm
EMI66.5
RMN (DMSO-d-) ; 1, 80 (4H, ), 2, 8Q (4H, m), b 3, 86 (2H ; ABq, J=. 18Hz), 4, 66 (2H, d, J=5Hz)), 4, 6 : 6, (2H, d, J=5H. z), 5, 27 (1H, d, J=, 5H.. z), 5, 30 (1HL, m), 5, 88 (1H, dd, J=5Hz, 8H : z), 5, 90 (1H, m), 6, 96 (1H, s), 6-rS-7, 7 (13Hr m) r 9, 64 (Ui, d, J=8Hz)
<Desc/Clms Page number 67>
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4) le chlorhydrate du chlorure de 7--[2-allyloxYimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl) acétamido]3-{2-[l-(3-N, Ndimêthylaminopropyl)--3-pyridinio] thiovinyl}-3-cêphejn-4z-1 carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère cis)
RMN (DMSO-d6) # :
2,5 (2H, m), 3, 45 (2H, m),
3, 8 (2H, m), 4, 6-4, 7 (4H, m), 5, 28 (1H, d,
J=5Hz), 5, 3 (2H, m), 5, 95 (2H, m), 6, 50 (1H, d, J=lOHz), 6, 90 (1H, s), 7, 2-7, 6 (14H, m), 8, 5 (1H, s),'8, 2-9, 8 (5H, m) 5) le 7- [2-éthoxyimino-2-(5-amino-1, 2, 4-thiadiazol- 3-yl)acétamido]-3-(2-tosyloxyvinyl)-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère cis).
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1720, 1670, 1530 cm-1
EMI67.2
RMN (DMSO-d) ô ; 1, 30 (3H, t, J=7Hz), 2, 43 b (3H, s), 3, 60 (2H, m), 4, 23 (2H, q, J=7Hz), 5, 23 (1H, d, J=5Hz), 5, 91 (1H, m), 6, 00 (1H, d, J=7Hz), 6, 62 (il, d, J=7Hz), 6, 84 (1H, s), 7, 33 (12H, m), 7, 82 (2H, d, J=8Hz), 8, 12 (2H,
EMI67.3
la. s), 9', 58 (1H, d, J=9Hz) 6) le 7- [2-êthoxyimino-2- (5-amino--l, 2, 4-thiadiazol- 3-yl) acêtamido]-3- (2-tosyloxyvinyl)-3-céphem-4-carboxyla- te de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1720, 1670, 1530 cm--l
EMI67.4
RMN (DMSO-d,) 6 :
1, 26 (3H, t, J=7Hz), 2, 40 (3H, b s), 3, 70 (2H, m), 4, 20 (2H, q, J=7Hz), 5, 21 (1H, d, J=5Hz), 5, 90 (lH, dd, J=5Hz, 9Hz), 6, 50 (1H, d, J=12Hz), 6, 88 (lH, s), 7, 32 (13H, m), 7, 80 (2H, d, J=8Hz), 8, 10 (2H, la. s), 9, 57 (1H, d, J=9Hz)
EMI67.5
7) le 7-N [2-allyloxyim. ino-2-- (5-sa. mino-l, 2, 4.thiadia-. zol-3-yl) acêtainido]-3- (2-tosyloxyvinyl)-3-cêphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère cis) IR Nujol) ; 3300, 3200, 1770, 1720, 1680, 1530 cmRMN (DMSO-d6 ' ), 3, - m),
<Desc/Clms Page number 68>
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4, 65 (2H :, d, J=5H. z), 5, 04-5, 57 (2H, m), 5, 18 (lH, d, J=5Rz), 5, 67-6, 10 (2H, m), 5, 95 (lH., d, J=7Hz), 6, 60 (1H, d, J=7Hz), 6, 80 (ur, s), 7, 32 (12R, m), 7, 80 (2H, d, J=8Hz), 8, 09.
(2H large s), 9, 59 (1H, d, J=9Hz) 8) le 7- [2-allyloxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4--thiadiazol-3-yl) acétamido]3 (2-tosyloxyvinyl)-3-cêphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 1770, 1715, 1670, 1620, 1520 cm RMN (DMSO-d6) 6 : 2, 40 (3HJ s), 3, 55 et 3, 93 (2H, ABq, J=17Hz), 4, 70 (2H, J=4, 5Hz), 5, 1,, 5, 6 (2H, m), 5, 23 (1H, d, J=5Hz), 5, 7-6, 2 (1H, m), 5, 95 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 53 (1H, d, J=llHz), 6, 90 (1H, s), 7, 1-7, 6 (11H, m), 7, 47 (2H, d, J=9Hz), 7, 86 (2H, d, J=9Hz), 9, 67 (1H, d, J=8Hz) 9) le 7-2-t-butoxycarbonylmêthoxyimino-2- (2-formamidothiazol-4-yl) acétamido]-3- (2-tosyloxyvinyl)-3cephem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère cis) IR (Nujol) : 3250, 1780, 1720, 1672 cm RMN (DMSO-d6) 6 :
1, 43 (9H, s), 2, 36 (3H, s), 3, 8 (2H, m), 4, 6 (2H, large s), 5, 23 (1H, d, J=5Hz), 6, 0 (1H, m), 6, 0 (1H, d, J=7Hz), 6, 60 (1H, d, J=7Hz), 6, 83 (1H, s), 7, 3-8, 0 (15H, m), 8, 52 (1H, s), 9, 60 (1H, d, J=8Hz).
10) le 7- [2-ni. ethoxyimino--. 2- (5-amino-l, 2, 4-thiadia-zol-3-yl) acêtamido]-3-(2-tosyloxyvinyl)-3- < ; êphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans) p. f. : 115, 120oC (décomposition) IR (Nujol) : 3300, 3200, 1770, 172Q, 1680, 1630, 1595, 1525 ! 1495 cm RMN (DMSO-d6) : 2f40 (3H s), 3, 35 (2H, large s), 3, 9 : 3 (3H, s), 5, 22 (lit, d, J=5Hz), 5, 90 (IR1H, dd J=5Hz, 8Hz), 6, 52 (1H, d, J=12H. z),
<Desc/Clms Page number 69>
EMI69.1
6, 88 (1H., s), 7, 23 (1H, d, J=12Hz), 7, 33 (10H, large s), 7, 47 (2H, d, J=8Hz), 7,82 (2H, d, J=8Hz),
8, 10 (2H, large s), 9., 60 (1H, d, J=8Hz).
Préparation 12
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 3-1)
EMI69.2
1) le 7-amino-3- [2- (3-pyridyl) thiovinyl]-3céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère cis) RMN (DMSO-d6) 6 : 3, 80 (2H, s), 4, 87 (1H, d, J=4Hz), 5, 12 (1H, d, J=4Hz), 6, 60 (2H, dd, J=10Hz, 16Hz), 6, 92 (1H, s), 7, 04--7, 84 (lah, m), 8, 12-8, 72 (3H, large) 2) le l-oxyde de 7-amino-3-(2-toxyloxyvinyl)-3- céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans)
IR (Nujol) : 3400, 1765, 1715, 1620, 1580 cm
RMN (DMSO-d6) 6' : 3, 45 et 4, 28 (2H, ABq, J=18Hz),
4, 82 (hui, dd, J=8Hz, 5Hz), 6, 63 et 7, 20 (2H, dd, J=12Hz), 6, 87 (1H, s), 7, 10-7, 57 (lOH, m)
EMI69.3
3) le 7-amino-3- {2- [l-.
(2-N, N-diméthylaminoêthyl)lH-tétrazol-5-yl] thiovinyl}-3-cêphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans) Préparation 13
Les composés suivants ont été obtenus d'une maniè- re semblable à celle de la préparation 5-1) 1) le l-oxyde de 7- [2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2, 4-thiadiazol-3-yl)acétamido]-3-(2-tosyloxyvinyl)-3-céphem-
EMI69.4
4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans) R1v1N (DHSO-d6'0 :
2, 43 (3H, s), 3, 60 et 4, 15 b (2H, ABq, J=18Hz), 4, 71 (2H, d, J=5Hz), 5, 07 (1H, d, J=5Hz), 5, 10-5, 60 (2H, m), 5, 98 (1H, dd, J5Hz, 8Hz), 5, 80-6, 3 (1H, m),
6, 76 (1H, d, J=12Hz), 6,95 (1H, s), 7, 1-7, 7 (13H, m), 7,91 (2H, d, J=9Hz), 9,10 (1H, d, J=9Hz) 2) le 7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadia-
<Desc/Clms Page number 70>
zol-3-yl) acétamido]-3-[2-(3-pyridyl) thiovinyl]-3-céphem- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère cis)
EMI70.1
RMN (DMSOD 3, 85 (2H, large), 4, 70 (2H, d, J=5Hz), 5, 30 (1H, d, J=5Hz), 5, 10-5, 57 (2H, m), 5, 80-6, 13 (2H, m), 6, 63 (2H, s), 6, 93 (1H, s), 7, 17-7, 67 (10H, m), 7, 67- 8, 67 (4H, m), 9, 70 (1H, d, J=8Hz) 3) le 7- [3-hydroxy-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)propionamido]-3- [2- (3-pyridyl) thiovinyl]-3--cëphem'-4-carbo- xylate de benzhydryle (isomère trans)
IR (Nujol) :
3350, 1770, 1710, 1670, 1650, 1620,
1570, 1520 cm-1
RMN (DMSO-d6) 6- : 3, 30-4, 05 (5H, m), 4, 95 (1H, d, J=5Hz), 5, 85 (1H, m), 6, 20 (1H, s), 6, 53 (1H, d, J=16Hz), 7, 00 (lH, s), 7, 15-7,50 (26H, m), 7, 70-8,65 (5H, m)
EMI70.2
4) le 7-. [2-mêthoxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol- 3-yl) acétamido]-3-, [2- (3-pyridyl) thiovinyl]-3-cêphem-4-car- boxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère cis)
IR (Nujol) : 3300, 3150, 1780, 1730, 1680, 1620,
1530 cm"
EMI70.3
RMN (DHSO--d6) cS :
3, 83 (2H, m), 3, 92 (3H, s), 5, 28 (1H, d, J=5Hz), 5, 95 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz),
7, 32 (1H, d, J=lOHz), 6, 68 (1H, d, J=10Hz),
6, 90 (1H, s), 7, 15-7, 60 (lOH, m), 7, 65-8, 70 (6H, m), 9, 60 (1H, d, J=8Hz) 5) le 7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-[2-(3-pyridyl) thiovinyl]-3-céphem-4carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans)
EMI70.4
RMN (DMSO-d6) 6 ; 3, 95, 4, 19 (2H, ABq, J=18Hz) 4, 66- 12H, d, J=5Hz), 5, 1-5, 6 (2H, m), 5, 23 (1H, d, J= ; 5Rz', 5, 91 (lH, ddr J=5Hz, 8Hz), 6, 8-7, 7 (13H, m), 6, 92 GlH, s), 7, 87 (lR, dd, J=2lfz, 8Hz), 8, 11 (2H, large s), 8, 55 (2H, m), 9, 65 (1H, d, J=8Hz)
<Desc/Clms Page number 71>
EMI71.1
6) le l-oxyde de 7-.[2--êthoxyimino-2-.
(5-amino-l, 2, 4thiadiazol-3-yl) acétamidoj-3- (2-tosyloxyvinyl)--3-céphem- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère cis)
IR (Nujol) : 3320, 3150, 1800, 1720, 1660,
1520 cm
EMI71.2
RMN (DMSO-d6) : 1, 30 (3H, t, J=7Hz), 2, 39 (3H, b s), 3, 83 (2H, m), 4, 23 (2H, q, J=7Hz), 5, 05 (1H, d, J=5Hz), 6, 06 (1H, m), 6, 16 (1H, d,
J=7Hz), 6, 67 (1H, d, J=7Hz), 6, 86 (1H, s),
7, 33 (12H, m), 7, 85 (2H, d, J=8Hz), 8, 95 (1H, d, J=9Hz) 7) le l-oxyde de 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino-1,2, 4thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-(2-tosyloxyvinyl0-3-céphem- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans)
EMI71.3
RMN (DMSO-d) :
1, 33 (3H, t, J=7Hz), 3, 67 (2H, m), 4, 26 (2H, q, J=7Hz), 5, 10 (1H, d, J=5Hz),
6, 07 (1H, dd, J=5Rz, 9Hz), 6, 77 (1H, d,
J=12Hz), 6, 95 (lEI, s), 7, 38 (13H, m), 7, 88 (2H, d, J=7Hz), 9, 05 (1H, d, J=9Hz) 8) le l-oxyde de 7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-1, 2,
EMI71.4
4-thiadiazol-3-yl) acêtamido]-3- (2-tosyloxyvinyl)-3-cêphem- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère cis) RMN (DMSO-d.-) 6 :
2, 36 (3H, s), 3, 80 (2H, m),
4, 68 (2H, d, J=5Hz), 4, 95-5,53 (3H, m),
5, 70-6, 30 (2H, m), 6, 15 (1H, d, J=7Hz),
6, 65 (1H, d, J=7Hz), 6, 84 (1H, s), 7, 34 (12H, m), 7, 83 (2H, d, J=8Hz), 9, 02 (1H, d, J=8Hz) 9) le l-oxyde de 7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl)acétamido]-3-(2-tosyloxyvinyl)-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans)
RMN (DMSO-d) 4 ;
2, 43 (3H, s), 3, 60 et 4, 15
EMI71.5
(2H, ABq, J=19Hz), 4,71 (2H, d, J=5Hz), 5, 07 (1K, d, J=5Hz), 5/1-5, 6 (2H, m), 5, 99 (1H, dd, J=5Hz, 8Rz), 5, 8-. 63 (1H, m), 6, 76 (lH, d,
<Desc/Clms Page number 72>
EMI72.1
J = 12 fiz), 6, 9. 5 (l fi, s), 7, 1-7, 7 (13H, m), 7, 91 (2H, d, J=9Hz), 9, 10 (lH, d, J=9Hz) 10) le 7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acêtamido]-3- {2- [l- (2-N, N-dimêthylaminoêthyl)-lHtêtrazol-5-yl] thiovinyl}-3-cêphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) :
3250, 170, 1715, 1640, 1520 cm RMN (DMSO-, d 2, 20 (6H, s), 3, 30"7. 4, 00 (4H, m), 6
4, 67 (2H, d, J=5Hz), 5, 15-5, 50 (3H, m),
5, 70-6, 15 (1H, m), 6, 70-7, 10 (3H, m), 7, 33 (lOH, m), 9, 67 (1H, d, J=8Hz) 11) le l-oxyde de 7-[2-méthoxyimino-2-(5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-(2-tosyloxyvinyl)-3-céphem- 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans) p. f. : 135-140 C (décomposition)
IR (Nujol) : 3300, 3150, 3050, 1790, 1720, 1675,
1625, 1595, 1520, 1495 cm-1
RMN (DMSO-d6) < 5 :
2, 40 (3H, s), 3, 72 et 4, 35 (2H,
ABq, J=15Hz), 3, 93 (3H, s), 5, 07 (1H, d,
J=5Hz), 6, 05 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 80 (1H d, J=12Hz), 6, 93 (lH, s), 7, 27 (1H, d, J=12Hz
EMI72.2
(2H, d, J=8Hz), 7, 20-7, 60 (10H + 2H), 7, 50 (2H, d, J=8Hz),
7, 85 (2H, d, J=8Hz), 9, 10 (lH, d, J=8Hz), 12) le l-oxyde de 7-[2-t-butoxycarbonylméthoxyimino- 2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-(2-tosyloxyvinyl)-3céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère cis).
IR (Nujol) : 3300, 1790, 1720, 1675 cm-1
RMN (DMSO-d6) 6 : 1, 43 (9H, s), 2, 38 (3H, s),
3, 8 (2H, m), 4, 67 (2H, large s), 5, 12 (lH, d,
EMI72.3
J= ; 5Hz), 6,, 1 (1H, m), 6, 1-6, 8 (2H, m)
6, 90 (1H, s), 7, 6-8, 0 (15H, m), 8, 55 (1H, s), 8, 9 (1H, d, J=8Hz).
Préparation 14
Les composes suivants ont été obtenus d'une ma-
<Desc/Clms Page number 73>
nière semblable à celle de la préparation 6--1).
1) l'acide 7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3- 2- (1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) tbiovinyl]3éphemr 4-carboxylique (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1670, 1620, 1520 cm
EMI73.1
RMN (DMSO-d6) 6- : 2, 0 (1H, s), 3, 6-4, 16 (2H, b m), 4, 72 (2H, s), 5, 22 (1H, d, J=5Hz), 4, 84-5, 56 (3H, m), 5, 84 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 7, 22 (2H, s), 9, 6 (1H, s)
EMI73.2
2) l'acide 7- [2-. allyloxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4thiadiazol-3-yl) acétamido]-3- [2- (3-pyridyl) thiovinyl]-3céphem-4carboxy1ique (isomère syn) (isomère cis) IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1610, 1525 cm RHN (DNSO-d6) 6 :
3, 92 (2H s), 4, 73 (2H, d, J=5Hz), 5, 27 (1H, d, J=5Hz), 5, 10-5, 60 (2H, m), 5, 77-6, 07 C2H, m), 6, 75 (2H, ABq, J=lOHz, 14Hz), 7, 30-8, 73 (2H, m), 9, 65 (1H, d,
J=8Hz) 3) l'acide 7-. 2-méthoxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl)acétamido-3-[2-(3-pyridyl)thiovinyl]-3-céphem- 4-carboxylique (isomère syn) (isomère cis)
IR (Nujol) : 3300, 3170, 1770, 1670, 1615,
1520 cm RHN (DMSO--d6) 6 :
3, 93 (2H, ABq, J=18Hz), 3, 96
EMI73.3
(3H, s), 5, 27 (1H, d, J=5Hz), 5, 87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 63 (lH, d, J=llHz), 6, 85 (1H, d, J=llHz), 7, 33-7, 67 (4H, m), 8, 13 (2H, large s), 9, 67 (1H, d, J=8Hz)
EMI73.4
4) l'acide 7- [2-allyloxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-ylacetamido]-33 {2- l-(2, N,N-diméthylaminoêthyl)lH-tetrazol-5-yl] thiovinyl}-3-cêphem-4-carboxylique (isomë-. re syn) (isomère trans) IR (Nujol) :. 3300, 3150, 2650, 2400, 1765, 1695, 1670, 1600, 1520 cm" RM.
N (Dd-020) :. 3, 05 (6H, m), 3, 50-. 4, 2Q (4R, m),
<Desc/Clms Page number 74>
EMI74.1
4, 70-5, 05 (4H, m), 5, 20-5, 70 (2H, m), 6, 15 (1H, d, J=16Hz), 7, 23 (1H, d, J=16Hz) 5) l'acide 7- [2-allyloxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4thiadiazol-3-yl) acêtantido]-3- [2- (3, 4-têtramêthylènepyridazin-6-yl) thiovinyl]-3céphem-4carboxylique (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3200, 1770, 1670, 1620, 1560, 1520 cm RMN (Dr-1S0-d6) 6 : 1, 78 (4H, m), 2, 50-3, 20 (4H, b m), 3, 83 (2H, ABq, J=18Hz), 4, 67 (2H, d, J=5Hz), 5, 25 (1H, d, J=5Hz), 5, 28 (2H, m), 5, 80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5, 87 (1H, m), 7, 25 (1H, dd, J=15Hz), 7, 48 (1H, s), 8, 10 (2H-, large s), 9, 60 (1H, d, J=8Hz) 6) l'acide 7-[2allyloxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4thiadiazol-3-yl) acëtamido]-3-- [2 (3-pyridyl) thiovinyl]-. 3céphem-4-carbxylique (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3150, 1765, 1670, 1520 cm" RMN (DMSO-. dg) :
3, 85 (2H, m), 4, 70 (2H, d, J= 5Hz), 5, 20 (1H, d, J=5Hz), 5, 2-5, 6 (2H, m), 5, 83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5, 8, 6, 3 (1H, m), 7, 43 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7, 93 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8, 13 (2H, large s), 8, 60 (2H, m), 9, 61 (1H, d, J=8Hz) 7) l'acide 7- [2-êthoxyimino-2-- (5-amin. o-l, 2, 4-thiadiazol-3-y1acétamido]-3- (2tosyloxyviny1) -3céphem-4-carboxylique (isomère syn) (isomère cis) IR (Nujol) : 3300, 3200, 1770, 1760, 1620, 1520 cm RMN (DSO-d) 6 : 1, 27 (3H, t, J ;
=7Hz), 2, 43 (3H, s), 3, 59 (2H, m), 4, 18 (2H, q, J=7Hz), 5, 13 (1H, d, J=5Hz), 5, 81 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 07 (1K, d, J=7Hz), 6, 67 (1H, d, J==7Hz), 7, 48 (2H, d,J=9Hz), 7, 87 (2H d, J=9Hz), 8, 06 (2H arge s), 9, 48 (IH, d, JSHz)
<Desc/Clms Page number 75>
8) l'acide 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl)acétamido]-3-(2-tosyloxyvinyl)-3-céphem-4carboxylique (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) : 3300, 3200, 1770, 1670, 1620,
1520 cm'
EMI75.1
RMN (DMSO-d6) 6 :
1, 22 (3H, t, J=7Hz), 2, 40 b (3H, s), 3, 65 (2H, m), 4, 15 (2H, q, J=7Hz), 5, 12 (1H, d, J=5Hz), 5, 77 (lH, dd, J=5Hz, 9Hz), 6, 60 (1H, d, J=12Hz), 7, 15 (1H, d, J=12Hz), 7, 45 (2H, d, J=8Hz), 7, 82 (2H, d, J=8Hz), 8, 04 (2H, large s), 9, 49 (1H, d, J=9Hz)
EMI75.2
9) l'acide 7--2-allyloxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4thiadiazol-3-yl) acétamido]-3- (2--tosyloxyvinyl)--3-cêphem- 4-carboxylique (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) :
3300, 3200, 1770, 1670, 1620, 1590, 1520 cm RMN (DMSO-d 2, 41 (3H, s), 3, 66 (2H, m), 4, 67 (2H, d, J=4Hz), 5, 15 (lH, d, J=5Hz), 5, 2.., -5, 6- (2H, m), 5, 80 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz),
6, 60 (1H, d, J=llHz), 7, 20 (1H, d, J=llHz),
7, 47 (2H, d, J=8Hz), 7, 87 (2H, d, J=8Hz),
8, 10 (2H, large s), 9, 55 (1H, d, J==8Hz) 10) l'acide 7- [3-hydroxy-2-(2-aminothiazol-4-yl) propionamido-3-[2-(3-pyridyl)thiovinyl]-3-céphem-4carboxylique (isomère trans)
IR (Nujol) : 3250, 3150, 1770, 1660, 1600,
1520 cm'
RMN (DMSO-d6) # :
3,3O4,OO (5H, m), 5, 03 (IH, d,
EMI75.3
J=5Hz), 5, 60 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 30 (lH, large s), 6, 33 (lH, d, J=16Hz), 6, 90 (2H, s), 7, 2O-8,85 (6H, m), 11) l'acide 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(2-aminothia-
EMI75.4
zol-4-yl) acétamido]-.3-(2-tosyloxyvinyl)-3-cëphem-4-carbo-. xyliqua (. isomère syn) (isomère cis)
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EMI76.1
IR (Nujol) : 3300, 1775, 1705, 1650 (large) RMN(DMSO-d) 5- : 2, 46 (3H, s), 3, 70 (2H, m), 6
4, 66 (2H, large s), 5, 20 (1H, d, J=5Hz),
5, 85 (1H, m), 6, 15 (1H, d, J==7Hz), 6, 70 (1H, d, J=7Hz), 7, 56, 7, 93 (2H, ABq, J=8Hz),
9, 52 (1H, d, J=8Hz) 12) l'acide 7- [2-méthoxyimino-2- (5-antino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl)acétamido]-3-(2-toxyloxyvinyl)-3-céphem-4carboxylique (isomère syn) (isomère trans) p. f. :
145-150 C (décomposition)
IR (Nujol) : 3400, 3300, 3190, 2550, 1770, 1670,
1525, 1595, 1525 cm'
RMN (DMSO--d6) 6 : 2, 43 (3H, s), 3, 60 et 3, 80 (2H, ABq, J=18Hz), 3, 93 (3H, s), 5, 17 (1H,
EMI76.2
d, J=5Ez), 5, 83 (1K, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 65 (1H, d, J=12Hz), 7, 18 (1H, d, J=12Hz), 7, 52 (li, d, J=8Rz), 7, 88 (1H, d, J=8Hz), 8, 12 (2H, large s), 9, 58 (1H, d, J=8Hz).
Préparation 15
Les composes suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de la préparation 7-1).
1) l'iodure de 7-[3-hydroxy-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) propionamido]-3-[2-(1-méthyl-3-pyridinio) thiovi- nyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trahis)
IR (Nujol) : 3300, 3150, 1770, 1710, 1670, 1620,
1570, 1530 cm
RMN (DMSO-d6) # : 3, 30-3, 90 (5H, m), 4, 30 (3H, s),
5, 20 (1H, d, J=5Hz), 5, 80 (1H, m), 6, 33 (1H, s), 6, 62 (1H, d, J=16Hz), 7, 10-7, 67 (2H, m),
8, Qu-9, QO (3H, m), 9, 17 (1H, large s) 2) l'iodure de 7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-1, 2, 4-
EMI76.3
thiadiazol-3-yl) acêtamido]-3- {2- [l- (4-méthylpipérazin-lylcarbonylméthyl)-.3-pyridiniot'iovinyl}-3-.céphem-4-carbo- xylatede benzhydryle (isomèe syn) (isomère trans)
IR (Nujol) ;
3350 (large), 178Q, 1710, 1670,
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EMI77.1
1620 cm RMN (DNSO-d6'Ó : 2, 70-2, 87 (8H, m-3, 23-3, 63 ?-3, 23-3, 63 (7H, m), 4, 67 (2H, d, J=5Hz), 5, 07-5, 53 (4H, m), 5, 70-6, 20 (3H, m), 6, 97 (1H, s), 7, 07-7, 57 (lOH, m), 7, 90-9, 43 (4H, m), 9, 67 (1H, d, J=8Hz)
EMI77.2
3) l'iodure de 7-[2allyloxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4thiadiazol-3-yl) acétamido]-3- [2- {l- [3- (4-mêthylpipêrazinl-yl) propyl]-3-pyridinio} thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans) Préparation 16 A une solution de 7-[2-éthoxyimino-2- (5-amino- 1, 2, 4-thiadiazol-3) yl) acétamido]-3-éthynyl-3-céphem-4-car- boxylate de benzhydryle (isomère syn) (294 mg) dans un mélange d'acétonitrile (2 ml) et d'eau (1 ml)
on a ajouté du chlorure de 3-mercapto-1-méthylpyridinium (97 mg) à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été agité pendant une heure à la même température et puis évaporé à sec sous vide pour donner du chlorure de 7-[2-éthoxyimino- 2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-[2-(1-mé- thyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère cis) (360 mg). p. f. : 140-145 C (décomposition)
IR (Nujol) :
3350, 1780, 1720, 1675, 1525 cm" Préparation 17 1) Dans un mélange de chlorhydrate de chlorure de 1- (3-aminopropyl)-3-mercaptopyridinium (2, 8 g) et de diisopropyléthylamine (0, 5 ml) dans de la N, N-diméthylformamide (30 ml) on a ajouté du 7- [2-allyloxyimino-2- (2-formamido-
EMI77.3
thiazol-4-yl) acétamido]-3- (2-tosyloxyvinyl)-3-cêphem-4carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans) (3, 0 g).
Le mélange réactionnel a été agité à la température ambiante pendant 4 heures et déversé dans de l'acétate d'éthyle (250 ml) Les précipités résultants ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'acétate d'éthyle 1
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et sèches sous pression réduite pour donner du chlorhydrate de chlorure de 7-[2-allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-{2-[1-(3-aminopropyl)-3-pyridinio]thiovinyl}-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (iso-mère syn) (isomère trans) (3, 5 g).
IR (ujol) : 1770, 1705, 1660, 1610 cm RMN (DMSO-d6) # : 2, 50 (2H, m), 3, 0 (2H, m),
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3, 98 (2zarge s), 4, 80 (2H, m), 5, 33 (IH, d, J=5Hz), 5, 30 (2H, m), 5, 95 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7, 0 (lH, s), 7, 2-7, 7 (13H, m), 8, 5 (1H, s), 8, 9-9, 6 (5H, (m) 2) Le compose suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle de la préparation 17-1) le chlorhydrate du chlorure de l-oxyde de 7-[2-
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allyloxyimino-2- (2-formamidothiazol-4-yl) acétamido]-3- {2- [l- (3-N, N-dimêthylam. inopropyl)-3-pyridinio] thiovinyl} 3- céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère cis)
IR (Nujol) :
1780, 1710, 1660, 1630 cm
RMN (DMSO-d6) # : 2, 7 (2H, m), 2, 90 (6H, s),
3, 1 (2H, m), 4, 2 (2H, m), 4, 8 (4H, m), 5, 2 (1H, d, J=5Hz), 5, 3 (2H/m), 6, 0 (2H, m),
6, 95 (1H, s), 7, 0-7, 6 (13H, m), 8, 0-9, 4 (5H, m) Préparation 18 1) A une solution de chlorhydrate du chlorure de
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7-'[2-allyloxyimino-2-(2-formamidothiazol-4-yl) acêtamJ. do]-3- {2- [l- (3-aminopropyl)-3-pyridinio] thiovinyl} 3-céphem-4- carboxylate de benzhydryle (isomèr syn) (isomère trans) (3, 5 g) dans du méthanol (70 ml) on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré (1, 90 ml).
Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 3 heures et demie et de- versé danses l'acétate d'êthyle. Les précipités résultants ont été rassemblés par filtration et lavés avec de l'acé- ta te d'éthyle pour donner du dichlorhydrate de chlorure de
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7-[2-allyloxyimi. no-. 2- (2--ami. nothiazol-4-yl) a. cétamido]-3- 2-[l- (3-aminopropyl)-3-pyridinio] thiovinyl}-3-cêphem-4- carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans), (1, 4 g).
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RMN (DMSO-d) 8 : 2, 50 (2H, m), 2, 9 (2H, m), 3, 45 (2H, m), 4, 85 (2H, m), 5, 26 (1H, d, J==5Hz), 5, 2 (2H, m), 5, 9 (2H, m), 6, 95 (1H, s),. 7, 4 (12H, m), 7, 6 (1H, s), 8, 1-8, 7 (3H, m), 8, 9-9,6 (3H, m) 2) Le composé suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle delà préparation 18-1)
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le 7-[2t-butoxycarbonylméthoxyirnino-2- (2aminothiazol-4-yl) acétamido]73- (2-tosyloxyvinyl) -3Ïcé- phem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère cis)
IR (Nujol) : 33QO, 1780, 1718, 1672, 1630 cm RMN (DMSO-d6) # :
1, 43 (9H, s), 2, 40 (3H, s),
3, 65 (2H, m), 4, 60 (2H, large s), 5, 23 (1H, d,
J=5Hz), 6, 0 (1H, m), 6, 04 (lH, d, J=7Hz),
6, 67 (1H, d, J=7Hz), 6,85 (1H, s), 7,3-8, 0 (15H, m), 9, 52 (1H, d, J=8Hz) Préparation 19
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Une suspension de 7- éthoxyimino-2- (5-amìno- 1, 2, 4-thiadiazol3-yl) acêtamido]-3- [2- (l-mêthyl-3-pyridinio) thiovinyH-3-cêphem--4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) (5, 5 g) dans de l'eau (300 ml) a été réglée à un pH de 6, 5 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodi.
um en refroidissant à O-5 C et puis on a ajouté du borohydrure de sodium (800 mg) par parties en réglant simultanément à un pH-de 7, o avec de l'acide chlo- rhydrique IN, Le mélange réactionnel a été agité pendant une heure à O-5 C et puis réglé à un pH de 3, 0 avec de l'acide chlorhydrique 6N. Une petite quantité de matières insolubles a été séparée par filtration. Le filtrat a été soumis à une chrqmato'graphie sur colonne sur une résine
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d'adsorption non ionique dite Diaion HP-20 (Il).
Après lavage de la colonne avec de l'eau et une solution aqueuse à 30 % de méthanol ultérieurement, les fractions qui ont été éluées avec'une solution aqueuse de méthanol à 50 % ont été évaporées et lyophilisées pour donner de l'acide 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-[2-(1-méthyl-1, 2, 5, 6-tétrahydropyrid-3-yl) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (isomère trans) (30 g). p. f. : 160-165 C (décomposition).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1600, 1520 cm
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RMN (DMSO-d) 6 : 1, 33 (3H, t, J=7H), 2, 60 (3H, s), 3, 1-2, 8 (2H, m), 3, 47 (4H, large s),
3, 77 (2H, large s), 4, 27 (2H, q, J=7Hz),
5, 17 (1H, d, J=5Hz), 5, 80 (1H, 2d, J=8Hz,
J=5Hz)), 6, 13 (1H, large s), 6, 57 (1H, d,
J=15Hz), 7, 10 (lH, d, J=15Hz),
8, 17 (2H, large s), g, 56 (1H, d, J=8Hz) Préparation 20 1) (1) Un mélange de 3-benzoylthiopyridine (8, 6 g) et de N- (2-bromoéthyl) phtalimide (12, 2 g) a été chauffé pendant 8 heures à 95-100 C et trituré dans du chloroforme (100 ml) pendant 30 minutes a la température ambiante. Les précipités résultants ont été rassemblés par filtration, lavés avec du chloroforme et séchés pour donner du bromure de 1-(2-phtalimidoéthyl)-3-benzoythiopyridinium (8, 3 g).
