PT1716128E - Compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substitudos - Google Patents

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PT1716128E
PT1716128E PT05715296T PT05715296T PT1716128E PT 1716128 E PT1716128 E PT 1716128E PT 05715296 T PT05715296 T PT 05715296T PT 05715296 T PT05715296 T PT 05715296T PT 1716128 E PT1716128 E PT 1716128E
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Stefan Oberbirsch
Bernd Sundermann
Corinna Sundermann
Edward Bijsterveld
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Gr Nenthal Gmbh
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Description

ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
DESCRIÇÃO "Compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos" 0 presente invento refere-se a compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos, a processos para a sua preparação, a medicamentos contendo os referidos compostos e à utilização dos referidos compostos para a produção de medicamentos. A depressão é um distúrbio de afectividade no qual é conspícua uma síndrome depressiva, "depressiva" sendo entendido para referir um estado de desânimo ou melancolia. Os antidepressivos utilizados para tratamento são também adjuvantes importantes para tratamento da dor (Tzschentke, NA and 5-HT Reuptake inhibitors and oq agonists, em Analgesics: From Chemistry and Pharmacology to Clinicai
Application, Páginas 265 a 284, Wiley 2002), particularmente com estados crónicos de dor, uma vez que a dor constante pode conduzir a um estado de espírito depressivo em pacientes. Este é muito frequentemente o caso com pacientes de cancro padecendo de dor (Berard, Int. Med. J. 1996, 3/4, 257-259) . Uma vez que não são ainda conhecidos quaisquer analgésicos que contenham um componente activo antidepressivo clinicamente relevante, os antidepressivos têm de ser acrescentados como medicação suplementar para além da administração de analgésico. Uma vez que os pacientes em dor crónica requerem frequentemente um grande número de diferentes preparações farmacêuticas, a administração adicional de um antidepressivo colocará uma tensão acrescida sobre o organismo. Por esta razão, e também para melhorar o cumprimento, existe uma grande necessidade de uma substância activa farmacológica que preferivelmente possua também um componente antidepressivo activo para além da sua acção analgésica. A base para uma tal acção antidepressiva numa substância activa farmacológica é a sua inibição da reabsorção de serotonina. É assim um objectivo do presente invento proporcionar compostos que sejam particularmente adequados como substâncias farmaceuticamente activas em medicamentos, preferivelmente em medicamentos preferivelmente para o tratamento simultâneo de dor e depressão. Além disso, os 2 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ medicamentos deverão também ser adequados para regulação de receptores de 5-HT e de receptores de noradrenalina, para o tratamento de abuso de álcool e/ou de drogas e/ou de medicamentos, para a profilaxia e/ou tratamento de dependência de álcool e/ou de drogas e/ou de medicamentos, para a profilaxia e/ou tratamento de inflamações, para a profilaxia e/ou tratamento de letargia, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios alimentares, preferivelmente aqueles seleccionados entre o grupo consistindo de bulimia, anorexia, obesidade e caquexia, para a profilaxia e/ou tratamento de catalepsia, para melhoria da vigilância, para melhoria da libido ou para a ansiólise.
Este objectivo foi conseguido proporcionando compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos da fórmula geral I a seguir apresentada.
Verificou-se agora, surpreendentemente, que estes compostos têm uma afinidade por receptores de 5-HT e por receptores de noradrenalina e conduzem à inibição da absorção de noradrenalina (reabsorção de noradrenalina) e também à inibição da absorção de 5-hidroxitriptamina (5-HT) (reabsorção de 5-HT).
Os compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos do invento da fórmula geral I a seguir apresentada são assim particularmente adequados para utilização como substâncias farmaceuticamente activas em medicamentos, preferivelmente naqueles utilizados para a profilaxia e/ou tratamento de estados de depressão, para o tratamento de abuso de álcool e/ou de drogas e/ou de medicamentos, para a profilaxia e/ou tratamento de dependência de álcool e/ou de drogas e/ou de medicamentos, para a profilaxia e/ou tratamento de inflamações, para a profilaxia e/ou tratamento de letargia, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios alimentares, preferivelmente seleccionados entre o grupo consistindo de bulimia, anorexia, obesidade e caquexia, para a profilaxia e/ou tratamento de catalepsia, para melhoria da vigilância, para melhoria da libido ou para a ansiólise. Para além disso, os compostos do invento exibem também uma actividade analgésica pronunciada tal que medicamentos correspondentes são também particularmente adequados para o tratamento simultâneo de dor e depressão. 3 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ Ο presente invento proporciona por conseguinte compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos da fórmula geral I:
I na qual R2 representa um resíduo alifático opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, linear ou ramificado, ou um resíduo cicloalifático opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, que compreende opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel e que pode estar ligado através de um grupo alquileno, um grupo alcenileno ou um grupo alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, ou um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo opcionalmente pelo menos monossubstituídos, que podem estar ligados através de um grupo alquileno, um grupo alcenileno ou um grupo alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, R3 representa hidrogénio, ou um resíduo alifático opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, linear ou ramificado, ou um resíduo cicloalifático opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, que compreende opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel e que pode estar ligado através de um grupo alquileno, um grupo alcenileno ou um grupo alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, ou um resíduo arilo ou um 4 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ resíduo heteroarilo opcionalmente pelo menos monossubstituídos, que podem estar ligados através de um grupo alquileno, um grupo alcenileno ou um grupo alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, R4 representa hidrogénio, ou um resíduo alifático opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, linear ou ramificado, ou um resíduo cicloalifático opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado que compreende opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel e que pode estar ligado através de um grupo alquileno, um grupo alcenileno ou um grupo alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, ou um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo opcionalmente pelo menos monossubstituídos, que podem estar ligados através de um grupo alquileno, um grupo alcenileno ou um grupo alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, R5 e R6 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os une como membro do anel, um resíduo heterocíclico opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado, insaturado ou aromático, compreendendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional como membro do anel, opcionalmente na forma dos seus estereoisómeros puros, particularmente enantiómeros ou diastereoisómeros, dos seus racematos ou na forma de misturas dos estereoisómeros, particularmente os enantiómeros e/ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou em cada caso opcionalmente na forma de sais correspondentes ou em cada caso opcionalmente na forma de solvatos correspondentes.
Se um dos resíduos R1 a R6 representa um resíduo alifático ou compreende um resíduo alifático, este resíduo alifático - a não ser que especificado de outro modo - pode estar monossubstituído ou polissubstituído, por exemplo, monossubstituído, dissubstituído, trissubstituído, tetrassubstituído ou pentassubstituído, onde os 5 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ substituintes podem ser seleccionados preferivelmente independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, Ci-6 alcoxi, hidroxi, CN, CF3, CHF3, CH2F, fenilo não substituído e -NRaRb, no qual Ra e Rb podem ser seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de H, C1-3 alquilo e fenilo não substituído.
Resíduos alifáticos adequados, que podem estar monossubstituídos ou polissubstituídos, por exemplo, monossubstituídos, dissubstituídos, trissubstituídos, tetrassubstituídos ou pentassubstituídos, podem ser seleccionados, por exemplo, entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, n-pentilo, 2,2-dimetilpropilo, penta-1,3-dienilo, n-hexilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo, n-decilo, vinilo, etinilo, propenilo, propinilo, butenilo e butinilo.
Se um dos resíduos R1 a R6 representa um resíduo cicloalifático ou compreende um resíduo cicloalifático, este resíduo cicloalifático - a não ser que especificado de outro modo - pode estar monossubstituído ou polissubstituído, por exemplo, monossubstituído, dissubstituído, trissubstituído, tetrassubstituído ou pentassubstituído, onde os substituintes podem ser seleccionados preferivelmente independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, C1-6 alcoxi, C1-6 alquilo, hidroxi, CN, CF3, CHF3, CH2F, fenilo não substituído, -NRaRb no qual Ra e Rb podem ser seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de H, Ci-3 alquilo e fenilo não substituído, e um resíduo fenilo ou um resíduo benzofuranilo ligado opcionalmente através de um grupo metileno, que pode estar monossubstituído ou polissubstituído, por exemplo, monossubstituído, dissubstituído, trissubstituído, tetrassubstituído ou pentassubstituído com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, fenoxi, benziloxi, fenilo, Ci_4 alcoxi, C1-4 alquilo e C3^4 alquiltio.
Resíduos cicloalifáticos adequados que podem estar monossubstituídos ou polissubstituídos, por exemplo, monossubstituídos, dissubstituídos, trissubstituídos, tetrassubstituídos ou pentassubstituído, podem ser seleccionados, por exemplo, entre o grupo consistindo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, 6 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ ciclo-heptilo, ciclooctilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo e ciclooctenilo.
Se um dos resíduos R1 a R6 representa um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo ou compreende um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo, este resíduo arilo ou resíduo heteroarilo - a não ser que especificado de outro modo -pode estar monossubstituído ou polissubstituído, por exemplo, monossubstituído, dissubstituído, trissubstituído, tetrassubstituído ou pentassubstituído, onde os substituintes podem ser seleccionados preferivelmente independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, Ci_ 6 alcoxi, C i-6 alquilo, hidroxi, CN, CF3, CHF3, CH2F, fenilo não substituído, morfolinilo não substituído e -NRaRb, no qual Ra e Rb podem ser seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de H, C1-3 alquilo e fenilo não substituído.
Resíduos arilo adequados que podem estar monossubstituídos ou polissubstituídos, por exemplo, monossubstituídos, dissubstituídos, trissubstituídos, tetrassubstituídos ou pentassubstituído são particularmente fenilo ou naftilo. Grupos heteroarilo adequados podem ser seleccionados em particular entre o grupo consistindo de piridilo, furanilo e tiofenilo.
Se os resíduos R5 e R6 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os une como membro do anel, um resíduo heterocíclico saturado, insaturado ou aromático que compreende opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional como membro do anel, resíduo heterocíclico que está monossubstituído ou polissubstituído, por exemplo, monossubstituído, dissubstituído, trissubstituído, tetrassubstituído ou pentassubstituído, os substituintes podem ser preferivelmente seleccionados entre o grupo consistindo de um resíduo Ci_6 alifático opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, linear ou ramificado, um resíduo cicloalifático de cinco membros, seis membros ou sete membros opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, ligado opcionalmente através de um grupo Ci_6 alquileno, um grupo C2-6 alcenileno ou um grupo C2-6 alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo ou opcionalmente 7
ΕΡ 1 176 128/PT pelo menos um grupo carbonilo -(C=0) como membro da cadeia, resíduo cicloalifático que compreende opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel e pode estar fundido com um sistema de anel monocíclico ou policíclico opcionalmente pelo menos monossubstituído, por exemplo monossubstituído, dissubstituído, trissubstituído, tetrassubstituído ou pentassubstituído, e um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo de cinco membros ou seis membros opcionalmente pelo menos monossubstituídos ligados através de um grupo Ci-e alquileno, um grupo C2-6 alcenileno ou um grupo C2-6 alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia e podem estar fundidos com um sistema de anel monocíclico ou policíclico opcionalmente pelo menos monossubstituído, por exemplo, monossubstituído, dissubstituído, trissubstituído, tetrassubstituído ou pentassubstituído. Se o heterociclo formado com R5 e R6 compreende um ou mais heteroátomos adicionais, por exemplo 1, 2 ou 3 heteroátomos, estes últimos podem ser seleccionados preferivelmente entre o grupo consistindo de oxigénio, azoto e enxofre.
Para os propósitos do presente invento, um sistema de anel monocíclico ou policíclico deve ser entendido como significando grupos hidrocarboneto monocíclicos ou policíclicos, que podem ser saturados, insaturados ou aromáticos, e podem compreender opcionalmente um ou mais, por exemplo, 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros de anel. Um tal sistema de anel monocíclico ou policíclico pode estar fundido, i.e. ligado ou junto, por exemplo, com um resíduo cicloalifático, um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo.
Se está presente um sistema de anel policíclico, os diferentes anéis podem independentemente exibir um diferente grau de saturação, i.e. podem ser saturados, insaturados ou aromáticos. Os heteroátomos podem ser em cada caso seleccionados preferivelmente entre o grupo consistindo de oxigénio, azoto e enxofre. Preferivelmente, os anéis respectivos do sistema de anel são anéis de cinco membros ou seis membros.
Se um dos resíduos R1 a R6 compreende um grupo alquileno, um grupo alcenileno ou um grupo alcinileno, em cada caso estes podem ser ramificados ou não ramificados e 8 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ estar opcionalmente monossubstituídos ou polissubstituídos, por exemplo, monossubstituídos, dissubstituídos, trissubstituídos, tetrassubstituído ou pentassubstituídos, onde os substituintes podem ser seleccionados preferivelmente independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, Ci-6 alcoxi, hidroxi, CN, CF3, CHF3, CH2F, fenilo não substituído e -NRaRb' no qual Ra e Rb podem ser seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de H, Ci_3 alquilo e fenilo não substituído.
Se um dos resíduos R1 a R6 representa um resíduo cicloalifático compreendendo pelo menos um heteroátomo ou um grupo heteroarilo ou compreende um grupo alquileno, um grupo alcenileno ou um grupo alcinileno contendo pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia ou R5 e R6 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os une, um heterociclo, que exibe um ou mais heteroátomos adicionais, os heteroátomos respectivos podem ser seleccionados preferivelmente entre o grupo consistindo de oxigénio, azoto e enxofre. Preferivelmente, os resíduos acima mencionados podem compreender 1, 2 ou 3 heteroátomos como membros do anel ou membros da cadeia que podem ser seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de oxigénio, azoto e enxofre.
Compostos preferidos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos da fórmula geral I são aqueles nos quais R2 representa um resíduo Ci-Cio alifático opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, linear ou ramificado, ou um resíduo cicloalifático opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, que compreende opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel e que pode estar ligado através de um grupo Ci-Cio alquileno, um grupo C2-Cio alcenileno ou um grupo C2-Cio alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, ou um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo de cinco membros a doze membros opcionalmente pelo menos monossubstituídos que podem estar ligados através de um grupo Ci-Cio alquileno, um grupo C2-Cio alcenileno ou um grupo C2-Cio alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, compreendendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo monossubstituído como membro da cadeia, 9 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ preferivelmente um resíduo Ci-Cio alquilo linear ou ramificado, um resíduo C2-Ci0 alcenilo linear ou ramificado ou um resíduo cicloalifático de cinco membros ou seis membros opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo como membro de anel, resíduo cicloalifático que pode estar ligado através de um grupo Ci_C5 alquileno ou um grupo C2-C10 alcenileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, ou um resíduo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furanilo (2-furilo), 3-furanilo (3-furilo), 2-tiofenilo (2-tienilo) ou 3-tiofenilo (3-tienilo), resíduos que estão cada um pelo menos monossubstituídos e/ou podem estar ligados através de um grupo C1-C5 alquileno ou um grupo C2-C5 alcenileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, preferivelmente em particular um resíduo Ci^C5 alquilo linear ou ramificado, um resíduo C2-C5 alcenilo linear ou ramificado, um resíduo cicloalifático de seis membros opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo como membro do anel, resíduo cicloalifático de seis membros que pode estar ligado através de um grupo C1-C3 alquileno, ou um resíduo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tiofenilo ou 3-tiofenilo, resíduos que em cada caso estão pelo menos monossubstituídos e/ou podem estar ligados através de um grupo C1-C5 alquileno ou um grupo C2-C5 alcenileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, e em cada caso os resíduos restantes R1 e R3 a R6, que têm os significados acima especificados, opcionalmente na forma dos seus estereoisómeros puros, particularmente enantiómeros ou diastereoisómeros, seus racematos ou na forma de misturas dos estereoisómeros, particularmente os enantiómeros e/ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou opcionalmente na forma de sais correspondentes ou em cada caso na forma de solvatos correspondentes. É também dada preferência a compostos de 4,5,6, 7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos da fórmula geral I, 10
ΕΡ 1 176 128/PT na qual R3 representa hidrogénio, um resíduo Ci-Cio alifático opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, linear ou ramificado, um resíduo cicloalifático de três membros a sete membros opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo como membro do anel, resíduo cicloalifático que pode estar ligado através de um grupo Ci-Cio alquileno, um grupo C2-C10 alcenileno ou um grupo C2-C10 alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituído, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, ou um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo de cinco membros a doze membros opcionalmente pelo menos monossubstituídos, que podem estar ligados através de um grupo C1-C10 alquileno, um grupo C2-C10 alcenileno ou um grupo C2-C10 alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, preferivelmente hidrogénio ou um resíduo C1-C10 alquilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, linear ou ramificado, ou um resíduo cicloalifático de cinco membros, seis membros ou sete membros opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo como membro do anel, resíduo cicloalifático que pode estar ligado através de um grupo C1-C10 alquileno, um grupo C2-C10 alcenileno ou um grupo C2-C10 alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, ou um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo de cinco membros a doze membros opcionalmente pelo menos monossubstituídos, que podem estar ligados através de um grupo C1-C10 alquileno, um grupo C2-C10 alcenileno ou um grupo C2-C10 alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, preferivelmente em particular hidrogénio, ou um resíduo C1-3 alquilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, linear ou ramificado, ou um resíduo cicloalifático ligado através de um grupo C1-3 alquileno e seleccionado entre o grupo consistindo de 11 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
ou um resíduo cicloalifático da fórmula
onde o resíduo R7 representa um resíduo fenilo ou um resíduo benzofuranilo ligado através de um grupo metileno e opcionalmente monossubstituído ou polissubstituído, identicamente ou diferentemente, com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, fenoxi, benziloxi, fenilo, Ci_4 alcoxi e Ci_4 alquiltio, ou R3 representa um resíduo fenilo ligado opcionalmente através de um grupo metileno, resíduo fenilo que pode estar monossubstituído ou polissubstituído, identicamente ou diferentemente, com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de di-(C1-3)-alquilamino, C1-3 metoxi e morfolinilo, e os resíduos R1, R2 e R4 a R6 em cada caso têm os significados especificados acima, opcionalmente na forma dos seus estereoisómeros puros, particularmente os seus enantiómeros ou diastereoisómeros, os seus racematos ou na forma de misturas dos estereoisómeros, particularmente dos 12 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ enantiómeros e/ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou opcionalmente na forma de sais correspondentes ou em cada caso na forma de solvatos correspondentes. É também dada preferência a compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos da fórmula geral I, na qual R4 representa hidrogénio, ou um resíduo Ci-Cio alifático opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, linear ou ramificado, ou um resíduo cicloalifático de três membros a sete membros opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, que compreende opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel e que pode estar ligado através de um grupo Ci-Cio alquileno, um grupo C2-C10 alcenileno ou um grupo C2-C10 alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, ou um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo de cinco membros a doze membros opcionalmente pelo menos monossubstituídos que podem estar ligados através de um grupo C1-C10 alquileno, um grupo C2-C10 alcenileno ou um grupo C2-C10 alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, preferivelmente hidrogénio, ou um resíduo C1-C10 alquilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, linear ou ramificado, ou um resíduo cicloalifático de cinco membros, seis membros ou sete membros opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, que compreende opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel e que pode estar ligado através de um grupo C1-C10 alquileno, um grupo C2-C10 alcenileno ou um C2-C10 grupo alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, ou um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo de cinco membros a doze membros opcionalmente pelo menos monossubstituído, que podem estar ligados através de um grupo C1-C10 alquileno, um grupo C2-C10 alcenileno ou um grupo C2-C10 alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, 13 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ preferivelmente em particular um resíduo C1-3 alquilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, um linear ou ramificado, ou um resíduo cicloalifático ligado através de um grupo C1-3 alquileno e seleccionado entre o grupo consistindo de 13 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
--N
Ci-3 alquilo e
ou um resíduo cicloalifático
onde o resíduo R7 representa um resíduo fenilo ou um resíduo benzofuranilo que está ligado através de um grupo metileno e que pode estar monossubstituído ou polissubstituído, identicamente ou diferentemente, com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, fenoxi, benziloxi, fenilo, C1-4 alcoxi ou Ci_4 alquiltio, 14 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ ou R4 representa um resíduo fenilo ligado opcionalmente através de um grupo metileno, resíduo fenilo que pode estar monossubstituído ou polissubstituído, identicamente ou diferentemente, com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de di-(C1-3)-alquilamino, C1-3 metoxi e morfolinilo, e R1 a R3, R5 e R6 têm os significados especificados acima, opcionalmente na forma dos seus estereoisómeros puros, particularmente os seus enantiómeros ou diastereoisómeros, os seus racematos ou na forma de misturas dos estereoisómeros, particularmente dos enantiómeros e/ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou opcionalmente na forma de sais correspondentes ou em cada caso na forma de solvatos correspondentes.
