TWI625120B - 鴉片受體調節劑及其用途 - Google Patents

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Shau-Hua Ueng
葉修華
Shiu-hwa YEH
浩 羅
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宇生 趙
Yu-Sheng Chao
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Abstract

本揭露係關於一種用以檢測一μ鴉片受體拮抗劑轉促效劑之異構調節劑的體外篩選方法，以及一種確認受試化合物為一μ鴉片受體之調節劑的體內確認方法。本揭露更提供一種使用如式(I)所示之化合物用以治療鴉片受體相關病症之方法及包含此化合物之醫藥組成物。

Description

鴉片受體調節劑及其用途
本揭露係關於一種用以檢測一μ鴉片受體拮抗劑轉促效劑之異構調節劑之體外篩選方法，以及一種確認受試化合物為一μ鴉片受體之調節劑之體內確認方法。本揭露更提供一種使用如式(I)所示之化合物用以治療鴉片受體相關病症之方法及包含此化合物之醫藥組成物。
鴉片，如嗎啡，可於中樞及周圍神經系統作用，而產生各種藥理學上的反應，包括止痛及降低腸胃蠕動。鴉片已長時間作為治療急性疼痛之最有效之止痛劑，如手術後疼痛、及慢性疼痛，如癌症疼痛。
鴉片主要活化三種典型之鴉片受體亞型，其均為G蛋白結合受體，為μ鴉片受體(mu-opioid receptor,MOR)、δ鴉片受體(delta-opioid receptor,DOR)及κ鴉片受體(kappa-opioid receptor,KOR)。近年來，多數鴉片類藥物於臨床上係作為止痛劑，且為非選擇性或選擇性的MOR促效劑，並產生不良效果，如呼吸抑制。再者，長時間使用這種鴉片類藥物來控制慢性病痛，會產生如耐藥性、依賴性及成癮等嚴重的副作用。
因此，目前仍須發展一種新的MOR調節劑，其可減緩治療疼痛所產生的副作用。
本發明係關於一種MOR之拮抗劑轉促效劑之異構調節劑，其係用於治療鴉片受體相關病症。當這樣的調節劑與MOR拮抗劑合併使用時，可產生鎮痛(anti-nociceptive)反應，而不會產生嚴重的副作用。
於本發明之一態樣中，係關於一種用以檢測MOR拮抗劑轉促效劑之異構調節劑之體外篩選方法。
其中，體外篩選方法包括下列步驟：(i)將表現MOR之細胞與一受試化合物及一MOR拮抗劑反應；(ii)測量MOR是否被活化；以及(iii)若MOR被活化，則判定該受試化合物為一拮抗劑轉促效劑之異構調節劑。
適用於此方法之細胞例子包括CHO-K1細胞。較佳為，CHO-K1細胞同時表現鴉片受體μ-1及G-蛋白α-次單元Gα15。
MOR拮抗劑可為納洛酮(naloxone)、納曲酮(naltrexone)、或塞米多芬(samidorphan)。
本發明之另一態樣係關於一種確認受試化合物為一MOR之拮抗劑轉促效劑之異構調節劑之體內確認方法。
此體內篩選方法包括下列步驟：(i)投予該受試化合物與一MOR拮抗劑至一動物，如B6鼠或ICR鼠；(ii)確認是否於該動物中引起鎮痛作用；以及(iii)在觀察到鎮痛作用，則確認該受試化合物為MOR之拮抗劑轉促效劑之異構調節劑。同樣的，MOR拮抗劑可為納洛酮、納曲酮、或塞米多芬。
同樣屬於本發明之範圍係為一種用以治療鴉片受體相關病症之方法，如疼痛(pain)、免疫疾病(immune disease)、胃食道逆流(esophageal reflux)、腹瀉(diarrhea)、焦慮(anxiety)、海洛因上癮(heroin addiction)、及咳嗽(cough)。
此方法包括：投予一有效劑量之式(I)所示之化合物至一所需主體： 其中，U為H、C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基、或C1-13雜芳基；V為H、C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基、或C1-13雜芳基；以及Z為O或S。
其中，每一C1-6烷基、C3-8環院基、C2-8雜環院基、C6-14芳基、及C1-13雜芳基係各自獨立且選擇性的被鹵素、OH、CN、NH2、NO2、COOH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷胺基、C2-6二烷胺基、C7-12芳烷基、C1-12雜芳烷基、-C(O)OR、-C(O)NRR’、-NRC(O)R’、-S(O)2R、-S(O)2NRR’、-NRS(O)2R’、-C(O)R、或-NRS(O)2NR’R”所單、雙、或三取代；或選擇性的與C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基、或C1-13雜芳基稠合；其中，每一R、R’及R”係各自獨立為H、鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基、或C1-13雜芳基。