IR (Nujol) : 1770, 1710, 1690, 1620, 1590,
1580 cm (2) Le composé suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle de la préparation 20-1)- (1), le bromure de l- (3-phtalimidopropyl)-3-benzoyl- thiopyridinium.
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IR (Nujol) 1760, 1695, 1610, 1440, 1390 cm" 2)
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(1) Une suspension de bromure de 1- (2--phtalimido- éthyl)-3-benzoylthiopyridinium (40 g) dans de l'acide chlorhydrique 6N (510 ml) a été chauffée au reflux pendant 10 heures et refroidie jusqu'à la température ambiante.
Les précipités résultants ont été séparés par filtration et lavés avec de l'eau. Le filtrat et les lavages ont été combinés et lavés avec du chloroforme. La couche aqueuse séparée a été évaporée à sec sous pression réduite. Le résidu a été trituré dans de l'acétone, et les précipités résultants ont été rassemblés par filtration et séchés sous vide pour donner du chlorhydrate de chlorure de 1- (2-
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aminoéthyl) -3-mercaptopyridinium (18, 1 g). p. f, : 180-1820C IR (Nujol) :
2300-. 2200, 1610, 1560, 1450,
1315 cm'
RMN (DO) 6 : 3, 73 (2H, t, J=7Hz), 4, 93 (2fi, t, J=7Hz), 7, 91 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz),
8, 51 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8, 67 (1H, dd,
J=2Hz), 5Hz), 8, 87 (1H, s) (2) Le composé suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle de la préparation 20-2)- (1) le chlorhydrate de chlorure de l- (3--aminopropyl)- 3-mercaptopyridinium
RMN (D20) 6 :
2, 47 (2H, m), 3, 23 (2H, t, J=7Hz),
4, 71 (2H, t, J=7Hz), 8, 00 (1H, m), 8, 50 (1H, dd, J=2Hz), 8Hz), 8, 70 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz),
8, 91 (1H, s) 3) A une solution de chlorhydrate de chlorure de 1- (2aminoéthyl)-3-mercaptopyridinium (9, 0 g) dans de l'eau (45 ml) on a ajouté une solution d'iode (4, 1 g) dans de l'étha. - noi (90 ml) à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été évaporé à sec sous pression réduite et le résidu a été trituré dans de l'éthanol, Les précipités résultants ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'éthanol et sèches sous vide pour donner du dichlorhydra-
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te du dsulfure de 3, 3'- :, [ chlorure de 1, l'--di (2-amino- éthyl)pyridinium](10,0g).
RMN (DO) : 3, 77 (4H. t, J=7Hz), 5, 03 (4H, t,
J=7Hz), 8, 17 (2H. dd, J=5Hz, 8Hz), 8, 75-
9, 05 (4H, m), 9, 27 (2H, large s)
4) Un mélange de dichlorhydrate de disulfure de
3, 3'-[chlorure de 1, l'-di (2-aminoéthyl0 pyridinium] (9, 75 g), de bicarbonate de sodium (3, 62 g), d'acide formique (9, 91 'g), de solution aqueuse à 35 % de formaldéhyde (8, 13 g) et d'eau (4, 3 ml) a été chauffé pendant 1 heure et demie à 100 C et refroidi. Dans le mélange on a ajouté de l'aci- de chlorhydrique 6N (7, 0 ml) et on a évaporé l'acide for- mique et tout excès de formaldéhyde. Le résidu a été dilué avec de l'eau (50 ml) et soumis à une chromatographie sur colonne sur une résine d'adsorption non ionique dite "HP-20" (320 ml).
L'elution a été réalisée avec de l'eau.
Les fractions contenant le composé désiré ont été combinées et évaporées à sec pour donner du dichlorhydrate de disul- fure de 3, 3'-[1,1'-di (2-N,N-diméthylaminoéthyl) pyridinium] (8, 7 g) sous forme d'huile
RMN (D2O) # : 3, 03 (12H, s), 3, 95 (4H, t, J=7Hz),
5, 15 (4H, t, J=7Hz), 8, 13 (2H, m), 8, 70-8, 93 (4H, m), 9, 27 (2H, large s).
5) (1) A une solution de dichlorhydrate de disulfure de 3, 3'-[chlorure de 1,1'-di (3-N, N-diméthylaminopropyl) pyridiniun] (16, 0 g) dans l'eau (80 ml) et de méthanol (160 ml) on a ajouté de la triphénylphosphine (7, 84 g) à la température ambiante. Le mélange a été agité à la même température pendant une heure et concentré sous pression réduite pour retirer le méthanol. La solution aqueuse résiduelle a été lavée avec du chloroforme deux fois et évaporée sous vide. Dans le résidu on a ajouté de l'étha- nol et la solution éthanolique a été concentrée pour don- ner du chlorhydrate de chlorure de l- (3-N,N-diméthylamino-
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propyl)-3-mercaptopyridinium (16, 0 g).
RMN (D20) 5 : 2, 60 (2H, m), 3, 0 (6H, s), 3, 35 (2H, m), 3, 70 (2H, m), 7, 86 (1H, m), 8, 60 (2H, m),
8, 93 (1H, large s) (2) Le composé suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle de la préparation 20-5)- (1)
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Le chlorhydrate de chlorure de 1 (2-N, N-diméthylaminoéthyl) -3-mercaptopyridinium IR (Nujol) : 2680-2550, 1620, 1555, 1440, 1405 cm" RMN (D O) :
3, 07 (6H, s), 3, 93 (2H, t, J=7Hz), 5, 13 (2H, t, J=7Hz), 8, 08 (1H, dd, J=5Hz,
8Hz), 8, 72 (1H, dd, J=2Hz, 8Hz), 8, 90 (1H, dd, J=2Hz, 5Hz), 9, 07 (1H, large s), 6) Du disulfure de 3, 3'-dipyridyl (7, 0 g) et du chlorhydrate de chlorure de 3--N, N-. diméthylaminopropyl (10, 05 g) ont été agités entre 130 et 140 pendant 4 heures pour donner du dichlorhydrate de disulfure de 3, 3'- [l, l'-di (3-N, N-diméthylaminopropyl) pyridinium] (17, 0 g)
RMN (D20) 6 : 2, 6 (4H, m), 2, 93 (12H, s), 3, 33 (4H, m), 4, 76 (4H, t, J=7Hz), 8, 08 (2H, m),
8, 80 (4H, m), 9, 20 (2H, large s) Préparation 21 1) A. un mélange agité de triphénylphosphine (40, 7 g) et de poudre de zinc (18, 5 g) dans du chlorure de méthylène (250 ml) on a ajouté du tétrabromure de carbone (45 g) entre 20 et 30 C.
On a ajouté par parties au mélange réactionnel ci-dessus du 7-phénylacétamido-3-formyl-2-céphem-4carboxylate de benzhydryle (10 g) et le mélange a été agi- té pendant 30 minutes à la température ambiante. L'oxyde de triphénylphosphine a été solidifié par additions d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel et retiré par filtration. Le résidu laissé par l'enlèveme. nt des solvants a été chromatographié sur du gel de silice, L'élution avec du chloroforme contenant de l'acétate d'éthyle (10 %) a
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donné du 7-phénylacétamido-3- (2, 2-dibromovinyl)-2céphem-. 4carboxylate de benzhydryle (4, 4 g).
IR (Nujol) ; 3200, 1730, 1730, 1650, 1520 cm RMN (DMSO-dJ 6 : 3, 55 (2H, s), 5, 13 (lH, d, b J=5Hz), 5, 45 (1H, dd, J=5, 8Hz), 5, 65 (1H, s), 6, 90 (1H, s), 7, 1 (lH, s), 7, 2-7, 7 (16H), 9, 2 (lH, d, J=8Hz) 2) A une suspension de pentachlorure de phosphore (13, 74 g) dans du dichlorométhane (150 ml) on a ajouté goutte à goutte de la pyridine (5, 34 ml) entre-15 et-10 C en agitant et l'agitation a été poursuivie à la même température pendant 30 minutes. Dans le mélange ci-dessus on a ajouté du 7-phénylacétamido-3-(2,2-dibromovinyl)-2céphem-4-carboxylate de benzhydryle (29, 4 g) à-5 C.
Après que le mélange réactionnel a été agité à -50C pendant 1 heure et demie, on a ajouté goutte a. goutte au mélange réactionnel du méthanol (26, 62 ml) en refroidissant à - 20 C et le mélange a été agité en refroidissant entre - 20 C et-5 C pendant 1 heure et demie. Ensuite, de l'eau (30 ml) a été ajoutée au mélange réactionnel en refroidissant par de la glace.
Après que le mélange réactionnel a été agité pendant 1 heure à la même température, de l'éther diisopropylique (100 ml) a été ajouté au mélange réactionnel à 0 C, Les précipités résultants ont été rassemblés par filtration et lavés tour à tour avec de l'eau et de l'éther diisopropylique pour donner du chlorhydrate de 7-amino-3- (2, 2-dibromovinyl)-2-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (25, 23 g).
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IR (Nujol) ; 1775, 1730, 1580 cm RMN (DMSO-d6, 6) :. 5, 03 (1H, d, J4Hz), 5, 20 o (1H, d, J=4Hz), 5, 70 (lH, s), 7, 83 (1H, s),
7, 08 (1H, s), 7, 13-7, 63 (10H, m) 3) A un mélange d'eau (100 ml), d'acétate d'éthyle (100 ml) et de tétrahydrofurane (100 ml) on a ajouté du chlorhydratede7-amino-3-(2,2-dibromovinyl)-2-céphem-4-
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carboxylate de benzhydryle (5 g) et le mélange a été réglé à un pH de 7, 0 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec de la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium. La solution a été évaporée sous vide et le résidu a été dissous dans du dichlorométhane (50 ml). D'autre part, de l'anhydride acétique (3, 2 ml) et de l'acide formique (1, 29 ml) ont été agités entre 40 et 45 C pendant 30 minutes.
Cette solution a été ajoutée a la solution de dichlorométhane obtenue ci-dessus en refroidissant par de la glace et le mélange résultant a été agité à la même température pendant 1 heure. Après que de l'eau et de l'acétate d'éthyle ont été ajoutés au mélange réactionnel, la couche organique a été séparée et lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium.
La solution a été évaporée sous vide pour don-
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ner du 7-formamido-3- (2, 2-dibromovinyl)-2-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (4, 20 g).
IR (Nujol) : 1780, 1725, 1655 cm RMN (DMSO-d) : 5, 20 (1H, d, J=4Hz), 5, 70 (1H, dd, J=8Hz, 4Hz), 7, 70 (1H, s), 6, 90 (1H, s), 7, 12 (lH, s), 7, 23-7, 73 (10H, m), 8, 20 (1H, s), 9, 17 ( ! Hi, d, J=8Hz) 4) A une solution de 7-formamido-3-(2,2-dibromovinyl)-2-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (4, 2 g) dans de l'acétate d'éthyle (42 ml) on a ajouté une solution
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d'acide m-chloroperhenzoìque (1, 72 g) dans de l'acétate d'acide m-chloroi d'éthyle entre--20 et 71 (DOC et le mélange résultant a été agité à -10 pendant 45 minutes, Les précipités ont été rassemblés par filtration pour donner du 7-formamido3-(2,2di.
bromovinyl)-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle sous forme de l-oxyde (1, 9 9) IR (Nujol) 3270, 1790, 17] 0., 1655 cm-1
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R. MN (DMSO-dJ < S- : 3, 6 : 7-4, 17 (2H, m), 5, 05 .1H, d, J=5Hz), 6, 12 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6, 98 (lff, s), 7, 2-7, 77 (10H, m),
8, 20 (1H, s), 8, 47 (1H, d, J=8Hz) 5) A une solution de l-oxyde de 7-formamido-3- (2, 2-dibromovinyl)-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (1, 8 g) on a ajouté du n-butyllithium (7, 27 ml d'une solution 1, 65 M dans l'hexane) entre-65 et-60 C sous une atmosphère d'azote. Après que le mélange résultant a été agité à la même température pendant 30 minutes, de l'acétate d'éthyle (50 ml) a été ajouté au mélange réactionnel.
Le mélange réactionnel a été chauffé jusqu'à-20 C et hydrolyse avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. La couche organique a été séparée et lavée avec de l'eau et de la saumure et séchée sur du sulfate de magnésium. La solution a été évaporée sous vide pour donner du l-oxy-
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de de 7--fornamido-3-éthynyl-. 3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (1, 30 g) IR (Nujol) : 17g0, 1720, 1660 cm RMN (DMSO-d6) 6 :
3, 67-4, 08 (2H, m), 4, 72 (1H, s), 5, 02 (1H, d, J=5Hz), 6, 03 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6, 97 (1H, s), 7, 12-7, 78 (10H, m), 8, 15 (lH, s), 8, 48 (1H, d,
J=8Hz) 6) A une solution de l-oxyde de 7-formamido-3-
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éthynyl-3-céphem"4-carboxylate de benzhydryle (12 g) dans de la N, N-diméthylformamide (96 ml) on a ajouté du trichlo- rure de phosphore (0, 48 ml) à -20oe et le mélange résultant a été agité entre-20 C et-. 10 C pendant 1Q minutes.
Après que de l'eau et de l'acétate d'éthyle ont été anjou- tés au mélange réactionnel, la couche organique séparée a été lavée avec de l'eau et de la saumure, séchée sur du sulfate de magnésium, La solution a été évaporée sous Vide pour donner du 7-formamido-3-éthynyl-3-céphem-4-car- boxylatede henzhydryle (1, 15 g).
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IR (Nujolj--l IR (Nujol : 1780, 1720, 1670 cm' RMN (DMSO-d6) # :
3, 58-4, 12 (2H, m), 4, 73 (1H, s), 5, 25 (1H, d, J=5Hz), 5, 92 (1H, dd, J=8Hz,
5Hz), 6, 97 (lH, s), 7, 08-7, 75 (lOH, m),
8, 17 (lH, s), 9, 13 (1H, d, J=8Hz) 7) A une solution de 7-formamido-3-éthynyl-3-céphem- 4-carboxylate de benzhydryle (3 g) dans un mélange de méthanol (30 ml) et de tétrahydrofurane (15 ml) on a ajouté de l'oxychlorure de phosphore (2, 75 g) en refroidissant par de la glace. Après que le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 30 minutes, le mélange réactionnel a été ajouté à de l'éther diisopropylique (300 ml), et les précipités ont été rassemblés par filtration.
Les précipités ont été ajoutés à un mélange d'eau (50 ml) et d'acétate d'éthyle (50 ml) en agitant, et le mélange a été réglé à un pH de 7, 0 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, A la couche aqueuse séparée on a ajouté de l'acétate d'éthyle (50 ml), et le mélange a été acidifié jusqu'à un pH de 3, 0 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et les précipités résultants ont été rassemblés par filtration pour donner du 7amino-3-éthynyl- 3-céphem-4carboxylate de benzhydryle (2, 03 g)
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- : -. 1 IR (Nujol) : 1775, 1720 cm RMN (DMSO-d) 6 :
3, 5-3,. 9 (2H, m), 4, 60 (1H, s), 4, 88 (lH, d, J=5Hz), 5, 08 (1H, d, J=5Hz), 6, 92 (lH, s), 7 ! 08-7t73 (1OH, m) 8) Du 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino-l, 2, 4-thiadiazol- 3-yl) acétamido]-3-éthynyl-3-céphem-4-carboxylate de benz. ydryle (isomère syn) (2, 0 g) a été obtenu en faisant réagir du 7-amino-3-éthyyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (1, 50 g) avec du chlorhydrate de chlorure de 2-[2-éthoxy-
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imino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazQl-. 3-yl) Ja. cêtyle (isomère syn) (1, 25 g) d'une manière classique.
IR (Nujol) ; 1780, 1720, 1650 cm RMN (DM ! Q-1, 25 dur, t, J=7Hz), 3, 33-3, 95
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(2H, m), 4, 18 (2H, q, J=7Hz), 4, 65 (1H, s), 5, 23 (1H, d, J=5Hz), 6, 97 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6, 93 (1H, s), 7, 07-7, 70 (10H, m), 9, 60 (1H, d, J=8Hz)
EMI88.1
9) De l'acide 7-[2-éthoxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-éthynyl-3-céphem-4-carboxy- lique (isomère syn) (0, 35 g) a été obtenu en soumettant du 7-2-éthoxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido -3-éthynyl-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (1, 9 g) à une réaction d'élimination du groupe de protection du groupe carboxy d'une manière classique.
IR (Nujol) : 3260, 1775, 1670
RMN (DMSO-d6) # : 1, 25 (3H, t, J=7Hz), 3, 38-
3, 88 (2H, m), 4, 18 (2hui q, J=7Hz), 4, 45 (lH, s), 4, 85 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 5, 18 (1H, d, J=5Hz), 8, 10 (2H, large s),
9, 55 (1H, d, J=8Hz) Préparation des composés recherchés de la présente invention
EXEMPLE1
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A une solution d'acide 7-- [2-êthoxyimino-'2- (5amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3- [2- (3-pyridyl) thiovinyl] -3-céphem-4-carboxy1ique (isomère syn) (isomère trans) (1, 2 g) dans un mélange d'eau (5 ml), de tétra- hydrofurane (70 ml) et de diméthylformamide (10 ml) on a ajouté de l'iodure de méthyle (0, 7 ml).
Après agitation à la température Emulante pendant 15-20 heures, le mélange a été concentré et déversé dans de l'acétate d'éthyle (300 ml).
Les précipités résultants ont été rassemblés par filtration et lavés avec de l'éther diisopropylique. Ces précipités ont été chromatographiés sur une résine non ionique macroporeuse dite"Diaion-HP-20"et élues avec une solution aqueuse à 20 % d'alcool isopropylique, Les fractions contenant le compoé recherché ont été concentrées et lyophilisées pour donner du 7-[2-éthoxyimino-2-
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(5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-[2-(l-méthyl- 3-pyridinio-thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) (0, 45 g
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IR (Nujol) ; 3300 (large), 1760, 1660, 1600, 1520 cm" RMN (DHSO-d6) 0 :
1, 30 (2H, t, J=7Hz), 3, 1-3, 8 (2H, m), 4, 28 (3H, q, J=7Hz), 4, 40 (3H, s),
5, 12 (lH, d, J=4Hz), 5, 71 (1H, dd, J=4,
8Hz), 6, 53 et 7, 50 (2H, 2xd, J=16Hz), 7, 8-
9, 20 (5H, m), 9, 50 (1H, d, J=8Hz)
EXEMPLE 2 1) Un mélange d'acide 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino- 1, 2, 4-thiadiazol--3-yl) acétamido]-3-[2-(2-pyridyl) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (isomère trans)
EMI89.2
(1, 5 g), de diméthylformamide (15 ml) et d'iodure de mé- thyle (1, 5 ml) a été agité pendant six jours à la température ambiante dans une bombe en acier inoxydable. Le mélange réactionnel a été déversé dans de l'acétate d'êthy- le.
Le précipité résultant a été rassemblé par filtration et lavé avec de l'acétate d'éthyle et séché pour donner de l'iodhydrate de 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino-
EMI89.3
1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acêtamido']-3- [2- (l-mêthyl-2-. pyridinio) thiovinyl]-3-céphem-4carboxylate (isomère syn) (isomère trans) (2, 0 g) IR (Nujol) : 3400, 3250, 1780, 1650-1680, 1620 cm RMN (DMSO-d) 6 : 1, 38 (3H, t, J=7Hz), 3, 87 (2H, ABq, J=18Hz), 4, 23 (3EI, s), 4, 3 (2H., :
rn), 5, 3 (1H, d, J=5Hz), 5, 88 (lH, dd, J=8Hz, 5HZ), 7, 07 (1H, J=16Hz), 7, 48 (1H, d, J= 16Hz), 7, 8-. 8, 7 (3H, m), 9, 0 (1H, d, J=5Hz),
9, 67 (1H, d, J=8Hz) 2) De l'iodhydrate de 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino- 1,2,4-thiadiazol-3-ylacétamido]-3-[2-(1-méthyl-2-pyridinio) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (iso-
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mère trans) (2, 0 g) a été dissous dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Après réglage à un pH de 5, 5 avec une solution aqueuse à 10 % d'acide chlorhydrique, la solution a été filtrée pour retirer le composé non dissous. Le filtrat a été purifié par chromatographie sur colonne sur une résine d'adsorption macroporeuse non ionique dite "Diaion HP-2O" et élué avec une solution aqueuse à 30 % d'alcool isopropylique.
Les fractions contenant le composé désiré ont été combinées, concentrées sous vide et lyophilisées pour donner du 7-
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[2-éthoxyimino-2- (5-aminol, 2, 4-thiadiazol3-yl) acétamido] - 3) [2- (l-mêthyl-2-pyridinio-thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) (0, 8 g).
IR (Nujol) : 3300, 3200, 1760, 1650, 1600 cm RMN (DMSO-D 6 : 1, 28 (3H, m), 3, 55 (2H, ABq, J=18Hz), 4, 20 (3H, s), 4, 15 (2H, m), 5, 15 (1H, d, J=5Hz), 5, 70 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6, 65 (lH, d, J=16Hz), 7, 80 (1H, d, J=16Hz), 8, 00-8, 50 (5H, m), 8, 90 (1H, b-s), 9, 55 (1H, d J=8Hz
EXEMPLE 3
Les composés suivants ont été obtenus d'une ma-nière semblable à celle de l'exemple 1 ou de l'exemple 2.
1) le 7-[2-méthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3-[2-(1-méthyl-3-pyridinio-thiovinyl]-3-céphem- 4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) : 3400-3100 (large), 1760, 1660,
1600, 1520 cm'
RMN (DO-DCl) : 3, 90 (2H, d), 4, 12 (3H, s),
4, 50 (3H, s), 5, 32 (1H, d, J=4Hz), 5, 80 (1H, d, J=4Hz), 7, 05 et 7, 40 (2H, 2xd,
J=16Hz), 7, 18 (1H, s), 7, 8-9, 0 (4H, m) 2) le sel d'acide trifluoroacétique d'iodhydrate
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de 7-amino-3- [2- (1--méthyl-2- ? yridinio) thiovinyl]-3-céphem- 4-carboxylate (isomère trans) (3, 9 g)
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IR (Nujol) : 2550-. 2450, 1760, 1660, 1640, 1600 cm' RMN (DMSO-d) 0 :
3, 75-4, 3 (2H, m), 4, 21 (3H, s), 5, 0-5, 47 (2H, m), 7, 13 (1H, d, J=16Hz),
7, 3-8, 3 (6H, m), 9, 0 (1H, d, J=5Hz) 3) le sel d'acide trifluoroacétique d'iodhydrate de 7-amino-3-[2- (1-méthyl-3-pyridinio-thiovinyl]-3-cé- phem-4-carboxylate (isomère trans)
IR (Nujol) : 3350, 2500-2600, 1780, 1670,
1620 cm
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RMN (DMSO-d6) 6 : 3, 95 (2H, ABq, J=18Hz), 4, 30 b (3H, s), 5, 1-5, 3 (2H, m), 6, 5-7, 3 (2H, m),
8, 0-8, 9 (5H, m), 9, 13 (1H, large s) 4) le sel d'acide trifluoroacétique d'iohydrate de 7-amino-3-[2-(4-méthyl-2-pyrazinio) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère trans)
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IR (Nujol) : 3300, 1800, 1670 cm IR (Nujol) :
3300, 1800, 1670 cm 5) le 7-[2-méthoxyimino-2- (2-amìnothiazol-4-yl) acétamido]-3- 2- (1-méthyl-2-pyridinio) thiovinyl -3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3300, 1765, 1670, 1611, 1562,
1533 cm
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6) le 7-[2-méthoxyimìno-2- (2-amìnothiazol-4-yl) acétamìdo]-3-[2- (4-méthyl-2-pyrazinìo) thiovinyl]3-cé- phem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) : 3300, 1765 (large), 1660, 1600 cm
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7) le 7- [2-méthoxyimino-2- (2-tritylaminot. hiazol-4yl) acétamido]-3-[2- (1-méthyl-2-pyridinio) thiovinyl]-3 céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) : 3250, 1780, 1672, 1595 cm
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8) le 7-[2-méthoxyimino-2- (2-t-pentyloxycarbonylaminothiazol-4-yl) acétamido]-3- :
-[2- (4-méthyl-2-pyrazini0) thiovinyl] -3-céphern-4-carboxyla te (isomère syn) (isomère trans)
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9) l'iodure de 7- [2-êthoxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4thiadiazol-3-yl) acêtamido]-3- [2- (l, 3-dimêthyl-2-pyrimi- dinio) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) : 3350, 1770, 1663, 1605 cm
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RMN (D20) 6 :
1, 40 (3H, t, J=7Hz), 3, 80 (2H, large s), 3, 91 (3Hi s), 4, 14 (3H, s), 4, 50 (2H, q, J=7Hz), 5, 30 (1H, d, J=5Hz), 5, 80 (lé, d, J=5Hz), o, 73, 7, 27 (2H, ABq, J=16Hz), 7, 77 (1H, m), 9, 03 (2H, m)
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10) le 7- [2-êtfioxyimino-2- (5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acêtamido]-. 3-- [2- (4-mêthyl-'2-pyrazinio) thiovinyl - 3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) : 3350, 1760 (large), 1665, 1607 cm-1
RMN (DMSO-d6) 6- :
1, 20 (3H t, J=7Hz), 3, 90 (2H, o large s), 4, 13 (2H, q, J=7Hz), 4, 26 (3HR s),
5, 17 (1H, d, J=5Hz), 5, 77 (1H, dd, J=5Hz,
8Hz), 7, 22 (2H. large s), 8, 03 (2H, large s)
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8, 80 (1H, large s), 9, 20 (2H, large s), 9, 50 (1H, d, J=8Hz) 11) le 7-[2-méthoxyimino-2- (5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acêtamido]-3- [2- (l-mêthyl-2-. pyridinio) thiovinyl] -3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) Il 3250-3350, 1770, 1660, 1620, 1560,
1530 cm 12) le sel d'acide trifluoroacétique d'iodhydrate
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de 7-amino-3- [2- (l-méthyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère cis)
IR (Nujol) :
3400 (large), 2350 (large), 1800
1670, 1620, 1540-1520 cm"- 13) le 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-[2-(1-éthyl-3-pyridinio) thiovinyl] - 3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) : 3300 (large), 1770, 1675, 1600,
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l 1520 cm
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RMN (DMSO-d6) 6 : 1, 05-1, 80 (4H, m, J=-7Hz), b 3, 13-3, 8 (2H, m), 4, 23 (3H, q, J=7Hz), 4, 68 (3H, q, J=7Hz), 5, 12 (1H, d, J=5Hz), 5, 68 (IH, d-d, J=5, 8Hz), 6, 64 (1H, dû J= 16Hz), 7, 49 (1H, d, J=16Hz), 7, 80-9, 30 (6H, m), 9, 50 (1H, d, J=8Hz) 14) le 7-[2-éthoxyimino-2- (5-amìno-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acêtamido]-3- [2- (l-mêthyl-. 3-pyridinio) thiovinyl]- 3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (ìsomère cis) IR (Nujol) :
3300 (large), 1760, 1665, 1600, 1520 cm' 15) le 7-[2carboxyméthoxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-[2- (1-méthyl-3-pyridinio) thiovinyl] - 3-céphem-4-carboxyla te (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3300 (large), 1765, 1670, lus15, 1560, 1525 cm 16) le 7- [2-allyloxyimino-2- (5"amino-l, 2, 4-thiadiazol- 3-yl) acéamido]-3- [2- (1-méthyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomèretrans) IR (Nujol) : 3300, 1760, 1670, 1620, 1600, 1530 cmT 17) le 7-. [2-.
(t-butoxycarbonylmêthoxyimino)-'2- (2-amino" thiazol-4-yl) acétamido]-3- (l-méthyl-3-pyridinio) thiovi. nyl] - 3-céphem-4carboxyla te (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3200-3300, 2400-2600, 1770, 1715, 16. 80, 1630 cm RMN (DMSOd) Ò : 1, 50 (9R, s), 3, 20-4, 10 (2H, m), 4, 43 (3H, s), 4, 70 (2H, s), 5, 30 (1H, d, J=5Hz) 5, 83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7, 00 (1H, s), 7, 30 (2Hì large s), 8. -9, 00 (6H, m), 9, 2'7 (IH, large s), 9, 77 ('H, d, J=8Hz 18) le 7- [2carboxyméthoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-. yl) acëtamido]-3-. 2- (. l-mêthyl-3-pyri, dinio) thiovinyl]-3-cê-
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phem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) : 3300, 1765, 1670, 1620 cm'
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RMN (DMSO-d-) 6 :
3, 50-4, 10 (2H, m), 4, 30 b (3H, s), 4, 63 (2H, large s), 5, 23 (lH, d, J=5Hz), 5, 90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 87 (1H, s), 6, 95 (1H, d, J=15Hz), 7, 15 (2H, large s), 7, 47 (1H, d, J=15Hz), 7, 90-8, 90 (3H, m), 9, 13 (1H, large s), 9, 80 (1H, d, J=8Hz)
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19) le 7- [2- (3-carboxy--2-propênyloxyimino)-2-. (2aminothiazol-4-yl) acétamido] -3- [2. ".
(l-méthyl-3"-pyridinio) thiovinyl] -3-céphem-4-carboxy1a te (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1600, 1535 cm RMN (DMSO-d6/D20) 6 : 3, 57. 4, 20 (2H, m), 4, 37 (3H, s), 4, 57-4, 93 (2H, m), 5, 10 (lH, d,
J=5Hz), 5, & o (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5, 98 (1H, d, J=16Hz), 6, 51 (lE, d, J=16Hz),
7,48 (1H, d, J=16Hz), 6, 78 (hui, s),
7, 76-9, 17 (4H, m), 9, 67 (1H, d, J=8Hz)
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20) le 7- [2-. (l-mêthyl--2-pyridiniomêthoxyimino)--2-.
(2-amintohiazol-4-yl) acetamido]-'3- [2- (1-méthyl-3-pyri dinio) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate sous forme d'iodure (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) : 3250, 1760, 1665, 1615 cm-1 RMN (D20) 6 : 7, 0-9, 00 (8H, m), 7, 17 (1H, d,
J=16Hz), 7, 10 (1H, s), 6, 67 (1H, d, J=16Hz),
5, 90 (1H, d, J=5Hz), 5, 75 (2H, s), 5, 34 (1H,
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d, J=5Hz), 4, 45 (6H, s), 3, 5-4, 25 (2H, m), 21) le 7-[2- (2-pyridy1méthoxyimino) -2- (2-aminothia zo 1- 4-yl) acétamido] -3- f2- (1-méthyl-3-pyridinio) thiovinyl] - 3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1620, 1590 cm RMN (DMSO-dJ 6 :
3, 7-4, 20 (2H, m), 4, 47 (3H, s), 5, 15 (1H, d, J=5Hz), 5, 25 (2H, s), 5, 72
<Desc/Clms Page number 95>
(1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 48 (1H, d, J=14Hz),
6, 80 (1h, s), 7, 1-9, 0 (llH, m), 9, 90 (1H, d,
J=8Hz) 22) le 7-[2-(3-carboxypropoxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3-[2-(1-méthyl-3-pyridinio) thiovinyl] -3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
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IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1600, 1535 cm' RMN (DMSO-d6/D20) 6 : 1, 5-2, 73 (4H, m), 3, 3- 4, 27 (4H, m), 4, 37 (3H, s), 5, 08 (1H, d, J=5Hz), 5, 63 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 50 (1H, d, J=16Hz), 7, 48 (1H, d, J=16Hz), 6, 74 (1H, s), 7, 76-9, 13 (4H, m), 9, 55 (li, d, J=8Hz)
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23) le 7- [2- (l-carboxypropoxyimino) -2-.