Compostos preferidos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos da fórmula geral I são adicionalmente aqueles nos quais R5 e R6 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os une como membro do anel, um resíduo heterocíclico de cinco membros, seis membros ou sete membros saturado, insaturado ou aromático, opcionalmente pelo menos monossubstituído compreendendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional como membro do anel, preferivelmente formam, em conjunto com o átomo de azoto que os une como membro do anel, um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de
e onde alquilo e X representa hidrogénio ou um resíduo C1-3 preferivelmente hidrogénio ou um resíduo metilo, 15 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ R8, R9 e R10 representam independentemente um resíduo Ci-6 alifático opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, linear ou ramificado, ou um resíduo cicloalifático de cinco membros, seis membros ou sete membros opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo como membro do anel e ligado opcionalmente através de um grupo Ci-6 alquileno, um grupo C2-6 alcenileno ou um grupo C2-6 alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo ou opcionalmente pelo menos um grupo carbonilo —(C=0) como membro da cadeia, resíduo cicloalifático que pode estar fundido com um sistema de anel monocíclico ou policíclico opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo de cinco membros ou seis membros opcionalmente pelo menos monossubstituídos ligados opcionalmente através de um grupo C1-6 alquileno, um grupo C2-6 alcenileno ou um grupo C2-6 alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, resíduos arilo ou heteroarilo que podem estar fundidos com um sistema de anel monocíclico ou policíclico, opcionalmente pelo menos monossubstituído, preferivelmente R8 representa um resíduo C1-3 alquilo opcionalmente substituído com um grupo di-(Ci-3 alquilo) amino, ou um resíduo fenilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um resíduo naftilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um resíduo piridinilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um resíduo furanilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um resíduo tiofenilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um resíduo pirrolidinilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um resíduo benzo[1,3]dioxolilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um resíduo benzofuranilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, onde os resíduos cíclicos podem estar ligados independentemente através de um grupo C1-3 alquileno ou um grupo C2-3 alcenileno, grupos que compreendem opcionalmente um grupo carbonilo —(C=0) como membro da cadeia, e/ou monossubstituídos ou polissubstituídos, identicamente ou 16 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ diferentemente, com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de -(C=0)-Ci_3 alquilo, C1-3 alcoxi, C1-3 alquilo, F, Cl, Br, -CN, CF3, CF2H e CFH2, R9 representa um resíduo C1-3 alquilo linear ou ramificado, e R10 representa um resíduo pirrolidinilo ligado através de um grupo Ci—2 alquileno, e em cada caso os resíduos restantes R1 a R4 têm os significados especificados acima, opcionalmente na forma dos seus estereoisómeros puros, particularmente os seus enantiómeros ou diastereoisómeros, os seus racematos ou na forma de misturas dos estereoisómeros, particularmente dos enantiómeros e/ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou opcionalmente na forma de sais correspondentes ou em cada caso na forma de solvatos correspondentes. É dada preferência especial a compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos da fórmula
geral I
í no qual R1 representa um grupo -NR3R4 ou um grupo -NR5R6, R2 representa um resíduo C1-5 alquilo linear ou ramificado, ou um resíduo C2-5 alcenilo linear ou ramificado, ou um resíduo ciclo-hexilo ligado opcionalmente através de um grupo -(CH2), ou um resíduo 1-naftilo ou um resíduo 2-naftilo ligados opcionalmente através de um grupo -(CH2) ou um grupo - (CH=CH), ou um resíduo 2-furanilo ou um resíduo 3-furanilo ligados opcionalmente através de um grupo -(CH2) ou um grupo 17 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ -(CH=CH), ou um resíduo 2-tienilo ou um resíduo 3-tienilo ligados opcionalmente através de um grupo -(CH2) ou um grupo - (CH=CH), ou um resíduo fenilo não substituído ou pelo menos monossubstituído ligado opcionalmente através de um grupo - (CH2) , um grupo -(CH2)2, um grupo -C(H)-(CH3) ou um grupo - (CH2)-0, onde os seus substituintes podem ser seleccionados independentemente preferivelmente entre o grupo consistindo de -F, -Cl, -Br, -0CH3, -OC2H5, -CH3 e -C2H5, R3 representa hidrogénio ou um resíduo metilo, R4 representa um resíduo Ci_3 alquilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, linear ou ramificado, ou um resíduo cicloalifático ligado através de um grupo Ci_3 alquileno seleccionado entre o grupo consistindo de
-N -Ci-3 alquilo
ou um resíduo cicloalifático
18 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ onde ο resíduo R7 representa um resíduo fenilo ou um resíduo benzofuranilo ligados através de um grupo metileno e opcionalmente independentemente monossubstituídos ou polissubstituídos, identicamente ou diferentemente, com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, fenoxi, benziloxi, fenilo, C1-4 alcoxi e C1-4 alquiltio, ou o resíduo R4 representa um resíduo fenilo ligado opcionalmente através de um grupo metileno, resíduo fenilo que pode estar monossubstituído ou polissubstituído, identicamente ou diferentemente, com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de di-(C1-3) alquilamino, C1-3 metoxi e morfolinilo, R5 e R6 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os une, um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de
e
onde X representa um resíduo hidrogénio ou um grupo metilo, R8 representa um resíduo C1-3 alquilo linear ou ramificado opcionalmente substituído com um grupo dimetilamino, ou um resíduo fenilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um resíduo naftilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um resíduo piridinilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um resíduo furanilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um resíduo tiofenilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um resíduo pirrolidinilo opcionalmente pelo menos 19 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ monossubstituído, ou um resíduo benzo[1,3]dioxolilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um resíduo benzofuranilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, onde os resíduos cíclicos podem em cada caso estar ligados através de um grupo C1-3 alquileno ou um grupo C2-3 alcenileno, grupos que opcionalmente compreendem um grupo carbonilo -(C=0) como membro da cadeia, e/ou monossubstituídos ou polissubstituídos, identicamente ou diferentemente, com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de -(C=0)Ci_3 alquilo, C1-3 alcoxi, F, Cl, Br, -CN, CF3, CF2H e CFH2, R9 representa um resíduo metilo ou um resíduo etilo, e R10 representa um resíduo pirrolidinilo ligado através de um grupo -(CH2) , opcionalmente na forma dos seus estereoisómeros puros, particularmente os seus enantiómeros ou diastereoisómeros, os seus racematos ou na forma de misturas dos estereoisómeros, particularmente dos enantiómeros e/ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou em cada caso opcionalmente na forma de sais correspondentes ou em cada caso opcionalmente na forma de solvatos correspondentes. 0 presente invento proporciona também compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos da fórmula geral I, na qual R1 representa um grupo -NR3R4 ou um grupo -NR5R6, R2 representa um resíduo alifático C1-10 opcionalmente substituído, saturado ou insaturado, linear ou ramificado; ou um resíduo cicloalifático de 3 membros, 4 membros, 5 membros, 6 membros, 7 membros, 8 membros ou 9 membros opcionalmente substituído, insaturado ou saturado, que pode estar ligado através de um grupo Ci_5 alquileno, um grupo C2-5 alcenileno ou um grupo C2-5 alcinileno opcionalmente substituídos, lineares ou ramificados, cada um destes grupos compreendendo opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos como membros da cadeia, ou um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo de 5 membros a 14 membros opcionalmente substituídos, que podem estar 20 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ ligados através de um grupo C1-5 alquileno, um grupo C2-5 alcenileno ou um grupo C2-5 alcinileno opcionalmente substituídos, lineares ou ramificados, grupos que compreendem opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos como membros da cadeia; R3 representa um resíduo hidrogénio; ou um resíduo C1-10 alifático opcionalmente substituído, saturado ou insaturado, linear ou ramificado; ou um resíduo cicloalifático de três membros, quatro membros, cinco membros, seis membros, sete membros, oito membros ou nove membros opcionalmente substituído, insaturado ou saturado, que pode estar ligado através de um grupo C1-5 alquileno, um grupo C2-5 alcenileno ou um grupo C2-5 alcinileno opcionalmente substituídos, lineares ou ramificados, grupos que compreendem opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos como membros da cadeia, ou um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo de cinco membros a catorze membros opcionalmente substituídos, que podem estar ligados através de um grupo C1-5 alquileno, um grupo C2-5 alcenileno ou um grupo C2-5 alcinileno opcionalmente substituídos, lineares ou ramificados, grupos que compreendem opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos como membros da cadeia; R5 e R6 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os liga como membro do anel, um resíduo heterocicloalifático de quatro membros, cinco membros, seis membros, sete membros, oito membros ou nove membros opcionalmente substituído, saturado ou insaturado, onde em cada caso o referido resíduo heterocicloalifático pode estar substituído com um resíduo R8 e opcionalmente com um resíduo X ou um resíduo R9 ou um resíduo R10 e/ou pode em cada caso ter 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de oxigénio, azoto e enxofre como membros do anel; X representa um resíduo C1-10 alifático, saturado ou insaturado, linear ou ramificado; R8, R9 e R10 representam independentemente em cada caso 21 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ um resíduo Ci-io alifático opcionalmente substituído, saturado ou insaturado, linear ou ramificado, ou um resíduo cicloalifático de três membros, quatro membros, cinco membros, seis membros, sete membros, oito membros ou nove membros opcionalmente substituído, insaturado ou saturado, resíduo que pode estar ligado através de um grupo C1-5 alquileno, um grupo C2-5 alcenileno ou um grupo C2-5 alcinileno opcionalmente substituídos, lineares ou ramificados, grupos que compreendem opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos como membros da cadeia e/ou opcionalmente compreendem um grupo carbonilo -(C=0) como membro da cadeia, e/ou resíduo que pode estar fundido com um sistema de anel mono ou policíclico opcionalmente substituído, saturado, insaturado ou aromático, ou um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo de cinco membros a catorze membros opcionalmente substituídos, resíduo que pode estar ligado através de um grupo C1-5 alquileno, um grupo C2-5 alcenileno ou um grupo C2-5 alcinileno opcionalmente substituídos, lineares ou ramificados, grupos que compreendem opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos como membros da cadeia e/ou opcionalmente compreendem um grupo carbonilo -(C=0) como membro da cadeia, e/ou resíduo que pode estar fundido com um sistema de anel monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, saturado ou insaturado; onde os resíduos C1-10 alifáticos acima mencionados podem em cada caso estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -NO2, hidroxi, C1-6 alcoxi, -NH2, -NH-(Ci-3 alquilo), -N(Ci_3 alquilo) (C1-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo e -N(fenilo)2; os resíduos cicloalifáticos acima mencionados podem em cada caso estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -C1-6 alcoxi, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), -N(Ci_3 alquilo) (Ci_3 alquilo), -NH- fenilo, —N (Ci—3 alquilo)-fenilo, -N (fenilo) 2, SH, -C1-6 22 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ alquiltio, -Ci-6 alquilo, - (CH2) benzo [b] furanilo, fenoxi, benziloxi, fenilo e benzilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos fenoxi, benziloxi, fenilo, -(CH2) benzo[b]furanilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -C1-4 alquilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -Ci_4 alcoxi, -C1-4 alquiltio, fenoxi, fenilo e benziloxi, e os resíduos cicloalifáticos acima mencionados podem em cada caso compreender 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de oxigénio, azoto e enxofre; os grupos C1-5 alquileno, os grupos C2_5 alcenileno ou os grupos C2-5 alcinileno acima mencionados podem em cada caso estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -N02, hidroxi, C1-6 alcoxi, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), -N(Ci-3 alquilo) (C1-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo, -N(fenilo)2 e fenilo, e os grupos C1-5 alquileno, os grupos C2-5 alcenileno ou os grupos C2-5 alcinileno acima mencionados podem em cada caso compreender 1 ou 2 heteroátomos seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de oxigénio, azoto e enxofre; os resíduos arilo ou os resíduos heteroarilo acima mencionados podem em cada caso estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -C1-6 alcoxi, -0-CF3, -S-CF3, SH, -Ci-6 alquiltio, -C1-6 alquilo, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), -N(Ci_3 alquilo) (C1-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo, -N(fenilo)2, fenoxi, benziloxi, fenilo, benzilo e morfolinilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos fenoxi, benziloxi, fenilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, hidroxi, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -Ci_6 alcoxi, -0-CF3, -S-CF3, fenilo e benziloxi, e os grupos heteroarilo acima mencionados podem em cada caso compreender 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos como membros do 23 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ anel seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de oxigénio, azoto e enxofre; e os anéis dos sistemas de anel monociclicos ou policíclicos acima mencionados podem em cada caso estar opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -Ci_6 alcoxi, -0-CF3, -S-CF3, SH, -Ci-6 alquiltio, -Ci-6 alquilo, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), -N(Ci-3 alquilo) (Ci-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo, -N(fenilo)2, fenoxi, benziloxi, fenilo, benzilo e morfolinilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos fenoxi, benziloxi, fenilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, hidroxi, -CF3, -SFs, -CN, -N02, -Ci_6 alcoxi, -0-CF3, -S-CF3, fenilo e benziloxi, e os anéis dos sistemas de anel monociclicos ou policíclicos acima mencionados são cada um anéis de cinco membros, seis membros ou sete membros e podem em cada caso compreender 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos como membros do anel que são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de oxigénio, azoto e enxofre; em cada caso opcionalmente na forma de seus estereoisómeros puros particularmente enantiómeros ou diastereoisómeros, os seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, particularmente os enantiómeros e/ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou em cada caso na forma de sais correspondentes, ou em cada caso na forma de solvatos correspondentes. É também dada preferência a compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos da fórmula geral I, na qual R2 representa um resíduo alquilo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, 1,1-dimetilpropilo e n-hexilo, onde o resíduo alquilo pode em cada caso estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -N02, hidroxi, Ci-6 24 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ alcoxi, -ΝΗ2, -NH-(Ci_3 alquilo), -N(Ci_3 alquilo) (Ci_3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo e -N(fenilo)2; ou um residuo alcenilo seleccionado entre o grupo consistindo de vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo e pent-1,3-dienilo, onde o residuo alcenilo pode em cada caso estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, —NO2, hidroxi, Ci-e alcoxi, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), —N (Ci-3 alquilo) (Ci_3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo e -N(fenilo)2; ou um resíduo (hetero)cicloalifático seleccionado entre o grupo consistindo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, imidazolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tetra-hidropiranilo, azepanilo, diazepanilo e ditiolanilo, onde o resíduo (hetero)cicloalifático pode em cada caso estar ligado através de um grupo C1-5 alquileno não substituído, linear ou ramificado, e/ou estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -Ci_6 alcoxi, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), -N(Ci_3 alquilo) (Ci_3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo, -N (fenilo) 2, SH, -C1-6 alquiltio, -C1-6 alquilo, - (CH2)-benzo[b]furanilo, fenoxi, benziloxi, fenilo e benzilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos fenoxi, benziloxi, fenilo, - (CH2)-benzo[b]furanilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, —C1-4 alquilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -C1-4 alcoxi, -C1-4 alquiltio, fenoxi, fenilo e benziloxi; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, onde o resíduo pode em cada caso estar ligado através de um grupo C1-5 alquileno ou um grupo C2-s 25 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ alcenileno lineares ou ramificados, não substituídos, grupos que compreendem opcionalmente um átomo de oxigénio como membro da cadeia, e/ou o referido resíduo pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -Ci_6 alcoxi, -0-CF3, -S-CF3, SH, -Ci-6 alquiltio, -Ci_6 alquilo, -NH2, -NH-(Ci-3 alquilo), —N (Ci-3 alquilo) (Ci_3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci-3 alquilo)-fenilo, -N(fenilo)2, fenoxi, benziloxi, fenilo, benzilo e morfolinilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos fenoxi, benziloxi, fenilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, hidroxi, -CF3, -SF5, -CN, -N02, -Ci_6 alcoxi, -0-CF3, -S-CF3, fenilo e benziloxi; preferivelmente R2 representa um resíduo alquilo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, 1,1-dimetilpropilo e n-hexilo; ou um resíduo alcenilo seleccionado entre o grupo consistindo de vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo e pent-1,3-dienilo; ou um resíduo cicloalifático seleccionado entre o grupo consistindo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, e ciclo-heptenilo, que pode estar ligado através de um grupo - (CH2) , um grupo -(CH2)2, um grupo -CH(CH3) ou um grupo -(CH2)3 e/ou pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -0-CH3, -0-C2Hs, -O-C3H7, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N-(CH3)2, -N(C2Hs)2, -N(CH3) (C2H5) , -NH-fenilo, -N(CH3)-fenilo, -N(C2H5)- fenilo, -N (fenilo) 2, SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-C3H7, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo e terc-butilo; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 26 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 2-tiofenilo ou 3-tiofenilo, que pode estar ligado através de um grupo -(CH2), um grupo -(CH2)2, um grupo -(CH2)-0, um grupo -CH(CH3), um grupo -(CH=CH) ou um grupo -(CH2)3 e/ou pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 subst ituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -O-CH3, -0-C2H5, -O-C3H7, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-C3H7, -S-C(CH3) 3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N-(CH3)2»· -N(C2H5)2, -N(CH3) (C2H5) , -NH-fenilo, -N (CH3) -fenilo, -N(C2H5)-fenilo, -N(fenilo)2, fenoxi, benziloxi, fenilo, benzilo e morfolinilo; preferivelmente em particular R2 representa um resíduo alquilo seleccionado entre o grupo consistindo de n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo e 1,1-dimetilpropilo; ou um resíduo alcenilo seleccionado entre o grupo consistindo de 1-pentenilo, 2-pentenilo e pent-1,3-dienilo; ou um resíduo cicloalifático seleccionado entre o grupo consistindo de ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo, que está ligado através de um grupo -(CH2); ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tiofenilo ou 3-tiofenilo, que pode estar ligado através de um grupo -(CH2), um grupo -(CH2)2í um grupo -(CH2)-0, um grupo -CH(CH3), um grupo -(CH=CH) ou um grupo -(CH2)3 e/ou pode estar substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -0-CH3, -O-C2H5, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo; e em cada caso os resíduos restantes R1, R3 a R6, X e R8 a R10 têm os significados especificados acima, opcionalmente na forma dos seus estereoisómeros puros, particularmente os seus enantiómeros ou diastereoisómeros, os seus racematos ou na forma de misturas dos estereoisómeros, particularmente dos enantiómeros e/ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou opcionalmente na forma de sais correspondentes ou em cada caso na forma de solvatos correspondentes. 27 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ É também dada especial preferência a compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos da fórmula geral I, na qual R3 representa um resíduo hidrogénio; ou um resíduo alquilo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, 1,1-dimetilpropilo e n-hexilo, onde o resíduo alquilo pode em cada caso estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -NO2, hidroxi, C1-6 alcoxi, -NH2, -NH- (C1-3 alquilo), -N(Ci_3 alquilo) (C1-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo e -N(fenilo)2; ou um resíduo alcenilo seleccionado entre o grupo consistindo de vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo e pent-1,3-dienilo, onde o resíduo alcenilo pode em cada caso estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -NO2, hidroxi, C1-6 alcoxi, -NH2, -NH-(Ci-3 alquilo), -N(Ci-3 alquilo) (C1-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo e -N(fenilo)2; ou um resíduo (hetero)cicloalifático seleccionado entre o grupo consistindo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, imidazolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tetra-hidropiranilo, azepanilo, diazepanilo e ditiolanilo, onde o resíduo (hetero)cicloalifático pode em cada caso estar ligado através de um grupo C1-5 alquileno não substituído, linear ou ramificado, e/ou pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -C1-6 alcoxi, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), -N(Ci_3 alquilo) (C1-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo, -N (fenilo) 2, -SH, -C1-6 alquiltio, -C1-6 alquilo, -(CH2) benzo[b]furanilo, fenoxi, benziloxi, fenilo e benzilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos 28
ΕΡ 1 176 128/PT fenoxi, benziloxi, fenilo, - (CH2)benzo[b]furanilo e benzilo pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -Ci-4 alquilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -C1-4 alcoxi, -C1-4 alquiltio, fenoxi, fenilo e benziloxi; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, onde o resíduo pode em cada caso estar ligado através de um grupo C1-5 alquileno ou um grupo C2_s alcenileno não substituídos, lineares ou ramificados, grupos que opcionalmente compreendem um átomo de oxigénio como membro da cadeia, e/ou o referido resíduo pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -Ci_6 alcoxi, -O-CF3, -S-CF3, -SH, —C1-6 alquiltio, -C1-6 alquilo, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), -N(Ci-3 alquilo) (Ci_3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo, -N(fenilo)2, fenoxi, benziloxi, fenilo, benzilo e morfolinilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos fenoxi, benziloxi, fenilo e benzilo pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, hidroxi, -CF3, -SF5, -CN, -N02, -C1-6 alcoxi, -0-CF3, -S-CF3, fenilo e benziloxi; preferivelmente R3 representa um resíduo hidrogénio; ou um resíduo alquilo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, n-butilo e n-pentilo, onde o resíduo alquilo pode em cada caso estar substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N-(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3) (C2H5) , -NH-fenilo, -N(CH3)-fenilo, -N(C2H5)- fenilo e -N(fenilo)2; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de 29 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
que pode estar ligado através de um grupo -(CH2), um grupo — (CH2) 21 um grupo -(CH2)-0, um grupo -CH(CH3), um grupo -(CH=CH) ou um grupo -(CH2)3 e/ou pode estar substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de metilo, etilo e n-propilo; ou o resíduo seguinte
t que pode estar substituído com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de -(CH2) benzo[b]furanilo e benzilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos -(CH2) benzo[b]furanilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -Ci-4 alquilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -C1-4 alcoxi, -Ci_4 alquiltio, fenoxi, fenilo e benziloxi; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo e naftilo, onde o resíduo pode em cada caso estar ligado através de um grupo -(CH2), um grupo -(CH2)2 ou um grupo - (CH2) 3 e/ou pode estar substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de -C1-6 alcoxi, -C1-6 alquilo, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), -N(Ci_3 alquilo) (Ci_3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo, -N(fenilo)2 e morfolinilo; 30 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ preferivelmente em particular R3 representa um resíduo hidrogénio; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, - (CH2)-N(CH3) 2, - (CH2) - (CH2)-N(CH3) 2, -(CH2)-(CH2)-(CH2)-N(CH3)2, - (CH2) - (CH2) -N (C2H5) 2, -(CH2)-(CH2)- (CH2) -N (C2H5) 2, - (CH2) - (CH2)-N (CH3) (fenilo) e - (CH2) - (CH2) - (CH2) -N(CH3) (fenilo) ; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de
que pode estar substituído com um resíduo metilo; ou o resíduo seguinte
i que pode estar substituído no átomo de azoto com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de - (CH2)benzo[b]furanilo e benzilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos -(CH2) benzo[b]furanilo e benzilo pode estar substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -S-CH3, -S-C2H5, -S-C3H7, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, fenoxi e benziloxi; 31 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo e benzilo, onde a porção cíclica dos resíduos fenilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de -0-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -N-(CH3)2, -N(C2H5)2 e morfolinilo; muito preferivelmente em particular R3 representa um resíduo hidrogénio ou um resíduo metilo; e em cada caso os resíduos restantes R1, R2, R4 a R6, X e R8 a R10 têm os significados especificados acima, opcionalmente na forma dos seus estereoisómeros puros, particularmente os seus enantiómeros ou diastereoisómeros, os seus racematos ou na forma de misturas dos estereoisómeros, particularmente dos enantiómeros e/ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou opcionalmente na forma de sais correspondentes ou em cada caso na forma de solvatos correspondentes. É também dada preferência a compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos da fórmula geral I, na qual R4 representa um resíduo hidrogénio; ou um resíduo alquilo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, 1,1-dimetilpropilo e n-hexilo, onde o resíduo alquilo pode em cada caso estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -N02, hidroxi, C1-6 alcoxi, -NH2, -NH- (C1-3 alquilo), -N(Ci_3 alquilo) (C1-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo e -N(fenilo)2; ou um resíduo alcenilo seleccionado entre o grupo consistindo de vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo e pent-1,3-dienilo, onde o resíduo alcenilo pode em cada caso estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, 32 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ -CN, -Ν02, hidroxi, Ci_6 alcoxi, -ΝΗ2, -NH-(Ci_3 alquilo), —N (Ci-3 alquilo) (Ci_3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)fenilo e -N(fenilo)2; ou um resíduo (hetero)cicloalifático seleccionado entre o grupo consistindo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, imidazolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tetra-hidropiranilo, azepanilo, diazepanilo e ditiolanilo, onde o resíduo (hetero)cicloalifático pode em cada caso estar ligado através de um grupo C1-5 alquileno não substituído, linear ou ramificado, e/ou pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -Ci_6 alcoxi, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), -N(Ci_3 alquilo) (Ci_3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo), fenilo, -N(fenilo)2, -SH, -C1-6 alquiltio, -C1-6 alquilo, -(CH2) benzo[b]furanilo, fenoxi, benziloxi, fenilo e benzilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos fenoxi, benziloxi, fenilo, - (CH2)-benzo[b]furanilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, —Ci—4 alquilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -C1-4 alcoxi, -Ci_ 4 alquiltio, fenoxi, fenilo e benziloxi; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, onde o resíduo pode em cada caso estar ligado através de um grupo C1-5 alquileno ou um grupo C2_s alcenileno não substituídos, lineares ou ramificados, grupos que compreendem opcionalmente um átomo de oxigénio como membro da cadeia, e/ou o referido resíduo pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -Ci-6 alcoxi, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -C1-6 alquiltio, -Ci-6 alquilo, -NH2, -NH-(Ci-3 alquilo), -N(Ci-3 alquilo) (C1-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci-3 alquilo)-fenilo, -N(fenilo)2, fenoxi, benziloxi, fenilo, benzilo e 33 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ morfolinilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos fenoxi, benziloxi, fenilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, hidroxi, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-6 alcoxi, -O-CF3, -S-CF3, fenilo e benziloxi; preferivelmente R4 representa um resíduo hidrogénio; ou um resíduo alquilo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, n-butilo e n-pentilo, onde o resíduo alquilo pode em cada caso estar substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N-(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3) (C2H5) , -NH-fenilo, -N(CH3)-fenilo, -N(C2H5)- fenilo e -N (fenilo) 2, ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de
