JPH0255437B2 - - Google Patents

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JPH0255437B2
JPH0255437B2 JP56044644A JP4464481A JPH0255437B2 JP H0255437 B2 JPH0255437 B2 JP H0255437B2 JP 56044644 A JP56044644 A JP 56044644A JP 4464481 A JP4464481 A JP 4464481A JP H0255437 B2 JPH0255437 B2 JP H0255437B2
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JP
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formula
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salt
acid
compound
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Rabiiju Baanaado
Saruhi Ari
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Sanofi SA
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Sanofi SA
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Thermal Transfer Or Thermal Recording In General (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明はセフアロスポリン類の誘導体およびそ
の製造方法ならびに治療におけるその適用に関す
る。 本発明の化合物は式（）に対応する。 上記式（）中、４位の
【式】基は酸基 またはアルカリ塩またはアルカリ土類塩またはア
ミン塩（例えばトリエチルアミン塩またはエタノ
ールアミン塩）あるいは易加水分解性または代謝
的に不安定でありかつ薬学的に受容可能なエステ
ル基であり、かつR3はフリル基（
【式】） およびチエニル基（
【式】）から選ばれる 基である。 化合物（）は式中にオキシム基があるのでシ
ン形異性体とアンチ形異性体の２つの形で存在す
る。シン形異性体の方が治療活性が優れているの
で好ましい化合物である。 化合物（）は式（）で示される形または互
変異性形（′） 〔上記式（′）中、ＡおよびR3は前に示した
意味を有する〕 のいずれかの形で存在することができると理解さ
れる。 本発明はまた、式（） 〔上記式（）中、ＡおよびR3は前に示した
意味を有する〕 の７−アミノセフアロスポリンを酸（） でアシル化することからなる式（）の化合物の
製造方法にも関する。 アシル化を行う前に、酸のアミノ基を後で容易
に除去できる保護基で置換することが望ましい。
有機合成に於てアミノ基の保護に通常用いられる
基、特にトリチル基を使用することができる。 アシル化反応を行うには、化合物（）のカル
ボニル基を、好ましくはカルボジイミド、一般に
ジシクロヘキシルカルボジイミドによつて無水物
基に変えることにより活性化する必要がある。 活性化反応は、テトラヒドロフランのような適
当な有機溶媒中で、０〜50℃の温度、好ましくは
周囲温度で行う。活性化反応は１−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾールのようなヒドロキシル化誘導体
の添加によつて促進することができる。 過によつて生成したジシクロヘキシル尿素を
除去した、かくして得られたアシル化剤溶液を、
テトラヒドロフラン水溶液のような溶媒中の化合
物（）の溶液に、トリエチルアミンのようなア
ルカリ剤の存在下で添加する。２つの反応剤の添
加の順序は逆にしてもよい。 アシル化反応後、既知の方法で、特に蟻酸また