(2- : -. aminothiazol-4-yl) acêtamido-3-b- (l-mêthyl-. 3-. pyridinio) thiovinyl] - 3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1590 cm
RMN (DMSO-d6) 8 : 1, 08 (3H, t, J=7Hz), 1, 62-
2, 24 (2H, m), 3, 2-3, 9 (2H, m), 4, 42 (3H, s), 4, 47 (1H, t, J=6Hz), 5, 15 (1H, d,
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j=5Hz), 5, 77 (lis, dd, J=8Hz, 5Hz), 6, 47 (1H, d, J=16Hz), 6, 87 (lH, s), 7, 0 (1H, d, J=16Hz), 7, 02-, 3 (4H, m) 24) le 7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl)acétamido]-3- [2- (l-méthyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-cé-. phem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1600, 1530 cm RMN (DMSO-d6/D20) 6' :
3, 33-3, 87 (4H, m), 4, 37 (3H, s), 4, 62 (2H, d, J=5Hz), 6, 50 (1H, d,
J=16Hz), 7, 47 (1H, d, J=16Hz), 6, 73 (1H, s), 7, 83-9, 03 (4H, m), 9., 57 (1H, d, J=8Hz)
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25) le 7-[2-(2-hydroxyêthoxyimino)-2-(2-aminothiazol-4-yl) acétamido] -3- [2- (l-méthyl3-. pyridinio) thiovinyl] -3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) ; 3300, 1760, 1660, 1600, 1535,
<Desc/Clms Page number 96>
EMI96.1
1500 cm RMN (DMSO-d6/D20) 6 3, 20-3, 83 (2H, m), 4, 35 (3H, s), 26) le 7-[2-éthoyimino-2- (2-amìnothiazol-4-yl) acétamido]-3-[2- (1-méthyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3- céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol). :
3300, 1760, 1665, 1600, 1535 cm-1
RMN (DMSO-d6/D2O) # : 1, 25 (3H, t, J=7Hz),
4, 13 (2H, ABq, J=7Hz), 4, 37 (3H, s), 5, 08 (1H, d, J=5Hz), 5, 65 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz),
6, 48 (1H, d, J=16Hz), 7, 48 (1H, d, J=16Hz),
7, 73-7, 93 (4H, m), 9, 52 (1H, d, J=8Hz),
6, 73 (ils, s)
EMI96.2
27) le 7- [2- (2-propynyloxyiminc)-2- (2-aminothiazol-4-yl) acétamìdo]-3-[2- (1-méthyl-3-pyìrìdìnio) thiovì- nyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) : 3250, 1760, 1660, 1600, 1530 cm
EMI96.3
RMN (DMSO-d6/D20) : 3, 3-3, 8 (3H, m), 4, 37 (3H, s-) ;
4, 7 (2H, s), 5, 09 (1H, d, J=5Hz), 5, 63 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 53 (1H, d, J=16Hz), 6, 78 (1H, s), 7, 50 (1H, d, J=16Hz), 7, 73-. 7, 93 (4H, m), 9, 05 (1H, s), 9, 52 (lH, d, J==8Hz) 28) le 7-[2-t-butoxycarbonylmêthoxyimino)-2- (2formamìdothiazol--4-y1) acêtamido]-3'-2-(l-mêthyl--. 3-pyri- dinio) thiovinyl]-3-céphem4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
EMI96.4
IR (Nujol) : 3200-3400, 1760, 1720-1730, 1690, 1670 cm' RMN (DMSO-d) 6 :
l, 50 (9H, s), 3, 50-4, 20 (2H, m), 4, 37 (3H, s), 4, 63 (2H, s), 5, 27 (1H, d, J=5Hz), 5, 87 H1( dd, J=5Hz, 8Hz), 7, 00 (1H, d, J=16Hz), 7, 40 (1H, d, J=16Hz), 7, 45 (1H, s), 7, 95-9, 10 (4H, m), 8, 53 (1H, s), 9, 67
<Desc/Clms Page number 97>
EMI97.1
(1H, d, J=8Hz), 12, 70 (1H, large s) 29) le 7- {2- (l-t-butoxycarbonyl) propoxyimino]-2- (2-formamidothiazol-4-yl) acétamido}]-3- [2- (1-mêthyl-3- pyridinio) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) : 3250, 1760, 1720, 1680 cm
RMN (DMSO-d6) # :
0, 98 (3H, t, J=7Hz), 1, 45 (9H, s), 1, 52-2, 06 (2H, m), 3, 67-4, 17 (2H, m), 4, 37 (3hot s), 4, 5 (1H, t, J=6Hz)
5, 28 (1H, d, J=5Hz), 5, 93 (1H, dd, J=8Hz,
5Hz), 6, 43 (lH, d, J=16Hz), 7, 22 (1H, s),
7, 63 (1H, d, J=16Hz), 7, 83-9, 33 (4H, m),
8, 52 (1H, s), 9, 6 (1H, d, J=8Hz)
EMI97.2
30) le 7- [2- (2-pyridylméthoxyimino) --27 (2-formamidothiazol-4-yl) acêtamido]-3- [2- (l-mëthyl-3-pyridinio)- thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
EMI97.3
RMN(DMSO-d) 6 :
3, 3-4, 00 (2H, m), 4, 33 (3H, o s), 5, 13 (1H, d, J=5Hz), 5, 30 (2H, large s), 5, 83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 50 (1H, d, J=15Hz), 7, 20-9, 00 (9H, m), 7, 43 (1H, s), 8, 50 (1H, s), 9, 95 (1H, d, J=8Hz)
EMI97.4
31) le 7-[2'-(3--benzhydryloxycarbonyl-2-propênyloxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acétamido]-3- 2-- (1méthyl-3-pyridinio) thiovinyl -3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1720, 1680, 1600, 1530,
1500 cm-1
RMN (DMSO-d/DO) o :
3, 7-4, 35 (2H, m), 4, 40 (3H, s), 4, 67-5, 00 (2H, m), 5, 27 (lH, d, J=5Hz), 5, 83 (1H, m), 6, 25 (1H, d, J=16Hz),
6, 67-7, 00 (3H, m), 7, 33 (26H, m), 8, 00-
9, 20 (5H, m), 9, 80 (1H, d, J=8Hz)
EMI97.5
32) le 7-[2-éthoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4yl) acétamido]-3-[2- (I-méthyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-cé-
<Desc/Clms Page number 98>
phem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
RMN (DMSO-d6/D20) 0 :
1, 20 (3H, t, J=7Hz), 3, 6-4, 0 (2H, m), 4, 06 (2H, ABq, J=7Hz), 4, 37 (3H, s),
5, 15 (1H, d, J=5Hz), 5, 67 (IH, dd, J=5Hz,
8Hs), 6, 72 (1H, s), 7, 17-7, 50 (15H, m), 8, 43-
EMI98.1
7 9, 17 (4H, m), 9, 51 (1H, d, J=5Ez) 33) le 7- [2- (2-propynyloxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acétamido]-3-[2- (I-méthyl-3-pyridinio) - thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
EMI98.2
RMN (DMSO-d6/D20) 6 : 3, 4-3, 7 (3H, m), 4, 37 (3H, s), 5, 21 (lH, d, J=5Hz), 5, 73 (lH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 78 (1H, s), 7, 13-7, 50 (15H, m) 9, 65 (LH, d, J=8Hz) 34) le 7-[2- (3-benzydryloxycarbonylpr3poxyimino)-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acétamido]-3- [2- (l-méthyl-3pyridinio) thiovinyl]-3-cëphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) :
3350, 1770, 1720, 1665, 1590,
EMI98.3
- -1 1520 cm RMN (DHSO-, d6/D20) Q : 1, 53-, -2, 10 (4H, m', 3, 50- 0 Z 3, 70 (2H, m), 3, 83-4, 27 (2H, m), 4, 35 (3H, s), 5, 17 (1H, d, J=8Hz), 5, 63 (lH, m), 6, 78 (1H, s), 6, 87 (1H, d, J=15Hz), 6, 90 (IRI s), 7, 10-, 7, 50 (26H, m), 7, 80-9, 17 (4H, m), 9, 60 (1H, d, J=8Hz)
EMI98.4
35) le 7-[2-carboxymêthoxyimino-2-(thiazol-4-yl)-. acétamido]-3- [2-(l-méthyl-3-pyridinio)thiovinyl]--3-cé- phem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) : 3350, 1760, 1660, 1600 cm
RMN (D2O-NaHCO3) # :
3, 73 (2H, s), 4, 35 (3H, s),
EMI98.5
4, 50-4, 87 (2H, m), 5, 32 (1H, d, J=5Hz), 5, 83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 63 (1H, d, J16Hz), 7, 17 (1H, d, J=16Hz), 7, 80-8, 80 (6R, m)
<Desc/Clms Page number 99>
36) le 7-[2-hydroxy-2-(2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3-[2-(1-méthyl-3-pyridinio)thiovinyl]-3-céphem-4carboxylate (isomère trans)
EMI99.1
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1670, 1600 cm RMN (DMSO-d6) 6 : 3, 42-4, 04 (2H, m), 4, 43 (3H, s), 5, 00 (1H, s), 5, 15 (1H, d, J=5Hz),
5, 70 (lH, dd, J=8Hz, 5Hz), 6, 54 (1H, s),
6, 6 (1H, d, J=16Hz), 7, 02 (2H, large s),
7, 53 (1H, d, J=16Hz), 7, 73--9, 17 (4H, m) 37) le 7-[2-(1-carboxy) éthoxyimino-2-(5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-[2-(1-méthyl-3-pyridinio)thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) :
3300, 1770, 1665, 1600, 1520 cm"
RMN (DMSO-d6/D@O) #: 1, 51 (3H, d, J=6Rz), 3, 80 (2H large s), 4, 31 (3H, s), 4, 75 (1H, d,
J=6Hz), 5, 25 (1H, d, J=4Hz), 5, 83 (1H, d, J=4Hz', 6, 83 (1H, d, J=16Hz), 7, 50 (1H, d, J=16Hz), 7, 6-9, 4 (4H, m) 38) le 7-[2-(1-méhyl-1-carboxyéthoxyimino)-2-(5amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-[2-(1-méthyl-3pyridinio) thiovinyl -3-céphem-4-carboxylate (sisomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1610, 1520 cm
EMI99.2
RMN (DO-NaHCO) 6 :
1, 60 (6H, s), 3, 82 (2H, s),
4, 42 (3H, s), 5, 35 (1H, d, J=4Hz), 5, 90 (1H d, J=4Hz), 6, 70 (1H, d, J=16Hz), 7, 20 (1H, d, J=16Hz), 7, 5-8, 9 (3H, m) 39) Le 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-[2-(1-carboxyméthyl-3-pyridiniothiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1640-1680, 1610,
1520 cm-1 RMN (DMSO-d6) # : 1, 30 (3H, t, J5Hz), 3, 33-
<Desc/Clms Page number 100>
3, 90 (2H, m), 4, 25 (2H, q, J=7Hz), 4, 95-5, 20 (3H, m), 5, 75 (1H, m), 6, 60 (1H, d, J=16Hz), 7, 50 (1H, d, J=16Hz), 8, 00-9, 00 (4H, m), 9, 55 (1H, d, J=8Hz) 40) le 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino-1, 2, 4-thiadiazol- 3-yl) acétamido]-3-[2-(2-triméthylammonioéthyl) thiovinyl] -3-céphem-4-carboxylate (isomème syn) (isomère trans)
EMI100.1
IR (Nujol) :
3300, 1760, 1670, 1600, 1520 cm" RMN (DMSO-d4) : 1, 25 (3H, t, J=5Hz), 3, 10-4, 00 (6H, m), 4, 20 (2H, q, J=7Hz), 5, 05 (1H, d, J=5Hz), 5, 60 (1H, m), 6, 60 (1H, d, J=16Hz), 7, 03 (1H, d, J=16Hz), 8, 06 (2H, large s), 9, 50 (1H, d, J=8Hz)
<Desc/Clms Page number 101>
EMI101.1
41) le 7- [ (4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl)thioacetaniido]-3- [2- (l-m ethyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3cephem-4-carboxylate (isomère trans) IR (Nujol) : 3300, 1760, 1670 cm-1 RMN (DMSO-d) 6 : 3, 93 (2H, s), 3. 83-4. 00 (2H, m), 4, 47 (3H, s), 5 ; 27 (lH, d, J=5Hz), 5. 70 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 7, 30 (6H, m), 9, 50 (1H, d, J=SHz) 42) le 7-[2-methoxyinino-2- (5, 6-dihydro-l, 4-oxathiin- 2-yl) acetaido' !-3- [2- (l-T. ethyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3cephen-4-carboxylatc (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1600, 1500 cmRMN (D 1 0) Ï : 3. 0-3. 23 (2H, m), 3. 73 (2H, s), 4. 33 (3H, s), 5. 22 (1H, d, J==5Hz), 5. 71 (lH, d, J=5Hz) ; 5. 97 (1H, s), 6. 58 (1H, d, J=16Hz), 7. 12 (1H, d, J=16Hz) / 3) le 7-[2-rnethoxyimino-2- (1, 2, 3-thiarliazol-4-yl) aceta. nido]-3- [2- (l-ethyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-c'ephem- 4 - c2. rboxy1a te (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3200-3350, 1760, 1660, 1600, 1555 cm-1 RMN (DMSO-d6/D9O) g : 3, 67 (2H, s), 4, 02 (3H, s), 437 (3H/s), 513 (1H, d, J=SHz), 5, 80 (1H, 4*37 (3H 5,, 13 dd, J=5Hz, SHz), 6, 50 (1H, d, J=16Hz), 750 (1H, d, J=16Hz), 7, 83-9. 10 (4H, m), 9/, 40 (lH, s), 9, 78 (il, d, J=8Hz) // 44) le 7- [2-methoxyinino-2- (3-hydroxyphenyl) acetaido]- 1 carboxylate (isomère svn) (isomère trann) IR (Nujol) : 1770, 1650, 1600, 1570, 1500 cm' RMN (DMSO-d/DO) 6 : 3, 50-4, 17 (5H, m), 4, 17-4, 67 RMN SO-d 6/D, ? O) 6 :. 7 (3H, m), 5, 17 (1H, d, J=5Hz), 5, 77 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 60 (1H, d, J=16Hz), 7. 53 (1H, d, 4 J=16Hz), 683-740 (4H, m), 773-8. 93 (4H, m) J=16Pz), 6f . 9 7 f
<Desc/Clms Page number 102>
EMI102.1
45) Le sel d'acide trifluoroacétique d'iodhydrate de 7amin9-3- [2- (1-méthyl-2-pyridinio) thiovinylj-3-céphem-4-carboxylique (isomère cis) IR (Nujol) :
2300-2500, 17S0, 1670, 1610, 1560 cm-1 RMN (DMSO-d6) 6 : 3 ; 85 (2H, ABq, J=17Hz), 4 ; 20 (3H, s), 5 ; 35 (2H, 8), 6i67 (lH, d, J=10Hz), 6 f 95-850(4H,),9,10 (1H, large s), 9, 67 broad s) 46) le 7- [2-n'ethoxyiino-2- (2-ariinothiazol-4-yl)acets. mido]-3- [2- (l-nthyl-2-pyridinio) thiovinyl)-3-cepheni- 4-carboxy1ate. (somère syn) (isomère cis).
IR (Nujol) : 3400-3100, 1765, 1660, 1610, 1560, 1550 cm" RMN (DMSO-d6) 6 : 3, 67 (2H, ABq, J=l6Hz), 3. 83 (3H, s), 417 (3H, s), 5, 12 (1H, d, J=5Hz), 5, 63 (1H, dd, J=5Hz, 3Hz), 6, 42 (lH, d, J=14Hz), 6, 73 (1H, s), 7, 25 (2H,] rge. s), 763 (1H, d, J=14Hz), 79-900 (4H, m), 9, 57 (1H, d, J=8Hz) le 7--, m. e t, oxy r. i n o- : ij 47) le 7- [ (2-j-nethoxyiino-2- (2-air'othiazol-4-yl)- 1 1 acetaido]-3-[2- (1-methyl-3-pyridínio) thiovinyl-3- / ce-ptlen-carbo : e'(isomre syn) (isomère cis) IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1600, 1530 cm-1 RMN (DMSO-d6) g :
372 (2H, ABq, J=16Hz), 3, 82 (3H, s), 4,. 33 (3H, s), S, lO (lH, d, J=SHz), 5) 65 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 33 (1H, d, J=10Hz), 6. 73 (1H, s), 7, 22 (1H, d, J=10Hz), 7. 13 (2H, large 5), 7. 85 - 8. 90 (3H, m), 9,. 17 (hui, large 5), 9, 50 (1H, d, J=8Hz) 1 48) le 7- [2-metÌloxyimino-2- (2-tritylahlinothiazol-4-y1) acetanido]-3- [2- (l-ethyl-3-pyridinio) thioviyl]-3cephem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3300-3400, 1770, 1675, 1620, 1600 cm-1
<Desc/Clms Page number 103>
EMI103.1
RMN (DMSO-d) g : 3. 77 (3H, s), 3. 80 (2H, m), 4732 (3H, s), 5.. 17 (lH, d, J=5Hz), 567 (lH, dd, J=SHz, 8Hz), 6. 70 (1H, s), 6. 85-767 (17H, 1 s), 8. 00-9. 03 (4H, m), 9. 55 (1H, d, J=8Hz) 1 49) le 7- [2-methoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3- [2- (l-ethyl-2-pyridinio) thiovinyl]-3cephen-4-carboxylate' (isorrère syn) (isoë-re cis) IR (ujol) :
3300-3200, 1775, 1680, 1660, 1615, 1600, 1570 Cm RMN (DMSC-dJ 6 : 3, 67-3. 95 (2H, m), 3, 78 (3H, s), 4720 (3H, s), 5, 17 (lH, d, J=5Hz), 51'70 (lH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6 70 (1H, s), 6 : 7S (lH, d, J=lOHz), 7 ; 00-7, 50 (15H, El), 7, 67-9, 05 (4H, m), 9. 52 (1H, d, J=SHz) 1 SO) le 7- (2-methoxvimino-2- (2-trity1aElinoLhiazol-4-yl) acetaido]-3- [2- (l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-cephen- 4-carboxvlate (isomère svn)' (isomère cis) IR (Xujo1) : 3350-3250, 1770, 1670, 1620, l-zo RMN (DMSO-d.)5:
3,70-4,. 00 (SH, m), 380 (5H, s), S. 70 u-d, 4. 30 (3H, s), 5, 20 (1H, d, J=5Hz), 5, 70 (1H, dd, T-H'7 8Hz 670 (1H, s), 6, 73 (1H, d, J=llHz), 7. 00 (1H, d, J=llHz), 7, 15-7 . 50 (15H, m), 800-9, 10 (5H, m), 9. 50 (1H, d, J=8Hz) 51) le 7-[2- (3- arboxypropoxyimioJ-2- (5-amino-1, 2, 4- / thiodiazol-3-yl) acetanido]-3- [2- (1-ethyl-3-pyridinio)thiovinyl]-3-cephem-4-carboxylate (isomère syn) 1. 1-L y (isomère trans) IR C. ; ujol) : 3300, 1765, 1665, 1600, 1530 cru-1 RMN (D :. ! SO-d.) < 5 :
16-27 (4H, m), 3, 75 (2H, large s), 6 Ip . $ i y i 4jO-4.. 4 (2H, m), 4, 4 0 (3'il, s), 510 (1H, d, J=4Hz), 5, 72 (1H, dd, J=4, 8Hz), 6, 75 (IH, d, J=16Hz), 7, 44 (1H, d, J=16Hz), 77-9. 1 (4H, n), 9, 60 (lH, d, J=8Hz)
<Desc/Clms Page number 104>
EMI104.1
52) le 7- [2-êthoxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-5yl) acetamido]-3- [2- (l-methyl-2-pyridinio) thio''.'inyl]-3L cephem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis) IR (Nujol) : 3300, 1765, 1670, 1610, 1560 cm-l RMN (DMSO-dJ 6 : 1. 27 (5H, t, J=5Hz), 5, 65-4. 55 1 6 1 1) (4H, m), 5. 10 (1H, J=5Hz), 5, 68 (1H, dd, J==5Hz, 8Hz), 6,. 42 (1H, d, J=14Hz), 7. 67 (1H, d, J=14Hz),6,95-900(6H,m), . 50 (1H, d, J=8Hz) gr-¯O 00 r6, j 55) le 7- [2-êthoxyimino-2- (5-phosphonoanino-l, 2, 4thiadi ol-3-yl) acetaido1-3- [2- (l-methyl-3-pyridinio)thiovinyl]-3-cephem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3200-3400 (broad), 1760, 1672, 1520 cm-1
EMI104.2
RMN(NaHCO--D20) :1,35(5H,t,J=7Hz),5. 77 (2H, 2 large s), 4., 55 (5H, s), 4, 33 (2H, q, J=7Hz), 5, 30 (lH, d, J=SHz), 5, 82 (IH, d, J=5Hz), 6, 60 (1H, d, J=15Hz), 7. 17 (1H, d, J==15Hz), 7. 85-3, 80 (4H, m) 54) le 7-[2-éthoxyiino-2- (5-phosphonoagino-I, 2, 4L i. thiadiazol-3-yl) acetamido]-3- [2- (1-methyl-2-pyridinio)- 1 thiovinyl]-5-cephem-4-carbcxylate (isomère syn) (iso- mère trans).
IR (Nujol) : 3200, 1768, 1673, 1610, 1560, 1508,
1269, 1230 cm-1
RMN (NaHCO3-D20) g : 1, 33 (3H, t, J=7Hz), 3,83 (2H, large s), 4, 23 (3H, s), 4, 38 (2H, a,
J=7Hz), 5,30 (1H, d, J=SHz), 5. 80 (ils, d,
J=5Hz), 61. 60 (lH, d, J=14Hz), 7. 38 (lH, d,
J=14Hz), 74-8, 8 (4H, m)
<Desc/Clms Page number 105>
EXEMPLE 4
A une solution refroidie par de la glace d'iodure de 7-t-butoxycarbonylamino-3-[2-(1-méthyl-2-pyridinio) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère trans) (5, 0 g) dans du chlorure de méthylène (15 ml), et de l'anisole (20 ml) on a ajoute goutte à goutte de l'acide trifluoroacétique (40 ml). Le mélange a été agité dans les mêmes conditions pendant 2 heures.
Le mélange réactionnel a été déversé dans de l'éther diisopropylique et le précipité résultant a été rassemblé par filtration pour donner le sel d'acide trifluoroacêtique d'iodhy- drate de 7-amino-3-[2-(1-méthyl-2-pyridinio) thiovinyl)-3- céphem-4-carboxylate (isomère trans) (3, 9 g).
IR (Nujol) : 2550-. 2450, 1760, 1660, 1640,
EMI105.1
- 1 1600 Cm -
RMN (DMSO-d) o : 3, 75-4, 3 (2H, m), 4, 21 (3H, s), 5, 0-5, 47 (2H, m), 7, 13 (lH, d, 7, 3-8, 3 (6H, m), 9, 0 (1H, d, J=5Hz).
EXEMPLE 5
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple 4.
EMI105.2
1) le 7- [2-êthoxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol- 3-yl) acétamido]-3-. [2- (l-mêthyl-3-pyridinio) thiovinyll-3céphem-4-carboxyla te (isomère syn) (isomère trans)
<Desc/Clms Page number 106>
EMI106.1
IR (Nujol) : 3300 (large), 1760, 1660, 1600,1520cn' , 1 2) le 7- [2-meihox'imino-2- (2-aRinoihia2ol-4-yl) acetE. niidcj- '-z- (isomère syn) (isomère trans) cp arboxylate(isomère syn) (isomère trans) - R co, 0 1) - ('O ¯100 (1)'-60 "f, "0'600 1520 cm" 3) le iodhydrate de 7-[2-ét. hoxyimino-2- (S-amino-l, 2, 4thiadiazol-3-yl) acêtamido]-3- [2- (l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl]- 3-cêphem-4-carbcxylate (isomère syn)' (isomère trans).
IR (Nujcl) : 3400, 32SO, 1780, 1650-16S0, 1620 c' 4) le 7- [2-êthcxyimino-2- (5-aino-l, 2, 4-thiadiaol-3-yl)le aceiaido]'5-LZ- (l-nethyl-2- ? yridinic) lhicYinyl]-3cephe-4-carbcxylate (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3500, 3200, 1760, 1650, 1600 cm' 5) le sel d'acide trifluoro2cétique d'iodhydrate de 7amino-3--[2- (1-méthyl-3-pyri2inio) thiovinyl]-3-céphem-4carboxylate (isomere trans) IR (Nujol) : 33SO, 2500-2600, 1780, 1670, 1620 ci' R (DMSO-d) 6 : 39S (2H, ABq, J-lSHz), 430 (3H, s), 5 1-53 (2H, n0, 65-73 (2H, n), 80-8;9 (5H, m), Q ria large s) 6) le sel d'acide trifluoroacétiaue d'iodhydrate de 7-amino-3- [2- (4-méthyl-2-pyrazinio) thiovinyl]-3-céphem-4carboxylate (isomère trans) IR (N u j 01) : 3300, 1800, 1670 cn' RMN (D 6 :
393 (2H, br. s), 443 (3H, s), 5J18 (1H, d, J=SH=), 540 (1H, d, J=5H), 8 (lH, d, 7, 42 (2H, s), S. 59 (1H, d, J=4H), 9 i 0 (lH, br. s), 9) 13 (1H, br. s).
<Desc/Clms Page number 107>
EMI107.1
7) le7- [2-niethoxyimino)-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamidoJ- 5-[2-(l-mêthyl-2-pYTidinio)hiovinyl)-5-cephem-4c2. rboxyla. te (isomère syn) (isomère trans) IR (Hujol) : 3300, 1765, 1670, 1611, 1562, 1535 c' 8) le7- [2-n2thoxyiBd. no-2- (2-a=u. nothiazcl-4-yl) acétaEiidoj- 3-[2- (4-éthYI-2-PYTazinio) thiovinyl) -3-ce ? hes-4carbo)-lâLe (-jre syn) (isomere trans). il (Nujol) : 3300, 1765 (br.), 1660, 1600 cm" 9) le [2-methoxyimino-2- (2-tritylainothiaiol"4-yl)acetaido]-3- [2- (l-methyl-2- ? yridiniothicviyl]-3cephe'm.-4-cs. rboxyla. te (isomère syn) (isomère trans) -R (Nujol) :'3250, 1780, 1672, 1595 cni"1 10) le7-. [2-ethoxyim. ino-2- (2-tert-pentyloxycarbonylamin. otiazol-4-y1) actamido]-3-[2- (4-méthyl-Z-FYTa. zinio) thioviyl)-3-cephem"4-carboxylate(isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol : 3350, 1762, 1700, 1660, 1530 cm' H) l'iodure de 7[2-êthoxyimino-2- (5-amino-l, ?, 4¯thia4izol- - 3-yl) acëtamido]-3- [2- (l, 3-dimêthyl-7-rii. inio) thi-o\'-in-'.'l] 3-céphen4-carboxylate (isomère syn) (isomère. trans) IR (Nujol) : 3350, 1770, 1663, 1605 cm' 12) le7- [2-ëthoxyiEino-2- (5-amino"l, 2, 4-thiadiaol-3-yl)acetsL ! 7 !. ido]-3- [2- (4-nethyl-2-pyTS. in. io) thiovinyl]-3cephen-4-carboxylale' (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3350, 1760 (br.), 1665, 1607 cm' 13) le7- [2-mthoxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yljacéaidoJ-3- (2- (1-méthyl-2-PYTidi : 1io) thiovinyl) -3cephe-4-carbcxylate (isomère syn) (isomère, trans) IR (Nujo1) :
3250-3350, 1770, 1660, 1620, 1560, 1550 cm'
<Desc/Clms Page number 108>
EMI108.1
L 14) lesel d'acide trifluoroacéticrue d'iodhydrate e ''amino--3-.!2-.(l-.]T)thl-3-'yrJrdinio)-thiovinyli- ?-che'.- 4-carboxylate (isomère cis) IR (Nujol) : 3400 (large), 2350 (brcad), 1800, 1670, 1620, 1540-1520 c8-1 R)- ! ! \ (DM50-d) o : 394 (2H, b), 438 (3H, s), 7, 90-9, 23 (4H, 1 : 1).
790-925 (4H, n).
15) le7- [2-ëthcxyiino-2- (5-aino-l, 2, 4-thidiazol-3-yl)acetamido1-5- [2- (l-ethyl-3-pyridiiojhicvinyl]-3cephe-4-carbcxylare (isomère syn) (isomère trans) IR. (Nujol) : 3300 (large).,.'1770, 1675, 1600, 1520cm" 16) le7-[2-éthGxyimino-2- (5-mino-132, 4-thiadia : 01-3- 1. l - [ (1'"L 1......) h... ] 3-cephem-4-crboxylate' (isomère syn) (isomère cis) IR (Nujol) : 3300 Clarge), 1760, 1665, 1600, 7 le 7-2L 1520 cm (i-so, o, ere-trans) thiadiazol-3-yl) aceiar. idc-3-2- (l-'Re'thyl-3-pyridinio)- "L... -... 1"\ 1 "] oz r 2 (''"h 1.... d..) (isomère trans) IR (Nujol) : 3300 (large), 1765, 1670, 1615, 1560 1525 cm-1 18) le7- [2-c !. llyloxyiin. o-2- (5-s. mino-l, 2, 4-thiadi2. 2. ol-3yl) acaido]-3- [2- (l-ethyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3cehem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) c-hem-4-cp-rbox-lIR (Nujcl) :
3300, 1760, 1670, 1620, 1600, 1530 cm
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EMI109.1
19) le 7- [2- (tr-butoxycarbonylmethoxyimino)-2- (2aninothiazol-4-yl) acetaniido]-3 [2- (1-methyl-3-pyridinio)thiovinyl]-3-cepheni-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) thiov-'-. -. yi 3-cér,'D-e-,. u- 4-ca-rh ox, ate IR (Nujol) : 3200-3300, 2400-2600, 1770, 1715, 1680, 1630 col RMN (DMSO-d6) 6 : 1, 50 (9H,s), 320-410 (2H, m), 443 (3H, s), 470 (2H, s), 530 (1H, d, J-5Hz), 5, 83 (1H, dd, J=5H=, 8Hz), 700 (1H, s), 730 (2H, large s), 8-900 (6H, m), 927 (1H, large - s), 9} 77 (IH, Åa, J=8Hz) 20) le 7-[2-carboxymethoxyimino-2- (2-aminothiazol-4yl) acëtaido]-3- [2- (l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3cephei-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3300, 1765, 1670, 1620 cn' Rt.'N (DMSO-d) < S : 350-410 (2H, m), 430 (3H, s), 4763 CZH, large s), 5 ;
23 (lH, d, J==5Hz), 590 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 87 (1H, s), 695 (1H, d, J=15Hz), 715 (2H, large s), 747 (1H, d, J=15Hz), 790-890 (3H, ), 9 13 large s), 9 ; 80 (IH, d, J=SHz) 21) le 7- [2- (5-carboxy-2-propenyloxyiino)-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido]-3- [2- (1-me'thyl-3-pyridinio)thiovinyl]-3-cephen-4-carboxylate. (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1600, 1535 cm' RMN (DMSO-d/DO) 6 : 357-4 20 (2H, m), 437 (3H, s), 457-493 (2H, m), 510 (1H, d, J=SH3), 5/60 (lH, dd, J=5Hz, 8Hz), 5, 98 (IH, d, ! 716Hz), 651 (1H, d, J-loHz), 748 (lH, d, J=16Hz), 6) 78 (li, s), 7} 76-9) 17 (4H, m), 9, 67 (lH, d, J=SPz) 22) l'iodure de 7-[2- (l-méthyl-2-pyridiniométhoxyimino-2-2-
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EMI110.1
' aminothiazol-4-11) acétamido]-3-2- (l-méthyl-3-pyridinio)thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomere syn) isomère trans) IR (Nuiol"3-ZSO, 1760, 1665, 1615 RMN (D0) 6 : 79-9) 00 (8H, m), 717 (1H, d, J=16Hz), 7 10 (1H, s), 667 (1H, d, J=16Hz), 590 (1H. d, J=5Hz), 5) 75 (2E, s), 5) :
34 (lH, d, J=5Hz), 4 45 (6H, s), 35-4, 25 (2H, ) 23) le 7-[2-(2-Pyridyl!T'ethoxyiniino)-2- (2-aninothiazol- 4-yl) acets. nido]-3- [2- (l-methyl-5-pyridin. io) thiovinyl]-5cephe-4-carDoxylate (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 5500, 1760, 1660, 1620, 159O cn-1 RM, DMSO-d6) 6 : 57-4, 20 (2H, m), 447 (2H, s), 5) 15 (1H, d,J=5H), 525 (2H, s), 572 (lH, dd, J=5Hs, 8Hz), 648 (1H, d, J-14Hz), 680 (1H, s), 7 ; 1-90 (11Hs m), 990 (1H, d, J==8Hz) 24) le 7- [2- (5-crboxypropoxyiino)-2- (2-aninothiazol- 4-yl) 3. c. etanido]-5- [2- (l-methyl-5-pyridin. io) thiovinyl]-5cephen.-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1600, 1555 cn" RMN (DMSO-d./DO) 6 :
1, 5-2, 73 (4H, m)} 3) 3-4) 27 (4H, m),. 4 37 (3H, s), 508 (1H, d, J=5Hz), 5} 63 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 650 (1H, d, J=16Hz), 7 48 (li, d, J=16Hz), 6) 74 (lH, s), 7) 76-913 (4H, m), 9 55 (1H, d, J=8Hz) 25) le 7- [2- (l-crboxypropoxyimino)-2- (2-aminothiazol- 4-yl) acetamido]-3- [2- (l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3cephem-4-carboxylate.
(isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1590 cn-1 RE (DMSO-d) g : 1, 08 (3H, t, J=7Hz), l, ó2-2/24 (2H, m), 3) 2-3/9 C2H, m), 4 ; 42 (3H, 5),
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EMI111.1
447 (li, t, J=6Hz), 5, 15 (lH, ci, J=SHz), 577 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 647 (1H, d, J=16Hz), 6) 87 (lH, s), 70 (1H, d, J=16Hz), 702-93 (4H, n) 26) le 7-[2-ally1oxyiino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido]-3- [Z- (l-mehyl-5-pyridinio) thiovinyl]-3-cephe- 4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1600, 1530 cu"RM(DMSO-d6/D 0) o :
352-387 (4H, m), 437 (3H, s), 6 2 4) 62 (ZE, d, J=5Hz), 650 (1H, d, J=16Hz), 7, 47 (lH, d., J=16Hz), 6773 (IH, s), 7 733-903 (4H, m), 9} 57 (IH, d, J=8Hz) 27) le 7- [2- (2-hydroxye'thoxyimino)-2- (2-amin. othiazol- 4-yl) acdanido]-3- [2- (l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3ce'pher.-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1600, 1535, 1500 cm' RMN (DMSO-d/D 0) 6 : 320-3 83 (2H, m), 435 (3H, s) 6 g) le 7-r2-êthoxyinino-2- (2"aninothiazol-4-yl)- 28 acdtamido]-3-[2- (1-dthyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3cephen-4-carboxylaie" (isomère syn) (isomère trans) p-1 IR (Nujol) : 3300, 1760, 1665, 1600, 1535 cm' RMN (DMSO-d./DO) g : 1 ; 25 (3H, t, J=7f {z), 413 (2H, ABq, J=7Hz), 4, 37 (3H, s), 5708 (UI, d, J=5Hz), 5/65 (1H, dd, J=SHz, 8ho), 6/48 (ex, d, J=16Hz), 7, 48 (lH, d, J=16Hz), ï, 73-7, 93 (4H, m), 9, 52 (lH, d, J=8Ez), 6 J 73 (lH, s).