que pode estar ligado através de um grupo -(CH2), um grupo -(CH2)2, um grupo -(CH2)-0, um grupo -CH(CH3), um grupo -(CH=CH) ou um grupo -(CH2)3 e/ou pode estar substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de metilo, etilo e n-propilo; ou o resíduo seguinte 34 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
que pode estar substituído com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de -(CH2) -benzo[b]furanilo e benzilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos - (CH2)-benzo[b]furanilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 subst ituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, —Ci-4 alquilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -C1-4 alcoxi, -C1-4 alquiltio, fenoxi, fenilo e benziloxi; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo e naftilo, onde o resíduo pode em cada caso estar ligado através de um grupo -(CH2), um grupo -(CH2)2 ou um grupo - (CH2) 3 e/ou pode estar substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de -C1-6 alcoxi, -C1-6 alquilo, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), -N(Ci_3 alquilo) - (Ci_3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo, -N(fenilo)2 e morfolinilo; mais preferivelmente R4 representa um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, - (CH2) -N (CH3) 2, - (CH2) - (CH2) -N (CH3) 2, -(CH2)- (CH2)-(CH2)-N(CH3)2, - (CH2) - (CH2) -N (C2H5) 2, - (CH2) — (CH2) — (CH2) - N(C2H5)2, - (CH2) - (CH2) -N (CH3) - (fenilo) e - (CH2) - (CH2) - (CH2)- N (CH3) - (fenilo) ; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de
35 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ que pode estar substituído com um resíduo metilo; ou o resíduo seguinte
que pode estar substituído no átomo de azoto com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de - (CH2)-benzo[b]furanilo e benzilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos - (CH2)-benzo[b]furanilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -S-CH3, -S-C2H5, -S-C3H7, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, fenoxi e benziloxi; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo e benzilo, onde a porção cíclica dos resíduos fenilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de -0-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -N-(CH3)2, -N(C2H5)2 e morfolinilo; e em cada caso os resíduos restantes R1 a R3, R5 e R6, X e R8 a R10 têm os significados especificados acima, opcionalmente na forma dos seus estereoisómeros puros, particularmente os seus enantiómeros ou diastereoisómeros, os seus racematos ou na forma de misturas dos estereoisómeros, particularmente dos enantiómeros e/ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou opcionalmente na forma de sais correspondentes ou em cada caso na forma de solvatos correspondentes. É também dada preferência a compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos da fórmula geral I, na qual R5 e R6 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os une como membro do anel, um resíduo heterocicloalifático seleccionado entre o grupo consistindo de piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, azepanilo, diazepanilo e piperidinilo, os resíduos 36 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ heterocicloalifáticos podem estar substituídos com um resíduo R8 e opcionalmente um resíduo X ou um resíduo R9 ou um resíduo R10; preferivelmente em particular R5 e R6 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os une como membro do anel, um dos resíduos seguintes
e
e em cada caso os resíduos restantes R1 a R4, X e R8 a R10 têm os significados especificados acima, opcionalmente na forma dos seus estereoisómeros puros, particularmente os seus enantiómeros ou diastereoisómeros, os seus racematos ou na forma de misturas dos estereoisómeros, particularmente dos enantiómeros e/ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou opcionalmente na forma de sais correspondentes ou em cada caso na forma de solvatos correspondentes. É também dada preferência a compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos da fórmula geral I, na qual X representa um resíduo alquilo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, 1,1-dimetilpropilo e n-hexilo; 37 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ preferivelmente X representa um resíduo metilo; e em cada caso os resíduos restantes R1 a R6 e R8 a R10 têm os significados especificados acima, opcionalmente na forma dos seus estereoisómeros puros, particularmente os seus enantiómeros ou diastereoisómeros, os seus racematos ou na forma de misturas dos estereoisómeros, particularmente dos enantiómeros e/ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou opcionalmente na forma de sais correspondentes ou em cada caso na forma de solvatos correspondentes. É também dada preferência a compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos da fórmula geral I, na qual R8, R9 e R10 representam cada um independentemente um resíduo alquilo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, 1,1-dimetilpropilo e n-hexilo, onde o resíduo alquilo pode em cada caso estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -NO2, hidroxi, C1-6 alcoxi, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), -N(Ci-3 alquilo) (C1-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo e -N(fenilo)2; ou um resíduo alcenilo seleccionado entre o grupo consistindo de vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo e pent-1,3-dienilo, onde o resíduo alcenilo pode em cada caso estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -NO2, hidroxi, C1-6 alcoxi, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), -N(Ci-3 alquilo) (C1-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo e -N(fenilo)2; ou um resíduo (hetero)cicloalifático seleccionado entre o grupo consistindo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, imidazolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, 38
ΕΡ 1 176 128/PT tetra-hidropiranilo, azepanilo, diazepanilo e ditiolanilo, onde o resíduo (hetero)cicloalifático pode em cada caso estar ligado através de um grupo Ci_5 alquileno linear ou ramificado compreendendo opcionalmente um grupo carbonilo -(C=0) grupo como membro da cadeia e/ou pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -Ci_6 alcoxi, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), -N(Ci_3 alquilo) (C1-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo, -N(fenilo)2, -SH, -Ci-6 alquiltio, -Ci-e alquilo, -(CH2) benzo[b]furanilo, fenoxi, benziloxi, fenilo e benzilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos fenoxi, benziloxi, fenilo, - (CH2)-benzo[b]furanilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 subst ituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -Ci-4 alquilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -Ci_4 alcoxi, -Ci_ 4 alquiltio, fenoxi, fenilo e benziloxi; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo, naftilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, onde o resíduo pode em cada caso estar ligado através de um grupo Ci_5 alquileno ou um grupo C2-s alcenileno, linear ou ramificado, opcionalmente substituído com um resíduo fenilo e compreendendo opcionalmente um grupo carbonilo -(C=0) como membro da cadeia, e/ou pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 subst ituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -Ci-6 alcoxi, -0-CF3, -S-CF3, -SH, —Ci-6 alquiltio, -Ci_6 alquilo, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), -N(Ci_3 alquilo) (Ci-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo, -N(fenilo)2, fenoxi, benziloxi, fenilo, benzilo e morfolinilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos fenoxi, benziloxi, fenilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, hidroxi, -CF3, -SF5, -CN, -N02, -Ci_6 alcoxi, -0-CF3, -S-CF3, fenilo e benziloxi; preferivelmente 39 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ R8 representa um resíduo alquilo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo e n-pentilo, onde o resíduo alquilo pode em cada caso estar substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de nh2, -nh-ch3, -nh-c2h5, -N-(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3) (C2H5) , -NH-fenilo, -N(CH3) -fenilo, -N (C2H5)-fenilo e -N(fenilo)2; ou um resíduo cicloalifático seleccionados entre o grupo consistindo de pirrolidinilo e piperidinilo, resíduo que pode estar ligado através de um grupo -(C=0) ou um grupo -(CH2)-(C=0) e/ou pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -0-CH3, -O-C2H5, -0-C3H7, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N-(CH3)2, -N(C2H5)2, -N (CH3) (C2H5) , -NH-fenilo, -N (CH3)-fenilo, -N(C2H5)-fenilo, -N (fenilo) 2, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-C3H7, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo e terc-butilo; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2- tiofenilo, 3-tiofenilo, 1-piridinilo, 2-piridinilo, 3- piridinilo, benzo[b]furanilo, 1,3-benzodioxolilo e 1,4-benzodioxanilo, resíduo que pode estar ligado através de um grupo -(C=0), um grupo -(CH2), um grupo -(CH2)2, um grupo -CH(CH3), um grupo -(CH=CH), um grupo -(CH2) -(C=0), um grupo - (CH2) - (CH=CH) ou um grupo -(CH2)3 e/ou pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-C3H7, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N-(CH3)2, -N(C2H5)2, -N (CH3) (C2H5) , -NH-fenilo, -N (CH3) -fenilo, -N (C2H5)-fenilo, -N(fenilo)2, fenoxi, benziloxi, fenilo, benzilo e morfolinilo; R9 representa um resíduo alquilo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, 1,1-dimetilpropilo e n-hexilo, 40 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ e R10 representa um resíduo cicloalifático seleccionado entre o grupo consistindo de pirrolidinilo e piperidinilo, resíduo cicloalifático que pode estar ligado através de um grupo -(CH2), um grupo -(CH2)2, um grupo -CH(CH3) ou um grupo — (CH2) 3 e/ou pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N-(CH3)2, -N (C2H5) 2, -N (CH3) (C2H5) , -NH-fenilo, -N (CH3) fenilo, -N(C2H5) fenilo, -N(fenilo)2, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-C3H7, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo e terc-butilo; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo, 1-naftilo e 2-naftilo, resíduo que pode estar ligado através de um grupo -(CH2), um grupo -[(CH)fenilo] , um grupo -(CH2)2, um grupo -(CH2)3 e/ou pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -O-CH3, -0-C2H5, -O-C3H7, -O-CF3, -S-CF3, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-C3H7, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N-(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3) (C2H5) , -NH-fenilo, -N (CH3)-fenilo, -N (C2H5)-fenilo, -N(fenilo)2, fenoxi, benziloxi, fenilo, benzilo e morfolinilo; preferivelmente em particular R8 representa um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo e -(CH2)-(CH2)-N(CH3)2, ou um resíduo pirrolidinilo que está ligado através de um grupo -(CH2) -(C=0), ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 1-piridinilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, benzo[b]furanilo, 1,3-benzodioxolilo e 1,4-benzodioxanilo, resíduo que pode estar ligado através de um grupo -(C=0), um grupo -(CH2), um grupo - (CH2) 2, um grupo -CH(CH3), um grupo -(CH=CH), um grupo - (CH2) - (C=0) , um grupo - (CH2) - (CH=CH) ou um grupo -(CH2)3 e/ou 41 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ pode estar substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -0-CH3 e -0-C2H5, R9 representa um resíduo metilo ou um resíduo etilo e R10 representa um resíduo pirrolidinilo, que está ligado através de um grupo -(CH2), ou um resíduo benzidrilo; e os resíduos restantes R1 a R6 e X em cada caso têm os significados especificados acima, opcionalmente na forma dos seus estereoisómeros puros, particularmente os seus enantiómeros ou diastereoisómeros, os seus racematos ou na forma de misturas dos estereoisómeros, particularmente dos enantiómeros e/ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou opcionalmente na forma de sais correspondentes ou em cada caso na forma de solvatos correspondentes. É dada preferência especial a compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos da fórmula geral I, na qual R1 representa um grupo -NR3R4 ou um grupo -NR5R6; R2 representa um resíduo alquilo seleccionado entre o grupo consistindo de n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo e 1,1-dimetilpropilo; ou um resíduo alcenilo seleccionado entre o grupo consistindo de 1-pentenilo, 2-pentenilo e pent-1,3-dienilo; ou um resíduo cicloalifático seleccionado entre o grupo consistindo de ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo, que está ligado através de um grupo -(CH2); ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tiofenilo ou 3-tiofenilo, resíduo que pode estar ligado 42 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ através de um grupo -(CH2), um grupo -(CH2)2, um grupo -(CH2)-0, um grupo -CH(CH3), um grupo -(CH=CH) ou um grupo -(CH2)3 e/ou pode estar substituído com 1, 2 ou 3 subst ituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -0-CH3, -0-C2H5, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo; R3 representa um resíduo hidrogénio ou um resíduo metilo; R4 representa um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, -(CH2) -N(CH3) 2, -(CH2)-(CH2)-N(CH3)2, -(CH2)-(CH2)-(CH2)-N(CH3)2, - (CH2) - (CH2) - N(C2H5)2, -(CH2)-(CH2)-(CH2)-N(C2H5)2, -(CH2)-(CH2)-N(CH3)- (fenilo) e - (CH2) - (CH2) - (CH2)-N(CH3) - (fenilo) ; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de
que pode estar substituído com um resíduo metilo; ou o resíduo seguinte
* que pode estar substituído no átomo de azoto com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de - (CH2)-benzo[b]furanilo e benzilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos - (CH2)-benzo[b]furanilo e benzilo pode estar substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -0-CH3, -O-C2H5, —0—C3H7, -S-CH3, -S-C2H5, -S-C3H7, —S—C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, fenoxi e benziloxi; 43 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo e benzilo, onde a porção cíclica dos resíduos fenilo e benzilo pode estar substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -N- (CH3) 2r -N (C2H5) 2r e morfolinilo; R5 e R6 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os liga como membro do anel, um dos resíduos seguintes
X representa um resíduo metilo, R8 representa um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo e -(CH2)-(CH2)-N(CH3)2, ou um resíduo pirrolidinilo que está ligado através de um grupo - (CH2) - (C=0) , ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 1-piridinilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, benzo[b]furanilo, 1,3-benzodioxolilo 1,4-benzodioxanilo, resíduo que pode estar ligado através de um grupo -(C=0), um grupo -(CH2), um grupo -(CH2)2f um grupo -CH(CH3), um grupo -(CH=CH), um grupo - (CH2) - (C=0) , um grupo - (CH2) - (CH=CH) ou um grupo -(CH2)3 e/ou pode estar substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -O-CH3 e -0-C2H5, R9 representa um resíduo metilo ou um resíduo etilo; 44
ΕΡ 1 176 128/PT R10 representa um resíduo pirrolidinilo, que está ligado através de um grupo -(CH2), ou um resíduo benzidrilo; em cada caso opcionalmente na forma dos seus estereoisómeros puros, particularmente os seus enantiómeros ou diastereoisómeros, os seus racematos ou na forma de misturas dos estereoisómeros, particularmente dos enantiómeros e/ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou opcionalmente na forma de sais correspondentes ou em cada caso na forma de solvatos correspondentes. É dada uma preferência muito especial a compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos da fórmula geral I seleccionados entre o grupo consistindo de: • 2-Ciclo-hexil-N-{4-[4-(2-dimetilaminoetil)piperazina-1-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il)-acetamida, • N-[4-(4-Metil-[1,4]diazepan-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-il]-2-fenoxi-acetamida, • (3-Dimetilamino-propil)-amida de ácido 2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-4-carboxílico, • [4-(4-Metil-piperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-il]-amida de ácido naftaleno-2-carboxílico, • N-[4[(2-Pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)- 4.5.6.7- tetra-hidro-benzotiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida, • N-{4-[4-(7-Metoxibenzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)piperazina-l-carbonil ] -4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}—2—(2— metoxifenil)acetamida, • N-{4-[4-(4-Metoxifenil)-3-metilpiperazina-l-carbonil]- 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il}benzamida, 45 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ • {4-[4-(4-Acetilfenil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra hidrobenzotiazol-2-il}amida de ácido furan-2-carboxílico, • [1-(2,4,6-Trimetoxibenzil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-4-carboxi lico, • N-[4-(4-Isopropilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]-2-fenilpropionamida, • 3-Furan-2-il-N-[4-(4-tiofen-3-ilmetilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]acrilamida, • [1-(2-Cloro-6-fluorobenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-(4-metoxibenzoilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-4-carboxi lico, • [4-(4-Piridin-4-ilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-2-il]amida de ácido hexanóico, • (3-Morfolin-4-ilpropil)amida de ácido 2-(2-tiofen-2-ilacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxilico, • [1-(4-Fenoxibenzil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-(2-fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxilico, • (2-Azepan-l-iletil)amida de ácido 2-[(furan-3-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxilico, • [4-(4-Benzofuran-2-ilmetilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]amida de ácido furan-3-carboxílico, • [3-(2-Metilpiperidin-l-il)propil]amida de ácido 2-hexanil amino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, • (2-Dimetilamino-etil)amida de ácido 2-(2-fenilpropionilamino) -4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, • 2-Etoxi-N-[4-(4-fenetilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]benzamida, 46 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ • 2-(4-Fluorofenoxi)-Ν-[4-(4-fenilpiperazina-l-carbonil) - 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il]acetamida, • [2-(l-Metilpirrolidin-2-il)etil]amida de ácido 2-(2-fenil propionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, • [3-(2-Metilpiperidin-l-il)propil]amida de ácido 2-(3-furan-2-ilacriloilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4 carboxilico, • (3-Dimetilaminopropil)amida de ácido 2-(3,3-dimetil-butirilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, • N-{4-[4-(4-Clorobenzil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}-4-metoxibenzamida, • [4-(2-Pirrolidin-l-ilmetilpirrolidina-l-carbonil)-4,5,6,7 tetra-hidrobenzotiazol-2-il]amida de ácido naftaleno-2-carboxílico, • N-[4-(4-Benzofuran-2-ilmetilpiperazina-l-carbonil)- 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il]butiramida, • N-{4-[4-(3-Metoxifenil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}benzamida, • (1-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-3-il)metilamida de ácido 2 butirilamino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico • (2-Dimetilamino-etil)amida de ácido 2-(2-fenoxiacetil-amino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxilico, • 2-Etoxi-N-[4-(2-pirrolidin-l-ilmetilpirrolidina-1-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]benzamida, • {4-[4-(2-Oxo-2-pirrolidin-l-iletil)piperazina-l-carbonil] 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il}amida de ácido naftaleno-2-carboxilico, 47 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ • [1-(2-Bromo-4,5-dimetoxibenzil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-(2-fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, • {4—[4—(2,4,6-Trimetoxibenzil)piperazina-l-carbonil]- 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il}amida de ácido hexanóico, • [1-(2-terc-Butilsulfanilbenzil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-(3,5-dimetilbenzoilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-4-carboxí lico, • [1-(2-Benziloxibenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-(2-fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, • (1-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-3-il)metilamida de ácido 2-hexa-2,4-dienoilamino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, • (2-Dietilamino-etil)amida de ácido 2-(3-fenilpropionilamino) -4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, • (2-Azepan-l-iletil)amida de 2-(2-tiofen-2-ilacetilamino)- 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, • [1-(2-Etoxibenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2- (2-tiofen-2-ilacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, • (l-Benzofuran-2-ilmetilpirrolidin-3-il)metilamida de ácido 2-hexanilamino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, • [3-(2-Metilpiperidin-l-il)propil]amida de ácido 2 —(2 — fenoxiacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, • (2-Pirrolidin-l-iletil)amida de ácido 2-[(naftaleno-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxilico, 48 1 176 128/ΡΤ [1-(2-Etoxibenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, 4-Dimetilamino-benzilamida de ácido 2-[ (naftaleno-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil]amida de ácido [2 —(4 — fluorofenoxi)acetilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, {4-[4-(2-Ciano-fenil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-2-il } amida de ácido furan-2-carboxilico, (1-Benzofuran-2-ilmetilpirrolidin-3-il)metilamida de ácido 2-(3-fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [1-(2,6-Diclorobenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-hexa-2,4-dienoilamino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [1-(5-Bromo-2-etoxibenzil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-4-carboxi lico, [1-(2-Etoxibenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-(2-fenoxiacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, {4-[4-(2-Fluorofenil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-2-il } amida de ácido hexanóico, {4-[4-(2-Fluorobenzil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}amida de ácido naftaleno-2-carboxílico,
Metil-[1-(2-trifluorometilbenzil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-(2-fenoxiacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-4-carboxílico, 49 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ • (1-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-3-il)metilamida de ácido 2-(3-fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, • (l-Benzofuran-2-ilmetilpirrolidin-3-il)metilamida de ácido 2-[2-(2-metoxifenil)acetilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, • 2-(3,5-Difluorofenil)-N-[4-(2-pirrolidin-l-ilmetilpirrolidina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]acetamida, • 4-Dimetilamino-benzilamida de ácido 2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, • {4-[4-(3-Fluoro-4-metoxibenzil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}amida de ácido hexanóico, • N-{4-[4-(4-Metoxifenil)-3-metilpiperazina-l-carbonil]- 4.5.6, 7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}-2-fenilpropionamida, • [1-(2-Cloro-6-fluorobenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-hexa-2,4-dienoilamino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-4-carboxílico, • [1-(2,6-Diclorobenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-4-carboxílico, • [1-(2-Etoxibenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-[2-(4-fluorofenoxi)acetilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, • [4-(4-Piridin-2-ilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]amida de ácido furan-3-carboxílico, • [4-(4-Benzofuran-2-ilmetilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]amida de ácido hexanóico, • 2-Fenoxi-N-{4-[4-(1-feniletil)piperazina-l-carbonil]- 4.5.6, 7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}acetamida, 50 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ • [1-(2,6-Diclorobenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-(2-ciclo-hexilacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-4-carboxi lico, • [3-(Metilfenilamino)propil]amida de ácido 2-(2-ciclo-hexilacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxilico, • [3-(Metilfenilamino)propil]amida de ácido 2-(2-etoxi-benzoilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxilico, • 3-Fenil-N-{4-[4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2- il}propionamida, • [4-(4-Fenetilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-2-il ] amida de ácido furan-3-carboxílico, • 3-Fenil-N-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazina-1-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2- il}propionamida, • [1-(2-Benziloxibenzil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-(3,3-dimetilbutirilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, • 2-(3,5-Difluorofenil)-N-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}acetamida, • 2-Etoxi-N-{4-[4-(l-feniletil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}benzamida, • 3-Furan-2-il-N-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazina-l-carbonil ] -4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}acrilamida, • N-{4-[4-(2-Ciano-fenil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}-3-fenilpropionamida, • [1-(2-Cloro-6-fluorobenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-(2-ciclo-hexilacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-4-carboxílico, 51 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ • Ν-{4-[4-(2-Metoxinaftalen-1-ilmetil)piperazina-1-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}—3,3 — dimetilbutiramida, • (2,5-Dietoxi-4-morfolin-4-ilfenil)amida de ácido 2-(3,3-dimetilbutirilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, • N-{4-[4-(2-Clorofenil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}-2-(4-fluorofenil)acetamida, • N-[4-(4-Benzilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]-3,3-dimetilbutiramida, • N-[4-(4-Benzidrilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]-2-(3,5-difluorofenil)acetamida, • N-[4-(4-Benzidrilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]-2-tiofen-2-ilacetamida, • N-{4-[4-(2-Clorofenil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}-2-etoxibenzamida, • 3,3-Dimetil-N-{4-[4-(5-trifluorometilpiridin-2- il)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]-butiramida, • 3,3-Dimetil-N-{4-[4-(3-fenilalil)piperazina-l-carbonil]-4, 5, 6, 7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}butiramida • N-[4-(4-Benzidrilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]-2-ciclo-hexilacetamida, e • [4-(4-Fenilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]amida de ácido furan-2-carboxílico, opcionalmente na forma dos seus estereoisómeros puros, particularmente enantiómeros ou diastereoisómeros, dos seus racematos ou na forma de misturas dos estereoisómeros, particularmente os enantiómeros e/ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou opcionalmente na forma de sais correspondentes ou opcionalmente na forma de solvatos correspondentes, em cada caso. 52 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
Ο presente invento proporciona também um processo para a produção dos compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos do invento da formula geral I anterior, de acordo com o qual pelo menos um composto de fórmula II
H, opcionalmente na forma de um sal, é convertido, por reacção com pelo menos um agente de acilação da fórmula geral III,
Hl no qual R2 tem o significado especificado acima e A representa um grupo eliminável a partir do resíduo acilo R2-(C=0)-, preferivelmente -OH, -Cl ou -0-(C=0)-R2, num composto da fórmula geral IV,
IV 53 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
que é opcionalmente purificado por métodos convencionais e/ou é opcionalmente isolado, e é opcionalmente convertido, por clivagem do éster de etilo, num composto da fórmula geral V 53 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ.0
Q
que é opcionalmente purificado por métodos convencionais e/ou é opcionalmente isolado, e pelo menos um composto da fórmula geral IV e/ou pelo menos um composto da fórmula geral V por reacção com pelo menos um composto da fórmula geral F^-H, na qual R1 tem o significado definido acima, é convertido num composto da fórmula geral I anterior do invento, composto que é opcionalmente purificado por métodos convencionais e/ou é opcionalmente isolado. A sintese do composto de fórmula II definido acima, opcionalmente na forma de um sal correspondente, pode ser realizada por métodos convencionais conhecidos dos peritos na especialidade, por exemplo, por reacção de 2-oxociclo-hexanocarboxilato de etilo com halogéneo, preferivelmente bromo ou cloro, sob condições convencionais conhecidas dos peritos na especialidade, para produzir um 3-halo-2-oxociclo-hexanocarboxilato de etilo substituído correspondente. Preferivelmente, a conversão é realizada num solvente adequado, tal como por exemplo clorofórmio, a uma temperatura de <30°C, opcionalmente sob um manto de gás inerte tal como azoto. 0 3-halo-2-oxociclo-hexanocarboxilato de etilo resultante, e preferivelmente 3-bromo- ou 3-cloro-2-oxociclo-hexanocarboxilato de etilo, pode depois ser feito reagir com tioureia, por métodos convencionais conhecidos 54 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ dos peritos na especialidade, para produzir 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxilato de etilo da fórmula geral II, opcionalmente na forma de um sal, preferivelmente de bromidrato ou cloridrato. Preferivelmente, a conversão é realizada num solvente adequado, tal como por exemplo etanol, a uma temperatura <30°C, opcionalmente sob um manto de gás inerte tal como azoto. A reacção de 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxilato de etilo da fórmula geral II, ou de um sal correspondente, com um agente de acilação da fórmula geral III pode ser realizada sob as condições usuais conhecidas dos peritos na especialidade.