はトリフルオロ酢酸のような有機酸を用いる酸媒
質中での加水分解によつて保護基を除去する。 反応の原料に関しては、化合物（）およびア
ミノ基が保護基で保護されたその誘導体は公知で
ある。 式（）の化合物は公知であり、あるいは７−
アミノセフアロスポラン酸にチオ酸を作用させる
公知の方法で製造することができる。 そのうちの幾つかは公知であるチオ酸は、ザ・
ジヤーナル・オブ・アンチビオテイツクス（the
Journal of Antibiotics）27，573〜８ （1974）
に記載されている方法に従つて対応する酸の塩化
物または混合無水物に水硫化アルカリを作用させ
ることにより、あるいは対応する酸の塩化物また
は混合無水物にピリジンまたはトリエチルアミン
中に溶解させた硫化水素を作用させることによつ
て得ることができる。 本発明の方法の１つの変法によれば、７−アミ
ノセフアロスポラン酸と酸（）とから化合物
（）を作りこの化合物（）にチオ酸
【式】を作用させて、 式（）の化合物を得ることができる。 ＡがＨ以外である本発明の化合物（）はＡが
Ｈである化合物（）からそれ自体既知の方法で
得られる。 すなわち、無機塩は、ＡがＨである化合物
（）に当モル量の水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムまたは炭酸ナトリウムのような無機塩
基を作用させることによつて得られる。この塩生
成反応は水またはエタノールのような溶媒中で行
われ、得られた塩は溶液の蒸発によつて単離され
る。 有機塩基の塩は、酸（，Ａ＝Ｈ）の溶媒また
は適当な溶媒混合物中の溶液に等モル量の有機塩
基を作用することによつて得られる。塩はエーテ
ルで沈殿させて単離される。 エステルは公知のエステル化法で得られ、例え
は酸のナトリウム塩のような塩へのハロゲン誘導
体の作用が有利に用いられる。反応は好ましくは
出発酸誘導体を溶解することができる溶媒中、例
えばジメチルホルムアミド中で行われる。 反応剤を適当に選ぶことによつてシン形および
アンチ形異性体が得られる。 本発明の範囲をより容易に理解できるようにす
るため以下に実施例を示す。 本発明の化合物は、この族の化合物に通例であ
るように、明確な融点を示さず、分解点のみを示
すが、分解点では化合物を確認することはできな
い。 従つて、本発明の化合物はヘキサメチルジシロ
キサンを内部標準として60MHzで測定された核磁
気共鳴スペクトルによつて確認される。 以下、下記の略号を使用する。 Ｓ：一重線 Ｄ：二重線 ＤのＤ：二重線の二重線 Se1：ブロードな一重線 AB：AB系 Ｊ：結合定数 さらに、各場合に微量元素分析を行つた。微量
元素分析は示した式に合致している。 実施例 １ ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２−フ
リルカルボニルチオメチル）−３−セフエム−
４−カルボン酸シン異性体（CM31916） ａ ７−〔２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾ
リル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕−３
−（２−フリルカルボニルチオメチル）−３−セ
フエム−４−カルボン酸シン異性体 ２−（２−トリチルアミノ−４−チアゾリル）−
４−メトキシイミノ酢酸シン異性体44.3ｇを無水
テトラヒドロフラン400ml中に懸濁させた懸濁液
にジシクロヘキシルカルボジイミド20.6ｇと１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール13.5ｇとを加え
る。周囲温度で45分間撹拌を行つた後、生成した
ジシクロヘキシル尿素を別する。 かくして得られた溶液を、氷水140mlおよびテ
トラヒドロフラン140ml中の28ｇの７−アミノ−
３−（２−フリルカルボニルチオメチル）−３−セ
フアム−４−カルボン酸および12mlのトリエチル
アミンの溶液に、窒素雰囲気下で撹拌しながら45
分間で加える。全添加期間中および添加終了後30