29) le 7-[2- (2-opynyloxyinino) -2- (2-a2inothiazol-4- 1 y1) acetamio]-3- {Z- (1-méthyl-3-pyridinio) thiovinyl]3cephem.-4-carboxylate' (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3250, 1760, 1660, 1600, 1530 cni' -
<Desc/Clms Page number 112>
EMI112.1
RMN. (DMSO-dó/DO) o : 3. 3-38 (3H, m), 437 (3H, s), 7 (2H, s), 509 (1H, d, J=5Hz), 563 (1H, dd, J=SHz, 8Hz), 6, 53 (lH, d, J=16Hz), 678 (1H, s), 750 (1H, d, J=16Hz), 773-793 (4H, m), 905 (1H, s), 952 (1H, d, J=8Hz) 30) le 7- [2- (t-butoxyc2rbonylmethoxyimino)-2- (2L forai2. midothiazol-4-yl) acetamido1-3- [2- (l-methyl-3pyridinio) thiovinyl]-3-cephem-4-cs. rbcxylate (isomère syn) P (isomère trans) IR (Nujol) : 3200-3400, 1760, 1720-1730, 1690, 1670 cn.' RRIN'- ;
SO-4120 RMN (DMSO-dJ o : 150 (9H, s), 350-420 (2H, n), 4 ; 37 (SH, s), 4, 63 (2H, s), 5, 27 (IH, d, J=5i1z), 5JS7 (lH, dd, J=5Hz, 8Hz), 7} 00 (IH, d, J=16Hz), 740 (1H, d, J=16Hz), 745 (1H, s), 795-910 (4H, m), 8. 53 (1H, s), 967 (1H, d, J=8Hz), 12) 70 (lH, large s) ie-t 31) le 7--f2- (l- -butoxyc2. rbonyl) pro ? oxyinir Oj-2- (2f.. h. 1, ") 1. - II - [7 (1 1..... pyridinio) thic'vinyl]-3-cephen-4-ca. rboxylate (isomère syn) (isomère trans) py (isom---re transl/ IR (Nujol) : 3250, 1760, 1720, 1680 cm' RMN (DMSO-d). 6 :
OJ98 (SB, t, J=7Hz), L45 (9H, s), l, 52-2"G6 (ZR, m), 3) 67-4, 17 (2Hf m), 4, 37 (3H, s), 45 (1H, t, J=6Hz), 528 (1H, d, î28 (lH, d, J=5Hz), 593 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6, 43 (1H, d, J=16Hz), 722 (1H, s), 763 (1H, d, J=16Hz), 7, 33-933 (4H, n), 852 (1H, s), 9 6 (li, d, 32 Le 1 thi3. zol-4-yl) s. cetamido]-3- [2- (1-m. ethyl-3-pyridinio) thioviayl]-3-csphem-4-carboxy1ate (isomère syn) isomère syn) (isomere trans).
<Desc/Clms Page number 113>
EMI113.1
MN (DMSO-dJ6: 33-400 (2H,m),4) 33 (3H, s), 5, 12 (1H, d, J=5Hz), 5, 30 (2H, large s), 5, 83 (1H, dd, J=5Hz) 8Hz), 6. 50 (1H, d, J=15Hz), 7, 20-9, 00 (9H, m), 743 (lH, s), 850 (1H, s), 9) 95 (IH, d, J=8Hz) 33) le 7- [2- (3-enzhydryloxycarbonyl-2-pTOpenyloxyimino)am- (2-tritylaminothia. zol-4-yl) acetanido]-3- [2- (l-inethyl-3pyridinio) thiovinyl]-3-cephem-4-carboxylaie (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1720, 1680, 1600, 1530, 1500 cn' Ï (DMSO-d6/D2O) 6 : 37-435 (2H, n), 440 (3H, s), 4. 00" (2H, m), 527 (1H, d, J=5Hz), 583 (1H, m), 6, 25 (lH, d, J=16Hzj, 657-700 (3H, ), 733 (26H, m), 800-920 (SH, m), 980 (1H, d, J=8Hz) 34) le 7- [2-êthoxyimino-2- (2-tritylam. inothiazol-4-yl)- 1acétanido]-3- [2- (l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3" cephem-4-carbcxylate (isomere syn)' (isomère trans) RUN (DMSO-d./DO) g : 120 (3H, t, J=7Hz), 36-4 0 6 2. 0 1 (2H, m), 4, 06 (2H, ABq, J=7Hz), 437 (3H, s), 15 (lH, d, J=5Hz), 567(1H, dd, J=5Hz,8Hs), 6, 72 (1H, s), 7, 17-7, 50 (15H, n), 8, 43-9) 17 (4H, n), 951 (lH, d, J=5Hz) le 35) le 7- [2- (2-propynyloxyimino)-2- (2-tritylamincthiazol-4-', acetamido]-3- [2- (l-methyl-3-pyridinio)thioviny1] - 3-cc'phes-4-carboxy1a te (isomère syn) - (isomère trans).
RMN (DMSO-d6/DO) 6 : 3, 4-3 ; 7 (3H, m), 4, 37 (3H, s), 6 2 1 t j y 5, 21 (lH, d, J=5Hz), 573 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 678 (1H, s), 713-750 (15H, m), 9 ; 65 (IH, d, J=8Hz)
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36) le 7-[2- (3-benzhyryloxycarbony1propoxyimino) -2- (2-tritylain. othiazol-4-yl) acetaniido]-3- [2- (l-methyl-3pyridinio) thioviyl]-3-cephem-4-carboxy1ate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3jus 1770, 1720, 1665, 1590 : 1520 cm-l RE0 (DMSO-d6/DO) o : 153-210 (4H, m), 350-3, 70 (2H, m), 3) 83-4, 27 (2H, m), 4j35 (3H, s), '517 (1H, d, J-SHz), 563 (1H, m), 678 (1H, s), 687(17.d,J=15Hz690(1H,s),710-750 (26H,n), SO-917 (4H, m), 960 (IH, d, J=8Hz) J J 37) le 7- (2-carboxynethoxyimino-2- (thiazol-4-y1) acetanido]-3- [2- (l-erhyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3- 10 cepheni-4-carboxyls. te (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3330, 1760, 1660, 1600 cm' RMN CD 0-NaP%-O'13RMN (DO-NaHCOj6 : 3. 73 (2H, s), 4. 35 (3H, s), 4 ; 50-4 ; 87 (2H, m), 532 (1H, d, J=5Hz), 5} 83 (IH, dd, J=SHz, 8Hz), 663 (lH, d, J=16Hz), 717 (lH, d, J=16Hz), 780-8) 80 (6H, m) / 3g) le 7- [2-h. ydroxy-2- (2-aininothiazol-4-yl) acetanidoj- - [7 rI/h 1..,. "d"")'"'1] - 1 T 1 b.
(isomère trans) IR (Nujol) : 3300, 1760, 1670, 1600 cm"R (DMSO-d). 0 : 3, 42-404 (2H, n), 443 (3H, s) 5,, 00 (lH, 5), 5 ; 15 (lH, d, J=5Hz), 5 ; 70 (lH, dd, --SOT SHZ), 654 (1H, s), 66 (1H, d, J-16Hz), 702 (2H, large s), 753 (lH, d, J=16Hz),7 73 917 (4H, m) /.- 39) le 7-[2- (I-carboxy) ethoxyicino-Z- (5-amino-1, 2, 4thiadiazol-3-yl) acetaido]-3-2- (l-ethyl-3-pyridinio)thiovinyl]-3-cephe-4-carboxylate' (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3300, 1770, 1665, 1600, 1520 cm'
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RMN (DMSO-d6/D2O) s :
1 51 (3H, d, J=6Hz), 3, 80 (2H, broads),44 31 (3H, s), 475 (1H, d, J=6Hz), 5. 25 (1H, d, J=4Hz), 585 (lH, d, J=4Hz), 6. 83 (1H, d, J=16Hz), 7} 50 (lH, d, J=16Hz), 76-9 4 H, 40) le 7- [2- (l-methyl-l-carboxyethoxyinino)-2- (5-amino- 1 1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) ace aido]-3- [2- (l-methyl-3pyridin. io) thiovinyl]-3-cëphem-4-carboxylate (isomère syn) {isomere trans) IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1610, 1520 cn' R (D20-NaHCO) 6 : 1 60 (6H, s), 3. 82 (2H, s), 442 (3H, s), 535 (lH, d, J=4Hz), 590 (1H, d, J=4Hz), 6, 70 (IH, d, J=16Hz), 7) 20 (IH, è., J=16Hz), 75-89 (3H, m) 4D le 7-[Z-éthoxyimio-2- (5-ar (ino-l, 2, +-thiadiazo1- 3-yl) acetamido]-3- [2- (l-carboxymethyl-3-pyridinio) thiovinyl]- 3-cephem- 4-c2. rboxyla te isomère syn) (isomère trans).
IR (Nuiol) : 3300, 1760, 1640-1680, 1610, 1520 cm' -z3- 3. 90 MN (DMSO-d6) 6 : 130 (3H, t, J=5Hz), 333-390 (2H, m), 4ï25 (ZH, q, J=7Hz), 4 95-5 20 (3H, 575 (1H, n), 660 (1H, d, J=16Hz), 7J50 (lH, d, J=16Hz), 800-900 (4H,m), 955 (1H, d, J=8Hz) 2) le7-[2-êthoxyiin.o-2- (5-a. ino-l, 2, 4 thiadiazol-3yl) acetamido]-3- [2- (2-trimethylamonioethyl) thiovinyl]-3ce'phem-4 -carboxyla te (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3300, 1760, 1670, 1600, 1520 cm-1 MN (DMSO-d6).o 1. 1 25 (3H, t, J=5Hz), 310-400 (6H, m), 4 ;
ZO (ZH, q, J=7Hz), 5 ; 05 (lH, d, J=5Hz), 560 (1H, n), 660 (1H, d, J-16Hz, 7 03 (1H, d, J=16Hz), 8 ; 06 (ZH, large s), 9 J 50 (IH, d, J=8Hz)
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43) le 7-[ (4-carboxy-3-hydroxyisothiazo1-S-yl) thioacetamido]-3-2- (l-niehyl-3-pyridinio) th. iovinyl]-3ce/phem- -carbo-yl cte (isomere trans) IR (Nujol) : 5500, 1760, 1670 cm' RMN (DMSO-d6) ô : 393 (2H, s), 383-4, 00 (2H, m), 6j 7 1 1 447 (3H, s), 527 (1H, d, J=5Hz), 570 (1H, dd, J=SHz, 5Hz), 7, 30 (6H, m), 9, 50 (IH, d, J=8Hz) 44) le 7- [2-methc yiino-2- (5j, ô-dihydro-1, 4-oxat. h. iin- 2-11) actmido]-3- (2- (1-2thyl-3-PYTidnio) tioviny1]-3cehem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1600, 1500 cm-1 RMN (DO) 6 :
30-323 (2H, m), 373 (2H, s), 433 (3H, s), 522 (1H, d, J=5Hz), 18 (1-ii, 571 (1H, d, J=5Hz), 597 (1H, s), 658 (1H, d, J=16Hz),712(1H, d, J=16 ) / 45) le 7- [2-methoxyiino-2- (l, 2, 3-thiadia=ol-4-yl)P-ce acetanido]-3- [2- (l-Rethyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-ceDhem- 4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) IR Nujol) : 3200-3350, 1760, 1660, 1600, 1555 C-L RMN (DMSO-d6/DO) c : 367 (2H s), 402 (3H, s), 6 2 f 437 (3H, s), 513 (1H, d, J=5Hz), 580 (1H, dd, J=5Hz, SH :), 6. 50 (1H, d, J=16Hz), 7. lso (1H, d, J=16Hz),783-9 10 (4H, n), 940 (1H, s), 9 J 78 (1H, d, J=8Hz) 46) le .. [2 (1 1 hM... d..),.. Il - 1 h 4 3- [2- (l-niethyl-3- ? yridinio) thlovinyl]-3-cepheni-4carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 1770, 1650, 1600, 1570, 1500 con 1 RMS (DMSO-d6 ! DZO) 6 : 3, 50-4, 17 (SH, ), 4, 17-4167 2 y f (3H, m), 517 (1H, d, J-5Hz), 577 (1H, dd, J==5Hz, 8Hz), 6. 60 (1H, d, J=16Hz), 7. 53 (1H, d, J=16Hz), 6, 83-7 ; 40 (4H, m), 773-8/93 (4H, m) J=16"z), 6 i f-
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47) le sel d'acide trifluoroacétique d'iodure de 7-ami- 1 nO-3-[2- (1-méthyl-2-pyridinio) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère cis) IR (Nujol) : 2500-2500, 1730, 1670, 1610, 1560 cm' RMN (DMSO-d.) 6 : 3 85 (2H, ABq, J=17Hz), 420 (3H, s), S35 (2H, m), 667 (1H, d, J=10Hz), 6, 95-350 (H, m), 910 (lH, large s), 9, 67 (2H, large s) 48) le 7- [2-methoxyinino-2- (2-ainothiazol-4-yl)acetanidc]-3- [2- (l-niethyl-2-pyrid. in. io) thiovinyl)-3-cephe- 4-cs. Taoxyla. T. e (isomère syn) (isomere cis).
IR (Nujol) : 3400-3100, 1765, 1660, 1610, 1560, 1550 cm' RMN (DMSO-d6) g : 367 (2H, ABq, J=lcHz), 383 (3H, s), 417 (3H, s), 512 (1H, d, lj'=SHz), S} 63 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6) 42 (IH, d, J=14Hz), 673 (1H, s), 725 (2H, large s), 7) 63 (IH, d, J=14Hz), 7, 9-9, 00 (4H, ira), 9, 57 (IH, d, J=8Hz) le 49) le 7- [ (2-ethoxyinino-2- (2-aninorhiazol-4"yl)- 1 J cepheu-4-ca. rboxylate (isomère syn) (isomère c-is).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1600, 1530 cri, RMN (DMSO-d6). 6 : 3172 (2H, ABq, J=16Hz), 3} 82 (3H, s), 433 (3H, s), 510 (1H, d, J=5Hz), 5) 65 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 638 (lH, cl, J=IOHz), 6, 73 (lH, s), 7, 22 (El, d, J-lOHz), 7 13 (2H, large s), 785-890 (3H, m), 917 (1H, large s), 9) 50 (1H, d, J = 8 Hz) 1 50) le 7- [2-methoxyiino-2- (2-tritylainothiazol-4-yl)- 1 1 cephem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) p IR (Nujol) : 3300-3400, 1770, 1675, 1620, 1600 cm'
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RMN (DMSO-d) g : 3) 77 (3R, 5), 3, 80 (2H, m), 4, 32 (3H, s), 5, 17 (IH, d, J=5Hz), 5, 67 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6. 70 (IH, s), 6j8S-7) 67 (17H, r.),, 800-903 (4H, m), 9 55 (1H, d, J=8Hz) /) 51) le 7-r2-methoxyinin. o-2- (2-T : ritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3- [2- (l-nithyl-2-pyridinic) thiovinyl]-3L cphem.-4-ca. rbc yla. te (isomère syn) (isomère cis).
IR (Nujol) : 3300-32CO, 1775, 1680, 1660, 1615, 1600, 1570 cm' M' (DMSO-d) 6 : 367-3 95 (2H, m), 78 (3H, s), 6j i 420 (3H, s), 517 (1H, d, J=5Hz), 570 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6) 70 (IH, s), 675 (1H, d, Ly J=10Hz), 7, 00-7, 50 (15H, n), 767-9J05 (4H, m), 952 (lH, d, J=8Hz) 1 52) le 7- [2-msthoxyiino-2- (2-tritylaninothiazol-4-yl)actamido]-3- [2- (l-sthyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-cëphenacetaml'o - j- - - -etny - -,) -PYTJ. QlillO t. J. 10VlilY - - cep. E : : f. ! - 4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis).
IR (Nujol) : 3550-5250, 1770, 1670, 1620, 1590 cm' RMN ( MSO-d) 6 : 370-4. 00 (5H, m), 5. 80 (3H, s), go A 430 (3H s), 520 (1H, d, J=5Hz), 570 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 670 (1H, s), 673 (1H, d, J=llHz), 7) 00 (IH, d, J=llHz), 715-750 (15H, m), 00-9 10 (5H, m), 950 (1H, d, j=Sqz) 5 le 53) le 7- [2- (3-ca. rboxypropoxyinino)-2- (5-amino-l, 2, 4- .... 1 - 1)/"] - [2 (1 1, 1 -'dO') th. iovinyl]-3-cephe-4-ca. rboxylate (isomère syn) (isomère trar. s), IR (Nujol) : 3300, 1765, 1665, 1600, 1530 cm 1 RMN (DMSO-dJû : 16-27 (4H, n), 3. 75 (2H, large s), -2 7 1 6j 4 0 t 40-44 (2H, n), 440 (3H, s), 510 (1H, d, J=4Hz), ; 72 (lH, dd, J=4, 8Hz), 6 (1H,'d, J=16Hz), 744 (1H, d, J=16Hz), 77-91 (4H, m), 9 ;
60 (IH, d, J=8Hz)
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54) le 54) le 7- [2-ethoxyimino-2'- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3yl)acetamido]-3- [2- (l-methvl-2-pYridinio) thiovin. yl]-3cephem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis).
IR (Nujoi) : 3300, 1765, 1670, 1610, 1560 cn-l RMN (DMSO-d) 6 : 127 (3H, t, J=5Hz), 3, 65-4,, 35 (4H, m), 5710 (1H, J=5Hz), 568 (1H, dd, J=5Hz, 8HZ), 642 (1H, d, J=14Hz), 767 (1H, d, J=14Hz),6 95-9û0 (6H, m), 950 (1H, d, J=8Hz) 55) le 7- [2-êthoxyinino-2- (5-phosphonoa. niino-1, 2, 4thiadiazol-3-y1) acetaido]-3- [2- (l-methyl-3-pyridinio)thioviyl]-3-cephen-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3200-3400 (broad), 1760, 1672, 1520 cm 1 RMN (NaHCO--DO) o : 1J33 (3R, t, J7Hz), 3} 77 (2H, 3 2 large s), 435 (3H, s), 433 (2H, q, J=7Hz), 530 (1H, d, J=5Hz), 582 (1H, d, J=5Hz), 6, 60 (IR, d, J=15rIz), 7 ; 17 (IH, ci, J=15Hz), 7 J 8 : ; - 8 ; 80 (4H, m) le 56) le 7- [2-é thoxyi. in. o-2- (5-phosphonoami ? io-l, 2, 4thiadiazol-3-yl) acetanido]-3- [2- (l--niethyl-2-pyridin. io)thicviyl]-3-cephem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans), IR (Nujol) :. 3200, 1763, 1673, 1610, 1560, 1508, 1269, 1230 cm' RMN (NaHCO¯-DzO) 6 :
-133 (3H, t, J=7Hz), 383 (2H, large s), 423 (3H, s), 438 (2H, q, J==7Hz), 5) 30 (lH, d, J=5Hz), SJ80 (lH, ci, J=5Hz), 660 (1H, d, J=14Hz), 7) 38 (H, ci, J=14Hz), 74-88 (4H, m)
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EXEMPLE 6
A une solution de sel d'acide trifluoroacê- tique d'iodhydrate de 7-amino-3-[2-(1-méthyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère trans) (17, 5 g) dans du tétrahydrofurane (300 ml) contenant de la monotriméthylsilylacétamide (27 g) on a ajouté du chlorhydrate de chlorure de 2-éthoxyimino-2-(5-amino-1,2,- 4-thiadiazol-3-yl) acétyle (isomère syn) (10, 5 g) en agitant entre-10 et-5 C. Le mélange a été agité pendant une heure et demie dans les mômes conditions.
Apres en- lèvement du solvant, dans le résidu on a ajouté de
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l'acétate d'éthyle (1 1) et une solution aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium (300 ml). La couche aqueuse séparée a été concentrée sous vide à 30oC. La solution aqueuse résultante a été réglée à un pH de 4, 5 avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, refroidissant par de la glace et soumise à une chromatographie sur colonne sur une résine d'adsorption non ionique macroporeuse dite"Diaion HP-2O" et éluée avec une solution aqueuse à 5 % d'alcool isopropylique.
Les fractions, contenant le composé désiré ont été combinées, concentrées sous vide et lyophilisées pour donner le 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-thiadia- zol-3-yl)-acêtamido]-3- [2- (l-méthyl--3-pyridinio) thiovi- nyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) (6, 0 g).
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IR NUJol)' ; 3300 (large), 1760, 1660, 1600, 1520 cm" m. m (DSO-d6) ô : 1, 30 (2 , t, J=7Hz), 3, 1-3, 8 (2H, m), 4, 28 (3H', q, J=7Hz), 4, 40 (3H, s), 5, 12 (lH, d, J=4Hz), 5, 71 (lit, dd, J=4, 8Hz), 6, 53 et 7, 50 (2H, 2xd, J=16Hz), 7, 8-9, 20 (5H, m), 9, 50 (1H, d, J3Hz), EY7at ? H : 7 EXEMPLE 7
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple 6, 1) le 7-, [2-éthoxyimino2-(5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-[2-(1-méthyl-2-pyridinio)thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans),
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IR (Nujol) : 3300, 3200, 1760, 1650, 1600 cm' RMN (DMSO-dJ 6 :
128 (3H, m), 3) 55 (2H, ABq, RMi,'6 17 J=18Hz), 420 (3H, s), 415 (2H, s), 5 ClH, S 70 5. 15 (1H, d, J=5Hz), 570 (1H, dd, J=SHz, 5H), 6, 65 (1H, d, J=16Hz), 780 (1H, d, J=16Hz), 8, 00-850 (5H, n), 890 (1H, large s), 955 (1H, d, J=8H=).
2) liiodhydate de 7- [2-êthoxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadia zol"-3-yl) acêtanido]-3- [2- (l-mêthyl-2-pyridinio) thiovinyl]- 3-cêphein-4-carboxylate (isonëre syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3400, 3250, 1780, lëSO-1680, 1620 c' -. 1 ".. ? (i " T"., A.,)) "., -2- (l-me'lhyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-ce'phes-4cs. rboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR(Nujol) :3400-3100(large), 1760, 1660, 1600, 1520 cn' 4) le7- [2-methcxyimino-2- (2-ainohiacl-4-yl) acetaido- - [2- (l-in. ethyl-2-pyridin. ic) thiovin. yl)-3-cephe-4L carbcxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Kujol) : 3300, 1765, 1670, 1611, 1562, 1533 c' 5) le7- [2-methcxyiuino-2- (2-ainothiazol-4-yl) acetamido]- 3- [2- (4-nethyl-2-pyrazinio) thiovinyl-3-cephem-4L carboxylate (isomère syn) (isomère trams) IR (Nujol) : 3300, 1765 (bT.), 1660, 1600 c-l 6) le7- [2-me hoxyimino-2- (2-tritylaincthiaol-4-yl)acetamidoj-3- [2- (l-mehyl-2-pyridinio) hiovinyl]-3cepheni-4-ca. rboxylate fisomère syn) (isomère trans), IR (ujol) : 3250, 1780, 1672, 1595 c' RMN (DMSO-d) 6 : 377 (3H, s), 380 (2H, m), 6'y ze (3H, s), 5) 20 (lE, d, J-5Hz), 5J77 (1H, de. R and 8Hz), 6) 70 (lH, s),
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68-7) 7 (18E, m), 7, 7-9105 (4H, El), 957 (lH, d, J=8Hz) i) le7- [2-meihoxyimino-2- (2-tert-pentylcxycarbonylaminothiazol-4-yl) acetaido]-3- [2- (4-methyl-2-pyrazinio)thiovinyl)-3-cephem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3350, 1762, 1700, 1660, 1530 cmRMN (DMSO-d) 6 : 086 (3H, t, J=7Hz), 143 (6H, s), 6 88 S) -173(2H,q,J=7H=),385 (2H, s), 388 (3H, s), zo (3H, s), 525 (1H, d, J=5H), 583 (1H, dd, J=5H and SHx), 726 (1H, s), 730 (2H, br. s), 887 (1H, m), 930 (2H, n), 9) 73 (1H, d, J=8Hz).
8) l'iodure de 7-[2-éthoxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acêtamido]-3-[2- (l, 3-dimêthyl-2-pyrimidinio) thio- 1 vinyl] 3-céphem-4-carbolate (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3350, 1770, 1663, 1605 cm-l 9) leï-[2-êthoxyiminio-2- (5-aino-1, 2, 4-thiadiazol3yl) acetanido]-3- [2- (4-methyl-2-pyrazinio) thiovinylj-3cdphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3350, 1760 (br.), 1665, 1607 cm-1 RMN (DMSO-d6) 6 : 1 20 (3H, t, J=7H), 390 (2H, br. s), 413 (2H, q, J-7Hz), 426 (3H, s), 517 (1H, d, J-SHz), 577 (lH, dd, J=5Hz, 8H=). 7) 22 (2H, br. s), 03(2H, br.s), 8) 80 (1Hp br. s), 9. 20 (2H, br. s), 9, 50 (lH, d, J8Hz).
1 10) le 7- [2-me thoxyimino-2- (5-aniino-l, 2, 4-thiadiazol-3- 1 1 3-cephem-4"carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3250-3350, 1770, 1660, 1620, 1560, 1530 cm' mIN (DMSO-d6) 6 : 35-41' (2H,, m), 390 (3H, s), 4} 17 (3R, s),
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510 (lH, d, J=5H2), 5 ; 87 (1H, d-d, J=5Hz, and 8Hz), 650 (1H, d, J=16Hz), 767 (IH, d, J=16Hz), 8 ; 00-8, 3 (5H, m), 8 ; 97 ClH, d, J=5Hz), 9, 55 (lH, d, J=8Hz) Il) leï-[2-éthoxyimino-2- (5-mino-l, 2, 4-thiadiazol-3yl) aceranidoj-3- [2- (l-ethyl-3-pyTidinio) thiovinyl]-3ce cephe-4-carboxylate (.-isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3300 (large), 1770, 1675, 1600, 1520 cm- 12) le7-[2-étoxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3yl) acetanido]-3- [2- (l-nthyl-3-pyridinio) thiovinylj-5" cephe-4-carboxylate isomère syn) (isomère cis).
IR (Nujol) : 3300 (large), 1760, 1665, 1600, 1520 cm RMN (DMSO-d) 6 : 1. 25 (3H, t-J-7H), 4. 06 (2H, ABq, 6 Li > J=7Hz), 4. 35 (3H, s), 5. 04 (1H, d, J=5Hz), 5. 65 (1H, d-d, J=5Hz, 8Hz),'6. 38 (IH, d, J=lOHz), 7. 25 (lH, d, J10Hz), 7. 87-9. 30 (6H, m), 9. 43 (1H, d, J=8nz).
13) Ie7- [2-carbcxymelhcxyiino-2- (5-ainc-12, 4- "-"Il - [2. {,., 2 (. 1 2 4 thiovinyl]-3-cephen-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300 (large), 1765, 1670, 1615, 1S6C, 1525 cm' l4SQ, i¯25 cm.
RMN (DMSO-d) 5 : 4 ; 27 (2H, ABq, J-l8Hz),-433 (3H, s), 4. 63 (2H, s), 502 (1H, d, J=5H=), 576 (1H, d-d, J=5, 8Hz), 663 (1H, d, J=14Hz), 7) 35 (El, d, J14Hz), 7) 67-9) 10 (6H, n), 10 ; 03 (lE, d, J=8H :).
L d'y 14) le 7- [2-allyloxyiniino-2- (5-aniino-l, 2, 4-thiadia : ol-3" yl) acetaido]-3- [2- (l-nethyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3cerhc-4-carboxylateisomère syn) (isomèretrans).
IR (Nujol) : 3300, 1760 ; 1670, 1620, 1600, 1530 es""
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(DILSO-d Pun (DMSO-d) 6 : 3j70 (2H, b. s), 440 (5H, s), 10 (2H, d, J=3H), 515-95 (4H, ), 653 (1H, d, J=16H), 745 (1H, d, J=l6H), 1 800-9) 10 (6H, n), 957 (lH, d, J=8Hz)
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15) le 7- [2- (. t-butoxycarbonylmethoxyinino)-2- (2aminothiazol-4-yl) acétaido]-3- [2- (1-méthyl-3-pyridinio)thiovinyl]-3-cepheni-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3200-2500, 2400-2600, 1770, 1715, 1680, 1630 cm' RMN (DMSO-d6) 6 : 50 (9H, s), 320-410 (2H, m), 43(3H, s),4 70 (2H, s), 530 (1H, d, J=5Hz), 533 (1H, dd, J=5H1, 8Hz), 700 (1H, s), S3 f 0 0 (1 S) y 7, 30 (ZH, large s), 8-9) 00 (6H, ; n), 9 ; 27 (lH, large s), 977 (1H, d, J=8Hz) 16) le 7- [2-carboxyméthoxyimino-2- (2-amiiiothiazol-4L yl) acetaido]-3- [2- (l-methyl-3- ? yTidinio) thicvinyl]-3ceDhem-4-carboxylate (Isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujo1) : 3300, 1765, 1670, 1620 cm-l RMN (DMSO-d) < S : 350-410 (2H, m), 430 (3H, s), 6 y 1 4, 63 (or, large s), 523 (1H, d, J=5Hz), 87 (lH, 590 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 687 (1H, s), 6 995 (1H, d, J-15Hz), 715 (2H, large s), 747 (1H, d, J=1SHz), 790-890 (3H, m), 913 (1H, large s), 980 (lH, d, J=8Hz) 17) le 7-[2- (3-carboxy-2-propenyloxyiJìlino) -2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamidoj-3- [2- (l-mëthyl-3-pyridini. o)thiovinyl]-3-ce ? he-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans), IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1600, 1535 cm"RMN (DMSO-d/DO) o :
357-4, 20 (2H, m), 437 (3H, s), 6 2 1 1 457-493 (2H, m), 5, 10 (lH, d, J=5H :), 5) 60 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 598 (1H, d, J=16Hz), 651 (1H, d, J=16Hz), 748 (lH, d, J=16Hz), 6 78 (IH, s), 7 678 (1H, s), 776-917 (4H, m), 967 (1H, d, J=8Hz) 18) l'iodure de 7-[2- (1-méthyl-2-pridiniométhoxymino) -
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2-(2-aminothiazol-4-yl) acêtamido]-3-[2-(l-méthyl-3-pyridinio)thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) IR (Xujol) : 3250, 1760, 1665, 1615 cm'1 RMN (D0) 6 : 79-900 (8H, m), 7, 17 (1H, d, J=16Hz), 710 (lH, s), 6) 67 (1H, d, J=16Hz), 5 90 d, J=SHz), 5, 75 (2H, s), 5, 34 (1H, d, J=5Hz), 445 (6H, s), 35-425 (2H, m) 1 et 19) le 7- [2- (2-pyridylinethoxyimino)-2- (2-aninothiazol-' p 4-y1) acaDido]-3-[2- (1-8thyl-3-PYTidinio) thiovinyl]-3ceptem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) IR (\ jol) :
3300, 1760, 1660, 1620, 1590 cm-1 MN (DMSO-d6) g : 37-420 (2H, m), 447 (3H, s), 5J15 (EI, d, J=5Hz), 5) 25 (ZH, s), 5/72 (1H, dd, J=SEz, 8Hz), 6) 48 (lH, ci, J=14Hz), 630 (lH, s), 71-90 (11H, m), 990 (1H, d, J=SHZ) 20) le 7- [2- (3-carboxypropoxyimino)-2- (2-ainothiazolL 4-yl) acetamido]-3- [2- (l-nethyl-3-pyridinio) thiovinylj-3c ceDher-carboxyiate (isomere syn) (isomere t : rarAs).