Preferivelmente, o 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazole-4-carboxilato de etilo pode ser convertido por acilação com um ácido carboxilico correspondente, na presença de um agente desidratante tal como por exemplo sulfato de sódio ou sulfato de magnésio, óxido de fósforo ou na presença de agentes de acoplamento, tais como por exemplo 1,1'-carbonildi-imidazole ou diciclo-hexilcarbodi-imida, no composto correspondente de fórmula geral IV. É de igual modo preferido realizar a acilação de 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxilato de etilo com um cloreto carboxilico correspondente ou um anidrido carboxilico correspondente, preferivelmente na presença de pelo menos uma base. Bases adequadas são bases inorgânicas e/ou bases orgânicas convencionais tais como por exemplo di-isopropiletilamina, trietilamina ou dietilamina. A acilação com um cloreto carboxilico correspondente é preferivelmente realizada num solvente adequado, tal como diclorometano, a uma temperatura de <30°C. O 2-[(acil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxilato de etilo da fórmula geral IV pode ser feito reagir com aminas primárias ou secundárias correspondentemente substituídas da fórmula geral R1-H, na qual R1 tem o significado acima mencionado, com amidação, sob condições convencionais conhecidos dos peritos na especialidade, para produzir directamente os compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos correspondentes da fórmula geral I do invento. 55 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
Alternativamente - e esta é a variante preferida do processo do invento - o 2-[(acil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxilato de etilo correspondentemente substituído é primeiro submetido a clivagem de éster sob as condições usuais conhecidas dos peritos na especialidade. Preferivelmente, a clivagem de éster pode ser realizada na presença de uma base inorgânica aquosa, tal como solução de hidróxido de sódio (NaOH), solução de hidróxido de potássio (KOH) ou solução de hidróxido lítio (LiOH) , a uma temperatura de <30°C, opcionalmente sob um manto de gás inerte, para dar o composto de ácido 2-[(acil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico correspondente da fórmula geral V. O composto de ácido 2-[(acil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico resultante da fórmula geral V pode depois ser feito reagir, sob as condições usuais conhecidas dos peritos na especialidade, por exemplo na presença de um agente desidratante tal como sulfato de sódio ou sulfato de magnésio, óxido de fósforo ou na presença de agentes de acoplamento tais como 1,1'-carbonildi-imidazole ou diciclo-hexilcarbodi-imida, com aminas primárias ou secundárias correspondentemente substituídas da fórmula geral R1-]!, na qual R1 tem os significados especificados acima, com amidação, para produzir o composto de 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-ilamina substituído da fórmula geral I do invento. Preferivelmente, a reacção é realizada num solvente adequado, tal como por exemplo diclorometano, a uma temperatura de <30°C.
Os eductos, reagentes e solventes envolvidos nas reacções acima mencionadas estão todos disponíveis comercialmente ou podem ser produzidos por métodos convencionais conhecidos dos peritos na especialidade.
Os produtos intermediários respectivos das reacções acima descritas e os compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos do invento da fórmula geral I anterior podem eles próprios - se necessário ou desejado - ser purificados e/ou isolados em cada caso por métodos convencionais familiares para os peritos na especialidade, por exemplo por processos cromatográficos, recristalização, extracção, lavagem, ou por combinações de pelo menos dois destes métodos. 56 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
Se os compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos do invento da fórmula geral I anterior, após a sua produção, são obtidos na forma de uma mistura dos seus estereoisómeros, por exemplo na forma dos seus racematos ou outras misturas dos seus vários enantiómeros e/ou diastereoisómeros, estes produto pode ser separados e opcionalmente isolados por métodos convencionais conhecidos dos peritos na especialidade. Por exemplo, podem-se mencionar processos de separação cromatográfica, particularmente processos de cromatografia líquida sob pressão padrão ou sob pressão elevada, preferivelmente processos de MPLC e processos de HPLC, e também processos envolvendo cristalização fraccionada. Em particular, isto pode envolver a separação de enantiómeros individuais, e.g. sais diastereoisoméricos formados por meio de HPLC na fase quiral ou por meio de cristalização com ácidos quirais, por exemplo ácido (+)-tartárico, ácido (-)-tartárico ou ácido (+)-10-canforsulfónico.
Os compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos do invento das fórmulas gerais I anteriores, e opcionalmente, em cada caso, estereoisómeros correspondentes, pode também ser produzidos opcionalmente por métodos convencionais conhecidos dos peritos na especialidade na forma dos seus sais, preferivelmente os seus sais fisiologicamente aceitáveis, onde o medicamento do invento pode compreender um ou mais sais fisiologicamente aceitáveis de um ou mais destes compostos.
Os sais fisiologicamente aceitáveis dos compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos do invento da fórmula geral I anterior podem ser obtidos, por exemplo, por reacção com um ou mais ácidos inorgânicos ou orgânicos, preferivelmente seleccionados entre o grupo consistindo de ácido perclórico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido metanossulfónico, ácido fórmico, ácido acético, ácido oxálico, ácido succínico, ácido tartárico, ácido mandélico, ácido fumárico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido glutâmico, ácido sacarínico, ácido ciclo-hexanossulfamídico, aspartame, ácido monometilsebácico, 5-oxoprolina, ácido hexano-l-sulfónico, ácido nicotínico, ácido 2-aminobenzóico, ácido 3-aminobenzóico, ácido 4-aminobenzóico, ácido 2,4,6- 57 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ trimetilbenzóico, ácido alfa-lipóico, acetilglicina, ácido hipúrico, ácido fosfórico, ácido maleico, ácido malónico e ácido aspártico.
Os compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos do invento da fórmula geral I anterior e também opcionalmente os estereoisómeros correspondentes e seus sais fisiologicamente aceitáveis podem opcionalmente ser obtidos por métodos convencionais conhecidos dos peritos na especialidade na forma dos seus solvatos, em particular seus hidratos.
Verificou-se agora, surpreendentemente, que estes compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos do invento exibem uma afinidade por receptores de 5-HT e noradrenalina e conduzem a inibição da absorção de noradrenalina e também da inibição da absorção de 5-hidroxitriptamina (5-HT).
Os compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos do invento da fórmula geral I anterior e opcionalmente os estereoisómeros correspondentes e também os seus sais e solvatos correspondentes são toxicologicamente seguros e são por isso adequados para utilização como substâncias farmaceuticamente activas em medicamentos.
Assim, o presente invento proporciona também um medicamento contendo pelo menos um composto de 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-ilamina substituído da fórmula geral I, opcionalmente na forma do seu estereoisómero puro, particularmente o enantiómero ou diastereoisómero, ou o seu racemato ou na forma de misturas dos estereoisómeros, particularmente dos enantiómeros e/ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou opcionalmente na forma de um sal correspondente ou na forma de um solvato correspondente.
Preferivelmente, o medicamento do invento é adequado para regulação da reabsorção de noradrenalina (absorção de noradrenalina) , para regulação da reabsorção de 5-hidroxitriptofano (absorção de 5-HT), para tratamento do abuso de álcool e/ou de drogas e/ou de medicamentos, para a profilaxia e/ou tratamento de dependência de álcool e/ou de 58 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ drogas e/ou de medicamentos, para a profilaxia e/ou tratamento de inflamações, para a profilaxia e/ou tratamento de depressão, para a profilaxia e/ou tratamento de letargia, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios alimentares preferivelmente seleccionados entre o grupo consistindo de bulimia, anorexia, obesidade e caquexia, para a profilaxia e/ou tratamento de catalepsia, para melhoria da vigilância, para melhoria da libido ou para a ansiólise. Para além disso, os compostos do invento exibem também uma acção analgésica pronunciada, tal que os medicamentos do invento estão extremamente bem adaptados para o tratamento simultâneo dor e depressão. 0 presente invento proporciona também a utilização de pelo menos um composto de 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-ilamina substituído da fórmula geral I, opcionalmente na forma do seu estereoisómero puro, particularmente o enantiómero ou diastereoisómero, do seu racemato ou na forma de misturas dos estereoisómeros, particularmente dos enantiómeros e/ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou opcionalmente na forma de um sal correspondente ou em cada caso na forma de um solvato correspondente, para a produção de um medicamento para regulação da reabsorção de noradrenalina (absorção de noradrenalina), para regulação da reabsorção de 5-hidroxitriptofano (absorção de 5-HT), para tratamento do abuso de álcool e/ou do abuso de drogas e/ou do abuso de medicamentos, para a profilaxia e/ou tratamento da dependência do abuso de álcool e/ou do abuso de drogas e/ou de medicamentos, para a profilaxia e/ou tratamento de inflamações, para a profilaxia e/ou tratamento de depressão, para tratamento da dor, para tratamento de letargia, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios alimentares seleccionados entre o grupo consistindo de bulimia, anorexia, obesidade e caquexia, para a profilaxia e/ou tratamento de catalepsia, para melhoria da vigilância, para melhoria da libido ou para a ansiólise. É dada preferência particular à utilização de pelo menos um composto de 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-ilamina substituído da fórmula geral I, opcionalmente na forma do seu estereoisómero puro, particularmente o enantiómero ou diastereoisómero, do seu racemato ou na forma de misturas dos estereoisómeros, particularmente dos enantiómeros e/ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou 59 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ opcionalmente na forma de um sal correspondente ou em cada caso na forma de um solvato correspondente, para a produção de um medicamento para o tratamento simultâneo dor e depressão. 0 medicamento do invento pode existir como formas de dosagem farmacêuticas liquidas, semi-sólidas ou sólida, por exemplo, na forma de fluido de injecção, gotas, sumos, xaropes, pulverizações, suspensões, comprimidos, pensos, cápsulas, emplastros, supositórios, pomadas, cremes, loções, géis, emulsões, aerossóis, ou em forma multiparticulada, por exemplo, na forma de peletes ou grânulos, opcionalmente prensados em comprimidos, cheios em cápsulas ou suspensos num liquido, e podem também ser administrados como tal.
Para além de um ou mais dos compostos de 4,5,6, 7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos da fórmula geral I anterior utilizados no medicamento do invento, opcionalmente na forma do seu estereoisómero puro particularmente enantiómero ou diastereoisómero, ou na forma do seu racemato ou na forma de misturas dos estereoisómeros, particularmente dos enantiómeros ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou opcionalmente na forma de um sal correspondente ou em cada caso na forma de um solvato correspondente, o medicamento do invento usualmente contém ainda substâncias auxiliares farmacêuticos fisiologicamente aceitáveis, que podem ser seleccionados preferivelmente entre o grupo consistindo de excipientes, cargas, solventes, diluentes, substâncias tensioactivas, pigmentos, conservantes, desintegrantes, agentes deslizante, lubrificantes, aromas e agentes ligantes. A selecção das substâncias auxiliares fisiologicamente aceitáveis e das suas quantidades a utilizar depende de o medicamente se destinar a ser administrado oralmente, subcutaneamente, parentericamente, intravenosamente, intraperitonealmente, intradermicamente, intramuscularmente, intranasalmente, bucalmente, rectalmente ou localmente, e.g. sobre infecções da pele, as membranas mucosas ou as peles. Preparações preferivelmente adequadas para administração oral estão na forma de comprimidos, drageias, cápsulas, grânulos, peletes, gotas, sumos e xaropes, enquanto para administração parentérica, tópica e para inalação as preparações adequadas são soluções, suspensões, preparações secas facilmente reconstituíveis e também pulverizações. 60 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
Os compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos utilizados no medicamento do invento em forma dissolvida num reservatório ou num emplastro, opcionalmente com a adição de agentes para promoção da penetração na pele, são formas de administração percutânea adequada. Podem também ser desenhadas formulações para administração oral ou percutânea para libertarem os compostos respectivos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos de um modo retardado. A dosagem do composto respectivo de 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-ilamina substituído a ser administrado ao paciente pode variar e depende, por exemplo, do peso ou da idade do paciente e do método de administração e da indicação e da gravidade da perturbação. A dosagem de pelo menos um composto de 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-ilamina substituído é usualmente 0,005 a 500 mg/kg e preferivelmente de 0,05 a 50 mg/kg de peso corporal do paciente.
Os métodos farmacológicos para determinação da acção analgésica e para determinação da inibição da reabsorção de noradrenalina ou da reabsorção de 5-HT pelos compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos do invento são a seguir descritos. Métodos farmacológicos I. Teste analgésico utilizando o teste de contorçoes em ratinhos A análise da actividade analgésica é realizada utilizando o ensaio de contorções induzidas por fenilquinona em ratinhos, modificado como descrito no artigo por I.C. Hendershot e J. Forsaith (1959) em J. Pharmacol. Exp. Ther. 125, 237-240. A descrição relevante é aqui incorporada por referência e deve ser considerada como parte da presente revelação.
Para o presente propósito, utilizam-se ratinhos NMRI machos com um peso de 25 a 30 g. Grupos de 10 animais por dose de substância recebem, 10 minutos após uma dose intravenosa de substâncias de teste, uma administração intraperitoneal de 0,3 ml/ratinho de uma solução aquosa de 61 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ força 0,02% de fenilquinona (fenilbenzoquinona, obtenível na Sigma, Deisenhofen; solução produzida com a adição de 5% de etanol e armazenamento num banho de água a 45°C). Os animais são colocados individualmente em gaiolas de observação. Utilizando um contador com um botão de pressionar, contou-se o número de movimentos de alongamento induzidos pela dor (assim denominadas reacções de contorção = endireitamento do corpo acompanhado por alongamento das extremidades traseiras) durante um período de 5 a 20 minutos após a administração de fenilquinona. O controlo é proporcionado por animais recebendo apenas solução salina fisiológica. Todas as substâncias são testadas utilizando a dosagem padrão de 10 mg/kg. A percentagem de inibição (% de inibição) da reacção de contorção por uma substância é calculada utilizando a fórmula seguinte: % de Inibição = 100 - reacções de contorção dos animais tratados vezes 100 a dividir pelas reacções de contorção dos animais de controlo
Para algumas substâncias, utiliza-se a queda relacionada com a dose em reacções de contorção comparada com grupos de controlo de fenilquinona co-examinados para calcular, através de análise de regressão (programa de avaliação Martens EDV Service, Eckental), os valores de ED50 apresentando um intervalo de confiança a 95% da reacção de contorção. II. Método de determinação da inibição da absorção de noradrenalina e da absorção de 5-HT:
Para estudos in vitro, sinaptossomas de áreas de cérebro de rato são isolados de fresco, como descrito no artigo "The isolation of nerve endings from brain" por E.G. Gray e V.P. Whittaker, J. Anatomy 96, pp. 79-88, 1962. A referência de literatura relevante é aqui incorporada por referência e deve ser considerada como parte da revelação. O tecido (hipotálamo para a determinação da inibição de absorção de noradrenalina e medula e ponte para a determinação da inibição de absorção de 5-HT) foi homogeneizado em sacarose 0,32 M arrefecida em gelo (100 mg de tecido/1 ml) num homogeneizador de vidro com um pilão de teflon realizando cinco batidas completas para cima e para baixo a 840 rpm. 62 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ Ο homogeneizado foi centrifugado a 4°C durante 10 minutos a 1000 g. Após centrifugação subsequente a 17000 g durante 55 minutos, obtiveram-se os sinaptossomas (fracção P2), que foram depois ressuspensos em glucose 0,32 M (0,5 mL/100 mg do peso original). A absorção respectiva foi medida numa placa de microtitulação de 96 poços. O volume foi 250 pL e a incubação foi realizada à temperatura ambiente (ca. 20-25°C) sob um manto de oxigénio. O período de incubação foi 7,5 minutos para [3H]-NA e 5 minutos para [3H]-5-HT. Filtraram-se depois as 96 amostras através de uma placa de microtitulação Unifilter GF/B® (Packard) e lavaram-se com 200 mL de tampão incubado com o auxílio de "Brabdel Cell-Harvester MPXRI 96T". Secou-se a placa Unifilter GF/B a 55°C durante um período de 1 h. Selou-se depois a placa com um back seal® (Packard) e adicionaram-se depois 35 pL de fluido de cintilação por poço (Ultima Gold, Packard). Após selagem com um top seal® (Packard) e após ajustamento do equilíbrio (aproximadamente durante um período de 5 h) , determinou-se a radioactividade num "Trilux 1450 Microbeta" (Wallac) .
Para o transportador de NA determinaram-se dos dados característicos seguintes:
Absorção de NA: Km = 0,32 ± 0,11 pM A quantidade de proteína utilizada na determinação anterior correspondeu aos valores conhecidos da literatura, tal como é descrito "Protein measurement with the folin phenol reagent", Lowry et al., J. Biol. Chem., 193, 265-275, 1951.
Uma descrição detalhada do método é revelada na literatura, por exemplo, em M.Ch. Frink, H.-H. Hennies, W. Engelberger, M. Haurand, e B. Wilffert ((1996) Arzneim.-Forsch./Drug Res. 46 (III), 11, 1029-1036. As referências de literatura relevantes são aqui incorporadas por referência e devem ser consideradas como parte da revelação. 63 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ Ο invento é a seguir descrito por referência a exemplos. Estas explicações são dadas apenas como exemplo e o conceito inventivo geral não está por elas limitado.
Exemplos
Instruções gerais para a produção dos compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos da fórmula geral I do invento:
Passo 1: A uma solução de 2-oxociclo-hexanocarboxilato de etilo (50 g, 0,29 mol) em CHCI3 (150 mL) adicionou-se lentamente bromo (47 g, 0,29 mol) a 0°C sob um manto de azoto como gás inerte gota a gota durante um período de 45 minutos e agitou-se a mistura resultante durante um período de 6 horas a 0°C e depois durante 16 horas à temperatura ambiente. Depois fez-se passar ar através da solução reaccional durante um período de 2 horas. Lavou-se a fase orgânica com solução aquosa saturada de NaHCCd (215 mL) e solução aquosa saturada de NaCl (3x20 mL) . Após secagem da fase orgânica sobre Na2SC>4 e filtração, removeu-se o solvente. O produto 3-bromo-2-oxociclo-hexanocarboxilato de etilo foi obtido com um rendimento de 72,6 g (correspondente a 99% do teórico).
Passo 2:
Adicionou-se etanol (50 mL) a 3-bromo-2-oxociclo- hexanocarboxilato de etilo (50 g, 0,20 mol) e tioureia (15,3 g, 0,20 mol) e agitou-se a mistura reaccional durante um período de 24 horas à temperatura ambiente sob um manto de azoto como gás inerte. Após remoção do solvente, adicionou-se éter (100 mL) ao resíduo. Após agitação durante um período de 2 horas à temperatura ambiente, filtrou-se a suspensão e secou-se a matéria sólida in vacuo. O produto bromidrato de 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxilato de etilo foi obtido com um rendimento de 58,6 g (correspondente a 95% do teórico).
Passo 3:
Adicionou-se lentamente o cloreto carboxílico respectivo (16,1 mmol) dissolvido em CH2CI2 (50 mL) gota a 64 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ gota a uma solução de bromidrato de 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazole-4-carboxilato de etilo (5,0 g, 16,3 mmol) em piridina (50 mL) a 0°C durante um período de 30 min. Após agitação durante 1 hora a 0°C e depois de um dia para o outro à temperatura ambiente, adicionaram-se CH2CI2 (300 mL) e HC1 3 M (300 mL) . Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com CH2CI2 (300 mL). Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre Na2S04. Após filtração e remoção do solvente, obteve-se o 2-[(acil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxilato de etilo respectivo.
Passo 4:
Adicionaram-se água (20 mL) e metanol (80 mL) ao 2-[(acil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxilato de etilo respectivo (16 mmol) e NaOH (163 mmol), e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente sob um manto de azoto como gás inerte até a reacção estar completa. Após remoção do metanol, adicionou-se HC1 1 M (250 mL), e extraiu-se a mistura resultante com CH2CI2 (3x20 mL) . Após secagem das fases orgânicas combinadas sobre Na2S04 e filtração, obteve-se o ácido 2-[(acil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-4-carboxílico respectivo.
Passo 5:
Adicionou-se 1,1'-carbonildi-imidazole (CDI, 110 mol) à solução do ácido 2-[(acil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-4-carboxílico respectivo (100 mol) em CH2C12 (2 mL), e agitou-se a mistura resultante durante um período de 2 horas à temperatura ambiente. Após arrefecimento da suspensão a 0°C, adicionou-se a amina respectiva (100 ymol) dissolvida em CH2C12 (2 mL) . Após agitação durante 30 min a 0°C e de um dia para o outro à temperatura ambiente, adicionou-se água (1 mL) . Após filtração, separação da fase orgânica e secagem, removeu-se o solvente e purificou-se o resíduo resultante através de HPLC preparativa, e obteve-se o composto de 4,5,6, 7-tetra-hidrobenzotiazol-2-ilamina substituído do invento respectivo.
Exemplo 24: (3-Dimetilaminopropil)amida de ácido 2-(3,3-Dimetilbutirilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico 65 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
Passos 1 e 2: A síntese de bromidrato de 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxilato de etilo foi realizada de acordo com as instruções gerais acima descritas.
Passo 3: A uma solução de bromidrato de 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxilato de etilo (0,92 g, 0,3 mol) em acetonitrilo (25 mL) adicionou-se trietilamina (Et3N, 0,41 g, 0,4 mol). Após arrefecimento até 0°C, adicionou-se lentamente cloreto de terc-butilacetilo (0,55 g, 0,4 mol), e agitou-se depois a mistura resultante de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após remoção do solvente e purificação por cromatografia de coluna, obteve-se 2-(3,3-dimetil-butirilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxilato de etilo com um rendimento de 185 mg (correspondente a 19% do teórico).
Passo 4:
Adicionaram-se água (2 mL) e metanol (8 mL) a 2-(3,3-dimetilbutirilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxilato de etilo (185 mg, 0,57 mmol) e NaOH (27 mg, 0,675 mmol), e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente sob um manto de azoto como gás inerte. Para 66 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ completar a reacção, adicionou-se outra vez NaOH (200 mg, 5 mmol), e continuou-se a agitação durante mais 24 horas à temperatura ambiente. Após remoção de MeOH, adicionou-se HC1 2 M (10 mL) , e extraiu-se a mistura resultante com CH2CI2 (3x20 mL). Após secagem das fases orgânicas combinadas sobre Na2SC>4 e filtração, obteve-se o produto ácido 2-(3,3- dimetilbutirilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxilico com um rendimento de 144 mg (correspondente a 85% do teórico).
Passo 5:
Adicionou-se 1,1'-carbonildi-imidazole (CDI, 87 mg, 0,537 mmol) a uma solução de ácido 2-(3,3-dimetil but irilamino ) -4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico (144 mg, 0,486 mmol) em CH2CI2 (10 mL), e agitou-se a mistura resultante durante um período de 2 horas à temperatura ambiente. Após arrefecimento da suspensão a 0°C, adicionou-se N,N-dimetil-1,3-propanodiamina (51 mg, 0,50 mmol), dissolvida em CH2CI2 (10 mL) , gota a gota durante um período de 10 minutos. Após agitação durante 1 hora a 0°C e de um dia para o outro à temperatura ambiente, adicionaram-se algumas gotas de água, e extraiu-se a mistura resultante com CH2CI2 (3x10 mL). Após secagem da fase orgânica sobre Na2S04 e filtração, removeu-se o solvente e purificou-se o resíduo através de cromatografia de coluna. O produto (3- dimetilamino-propil)amida de ácido 2-(3,3- dimetilbutirilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico foi obtido com um rendimento de 125 mg (correspondente a 68% do teórico).
Exemplo 89: [4-(4-Fenilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il]amida de ácido furan-2- carboxílico 67 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
Passos 1 e 2: A síntese de bromidrato de 2-amino-4,5, g 7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxilato de etilo foi realizada de acordo com as instruções gerais acima descritas.
Passo 3:
Adicionou-se lentamente cloreto de 2-furanoilo (2,1 g, 16,1 mmol) dissolvido em CH2C12 (50 mL) gota a gota a uma solução de bromidrato de 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazole-4-carboxilato de etilo (5,0 g, 16,3 mmol) em piridina (50 mL) a 0°C durante um período de 30 minutos. Após agitação durante 1 hora a 0°C e depois de um dia para o outro à temperatura ambiente, adicionaram-se CH2C12 (300 mL) e HC1 3 M (300 mL) . Separou-se a fase orgânica e extraiu-se a fase aquosa com CH2C12 (300 mL). Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre Na2S04. Após filtração e remoção do solvente, obteve-se o produto 2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxilato de etilo em bruto com um rendimento de 5,3 g.
Passo 4:
Adicionaram-se água (20 mL) e metanol (80 mL) a 2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4- 68 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ carboxilato de etilo (5,3 g, 16 mmol) e NaOH (6,5 g, 163 mmol), e agitou-se a mistura resultante à temperatura ambiente sob um manto de azoto como gás inerte até a reacção estar completa. Após remoção do metanol, adicionou-se HC1 1 M (250 mL) e extraiu-se a mistura resultante com CH2C12 (3x20 mL). Após secagem das fases orgânicas combinadas sobre Na2S04 e filtração obteve-se o produto ácido 2-[(furan-2- carbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico a partir de bromidrato de 2-amino-4,5,6,7-tetra- hidrobenzotiazole-4-carboxilato de etilo com um rendimento de 3,8 g (correspondente a 81% do teórico).