分間、氷浴で温度を約５℃に保ちかつテトラヒド
ロフラン−水の（50−50）混合物中のトリエチル
アミン30％（Ｖ／Ｖ）溶液の添加によつてPHを
8.9に保つ。 この混合物を次に周囲温度で20時間撹拌してお
く。テトラヒドロフランを減圧下に蒸発させ、残
留物を初め350mlの塩化メチレンで抽出し、次に
同じ溶媒150mlで再度抽出する。有機抽出液を集
め、水100mlを加え、混合物を6N塩酸の添加によ
つてPH２の酸性にする。水相をデカンテーシヨン
し、有機相を200mlの水で洗つた後、硫酸マグネ
シウム上で乾燥する。得られた固体を加熱せずに
乾し、エーテルで濯ぎ、得られた化合物を150ml
の塩化メチレンに溶解し、400mlのエーテルで再
び沈殿させることによつて精製する。 最終的に、所期の生成物39.8ｇを得る。さらに
エーテルを添加することによつて２回目の析出物
を単離する。 NMRスペクトル（ジメチルスルホキシド溶液
中） 9.55ppmに於ける1H（ＮＨ＝CO），Ｄ，Ｊ＝８Hz），
8.90ppmに於ける1H（ＮＨ＝ Trit.S.el），8.0ppm
に於ける1H（H5 フラン，Ｓ），7.25ppmに於け
る16H（Ｈフエニル＋H3フラン），6.70ppmに於け
る2H（H5トリアゾール＋H4フラン），5.65ppmに
於ける1H（H7，ＤのＤ，J1＝８∬，J2＝５Hz），
5.09ppmに於ける1H（H6，Ｄ，Ｊ＝５Hz），
4.15ppmに於ける2H（CH2 −Ｓ，AB，JAB＝14
Hz），3.78ppmに於ける3H（CH3 ON，Ｓ），
3.47ppmに於ける2H（２位のCH2 ），AB，JAB＝16
Hz）。 ｂ CM31916 57℃に加熱した50％（Ｖ／Ｖ）の蟻酸水溶液10
mlに上で得たトリチル化生成物３ｇを加える。温
度を57℃に保ちながら20分間撹拌した後、混合物
を周囲温度に冷却する。生成したトリフエニルカ
ルビノールを別し、30％（Ｖ／Ｖ）蟻酸水溶液
５mlで洗う。 液に無水エタノール20mlを加え、減圧下で蒸
発乾固する。残留物を10mlの無水エタノール中に
入れ、固体を加熱せずに乾燥し、エーテルで洗
う。 この固体を無水エタノール100mlとアセトン50
mlとの混合物中に再溶解させた後、この溶液を10
mlに濃縮する。得られた沈殿を加熱せずに乾燥
し、無水エタノールで洗い、次いでエーテルで洗
う。乾燥後、所期の生成物１ｇを得た。 NMRスペクトル（ジメチルスルホキシド溶液
中） 9.50ppmに於ける1H（ＮＨ−CO，Ｄ，Ｊ＝８
Hz），8.0ppmに於ける1H（H5フラン，Ｓ），
7.37ppmに於ける1H（H3フラン，Ｄ，Ｊ＝３Hz），
7.15ppmに於ける2H（NH2 ，S.el），6.70ppmに於
ける2H（H4フランおよびH5チアゾール），
5.70ppmに於ける1H（H7，ＤのＤ，J2＝８Hz，J2
＝５Hz），5.10ppmに於ける1H（H6，Ｄ，Ｊ＝５
Hz），4.05ppmに於ける2H（CH2 Ｓ，AB，JAB＝14
Hz），3.75ppmに於ける3H（CH3 ON，Ｓ），
3.50ppmに於ける2H（２位のCH2 ，AB，JAB＝16
Hz）。 ７−アミノ−３−（２−フリルカルボニルチオ
メチル）−３−セフエム−４−カルボン酸の代わ
りにフリル基をチエニル基で置換してある対応す
る酸を用いることにより、R3が
【式】であり かつＡがＨである化合物CM 39917が得られる。 NMRスペクトル（ジメチルスルホキシド溶液
中） 9.50ppmに於ける1H（ＮＨ−CO，Ｄ，Ｊ＝８
Hz），7.92ppmに於ける2H（H3チオフエンおよび
H5チオフエン），7.20ppmに於ける3H（NH2 およ
びH4チオフエン），6.70ppmに於ける1H（H5チア
ゾール，Ｓ），5.70ppmに於ける1H（H7，ＤのＤ，
J1＝８Hz，J2＝５Hz），5.08ppmに於ける1H（H6，
Ｄ，Ｊ＝５Hz），4.14ppmに於ける2H（CH2 ，Ｓ，
AB，JAB＝14Hz），3.77ppmに於ける3H
（CH3ON，Ｓ），3.51ppmに於ける2H（２位の