IR (Nujo1) :. 3300, 1760, 1660, 1600, 1535 cm-1 RMN (DMSO-d 6/D O)o: 15-2 73 (4H, m), 33-427 . ni),. 437 (3H, s), 508 (1H, d, J=5Hz), 563 (lH, dd, J=5Hz,8Hz), 650 (1H, d, J=16Hz), 7) 48 (IH, d, J=16Hz), 6 74 (IH, s), t) 76-9 J13 (4H, m), 955 (1H, d, J=8Hz) 21) le 7-[Z- (1-Carboxypropoxyimino} -2- (Z-amnothiazo1- 4-yl) aceiamidoj-3- [2- (l-niethyl-3-pyridinio) thiovin. yl]-3cephem-4-carboxylate' (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1590 cill-1 RMN (DMSO-d6) 6 : 1, 08 (3H, t, J=7Hz), 162-224 (2H, m). 32-3, 9 (2H, m), 442 (3H, s),
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4} 47 (il, t, J=6Hz), 5, 15 (lH, d, J=5Hz), 5, 77 (lH, dd, J=8Hz, 5Hz), 6, 47 (lH, d, J=16Hz), 6i87 (IH, s), 7, 0 (lH, d, J=16Hz), ï, 02-9, 3 (4H, m) 22) le 7- [2-allyloxyimino-2- (2-s. minothia. sol-4-yi)acétamido]-3-f2- (1-mthyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-cephemp 4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1600, 1530 cm' MN (DMSO-d6/D 0) g : 333-387 (4H, s), 437 (3H, s), 462 (2H, d, J=5Hz), 6., 50 (1H, d, J=16Hz), 7. 47 (1H, d, J=16Hz), 673 (1H, s), m 783-903 (4H, m), 957 (1H, d, J8Hz) 23) le 7- [2- (2-ydroxyethoxyimino)-2- (2-aminoihiazol- 4-yl) acetanido]-3- [2- (l-méthyl-3-pyridinio) thiovin. yl]-3cdphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1600, 1535, 1500 cm-1 M (DMSO-d/D 0)6: 3 20-3 83 (2H, m) 435 (3H, s) 24) le 7- [2-êthoxyimino-2- (2-aninothia. zol-4-yl)acetamido]-3- [2- (l-ethyl-3-pyTidinio) thiovinylj-3e do cephem-4-cs. rbcxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Kujol) : 3300, 1760, 1665, 1600, 1535 c' 1665, 1600, 1535 RMN (DMSO-d/DO) g : 1, 25 (3H, t, J=7Hz), 6 2 1) y 413 (2H, ABq, J=7Hz), 437 (3H, s), 508 (1H, d, J=5Hz), 565 (lH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6. 48 (IH, d, J=16Hz), 748 (1H, d, J=16Hz), 773-793 (4H, m), 9 52 (1H, d, J=8Hz), 6 3 S) 25) le 7- [2- (Z-propynyloxyinino)-2- (2-aminothiazol-4yi acetaido]-3- [2- (l-ethyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3cephem-4-carboxyla te (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3250, 1760, 1660, 1600, 1530 cm-l
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RMN (DMSO-d/DO) g:3 3-38 (3H, m), 437 (3H, s), (DMSO-D 6/D 2 47 (2H, s), 5. 09 (1H, d, J=5Hz), 5, 63 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6J53 (lH, d, J=16Hz), 6, 78 (IH, s), 7J50 (lH, d, J=16Hz), 7) 73-7, 93 (4H, m), 9, 05 (Ei, s), 9jS2 (lH, d, J=8Hz) 26) le 7- [2- ( t-butox)'carbonylmethoxyiniino-2'- (2forjn. amidothiazol-4-yl) ace'iamido]-3- [2- (l-ethyl-3pyridinio) thiovinyl]-3-cephen-4-carboxylale (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3200-3400, 1760, 1720-1730, 1690, 1670 c' RMN DMSO-d6) 6 : 150 (9H, s), 350-42û (2H, m), 4, 37 (3H, s), 4 ; 63 (2H, s), 5, 27 (IH, d, J=5Hz), 587 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 700 (1H, d, J=16Hz), 7)40 (1H, d, J=16Hz), 745 (1H, s), 795-910 (4H, m), 853 (1H, s), 9) é7 (lE, d, J=8Hz), 12) 70 (lH, large s) 27) le 7-- (- t-butoxycarbonyl) propoxyiino]-2- (2fOTawidothiazol-4-yl) actaido]} -3-[2- (1-Rdthyl-3py-ridiiiio) thiovinyl]-3-ceDhen-4-c. arbcxylate (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3250, 1760, 1720, 1680 cm' RHN (DMSO-d.). 6 : 098 (3H, t, J=7Hz), 1) 45 (9H, s), 1) 52-2, 06 (2H, m), 3J67-4, 17 (2H, m), 4) 37 (3H, s), 45 (1H, t, J=6Hz), 5, 28 (1H, d, J=5Hz), 593 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6, 43 (1H, d, J=16Hz), 722 (lH, s), 7) 63 (IH, d, J=16Hz), 7 ;
83-9 33 (4H, m), 852 (1H, s), 96 (1H, d, J=8Hz) 1 28) le 7- [2- (2-pyridylmethoxyimino)-2- (2-formaidothiazol-4-yl) acetainido]-3- [2- (l-methyl-3-pyridinio)'thiovinyl]-3-cepheni-4-carboxylate {isomère syn) - (isomère trans).
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RMN (DMSO-d.) g : 33-4, 00 (2H, m), 4, 33 (3H, s), 5. 13 (1H, d, J=5Hz), 530 (2H, large s), 5, 83 (lH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 50 (1H, d, J=15Hz), 20-9 00 (9H, m), 7. 43 (1H, s), 850 (1H, s), 9. 95 (1H, d, J=8Hz) J 29) le 7- [2- (3-benzhydryloxycsrbonyl-2-propënyloxyimino)L 2- (2-tTity1aminothiazol-4-yl) acétamido]-3-[Z- (1-mthyl-3- ... ") L'. 1] 3 I}.. 1. -) (isomère trans) IR (Nujol) : 3300, 1780, 1720, 1680, 1600, 1530, 1500 cri RN(DMSO-d6/D 0) 6 : 37-4 > 35 (2H, mj, 4) 40 (3H, s), 4. 67-5) 00 (2H, m), 527 (1H, d, J=5Hz), 583 (lH, m), 625 (1H, d, J=16Hz), 6) 67-700 (3H, m), 7 (26H, m), 800-9, 20 (5H, m), 9) 80 (lH, el, J=8Hz) 30) le 7- (Z-éthoxyimino-Z- (Z-tritylaminothiazol-4-yl) do 1-3- [2- (1-rethyl-3--paceranidoj-3- [2- (l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3cephe-4-carboxylate (isomère syn) (isomère hrans).
RMN (DMSO-d./DO) ô : 1. 20 (3H, t, J=7Hz), 36-40 (2H, m), 406 (2H, ABq, J=7Hz), 437 (3H, s), 5, 15 (lH, d, J=5Hz), 5 ; 67 (lH, dd, J=5Hz, SHs), 672 (lH,. s), 7) 17-7, 50 (15H, m), 843-917 (4H, m), 951 (1H, d, J=SHz) 3l) le 7- [2- (2-propynyloxyimino)-2- (2-tritylainothiazol-4-yl) acetamido]-3- [2- (l-melhyl-3-pyridinio)thiovinyl]-3-cephem-4-carboxylate(isomère syn) (isomère trans).
RMN (DMSO-d/DO) 6 : 34-37 (3H, m), 437 (3H, s), 6 2 521 (1H, d, J=5Hz), 573 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 678 (1H, s), 713-750 (15H, m), 965 (1H, d, J=8Hs)
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EMI130.1
32) le 7-[2- (3-benzhydryloxycarbony1propoxyimino) -2- "-hy ! (2-tritylaminothiazol-4-yl) acètaIT. idoJ-3-[2- (1-methyl-3pyridinio) thiovii-Lyl]-3-ce ? heni-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3350, 1770, 1720, 1665, 1590, 1520 cm' RMX (DMSO-d/DO) 6 : 153-210 (4H, m), 350-370 U 2 (ZH, niL 3, 83-427 (2H, m), 4) 35 (3H, s), '517 (1H, d, J=8Hz), 563 (1H, m), 6 ; 78 (1H, s), 87(1H, d, J=15Hz), 690 (lH,s),77,10-7 50 (26H, ), 780-917 (4H, ni), 960 (iH, d, J=8Hz) 33) le 7- [2-carboxymethoxyiminc-2- (thiazol-4-yl)acetaido]-3- [2- (l-ethyl-3-pyridiio) thiovinyl]-3a e du 1 e cepher.-4-carboxyla-ce (isomère syn) (isomère tran) IR (Nujol) : 3350, 1760, 1660, 1600 cn"1 D (DO-NaHCO) : 73(2H,s),4 35 (3H, s), -4-z) 450-487 (2H, m), 532 (1H, d, J=5Hz), 1 : 83 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 63 (IH, d, J=16Hz), 717 (1H, d, J=16Hz), 730-880 (6H, m) / 3 le zo [2-hydroxy-2- (2-a ii. othiazol-4"yl) aceta ; ; tido]- 3- [2- (l-ethyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-cephem-4-carboxylate (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1670, 1600 cni' RN (DMSO-d)-o : 342-404 (2H, m), 443 (3H, s), 500 (1H, s), 515 (lH, d, J=5Hz), 570 (1H, dd, H 5Hz), 654 (lH, s), 6 6 (1H, d, J=16Hz), 702 (2H, large s), 753 (1H, d, J=16Hz), 773-917 (4H, m) 35) le 7-r2- (1-carboxy) ethoxyimin. o-2- (5-aino-l ; 2, 4thiadiazol-3-yl) acetaido]-3-2- (l-methyl-3-pyridiio)thiovinyl]-3-cephe-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1665, 1600, 1520 cm'
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EMI131.1
RMN DMSO-d/DO) g : 1 51 d, J='6Hz), 3 ; 80 (2H, large s), 4J31 (3H, s), 475 (1H, d, J=6Hz), 1 lir = il F 7-) 1 525 (1H, d, J=4Hz), 585 (1H, d, J=4Hz), e 683 (In, d, J=16Hz), 750 (1H, d, J=16Hz), rn) 76-94 (4H, mj 1 l, 2, 4-thiadis. zol-3-yl) acetamido]-2- [2- (l-nethyl-3pyTidinio) thicvinylj"5-céphem-4-carboxylate (isomère syn) CisoD, ère crans).
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1610, 1520 cm" CD (DO-NaHCO-) 6 : 160 (6H, s), 582 (2H, s), 4 ( H, s), 555 (1H, d, J=4H=), 5 90 (1H, d, J=4H2), 670 (1H, d, J=16Hz), 720 (1H, d, J=lôHs), 75-89 (3H, m) 37) 7- [2-2, -L L 37) le 7- [2-ë-c : hoxyiEiin. o-2- (5-anino-12 4-thia. diazol- ,...,... 1 "] 3 [ 7 r 1 T- 1...,.. -. -.) h - - 1 J 3-cephen-4-ca. rboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1640-1680. 1610, 1520 cni RMN (DMSO-dJ g : 1, 30 (3H, t, J=5Hz), 323-390 (2H, n), 425 (2H, q, J=7Hz), 495-520 (3H, m), i (1H, m), 660 (1H, d, J=15Hz), 750 (1H, ci, J=16Ez), 8) 00-9, 00 (4H, m), 9) 55 (lH, d, J=8Hz) 38) le 7- (2-éthcxyimino-2- (S-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3- ''/ y acetamlQO -- -- w-trlmetnyatiOnloetJyl tllovlnyl -.) cephem-4-caTboxylae' (isomère syn) (isomère trs).
IR (ujo1) :5300,1760,1670,1600,1520 c' RMN (DMSO-d.) 6 : 1 : 25 (3H, t, J=5Hz), 3, 10-4, 00 (6H, m), 420 (2H, q, J=7Hz), 5, 05 (1H, d, J==5Hz), 560(1H,n),660(1H,d,J=16Hz), 703 (1H, d, J=16Hz), 306 (2H, large s), 9 50 (1H, d, J=8Hz)
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EMI132.1
39) le le [ (4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl)- . " 1 "ci ] ; - r7 (1" ¯do 0) h" " 1 ] ;thio2. cetajnido]-3-2- (l-nieth. yl-3-pyridinio) thiovinyl]-3- 1 IR (Nujol)- : 3300, 1760, 167G cm Rf'1ì, (DMSO-dJ g : 393 (2H, s), 333-400 (2H, m), 447 (3H, s), 527 (1H, d, J=5Hz), 570 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 750 (6H, m), 9750 (1H, d, J=8Ez) - 0 ie 7- [2-met : hoxyinino-2- (5, 6-dihydro-14-cxathiin.e 2-v-3--3i L syn) (isom--re trcins) 2-yl) s. ceia. mido]-3- [2- (l-eihyl-5-pyridin. io) thiovin. yl]-J)- 1 IR (Nujci) : 5500, 1760, 1660, 1800, 1500 " RMX (DO) 6 :
3 0-525 (2H, ni), 375 (2H, s), 2 1 455 (3H, s), 322 (lH, d, J=5Hz), cri (lH, d, JSHz), 597 (1H, s), 653 (1H, d, J=16Hz), 712 (1H, d, J=16Hz) 41) le 7- [2-n-ethcxyiniino-2- (l, 2., 3-thiadiazol-4-yl) acctanido]-5- [2- (i-methyl-5-pyridiio) thiovinyl]-5-cephe- 41) le-7- [-z-lce' 4-cs. rbcxyls-te (isomère syn) (isomère trans).
-rbo- ate (isomr c IR (Nujol) : 3200-3550, 1760, 1660, 1600, 1555 c 1 RMN (DMSO-d/DO) 5 : 367 (2H, s), 402 (3H, s), 4, 37 (3H, s), 5, 13 (lH, d, J=SHz), 580 (1H, dd, J=5Hz, SHz), 650 (1H, d, J=16Hz), 750 C d, J-16Hz), 7 83-9 10 (4H, n), 940 (1H, s), 9, 78 (IH, d, J=8Bz) 1 1 1 42) le 7-[2-methoxyiino-2- (3-hydToxyphenyl) acetaido]- 1 1 3-[2- (1-ethyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-cephern-4c 2-r o o a4L. ca. rbcxylate e (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 1770, 1650, 1600, 1570, 1500 cm-1 RMX (DMSO-d6/DO) a : 350-417 (5H, m), 4 17-zut 67 6 2 (3H, m), 517 (1H, d, J=5Hz), 577 (1H, dd, J=5Hz, 8HZ), 660 (1H, d, J=16Hz), 753 (1H, d, J=16Hz), 6, 83-Î, 40 (4H, m), 7) 73-8) 93 (4H, ri1)
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43) le7-[2-)ethoxyiin.o-2-(2-a.ninothiazol-4-yl)- 4, 3) 1 e 7- [2-ni hox--...-z aceiamidc]-3- [2- (l-melhyl-2-pyridijiio) thiovinyl)-3-cepheni- 4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis).
1K (Nujol) : 5400-510C, 1765, 1660, 1510, 1560, - -1 R : IN (DMSO-d.) o : 5, 67 (2H, ABq, J=16Hz), 5S5- (3H, s), 417 (5H, s), 512 (1H, d, J=5Hz), 563 (IH, dd, J=5H, SHz), 642 (1H, d, J=14Hz), 675 (1H, s), 7, 25 (2 , large s), 765 (IH d, J=14Hz), 79-900 (4H, ), 9 57 (1H, d, J=8Hz) e 7-m -to X, r 0-a i 4L.-r-0 tz 0 1 v 1 L 4)le7-f(2-nthoxyiino-2- (2-ainohiaol-4-yl)s. cets. idcj-3- [2- (l-merhyl-5-pyridin. io) thiovin. yl-5ce ? heni-4-ca. rboxyla. te'Usomëre syn) (isomère cis).
'IR (ujol) : 2500, 1760, 1660, 1600, l550 c' R :. (DMSO-d). c : 3, 72 (2H, ABq, J=16Hz), 582 (5H, 6 s), 455 (5H, s), 510 (1H, d, J=5H=), 565 ci-ri dd, J=5H, SHz), 638 (1H, d, J=10Hz),' 18 6 73 (1H, s), 722 (1H, d, J=10Hz), 7, 18 (2H, '-large s), 735-890 (5H, ill), 9)17 (1H, large s), So 50 r rIs ds J=SEHZ) 45) le 7-2-mth. oxyiino-2- (2-tritylaminothia. zol-4-yl)L -do 3-idi-p-io'j (i-soni-, re syn) (isomère trans) cëphem.-4-carboxylate (isorère syn) (isomère trans).
IR (Nu- : 3300-3400, 1770, 1675, 1620, 1600 i
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RMN-(DMSO-d6)g: 77 (3H, s), 380 (2H, m), 4J32 (3H, s), 5717 (IH, d, J=SHz), 5, 67 (IH, dd, J=5Hz, 8Hz), 670 (1H, s), 685-767 (17H, m), 8, 00-9, 03 (4H, m), 9j55 (IH, d, J=8Hz) 46-) le 7- [2-methoxyimin. o-Z- (2-tTitylaminothia. zol-4-yl.)acetamido]-3- [2- (l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl]-3cephem-4-ca. rbcxylate (isomère s n) (isomère cis).
1 1. 615 IR (Nujol) : 3300-3200, 1775, 1680 1660, 1615, 1600, 157J cm RMN (DMSO-dJ 6 : 367-395 (2H, m), 373 (3H, s), " O s), 517 (1H, d, J=5Hz), 570 (1H, dd, J=5Hz, SHz), 670 (1H, s), 675 (1H, d, J=10Hz), 700-750 (15H, m), 767-905 (4H, n), 9q52 (lH, d, J=8Hz) 47) le 7- [2-methoxyimino-2- (2-tritylainin. othiazol--4-yl)aceta. mido]-3- [2- (l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-cephen- 4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis).
IR (Nujol) : 3350-3250, 1770 ; 1670, 1620, 1590 cm" RMN (DMSO-dJ 6 : 370-400 (5H, m), 3, 80 (3H, s), 430 (3H, s), 5, 20 (1H, d, J=5Hz), 570 (1H, dd, J=SHizX 8Hz), 670 (1H, s), 673 (1H, d, J=llHz), 1. < : 0 (-H) 5 Z Or l ri J - U),.. 7 0 (ï H', 700 (1H, d, J=llHz), 715-750 (1SH, m), 8, 00-9, 10. (SH, m), 9150 (IH, d, J==8Hz) 48) le 7- [2- (3-carboxypropoxyinino)-2- (5-amino-l, 2, 4thiodiazol-3-yl) acetaido]-3- [2- (l-ethyl-3-pyridinio)thiovinylj-3-ce ? hem.-4-carboxylate isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1765, 1665, 1600, 153Åa cm' RMN (DMSO-d.) û : 16-27 (4H, m), 375 (2H, large s), 6 1 40-44 (2H, m), 440 (3H, s), 510 (1H, d, J=4Hz), 572 (1H, dd, J=4, 8Hz), 675 (1H/d, J=16H=), 744 (1H, d, J=16Hz), 77-91 (4H, n), 9 J 60 C IH, d, J=8Hz)
<Desc/Clms Page number 135>
EMI135.1
49) le 7- [2-êthoxyiinino-2- (5-anino-l, 2, 4-thiadiazol-3yl) acetamido]-3- [2- (1-methyl-2-pyridinio) thiovinyl]-3e cepheni-4-carboxylate isomère syn) (isomère cis).
IR (Nujol) : 3300, 1765, 1670, 1610, 1560 cn-l RHN (DMSO-d) 6 : 1 : 27 (3H, t, J=5Hz), 565-4. 33 6 1 > . 1 (4H, m), 5) 10 (lH, J=5Hz), SJ63 (lH, dd, J=SHz, 8Hz), 642 (1H, d, J=14Hz), 767 (1H, d, J-14Hz), 6, 95-900 (6H, L), 950 (1H, d, J=3 z) 50) le 7- [2-êthoxyimino-2- (5- ? hosphoRoaio-1, 2, 4this. diazol-3-yl) s. cetamido]-3- [2- (l-n. ethyl-5-pyridinio)thiovin. yl]-3-cephem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3200-3400 (large), 1760, 1672, 1520 cm-l RMN (NaHCO-DO) 6 : 133 (3H, t, J=7Hz), 377 (2H, large s), 435 (3H, s), 33 (2H, q, J=7Hz), 530 (lH, d, J=SHz), 582 (1H, d, J=5Hz), 660(1H,d,J=15Hz),7 17 (1H, d, J=15Hz), 85-8 80 (4H, m) L 51) le 7-2-êthoxyimino-2- (5-phosphonoaminc-l, 2, 4- .. d- 1... 1) 1 ", ].., [2 (1 J T 1 ?'.. " 1 thiovinyï-3-cephen-4-ca. rboxyla. te (isomère syn) (isomère trans), IR (Nujol) :. 3200, 1768, 1673, 1610, 1560, 1508, 1269, 1230 cm' RHN (NaHCO3-DO) o : 133 (3H, t, J=7Hz), 383 (2H, large s), 4) 23 (3H, s), 4 J 38 (2H, q, J=7Hz), 530 (1H, d, J=5Hz), 580 (1H, d, J===5Hz), 6/60 (lH, d, J=14Hz), 38 (1H, d, J=14Hz), 7 ;
4-8/8 (4H, m)
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EXEMPLE 8 A une suspension de 7-[2-méthoxyimino-2- (2-t-
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pentyloxycarbonylaminothiazol-4-yl) acétamido]-3-[2- (4méthyl-2-pyrazinio) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) (1, 0 g) dans de l'anisole (2 ml) on a ajouté de l'acide trifluoroacétique (6 ml) en refroidissant par de la glace avec agitation. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 2 heures.
La solution résultante a été déversée dans de l'éther diisopropylique (200 ml). Les précipités ont été rassemblés par filtration et de l'eau dissoute (100 ml) a été ajoutée à un pH de 4, 5. La solution aqueuse a été soumise à une chromatographie sur colonne d'une résine macroporeuse non ionique dite "Diaion HP-2O" et éluée avec une solution aqueuse à 20 % d'alcool isopropylique. Les fractions contenant le composé recherché ont été concentrées et lyo- philisées pour donner du 7[2-méthoxyimino-2-(2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3-[2-(4-méthyl-2-pyrazinio) thiovinyl] 3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) (0, 12 g).
IR (Nujol) : 3300, 1765 (large), 1660, 1600 cm" RMN (D2O) @: 3,80 (2H, large s), 4, 00 (3H, s),
4, 40 (3H, s), 5, 30 (1H, d, J=5Hz), 5, 85 (1H, d, J=5Hz), 7, 0 (2H, large s), 7, 13 (lH, s), 8, 53 (1H, d, J=4Hz), 8, 90 (lH, large s), 9, 10 (1H, m).
EXEMPLE 9
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple 8.
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1) le 7-[2-méthoxyimino-2- (2-aminothiazol-4yl) acétamido]-3-[2- (1-méthyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-céphem-4-
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carboxylate (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3400-3100 (large), 1760, 1660, 1600, 1520 ca' 2) le7- [2-me'thoxyiïni'no-2- (2-aEiin. othiazol-4-yl) acetamido- 3- [2- (l-nethyl-2-pyridinio) thiovinyl)-3-cephem-4carDoxylate (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3500, 1765, 1670, 1611, 1562, 1533 cnT Ri (DO-DCl) 6 : 400 (2H, la, s), 413 (3H, s), 4 30 (3H, s), 537 (1H, d, J=5Hz), 583' (1H, d, 7 CO r-, w rl,. I, s) J=5H), 700 (1H, d, J=16Hz), 717 (1H, s), 763 (1H, d, J=15H=), 76-82 (2H, n), 8 33 (1H, dd, J=8Hz), 873 (1H, d, J=8H=).
3) le7-2-ëthoxyiino-2- (5-ino-l, 24-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3-[ - l ethyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3a L cephen.-4-c. a. rbcxylate (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujo1) : 3300 (large), 1760, 1660, 1600, 1520 CB-l 4) lG7- [2-CihoxyiE. ino-2- (5-s. uino-l, 2, 4-thiadiE-ol-3-yl)acetaido]-3-[2-(l-r.ethyl-2-pyridin.io)thiovin.yl]"-3cephen-4-carbcxylate (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3300, 3200, 1760, 1650, 1600 cm' 5) l'iodure ce 7- [2-êthoxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiadiazol-3-yl) acêtamido]-3- [2- (l, 3-dimêthyl-2-pyrimidinio) thiovinyU-3-cr-err--carboxylate (isomère syn) (isomère train= :).
IR lI\ilJol) : 3350, 1770, 1663, 1605 cm-l 6) Le7- [2-êhoxyiio-2- (5-aino-l, 2, 4-thiadiazol-3- , "., - [., (J. 1'J..) h". 1]ccDhe-4-carboxylate ( (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3350, 1760 (la.), 1665, 1607 en y l'icdhycratEde 7- [2-êthoxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thia-
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diazol-3-yl) acêtamido]-3- [2- (l-méthyl-2-pyridinio) thiovinyl]-3-c phem--carboxylate (isomère syn) (isomère tra-=) . IR (Nujo1) : 3400, 3250, 1í80, 1650-1680, 1620 CD-l 8) 1 - [2 J h.. 2 (. 1 - 4.. .., yl) acetanido]-3- [2- (l-methyl-2-pyridinio) thiovinyl]- 5-cepher.-4-carboxyla. te (isomère syn) (isomère trans) IR (Kujol) : 5250-3350, 1770, 1660, 1620, 1560, 1530 cm- -Q)"-e 7- 9) le [2-ëthoxyiino-2- (5-s. riino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl)acGtaidc]-3- [2- (l- & thyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3cephen-4-carboxylate (isomere syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300 (large), 1770, 1675, 1600.
10) le7- 10) le7- [2-êthoxyinino-2- (5-anino-l, 2, 4-lhiadiazol-3yl) acetamidoj-3- [2" (l-merhyl-3-pyridinio) thiovinyl- 1 3-cephem-4-carboxylate (isowre syn) (isomère cis) IR (Nujol) : 3300 (large), 1760, 1665, 1600, 1520 cn' ; Il) 1e7-[2-carbcxY2ethoxyiino2- (5-amino-l, 24thiadia2ol-3-yl) acetaido]-3- [2- (l-'B. ethyl-3-pyridinio)" thiovinyl]-3-cephen-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Kujol) : 33CO (large), 1765, 1670, 1615, 1560, 15 25 cm 1 12) le7- [2-allyloxyimino-2- (5-ami-n. o-l, 2, 4-thiadiazol-3y1) ectaido]-3-[2- (1-thyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3cdpheD-4-c8. rboxylate (lsomère syn) (isomère trans) IR (Kujol) : 3300, 1760, 1670, 1620, 1600, 1530 cm'
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EMI139.1
4-bonylme/, 13)le7- [2- (t--butoxycarbonylniethoxyimino)-2- (2- .,. 1)} "] - [ 7 (1'1...,.. ci..) thiovinyl]-3-céphem-4-cTboxy1ate (isomere syn) (isomere trans).
IR (Nujol) : 3200-3300, 2400-2600, 1770, 1715, 1680, 1630 cm RMN (DMSO-dJ 6 : 150 (9H, s), 320-4, 10 (2H) 4-, 43 (3H, s), 4, 70 (ZH, s), 5, 30 (lH, d, J=SHz), 4. 43 H.
5, 83 (El, dd, J=5Hz, 8Hz), 7, 00 (1H, s), 730 (2H, large s), 8-900 (6H, m), 927 (1H, large s), 977 (IH, d, J=8Hz) 1. 4) le 7- [2-carboxynethoxvimino-2- (2-aminothiazol-4yl) acetaniido]-3- [2- (l--methyl-3-pyTi in. io) thiovinyl]-3cphem-4--caTboxylate (iomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1765, 1670, 1620 c' R. K (DMSO-d) 6 : 3, 50-4, 10 (2H,-), 430 (3H, s), 4, 63 (2H, large s), 5) 23 (lE, ci, J=5Hz), 5. 90 (1H, dd, J=SHz, 8Hz), 6) 87 (IH, s), 6, 95 (IH, d, J=15Hz), 7, 15 (2H, large s), 7, 47 (lH, d, J=15Hz), 7 ; 90-8, 90 (. sH, m), 913 (1H, large s), 9J80 (IH, ci, J=8Hz) < 15) le 7- [2- (3-earboxy-2-propenyloxyimino)-2- (2-ainothiazol-4-yl) acetamido]-3- [2- (l-ethyl-3-pyridinio)thiovinyl]-3-cephen-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1600, 1535 c"Ru-'N (DMSO-d/DO) 6 : 357-420 (2H, m), 437 (3H, s), 4, 57-4, 93 (2H, n), 5f10 (1H, d, J=5Hz), 560 (lH, dd, J=5Hz, 8Hz), 598 (1H, d, J=16Hz), 6, 51 (IH, d, J=16Hz), 7 J 48 (lE, d, J=16Hz), 678 (1H, s), 776-9, 17 (4H, n), 967 (1H, d, J=8Hz) 16) l'iodure de 7-[2- (1-méthyl-2-pyridiniométhoxyimino) -2-
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(2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3- [2- (l-méthyl-3-pyridinio)thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomêre syn) (isomère trans).
IR (Xujol) : 3250, 1760, 1665, 1615 cw-l RMN (D. 0) 6 : 7 9-9 00 (8H, m), 717 (1H, d, J=16Hz), z 1 r-. y 7) 10 (IH, s), 667 (1H, d, J=-16Hz), S} 90 (IH, d, J=5Hz), 575 (2H, s), 5 ; 34 (1H, d, J==5Hz), 4, 4. 5 (6H, s), 3, 5-4, 25 (2H" m) 17) le 7- [2- (2"Pyridylmethoxyiino)-2- (2-aminothiazolL azoi- 4-yl) acetamido]-3- [2- (l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3ceDhem.-4-ca. rboxyls. te (isomère syn) (isomère trans).
IR (Xujol) : 3300, 1760, 1660, 1620, 1590 cn-1 RMN (DMSO-d.) 6 : 37-420 (2H, n), 447 (3H, s), 5, 15 (lH, d, J=5Hz), 525 (2H, s), 5 72 (1H, dd, J=SHZ, 8liz),. 6 dd, J=5Hz, 8Hz), 643 (1H, d, J=14Hz), 6) 80 (lH, s), 71-90 (11H, m), 990 (1H, d, J=8Hz) 13 le 7- [2- (3-carboxypropoxyimio)-2- (2-aninothiaol- 4-yl) acétamidoj-3- [2- (l-niethyl-3-pyridinio) thiovin. yl]-5cephem-4-carboxylate (isomère syn) (i somère tran) IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, l6OO, 1535 c" RN (DMSO-d6/D 0) 6 : 1 5-2 75 (4H, m), 33-427 A (4H, m),. 4 37 (3H, s), 508 (1H, d, J=5Hz), 563 (lH, dd, J=SHz, SHz), 6) 50 (1H, d, J=16H), 748 (1H, d, J=16Hz), 674 (lH, s), 7) 76-913 (4H, ! il), 9) 55 (lH, d, J=8Hz) 19) le 7- [2- (l-carboxypropoxyiino)-2- (2-aminothiazol- 4-yl) acetaido]-3- [2- (l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3L cephem-4-carboxylate Cisomère syn) (isomère trans).
(isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1590 cm-1 R (DMSO-d6) 6 : 1, 08 (3H, t, J=7Hz), 1, 62-2) 24 (2H, m), 32-39 (2H, n), 442 (3H, s),
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4, 47 (lH, t, J=6Hz), 5, 15 (lH, d, J=5Hz), 5177 (lH, dd, j=8Hz, 5Hz), 6J47 (lH, d, J=16Hz), 687 (1H, s), 70 (1H, d, J=16Hz), r A 702-93 (4H, a) 20) le 7- [2-allyloxyiniino-2- (2-amin. othiazol-4-yl)acetamido]-3- [2- (l-thyl-5-pYridinio) thiovinyl -5-cepnem- 4-CS. Tboxylate (iscnêre syn) (isomëtre trans).
IR (Nujo1) : 3300 1760, 1660, 1600, 1530 cm-1 RMN (DMSO-d./D. O) 6 : 553-3 87 (4H, m), 437 (3H, s), 6 4 7 > 462 (2H, d, J=5Hz), 650 (1H, d, J=16Hz), 747 (1L, d, J=lônz 673 (1H, s), 7) 83-9. 03 (4H, s), 9. 57 (lH, ci, J=8Hz) 21) le 7- [2- (2-ydroxyethoxyimino)-2- (2-amiothiazolY. L 1 4-yl) aceta. midoj-3- [2- (l-m. ethyl-3-pyridinio) thiovin. ylj-5T cephen-4-carboxylate (isomère syn) (isomètre 1-rans).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 16001 1535, 1500 cm-1 RN (DMSO-d/DO) 6 : 3) 20-3. 83 (2H, m), 35 (3H, s) 22)le 7- [2-cthoxyiEir. o-2- (2-amin. othiazol-4-yl)acëts. mido]-3- [2- (l-methyl-3-pyTidinio) thiovinylj-3p-.-air cephem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1665, 1600, 1535 cnT1 L, (DMSO-d6/D 0) g : 125 (3H, t, J=7Hz), 413 (2H, ABq, J=7Hz), 437 (3H, s), 503 (1H, d, j=5Hz), 565 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 648 (1H, d, J=16Hz), 748 (1H, d, J=16Hz), 7, 73-7193 C. +H, m), 9) 52 (lH, d, J=8Hz), 6 J 73 (lH, 5) 23) le 7-2- (2-p ropvnyio-, ,-- 23) le 7- [2- (2- ? ropyn. yloxyimino)-2- (2-aminothiazol-4yl) acetaniido]-3- [2- (1-methyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3cephem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
1 L-rans).
IR (Nujol) : 3250, 1760, 1660, 1600, 1530 ci"
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0) 3 3-3 8 4 37 (3H, RN (DMSO-d6/DO) g : 3j3-38 (3H, m), 437 (3H, s)-, 47 (2H, s), 509 (1H, d, J=5Hz), 563 (1H, il dd, J=5H=, 8ho), 653 (lH, d, J=16Hz), d,, j. = 7 3-7 9 3 678 (1H, 3\7, 5G (1H, d, J=16H=), 7, 73-7, 93 (H, ), 905 (1H, s), 952 (1H, d, J=8Hz) 24) le 7- [2-hydroxy-2- (2-aninothiazol-4-yl) acetamidc]J 24j le 7- 3- [2- (l-methyl-3-pyridin. io) thiovin. yl]-3-ce ? hem-4-ca'rboxyl2. te (isomère tranê) IR (Nujol) : 3300, 1760, 1670, 1600 cm-l RMN (DMSO-d.)'6 :
3 2-404 (2H, m), 443 (3H, s), 500 (1H, s), 515 (1H, d, J=5Hz), 570 (1H, d J=3H=, 5Hz), 654 (1H, s), 66 (1H,'d, J=16Hx), 702 (2H, large s), 753 (1H, d, J=16H=), 773-917 (4H, m) 1 L 25) le 7-[2-(l-carboxy) ethoxyiino-2- (S-amino-l, 2, 4thiadiazol-3-yl) acetamido-3-2- (i-m. etnyl-3-pyridin. io)LJ e thiovinyï]-3-cephem-4-ca. rboxyl. 3-te (isomère syn) 1600, (isomère trans).