Passo 5:
Adicionou-se 1,1'-carbonildi-imidazole (CDI, 0,31 g, 1,9 mmol) a uma solução de ácido 2-[(furan-2- carbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico (0,5 g, 1,7 mmol) em CH2C12 (10 mL) , e agitou-se a mistura resultante durante um período de 2 horas à temperatura ambiente. Após arrefecimento da suspensão a 0°C, adicionou-se N-fenil-piperazina (0,28 g, 1,73 mmol), dissolvida em CH2C12 (10 mL) , gota a gota durante um período de 5 minutos. Após agitação durante 30 min a 0°C e de um dia para o outro à temperatura ambiente, adicionaram-se algumas gotas de água. Após secagem sobre Na2S04 e filtração, removeu-se o solvente e purificou-se o resíduo através de cromatografia de coluna. O produto (4-(4-fenilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-il]amida de ácido furan-2-carboxílico foi obtido com um rendimento de 514 mg (correspondente a 69% do teórico).
Abreviaturas: aq. aquoso DCM diclorometano DIPEA di-isopropiletilamina DMF dimetilformamida EDCI Ν'-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodi-imida EtOAc acetato de etilo EtOH etanol sat. saturado HO At l-hidroxi-7-azabenzotriazole MeOH metanol Tamb temperatura ambiente 69 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
Exemplo_6_7 : [1-(2,6-diclorobenzil) pirrolidin-3-il ] - metilamida de ácido 2-(2-ciclo-hexilacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico
G -N 0'
PhCHzNHCH3 Na(OAe)3BH
S
Passo 1:
Purgou-se com azoto uma solução de 1-(fenilmetil)-3-pirrolidinona (A) (7,18 g, 41 mmol) e di-terc- butilpirocarbonato (anidrido de BOC) (8,94 g, 41 mmol) em
Et OH desidratado (100 mL) . Adicionou-se uma suspensão de paládio sobre carbono (10%, 4,36 g, 4,1 mmol) em EtOH desidratado (50 mL) . Expôs-se a mistura reaccional a uma atmosfera de hidrogénio num recipiente de balão (1 atm) e agitou-se de um dia para o outro à Tamb. Após filtração sobre celite e eliminação do solvente in vacuo, obteve-se o produto em bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (S1O2, EtOAc/heptano 1:2). Obtiveram-se 5,98 g do produto desejado B (correspondente a 79% do teórico).
Passo 2:
Dissolveu-se o composto B (5,95 g, 32 mmol) em DCM (100 mL) numa atmosfera de azoto, e adicionou-se N-metil-benzilamina (4,28 g, 35 mmol). Adicionou-se lentamente triacetoxiboro-hidreto de sódio a (10,2 g, 48 mmol) a 0°C, e 70 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ agitou-se a mistura reaccional durante um período de 2 horas à Tamb. DCM (250 mL) e adicionou-se depois solução de NaHCCh sat. aq. (250 mL). Separaram-se as fases, e agitou-se a fase aquosa com DCM (250 mL). Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre Na2SC>4 e removeu-se o solvente in vacuo. Obtiveram-se 9,72 g do produto desejado C (100% do teórico).
Passo 3:
Purgou-se com azoto uma solução de composto C (9,7 g, 32 mmol) em 150 mL de EtOH desidratado. Adicionou-se uma suspensão de paládio sobre carbono (10 %, 3,42 g, 3,2 mmol) em EtOH desidratado (50 mL). Expôs-se a mistura reaccional a uma atmosfera de hidrogénio num recipiente de balão (1 atm) e agitou-se de um dia para o outro à Tamb. Após filtração sobre celite e remoção do solvente in vacuo obtiveram-se 6,74 g (correspondente a 100% do teórico) do produto desejado D. 71 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
Passo 1:
Adicionou-se cloreto de oxalilo (3,10 g, 24,42 mmol) a uma solução de ácido ciclo-hexilacético (2,31 g, 16,24 mmol) em DCM (10 mL) . Agitou-se a mistura reaccional durante um periodo de duas horas à Tamb sob um manto de azoto. Removeu-se o solvente in vacuo, adicionou-se tolueno (50 mL) e removeu-se outra vez o solvente. Dissolveu-se o resíduo em DCM (50 mL) e adicionou-se lentamente a solução resultante gota a gota a uma solução de bromidrato de 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxilato de etilo (E) (5,0 g, 16,3 mmol) em piridina (25 mL) sob um manto de azoto. Agitou-se a mistura reaccional durante uma hora a 0°C e 72 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ depois de um dia para o outro à Tamb. Adicionaram-se DCM (300 mL) e solução de ácido clorídrico (3 N em água) , separaram-se as fases, e agitou-se a fase aquosa com DCM (300 mL) . Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre Na2SC>4 e removeu-se o solvente in vacuo. Após purificação por cromatografia de coluna (SiCg, EtOAc/heptano 1:2), o resíduo produziu 4,9 g (86% do teórico) do produto desejado 2 — (2 — ciclo-hexil-acetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxilato de etilo (F).
Passo 2:
Adicionaram-se água (20 mL) e MeOH (80 mL) a 2-(2-ciclo-hexilacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxilato de etilo (F) (4,9 g, 14 mmol) e NaOH (5,6 g, 0,14 mol), e agitou-se a mistura resultante à Tamb sob um manto de azoto como gás inerte até a reacção estar completa. Após remoção de MeOH, adicionou-se solução 2 N de ácido clorídrico em água (250 mL) e DCM (250 mL) . Separaram-se as fases, e extraiu-se a fase aquosa várias vezes com DCM. Após secagem das fases orgânicas combinadas sobre Na2S04 e filtração, obteve-se o produto ácido 2-(2-ciclo-hexilacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico (G) com um rendimento de 3,9 g (correspondente a 87% do teórico).
Passo 3:
Adicionou-se o ácido carboxílico ácido 2-(2-ciclo-hexilacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico (G) (1201 mg, 3,7 mmol) a uma solução da amina D (6 78 mg, 3,4 mmol) em DCM (15 mL) . Adicionaram-se EDCI (713 mg, 3,7 mmol) e HOAt (69 mg, 0,5 mmol) a 0°C. Agitou-se a mistura reaccional durante uma hora a 0°C e depois de um dia para o outro à Tamb. Removeu-se o solvente in vacuo e após purificação do resíduo por cromatografia de coluna (SÍO2, DCM/MeOH 97:3 -► 95:5) Obtiveram-se 1,59 g do produto desejado H (93% do teórico).
Passo 4:
Adicionou-se lentamente ácido trifluoroacético (8,0 mL, 108 mmol) a uma solução de H (836 mg, 1,66 mmol) em DCM (20 mL) à Tamb. Após uma hora removeu-se o solvente in vacuo. 73 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
Retomou-se ο resíduo em tolueno três vezes e em cada caso removeu-se o solvente in vacuo. 0 composto resultante (1-pirrolidin-3-il)metilamida de ácido 2-(2-ciclo-hexil-acetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico (I) foi utilizado na etapa 5 sem processamento adicional.
Passo 5:
Dissolveu-se o composto (l-pirrolidin-3-il)metilamida de ácido 2-(2-ciclo-hexilacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-4-carboxílico (I) (1,66 mmol) em DCM (15 mL) sob um manto de azoto. Adicionaram-se 2,6-diclorobenzaldeído (320 mg, 1,82 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (530 mg, 2,48 mmol) . Agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro à Tamb sob um manto de azoto. Após remoção do solvente in vacuo e purificação por cromatografia de coluna (SiC>2, DCM/MeOH 95:5), obtiveram-se 623 mg (1,11 mmol, 67% do teórico) do produto desejado [ 1-(2,6-diclorobenzil)-pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-(2-ciclo- hexilacetilamino) -4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico (K).
Exemplo 9 : [1-(-2,4,6-Trimetoxibenzil)pirrolidin-3-il]- amida de ácido 2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5, 6, 7-tetra-hidrobenzot iazol-4-carboxílico N 0' i benzilamina
t
H2N
Pd(cyn2 ν'
qJ
B
M
Passo 1:
Dissolveu-se o composto B (1,5 g, 8,1 mmol) em DCM (25 mL) numa atmosfera de azoto, e adicionou-se benzilamina (955 mg, 8.91 mmol). Adicionou-se triacetoxiboro-hidreto de sódio (2,58 g, 12,17 mmol) lentamente a 0°C, e agitou-se a mistura reaccional durante um período de 30 minutos à Tamb. 74
ΕΡ 1 176 128/PT
Adicionaram-se depois DCM (250 mL) e solução de NaHCCp sat. aq. (250 mL) . Separaram-se as fases, e agitou-se a fase aquosa com DCM (250 mL). Secaram-se as fases orgânicas combinadas sobre Na2S04 e removeu-se o solvente in vacuo. Obtiveram-se 1,8 g (80% do teórico) do produto desejado L.
Passo 2:
Fez-se passar azoto sobre uma solução de composto L (1,8 g, 6,5 mmol) em 50 mL de EtOH desidratado durante um periodo de 20 minutos, adicionou-se paládio sobre carbono (10%, 347 mg, 0,33 mmol) e fez-se passar azoto sobre a mistura reaccional durante mais 10 minutos. Expôs-se a mistura reaccional a uma atmosfera de hidrogénio num recipiente de balão (1 atm) e agitou-se de um dia para o outro à Tamb. Fez-se passar azoto sobre a mistura reaccional durante um período de 30 minutos. Após filtração através de celite, lavagem do bolo de filtração com DCM e remoção do solvente in vacuo obtiveram-se 1,45 g do produto desejado M (correspondente a 100% do teórico), que foram utilizados na reacção seguinte sem qualquer purificação adicional.
P Q 75 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ Ο composto ácido 2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico (N) foi produzido como descrito para a síntese do Exemplo 89, passo 4.
Passo 1: A uma solução da amina M (727 mg, 3.90 mmol) em DCM seco (5 mL) e DMF seca (5 mL) adicionou-se o ácido carboxílico ácido 2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5, 6, 7-tetra-hidro-benzotiazol-4-carboxílico (N) (1,14 g, 3,9 mmol) sob um manto de azoto como gás inerte. Adicionaram-se EDCI (822 mg, 4,29 mmol) e HOAt (53 mg, 0,38 mmol) a 0°C. Agitou-se a mistura reaccional durante um período de 30 minutos a 0°C e depois de um dia para o outro à Tamb. Removeu-se o solvente in vacuo. Retomou-se o resíduo em tolueno várias vezes, e removeu-se o solvente outra vez in vacuo. Após purificação do resíduo por cromatografia de coluna (S1O2, DCM/MeOH 95:5), obtiveram-se 550 mg do produto desejado (37% do teórico).
Passo 2:
Adicionou-se ácido trifluoroacético (5,0 mL, 67 mmol) lentamente a uma solução de O (311 mg, 0,68 mmol) em DCM (5 mL) sob um manto de azoto como gás inerte à Tamb. Após uma hora removeu-se o solvente in vacuo. Retomou-se o resíduo em tolueno três vezes e removeu-se o solvente in vacuo de cada vez. Utilizou-se o composto resultante (l-pirrolidin-3-il)-amida de ácido 2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico (P) no passo 3 sem processamento adicional.
Passo 3:
Dissolveu-se o composto (l-pirrolidin-3-il)amida de ácido 2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidro- benzotiazol-4-carboxílico (P) (0,67 mmol) em DCM (40 mL) sob um manto de azoto. Adicionaram-se 2,4,6-trimetoxibenzaldeído (159 mg, 0,81 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (215 mg, 1,01 mmol) . Agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro à Tamb sob um manto de azoto. Após filtração, remoção do solvente in vacuo e purificação por cromatografia de coluna (SÍO2, DCM/MeOH 95:5), obtiveram-se 233 mg (61% do teórico) do produto desejado [1-(-2,4,6-trimetoxi- benzil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-[(furan-2-carbonil)-amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico (Q). 76 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
Exemplo 15: [1-(4-Fenoxibenzil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-(2-fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-4-carboxílico
Passo 1:
Combinaram-se bromidrato de 2-amino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxilato de etilo (E) (5,0 g, 16,3
mmol), ácido 2-fenilpropiónico (2,44 g, 16,25 mmol) e DIPEA 77 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ (2,31 g, 17,87 mmol) com DCM (100 mL). Arrefeceu-se a mistura reaccional até 0°C e adicionaram-se HOAt (0,22 g, 17,87 mmol) e EDCI (3,43 g, 17,91 mmol). Agitou-se a mistura reaccional resultante durante um período de 30 minutos a 0°C e depois de um dia para o outro sob um manto de azoto à Tamb. Adicionou-se uma solução 0,5 N de ácido clorídrico em água (100 mL) e extraiu-se a fase aquosa com DCM (100 mL) . Após secagem das fases orgânicas combinadas sobre Na2S04 e remoção do solvente in vacuo obtiveram-se, após purificação do resíduo por cromatografia de coluna (Si02, EtOAc/heptano 1:1), 4,95 g do produto desejado 2-(2-fenilpropionilamino)- 4,5,6, 7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxilato de etilo (R) (85% do teórico) .
Passo 2:
Adicionaram-se água (20 mL) e MeOH (80 mL) a 2 — (2 — fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxilato de etilo (R) (4,95 g, 13,8 mmol) e NaOH (5,52 g, 0,138 mol), e agitou-se a mistura resultante à Tamb sob um manto de azoto como gás inerte até a reacção estar completa. Após remoção de MeOH, adicionaram-se solução 2 N de ácido clorídrico em água (250 mL) e DCM (250 mL) . Separaram-se as fases e extraiu-se a fase aquosa várias vezes com DCM (um total de 200 mL) . Após secagem das fases orgânicas combinadas sobre Na2S04 e filtração, obteve-se o produto ácido 2-(2-fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzot iazol-4-carboxílico (S) com um rendimento de 4,6 g (correspondente a 100% do teórico).
Passo 3:
Adicionou-se o ácido carboxílico ácido 2-(2-
fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico (S) (1173 mg, 3,5 mmol) a uma solução da amina M (603 mg, 3,2 mmol) em DCM seco (15 mL) sob um manto de azoto como gás inerte. Adicionaram-se EDCI (682 mg, 3,56 mmol) e HOAt (66 mg, 0,5 mmol) a 0°C. Agitou-se a mistura reaccional durante uma hora a 0°C e depois de um dia para o outro à Tamb. Removeu-se o solvente in vacuo e, após purificação do resíduo por cromatografia de coluna (Si02, DCM/MeOH 98:2 e óxido de alumínio, EtOAc/heptano 1:2), obtiveram-se 520 mg do produto desejado T (32% do teórico). 78 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
Passo 4:
Adicionou-se ácido trifluoroacético (5,0 mL, 67 mmol) lentamente a uma solução de T (516 mg, 1,03 mmol) em DCM (15 mL) sob um manto de azoto como gás inerte à Tamb. Após duas horas removeu-se o solvente in vacuo. Retomou-se o resíduo em tolueno três vezes e removeu-se o solvente in vacuo de cada vez. Após purificação do resíduo por cromatografia de coluna (Si02, DCM/MeOH 95:5 —> 9:1, em cada caso com 10% de trietilamina em volume) obtiveram-se 268 mg (65% do teórico) do produto desejado (l-pirrolidin-3-il)amida de ácido 2-(2-fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico (U).
Passo 5:
Dissolveu-se o composto (l-pirrolidin-3-il)amida de ácido 2-(2-fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidro- benzotiazol-4-carboxílico (U) (268 mg, 0,67 mmol) em DCM (10 mL) sob um manto de azoto. Adicionaram-se 4-fenoxibenzaldeído (157 mg, 0,79 mmol) e triacetoxiboro-hidreto de sódio (214 mg, 1,01 mmol). Agitou-se a mistura reaccional de um dia para o outro à Tamb sob um manto de azoto. Após filtração, remoção do solvente in vacuo e purificação por cromatografia de coluna (Si02, DCM/MeOH 95:5 com 10% de trietilamina em volume e depois Si02, DCM/MeOH 96:4), obtiveram-se 210 mg (54% do teórico) do produto desejado [1-(-4-fenoxibenzil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-(2-fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico (V).
Os compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos seguintes dos exemplos anteriores foram obtidos seguindo as instruções de síntese gerais acima descritas: [1] 2-Ciclo-hexil-N-{4-[4-(2-dimetilamino-etil)piperazina-1-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}acetamida, [2] N-[4-(4-Metil-[1,4]diazepan-l-carbonil)-4,5,6, 7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]-2-fenoxiacetamida, 79 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ [3] (3-Dimetilaminopropil)amida de ácido 2-(2-Fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [4] [4-(4-Metilpiperazina-l-carbonil)-4, 5, 6, 7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]amida de ácido naftaleno-2-carboxilico, [5] N-[4-(2-Pirrolidin-l-ilmetilpirrolidina-l-carbonil)- 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il]-2-tiofen-2-ilacetamida, [6] N-{4-[4-(7-Metoxibenzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)piperazina- 1- carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}—2—(2— metoxifenil)acetamida, [7] N-{4-[4-(4-Metoxifenil)-3-metilpiperazina-l-carbonil]- 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il]-benzamida, [8] {4-[4-(4-Acetilfenil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}amida de ácido furan-2-carboxílico, [9] [1-(2,4,6-Trimetoxibenzil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2- [(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [10] N-[4-(4-Isopropilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]-2-fenilpropionamida, [11] 3-Furan-2-il-N-[4-(4-tiofen-3-ilmetilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]acrilamida, [12] [1-(2-cloro-6-fluorobenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-(4-metoxibenzoilamino)-4, 5, 6, 7-tetra-hidrobenzot iazol-4-carboxi lico, [13] [4-(4-Piridin-4-ilpiperazina-l-carbonil)-4, 5, 6, 7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]amida de ácido hexanóico, [14] (3-Morfolin-4-ilpropil)amida de ácido 2-(2-tiofen-2-ilacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, 80 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ [15] [ 1-(4-Fenoxibenzil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-(2 fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [16] (2-Azepan-l-iletil)amida de ácido 2-[(furan-3-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [17] [4-(4-Benzofuran-2-ilmetilpiperazina-l-carbonil)- 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il]amida de ácido furan-3-carboxilico, [18] [3-(2-Metilpiperidin-l-il)propil]amida de ácido 2-hexanilamino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [19] (2-Dimetilaminoetil)amida de ácido 2—(2— fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [20] 2-Etoxi-N-[4-(4-fenetilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]benzamida, [21] 2-(4-Fluorofenoxi)-N-[4-(4-fenilpiperazina-l-carbonil) 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il]acetamida, [22] [2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil]amida de ácido 2—(2— fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxilico, [23] [3-(2-Metilpiperidin-l-il)propil]amida de ácido 2-(3-furan-2-ilacriloilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxilico, [24] (3-Dimetilaminopropil)amida de ácido 2-(3,3-dimetilbutirilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxilico, [25] N-{4-[4-(4-Clorobenzil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}-4-metoxibenzamida, [26] [4-(2-Pirrolidin-l-ilmetilpirrolidina-l-carbonil)- 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il]amida de ácido naftaleno-2-carboxílico, 81 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ [27] Ν-[4-(4-Benzofuran-2-ilmetilpiperazina-1-carbonil)- 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il]butiramida, [28] Ν-{4-[4-(3-Metoxifenil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}benzamida, [29] (1-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-3-il)metilamida de ácido 2-butirilamino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [30] (2-Dimetilaminoetil)amida de ácido 2-(2-fenoxi-acetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [31] 2-Etoxi-N-[4-(2-pirrolidin-l-ilmetilpirrolidina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]benzamida, [32] {4-[4-(2-Oxo-2-pirrolidin-l-iletil)piperazina-l-carbonil ] -4 , 5 , 6 , 7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il } amida de ácido naftaleno-2-carboxílico, [33] (2-Bromo-4,5-dimetoxibenzil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-(2-fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-4-carboxi lico, [34] {4—[4—(2,4,6-Trimetoxibenzil)piperazina-l-carbonil]- 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il}amida de ácido hexanóico, [35] [1-(2-Terc-butilsulfanilbenzil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-(3)5-dimetilbenzoilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-4-carboxí lico, [36] [1-(2-Benziloxibenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-(2-fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-4-carboxí lico, [37] (1-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-3-il)metilamida de ácido 2-hexa-2,4-dienoilamino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [38] (2-Dietilaminoetil)amida de ácido 2-(3-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, 82 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ [39] (2-Azepan-l-iletil)amida de ácido 2-(2-tiofen-2-ilacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico [40] (2-Etoxibenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2- (2-tiofen-2-ilacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4 carboxilico, [41] (1-Benzofuran-2-ilmetilpirrolidin-3-il)metilamida de ácido 2-hexanilamino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [42] [3-(2-Metilpiperidin-l-il)propil]amida de ácido 2 —(2 — fenoxiacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [43] (2-Pirrolidin-l-iletil)amida de ácido 2-[ (naftaleno-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [44] [1-(2-Etoxibenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2 - [2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]-4,5,6, 7-tetra-hidrobenzot iazol-4-carboxi lico, [45] 4-Dimetilaminobenzilamida de ácido 2-[(naftaleno-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [46] [2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil]amida de ácido 2 — [2 —(4 fluorofenoxi)acetilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [47] [4-[4-(2-ciano-fenil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}amida de ácido furan-2-carboxílico, [48] (1-Benzofuran-2-ilmetilpirrolidin-3-il)metilamida de ácido 2-(3-fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-4-carboxi lico, [49] [ 1-(2,6-Diclorobenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-hexa-2,4-dienoilamino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-4-carboxi lico, 83 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ [50] [1-(5-Bromo-2-etoxibenzil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-[(Furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [51] [1-(2-Etoxibenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-(2-fenoxiacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [52] {4-[4-(2-Fluorofenil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}amida de ácido hexanóico, [ 53] {4-[4-(2-fluorobenzil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il}amida de ácido naftaleno-2-carboxílico, [54] Metil-[1-(2-trifluorometilbenzil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-(2-fenoxiacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-4-carboxi lico, [55] (1-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-3-il)metilamida de ácido 2-(3-fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [56] (1-Benzofuran-2-ilmetilpirrolidin-3-il)metilamida de ácido 2-[2-(2-metoxifenil)acetilamino]-4,5,6, 7-tetra-hidrobenzot iazol-4-carboxi lico, [57] 2-(3,5-Difluorofenil)-N-[4-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]acetamida, [58] 4-Dimetilaminobenzilamida de ácido 2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [59] {4-[4-(3-Fluoro-4-metoxibenzil)piperazina-l-carbonil]- 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il}amida de ácido hexanóico, [60] N-{4-[4-(4-Metoxifenil)-3-metilpiperazina-l-carbonil]- 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il}-2-fenilpropionamida, 84
ΕΡ 1 176 128/PT
[ 61] [1-(2-Cloro-6-fluorobenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-hexa-2,4-dienoilamino-4,5,6, 7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [62] [1-(2,6-Diclorobenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-[2-(3,5-Difluorofenil)acetilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [63] [1-(2-Etoxibenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-[2-(4-Fluorofenoxi)acetilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [64] [4-(4-Piridin-2-ilpiperazina-l-carbonil)-4,5, 6, 7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]amida de ácido furan-3-carboxílico, [65] [4-(4-Benzofuran-2-ilmetilpiperazina-l-carbonil)- 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il]amida de ácido hexanóico, [66] 2-Fenoxi-N-[4-[4-(l-feniletil)piperazina-l-carbonil]- 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il}acetamida, [67] [1-(2,6-Diclorobenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-(2-ciclo-hexilacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [68] [3-(Metilfenil-amino)propil]amida de ácido 2-(2-ciclo-hexilacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxilico, [69] [3-(Metilfenil-amino)propil]amida de ácido 2-(2-etoxi-benzoilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [70] 3-Fenil-N-{4-[4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)-piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-iljpropionamida, [ 71] [ 4-(4-Fenetilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra- hidrobenzot iazol-2-il ] amida de ácido furan-3-carboxílico, [ 72] 3-Fenil-N-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazina-l-carbonil] -4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il[propionamida, 85 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ [73] [ 1-(2-Benziloxibenzil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2 (3,3-dimetilbutirilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [74] 2-(3,5-Difluorofenil)-N-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2- il}acetamida, [ 75] 2-Etoxi-N-{4-[4-(l-feniletil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}benzamida, [76] 3-Furan-2-il-N-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazina 1-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}acrilamida, [77] N-{4-[4-(2-Ciano-fenil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}-3-fenilpropionamida, [ 78] [1-(2-Cloro-6-fluorobenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-(2-ciclo-hexilacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-4-carboxílico, [79] N-{4-[4-(2-Metoxinaftalen-l-ilmetil)piperazina-l-carbonil ] -4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}— 3,3 — dimetilbutiramida, [80] (2,5-Dietoxi-4-morfolin-4-ilfenil)amida de ácido 2-(3,3-dimetilbutirilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [81] N-{4-[4-(2-Clorofenil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}-2-(4-fluorofenil)acetamida, [82] N-[4-(4-Benzilpiperazina-1-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-2-il ] -3,3-dimetilbutiramida, [83] N-[4-(4-Benzidrilpiperazina-1-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-2-il ] -2-(3,5-difluorofenil)acetamida, [84] N-[4-(4-Benzidrilpiperazina-1-carboni1)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-2-il ] -2-tiofen-2-ilacetamida, [85] N-{4-[4-(2-Clorofenil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}-2-etoxibenzamida, 86 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ [86] 3,3-Dimetil-N-{4-[4-(5-trifluorometilpiridin-2- il)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}butiramida, [87] 3,3-Dimetil-N-{4-[4-(3-fenilalil)piperazina-l-carbonil ] -4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}butiramida, [88] N-[4-(4-Benzidrilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-2-il ] -2-ciclo-hexilacetamida, [89] [4-(4-Fenilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-2-il ] amida de ácido furan-2-carboxilico. A Tabela I seguinte lista os carboxilicos e aminas utilizados na síntese dos compostos do invento como definidos nos Exemplos 1 a 88 respectivamente. 87 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
Tabela I
88 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
\ ,0: HjN .j ,. °'v^v--<íh' < I Τ ιί >"Ci vkAi ο 1 0-, 9 \ .0. W -A.. «r Ν Μ α L i»v· ^ x-·· 'v V/ l. 1Ô J3 ' ο HM X'·; L .À / 1 \ s? \ 11 0·· \J / ό \ *~Ç\ /’ \ r \ V.-./ " ”\. Vo J NJ.....· :«Α^ Ί 12 / α 1 d t i —ο L | 13 0 a,.> /Si i V-s s Y"i d k ,Õ 14 rv-s ο A- ό fijA ^ ^===1 4 > '‘-A /“\ !3 °^w/ Wí ο·'\ i k w Ί β—LCi a\ 18 Η ύ O 89 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
90 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ / :0 ' Ί I \.Λ W \· CÍ Π ψ· è 25 28 CÍ W \ W ΗΝ’ \ υ 2? \ .. V® 0 :/ν ΗΜ νί \Α /V fM \ A 28 . ΓΧ W r-Cí ρ ΜΝ^^ι Μ À f\ α 0=Α ) ί \ jr% \ ; f \y ητ" j 2#.. Of ) 0 Η I A" Η,ίΓ 30 ν_=/ 21 ο νΛ. /^Ό Cf r~\ rú^J HfS w 91 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 32 1 1! fY I ΗΝ "'^-ι 1 o^r'"\ 1 L_/ 33 q \ / Sr .··· -Ή. ''ο 1 ) ,/ 34 _ \__, Οί 0' ΗΝ " '' ; V ,λ~·\ ο...... \...../ . /-Q 0 / 35 ei / Γ\~. »4-nr'-"/ >'4 1 (ν /) 36 d 0~( r-Λ ^ «'V* y 0-Λ^ 37 Cl / / \ 0 r 0 1 38 w/ \ \ 0CI ο ΝΗ;> l; ' ή 92 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
93 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ α 0-··( )r-0 47 48 α // ο=( \ Ό U > ί \\· / ΓΛ /—ο ΗΝ’' 1 α <3s=j( \ γ~\ CÍ Hf W 4§ \ ΝΗ.> Ο ν: À Br Ο V. UnwÍ ) 50 0 ί r"° 1 ÇS: α Ο O-V t \ 51 w V \ "Λ. HN'X'i F [ ' 1 V vv\ V*1 α 52 W: ί λ Ί 53 \~f >-·* Ο t) 94 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ ff :Ci . . / f-4 ο=ί \ _ /7” \ 0 % ....-Ν ^ / \ W XJ ΗΙΓ ^ 1 54 01 ο /" 0—~' \ // \ V ) < 7 ] rH~~/ W " ^ 65 Ο ί } 1/ .0' i f~~~\ y~—~o ί NW ,-Λ . / ΗΝ ν |· 56 Cl 0=ζ /......\ F~\_/ ΗΝ \ ’ν Ρ 67 α ΝΗ* | 2 ό=( χ Ν Η JS- ί 56 Ρ*: F HIT^S i 1 \....../ 63 \ ,0 ΗΝ" ' ' Η VV\· ί 1 1 \ ^ ., ί 60 95 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
96 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ — 'y,-' :\ Ο | j: ...../ ί V ) 68 ο ίϊ /Λ 0"( „/ L 11 HM" ^ Ή ^ Z v / \, i 89 . CI rW ^-ν ^YS Ο '-· CF3 70 - οι Ό 0 ο γπ ’Ο'· 71 / 7 HN V / l -N ) Y "1 Ί 0 GF3 72 Κ * V~ct ? >-'Λ / A /"'\ // Q L,/ 73 F Τ'! \^\γ« I J ,Η* F 0 CF3 74 , Ο Yi fT Λ /·**/ Ητ ν CÍ 75 97 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 76 Q3 }~α ο; < ί)\' \ k Α - η r CF3 η· Cf 0—^ b ην-'^'ν ον 78 α 7 0 Η ..Ν.. - t/ c! ) : κ / ' /1 ./>···'·! 0" “Η χ) 79 ÇI CF==^ [ *ν 0 f Ό .4, Α > ί ΝΥ JJ Κ> γ' όί Μ ί. ÇI ό===<^ 81 -rí, . /' Ρ Αο tf"ν'-·'· 01 / Ο wi S2 \ 0 98 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
Dados farmacológicos I. Teste analgésico utilizando o teste de contracções em ratinhos
Determinou-se a acção analgésica dos compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos do invento como acima descrito. Na Tabela II a seguir listam-se os dados correspondentes para o composto do Exemplo 89 do invento: 99 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
Tabela II
Composto de acordo com o Exemplo % de inibição da reacçao de contracçao para 10 mg/kg intravenoso 89 41
Os compostos do invento exibem uma eficácia analgésica de boa a muito boa. II. Determinação da inibição da reabsorção de noradrenalina e da reabsorção de serotonina (inibição da absorção de NA e de 5-HT)
Determinaram-se a inibição da absorção de noradrenalina e a inibição da absorção de 5-HT pelos compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos da fórmula geral I do invento do modo acima descrito. Os compostos do invento exibem uma inibição da reabsorção de NA e de 5-HT. de boa a muito boa.