CH2，AB，JAB，JAB＝16Hz）。 実施例 ２ ７−〔２−（２−アミノ−４−チアゾリル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−（２−４
エニルカルボニルチオメチル）−３−セフエム
−４−カルボン酸シン異性体のトリエタノール
アミン塩 0.5ｇの酸化合物CM 31917を無水エタノール20
mlとアセトン20mlとの混合物に溶解した後、トリ
エタノールアミン0.13ｇを加え、混合物を減圧下
で５mlに濃縮する。20mlのエーテルを加え、得ら
れた沈殿を加熱せずに乾燥し、エーテルで洗う。
減圧下で乾燥後、所期の塩0.6ｇを得る。 NMRスペクトル（ジメチルスルホキシド溶液
中） 9.60ppmに於ける1H（ＮＨCO，Ｄ，Ｊ＝８Hz），
8.0ppmに於ける2H（H3およびH5チオフエン），
7.25ppmに於ける3H（NH2およびH4チオフエ
ン），6.75ppmに於ける1H（H5チアゾール，Ｓ），
5.70ppmに於ける1H（H7，ＤのＤ，J1＝８Hz，J2
＝５Hz），5.02ppmに於ける1H（H6，Ｄ，Ｊ＝５
Hz），4.12ppmに於ける2H（ＣＨ 2，Ｓ，Ｍ），
3.82ppmに於ける3H（ＣＨ 3ON，Ｓ），3.67ppmに
於ける6H（CH2OH，Ｍ），3.37ppmに於ける2H
（２位のＣＨ 2，AB，JAB＝16Hz），3.04ppmに於
ける6H（
【式】）Ｍ）。 本発明の化合物の薬理学的性質特に制菌作用に
関して研究を行つた。 試験管内制菌作用は固形培地中で希釈法で測定
した。その中の幾つかはβ−ラクタマーゼを産生
することが知られているグラム陽性菌およびグラ
ム陰性菌に研究は向けられた。 結果は最小阻止濃度（MIC，μｇ／ml）で示
す。 化合物の治療効果はマウスの敗血症モデルで測
定される。 セフアロスポリナーゼを産生する菌株E.coli
Sol.RL90の懸濁液の適当な希釈物0.5mlを腹膜腔
内接種により敗血症を誘発させる。 菌接種から１時間後および５時間後に10匹ずつ
のマウスのバツチに、本発明の化合物を、PH7.0
の燐酸塩緩衝液中の溶液で0.2mlの容量で皮下ル
ートにより、かつ５薬用量（マウスの生体体重１
Kg当たりの化合物のmg）の割合で投与する。 ４日間観察し、その間に死亡率を記録した後、
ミユエンチおよびリードの方法（Muench and
Reed method）によつて50％有効量（ED50）を
計算する。 得られた結果は第１表に示す。これらの結果
は、本発明の化合物がβ−ラクタマーゼ不産生菌
株およびβ−ラクタマーゼ産生菌株の両方にかな
りの活性があることを明らかに示している。 さらに、現在までに行われた動物試験では、本
発明の化合物は何らの特別な毒性を示さなかつ
た。 なお、前記化合物CM31916について第２表に
示すLD50（mg／Kg）値が得られた。 従つて、本発明の化合物は医学または獣医学に
おいて抗菌剤として使用することができる。本発
明の化合物は広い活性スペクトルを有し、感受性
菌によるあらゆる細菌感染に用いることができ
る。 本発明の化合物は経口、経直腸、注射または局
所ルートで投与することができる。 化合物（）から、その酸形で、あるいは溶解
度が不充分な場合には塩の形で薬用組成物が製剤
される。かくして、化合物CM 31916のナトリウ
ム塩はPH７の緩衝液中に20％以上の溶解度を有す
る。 薬用組成物は固体または液体でよく、また例え
ば錠剤、ゼラチン被覆丸剤、顆粒剤、坐薬、軟
膏、クリーム、ゲルまたは注射製剤でもよい。 用量は広い範囲で変えることができ、特に治療
すべき感染の型および重症度によつて異なる。成
人で、注射ルートの場合、用量は最もしばしば
0.250〜４ｇ／日である。 薬用組成物の例として CM 31916ナトリウム塩 1.10ｇ 注射製剤用の水 ４ml を含むアンプルを作ることができる。
【表】
【表】

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式（） 〔上記式（）中、４位の【式】基は酸 基またはアルカリ塩またはアルカリ土類塩または
    アミン塩あるいは易加水分解性または代謝的に不
    安定であり薬学的に受容可能なエステル基であ