-'1 (Nujol) : 3300, 1 70, 1665, 1600, 1520 c" RM(DMSO-d/D 0) g : 151 (3H, d, J=6H),'380 ('H, large s), 4. 31 (3H, s), 475 (1H, d, J6Hz), 5) 25 (1H, d, J=4Hz), 5785 (1H, d, J=4Hz), 683 (1H, d, J=16Hz), 750 (1H, d, J=16Hz), 7, 6 - 9} 4 (4E, m) 26) le 7- [2- (l-mehyl-l-carboxyehoxyiino)-2- (S-aino- 1 1 l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acetaido]-3- [2- (l-nethyl-3pyriciinio) thiovinyl]-3-cephem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1610, 1520 cn RMN (DO-NaHCO) o : 160 (6H, s), 3, 32 (2H, s), 442 (3H, s), 535 (1H, d, J=4H=), 5 90 (1H, d, J=Hz), 670 (1H, d, J==16H :), 7) 20 (li, d, J==16Hz), 7) 5-8 ; 9 (3H, m)
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27) Le 7- [2-êthoxyiic-2- (5-aniino-l, 2, 4-thiadiazol- 3-Yl) actamirlo]-3-[Z- (1-carboxymthyl-3-PYTidinic) thiovinyl]- 5-cephe-4-carboxylate (''isomère syn) (isomère trans).
',--610, IS20 IR (xujoJ : 330û, 1760, 1640-1680, 1610, 1520 C-L RMN (DMSO-dJ 6 : 150 (5H, t, J=5Hz), 555-5, 90 (2H, n), 425 (2H, a, J=7Hz), 495-5, 20 (5H, m), 575 (1H, ), 660 (1H, d, J=16Hz), 7, 50 (1H, d, J=16Hz), 8, 00-900 (4H, m), 955 (1H, d, J=8Hz) 28) le 7- [2-êthoxyiino-2- (5-anino-l, 2, 4-thiadiazol-5L yl) acstamidc]-3- [2- (2-triethylamonioethyl) thiovinyl]-5cephe-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trac).
IR (Nujol) : 5500, 1760, 1670, 1600, 1520 cn' RriN (DMSO-d.). 6 : 1 ; 25 (5H, t, J=5H), 510-400 (6H, ), 420 (2H, q, J=7Hz), 505 (lH, d, J=5Hz), 5. 60 (1H,m), 660 (1H,d,J=16Hz), 7 03 (1H, d, J=16Hz), 306 (2H, large s), n 9. SO (1H, d, J=8Hz) 29) le 7-[2-methoxYinino-2- (2-aminothiazol-4-yl)- < / 3. mido]-3- [2- (l-melhyl-2- ? yridinio) thiovin. yl)-5"cephenT.- 4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis).
IR (Nujol) : 3400-3100, 1765, 1660, 1610, 1560, 1 530 cm 1 RMN (DMSO-d.) g : 5, 67 (2H, ABq, J=16Hz), 585 (5H, s), 4, 17 (5H, s), 5, 12 (1i, d, J=5Hz), 563 (1H,dd,J=5H=, 3Hz), 6, 42 (1H, d, J=14Hz), (lH, dd, 6 675 (1H, s), 725 (2H, large s), 7163 (IH, d, J=14Hz), 7 9-900 (4H, m), 97 (1H, d, J=8Hz) 0 f 30) le 7- [ (2-methoxyii o-2- (2-aiTiin. othiazol-4-yl)- ,. 1 "c] ].., [2 (1 h 'd'") """'" IR (Nujol) : 5500, 1760, 1660, 1600, 15s0 cm 1
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RMN (CMSO-dJ-6 : 3 :
72 (2H, ABq, J=16Hz), 3, 82 (3H, s), 4733 (3H, s), 510 (1H, d, J=5Hz), 5 63 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 638 (1H, d, J=lOHz), j='C-eez, 7 673 (1H, s), 722 (1H, d, J=lCHz), 713 (2H, large s), 785-890 (3H, m), 917 (1H, large s), 950 (1H, d, J=8Hz) le 31 le 7-2- (3-caTboxypropcxyiino)-2- (3-âinG-l, 2, 4thiodiaol-3-yl) actamido]-3- [2- (l-ethyl-3- ? yridinio)thio-.-inyï]-3-cephent-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1765, 1665, 1600, 150 cn' ' (DMSO-d) o : 16-27 (4H, m), 375 (2H, large, s), 40-44 (2H, ), 440 (3H, s), 510 (1H, d, -z) 75 d, S 72 (lH, dd, J=4Hz), 572 (1H, dd, J=4, 8Hz, 675 (1H/d, J=16Hx), 744 (1H, d, J=16Hz), 77-91 (4H, m), 9) 60 (IH, d, J=8Hz) ? 2'1' [ ....'.'., ('1 7 l'L'1" yl) acets. mido]-3- [2- (l- ! nethyl-2-pyridinio) thiovin. yl]-3cephe-4-carcoxylate(isomèresyn)(isomèrecis).
IR (Nujol) : 3300, 1765, 1670, 1610, 1560 c' R (DMSO-d) s : 1, 27 (3H, t, J=5Hz), 365-435 n), mj, 510 (1H, J=5Hz), 568 (1H, dd, J-SHx, 8Hz), 642 (1H, d, J=14Hz), 767 (1H, d, 6 42 (1-q, d, J=14Hz), 6 ; 95-9) 00 (6H, m), 950 (1H, d, J=8Hz)
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EXEMPLE 10
Dans un mélange d'anisole (10 ml) et d'acide trifluoroacêtique (8 ni) on a ajouté par parties du 7- [2-
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(t-butoxycarbonylméthoxyimino)-2- (2-aminothiazol-4-yl) acêtamido]-3- [2- (l-mêthyl-3-pyridinio) thiovinyj]-3-cêphem-4carboxylate sous forme de chlorhydrate (isomère syn) (isomère trans) (1, 2 g). Le mélange a été agité à 25 C pendant uneheure et ajoute à de l'éther diisopropylicfue pour fournir un précipité. Le précipité a été rassemblé par filtration et dissous dans l'eau à un pH de 5, 0.
La solution queuse a été soumise à une chromatographie sur colonne sur une résine non ionique macroporeuse dite "Diaison HP-20"et éluée avec une soluti aqueuse à 7 % d'alcool isopropylique. Les fractions contenant le composé recherché ont été concentrées sous vide et lyophilisées pour donner du 7-[2-carboxyméthoxyimino-2-(2-aminothizol-4-yl)acétamido]-3-[2-(1-méthyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate (simère syn) (isomère trans) (0, 55 g).
IR (Nujol) : 3300, 1765, 1670, 1620 cm' RMN (DMSO-d6) # : 3,50-4,10 (2H, m), 4, 30 (3H, s-), 4, 62- (2H, large s), 5, 23 (1H, d,
J=5Hz), 5, 90 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 87 (1H, s), 6, 95 (1H, d, J=15Hz), 7, 15 (2H, large s), 7, 47 (1H, d, J=15Hz), 7, gO-.
8, 90 (3H, m), 9, 13 (1H, large s), 9, 80 (1H, d, J=8Hz).
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EXEMPLE 11
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple 10 1) le dz [2- (3-carboxy-2-propényloxyimino)-3- (2-
EMI145.3
aminothiazol-4-yl) acêtamido]-3-2-(l-mêthyl-3-pyridinio)thiovinyl] -3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomere trans).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1600, 1535 cm"
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2) le 7- [2- (3-carboxypropoxyimino)-2- (2-aminothiaL zol-4-yl) acêtamido]-3- [2- (l-mêthyl-3-pyridinio) thiovinylj - 3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 160-J, 1535 cm 3) le 7- [2- (l-carboxypropoxyimino) -2-.
(2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3-l2- (1-méthyl3-pyridinio) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxy1ate (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 300, 1760, 1660, 1590 cm' 4) le 7- [2-carb3xymêthoxyimìno-2- (thiazol-4-yl)acêtamido]-3-[2- (l-rcthyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3cêphem-4-carboxylate (is mère syn) (isomère trans) I ? (r\ujol) : 3350, 1760, 1660, 1680 cm-1 5) le 7-[2- (1-carboxy) éthoxyimino-2- (5-anino-l, 2, 4thiadiazol-3-yl) acëtamido]-3- [2- (l-mêthyl-3-pyridinio)thiovinyl]-3-céphen-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1665, 1600, 1520 cm-l 6) le 7-[2 (1-rnéthyl-l-carboxyéthoxyimino) -2- (5amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-. yl) acêtamido]-3- [2-- (l-mêthyl-3-. pyridinio) thiovinyl]-3-éphem-4-carboxy1ate (isomère syn) (isomère trans).
*IR (Nujol) : 3300, 1770, 1670, 1610, 1520 cm 7) le 7- [2- (3-carboxypropoxyimino)-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acêtamido]-3-2-. (l--mêthyl-3-pyridinio)thiovinyl]-3-céphem-4-caroxy1ate (ìsomÀre syn) (isomère trans) IR (Nujo1) : 3300, 1765, l665, 1600, 1550 cm-l 8) le 7-[2-carboxyméthoxyimino-2- (5-aminol, 2, 4 thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-[2-.(l-mêthyl-3-pyridinio)thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300 (large), 1765, 1670, 1615, 1525 cm EXEMPEL 12 Un mélange de 7- [2- (2-pyridylmëthoxyimino)-2 (2-
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formamidothiazol-4-yl)acétamido]-3-[2-(1-méthyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) (1, 5 g) et d'iodure de méthyle (2 ml) dans un mélange de N. N-dimnthylformamide (25 ml) et d'eau (10 ml) a été agité à la température ambiante pendant 3 jours.
Après eue le mélange réactionnel contenant de l'iodure de 7-[2-(1-méthyl-2-pyridiniométhoxyimino)-2-(2-formamido-
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thiazol-4-yl) acêtamido]-3- [2- (l-mcthyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-cêphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) a été évaporé à sec sous vide, du methanol (50 ml) de l'acide. chlorhydrique concentré (2 ml) ont été ajoutées au résidu. Le mélange a été agité pendant 4 heures à la température ambiante et évaporé à sec sous vide.
Le résidu a été dissous dans l'eau et soumis à la chromato- graphic sur colonne sur une résine d'adsorption non ioniquemacroporeusedite"DiaionHP-20"demanièreordinai-
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re pour donner du 7- [2- (l-mêLhyl-2-pyridiniomêthoxyimìno)re pour- L-- 2- (2-aminothiazol--4-yl) acétamido]-3- [2- (l-mêthyl-3"-pyridinio) thiovinyl]-3-cêphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) (0, 5 g)
IR (Nujol) : 3250, 1760, 1665, 1615 cm RMN (D2O) # : 7, 9-9,00 (8H, m), 7,17 (1H, d, J=16Hz), 7, 10 (1H, s), 6, 67 (1H, d, J=16Hz), 5, 90 (1F, d, J=5Hz), 5, 75 (2H, s), 5, 34 (1H, d, J=5Hz), 4, 45 (6H, s), 3, 5-4, 25 (2H, m).
EXEMPLE 13
Dans un mélange de bromure de 7-[2-éthoxyimiDo-
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2- (5-a"tino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3- [2- (l-benzhydryloxycarbonylmëthyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-céphem- - i z 4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans) (1 g) dans un mélange de CH2C12 (3 ml) et ò'anisole (5 ml) 2 2 3 ml) et d'anisole (5 ml) on a ajouté goutte à goutte de l'acide trifluoroacétique à 5 C avec agitation. Le mélange réactionnel a été agité pendant 2 heures à la température ambiante et déversé
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dans de l'éther diisopropylique pour donner un précipité.
La purification par chromatographie sur colonne sur une résine d'adsorption non ionique macroporeuse dite "Diaion-HP-20"à la manière ordinaire a fourni du -[2-
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éthoxy imino- 2- (S-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acêtamidoj- 3- [2- (l-carboxymëthyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-cêphem- 4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) (0, 35 g), IR (Nujol) : 3300, 1760, 1640-1680, 1610,
1520 cm-1 RMN (DMSO-d6) 6 : 1, 30 (3H, t, J=5Hz), 3,33-3, 90, (2H, m), 4, 25 (2H, 9, J=7Hz), 4, 95-5, 20 (3H.
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T ilm), 5, 75 (lE, m), 6, 60 (1H, d, J=lGHz), 7, 50 (lu, d, J=16Hz), 8, 0-9, 00 (4H m), 9, 55 (1H, d, J=8Hz) EXEMPLE 14
A une solution d'acide 7-[2-éthoxyimino-2-(5amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido-3-éthynyl-3-céphem-
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4-carboxylique (isomère syn) (200 mg) dans un mélange y 1- d'Gcétonitrile (2 ml) et d'eau (1 ml) on a ajouté du chlorure de 3-mercapto-1-méthylpyridinium (97 mg) à la température ambiante en réglant à un pH de 3, 0 avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. Le mélange réactionnel a été agité pendant 2 heures et de- mie, puis on y a ajouté de l'acétate d'éthyle (10 ml) et de l'eau (10 ml).
La couche aqueuse séparée a été évaporée pour retirer les solvants organiques et soumise à une chromatographie sur colonne sur une résine non ionique dite"HP-20" (50 ml). Après lavage avec de l'eau, la colonne a été éluée avec une solution aqueuse à 30 % de méthanol et l'éluat a été évaporé pour retirer le méthanol et la solution aqueuse restante a été lyophili- sée pour donner du 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino-1, 2, 4- thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-[2-(1-méthyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) (110 mg).
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150-1550C (décomposition) IR (Nujol) : 3300, 1760,. 1670, 1600, 1520 cm-1 RMN (DMSO-d) 6 : 1, 32 (3H, t, J=7Hz), 3, 75 (2H, large s), 4, 23 (2H, q, J=7Hz), 4, 38 (3H, s),
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5, 08 (1H, d, J=5Hz), 5, 67 (1H, 2d, J=5Hz, 8Hz), 6,35(d,J=10HZ).7,30(d.J-lOHz).
6, 35 (d, J==15Hz) -'7, 50 (d, J==15Hz) J, 8, 20 (2H, large s), 8, 00 (lH, m), 8, 50 (lH, d), 8, 80 (lH, d), 900 (s). 9, 40 (d, J=8Hz)-.
9, 13 (s) 9, 13 (s)'9, 50 (d, J==8Hz) 1
EXEMPLE 15
Dans un mélange de chlorhydrate de chlorure de 1- (3N,N-diméthylaminopropyl)-3-mercaptopyridinium (1, 08 g) et de diisopropyléthylamine (O,5 ml) dans de la N, Ndiméthylformamide (11 ml) on a ajouté de l'acide 7- {2-
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éthoxyimino-2- (5-amino-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido}- 3- (2-tosyloxyvinyl)-3-céphem-4-carboxylique (isomère syn) (isomère cis) (1, 18 g) à la température ambiante.
Après avoir agité pendant 2 heures 45 minutes, le mélan- ge réactionnel a été déversé dans de l'acétate d'éthyle (ISO ml). Les précipites résultants ont été rassemblés par filtration et lavés avec de l'acétate d'éthyle. Le résidu humide a été dissous dans'de l'eau et évaporé pour retirer l'acétate d'éthyle. La solution aqueuse a été réglée à un pH de 3, 5 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, soumise à une chromatographie sur colonne sur une résine non ionique dite"Diaion HP- 20", et éluée avec une solution aqueuse de méthanol à 25 %. Les fractions contenant le composé recherché ont été combinées et de l'acide chlorhydrique IN (1, 2 ml) y
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a été ajouté.
La solution acide a f : té concentré1 et lyophilisée pour donner du chlorhydrate de 7-. [2-éthoxyimino- 2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3- {2-fl- (3- N, N-diméthylaminopropyl)-3-pyridinio]thiovinyl}-3-céphem- 4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis). (0, 75 g).
IR (Nujol) : 1770, 1665, 1620, 1520 cm
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1 RMN(D Q) : 1, 35 (3H, t, J = 5 Hz), 2, 57 (2H, m), 2, 95 (6H, s), 3, 30 (2H, m), 3, 80 (2H, large s), 4, 37 (2H, q, J=7Hz), 5, 30 (1H, d, J=5Hz), 5, 88 (1H, d, J=5Hz), 6, 60 (1H, d, J=1OHz), 6, 97 (IH, d, J=lOHz), 8/00 (lH, c1d, J=5Hzl 8Hz), 8, 47 (1H, d, J=8Hz), 8, 93 1H, d, J=5Hz), 8, 86 (IH, large s)
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EXEMPLE 16 Les composes suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple 15.
1) le chlorhydrate de 7- [2-allyloxyimino-2- (2aminothiazol-4-yl) Qcétamido]-3-2-[1- (3-aminopropyl) -3a- (3-ar,, i- r, op ro ; Dv 1)-3- pyridinio]thiovinyl}-3-céphem-4-carboxylate(isomère syn) (isomère cis).
IR (Nujol) : 3300, 1768, 1663, 1619 cm
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RM. N (DO) 6' : 2, 50 (2H, m), 3, 20 (2H, m), 3, 72 (2H, large s), 4, 80 (2H, m), 5, 23 (1H, d, J=5Hz), 5, 43 (2H, m), 5, 78 (1H, d, J= 5Hz), 5, 8 (Hi, m), 6, 46, 6, 86 (2i-\1 ABq, Ir
J=1OHz), 7,03 (1H, s), 7, 95 (1H, dd,
J=6Hz, 8Hz), 8, 46 (lH, d, J=8Hz), 8, 68 (1H, d, J=6Hz), 8, 80 (1H, large s).
2) le chlorhydrate de 7-[2-méthoxyimino-2-(2-amino-
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thiazol-4-yl) acétamido]-3- {2- [l- (3-aminopropyl)-3-pyridiniojthiovinyl}-3-cëphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis).
RMN (D2O) # : 2, 58 (2H, m), 3, 23 (2H, m), 3, 80 (2H, large s), 4, 08 (3H, s), 4, 83 (2H, m),
5, 27 (1H, d, J=5Hz), 5, 80 (1H, d, J=5Hz),
6, 80 (2H, ABq, J=lOHz), 7, 15 (1H, s), 8, 0 (1H, dd, J=6Hz, 8Hz), 8, 47 (1H, d, J=8Hz),
8, 77 (1H, d, J=6Hz), 8, 87 (1H, large s) 3) le chlorhydrate de 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino- 1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]--{2-[1-(2-aminoéthyl)-
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3-pyridinio]thiovinyl}-3-céphem-4-carboxylate(isomère syn) (isomère cis). p. f. : 115-124 C (décomposition).
IR (Nujol) : 1770, 1670, 1620, 1520 cm-1
RMN (D2O) # : 1,34 (3H, t, J=7Hz), 3,60-3,90 (4H, m), 4, 38 (2H, q, J=7Hz), 4, 98 (2H, t, J=7Hz), 5, 30 (1H, d, J=5Hz), 5, 87 (1H,
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d, J=5z), 6, 63 (1H, d, J=lOHz), 6, 93 (1H, d, J=lOHz) 1 8, 03 (1H, dd, J=9Hz, 6Hz), 8, 53 (1H, d, J=gHz), 8, 78 (1H, d, J=6Hz), 8, 90 (lH, large s).
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4) le chlorhydrate de 7- [2-êthoxyimino--2- (5amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]--3-t2- [1- (2-amino- éthyl)-3-pyridinio] thiovinyl}-3-cêphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans). p. f. : 113-1220C (décompositio) IR (Nujol) : 3320, 1765, 1660, 1620, 1520 cm" RUN (D20) 6 ; : 1, 33 (3H.. t, J=7Hz), 3, 60-3, 96 (4H, m), 4,35 (2H, q, J=7Hz), 5, 00 (2H, t, J=7Hz), 5, 28 (lH, d, J=5Hz), 5, 82 (1H, d,
J=5Hz), 6, 87 (1H, d, J=15Hz), 7, 30 (1H, d, J=15Hz), 8, 03 (1F, dd, J=9Hz, 6Hz),
8, 55 (1H, d, J=9Hz), 8,79 (1H, d, J=6Hz),
8, 94 (hui, large s) 5) le chlorhydrate de 7- [2-éthoxyimino-2- (5-amino-
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1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acêtamido]-3-{2- [l- (2-N, N-dimêthylaminoêthyl)-3"pyridinio] thiovinyl}-3-oêphem-4-carboxyla- te (isomère syn) (isomère cis).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1670, 1610, 1520 cm-
RMN (D2O) # : 1, 35 (3H, t, J=7Hz), 3, 04 (6H, s),
3,67-4,07 (4H, m), 4, 38 (2H, q, J=7Hz),
4, 97 (2H, t, J=7Hz), 5, 28 (IH, d, J=5Hz),
5, 85 (1H, d, J=5Hz), 6, 53 (1H, d, J=lOHz),
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6, 92 (1H, d, J=lOHz), 8, 00 (1H, m), 8, 38- 8, 96 (m, 3H).
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6) le chlorhydrate de 7-r2-méthoxyimino-2- (2-aminotDiazol-4-yl) acétamido]-3 {2-[1- (3-N, N-dìméthylaminopr0pyl) -3-pyridinio]thiovinyl} -3-céphem-4-carboxylate (isomère s1'n) (isomère trans).
RMN (D2O) 6 : 2, 55 (2H, m), 2, 92 (6H, s), 3, 30 (2H, m), 3, 77 (2H, large s), 4, 07 (3H, s), 3, 85 (2H, m), 5, 27 (1H, d, J=5Hz), 5, 77 (hui, d, J=5Hz), 6, 95 (2H, ABq, J=15Hz), 7, 12 (1H, s), 8, 0 (1H, dd, J=6Hz, 8Hz), 8, 50 (IH, d, J=8Rz), 8, 73 (1H, d, J=6Hz), 8, 85 (1H, large s).
7) le chlorhydrate de 7-[2-mêthoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acêtamidoj-3- {2- [l- (2-aminoêthyl)-3-pyridinio] thiovinyl}-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) Rr-1 (DO) : 3, 72 (2H, t, J=7Hz), 3, 75 (2H, large s), 4, 03 (3H, s), 4, 97 (2H, t, J=7Hz), 5, 27 (1H, d, J=5Hz), 5, 77 (hui, d, J=5Hz), 6, 87 (2H, ABq, J=15Hz), 7, 05 (1H, s), 8, 0 (1H, dd, J= & Hz, 8Hz), 8, 52 (1H, d, J=8Hz)/ 8, 72 (Hf, d, J=6Ez), 8, 85 (1H, large s) 8) le chlorh1'drate de 7[2-méthoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acêtamido]-3- {2- [l- (3-N, N-dimêthylaminopropyl) -3-pyridinioJthiovinyl} -3-céphem4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis) RMN (DO) :
2, 50 (2H, m), 3, 33 (2H, m), 3, 73 (2H, large s), 4, 0 (3H, s), 4, 50-4, 77 (2H, m), 5, 25 (1H, d, J=5Hz), 5, 78 (1H, dd, J=5Hz), 6, 67 (2H,} \Bq, J=lOHz), 6, 95 (1H, s), 7, 92 (lEo, dd, J=6Hz, 8Hz), 8, 43 (1H, d, J=8Hz), T 8, 68 (1H, d, J=6Hz), 8, 82 (1H, large s) 9) le chlorhydrate de 7-[2-méthoxyimino-2- (2-aminotiazol-4-1'l) acétamido]-3- {2-[1- (3-aminopropyl) -3-pyridinio]thiovinyl} -3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
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IR (Nujol) : 1770, 1670, 1620, 1560 cm RMN (D20) 6 :
2, 53 (2H, m), 3, 18 (2H, m),
3, 80 (2H, large s), 4, 07 (3H, s), 4, 82 (2H, m), 5, 27 (lH, d, J=5Hz), 5, 77 (1H, d, J= 5Hz), 7, 05 (1H, dd, J=15Hz), 8, 0 (1H, dd,
J=6Hz, 8Hz), 8, 50 (1H, d, J=8Hz), 8, 73 (1H, d, J=6Hz), 8, 87 (1H, large s) 10 le chlorhydrate de 7-[2-al1yloxyimino-2- (2-ami-
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nothiazol-4-yl) acëtamido]-3- {2- [l-. (2-a. minoêthyl)-3-pyridinio] tiovinyl}-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (iso- mère cis).
IR (Nujol) : 3350, 1770, 1660, 1620 cm
RMN (D2O) : 3, 70 (2H, large s), 3, 72 (2H, t,
J=7Hz),4,80(2H,m),4,97(2H,t,J=7Hz),
5, 23 (1H, d, J=5Hz), 5, 45 (2H, m), 5, 80
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(lH, d, J=5Hz), 5, 90 (1H, m), 6, 46 et 6, 88 (2H Bq, J-lOHz), 7, 02 (1H, s), 7, 98 (1H, dd, J=6Hz, 8Hz), 8, ? 0 (lH, d, J=8Hz), 8, 74 (1H, d, J=6Hz), 8, 83 (1H, large s).
11) le chlorhydrate de 7- [2-allyloxyimino--2-- (2aminothiazol-4-yl) acétamido]-3- {2- [l-. (3-N, N-dimêthylaminopropyl)-3-pyridinio] thiovinyl}--3-cêphem--4-. carboxylate isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3350, 177Q, 1660, 1613 cm" RMN DD20) o : 3, 50 (2H, m), 2, 93 (6H, s), 3, 30 (2H, m), 3, 77 (2H ; Large s) 1 4, 83 (2H, m), 5, 27 (1H, d, J=5Hz), 5, 4 (2H, m), 5, 80 (1H, d, J=5Hz), 5, 9 (1H, m), 6, 63 (7, 10 (2H, ABq,
J=15Hz), 7, 10 (, ! H, s), 7, 98 (1H, dd, J=6Hz,
8Hz), 8, 50 (1H, d, J=8Hz), 8, 70 (1H, d,
J=6Hz), 8, 84 (1H, large s).
12) le chlorhydrate de 7- [2-allyloxyimino-2- (2-amino-
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thiazol-4-yl) acêtamido]-3- {2-[1- (2-amin06thyl -3-pyridiniojthiovinyl-3--céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans').
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IR (Nujol) : 3350, 1768, 1660, 1627 cm 1 RMN (D20) 6 : 3, 75 (2H, t, J=7Hz), 3, 80 (2H, large s), 4, 8 (2H, m), 5, 00 (2Er t, J=7Hz), 5, 30 (1H,. d, J==5Hz), 5, 45 (2H, rr.), 5, 82 (lE, d, J=5Hz), 5, 9 (lES, m), 6, 72 et 7, 18 (2H, ABq, J=16Hz), 7, 15 (lH, s), 8, 05 (1H, dd, J=6Hz), 8Hz), 8, 60 (1H, d, J=8Hz), 8, 80 (1H, d, J=GHz), 8, 93 (1H, large s) 13) le chlorhydrate je 7-[2-méthoxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acêtamido]-3- {2- [l- (3-aminopropyl) 3-pyridiniojthiovinyl}-3-cêphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans). p. f. : 185-l90nC (décomposition) IR (Nujol) : 3350, 3150, 1765, 1670, 1615, 1595,.
"765, 16"0, 1615, 1595, 1560, 1525, 1490 cm (2"I) (DO) 6- : 2, 40-2, 70 (2H, m), 3, 0-3, 40 (2H, m), 3, 72 (2H large s), 4, 05 (3H, s), 4, 40-4, 9'0 (2H, m), 5, 23 (1H, c1, J=5Hz), 5, 82 (lE, d, J=5Hz), 6, 68 (1H, d, J=loHz), 7, 15 (1H, d, J==16Hz) 1 7, 77-8, 10 (lE, ml, 8, 23-8, 50 (1H, IT'.), 8, 57-. 8, 87 (2H, m).
14 le chlorhydrate de 7-[2-carboxymêthoxyimino-2- 2-amlnothiazol-4-yl) acétaido]-3- {2- [1- (3-aminopropyl)- 3-pyridinio] thiovinyl}-3-cephem-4-. carboxylate (isomère syn) (isomère cis).
IR (Nujol) : 3350, 1780, 1710, 1673, 1627 cm" MN (D2O) 6 : 2, 30 (2H, m), 3, 14 (2H, m), 3, 80 (2H, m), 4, 7 (2H, large s), 4, 86 (2H, m), 5, 10 (1H, d, J=5Hz), 6, 05 (1H, d, J=5Hz), 6, 57, 6, 85 ( 2H, ABq, J=lOHz), 7, 20 (1H, s), 7, 91 (1H, dd, J==6Hz, 8Hz), 8, 45 (lH, d, J=8Hz), 8, 65 (1H, d, J=6Hz), 8, 80 (lH, large s).
EXEMPLE 17 Un mélange de 7[2-allyloxyimino-2- (5-amino-
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1, 2, 4thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-(2-tosyloxyvinyl)-3- céphem-4-carboxylate de benzhydryle (isomère syn) (isomère trans) (5, 0 g), de chlorhydrate de chlorure de 1- (3aminopropyl)-3-mercaptopyridinium (4, 0 g) et de diiso- propylêthylamine (0, 6 ml) dans de la N, N-diméthylformami- de (40 ml) a été agité pendant 5 heures à la températu- re ambiante. Le mélange réactionnel a été dilué avec de l'acétate d'éthyle (250 ml) et décanté. L'huile résiduelle a été lavée avec du chlorure de méthylène (100 ml) et séchée sous vide.
Dans le résidu on a ajouté de l'anisole (15 ml) et de l'acide trifluoroacétique (20 ml) y a été ajouté en refroidissant dans un bain de glace. Après agitation pendant 40 minutes, le mélange réactionnel a été déversé dans de l'acétate d'éthyle (200 ml). Les précipités résultants ont été rassemblés par filtration, lavés avec de l'acétate d'éthyle, dissous dans l'eau et évaporés pour retirer l'acétate d'éthyle sous pression réduite. La solution aqueuse a été réglée à un pH de 1 avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, soumise à la chromatographie sur colonne sur une résine non ionique dite "Diaion HP-2O" et éluée avec une solution aqueuse à 30 % de méthanol.
Les fractions contenant le composé recherché ont été combinées et de l'acide chlorhydrique 1N (3 ml) y a été ajouté. La solution acide a été concentrée et lyophilisée pour donner du dichlorhydrate de 7-[2-allylo-
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xyimino-2- (5-arnino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3- {2-[l- (3-aminopropyl) -3-pyridinio]thiovinyl} -3-céphBm- 4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans (1, 48 g). y p, f. : 164-168"C (décomposition) IR (Nujol) :
3400-3100, 1770, 1710, 16. 7Q,
1620, 1530 cm R M(D20) 6' : 2, 53 (2H, m), 3, 21 (2H, m),
3, 80 (2H, m), 5, 29 (lH, cl, J=SHZ)
5, 3-5, 7 (2H, m), 5, 87 (1H, d, J=5Hz),
5, 7-6, 3 (lH, m), 6, 90 (lH, d, J=15Hz),
<Desc/Clms Page number 156>
7, 31 (1H, d, J=15Hz), 8, 1 (1H, d, J=6Hz),
8, 50 (1H, m), 8, 80 (1H, d, J=6Hz),
8, 93 (lH, s)
EXEMPLE 18
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle de l'exemple 17.
1) le chlorhydrate de 7- [2-allyloxyimino-2- (5amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-[2-[1-(3-N,Ndiméthylaminopropyl)-3-pyridinio]-thiovinyl}-3-céphem- 4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) p. f. : 70-75 C (décomposition)
IR (Nujol) : 3300, 2700, 1760, 1660, 1610,
1520 cm"
RMN (DMSO-d6) #: 2,20-2,60 (2H, m), 2, 73 (3H, s), 2, 80 (3H, s), 2, 90-3, 30 (2FT, P. 1), 3, 70-
EMI156.1
3, 90 (2H), 4, 0-5, 0 (4H, m), 5, 0-5, 53 (3H, m), 5, 87 (lH, dd, J=5Hz, 8Hz), 5, 70-6, 20 (1H, m), 7, 23 (2H, s), 7, 87- : cB, 27 (JH, m), 8, 50-8, 80 (1H, m), 8, 97-9,20 (1H, m), 9,30 9, 43 (1H, large s), 9, 63 (1H, d, J=8Hz).
EMI156.2
2) le dichlorhydrate de 7- [2-'allyloxyimino-. 2- (5-. ami no-1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acêtamidoj-3- {2- [l-- (2-). mino- ëthyl)-3-pyridinio] thiovinyl)-3-cêphem'-4-. carboxylate (isomère syn) (isomère cis) p. f. : 125-130 C (décomposition)
EMI156.3
IR (Nujol) : 1765, 1670, 1605, 1510 cm' R1l' : (D 20) 0 : 3, 77 (4H, m), 4, 97 (2H, t, J=7Hz) 5, 28 (1H, d, J=5Hz), 5, 2-5, 7 (2H, m), 5, 83 (1H, d, J=5Hz), 5, 3 (lu-, m), 6, 60 (lH, d, J=10Hz), 6, 93 (1H, d, J=lOHz),
8, 05 (lH, m), 8, 50 (1H, m), 8, 78 (1H, d, J=6Hz), 8, 87 (lH, large s).
3) le chlorhydrate de 7- [2-allyloxyimino-. 2- (5-
EMI156.4
amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acêtamidoj-3- {2-[l- (3-N, Ndimêthylaminopropyl)-3-pyridinio] thiovinyl}-3-cêphem-4-
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carboxylate (isomère syn) (isomère cis) p. f. : 65-70 C (décomposition) IR (Nujol) : 3350, 2700, 1765, 1670, 1600, 1525 cm' RMN (D20) ppm : 2, 30-2, 80 (2H, ha), 2, 97 (6E, s), 3, 13-3, 53 (2H, m), 3, 77 (2H, large s), 4, 60-5, 0 (4H), 5, 10-5, 60 (3, 2), 5, 80- 6/40 (2If, m), 6, 53 (lE, d, LJ=lOEz), 6/93 (lH, d, J=lOHz ;, 7, 83-8, 15 (1H, n), 8, 30- 8, 60 (lH, m), 3, 60-8, 98 (2H, fi).