Os valores para alguns dos compostos do invento estão listados na Tabela III a seguir:
Tabela III
Composto do % de inibição da absorção de 5-HT [10 μΜ] % de inibição da absorção de NA [10 μΜ] Exemplo 1 65 Exemplo 2 58 Exemplo 3 61 65 Exemplo 4 48 Exemplo 5 41 Exemplo 6 51 Exemplo 7 51 48 Exemplo 8 89 78 Exemplo 9 53 98 Exemplo 10 42 64 Exemplo 11 57 Exemplo 12 55 48 Exemplo 14 50 43 Exemplo 15 91 Exemplo 16 88 Exemplo 17 72 81 Exemplo 18 57 43 Exemplo 19 71 100 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
Exemplo 20 6 4 77 Exemplo 21 47 55 Exemplo 22 44 60 Exemplo 23 57 Exemplo 24 89 Exemplo 25 53 Exemplo 26 80 Exemplo 27 61 47 Exemplo 28 48 60 Exemplo 29 55 73 Exemplo 30 6 4 Exemplo 31 59 Exemplo 32 51 Exemplo 33 63 79 Exemplo 34 63 50 Exemplo 35 41 Exemplo 36 62 Exemplo 37 44 Exemplo 38 42 Exemplo 39 49 50 Exemplo 40 48 47 Exemplo 41 77 76 Exemplo 42 42 Exemplo 43 63 Exemplo 44 41 Exemplo 45 42 Exemplo 46 53 Exemplo 47 47 Exemplo 48 51 67 Exemplo 49 51 44 Exemplo 50 72 93 Exemplo 51 59 Exemplo 52 72 Exemplo 53 42 Exemplo 54 44 Exemplo 55 54 44 Exemplo 56 49 Exemplo 57 72 Exemplo 58 72 Exemplo 59 4 6 Exemplo 60 41 Exemplo 61 4 6 45 Exemplo 62 53 Exemplo 64 48 53 101 ΕΡ 1 176 128/ΡΤ
Exemplo 65 44 Exemplo 66 48 Exemplo 67 97 42 Exemplo 68 84 Exemplo 69 80 Exemplo 70 44 Exemplo 71 66 90 Exemplo 72 84 51 Exemplo 73 71 75 Exemplo 74 82 Exemplo 75 59 51 Exemplo 76 62 Exemplo 77 44 Exemplo 78 54 41 Exemplo 79 71 Exemplo 80 52 Exemplo 81 50 80 Exemplo 82 41 6 4 Exemplo 83 44 Exemplo 84 53 Exemplo 85 48 Exemplo 86 54 Exemplo 87 56 4 6 Exemplo 88 41 Exemplo 89 77
Lisboa, 2010-06-29

Claims (31)

  1. ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 1/47 REIVINDICAÇÕES 1. Compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-il-amina substituídos da fórmula geral I:
    O,
    na qual R1 representa um grupo -NR3R4 ou um grupo -NR5R6, R2 representa um resíduo alifático opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, linear ou ramificado, ou um resíduo cicloalifático opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, que compreende opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel e que pode estar ligado através de um grupo alquileno, um grupo alcenileno ou um grupo alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, ou um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo opcionalmente pelo menos monossubstituídos, que podem estar ligados através de um grupo alquileno, um grupo alcenileno ou um grupo alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, R3 representa um resíduo hidrogénio, ou um resíduo alifático opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, linear ou ramificado, ou um resíduo cicloalifático opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, que compreende opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel e que pode estar ligado através de um grupo alquileno, um grupo alcenileno ou um grupo alcinileno opcionalmente pelo menos ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 2/47 monossubstituídos, opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, ou um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo opcionalmente pelo menos monossubstituídos, que podem estar ligados através de um grupo alquileno, um grupo alcenileno ou um grupo alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, R4 representa um resíduo hidrogénio, ou um resíduo alifático opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, linear ou ramificado, ou um resíduo cicloalifático opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, que compreende opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel e que pode estar ligado através de um grupo alquileno, um grupo alcenileno ou um grupo alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, ou um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo opcionalmente pelo menos monossubstituídos, que podem estar ligados através de um grupo alquileno, um grupo alcenileno ou um grupo alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, R5 e R6 formam, em conjunto com o átomo de azoto que os une como membro do anel, um resíduo heterocíclico opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado, insaturado ou aromático, compreendendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional como membro do anel, opcionalmente na forma dos seus estereoisómeros puros, particularmente enantiómeros ou diastereoisómeros, dos seus racematos ou na forma de misturas dos estereoisómeros, particularmente os enantiómeros e/ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou em cada caso opcionalmente na forma de sais correspondentes ou em cada caso opcionalmente na forma de solvatos correspondentes. ΕΡ 1 176 128/PT 3/47 cicloalifático opcionalmente pelo menos monossubstituído, de três membros a sete membros, saturado ou insaturado, que compreende opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel e que pode estar ligado através de um grupo Ci-Cio alquileno, um grupo C2-Cio alcenileno ou um grupo C2-Ci0 alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, ou um residuo arilo ou um resíduo heteroarilo de cinco membros a doze membros opcionalmente pelo menos monossubstituídos que podem estar ligados através de um grupo Ci-Cio alquileno, um grupo C2-Cio alcenileno ou um grupo C2-Cio alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, preferivelmente um resíduo Ci-Cio alquilo linear ou ramificado, um resíduo C2-Ci0 alcenilo linear ou ramificado, ou um resíduo cicloalifático de cinco membros ou seis membros opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo como membro do anel, resíduo cicloalifático que pode estar ligado através de um grupo Ci_C5 alquileno ou um grupo C2_C5 alcenileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, ou um resíduo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tiofenilo ou 3-tiofenilo, que podem em cada caso estar pelo menos monossubstituídos e/ou podem em cada caso estar ligados através de um grupo Ci_C5 alquileno ou um grupo C2_C5 alcenileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, preferivelmente em particular um resíduo C1-C5 alquilo linear ou ramificado, um resíduo C2_C5 alcenilo linear ou ramificado, um resíduo cicloalifático de seis membros opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo como membro do anel, resíduo cicloalifático de seis membros que pode estar ligado através de um grupo Ci_C3 alquileno, ou um resíduo fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tiofenilo ou 3-tiofenilo, que podem em cada caso estar pelo menos monossubstituídos e/ou podem em cada caso estar ligados através de um grupo Ci_C5 alquileno ou um grupo ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 4/47 C2-C5 alcenileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um átomo de oxigénio como membro da cadeia.
  2. 3. Compostos de acordo com a reivindicação 1 ou reivindicação 2, caracterizados por R3 representar um resíduo hidrogénio, um resíduo Ci-Cio alifático opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, linear ou ramificado, um resíduo cicloalifático de três membros a sete membros opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo como membro do anel, resíduo cicloalifático que pode estar ligado através de um grupo Ci-Cio alquileno, um grupo C2-Cio alcenileno ou um grupo C2-C10 alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, ou um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo de cinco membros a doze membros opcionalmente pelo menos monossubstituídos, que podem estar ligados através de um grupo C1-C10 alquileno, um grupo C2-C10 alcenileno ou um grupo C2-C10 alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, preferivelmente um resíduo hidrogénio, ou um resíduo C1-C10 alquilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, linear ou ramificado, ou um resíduo cicloalifático de cinco membros, seis membros ou sete membros opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo como membro do anel, resíduo cicloalifático que pode estar ligado através de um grupo C1-C10 alquileno, um grupo C2-C10 alcenileno ou um grupo C2-C10 alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, ou um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo de cinco membros a doze membros opcionalmente pelo menos monossubstituídos, que podem estar ligados através de um grupo C1-C10 alquileno, um grupo C2-C10 alcenileno ou um grupo C2-C10 alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, ΕΡ 1 176 128/PT 5/47 preferivelmente em particular um resíduo hidrogénio, ou um resíduo Ci_3 alquilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, linear ou ramificado, ou um resíduo cicloalifático ligado através de um grupo Ci_3 alquileno e seleccionado entre o grupo consistindo de Ci-3 alquilo
    Cl-3 alquilo e
    ou um resíduo cicloalifático
    no qual o resíduo R7 representa um resíduo fenilo ou um resíduo benzofuranilo ligados através de um grupo metileno e opcionalmente monossubstituídos ou polissubstituídos, identicamente ou diferentemente, com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, fenoxi, benziloxi, fenilo, Ci_4 alcoxi ou Ci_4 alquiltio, ou o resíduo R3 representar um resíduo fenilo ligado opcionalmente através de um grupo metileno, resíduo fenilo que pode estar monossubstituído ou polissubstituído, ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 6/47 identicamente ou diferentemente, com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de di-(Ci_3)-alquilamino, C1-3 metoxi e morfolinilo.
  3. 4. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, caracterizados por o resíduo R4 representar um resíduo hidrogénio, ou um resíduo C1-C10 alifático opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, linear ou ramificado, ou um resíduo cicloalifático de três membros a sete membros opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, que compreende opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel e que pode estar ligado através de um grupo C1-C10 alquileno, um grupo C2-C10 alcenileno ou um grupo C2-C10 alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, ou um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo de cinco membros a doze membros opcionalmente pelo menos monossubstituídos que podem estar ligados através de um grupo C1-C10 alquileno, um grupo C2-C10 alcenileno ou um grupo C2-C10 alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, preferivelmente um resíduo hidrogénio, ou um resíduo C1-C10 alquilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, linear ou ramificado, ou um resíduo cicloalifático de cinco membros, seis membros ou sete membros opcionalmente pelo menos monossubstituído, saturado ou insaturado, que compreende opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro do anel e que pode estar ligado através de um grupo C1-C10 alquileno, um grupo C2-C10 alcenileno ou um grupo C2-C10 alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, ou um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo de cinco membros a doze membros opcionalmente pelo menos monossubstituídos que podem estar ligados através de um grupo C1-C10 alquileno, um grupo C2-C10 alcenileno ou um grupo C2-C10 alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, preferivelmente em particular um resíduo C1-3 alquilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, linear ou ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 7/47 ramificado, ou um resíduo cicloalifático ligado através de um grupo Ci^3 alquileno e seleccionado entre o grupo consistindo de Ci-3 alquilo
    H 0
    N.--C 3 alquilo
    ou um resíduo cicloalifático
    no qual o resíduo R7 representa um resíduo fenilo ou um resíduo benzofuranilo que está ligado através de um grupo metileno e que pode estar monossubstituído ou polissubstituído, identicamente ou diferentemente, com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, fenoxi, benziloxi, fenilo, Ci_4 alcoxi ou Ci_4 alquiltio, ou o resíduo R4 representar um resíduo fenilo ligado opcionalmente através de um grupo metileno, resíduo fenilo que pode estar monossubstituído ou polissubstituído, identicamente ou diferentemente, com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de di-(Ci-3)-alquilamino, Ci_3 metoxi e morfolinilo. ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 8/47
  4. 5. Compostos de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizados por R5 e R6 formarem, em conjunto com o átomo de azoto que os une como membro do anel, um residuo heterocíclico de cinco membros, seis membros ou sete membros, saturado, insaturado ou aromático, opcionalmente pelo menos monossubstituido compreendendo opcionalmente pelo menos um heteroátomo adicional como membro do anel, preferivelmente formarem, em conjunto com o átomo de azoto que os une como membro do anel, um residuo seleccionado entre o grupo
    no qual X representa hidrogénio ou um residuo C1-3 alquilo linear ou opcionalmente ramificado, e R8, R9 e R10 representam independentemente em cada caso um resíduo C1-6 alifático opcionalmente pelo menos monossubstituido, saturado ou insaturado, linear ou ramificado, ou um resíduo cicloalifático de cinco membros, seis membros ou sete membros opcionalmente pelo menos monossubstituido, saturado ou insaturado, opcionalmente compreendendo pelo menos um heteroátomo como membro do anel e ligado opcionalmente através de um grupo C1-6 alquileno, um grupo C2-6 alcenileno ou um grupo C2-6 alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituidos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo ou opcionalmente pelo menos um grupo carbonilo -(C=0) como membro da cadeia, residuo cicloalifático que pode estar fundido com um sistema de anel monocíclico ou policíclico opcionalmente pelo menos monossubstituido, ou um resíduo ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 9/47 arilo ou um resíduo heteroarilo de cinco membros ou seis membros opcionalmente pelo menos monossubstituídos ligados opcionalmente através de um grupo Ci_6 alquileno, C2-6 alcenileno ou C2-e alcinileno opcionalmente pelo menos monossubstituídos, grupos que compreendem opcionalmente pelo menos um heteroátomo como membro da cadeia, resíduos arilo ou heteroarilo que podem estar fundidos com um sistema de anel monocíclico ou policíclico opcionalmente pelo menos monossubstituído.
  5. 6. Compostos de acordo com a reivindicação 5, caracterizados por X representar um resíduo hidrogénio ou um resíduo metilo, R1 2 representar um resíduo C1-3 alquilo opcionalmente substituído com um grupo di-(Ci-3 alquilo) amino, ou um resíduo fenilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, um resíduo naftilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, um resíduo piridinilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, um resíduo furanilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, um resíduo tiofenilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, um resíduo pirrolidinilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, um resíduo benzo[1,3]dioxolilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um resíduo benzofuranilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, onde os resíduos cíclicos podem em cada caso estar ligados através de um grupo C1-3 alquileno ou um grupo C2-3 alcenileno, grupos que compreendem opcionalmente um grupo carbonilo -(C=0) como membro da cadeia e/ou podem estar monossubstituídos ou polissubstituídos, identicamente ou diferentemente, com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de -(C=0)-Ci-3 alquilo, C1-3 alcoxi, F, Cl, Br, -CN, CF3, CF2H e cfh2, R9 representar um resíduo C1-3 alquilo linear ou opcionalmente ramificado, R10 representar um resíduo pirrolidinilo ligado através de um grupo Ci—2 alquileno. 1 Compostos de acordo com qualquer uma das 2 reivindicações 1 a 6, caracterizados por ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 10/47 R1 representar um grupo -NR3R4 ou um grupo -NR5R6, R2 representar um resíduo Ci_5 alquilo linear ou ramificado, ou um resíduo C2-5 alcenilo linear ou ramificado, ou um resíduo ciclo-hexilo ligado opcionalmente através de um grupo -(CH2), um resíduo 1-naftilo ou um resíduo 2-naftilo ligados opcionalmente através de um grupo -(CH2) ou um grupo -(CH=CH), ou um resíduo 2-furanilo ou um resíduo 3-furanilo ligados opcionalmente através de um grupo -(CH2) ou um grupo -(CH=CH), ou um resíduo 2-tienilo ou um resíduo 3-tienilo ligados opcionalmente através de um grupo -(CH2) ou um grupo -(CH=CH), ou um resíduo fenilo não substituído ou pelo menos monossubstituído ligado opcionalmente através de um grupo - (CH2) , um grupo -(CH2)2, um grupo -C(H)(CH3) ou um grupo -(CH2)-0, os seus substituintes sendo preferivelmente seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de -F, -Cl, -Br, -OCH3, -OC2H5, CH3 e C2H5, R3 representar um resíduo hidrogénio ou um resíduo metilo, R4 representar um resíduo Ci_3 alquilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, linear ou ramificado, ou um resíduo cicloalifático ligado através de um grupo Ci_3 alquileno seleccionado entre o grupo consistindo de
    ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 11/47 ou um resíduo cicloalifático
    onde o resíduo R7 representa um resíduo fenilo ou um resíduo benzofuranilo ligados através de um grupo metileno e monossubstituídos ou polissubstituídos, identicamente ou diferentemente, com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, CF3, CHF2, CH2F, fenoxi, benziloxi, fenilo, C1-4 alcoxi e C1-4 alquiltio, ou o resíduo R4 representar um resíduo fenilo ligado opcionalmente através de um grupo metileno, resíduo fenilo que pode estar monossubstituído ou polissubstituído, identicamente ou diferentemente, com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de di-(C1-3) alquilamino, C1-3 metoxi e morfolinilo, R5 e R6 formarem, em conjunto com o átomo de azoto que os une, um resíduo seleccionado entre o grupo e
    onde X representa um resíduo hidrogénio ou um grupo metilo, ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 12/47 R8 representa um resíduo C1-3 alquilo, linear ou ramificado, opcionalmente substituído com um grupo dimetilamino, um resíduo fenilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, um resíduo naftilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, um resíduo piridinilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, um resíduo furanilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, um resíduo tiofenilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, um resíduo pirrolidinilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, um resíduo benzo[1,3]dioxolilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, ou um resíduo benzofuranilo opcionalmente pelo menos monossubstituído, onde os resíduos cíclicos podem em cada caso estar ligados através de um grupo C1-3 alquileno ou um grupo C2-3 alcenileno, grupos que compreendem opcionalmente um grupo carbonilo -(C=0) como membro da cadeia e/ou podem estar monossubstituídos ou polissubstituídos, identicamente ou diferentemente, com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de -(C=0)Ci_3 alquilo, C1-3 alcoxi, F, Cl, Br, -CN, CF3, CF2H e cfh2, R9 representa um resíduo metilo ou um resíduo etilo, e R10 representa um resíduo pirrolidinilo ligado através de um grupo -(CH2) .