    り、R3はフリル基（【式】）およびチエニ ル基（【式】）から選ばれる基を示す〕 の化合物。 ２ シン形またはアンチ形あるいは混合物である
    ことを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の化
    合物。 ３ 式（）中で示されるアミン塩はトリエチル
    アミン塩またはエタノールアミン塩であることを
    特徴とする特許請求の範囲第１項および第２項の
    いずれか１項記載の化合物。 ４ 式（） 〔上記式（）中、４位の【式】基は酸 基またはアルカリ塩またはアルカリ土類塩または
    アミン塩あるいは易加水分解性または代謝的に不
    安定であり薬学的に受容可能なエステル基であ
    り、R3はフリル基（【式】）およびチエニ ル基（【式】）から選ばれる基を示す〕 の７−アミノセフアロスポリンを、カルボニル基
    が例えば無水物基への転化によつて活性化されて
    いる酸（） によつてアシル化する工程であつて、溶媒中に於
    て、アルカリ剤の存在下で行うアシル化工程から
    なることを特徴とする、 式（） 〔上記式（）中、４位の【式】基及び R3は上記式〔〕中で示した意味を有する〕 の化合物の製造方法。 ５ 式（）の化合物がシン形またはアンチ形あ
    るいは混合物であることを特徴とする特許請求の
    範囲第４項記載の製造方法。 ６ 式（）及び式（）中で示されるアミン塩
    はトリエチルアミン塩またはエタノールアミン塩
    であることを特徴とする特許請求の範囲第４項お
    よび第５項のいずれか１項記載の製造方法。 ７ 酸のカルボニル基の活性化を、このカルボニ
    ル基の無水物基への転化によつて行うことを特徴
    とする特許請求の範囲第４項乃至第６項のいずれ
    か１項記載の製造方法。 ８ 無水物基への転化はカルボジイミドによつて
    行われることを特徴とする特許請求の範囲第７項
    記載の製造方法。 ９ アルカリ剤はトリエチルアミンであることを
    特徴とする特許請求の範囲第４項乃至第８項のい
    ずれか１項記載の製造方法。 １０ アシル化反応を行う前に酸のアミノ酸基が
    後で除去することができる保護基で置換されるこ
    とを特徴とする特許請求の範囲第４項乃至第９項
    のいずれか１項記載の製造方法。 １１ 保護基はトリチル基である特許請求の範囲
    第１０項記載の製造方法。 １２ 式（） 〔上記式（）中、４位の【式】は酸基 またはアルカリ塩またはアルカリ土類塩またはア
    ミン塩あるいは易加水分解性または代謝的に不安
    定であり薬学的に受容可能なエステル基であり、
    R3はフリル基（【式】）およびチエニル基 （【式】）から選ばれる基を示す〕 の化合物を有効成分とする、医薬及び獣医薬とし
    て使用される抗菌剤。 １３ 化合物はシン形またはアンチ形あるいは混
    合物であることを特徴とする特許請求の範囲第１
    ２項記載の抗菌剤。 １４ 化合物の式（）中で示されるアミン塩は
    トリエチルアミン塩またはエタノールアミン塩で
    あることを特徴とする特許請求の範囲第１２項お
    よび第１３項のいずれか１項記載の抗菌剤。 １５ 経口または経直腸または注射または局所投
    与用に製剤されることを特徴とする特許請求の範
    囲第１２項乃至第１４項のいずれか１項記載の抗
    菌剤。 １６ 0.250〜４ｇの１日量で注射可能ルートで
    投与されるように製剤されることを特徴とする特
    許請求の範囲第１２項乃至第１５項のいずれか１
    項記載の抗菌剤。
JP56044644A 1980-03-26 1981-03-26 Novel cephalosporin derivative, manufacture and medicine containing same as antibiotic Granted JPS57154191A (en)

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