4) le chlorhydrate de 7- [2-allyloxyimino-2- (5-amino-1/2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3- {2-[1-- (J-aminopropyl)-3-pyridinio] thiovinyl}-3-cêphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis) p. f. : 65-70 C (décomposition) IR (Nujol) : 3350, 3150, 1770, 1710, 1670, 1620, 1525 cm"' RMN (D20) 0 : 2, 20-2, 70 (2H, m), 2, 90-3, 40 (2H, m), 3, 77 (2H, large s), 4, 40-5, 0 (4H), 5, 10- 5, 60 (3H, m), 5, 60"70, 30 (2H, m), 6, 60 (1H, d, J-lOHz), r 92 (lH, d, J=1-Hz),'7, 77-8, 17 (1H, m), 8, 20-8, 53 (1H, m), 8, 63-8, 92 (2H, m) 5) le dichlorhydratede 7- [2-allyloxyimir. o-2- (5-. amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acêtamido]-3-2- [1- (2-aminoéthyl)no-1, 2-L t 3-pyridinio] thiovinyl}-3-céphem--4-. carboxylate (isomère syn) (isomère trans) p. f. : 170-175 C (décomposition) IR (Nujol) : 1760, 1670, 1620 cm RMN (D20) 6 :
3, 71 (4H, m), 4, 95 (2H, t, J=7Hz), 5, 36 (lE, d, J=5Hz), 5, 3-5, 6 (2H, m), 5, 82 (lR, dl J=5Hz), 5, 7-6, 2 (lH, m), 6, 811 (1H, d, J=15Hz), 7, 29 (lH, d, J=15Bz), 8, 01 (lEI, m), 8, 50 (lH, m), 8, 77 (1H, d, J=6Hz), 8, 91 (lH, s) le le chlorhydrate de 7- [2'-ëthoxyin. ino-2- (5-amino-
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1, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-acétamido]-3-{2-[1-(3-aminopropyl)- 3-pyridinio] thiovinyl}-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis),
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p. f. : 116-1260C (décomposition) -COD.. Poslrion) IR (Nujol) : 1770, 1670, 1610, 1510 cm RMN (D20) 6 : 1, 31 (3H, t, J=7Hz), 2, 00-2, 80 (2H, m), 2, 98-3, 33 (2H, m), 3, 73 (2H, large s), 4, 33 (2H, q, J=7Hz), 5, 25 (1H, d, J=5Hz), 5, 83 (lH, d, J=5Hz), 6, 53 (lH, d,.
J=10Hz), 6, 87 (1H, d, J=10Hz), 7, 77-8, 15 (1H, m), 8, 33-8, 90 (3H, m)
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7) le chlorhydrate de 7-[2-éthoxyimino-2- (5amino- 1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acêtamido]-3- {2-. [1- (3-aminopropyl)- 3-pyridinio] thiovinyl}-3-cêphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans). p. f, : 148-157 C (décomposition) IR (Nujol) : 1770, 1670, 1620, 1530 cm RMN (D2O) # : 1, 33 (3H, t, J=7Hz), 2, 17-2, 80 (2H, m), 3, 03-3, 40 (2H, m), 3, 83 (2H, lar- ge s), 4, 35 (2H, q, J=7Hz), 5, 28 (1H, d,
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J=5Hz), 5, 83 (lé, d, J=5 :
-Iz), 6, 92 (1H, d, J=16Hz), 7, 28 (1H, d, J=16Hz), 8, 01 (1H, dd, J=9Hz, 6Hz), 8, 53 (1H, dû J=9Hz), 8, 86 (lH, d, J=üHz), 8, 92 (1H, large s) 8) le chlorhydrate de 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino- 1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-{2-{1- (3-N, N-diméthylaminopropyl)-3-pyridinio]-thiovinyl}-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
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p. f. : 121-130 C (décomposition) IR (Nujol) : 3350, 2700, 1770, 1670, 1620, 1530 cm RMN (DO) 6 : 1, 31 (3H, t, J=7Hz), 2, 26-, 2, 83 (2H, m), 2, 90 (6H, s), 3, 13-3, 50 (2H, m), 3, 78 (2H, large s), 4, 33 (2H, q, J=7Hz), 5, 26 ( : i.
H, d, J=5Hz), 5, 78 (lH, d, J=5Hz),
<Desc/Clms Page number 159>
6, 80 (1H, d, J=16Hz), 7, 17 (1H, d, J=16Hz),
7, 98 (lH, dd, J=8Hz, 6Hz), 8, 50 (1H, d, J=8Hz),
8, 72 (1H, d, J=6Hz), 8, 86 (1H, large s).
EXEMPLE 19
Le compose suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle de l'exemple 10.
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Le 7-[2- (l-carboxy-l-cyclopentyloxyimino)-2- (2-aminothiazol-4-yl) ac6tamido]-3- [2- (l-mêthyl-3-pyr'idi- nio) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1650, 1590 cm-1 RMN (DMSO-d6) #: 1,73-2, 3 (8H, m), 3, 8 (2H, large) 4, 3 (3H, s), 5, 3 (2H, d, J=5Hz),
5, 7 (1H, d), J=5Hz), 6, 6 (lH, d, J=16Hz),
6,95 (1H, s), 7, 2 (lH, d, J=16Hz), 7, 6-8, 7 (4H,m).
EXEMPLE 20
Une solution de chlrohydrate de 7-[2-allyloxy-
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imino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acêtamido]-3- {2i nD L---t [1-(3-aminopropyl)-3-pyridinio]thiovinyl}-3-céphem-4carboxylate (isomère syn) (isomère trans) dans un tampon phosphaté à pH 7, 0 (6, 5 ml) a été traitée avec NaOH-1N pour régler à un pH de 8, 0 en refroidissant par de la glace. Du chlorhydrate de formimidate d'éthyle (1, 01 g) a été, ajouté par parties au mélange et le pH du mélange
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a été maintenu à 7, 7 0, 5 en ajoutant NaOH-lN. Après agitation pendant 40 minutes, la matière insoluble a été séparée par filtration et le pH du filtrat a été réglé à 4, 6.
La solution a été soumise à la chromatographie sur colonne sur le produit dit Diaion HP-2O en utilisant de l'eau et une solution aqueuse de méthanol à 20'Yü (cn volume/volume) comme éluant. Les fractions éluées avec une solution agueuse de méthanol à 20 % sont lyophili- suées pour donner du 7-[2-allyloxyimino-2-(5-amino-1, 2, 4thiadiazol-3-yl)acétamido]-3-{2-[1-(3-formamidoylamino-
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propyl)-3-pyridinio]thiovinyl-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) : 3250, 1760, 1710, 1660, 1590,
1530 cm
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RMN (D2O) o :
2, 13-2, 68 (2H, m), 3, 48 (2H, t,
J=7Hz), 3, 73 (2H, m), 5, 26 (1H, d, J=5Hz),
5, 79 (1H, d, J=5Hz), 5, 15-6, 08 (3H, m),
6, 62 (lH, d, J=14Hz), 7,08 (1H, d, J=14Hz),
7, 83 (1H, s), 7, 95 (1H, m), 8, 43 (1H, d,
J=8Hz), 8, 69 (1H, d, J=6Hz), 8, 79 (1H, s).
EXEMPLE 21 Les composes suivants ont été obtenus d'une ma-
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nière semblable celle de l'exemple 1, de l'exemple 4, de l'exemple 6 et de l'exemple 8.
1) le 7- [2-allyloxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4--thiadiazol-3-yl) acétamido]-3 {2- [l- (2-hydroxyêthyl)-3--pyridinio] thiovinyl}--3-céphem-4-carbox\late (isomère syn) (isomère trans) p. f, : 160-165 C (décomposition) IR (Nujol) : 1770, 1660, 1610, 16OO, 1560, 1520 CD.
RMN (D2O+DMSO-d6) # : 4,67 (4H, m), 5, 08 (1H, d, J=5Hz), 5, 1-5, 5 (2H, m), 5, 70 (lH, d,
J=5Hz), 5,6-6, 2 (1H, m), 5, 6-6, 2 (1H, d,
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J=15Hz), 7, 36 (1H, d, J=15Hz), 7, 99 (1H, 7, 99 (lH, m), 8, 50 (lEI, d, J=9Hz), 8, 75 (lH, d, J=
7Hz), 8, 92 (1H, s) 2) Le di chlorhydrate de 7-f2-allyloxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4- thiadiazol-3-yl) acétamido]-3{2-[1-(2-morpholinoéthyl)-3-pyridinio]
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thiovinyl -3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans). p. f. : 75-80 C (dec.) IR (Nujol) : 3300, 3200, 2650, 25501 2450, 2350, 1770, 1710, 1670, 1630, 1560, 1550, 1525, 1490 cm"M (D20) 6 :
3, 30-3) 67 (4H, m), 367-420 (8H, m), 450-4 90 (4-, n), 50-553 (3H, m), 5 83 (1H, d, J=5Hz),5.90-6) 40(1H, m),66 90 (1H, d, J=16Hz), 720 (1H, d, J=16Hz), 790-820 (1H, m), 8 4Q-q 0'1'H m) 3) le 7-2 3) le 7- [2-aliyloxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl)- 1 thiovinyl}-3-cephem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère-trans).
'p. f. : 195-200 C (dec.) IR (Nujo1) : 17601 1665, 1600, 1560, 1520 cm-l RMN (DMSO-d) 6 : 32-43 (7H, m), 469 (4H, m), 510 (1H, d, J=5H2), 51-56 (2H, m), 5778 (lH, dd, J=5Hz, 8Hz), 57-62 (1H, m), 656 (1H, d, J=15Hz), 735 (1H, d, J=15H), 8, 16 (3H, m), 857 (1E, m), 884 (1H, m), 907 (1H, la. s), 955 (1H, d, J=8Hz) 4) le 7-[2-allyloxyimino-2- (S-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl)acëtari.iido]-3- {2- [1- (4-. ethylpi ? erazin-l-ylcarbcnylir. ethyi)- 3-pyridinioJtiovinyl} -3-cephem-4-carbcxylate (isomère gvn) (isomère trans).) trans) IR (Nujol) : 3250-3400 (large), 1760, 1660, 1600, 1510 cm.' RMN (DMSO-dg) 6 :
228-234 (SH, m), 356 (2H, m), 4} 16-4) 56 (3H, m), 4) 68 (2H, s), 5) 08-5) 48 (3H, m), 552-6 0 (4H, m), 684 (1H, d, J=16Hz), n 16 7 6 (li d, J=16Hz), 7J88-8f16 (4E, m), fi-8 8 56 (1H, d, J=8Hz)
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5) le 7-[2-éthoxyimino-2- (S-amino-I, 2, 4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3- [2- (l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3- cephem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis).' p. f. : 152-157 C (dec.)
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1670, 1600, 1520 cm RMN (DMSO-d6) # :
1,26 (3H, t, J=7Hz), 3,78 (2H, la. s), 4,17 (2H, q, J=7Hz), 4,32 (3H, s),
5,20 (1H, d, J=5Hz), 5,83 (1H, 2d, J=8Hz,
J=5Hz), 6, 67 (il, d, J=10Hz), 6,95 (1H, d, J=10Hz), 8, 08 (2H, la . s, NH2), 8,0 (1H, m), 8. 50 (1H, d),
8777 (1H, d), 9,00 (1H, s), 9,50 (1H, d, J=8Hz) 6) le chlorhydrate de 7-[2-allyloxyimino-2-(2-aminothia-
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zol-4-yl) acétamìdoJ-3- {2[1- (3-aminopropyl) -3-pyiridin0] t. hìovinyl} -1-céphem=-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3350, 1770, 1665, 1618 cm
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R (D20) 6 : 250 (2H, m), 3) 15 (2H, m), 3) 78 (2H, la. s), 478 (2H, m), 5717 (li, d, J=5Hz), 5, 45 (2R, m), 5, 83 (lH, d, J=5Hz), 60(1H,m), 6) 70 and 7) 06 (2H, ABq, J=16Hz), 7} 14 (lH, s), 8, 0 (il, dd, J=6Hz, 8Hz), 853 (1H, d, J=8Hz), 8775 (li, d, J=6Hz), 8J90 (iH, la. s) 7) le 7- (2-11yloxyimino-2- (S-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl)acetamido]-3- [2- {l- [3- (4-méthylpipérazin-1-yl) propyH-3pyridinio} thiovinyl]-3-cephe-4-carboxylate. p. f. : 168-170 C IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1610 cm
RMN (DMSO-d6) # :
2-3 (2H, m), 3,1 (3H, s),
3,3-4,2 (12H, m), 4,5-4,7 (4H, m), 5,1-6,2 (5H, m), 6,73 (1H, d, J=16Hz), 7137 (1xi, d,
J=16Hz), 8,0-8,3 (2H, m), 8, 4-8) 8 (IH, m),
8,8-9,3 (2H, m) 8)le7-[3-hydroxy-2-(2-aminothiazol-4-yl)propionamido]-3-
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[2- (l-ir. ethyl-3-pyridinio) thiovinyl)-3-cephem-4-carboxylate (isomère trans) IR (Nujol) : 3300, 3200, 1780, 1660, 1600, 1520 cm RMN (DMSO-dJ 6 : 3. ze 05 (5H, m), 4. 30 (3H, s), 0 5103 (il, d, J=5Hz), 560 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 33 (lH, br. s), 6) 53 (li, d, J=16Hz), 6, 93 (2n, la. s), 7) 50 (1H, d, J=16Hz), 7 ;
90-890 (3H, m), 9. 06 (1H, br. s) 9) le chlorhydrate de 7-[2-allyloxyimino-2- (2-aminothiazol- 4-yl) acétamido]-3-'f2- [1- (3-N, N-diméthylaminopropyl)-3-pyridinioJthiovinyl} -3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis).
IR (Nujol) : 3300, 1775, 1660, 1610 cm" RJ. (DO) c : 250 (2H, m), 2, 9 0 (6 H, s), 3.. DO 2 1 (2R, m), 3 J 73 (2E, br. s), 4) 80 (2H, m), 4. 82 (2H, m), 5/22 (1H, d, J=5Hz), 5J43 (2H, m), 76 (li, d, J=5Hz), 590 (1H, m), 6, 55 and 5) 92 (22, ABq, J=lOHz), 7, 07 (lH, s), .93 (1H, dd, J=6Hz, 8Hz), 8 40 (1H, d, J=8Hz), 8) 70 (lH, d, J=6Hz), 882 (1H, La. s) 1 10) le7- (2-ITethoxyimino-2- (6-amino-2-pyridyl) actamido]- 3- [2- (l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-cephem-4- carboxylate (isomère syn) (isomère trans) p. f. : 165-170oC (d2C.) IR (Nujol) : 3300, 3170, 1760, 1660, 1600, 1560, 1540, 1490 cm" RMN (D20+DCl) 6 : 388 (2H, la. s), 4, 22 (3H, s), 4, 46 (3R, s), 5, 22 (lH, d, J=5Hz), 5 ; 82 (lH, d, J=5Hz), 6 ; 90 (il, d, J=8Hz), 7) 12 (li, d, J=16Hz), 7) 16 (li, d, J=8Hz), 7J32 (lH, d, J=16Hz), .96 (1H, tri, J=8Hz), 7 80--816 (1H, m), 8} 40-8) 6 (IR, m), 8) 64-8 ;
84 (IR, m), 892 (li, s)
<Desc/Clms Page number 164>
EMI164.1
1 ll) le7- [2- (l-carboxy-l-methylpropoxyimino)-2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido]-3- [2- (l-methyl-3-pyridinio)thiovinyl]-3-cphem-4-carboxylate (isomère svn) ; - (isomère trans) ; IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1595 cm RMN (DMSO-d6/D2O) 6 : 0) 67-1, 17 (3H, m), 1) 33-163 (2H, m), 347-423 (5H, m), 4) 37 (3E, s), 5113 (1H, d, J=5Hz), 575 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 6, 53 (lH, d, J=16Hz), 677 (1H, s), 7, 30 (1H, d, J=16Hz), 7) 70-923 (4H, m) 12) le 7- [2-a. llyloxyiTilino-2- (4-amino-2-pyrimidinyl) - 1/ < =. cetaiaido]-3-[2- (l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-cephe- 4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans), p. f. : 160-165 C (dec.) RMN (DMSO-d6) 6 :
3172 et 3, 88 (2H, ABq, J=18Hz), 4} 38 (3H, s), t50-4) 86 (2H, m), 5, 10 (1H, d, 5Hz), 5. 20-5. 52 (2H, m), 5. 74 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5r72-616 (1H, m), 650 (1H, d, J=6H), 660 (lH, d, J=l6Hz), 7, 12 (2R, la. s), 7, 50 (IH, d, J=16Hz), ; 7 ; 84-8) 20 (lH, m), 8, 14 (1H, d, J=6Hz), 832-860 (1H, m) 13) e7-[2-methoxyiTilino-2- (6-formamido-2-pyridyl) acetamido]- 3- [2- (l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-cephem-4p carboxylate (isomère syn) (isomère trans). p. f. : 145-150 C (dec.) IR (Nujol) : 3500, 3350, 3230, 3030, 1770, 1690, 1670, 1662, 1622, 1602, 1575, 1560, 1490 cm' RMN (DHSO-d6) ô : 3, 50-3, 83 (2H), 3 98 (3H, s), 4735 (3H, s), 5 10 (li, d, J=5Hz), 5, 72 (lH, dd, J=5Hz, 8Hz), 6 ; 52 (lE, d, J=16Hz), 697 (1H, d, J=8Hz), 7, 43 (lH, d, J=16Hz), 7 50 (1H, d, J=SHz), 783 (lH, d, J=8Hz), 793-817 (1H, m), 8, 33-863 (1H, m), 8 ;
70-8} 90 (lH, m), 9710 (il, la. s), 9, 50 (il, d, J=8Rz), 1057-10 ; 90 (1H)
<Desc/Clms Page number 165>
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14) le7-[2- (1-tert-butoxycarbonyl-l-cyclopentyloxyimino) -2- (2-tritylaminothiazol-4-yl) acétamido]-3- [2- (1-methyl-3pyridinio) thiovinyl]-3-cephem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 1780, 1720, 1680, 1600 ci 15) le7-[2-allyloxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-oxadiazol-3-vl)- // acetar'. ido]-3-2- (l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-cephem- 4-carboxylate' (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3200-3300, 1760, 1660, 1600 cm-l i RMN (DMSO-d6) 6 : 3, 97 (2H, s), 4, 37 (3H, s), b 4, 72 (2H, d, J=5Hz), 50-593 (5H, m), 657 (1H, d, J=16Hz), 7 J47 (lH, d, J=16Hz), 7J77-8, 13 (4H, m), 9. 70 (1H, d, J=8Hz) 16) le7-[2- (2-aminothiazol-4-yl) acetamido]-3-[2- (1-methy1- 3-pyridinio) thiovinyl]-3-cephe-4-carboxylate (isomère svn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1600 cT RÌ'1N (D20) 6 : 365 (2H, d), 4 ; 37 (3R, s), 517 (1H, d, J=5Hz), 5} 67 (lE, d, J=3Hz), 6} 50 (2H, s), 6760 (li, d, J=16Hz), 7 ; 13 (lH, d, J=16Hz), 7 77-8. 07 (1H, m), 8J30-8) 77 (3H, m) 17) le7-[2-mthoxyirnio-2- (5-amino-l, 2, 4-oxadiazol-3-yl)i acdtamido]-3-[2- (1-rn'thyl-3-pyridinio) thioviny1]-3cphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1600 cm R (DMSO-d6/D20) 6 : 3753 (2H, s), 3, 97 (3E, s), 4737 (3H, s), 5 ; 07 (lE, d, J=5Hz), 5, 67 (lH, dd, J=8Hz, 5Hz), 6JS3 (lE, d, J=16Hz), 7 ; 47 (IR, d, J=16Hz), 7.83-823 (1H,m), 8) 33-9 ; 10 (3H, m), 967 (1H, d, J=8Hz) 18) le7-[2-éthoxyiino-2- (5-aDino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-
<Desc/Clms Page number 166>
àcétamido]-3-[2-(1-méthyl-3-pyridinio)thiovinyl]-3- céphem-4-carboxy1ate (isomère syn) (isomère cis-trans). p. f. : 150-155 C (décomposition)
IR (Nujol) : 3300, 1750, 1670, 1600, 1520 cm 19) le chlorhydrate de 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino-1,2,4-
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thiadiazol-3-yl) acétamido]-3- {2-[ (1- (3-N, N-diméthy1aminopropy1) -3-pyridinio]thioviny1} -3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis).
IR (Nujol) : 1770, 1665, 1620, 1520 cm 20) le chlorhydrate de 7-[2-allyloxyimino-2-(2aminothiazol-4-yl) acétamido]-3-{2-[1-(3-aminopropyl)-3- pyiridnioJthioviny1} thiovinyl}-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis)
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1 IR (Nujol) : 3300, 1768, 1663, leu19 cm le chlorhydrate de 7[2-méthoxyìmino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acétamìdo]-3- {2-[1- (3-aminopropyl) -3-pyridinio] tiovinyl}-3-cêphem-4-car6oxylate (isomère syn) (isomère cis).
22) le chlorhydrate de 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino
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1, 2, 4-hiadiazol-3-yl) acétamido]-3- {2- [1- (2-aminoéthyl)-3pyridinio] thiovinyl}-3-cëphem-4carboxylate (isomère syn) (isomère cis) p. f. : 115-124 C (décomposition).
IR (Nujol) : 1770, 1670, 1620, 1520 cm 23) le chlorhydrate de 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino-
EMI166.4
1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3- {2- [1- (2-aminoéthyl)- 3-pyiri-diniolthiovinyll-3-céphem--4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans). p. f. : 113-122 C (décomposition)
IR (Nujol) : 3320, 1765, 1660, 1620, 1520 cm
<Desc/Clms Page number 167>
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24) le chlorhydrate de 7-[2-éthoxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3- {2-[1- (2-N, N-diméthylaminoêthyl)-3-pyridinio] thiovinyl}-3-cëphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis) IR (Nujol) : 3300, 1760, 1670, 1610, 1520 cm 25) le chlorhydrate de 7[2-méthoxyiminio-2- (2aminothiazol-4-yl) acétamido]-3- {2- [1- (3-N, N-diméthylaminopro ? yl) -3-pyridinio]thiovinyl} -3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
26) le chlorhydrate de 7-[2méthoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3- {2[1- (2-aminoéthyl) -3-pyridinio] thiovinyl'}-3-céphem--4-carboxylate (isomère syn) (iso- . Z y mère trans).
27) le chlorhydrate de 7-[2-méthoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acëtamido]-3- {2- [l-- (3-N, N-dimêthylaminopropyl) -3-pyridinìo]thìovinyl} -3céphem-4-carboxylate (isomè- (isomère cis).
28) le chlorhydrate de 7-[2-méthoxyimino-2- (2-amìnothiazol-4-yl) acétamido]-3- {2-[1-. (3-aminopropyl) 3-pyiridinio] thiovinyl)-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 1770, 1670, 1620, 1560 cm-1 29) le chlorhydrate de 7-2-allyloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3- {2-. [1 (2-aminoéthyl)-3-'pyridinio]thiovinyl} -3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis) IR (Nujol) : 3350, 1770, 1660, 1620 cm 30) le ch1rohydrate de 7- [2-allyloxyimino-2- (2aminothiazol-4-yl) acêtamido]-3- {2- [l-- (3-N, N-diméthylaminopro ? yl) -3-pyridinio]thioviny1} -3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3350, 1770, 1660, 1613 cm 31) le chlorhydrate de 7-[2-al1yloxyimino-2- (2-aminothiazol-4-y1) acétamido]-3- {2-[1- (2aminoéthyl) -3-pyridir. io]thiovinyl} -3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomè-
<Desc/Clms Page number 168>
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trans) IR (Nujol) : 3350, 1768, 1660, 1627 cm' 32) le chlorhydrate de 7- [2-mêthoxyimino-2- (5- amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-acétamido]-3-{2-[1-(3-aminopropyl)-3-pyridinio]thiovinyl]-3-céphem-4-carbxoylate (isomère syn) (isomère trans) p, f. : 185-190 C décomposition)
IR (Nujol) :
3350, 3150, 1765, 1670, 1615,
1595, 1560, 1525, 1490 cm' 33) le chlorhydrate de 7-[2-carboxyméthoxyimino -
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2- (2-aminothiazol-4-yl) acétamido]3- {2-[1- (3-aminopropyl) - 3-pyiridinio] thiovinyl}--3-céphem-4--carboxylate (isomère syn) (isomère cis)
IR (Nujol) : 3350, 1780, 1710, 1673, 1627 cm 34) le dichlorhydrate de 7-[2-allyloxyimino-2- (5-
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amino-l, 2, 4-Lhiadiazol-3-yl) acêtamido]-3- {2- [l-.
(3-amino-propyl)-3-pyridinio] thiovinyl}-3-cêphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans) p.f.:164-168 C(décomposition)
IR (Nujol) : 3400-3100, 1770, 1710, 1670,
1620, 1530 cm* 35) le chlorhydrate de 7-[2-allyloxyimino-2-(5-ami-
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no-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl)-acétamido]-3- {2- [l- (3-N, N-dimêthylaminopropyl) -3-pyridinio]thìovinyl} -3-céphern-4-carbo- xylate (isomère syn) (isomère trans) p. f. : 70-75 C (décomposition)
IR (Nujol) : 3300, 2700, 1760, 1660, 1610,
1520 cm 36) le dichlorhydrate de 7[2-allyloxyimino-2- (5-. amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-{2-[1-(2-amino- éthyl)-3-pyridinio] thiovinyl]-3-céphem-4-carbxoylate (isomère syn) (isomère cis). p. f. : 125-130 C (décomposition)
IR (Nujol) :
1765, 1670, 1605, 1510 cm 37) le dichlorhydrate de 7- [2-allyloxyimino-2- (5-
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amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétami-do]-3-12- [I- (3-N, Ndimêthylaminopropyl)-3-pyridinio] thiovinyl}-3-cêphem-4- carboxylate (isomère syn) (isomère cis) p. f. : 65-70 C (décomposition)
IR (Nujol) : 3350, 2700, 1765, 1670, 1600,
1525 cm"
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38) le chlorhydrate de 7- [2-a11y10xyimino--2- (5amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acêtamido]-3- {2- [l- (3-aminopropy1) -3-pyridinio]thiovinyl} -3-céphem-4carboxylate (isomère syn) (isomère cis) p. f. : 65-70 C (décomposition)
IR (Nujol) :
3350, 3150, 1770, 1710, 1670, 1620,
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1525 cm" 39) le dichlorhydrate de 7- [2-allyloxyimino-2- (5- amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-{2-[1-(2-amino- éthyl)-3-pyridinio]thiovinyl}-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans). p. f. : 170-175 C (décomposition)
IR (Nujol) : 1760, 1670, 1620 cm 4O) le chlorhydrate de 7- [2-éthoxyimino-2-(5-amino-
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1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acêtamido]-3- {2- [l (-3-aminopropyl)- 3-pyridinio] thiovinyl}-3-cé ? hem-. 4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis) p. f, : 116-126 C (décomposition)
IR (Nujol) :
1770, 1670, 1610, 1510 cm 41) le chlorhydrate de 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino-
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1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acêtamido]--3-. {2- [l- (3-aminopropyl)- 3-pyridinio]thiovinyl} -3-céphem-4carboxylate (isomère syn) (isomère trans). p. f. : 148-1570C (décomposition) IR (Nujol) : 1770, 1670, 1620, 1530 cm' 42) le chlorhydrate de 7-[2-éthoxyimino-2-(5-amino- 1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3- {2- [l- (3-N, N-diméthyl-
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aminopropyl)-3-pyridinio] thiovinyl}-3-cëphem-4-carboxyla- -nio] thiovinyl., te (isomère syn) (isomère trans).
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p. f. : 121-130 C (décomposition)
IR (Nujol) :
3350, 2700, 1770, 1670, 1620, 1530 cm 43) le 7- [2- (l-carboxy-l-cyclopentyloxyimino)-2- (2aminothiazol-4-yl)acétamido]-3-[2-(1-méthyl-3-pyridinio)thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1650, 1590 cm
EXEMPLE 22
Les composés suivants ont été obtenus d'une manière semblable à celle des exemples 14 et 15.
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1) le 7-[2-éthoxyimino-2- (5-aDino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-[2- (1-méthyl-3-pyridinio) thioviny1]-3e céphem-4-carboxyla te (isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 3300 (large), 1760, 1660, 1600,
1520 cm' 2) l'iodhydrate de 7-[2-éthoxyimino-2- (5-amino- 1, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-[2-(1-méthyl-2-pyridinio) thiovìnyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3400, 3250, 1780, 1650-1680, 1620 cm
EMI170.2
3) le 7-[2-éthoxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acêtamido]-3- [2- (l-mëthyl-2-pyridinio) thiovi- nyl]-3-céphem-4-carbxoyalte (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 3200, 1760, 1650, 1600 cm
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4) le 7-[2-méthoxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acëtamido]-3-[2- (l-méthyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-céphem- 4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) : 3400-3100 (large), 1760, 1660,
1600, 1520 cm
RMN (DO-DCl) û : 3, 90 (2H, d), 4, 12 (3H, s), 4, 50 (3H, s), 5, 32 (1H, d, J=4Hz), 5, 80
<Desc/Clms Page number 171>
(1H, d, J=4Hz), 7, 05 et 7, 40 (2H, 2xd,
J=16Hz), 7, 18 (1H, s), 7, 8-9, 0 (4H, m) 5) le sel d'acide trifluoroacétique d'iodhydrate de 7-amino-3-[2-(1-méthyl-2-pyridinion) thiovinyl] -3-céphem-4-carboxylate (isomère trans).
IR (Nujol) : 2550-2450, 1760, 1660, 1640,
1600 cm
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RMN (DMSO-d) : 3, 75-4, 3 (2H, m), 4, 21 (3H, s), 5, 0-5, 47 (2E.. m), 7, 13 (1H, d, J=16Hz), 7, 3-8, 3 (6H, m), 9, 0 (1H, d, J=5Hz).
6) le sel d'acide trifluoroacêtique d'iodhydrate de 7-amino-3-[2- (1-rnéthyl-3-pyridinio) thiovinyl1- 3-céphem-4-carboxylate (isomère trans).
IR (Nujol) : 3350, 2500-2600, 1780, 1670, 1620 cm"
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RMN (DMSO-d6) : 3, 95 (2E, ABq, J=18Hz), 4, 30 (3il, s), 5, 1-5, 3 (2H, m), 6, 5-7, 3 (2H, m), 8, 0 -. 8, 9 (5H, m), 9, 13 (1H, large s) 7) le sel d'acide trifluoroacétique d'iodhydrate de 7-amino-3-[2-(4-méthyl-2-pyrazinio) thiovinyl]-3 3-céphem-4-carboxylate (isomère trans)
IR (Nujol) : 3300, 1800, 1670 cm-1
<Desc/Clms Page number 172>
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/1 - 8) le7- [2-m2thoxyimino-2- (2-ainolhiazol-4-yl) acetaido]- 5- [2- (l-methyl-2-pyridin. io) thiovinyl]-5-cepheEi-4carboxylate. (isomère syn). (JLsomère trans)..
IR (Nujol) : 5500, 1765, 1670, 1611, 1562, 1555 c' 9) le7- [2-methoxyinino-2- (2-amiTiothiaol-4-yl) acetamidp]- - [7 (A)..., 1 7 " -) h". 1, - 1. A' carboxylate (isorr.èresyn) (isomère tra-Ts) IR (Nujol) : 5500, 1765 (la.), 1660, 1600 c' -a 1 Ls7-2-methoxyinino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)acé anidc]-5- [2- (l-nethyl-2-pyridinio) lhicvinyl]-5cepher-i-4-carboxylate. (isomère syn) (isomère tra. ns).
IR (Nujol) : 5250, 1780, 1672, 1535 cs.' lle7-2"methoxyiino-2- (2-teTt-pentylcxycarbQnylainotiazol-4-yl) acétaido]-3-[Z- (4-Rthyl-2-pYTa=inio) - 1 (isomère trans).
IR (ujol) : 5550, 1762, 1700, 1660, 15 0 c' 10 l'iodure de 7- [2-éthoxyimino2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acëtamido]-3- [2- (13-dimëLhyl-2-pyrimidinio) thiovinyl]-3-cphen-4-carbolate (isomère syn) (ison-ère trans).
IR (Nujol) : 5550, 1770, 1663, 1605 ci' RN (DO) 6 : 140 (3H, t, J-7Hz), 380 (2H, la. s), 591 (5H, s), 414 (3H, s), 4y50 (2H, q, J=7H=), 550 (1H, d, J=5Hz), 580 (IH, d, J=5H=), 675, 727 (2H, 77 (lH, 9 ABq, J=16H=), 777 (1H, m), 903 (2H, n)-- 3-nyll-3- 13) ie7-2-êthoxyinin. o-2- (5-aniino-l, 2, 4-thiadiazol-5-yl)- 3330, 1 1760 (la. ce-sheYR-4-carboxylate(isomèresyn)(isomèretrans).
IR (Nuj 01) : 5550, 1760 (la.), 1665, 1607 c "
<Desc/Clms Page number 173>
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RMN (DMSO-d6) 6 : 120 (5H, t, J=7Hz), 3, 90 (ZH, la. s), 4 113 CZH, q, J=7Hz), 426 (5H, s), 517 (1H, d, J=5Hz), 577 (1H, dd, J=5R2, 8H), 722 (2H, la. s), 8, 05 (2H, bT. s), 8,, 80 (lH, la. S), 9, ; 20 (2E, la. s), 9, 50 (IH, d, J=8Hz).
14) le7- [2-methoxyimino-2- (5-aino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl)- 2- (1 aceiaido]-5- [2- (l-neThyl-2-pyridinio) thiovinyl]-3phe-4-carboxylate(isomëresyn) (isomère trans).
-60, IR (Nujol) : 3250-5550, 1770, 1660, 1620, 1560, 1"'-0 -1 le sel d'acide trifluoroacétique d'iodhydrate de 7aino-3-[2- (1-méthyl-5-pyridinio) thiovinyl]-3-céphem-4carboxylate (isomère cis).