  6. 8. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 7, caracterizados por R1 representar um grupo -NR3R4 ou um grupo -NR5R6; R2 representar um resíduo C1-10 alifático opcionalmente substituído, saturado ou insaturado, linear ou ramificado; um resíduo cicloalifático de 3 membros, 4 membros, 5 membros, 6 membros, 7 membros, 8 membros ou 9 membros opcionalmente substituído, insaturado ou saturado, que pode estar ligado através de um grupo C1-5 alquileno, um grupo C2-s alcenileno ou um grupo C2-s alcinileno opcionalmente substituídos, lineares ou ramificados, cada um destes grupos compreendendo opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos como membros da cadeia, ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 13/47 ou um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo de 5 membros a 14 membros opcionalmente substituídos, que podem estar ligados através de um grupo Ci-5 alquileno, um grupo C2-s alcenileno ou um grupo C2-5 alcinileno opcionalmente substituídos, lineares ou ramificados, grupos que compreendem opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos como membros da cadeia; R3 representar um resíduo hidrogénio, substituído, ou um resíduo C1-10 alifático opcionalmente saturado ou insaturado, linear ou ramificado, ou um resíduo cicloalifático de três membros, quatro membros, cinco membros, seis membros, sete membros, oito membros ou nove membros opcionalmente substituído, insaturado ou saturado, que pode estar ligado através de um grupo C1-5 alquileno, um grupo C2-5 alcenileno ou um grupo C2-5 alcinileno opcionalmente substituídos, lineares ou ramificados, grupos que compreendem opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos como membros da cadeia, ou um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo de cinco membros a catorze membros opcionalmente substituídos, que podem estar ligados através de um grupo C1-5 alquileno, um grupo C2-5 alcenileno ou um grupo C2-5 alcinileno opcionalmente substituídos, lineares ou ramificados, grupos que compreendem opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos como membros da cadeia; R4 representar um resíduo hidrogénio, ou um resíduo C1-10 alifático opcionalmente substituído saturado ou insaturado, linear ou ramificado, ou um resíduo cicloalifático de três membros, quatro membros, cinco membros, seis membros, sete membros, oito membros ou nove membros opcionalmente substituído, insaturado ou saturado, que pode estar ligado através de um grupo Ci—5 alquileno, um grupo C2-5 alcenileno ou um grupo C2-5 alcinileno opcionalmente substituídos, lineares ou ramificados, grupos que compreendem opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos como membros da cadeia, ΕΡ 1 176 128/PT 14/47 ou um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo de cinco membros a catorze membros opcionalmente substituídos, que podem estar ligados através de um grupo C1-5 alquileno, um grupo C2-5 alcenileno ou um grupo C2-5 alcinileno opcionalmente substituídos, lineares ou ramificados, grupos que compreendem opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos como membros da cadeia; R5 e R6 formarem, em conjunto com o átomo de azoto que os liga como membro do anel, um resíduo heterocicloalifático de quatro membros, cinco membros, seis membros, sete membros, oito membros ou nove membros opcionalmente substituído, saturado ou insaturado, onde em cada caso o resíduo heterocicloalifático pode estar substituído com um resíduo R8 e opcionalmente com um resíduo X ou um resíduo R9 ou um resíduo R10 e/ou podem ter ainda 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de oxigénio, azoto e enxofre como membros do anel; X representa um resíduo C1-10 alifático, saturado ou insaturado, linear ou ramificado; R8, R9 ou R10 representa independentemente em cada caso um resíduo C1-10 alifático opcionalmente substituído, saturado ou insaturado, linear ou ramificado, um resíduo cicloalifático de três membros, quatro membros, cinco membros, seis membros, sete membros, oito membros ou nove membros opcionalmente substituído, insaturado ou saturado, resíduo que pode estar ligado através de um grupo C1-5 alquileno, um grupo C2-5 alcenileno ou um grupo C2-5 alcinileno opcionalmente substituídos, lineares ou ramificados, grupos que compreendem opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos como membros da cadeia e/ou opcionalmente compreendem um grupo carbonilo -(C=0) como membro da cadeia, e/ou resíduo que pode estar fundido com um sistema de anel mono ou policíclico opcionalmente substituído, saturado, insaturado ou aromático, ou um resíduo arilo ou um resíduo heteroarilo de cinco membros a catorze membros opcionalmente substituídos, resíduos que podem estar ligados através de um grupo C1-5 alquileno, um grupo C2-5 grupo ou um grupo C2-5 alcinileno ΕΡ 1 176 128/PT 15/47 opcionalmente substituídos, lineares ou ramificados, grupos que compreendem opcionalmente 1 ou 2 heteroátomos como membros da cadeia e/ou compreendem opcionalmente um grupo carbonilo -(C=0) como membro da cadeia, e/ou resíduos que podem estar fundidos com um sistema de anel monocíclico ou policíclico opcionalmente substituído, saturado ou insaturado; onde os resíduos Ci-io alifáticos acima mencionados podem em cada caso estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 subst ituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -N02, hidroxi, Ci-6 alcoxi, -NH2, -NH-(Ci-3 alquilo), -N(Ci-3 alquilo) (C1-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo e -N(fenilo)2; os resíduos cicloalifáticos acima mencionados podem em cada caso estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -Ci_6 alcoxi, -NH2, -NH- (C1-3 alquilo), -N(Ci-3 alquilo) (C1-3 alquilo), -NH-fenilo, —N (Ci—3 alquilo)-fenilo, -N(fenilo)2, SH, -C1-6 alquiltio, -C1-6 alquilo, - (CH2) benzo [b] furanilo, fenoxi, benziloxi, fenilo e benzilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos fenoxi, benziloxi, fenilo, -(CH2)- benzo[b]furanilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -C1-4 alquilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -C1-4 alcoxi, -C1-4 alquiltio, fenoxi, fenilo e benziloxi, e os resíduos cicloalifáticos acima mencionados podem em cada caso compreender 1, 2 ou 3 heteroátomos seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de oxigénio, azoto e enxofre; os grupos Ci_5 alquileno, os grupos C2_5 alcenileno ou os grupos C2-5 alcinileno acima mencionados podem em cada caso estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -N02, hidroxi, C1-6 alcoxi, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), -N(Ci-3 alquilo) (C1-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo, -N(fenilo)2 e fenilo, e ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 16/47 os grupos Ci_s alquileno, os grupos C2-5 alcenileno ou os grupos C2-5 alcinileno acima mencionados podem em cada caso compreender 1 ou 2 heteroátomos seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de oxigénio, azoto e enxofre; os resíduos arilo ou os resíduos heteroarilo acima mencionados podem em cada caso estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -Ci_6 alcoxi, (C=0)-CH3, -O-CF3, -S-CF3, SH, -C1-6 alquiltio, -Ci_6 alquilo, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), -N(Ci-3 alquilo) (Ci-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo, -N(fenilo)2, fenoxi, benziloxi, fenilo, benzilo e morfolinilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos fenoxi, benziloxi, fenilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, hidroxi, -CF 3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-6 alcoxi, -0-CF3, -S-CF3, fenilo e benziloxi, e os resíduos heteroarilo acima mencionados podem em cada caso compreender 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos como membros do anel seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de oxigénio, azoto e enxofre; e os anéis dos sistemas de anel monocíclicos ou policíclicos acima mencionados podem em cada caso estar opcionalmente substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -C1-6 alcoxi, -0-CF3, -S-CF3, SH, —C1-6 alquiltio, -C1-6 alquilo, -NH2, -NH-(Ci-3 alquilo), -N(Ci-3 alquilo) (Ci-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo, -N(fenilo)2r fenoxi, benziloxi, fenilo, benzilo e morfolinilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos fenoxi, benziloxi, fenilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, hidroxi, -CF3, -SF5, -CN, -NO2, -C1-6 alcoxi, -O-CF3, -S-CF3, fenilo e benziloxi, e os anéis dos sistemas de anel monocíclicos ou policíclicos acima mencionados são cada um anéis de cinco membros, seis ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 17/47 membros ou sete membros e podem em cada caso compreender 1, 2, 3, 4 ou 5 heteroátomos como membros do anel que são seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de oxigénio, azoto e enxofre; em cada caso opcionalmente na forma dos seus estereoisómeros puros, particularmente enantiómeros ou diastereoisómeros, os seus racematos ou na forma de uma mistura de estereoisómeros, particularmente os enantiómeros e/ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou em cada caso na forma de sais correspondentes, ou em cada caso na forma de solvatos correspondentes.
  7. 9. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 8, caracterizados por o resíduo R2 representar um resíduo alquilo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, 1,1-dimetilpropilo e n-hexilo, onde o resíduo alquilo pode em cada caso estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -NO2, hidroxi, C1-6 alcoxi, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), -N(Ci-3 alquilo) (C1-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo e -N(fenilo)2; ou um resíduo alcenilo seleccionado entre o grupo consistindo de vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo e pent-1,3-dienilo, onde o resíduo alcenilo pode em cada caso estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 subst ituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -NO2, hidroxi, C1-6 alcoxi, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), —N (Ci-3 alquilo) (C1-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo e -N(fenilo)2; ou um resíduo (hetero)cicloalifático seleccionado entre o grupo consistindo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, imidazolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tetra-hidropiranilo, azepanilo, diazepanilo e ditiolanilo, onde o resíduo (hetero)cicloalifático pode em cada caso ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 18/47 estar ligado através de um grupo Ci_5 alquileno não substituído, linear ou ramificado, e/ou estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -Ci-6 alcoxi, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), -N(Ci_3 alquilo) (Ci_3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo, -N(fenilo)2, SH, -Ci_6 alquiltio, -Ci_6 alquilo, - (CH2)-benzo[b]furanilo, fenoxi, benziloxi, fenilo e benzilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos fenoxi, benziloxi, fenilo, - (CH2)-benzo[b]furanilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, —Ci-4 alquilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -Ci_4 alcoxi, —Ci-4 alquiltio, fenoxi, fenilo e benziloxi; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, onde o resíduo pode em cada caso estar ligado através de um grupo C1-5 alquileno ou um grupo C2-s alcenileno lineares ou ramificados, não substituídos, grupos que compreendem opcionalmente um átomo de oxigénio como membro da cadeia, e/ou pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, —C1-6 alcoxi, -0-CF3, -S-CF3, SH, -C1-6 alquiltio, —C1-6 alquilo, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), -N(Ci_3 alquilo) (C1-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo, -N (fenilo) 2, fenoxi, benziloxi, fenilo, benzilo e morfolinilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos fenoxi, benziloxi, fenilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, hidroxi, -CF3, -SF5, -CN, -N02, —C1-6 alcoxi, -O-CF3, -S-CF3, fenilo e benziloxi; preferivelmente R2 representar um resíduo alquilo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, 1,1-dimetilpropilo e n-hexilo; ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 19/47 ou um resíduo alcenilo seleccionado entre o grupo consistindo de vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo e pent-1,3-dienilo; ou um resíduo cicloalifático seleccionado entre o grupo consistindo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo e ciclo-heptenilo, que pode estar ligado através de um grupo - (CH2) , um grupo -(CH2)2, um grupo -CH(CH3) ou um grupo - (CH2) 3 e/ou pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -0-CH3, -O-C2H5, -0-C3H7, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N-(CH3)2, -N(C2H5)2, -N (CH3) (C2H5) , -NH-fenilo, -N (CH3)-fenilo, -N(C2H5)-fenilo, -N (fenilo) 2, SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-C3H7, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo e terc-butilo; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tiofenilo ou 3-tiofenilo, que pode estar ligado através de um grupo -(CH2), um grupo -(CH2)2, um grupo -(CH2)-0, um grupo -CH(CH3), um grupo -(CH=CH) ou um grupo -(CH2)3 e/ou pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -o-cf3, -S-CF3, -SH, -s-ch3, -s-c2h5, -s-c3h7, -S- C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N-(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3) (C2H5) , -NH-fenilo, -N (CH3)-fenilo, -N(C2H5)- fenilo, -N(fenilo)2f fenoxi, benziloxi, fenilo, benzilo e morfolinilo; preferivelmente em particular R2 representar um resíduo alquilo seleccionado entre o grupo consistindo de n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo e 1, 1-dimetilpropilo; ou um resíduo alcenilo seleccionado entre o grupo consistindo de 1-pentenilo, 2-pentenilo e pent-1,3-dienilo; ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 20/47 ou um resíduo cicloalifático seleccionado entre o grupo consistindo de ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo, que está ligado através de um grupo -(CH2); ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tiofenilo ou 3-tiofenilo, que pode estar ligado através de um grupo -(CH2), um grupo -(CH2)2, um grupo -(CH2)-0, um grupo -CH(CH3), um grupo -(CH=CH) ou um grupo -(CH2)3 e/ou pode estar substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -O-CH3, -0-C2H5, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo.
  8. 10. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 9, caracterizados por o resíduo R3 representar um resíduo hidrogénio; ou um resíduo alquilo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, 1,1-dimetilpropilo e n-hexilo, onde o resíduo alquilo pode em cada caso estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -N02, hidroxi, Ci-6 alcoxi, -NH2, -NH-(Ci-3 alquilo), -N(Ci_3 alquilo) (C1-3 alquilo), -NH-fenilo, —N (Ci-3 alquilo)-fenilo e -N(fenilo)2; ou um resíduo alcenilo seleccionado entre o grupo consistindo de vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo e pent-1,3-dienilo, onde o resíduo alcenilo pode em cada caso estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -N02, hidroxi, C1-6 alcoxi, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), —N (Ci-3 alquilo) (Ci-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo e -N(fenilo)2; ou um resíduo (hetero)cicloalifático seleccionado entre o grupo consistindo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, imidazolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 21/47 tetra-hidropiranilo, azepanilo, diazepanilo e ditiolanilo, onde o resíduo (hetero)cicloalifático pode em cada caso estar ligado através de um grupo C1-5 alquileno não substituído, linear ou ramificado, e/ou pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -C1-6 alcoxi, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), -N(Ci_3 alquilo) (C1-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo, -N (fenilo) 2,· -SH, -C1-6 alquiltio, -Ci-6 alquilo, - (CH2)-benzo[b]furanilo, fenoxi, benziloxi, fenilo e benzilo, onde em cada caso a porção ciclica dos resíduos fenoxi, benziloxi, fenilo, - (CH2)-benzo[b]furanilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, —C1-4 alquilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -C1-4 alcoxi, —C1-4 alquiltio, fenoxi, fenilo e benziloxi; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, onde o resíduo pode em cada caso estar ligado através de um grupo C1-5 alquileno ou um grupo C2-5 alcenileno não substituídos, lineares ou ramificados, grupos que compreendem opcionalmente um átomo de oxigénio como membro da cadeia, e/ou o referido resíduo pode em cada caso estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -Ci_6 alcoxi, -0-CF3, -S-CF3, -SH, —Ci—6 alquiltio, -C1-6 alquilo, -NH2, -NH-(Ci-3 alquilo), -N(Ci-3 alquilo) (C1-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci-3 alquilo)-fenilo, -N (fenilo) 2, fenoxi, benziloxi, fenilo, benzilo e morfolinilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos fenoxi, benziloxi, fenilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, hidroxi, -CF3, -SF5, -CN, -N02, -C1-6 alcoxi, -0- CF3, -S-CF3, fenilo e benziloxi; preferivelmente R3 representar um resíduo hidrogénio; ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 22/47 ou um resíduo alquilo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, n-butilo e n-pentilo, onde o resíduo alquilo pode em cada caso estar substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N-(CH3)2, -N (C2H5) 2, -N (CH3) (C2H5) , -NH-fenilo, -N(CH3)-fenilo, -N(C2H5)-fenilo e -N(fenilo)2; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de —N > ’ — Η O \_/ \_/
    que pode estar ligado através de um grupo -(CH2), um grupo - (CH2) 2, um grupo -(CH2)-0, um grupo -CH(CH3), um grupo - (CH=CH) ou um grupo -(CH2)3 e/ou pode estar substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de metilo, etilo e n-propilo; ou o resíduo seguinte
    I que pode estar substituído com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de -(CH2)-benzo[b]furanilo e benzilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos - (CH2)-benzo[b]furanilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -C1-4 alquilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -Ci_4 alcoxi, -Ci_4 alquiltio, fenoxi, fenilo e benziloxi; ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 23/47 ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo e naftilo, onde o resíduo pode em cada caso estar ligado através de um grupo -(CH2), um grupo -(CH2)2 ou um grupo - (CH2) 3 e/ou pode estar substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de -Ci_6 alcoxi, -Ci_6 alquilo, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), -N(Ci-3 alquilo) (C1-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo, -N(fenilo)2 e morfolinilo; preferivelmente em particular R3 representar um resíduo hidrogénio; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, - (CH2)-N (CH3) 2, - (CH2) - (CH2)-N (CH3) 2, - (CH2) - (CH2) - (CH2) -N(CH3) 2, - (CH2) - (CH2) -N(C2H5) 2, - (CH2) - (CH2) - (CH2) -N(C2H5)2, -(CH2)-(CH2)-N(CH3) (fenilo) e - (CH2) - (CH2)- (CH2) -N(CH3) (fenilo) ; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de
    e
    que pode estar substituído com um resíduo metilo; ou o resíduo seguinte ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 24/47 que pode estar substituído no átomo de azoto com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de - (CH2)-benzo[b]furanilo e benzilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos - (CH2)-benzo[b]furanilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CF3, -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -S-CH3, -S-C2H5, -S-C3H7, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, fenoxi e benziloxi; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo e benzilo, onde a porção cíclica dos resíduos fenilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -N- (CH3) 2, -N (C2H5) 2 e morfolinilo; muito preferivelmente em particular R3 representar um resíduo hidrogénio ou um resíduo metilo.
  9. 11. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 10, caracterizados por o resíduo R4 representar um resíduo hidrogénio; ou um resíduo alquilo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, 1,1-dimetilpropilo e n-hexilo, onde o resíduo alquilo pode em cada caso estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -NO2, hidroxi, C1-6 alcoxi, -NH2, -NH-(C1-3 alquilo), -N(Ci-3 alquilo)(C1-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci-3 alquilo)-fenilo e -N(fenilo)2} ou um resíduo alcenilo seleccionado entre o grupo consistindo de vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo e pent-1,3-dienilo, onde o resíduo alcenilo pode em cada caso estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -NO2, hidroxi, C1-6 alcoxi, -NH2, -NH-(Ci-3 alquilo), ΕΡ 1 176 128/PT 25/47 -Ν (Ci-3 alquilo) (Ci^3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo e -N(fenilo)2; ou um resíduo (hetero)cicloalifático seleccionado entre o grupo consistindo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, imidazolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tetra-hidropiranilo, azepanilo, diazepanilo e ditiolanilo, onde o resíduo (hetero)cicloalifático pode em cada caso estar ligado através de um grupo C1-5 alquileno não substituído, linear ou ramificado, e/ou pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -Ci_6 alcoxi, -NH2, -NH-(Ci-3 alquilo), -N(Ci_3 alquilo) (C1-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo, -N (fenilo) 2, -SH, -C1-6 alquiltio, -C1-6 alquilo, - (CH2)-benzo[b]furanilo, fenoxi, benziloxi, fenilo e benzilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos fenoxi, benziloxi, fenilo, - (CH2)-benzo[b]furanilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, —C1-4 alquilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -Ci_4 alcoxi, -Ci_ 4 alquiltio, fenoxi, fenilo e benziloxi; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo, naftilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, onde o resíduo pode em cada caso estar ligado através de um grupo C1-5 alquileno ou um grupo C2-s alcenileno não substituídos, lineares ou ramificados, grupos que compreendem opcionalmente um átomo de oxigénio como membro da cadeia, e/ou o referido resíduo pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -Ci_6 alcoxi, -0-CF3, -S-CF3, -SH, -C1-6 alquiltio, -C1-6 alquilo, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), —N (Ci-3 alquilo) (Ci-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci-3 alquilo)-fenilo, -N(fenilo)2, fenoxi, benziloxi, fenilo, benzilo e morfolinilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 26/47 fenoxi, benziloxi, fenilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, hidroxi, -CF3, -SF 5, -CN, -NO2, -C1-6 alcoxi, -O-CF3, -S-CF3, fenilo e benziloxi; preferivelmente R4 representar um resíduo hidrogénio; ou um resíduo alquilo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, n-butilo e n-pentilo, onde o resíduo alquilo pode em cada caso estar substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -14-(0¾) 2, -N(C2H5)2, -N(CH3) (C2H5) , -NH-fenilo, -N(CH3)-fenilo, -N(C2H5)- fenilo e -N(fenilo)2, ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de
    que pode estar ligado através de um grupo -(0¾) , um grupo -(0¾) 2/ um grupo -(CH2)-0, um grupo -011(0¾) , um grupo - (CH=CH) ou um grupo -(0¾¾ e/ou pode estar substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de metilo, etilo e n-propilo; ou o resíduo seguinte ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 27/47
    que pode estar substituído com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de - (CH2)-benzo[b]furanilo e benzilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos - (CH2)-benzo[b]furanilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, —Ci-4 alquilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -C1-4 alcoxi, -Ci_4 alquiltio, fenoxi, fenilo e benziloxi; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo e naftilo, onde o resíduo pode em cada caso estar ligado através de um grupo -(CH2), um grupo -(CH2)2 ou um grupo - (CH2) 3 e/ou pode estar substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de -Ci_6 alcoxi, -C1-6 alquilo, -NH2, -NH-(Ci-3 alquilo), -N(Ci_3 alquilo) - (C i_3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo, -N(fenilo)2 e morfolinilo; preferivelmente em particular R4 representar um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, - (CH2) -N (CH3) 2, - (CH2) - (CH2) -N (CH3) 2 -(CH2)- (CH2)-(CH2)-N(CH3)2, - (CH2) - (CH2) -N (C2H5) 2, -(CH2)-(CH2)-(CH2)- N(C2H5)2, -(CH2)-(CH2)-N(CH3) (fenilo) e - (CH2) - (CH2) - (CH2)- N (CH3) (fenilo) ; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de
    ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 28/47 que pode estar substituído com um resíduo metilo; ou o resíduo seguinte
    que pode estar substituído no átomo de azoto com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de - (CH2)-benzo[b]furanilo e benzilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos - (CH2)-benzo[b]furanilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CF3, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -S-CH3, -S-C2H5, -S-C3H7, -S-C(CH3) 3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, fenoxi e benziloxi; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo e benzilo, onde a porção cíclica dos resíduos fenilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de -O-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -N-(CH3)2, -N(C2H5)2 e morfolinilo.
  10. 12. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 11, caracterizados por R5 e R6 formarem, em conjunto com o átomo de azoto que os une como membro do anel, um resíduo heterocicloalifático seleccionado entre o grupo consistindo de piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, pirrolidinilo, azepanilo, diazepanilo e piperidinilo, onde o resíduo heterocicloalifático pode estar substituído com um resíduo R8 e opcionalmente um resíduo X ou um resíduo R9 ou um resíduo R10; preferivelmente em particular R5 e R6 formarem, em conjunto com o átomo de azoto que os une como membro do anel, um dos resíduos seguintes ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 29/47
  11. 13. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 12, caracterizados por o resíduo X representar um resíduo alquilo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, 1.1- dimetilpropilo e n-hexilo; preferivelmente X representar um resíduo metilo.