於式(I)中，U可為：
V可為：
“烷基”一詞係指直鏈或支鏈碳氫基團，包含1-20(如1-10及1-6)個碳原子。其例子包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基及叔丁基。”鹵烷基”一詞係指經一或多個鹵素(氯、氟、溴或碘)所取代之烷基。其例子包括三氟甲基、溴甲基及4,4,4-三氟丁基。”烷氧基”一詞係指-O-烷基。其例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基及丁氧基。”鹵烷氧基”一詞係指經一或多個鹵素所取代的烷氧基。其例子包括-O-CH2Cl及-O-CHClCH2Cl。
“環烷基”一詞係指飽和或部分未飽和之單環、雙環、三環或四環具有3至12個碳之碳氫基團。其例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環戊烯基、環己基、環己烯基、環庚基及環庚烯基。
“雜環烷基”係指具有一或多個雜原子(如O、N、P、及S)之5-8員單環、8-12員雙環、或11-14員三環非芳香環系統。其例子包括哌嗪基(piperazinyl)、咪唑烷基(imidazolidinyl)、氮雜環庚烷基(azepanyl)、吡咯烷基(pyrrolidinyl)、二氫基噻二唑基(dihydrothiadiazolyl)、二氧雜環己基(dioxanyl)、嗎啉基(morpholinyl)、四氢吡喃基(tetrahydropuranyl)、及四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)。
“芳基”一詞係指6碳單環、10碳雙環、14碳三環芳香環系統，其中每一環可具有1至5個取代基。芳基之例子包括苯基、萘基、及蒽基。”芳烷基”一詞係指經芳基取代之烷基。其例子包括苯甲基(benzyl)及萘甲基(naphthylmethyl)。
“雜芳基”係指具有一或多個雜原子(如O、N、P、及S)之5-8員單環、8-12員雙環、或11-14員三環之芳香環系統。其例子包括三唑基(triazolyl)、噁唑基(oxazolyl)、噻二唑基(thiadiazolyl)、四唑基(tetrazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、吡啶基(pyridyl)、呋喃基(furyl)、咪唑基(imidazolyl)、苯並咪唑基(benzimidazolyl)、嘧啶基(pyrimidinyl)、噻吩基(thienyl)、喹啉基(quinolinyl)、吲哚基(indolyl)、噻唑基(thiazolyl)、及苯並噻唑基(benzothiazolyl)。”雜芳烷基”一詞係指經雜芳基取代的烷基。其例子包括，吡啶甲基(pyridylmethyl)及呋喃甲基(furylmethyl)。
“鹵素”一詞係指氟、氯、溴或碘自由基。”胺基”一詞係指由胺所延伸出的自由基，其為未經取代或經烷基、芳基、環烷基、雜環烷基或雜芳基所單-/雙-取代。”烷胺基”一詞係指烷基-NH-。”二烷胺基”一詞係指烷基-N(烷基)-。
在此所指之烷基、環烷基、雜環烷基、芳烷基、雜芳烷基、鹵烷基、烷氧基、鹵烷氧基、烷胺基、二烷胺基、芳基及雜芳基包括取代或未經取代之基團。取代基的例子包括，但不限於，鹵素、羥基、胺基、氰基、硝基、巰基(mercapto)、烷氧羰基(alkoxycarbonyl)、醯胺基(amido)、羧基(carboxy)、烷磺醯基(alkanesulfonyl)、烷羰基(alkylcarbonyl)、脲基(carbamido)、胺甲醯基(carbamyl)、羧基(carboxyl)、硫脲基(thioureido)、氰硫基(thiocyanato)、磺醯胺基 (sulfonamido)、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基，其中烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基可再被取代。