(Nujol) : 3400 (large), 2350 (large), 1800, 1670, 1620, 1540-1520 Cr - 16) ie7- [2-êthoxyimino-2- (5-anio-l, 2y4-thiadiaol-5-yl)acetaido]-3- [2- (l-ethyl-5-pyridinio) thiovinyl]-5ce ? he :-4-cs. rbcxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 5500 (large), 1770, 1675, 1600, 152Q c'' R (DMSO-d) 6 : 105-180. (4H, m, J=7H), .) 71.) ."8 (7 n s m 3 a e Z 2 J ( 9 C > J/-Z) S 515-58 (2H, m), 425 (5H, c,'J=7Hz), - 1- - 8 (".) A - (-'. T -T) 4 y68 C3T-4., q, J=7. ; iz) 5. 712 (lH2 a. y i = 5 568 (1H, d-d, J=5, 8Hz), 664 (1H, d, J-16Hz), 49 (1H, d, J=16Hz), 7) 80-9130 (61 m), 9/50 (in, d, J=8Hz) 17) 7-[Z-éthoxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazcl-3-yl) actaido]-5- [2- (l-merhyl-5-pyTidinio) thiovinyl]-5- 1 7) 12 7 [2 e ¯.. O X y i 2 i 2 o 2 (D 2 z i A X 0 1 S 2 X x G ¯ ¯ a i ¯ & z c 1 D y ¯) c C é i d o] D [2 (1 R ç 1 P, I i i n o) t Ä X ¯ O v i ny 1] 3 cephen-4-carbolate (isomère syn) (isorr. ère cis).
IR (Nujol) : 3300 (large), 1760, 1665, 1600, 1520 c : n -
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1 18'1 - r- 0, - 0 - (. 1 ?' thioviyl1-5-cehem-4-carboxylte(isomèresyn) 1 P C -some---e syn (isomère trans).
TR (Nujoi : 3300 (laroe'), 1765. 1670, 1615, 1560, 1SH f 19) le7- [2-allyloxyiiD. o-2- (5-s-mio-l, 2, 4-thiE. c. is. ol-3ce ccphe.--ca. (-som ;--, re svn) trans) IR (Nujol) : 5300, 1760, 1670, 1620, 1600, 1550 c-.' 3 30 0,
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20) le 7-[2- (t-butoxycarbonylmethoxyiino) -2- (2- 3. minothiazol-4-yl) acetamido]-3- [2- (l-methyl-3-pyridinio)thioviny1]-3-céphem-4-carboxy1ate "Ctsomère syn) (isomère trans).
-P IR (Nujol) : 3200-3300, 2400-2600, 1770, 1715, 1680, 1630 cm RMN (DMSO-d) ô : 1) 50 (9H, s), 3, 20-4, 10 (2H,, m), 4, 43 (3H, s), 4, 70 (2H, s), 5 ; 30 (lH, d, J=5Hz), 5 83 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 700 (1H, s), 750 (2H, large s), 8-900 (6H, ), 927 (1H, large 5), 9, 77 (IH, d, J=8Hz) 21) le 7- [2-carboxymethoxyimino-2- (2-anin. othiazol-4yl) actamido]-3-[2- (I-méthyl-3-pyridinio) thioviny1J-3ephem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1765, 1670, 1620 cm' CD, (DMSO-d) 6 : 550-410 (2H, m), 450 (5H, s), 4, 63 (2H, large s), 5) 2-D (lH, d, J=5Hz), 5, 90 (lH, dd, J=5Hz, 8Hz), 687 (1H, s), 6, 95 (IH, d, J=15Hz), 7) 15 large 747 (1H, d, J=15Hz), 7) 90-8, 90 (3H, m), 9, 13 (lH, large 5), 9) 80 (IH, d, J=SHz) 22) le 7- [2- (5-carboxy-2-propenyloxyimiuo)-2- (2-aminoEhiazol-4-yl)acetamido]-3-[Z- (l-méthyl-5-pyridinio)thiovinyl]-3-cephem-4-carboxylatc.
(isomère syn) (isomère trans) IR (Nujol) : 5500, 1760, 1660, 1600, 1535 cm-1 RMN (DMSO-d6/DZO) 0 : 3/57-4/20 (ZH, m), 4 ; 37 (SB, 5), 4. 57-4, 95 (2H, m), 510 (1H, d, J=5Hz), 5/60 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 5J98 (lH, d, J=16Hz), 6751 (1H, d, J=16Hz), 7, 48 (1H, d, J=16Hz), 678 (1H, s), 776-917 (4H, m), 9267 (1su d, J=8Hz) 23) L'iodure de ze [2-- (1-méthyl-2-pyridiniomé thoxyimino)
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2- (2-aminothiazol-4-yl) acêtamido]-3- [2- (1-méthyl-3-pyridiio) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylate (isomère s n) y isomere trans) 1 IR (Nujol) : 3250, 1760, 1665, 1515 cm" RMN (D0) 6 : 79-9, 00 (SH, , 7717 (1H, d, J=16Hz), 2 1 ; 7 r 7, 10 (lH, 5), 6 ; 67 (lH, d, J=16Hz), 5, 90 (lH, d, J=5Hz), 575 (2H, s), 5, 34 (1H, d, J= :
Hz), 445 (6H, s), 35-425 (2H, ) rl. 7'n L 24) le 7- (2-pyridyliethoxyimin. oj-2- (2-aninothiazolL vri-dili io) t o,, '-yl) aceanido]-3- [2- (l-ethyl-3-pyridinio) thiovinyl]-2h r ceDhen-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 5500, 1760, 1660, 1520, 1590 c' )-7-4 & -17 (-, H, s) RM (DMSO-d6) o : 37-420 (2H, n), 447 (3H, s), 515 (1H, d, J=SHz), 525 (2H, s), 572 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 64S (1H, d, J=14H), 6 J 8 a (lH, s), 71-90 (11H, , 990 (1H, d, J=8Hz) 25) le 7- [2- (5-carboxypropoxyimio)-2- (2-ainothisol- 4-yl) acetaniido]-3- [2- (l-methyl-3-pyridinio)'chiovinYl]-5nio) ovi ephe-4-carbcxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Xujol) : 5500, 1760, 1660, 1600, 1555 c" 1 1 r¯ 3 RMN (DMSO-d 6/DO) a : 1 5-275 (4H, 3), 35-4 27 (4H, m), 4, 37 (SH, s), 5, 08 (IH, d, J=5Hz), 563 (lH, dd, J=5Hz, 8Hz), 650 (1H, d, J=16Hz), 7, 48 (lH, d, J=16Hz), 674 (1H, s), 7, 76-913 (4H, m), 955 (1H, d, J=8Hz) 26) le 7- [2- (l-carboxypropoxyimino)-2- (2-aniothiazol- -7-pyri dirio) thiov n, 1 3t-yl) acetamido]-3- [2- (l-elhyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3- 1 zephem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3500, 1760, 1660, 1590 cm-1 i RMN (DMSO-d) 6 : lOS (3H, t, J=7Hz), 162-224 (2H, m), 3) 2-3) 9 (2H, D), 4 ; 42 (3H, 5),
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4147 (1H, t, J=6Hz), 5/15 (1H, d, J=5Hz), 5, 77 (lH, dd, J=8Hz, 5Hz), 6, 47 (IH, d, J=lóHz), 687 (1H, s), 7 r 0 (lH, d, J=16Hz), 1 7, 02-9) 3 (4H, m) 27) le 7-[2-a11yloxyimino-2- (Z-aminothi2. z01-4-yl) acétaido]-3- [2- (1-inethyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-cephem- 4-carbcxylate. (isomère pvn), (isomère trans).
1-- (isomère tra-ns' ?.
IR (ujol) : 5500, 1760, 1660, 1600, 1530 cm-1 RMN (DMSO-d./D. O) g : 555-587 (4H, m), 457 (5H, s), 6 ; 3 3-3 lî 87 4, 62 (2H, d, J=5Hz), 6 ; 50 (lH, d, J=16Hz), 71-+7 (1H, d, J=16Hz), 673 (1H, s), 7183-9, 03 (4H, m), 9, 57 (lH, d, J=8Hz) ale 7- [2- (2-hydroxyethoxyimino)-2- (2-ainothiazol- 4-yl) ac tanido]-3- [2- (1-methyl-3-pyridinic) rhiovinyl]-5c e-Dri cephe-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trac)''.
3300, 1760, 1660, 1600, lS35 150G IR (Nujol) : 5500, 1760, 1660, 1600, 1555, 1500 c' RMN (DMSO-d6/D20) 6 : 3, 20-3, SS (2H, ), 455 (5H, s) 29) le 7- [2-ëthoxyiino-2- (2-ainothia ol-4-yl)ace'ranido'j-5- [2- (l-iethyl-3-pyridirLic) thiQ'.'in. yl]-5ceDhen-4-carhoxylate(isomère syn) (isomère trans).' IR (Xujol) : 3300, 1760, 1665, 1600, 1533 c-l C. 71 RMN (DMSO-d/DO) g : 1, 25 (3H, t, J=7H), L-J 2 4, 13 (2H, ABq, J=7Hz), 4, 57 (5H, s), 5, 08 (1H, d, J=5Hz), 5, 65 (1H, dd, J=5H=, SHz), 648 (1H, d, J=16Hz), 7) 48 (lE, d, J=SHz), 7, 75-793 (4H, m), 9 ; 52 (lH, d, J=8Hz), 6) 73 (lH, s) 30) le 7- [2- (2-propyn. yloxyimino)-2- (2-ar. inothiazol-4yl) acetaido]-5- [2- (l-methyl-5-pyridinio) thiovinyl]-5cephem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
(isomère trans) IR (Nujol) : 3250, 1760, 1660, 1600, 1550 cm'
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RN (DMSO-d6/DO) o : 3, 3-3, 8 (3H, m), 437 (3H, s), 47 (2H, s), 509 (1H, d, J=5Hz), 563 (1H, dd, J=5Hz, SH :), 6) 53 (lH, d, J=16Hz), I 6 ; 78 (1H, s), 750 (1H, d, J=16Hz), 7) 73-7, 93 (4H, m), 9, 05 (lH, s), 9} 52 (lH, d, J=8Hz) 31) le 7- [2- ( t-butoxycarbonylethoxyimino)-2- (2formamidothiazol-4-yl) acetanido]-3- [2- (1-methyl-3- 1 (isomère tréJ n5).
IR (Nujol) : 3200-3400, 1760, 1720-1730, 1690, 1670 cru RMN (DMSO-d6) 6 : 1 50 (9H, s), 3, 50-420 (2H, n), 4} 37 (3E, s), 4, 63 (2R, s), 5, 27 (lH, d, J=5Hz), 5, 87 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 7, 00 (lH, d, J=16Hz), 7240 (il, d, J=16Hz), 7, 45 (lH, s), 795-9, 10 (4H, m), 853 (1H, s), 9, 67 (lH, d, J=8Hz), 12, iO (lH, large s) 32) le 7-2- (1- -butoxycarbonyl) propoxyiino]-2- (2foraidothiazol-4-yl) acetaidoj}-3- [2- (l-ethyl-3- (isomère syn) pyridinio) thioviiiyl]-3-cephe--carbcxyla. t. e (isomère syn) (isomère transe.
IR (Nujol) : 3250, 1760, 1720, 1680 cm.' RMN (DMSO-d6) 6 : 0, 98 (3B, t, J=ïHz), 1, 45 (9E, s), 1, 52-206 (2H, n), 3, 67-4, 17 (2H, m), 437 (SH, s), 4, 5 C1H, t, J=6Hz), 5) 28 (lH, d, J=5Hz), 593 (lH, dd, J=SHz, S : -iz), 6J43 (lH, d, J=16Hz), 722 (1H, s), 7) 63 (lH, d, J=16Hz), 783-933 (4H, m), 3J52 (1H, s), 6 (lH, d, J=8Hz) 33) le 7- [2- (2-pyridylmethoxyiino)-2- (2-formaidothiazol-4-yl) acetamido]-3- [2- (1-methyl-3-pyridinio)L e--j thiovinyl]-3-cephem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère i p trans).
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MN (DMSO-dJ :33 3-4, 00 (2H, m), 4 ; 33 (3H, s), 513 (1H, d, J=5Hz), 530 (2H, large s), Sj83 (lH, dd, J=SHz, 8Hz), 650 (1H, d, J=1, 5Hz), 720-9, 00 (9H, m), 7. 43 (IH, s), 8 50 (1H, s), 995 (1H, d, J=8Hz) 3Ll) le 7- [2- (3-benzhydryloxycarbonyl-2-propen. yloxyimino)nc) L- (2-tritylaninothiazol-4-yl) acetaido]-3- [2- (l-ethyl-5p pyridinio) thiovinyl]-3-cephem-4-carboxylatE (isomère 1 syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1780, 1720, 1680, 1600, 1530, 1500 cm' r(DMSO-d/D 0) 6 : 37-4) 35 (2H, n), 4 40 (3H, s), -L-=SHZ), S 83 467-500 (2H, n), 527 (1H, d, J=5Hz), 583 (lH, m), 6/25 (1H, d, J=16Hz), 667-700 (3H, m), 7 ; 33 (26H, m), 800-920 (5H, n), 980 (1H, d, J=8Hz) 35) le 7- [2-Gthoxyinio-2- (2-tritylainothiazol-4-yl)acetamido]-3- [2- (l-methyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3cephe-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
RMN (DMSO-d6/D20) g : 120 (3H, t, J=7Hz), 36-40 (2H, m), 406 (2H, ABq, J=7Hz), 4, 37 (3H, s), 5 15 (1H, d, J-Hz), 5 67 (1H, dd, J=5Hz, SHs), -7 6, 72 (1H, s), 7) 17-7, 50 (15H, ), 8J43-917 (4H, m), 9, 51 (lH, ci, J=5Hz) 36) le 7- [2- (2-propynyloxyirnino) -2- (2-tritylainothiazol-4-yl) 3Lcetamido]-3- [2- (l-methyl-3-pyridin. io)thiovinyl]-3-cephem-4-ca. rboxylate (isomère syn) (isomère trans).
RMN (EMSO-dg/D2O) o : 34-37 (3H, m), 4, 37 (3H, 5) : 521 (1H, d, J=5Hz), 5, 73 (lH cid, J=5Hz, 8Hz), f"l F-7-, m 6, 78 (1H, s), 7) 13-7, 50 (ISH, Iìl), 9 65 (1H, d, J=8Hz)
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37) le 7- [Z- (3-ben7-r 37) le 7- [2- (3-benzhydryloxycarboaylpropoxyimino)-2- (2-tritylamiiiothiazol-4-yl) acetamido]-3- [2- (l-methyl-3e e pyridinio) thiovinyl]-3-cepheni-4-carboxylate, (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3350, 1770, 1720, 1665, 1590, 1520 cmRMN (DMSC-d/DO) g : 153-2, 10 (4H, m), 350-370 6 2 1 1 (2H, m), 383-427 (2H, m), 435 (3H, s), 517 (1H, d, J=SHz), 563 (1H, m), 678 (1H, s), 1 1 687 (1H, d, j=15Hz), 690 (1H, s), 710-750 (26H, m), 7S80-9 17 (4H, m), 960 (1H, d, J=8Hz) 33) le 7-[2-carboxymethoxyiinc-2- (thiazol-4-yl) t aceta. mido]-3- [2- (1-ethyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3ceDhe !- & -cnrboxylate ( (isomère syn) (isomère trans).
-L 6 0 0 ci-Il IR (Nujo1) : 3350, 1760, 1660, 1600 cm - (D (DO-NaHCO) 6 : 373 (2H, s), 435 (3H, s), 4} 50-4, S7 (2H, m), 5 ; 32 (lH, d, J=SHz), 583 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 663 (1H, d, J=16Hz), 7, 17 (1H, d, J=16Hz), 780-880 (6H, n) 39) le 7- [2-hydroxy-2- (2-anioh. ia. zol-4-yl) acetamido]- 3- [2- (l-methyl-3-pyTidinio) thioviyl]-3-cephe-4-carbcxylate (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1670, 1600 c' (DMSO-d) 6 : 342-404 (2H, ni), 443 (3H, s), 5, 00 (1H, s), 5) 15 (IR, d, J=5Hz), 5) 70 (lH, dd, J=SHz, 5Hz), 6) 54 (IH, 5), 6) 6 (IH, d, J=16Hz), 702 (2H, large s), 7) 53 (li, d, J=16Hz), 7} 73-9 ; 17 (4H, m) J 40) le 7- [2- (l-carboxy) ethoxyi in. o-2- (5-amin.no-l, 2, 4L thiadiazol-3-yl) acetamido]-3-i'2- (l-methyl-3-pyridin. io)- .., 1] - 1, A'1 (0 -) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1770, 1665, 1600, 1520 cm'
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RMN (DMSO-d/D20) o : 1) 51 (3H, d, J=6Hz), 3) 80 (2H, large s), 4, 51 (3H, s), 475 (1H, d, J=6Hz), 5. 25 (1H, d, J=4Hz), 5785 (1H, d, J=4Hz), 6 ; 83 (1H, d, J=16Hz), 7 ; 50 (1H, d, J=16Hz), 76-94 (4H, m) 41) le 7- [2- (lnethyl-l-carboxyethoxyinino)-2- (5-amino- 7..... 1 - 1) 1., ].,. [2 (1 1 h 1.,. pyridinic) th. iovin. yl j-5-cephem-4-carboxylae (isomère yn) (isomère trans).
TR (Nujol) : 3300, 1770, 1070, 1610, 1520 cm 1 RMN (DO-NaHCO) 6 : 160 (6H, s), 582 (2H, s), 442 -, s), 535 (1H, d, J=4Hz), 590 (1H, d, J==4Hz), 6 ; 70 (lH, d, J=16Hz), 7} 20 (lH, d, J=16Hz), 7 ; 5-8J9 (3H, m) 42) le 7- [2-hoxyinino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol- / J 5-cephe-4-carboxylate isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 5500, 1760, 1640-1680, 1610, 1520 cm"1 RMN (DMSO-d.) 6 : 1 : 50 (5H, t, J=5Hz), 353-590 2 - (21 (2H, m), 425 (2H, q, J7Hz), 495-5. 20 (3H, ), L 5} 75 (LH m), 660 (1H, d, J=16Hz), 750 (1H, d, J=16Hz), 800-900 (4H, m), 955 (1H, d, M) J=8Hz) 43) le 7- [2-éthoxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-5yl) acetaniido]-3- [2- (2-triniethylanunonioethyl) thiovinyl]-5cephe-4-carboxylat (isomère syn) (isomère trans).
Il 3300, 1760, 1670, 1600, 1520 cm-1 RM (DMSO-dJ o : 125 (3H, t, J=5Hz), 3, 10-400 (6H, m), 4, 20 (2H, q, J=7Hz), 505 (1H, d, J=5Hz), 5) 60 (lH, "1), 6, 60 (lH, d, J=16Hz), 7) 03 (1H, d, J=16Hz), 806 (2H, large 5), 9} SO (lH, d, J=8Hz) 9
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44) le 7- [ (4-carboxy-3-hydroxyisothiazol-5-yl)- 1 1 cephen-4-carboxylate (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1670 cm' p (DMSO-d6) 6 : 393 (2H, s), 3, 83-4, 00 (ZH, ), 447 (SH, s), 527 (lH, d, J=SHz), 5, 70 (1H, dd, J=8Hz, 5Hz), 7J30 (6H, m), 9J50 (lH, ci, J=8Hz) / 45) le 7-[2-methoxyinin.o-2-(5,6-dihydro-l,4-oxathiirL- 2-yl) acetaido]-3- [2- (l-ethyl-3-pyridinio) rhiovinyl]-3cephe-4-carboxyls. te (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1600, 1500 cm - -3 (1'- H CD (DO) 6 : 30-3, 23 (2H, m), 373 (2H, s), 433 (3H, s), 522 (1H, d, J=5Hz), S, 71 (IH, d, J=5Hz), 5 ; 97 (1H, s), 653 (1H, d, J=16Hz), 7 i 12 (IH, el, J=J. 6Hz) 46) le 7- [2-n'. ethoxyiino-2- (l, 2, 3-thia. dis. zol-4-yl)- 1.., -'" (1 1... 1.,.. d..) h'. -] -/.
4-carbcxYlate (isomère syn) (isomère trans).
R(Xujol):3200-3350,1760,166, 600, 155 'cn' (nN (DSO-d./DO) 6 : 3767 (2H, s), 402 (3H, s), A 0 437 (3H, s), 513 (1H, d, J=5Hz), 5, SO (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6J50 (IH, d, J=16Hz), Î) 50 (1H, d, J=16Hz), 7 83-9. 10 (4H, m), 10 (lu, s), 9 i 78 C lH, d, J = 8 Hz) 47) le 7- [2-methoxyiain. o-2- (3-hydroxyphen. yl) acetamido]- 3- [2- (l-ethyl-3-pyridinio) thiovinyl]-3-cëphen-4a-rboxylate (isomèresyn) (isomère trans) IR (Nujol) : 1770, 1650, 1600, 1570, 1500 cm' J.. :-1 1 CTR Rl ! N (DMSO-d6/DO) 6 : 350-417 (SH, m), 417-467 (3H, m), 5117 (lE, d, J=5Hz), S, 77 (lH, cid, J=5Hz, SHz), 660 (1H, d, J=16Hz), 753 (1H, d, J=16Hz), 6 83-7, 40 (4H, m), 773-893 (4H, )
<Desc/Clms Page number 183>
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48) le sel d'acide trifluoroacétique d'iodure de 7-amino-3-- [2- (1-méthyl-2-pyridinio) thiovinyl]-3-céphem-4-carboxylique (isomère cis).
IR (Nujol) : 2300-2500, 1780, 1670, 1610, 1560 cm" RMN (DMSO-d.) 6 : 3785 (2H, ABq, J=17Hz), 420 (3H, s), 535 (2H,n),667(1H,d,J=lOHz), 695-850 (4H, m), 9, 10 (1H, large s), 967 (ZH, large s) , 49) le 7- [2-methoxyimino-2- (2-amin. othiazol-4-yl)aceta. id. o-3- [2- (l-nielhyl-2-pyridin. io) thiovinyl)-5-cephem- 4-carboxylate (isomère syn) (isomère ùis).
IR (ujol) : 3400-3100, 1765, 1660, 1610, 1560, 1530 -1 RMX (DMSO-d.) g : 367 (2H, ABq, J=16H), 333 (3H, 6) s), 417 (3H, s), 512 (1H, d, J=5Hz), 563 (1H, dd, J=5H=, 8H2 :), 642 (1H, d, J=14Hz), 673 (1H, s), 725 (2H, large s), 763 (1H, d, . zi J=14Hz), 79-900 (4H, ), 957 (1H, d, J=3H) / 50) le 7- [ (2-methoxyiino-2- (2-ainothia=ol-4-yl)- 1.... - [7 (1,.. 1 -..,... ì l'.. 1cephe-4-cs. rboxylâte isomère svn) (isomère < is).' IR (Nujol) : 3300, 1760, 1660, 1600, 1530 cm' v-3--) (3H, (Di'SO-d 6 : 3 72 6.
ABq,'li7 3 RE (DMSO-d ) 6 : 3 : 72 (2H, A3q, J=16Hz), 3S2 (3H, s), 433 (3H, s), 510 (1H, d, J=5Hz), 565 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 638 (1H, d, J=10Hz), 6J73 (lH, s), 7J22 (lE, d, J=10Hz), ï) 18 (2H, large s), 7, 85-8/90 (SH, m), 9, 17 (lH, large 5), 9 50 (1H, d, J=SHz) 1 4 51) le 7- [2-methoxyiio-2- (2-tritylaminQthiaol-4-yl)p acetaido]-3- [2- (l-methyl-3- ? yridinio) thiovinylj-3cepheJil-4-carboxy1ate (isomère syn) (isomère trans).
- 1
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RMN (DMSO-d6) 6 : 5. 77 (3H, s), 3, 80 C2H, m), 4} 32 (3H, s), 5J17 (lH, d, J=SHz), 5, 67 (lH, dd, J=Sqz il SH7)-7-H, dd, J=SHz, 8Hz), 70 (1H, s), 6J85-7 (17H, m), 8) 00-9, 03 (4H, m), 9,, 55 (lH, d, J=8Hz) J 52) le 7- [2-methcxyinino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)acetaido]-3-[2-(l-methyl-2-pyTidin.io)thiov-Tiyl]-3cepilem-4-carboxylate (isomëre syn) (isomère cri, F IR (Nujol) : 5500-320C, 1775, 1680, 1660, 1615, 1600, 1573 con 1 Ri' (DMSO-d) 6 : 367-595 (2H, ir.), 5, 78 (3H, s), 4120 (3H, s), 5) 17 (1H, d, J=5Hz), 5 70 (1H, dd, J=5Hz, 8Hz), 6, 70 (lH, 5), 6) 75 (lH, d, J=10Hz), 700-750 (15H, m), 767-905 (4H, rr.), 9 J 52 CIH, d, J=8Hz) 53)le7-[2-methoxyiino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-5- [2- (l-methyl-3-pyridinio) thiovin. yl]-5-cephen.- 4-carboxylaie (isomère syn) (isomère cis).
IR (Nujol) : 3350-3250, 1770, 1670, 1620, 1590 c' ç-,-O-d 3 7 0-"T 0 0 F, 1) 8 0 R (EM. -d.) o : 5 0-400 ( H, ), 3 0 ( H, s), 430 (3H, s), 520 (iH, d, J=5Hz), 570 (1H, dd, t : y=S'HZ S 8, L. Z) s 6 s I (lH S s) 6J 7X (1Ha d JR J=5Hz, 8Hz), 670 (1H, s), 673 (1H, d, J=llHz), 700 (1H, d, J=llHz), 7. 15-750 (15H, n), 8 00-9 10 (5-, i, M) 9 50 (1711-, de j=SF,-7) 54) le 7- [2- (3-carboxypropoxyinin. o)-2- (5-a'min. o-l, 2, 4thiodiazol-3-yl) acetanido]-3- [2- (l-eihyl-3-pyridinio)thiovin.yl]-3-cephem-4-carboxylate(isomèresyn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3300, 1765, 1665, 1600, 1530 cm' mm (DMSO-d6) 6 : 16-27 (4H, m), 375 (2H, large ), 40-44 (2H, m), 440 (3H, s), 510 (1H, d, J=4H), 572 (1H, dd, J=4, 8Hz), 675 (1H, d, A 4 J=16Hz), 744 (1H, d, J=16Hz), 77-9, 1 (4H, ), 9, 60 (lH, d, J = 8 Hz)
<Desc/Clms Page number 185>
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55) le 55) le 7- [2-eth. oxyimin. o-2- (5-amino-l, 2, 4-th. iadiazol-3- /1 cepheni-4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis). < IR (Nujoi) : 3300, 1765, 1670, 1610, 1500 ca 1 m1N (DMSO-d6) 6 : 1) 27 (3H, t, J==5Hz), 3, 65-4, 35 (4H, m), 510 (1H, J=5Hz), 563 (1H, dd, J=.-5Hz, 8Hz), 6J42 (lH, d, J==14Hz), 7, 67 (IH, ci, J=14Hz), 695-900 (6H, m), 950 (1H, d, J=8Hz) 56) le 7-[2-êthoxyimino-2- (5-phosphoncamino-1, 2, 4thiadiazol-3-yl) acetamido]-3- [2- (l-methyl-5-pyridinio)thiovinyl]-3-cephe-4-carboxylate Jisomère syn) (isomere trans).
IR (Nujol) : 3200-3400 (broad) 1760, 1672Y 1520 RMN NaHCO-D20) 6 : 1, 33 (3H, t, J=7Hz), 377 (2H, large s), 435 (3H, s), 433 (2H, q, J=7Hz), 5} 30 (lH, d, J=5Hz), 5, 82 (lH, d, J=SHz), 6 60 (li, d, J=lSHz), 7) 17 (lH, d, J=15H :), 735-380 (4H, m) 57) le L 57) le 7- [2-êthoxyinino-2- (5-phos ? honoaino-l, 2, 4- . 1 e 1-¯-etnoxYllno--l-phosp2onoa8lno-, -, thiovinyll-J-ceprert-;.-carDoxn l < . e (isomere syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3200, 1768, 1673, 1610, 15ÓO, 1508, 1269, 1230 cni' RMN (NaHCO3-D20) 6 : 1) 33 (3H, t, J=7Hz), 3, 83 (2H, large s), 423 (3H, s), 4, 38 (2H, q, J=7Hz), 5J30 (1H, d, J=5Hz), 530 (1H, d, J=SHz), 6 ; 60 (lH, d, J=14Hz), 7} 33 (lH, d, J=14Hz), 74-83 (4H, m)
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58) le chlorhydrate de 7[2-a1ly1oxyimino-2- (2aminothiazol-4-y1) acétamido]-3- {2-[1- (3-a8inopropyl) -3pyridinio) thiovinyl}-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3350, 1770, 1665, 1618 cm- 59) le chlorhydrate de 7-[2-allyloxyimino-2-(2-ami-
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nothiazol-4-yl) acëtamido]-3- {2- [l-. (3-N, N-dimëthylaminopropyl) -3pyridinio]thiovinyl} -3-céphem-4-carboxylate (isomère syn) (isomère cis).
IR (Nujol) : 3300, 1775, 1660, 1610 cm-1 EXEMPLE 23
Les composés suivants ont été obtenus de maniè-
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re semblable a celle des exemples 1, 4, 6, 8, 14 et 15.
1) le chlorhydrate de 7-- [2-éthoxyii"tino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3- {2--[1- (3-N, N-diméthylaminopropyl) -3-pyridinio]-thìovinyl} -3céphem-4-carboxylate (iso- mère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3250, 1770, 1670, 1630, 1550 cm' RMN (D2O) #: 1, 33 (3H, t, J=7Hz), 2, 51 (2H, m),
2, 92 (6H, s), 3, 32 (2H, m), 3, 79 (2H, lar- ge s), 4, 34 (2H, q, J=7Hz), 4, 79 (2H, m),
5, 26 (1H, d, J=5Hz), 5, 79 (1H, d, J=5Hz),
6, 93 (2H, ABq, J=16Hz), 7, 08 (lH, s), 7, 97 (lH, dd, J=6Hz, 8Hz), 8,48 (1H, d, J=8Hz),
EMI186.4
6, 87 (lH, d, J==6Hz), 8, 80 (lH, large s) 2) le chlorhydrate de 7- [2--êt.'jxyimino-2- (2-aminothiazol-4-yl) acétamido]-3- {2-[1- (3-aminopropyl) -3-pyri- dinio] thiovinyl}-3-céphem-4-carbxoylate (isomère syn) (isomère trans)
IR (Nujol) : 3250, 1770, 1670, 1630, 1550 cm
RMN (D2O) :
1, 34 (3H, t, J=7Hz), 2, 42 (2H, m),
3, 17 (2H, m), 3, 81 (2H, large s), 4, 32 (2H, q, J=7Hz), 4, 79 (2H, m), 5, 28 (1H, d, J-5Hz), 5, 75 (1H, d, J=5Hz), 7, 03 (2H,
ABq, J=16Hz), 7, 08 (1H, s), 7, 97 (lH, dd,
<Desc/Clms Page number 187>
J=7Hz, 8Hz), 8, 48 (1H, d, J=8Hz), 8, 68 (1H, d, J=6Hz), 8, 85 (1H, large s).
3) le chlorhydrate de 7-[2-méthoxyimino-2-
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(5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-t2-1- (3diméthylaminopropyl) -3-pyridinio]tiovinyl} -3-céphem-4- carboxylate (isomère syn) (isomère trans), p. f. : 140- 145 C (décomposition).
IR(Nujol):3350,2650,1770,1670,1610,
1550, 1525, 1490 cm' RMN (D0) 6 : 2, 30-2, 72 (2H, m), 2, 92 (6H, s), 3, 15-3, 50 (2H, m), 3, 77 (2H, large s), 4, 07 (3H, s), 4, 50-4, 85 (2H, m),
5, 27 (1H, d, J=5Hz), 5, 82 (1H, d, J=5Hz),
6, 80 (1H, d, J=16Hz), 7, 20 (1H, d, J=16Hz),
7, 90-8, 17 (li, m), 8, 38-8, 58 (1H, m),
8, 67-8, 80 (1H, m), 8, 88 (1H, s) EXEMPLE 24
Le compose suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle de l'exemple 20
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le 7- [2-allyloxyimino-2- (5-amino-l, 2, 4-thiadiazol-3-yl) acétamido]-3-- {2- [l- (3-formimidoylairdnopropyl)- 3-pyridinio]tiovìnyl} -3-céphem-4-carboxy1ate (isomère syn) (isomère trans).
IR (Nujol) : 3250, 1760, 1710, 1660, 1590,
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-1 1530 cm RMN (D20) ó : 2, 13-2, 68 (2H, m), 3, 48 (2H, t, J=7Hz), 3, 73 (2H, m), 5, 26 (1H, d, J=5Hz), 5, 79 (1H, d, J=5Hz), 5, 15-6, 08 (3H, m), 6, 62 (lH, d, J=14Hz), 7, 08 (lI., d, J=14Hz), 7, 83 (1H, s), 7, 95 (1H, m),
8, 43 (1H, d, J=8Hz), 8, 69 (1H, d, J=6Hz),
8, 79 (1H, s)
EXEMPLE 25
Le composé suivant a été obtenu d'une manière semblable à celle des exemples 1, 4, 6, 8, 14 et 15.
<Desc/Clms Page number 188>
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le chlorhydrate de 7-[2propargyloxyimino-2- {2amLno--aminothiazol-4-yl) acétamido]-3- {2- [l- (3-aminopropyl)-3pyridinio] thiovinyl}-3-céphem-4-carboxylate (isomère syn, (isomère trans).
IR (Nujol) : 1760, 1650, 1580, 1520 cm'
La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui appraîtront à l'homme de l'art,