  12. 14. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 13, caracterizados por os resíduos R8, R9 e R10 representarem cada um independentemente um resíduo alquilo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, 1.1- dimetilpropilo e n-hexilo, onde o resíduo alquilo pode em cada caso estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -NO2, hidroxi, C1-6 alcoxi, -NH2, -NH- (C1-3 alquilo), -N(Ci_3 alquilo) (C1-3 alquilo), -NH-fenilo, —N (Ci-3 alquilo)-fenilo e -N(fenilo)2; ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 30/47 ou um resíduo alcenilo seleccionado entre o grupo consistindo de vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 3-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo e pent-1,3-dienilo, onde o resíduo alcenilo pode em cada caso estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -NO2, hidroxi, C1-6 alcoxi, -NH2, -NH-(Ci-3 alquilo), —N (Ci-3 alquilo) (C1-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci-3 alquilo)-fenilo e -N(fenilo)2; ou um resíduo (hetero)cicloalifático seleccionado entre o grupo consistindo de ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo, ciclopentenilo, ciclo-hexenilo, ciclo-heptenilo, imidazolidinilo, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidrotiofenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tiomorfolinilo, tetra-hidropiranilo, azepanilo, diazepanilo e ditiolanilo, onde o resíduo (hetero)cicloalifático pode em cada caso estar ligado através de um grupo C1-5 alquileno, linear ou ramificado, compreendendo opcionalmente um grupo carbonilo -(C=0) como membro da cadeia e/ou pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -C1-6 alcoxi, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), -N(Ci_3 alquilo) (C1-3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo, -N(fenilo)2, -SH, -C1-6 alquiltio, -C1-6 alquilo, - (CH2)-benzo[b]furanilo, fenoxi, benziloxi, fenilo e benzilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos fenoxi, benziloxi, fenilo, - (CH2)-benzo[b]furanilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, —Ci—4 alquilo, -CF3, -CHF2, -CH2F, -C1-4 alcoxi, -Ci-4 alquiltio, fenoxi, fenilo e benziloxi; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo, naftilo, 1,3-benzodioxolilo, 1,4-benzodioxanilo, tiofenilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo, pirazinilo, piranilo, triazolilo, piridinilo, imidazolilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furanilo, benzo[b]tiofenilo, tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirazinilo, pirimidinilo, indazolilo, quinazolinilo, quinolinilo e isoquinolinilo, onde o resíduo pode em cada caso estar ligado através de um grupo C1-5 alquileno ou um grupo C2_s EP 1 176 128/PT 31/47 alcenileno, lineares ou ramificados, opcionalmente substituídos com um resíduo fenilo e compreendendo opcionalmente um grupo carbonilo -(C=0) como membro da cadeia e/ou podem em cada caso estar substituídos com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -Ci-6 alcoxi, -0-CF3, -S-CF3, )C=0)-CH3, -SH, —Ci-6 alquiltio, -Ci_6 alquilo, -NH2, -NH-(Ci_3 alquilo), -N(Ci_3 alquilo) (Ci_3 alquilo), -NH-fenilo, -N(Ci_3 alquilo)-fenilo, -N(fenilo)2, fenoxi, benziloxi, fenilo, benzilo e morfolinilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos fenoxi, benziloxi, fenilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, hidroxi, -CF3, -SF5, -CN, -N02, —Ci-6 alcoxi, -0-CF3, -S-CF3, fenilo e benziloxi; preferivelmente R8 representar um resíduo alquilo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, terc-butilo e n-pentilo, onde o resíduo alquilo pode em cada caso estar substituído com 1 ou 2 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de nh2, -nh-ch3, -nh-c2h5, -N-(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3) (C2H5) , -NH-fenilo, -N(CH3) -fenilo, -N (C2H5)-fenilo e -N(fenilo)2; ou um resíduo cicloalifático seleccionado entre o grupo consistindo de pirrolidinilo e piperidinilo, resíduo cicloalifático que pode estar ligado através de um grupo -(C=0) ou um grupo -(CH2)-(C=0) e/ou pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -NH2, -nh-ch3, -NH-C2H5, -N-(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3) (C2H5) , -NH-fenilo, -N(CH3)-fenilo, -N (C2H5) -fenilo, -N(fenilo)2, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-C3H7, -S-C (CH3) 3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo e terc-butilo; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2- tiofenilo, 3-tiofenilo, 1-piridinilo, 2-piridinilo, 3- piridinilo, benzo[b]furanilo, 1,3-benzodioxolilo e 1,4-benzodioxanilo, resíduo que pode estar ligado através de um grupo -(C=0), um grupo -(CH2), um grupo -(CH2)2, um grupo ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 32/47 -CH(CH3), um grupo -(CH=CH), um grupo -(CH2) -(C=0), um grupo - (CH2) - (CH=CH) ou um grupo -(CH2)3 e/ou pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, (C=0)-CH3, -0-CH3, -0-C2H5, -o-c3h7, -o-cf3, -s-cf3, -sh, -s-ch3, -s-c2h5, -s-c3h7, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N-(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3) (C2Hs) , -NH-fenilo, -N(CH3)-fenilo, -N (C2H5)-fenilo, -N(fenilo)2, fenoxi, benziloxi, fenilo, benzilo e morfolinilo; R9 representar um resíduo alquilo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo, 1, 1-dimetilpropilo e n-hexilo, e R10 representar um resíduo cicloalifático seleccionado entre o grupo consistindo de pirrolidinilo e piperidinilo, resíduo cicloalifático que pode estar ligado através de um grupo -(CH2), um grupo -(CH2)2, um grupo -CH(CH3) ou um grupo - (CH2) 3 e/ou pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -0-CH3, -0-C2Hs, —0—C3H7, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N— (CH3) 2, -N(C2H5)2, -N(CH3) (C2H5) , -NH-fenilo, -N(CH3) fenilo, -N(C2H5) fenilo, -N (fenilo) 2, -SH, -S-CH3, -S-C2H5, -S-C3H7, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo e terc-butilo; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo, 1-naftilo e 2-naftilo, resíduo que pode estar ligado através de um grupo -(CH2), um grupo -[(CH)fenil], um grupo -(CH2) 2 e um grupo -(CH2)3 e/ou pode estar substituído com 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, hidroxi, -0-CH3, -0-C2H5, -0-C3H7, -0-CF3, -S-CF3, tio, -S-CH3, -S-C2H5, -S-C3H7, -S-C (CH3) 3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, -NH2, -NH-CH3, -NH-C2H5, -N-(CH3)2, -N(C2H5)2, -N(CH3) (C2H5) , -NH-fenilo, -N (CH3)-fenilo, -N (C2H5)-fenilo, -N(fenilo)2, fenoxi, benziloxi, fenilo, benzilo e morfolinilo; ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 33/47 preferivelmente em particular R8 representar um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo e -(CH2)-(CH2)-N(CH3)2, ou um resíduo pirrolidinilo que está ligado através de um grupo - (CH2) - (C=0) , ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 1-piridinilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, benzo[b]furanilo, 1,3-benzodioxolilo e 1, 4-benzodioxanilo, resíduo que pode estar ligado através de um grupo -(C=0), um grupo -(CH2), um grupo -(CH2)2, um grupo -CH(CH3), um grupo -(CH=CH), um grupo - (CH2) - (C=0) , um grupo - (CH2) - (CH=CH) ou um grupo -(CH2)3 e/ou pode estar substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -(C=0)-CH3, -0-CH3 e -0-C2H5, R9 representar um resíduo metilo ou um resíduo etilo e R10 representar um resíduo pirrolidinilo, que está ligado através de um grupo —(CH2) , ou um resíduo benzidrilo.
  13. 15. Compostos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 14, caracterizados por R1 representar um grupo -NR3R4 ou um grupo -NR5R6; R2 representar um resíduo alquilo seleccionado entre o grupo consistindo de n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, n-pentilo, sec-pentilo e 1,1-dimetilpropilo; ou um resíduo alcenilo seleccionado entre o grupo consistindo de 1-pentenilo, 2-pentenilo e pent-1,3-dienilo; ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 34/47 ou um resíduo cicloalifático seleccionado entre o grupo consistindo de ciclopentilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo, que está ligado através de um grupo -((¾) ; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-furanilo, 3-furanilo, 2-tiofenilo ou 3-tiofenilo, resíduo que pode estar ligado através de um grupo -(CH2), um grupo -(CH2)2, um grupo -(CH2)-0, um grupo -CH(CH3), um grupo -(CH=CH) ou um grupo - (CH2) 3 e/ou pode estar substituído com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -O-CH3, -0-C2H5, metilo, etilo, n-propilo e isopropilo; R3 representar um resíduo hidrogénio ou um resíduo metilo; R4 representar um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, - (CH2)-N(CH3) 2, -(CH2)-(CH2)-N(CH3)2, -(CH2)-(CH2)-(CH2)-N(CH3)2, -(CH2)-(CH2)- N(C2H5)2, -(CH2)-(CH2)-(CH2)-N(C2H5)2, -(CH2)-(CH2)-N(CH3)- (fenilo) e - (CH2) - (CH2) - (CH2)-N(CH3) - (fenilo) ; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de
    que pode estar substituído com um resíduo metilo; ou o resíduo seguinte ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 35/47 que pode estar substituído no átomo de azoto com um substituinte seleccionado entre o grupo consistindo de - (CH2)-benzo[b]furanilo e benzilo, onde em cada caso a porção cíclica dos resíduos - (CH2)-benzo[b]furanilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CF3, -0-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -S-CH3, -S-C2H5, -S-C3H7, -S-C(CH3)3, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, fenoxi e benziloxi; ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo e benzilo, onde a porção cíclica dos resíduos fenilo e benzilo pode estar substituída com 1, 2 ou 3 substituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de -O-CH3, -O-C2H5, -O-C3H7, -N- (CH3) 2, —N (C2H5) 2 e morfolinilo; R5 e R6 formarem, em conjunto com o átomo de azoto que os une como membro do anel, um dos resíduos seguintes
    X representa um resíduo metilo, R8 representa um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo e -(CH2)-(CH2)-N(CH3)2, ou um resíduo pirrolidinilo que está ligado através de um grupo - (CH2) - (C=0) , ou um resíduo seleccionado entre o grupo consistindo de fenilo, 1-naftilo, 2-naftilo, 2-tiofenilo, 3-tiofenilo, 1-piridinilo, 2-piridinilo, 3-piridinilo, benzo[b]furanilo, 1,3-benzodioxolilo e 1,4-benzodioxanilo, resíduo que pode ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 36/47 estar ligado através de um grupo -(C=0), um grupo -(CH2), um grupo — (CH2) 2, um grupo -CH(CH3), um grupo -(CH=CH), um grupo - (CH2) - (C=0) , um grupo - (CH2) - (CH=CH) ou um grupo -(CH2)3 e/ou pode estar substituído com 1, 2 ou 3 subst ituintes seleccionados independentemente entre o grupo consistindo de F, Cl, Br, -CN, -CF3, -CHF2, -CH2F, -(C=0)-CH3, -0-CH3 e -o-c2h5, R9 representa um resíduo metilo ou um resíduo etilo; e R10 representa um resíduo pirrolidinilo, que está ligado através de um grupo -(CH2), ou um resíduo benzidrilo.
  14. 16. Compostos de acordo com qualquer uma ou mais das reivindicações 1 a 15, seleccionados entre o grupo consistindo de 2-Ciclo-hexil-N-{4-[4-(2-dimetilaminoetil)piperazina-1-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}-acetamida, N-[4-(4-Metil[1,4]diazepan-l-carbonil)-4,5,6, 7-tetra-hidrobenzot iazol-2-il ] -2-fenoxiacetamida, (3-Dimetilaminopropil)amida de ácido 2-(2-fenilpropionil-amino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [4-(4-Metilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]amida de ácido naftaleno-2-carboxílico, N-[4-(2-Pirrolidin-l-il-metilpirrolidina-l-carbonil)- 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il]-2-tiofen-2-il-acetamida, N-{4 - [ 4-(7-Metoxibenzo[1,3]dioxol-5-ilmetil)piperazina-l-carbonil ] -4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}— 2 —(2 — metoxifenil)acetamida, N-{4-[4-(4-Metoxifenil)-3-metilpiperazina-l-carbonil]- 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il}benzamida, ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 37/47 {4-[4-(4-Acetilfenil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}amida de ácido furan-2-carboxílico, [1-(2,4,6-Trimetoxibenzil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4 carboxilico, N- [ 4-(4-Isopropilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]-2-fenilpropionamida, 3-Furan-2-il-N-[4-(4-tiofen-3-ilmetilpiperazina-l-carbonil) 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]acrilamida, [ 1-(2-Cloro-6-fluorobenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-(4-metoxibenzoilamino)-4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazole-4-carboxílico, [4-(4-Piridin-4-ilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-2-il ] amida de ácido hexanóico, (3-Morfolin-4-ilpropil)amida de ácido 2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxilico, [ 1-(4-Fenoxibenzil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-(2-fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, (2-Azepan-l-iletil)amida de ácido 2-[ (furan-3-carbonil)-amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, [4-(4-Benzofuran-2-ilmetilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]amida de ácido furan-3-carboxílico, [3-(2-Metilpiperidin-l-il)propil]amida de ácido 2-hexanil-amino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-4-carboxílico, (2-Dimetilamino-etil)amida de ácido 2-(2-fenilpropionilamino) -4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxílico, 2-Etoxi-N-[4-(4-fenetilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6, 7-tetra hidrobenzotiazol-2-il]benzamida, ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 38/47 2-(4-Fluorofenoxi)-Ν-[4-(4-fenilpiperazina-l-carbonil) - 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il]acetamida, [2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil]amida de ácido 2-(2-fenil-propionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxilico, [3-(2-Metilpiperidin-l-il)propil]amida de ácido 2-(3-furan-2-ilacriloilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxilico, (3-Dimetilaminopropil)amida de ácido 2-(3,3-dimetilbutiril-amino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxílico, N-{4-[4-(4-Clorobenzil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6, 7-tetra hidrobenzotiazol-2-il}-4-metoxibenzamida, [4-(2-Pirrolidin-l-ilmetilpirrolidina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]amida de ácido naftaleno-2-carboxílico, N-[4-(4-Benzofuran-2-ilmetilpiperazina-l-carbonil)-4, 5,6, 7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]butiramida, N-{4-[4-(3-Metoxifenil)piperazina-l-carbonil]-4, 5, 6, 7-tetra hidrobenzotiazol-2-il}benzamida, (1-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-3-il)metilamida de ácido 2-butirilamino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxilico, (2-Dimetilamino-etil)amida de ácido 2-(2-fenoxiacetilamino) 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxílico, 2-Etoxi-N-[4-(2-pirrolidin-l-ilmetilpirrolidina-l-carbonil) 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il]benzamida, {4-[4-(2-Oxo-2-pirrolidin-l-iletil)piperazina-l-carbonil]- 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il}amida de ácido naftaleno-2-carboxílico, [1-(2-Bromo-4,5-dimetoxibenzil)-pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-(2-fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazole-4-carboxi lico, ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 39/47 {4-[4-(2,4,6-Trimetoxibenzil)piperazina-1-carbonil]-4,5,6,7 tetra-hidrobenzotiazol-2-il}amida de ácido hexanóico, [ 1-(2-Terc-butilsulfanilbenzil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-(3,5-dimetilbenzoilamino)-4,5,6, 7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxílico, [1-(2-Benziloxibenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-(2-fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4 carboxilico, (1-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-3-il)metilamida de ácido 2-hexa-2,4-dienoilamino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxílico, (2-Dietilamino-etil)amida de ácido 2-(3- fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxílico, (2-Azepan-l-iletil)amida de ácido 2-(2-tiofen-2-ilacetil-amino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxílico, [ 1-(2-Etoxibenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-(2-tiofen-2-ilacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxílico, (l-Benzofuran-2-ilmetilpirrolidin-3-il)metilamida de ácido 2-hexanilamino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxílico, [3-(2-Metilpiperidin-l-il)propil]amida de ácido 2-(2-fenoxi acetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxílico, (2-Pirrolidin-l-iletil)amida de ácido 2-[ (naftaleno-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxílico, [ 1-(2-Etoxibenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazole-4-carboxílico, ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 40/47 4-Dimetilamino-benzilamida de ácido 2-[(naftaleno-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxílico, [2-(1-Metilpirrolidin-2-il)etil]amida de ácido 2— [2—(4 — fluorofenoxi)acetilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4 carboxilico, {4-[4-(2-Cianofenil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-2-il } amida de ácido furan-2-carboxílico, (l-Benzofuran-2-ilmetilpirrolidin-3-il)metilamida de ácido 2-(3-fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4 carboxilico, [1-(2,6-Diclorobenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-hexa-2,4-dienoilamino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxílico, [1-(5-Bromo-2-etoxibenzil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-[(furan-2-carbonil)amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole 4-carboxilico, [ 1-(2-Etoxibenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-(2-fenoxiacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4- carboxílico, {4-[4-(2-Fluorofenil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-2-il } amida de ácido hexanóico, {4-[4-(2-Fluorobenzil)-piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra hidrobenzotiazol-2-il}amida de ácido naftaleno-2-carboxílico, Metil-[1-(2-trifluorometilbenzil)-pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-(2-fenoxiacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazole-4-carboxílico, (1-Bifenil-4-ilmetilpirrolidin-3-il)metilamida de ácido 2-(3-fenilpropionilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxílico, ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 41/47 (l-Benzofuran-2-ilmetilpirrolidin-3-il)metilamida de ácido 2-[2-(2-metoxifenil)acetilamino]-4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazole-4-carboxílico, 2-(3,5-Difluorofenil)-N-[4-(2-pirrolidin-l-ilmetil-pirrolidina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]acetamida, 4-Dimetilamino-benzilamida de ácido 2-[ (furan-2-carbonil)-amino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxílico, {4-[4-(3-Fluoro-4-metoxibenzil)piperazina-l-carbonil]- 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il}amida de ácido hexanóico, N-{4-[4-(4-Metoxifenil)-3-metilpiperazina-l-carbonil]- 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il}-2-fenilpropionamida, [1-(2-Cloro-6-fluorobenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-hexa-2,4-dienoilamino-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-4-carboxi lico, [1-(2,6-Diclorobenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-[2-(3,5-difluorofenil)acetilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazole-4-carboxi lico, [1-(2-Etoxibenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2 —[2 — (4-fluorofenoxi)acetilamino]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazole-4-carboxi lico, [4-(4-Piridin-2-ilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-2-il ] amida de ácido furan-3-carboxílico, [4-(4-Benzofuran-2-ilmetilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]amida de ácido hexanóico, 2-Fenoxi-N-{4-[4-(l-feniletil)piperazina-l-carbonil]- 4.5.6.7- tetra-hidrobenzotiazol-2-il}acetamida, [1-(2,6-Diclorobenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-(2-ciclo-hexilacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazole-4-carboxi lico, ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 42/47 [3-(Metilfenil-amino)propil]amida de ácido 2-(2-ciclo-hexil acetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxilico, [3-(Metilfenilamino)propil]amida de ácido 2-(2-etoxibenzoil amino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxílico, 3-Fenil-N-{4-[4-(5-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina-1-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}propionamida, [4-(4-Fenetilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]amida de ácido furan-3-carboxílico, 3-Fenil-N-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazina-1-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}propionamida, [1-(2-Benziloxibenzil)pirrolidin-3-il]amida de ácido 2-(3,3 dimetilbutirilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxilico, 2-(3,5-Difluorofenil)-N-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)-piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}acetamida, 2- Etoxi-N-{4-[4-(l-feniletil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7 tetra-hidrobenzotiazol-2-il}benzamida, 3- Furan-2-il-N-{4-[4-(3-trifluorometilfenil)piperazina-l-carbonil ] -4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}acrilamida, N-{4-[4-(2-Ciano-fenil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra hidrobenzotiazol-2-il}-3-fenilpropionamida, [1-(2-Cloro-6-fluorobenzil)pirrolidin-3-il]metilamida de ácido 2-(2-ciclo-hexilacetilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazole-4-carboxí lico, N-{4-[4-(2-Metoxinaftalen-l-ilmetil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}-3,3-dimetilbutiramida, (2,5-Dietoxi-4-morfolin-4-ilfenil)amida de ácido 2-(3,3-dimetilbutirilamino)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazole-4-carboxílico, ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 43/47 N-{4-[4-(2-Clorofenil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}-2-(4-fluorofenil)acetamida, N- [ 4-(4-Benzilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]-3,3-dimetilbutiramida, N- [ 4-(4-Benzidrilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-2-il ] -2-(3,5-difluorofenil)acetamida, N- [4-(4-Benzidrilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]-2-tiofen-2-ilacetamida, N-{4-[4-(2-Clorofenil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}-2-etoxibenzamida, 3.3- Dimetil-N-{4-[4-(5-trifluorometilpiridin-2- il)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il]-butiramida, 3.3- Dimetil-N-{4-[4-(3-fenilalil)piperazina-l-carbonil]-4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-il}butiramida N- [ 4-(4-Benzidrilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-2-il]-2-ciclo-hexilacetamida, e [ 4-(4-Fenilpiperazina-l-carbonil)-4,5,6,7-tetra-hidrobenzot iazol-2-il ] amida de ácido furan-2-carboxílico, opcionalmente na forma dos seus estereoisómeros puros, particularmente enantiómeros ou diastereoisómeros, dos seus racematos ou na forma de misturas dos estereoisómeros, particularmente os enantiómeros e/ou diastereoisómeros, em qualquer razão de mistura desejada, ou em cada caso opcionalmente na forma de sais correspondentes ou em cada caso opcionalmente na forma de solvatos correspondentes.
  15. 17. Processo para a preparaçao de compostos de 4,5,6,7-tetra-hidro-benzotiazol-2-ilamina substituídos de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 16, caracterizado por pelo menos um composto da fórmula II ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 44/47
    η, opcionalmente na forma de um sal, ser convertido, por reacção com pelo menos um reagente de acilação da fórmula geral III,
    Hl no qual R2 tem o significado de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 16, e A representa um grupo eliminável a partir do resíduo acilo R2-(C=0)-, preferivelmente -OH, -Cl ou -0-(C=0)-R2, num composto da fórmula geral IV,
    IV que é opcionalmente purificado e/ou opcionalmente isolado, e é opcionalmente convertido, por clivagem do éster de etilo, num composto da fórmula geral V ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 45/47
    V que é opcionalmente purificado e/ou opcionalmente isolado, e pelo menos um composto da fórmula geral IV e/ou pelo menos um composto da fórmula geral V é convertido por reacção com pelo menos um composto da fórmula geral í^-H, no qual R1 tem o significado de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 16, num composto da fórmula geral I de acordo com a reivindicação 1, composto que é opcionalmente purificado e/ou opcionalmente isolado.
  16. 18. Medicamento contendo pelo menos um composto de 4,5,6, 7-tetra-hidrobenzotiazol-2-ilamina substituído de acordo com uma ou mais das reivindicações 1 a 16 e opcionalmente uma ou mais substâncias auxiliares farmaceuticamente aceitáveis.
  17. 19. Medicamento de acordo com a reivindicação 18 para regulação da reabsorção de noradrenalina (absorção de noradrenalina) , para regulação da reabsorção de 5-hidroxitriptofano (absorção de 5-HT), para tratamento do abuso de álcool e/ou de drogas e/ou de medicamentos, para a profilaxia e/ou tratamento de dependência de álcool e/ou de drogas e/ou de medicamentos, para a profilaxia e/ou tratamento de inflamações, para a profilaxia e/ou tratamento de depressão, para a profilaxia e/ou tratamento de letargia, para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios alimentares preferivelmente seleccionados entre o grupo consistindo de bulimia, anorexia, obesidade e caquexia, para a profilaxia e/ou tratamento de catalepsia, para melhoria da vigilância, para melhoria da libido ou para a ansiólise.
  18. 20. Utilização de pelo menos um composto de 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-ilamina substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para a produção de um ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 46/47 medicamento para regulação da reabsorção de noradrenalina (absorção de noradrenalina).
  19. 21. Utilização de pelo menos um composto de 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-ilamina substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para a produção de um medicamento para regulação da reabsorção de 5-hidroxi-triptofano (absorção de 5-HT).
  20. 22. Utilização de pelo menos um composto de 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-ilamina substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para a produção de um medicamento para tratamento da dor.
  21. 23. Utilização de pelo menos um composto de 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-ilamina substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para a produção de um medicamento para o tratamento de abuso de álcool e/ou abuso de drogas e/ou abuso de medicamentos.
  22. 24. Utilização de pelo menos um composto de 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-ilamina substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para a produção de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de dependência de álcool e/ou dependência de drogas e/ou dependência de medicamentos.
  23. 25. Utilização de pelo menos um composto de 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-ilamina substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para a produção de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de inflamação.
  24. 26. Utilização de pelo menos um composto de 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-ilamina substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para a produção de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de depressão.
  25. 27. Utilização de pelo menos um composto de 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-ilamina substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para a produção de um medicamento para o tratamento de letargia.
  26. 28. Utilização de pelo menos um composto de 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-ilamina substituído de acordo com ΕΡ 1 176 128/ΡΤ 47/47 qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para a produção de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de distúrbios alimentares preferivelmente seleccionados entre o grupo consistindo de bulimia, anorexia, obesidade e caquexia.
  27. 29. Utilização de pelo menos um composto de 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-ilamina substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para a preparação de um medicamento para a profilaxia e/ou tratamento de catalepsia.
  28. 30. Utilização de pelo menos um composto de 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-ilamina substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para a preparação de um medicamento para melhoria da vigilância.
  29. 31. Utilização de pelo menos um composto de 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-ilamina substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para a preparação de um medicamento para melhoria da libido.
  30. 32. Utilização de pelo menos um composto de 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-ilamina substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para a preparação de um medicamento para a ansiólise.
  31. 33. Utilização de pelo menos um composto de 4,5,6,7-tetra-hidrobenzotiazol-2-ilamina substituído de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16 para a preparação de um medicamento para tratamento simultâneo de depressão e dor. Lisboa, 2010-06-29
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