其中，”化合物”一詞係指如上式(I)所示之化合物，若可實施，也包括其鹽類或溶劑化物。鹽類可由陰離子與化合物之正電基團(如，胺基)間形成。適合的陰離子例子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲烷磺酸根(methanesulfonate)、三氟醋酸根(trifluoroacetate)、醋酸根(acetate)、蘋果酸根(malate)、甲苯磺酸根(tosylate)、酒石酸根(tartrate)、反丁烯二酸根(fumurate)、麩胺酸根(glutamate)、醛糖酸根(glucuronate)、乳酸根(lactate)、戊二酸根(glutarate)、及順丁烯酸根(maleate)。鹽類亦可由陽離子與負電基團間形成。適合的陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子、及銨離子，如四甲基銨。鹽類更可包括含有四級氮原子之鹽類。溶劑化物係指由活性化合物與醫藥上可接受之溶劑間形成之複合物。醫藥上可接受的溶劑包括水、乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、乙酸及乙醇胺。
前述用於治療鴉片受體相關病症之方法，除了投予式(I)所示之化合物外，更包括投予一MOR拮抗劑，如納洛酮、納曲酮、及塞米多芬。他們可合併投藥(即，以單一醫藥組成物形式)或分開投藥(即，以兩個醫藥組成物形式，同時間或不同時間投藥)。
此方法透過特殊機制作用，即MOR之鴉片拮抗劑-介導活化機制(opioid antagonist-mediated activation)，以產生鎮痛效果。與使用MOR促效劑不同，本發明之方法使用異構調節劑及MOR拮抗劑，在不產生嚴重副作用(如，耐藥性、依賴性及成癮)下產生鎮痛效果。
同樣在本發明之範疇中，係提供一種治療鴉片受體相關病症之醫藥組成物。
此醫藥組成物包括一醫藥上可接受之載體及如前述式(I)所示之化合物其中之一者。
醫藥組成物可更包括一MOR拮抗劑。這樣的醫藥組成物可透過前述機制，即MOR之鴉片拮抗劑-介導活化機制，而用於治療鴉片受體相關病症，如疼痛。
本發明亦涵蓋該組成物用以製備治療鴉片受體相關疾病藥物之用途。
口服投藥的組成物可為任何口服可接受之劑型，包括膠囊、錠劑、乳化液、水性懸浮液、分散液、及溶液。在錠劑的情形下，常使用的載體包括乳糖及玉米澱粉。一般亦可添加如硬脂酸鎂之潤滑劑。於膠囊劑型的口服投藥形式中，適用的稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。當口服水性懸浮液或乳化液時，活性成分可懸浮或溶解於混合有乳化劑或懸浮劑之油相中。若需要，亦可添加特定的甘味劑、香味劑或著色劑。口服固態藥物劑型可透過噴霧乾燥法、熱熔擠出法(hot melt extrusion strategy)、微粉化法(micronization)及奈米研磨法(nano milling technologies)製備。
鼻噴霧劑或吸入劑組成物可依據醫藥劑型領域已知之技術製備。例如，組成物可製備成生理食鹽水溶液，使用苯甲醇或其他適合防腐劑、增強生物可接收性之吸收促進劑、氟碳化合物及/或其他本技術領域已知之溶解或分散劑。具有活性化合物之組成物可以栓劑的形式從直腸投藥。
醫藥組成物中的載體必須是”可接受的”，其是與組成物中的活性成分相匹配(且較佳為，能穩定活性成分)而對被治療主體不造成不良影響。亦可使用一種或以上的增溶劑作為活性化合物釋放的醫藥上賦形劑。其他載體的例子包括膠體二氧化矽、硬脂酸鎂、纖維素、月桂基硫酸鈉及D&C黃色#10。
上述化合物或含化合物之醫藥組成物可透過口服、腸道外、吸入性噴霧、局部、直腸、鼻腔、含服、陰道、或透過植入型藥盒投藥。在此所使用的”腸道外”一詞包括皮下、皮內、靜脈、肌肉注射、關節內、動脈、滑膜內、胸骨內、鞘內、病灶、及顱內注射或注入技術。
“治療”一詞係指為了治癒、緩和、緩解、改變、補救、改善、或影響疾病、病症或傾向之目的而將化合物投予或施打於一主體。”有效劑量”係指化合物能對主體達到所需效果而所需要的量。如熟知本技術領域者所知，有效劑量可根據投藥路徑、賦形劑使用、及與其他藥物治療(如使用其他活性劑)共同使用之可能性而有所改變。
本發明之一或以上個實施例將於後詳細說明。本發明之其他特徵、目的及優點將由本發明之說明及申請專利範圍而清楚了解。
於本發明之用以檢測MOR拮抗劑轉促效劑之異構調節劑之體外篩選方法之一實施例中，可表現MOR之細胞係與一受試化合物及一MOR拮抗劑 在細胞鈣離子螢光強度試驗(cellular calcium fluorescent assay)中反應，而後測量螢光強度以判定MOR是否被活化。若MOR被活化，則判定受試化合物為一拮抗劑轉促效劑之異構調節劑。
EC50及FLIPR®鈣離子濃度測試所得的時間-反應曲線之曲線下面積(AUC)之兩種參數，為一般用於測量由受試化合物所引起的MOR活化程度。在此，EC50指指在不同的受試化合物濃度下，化合物可造成基線與最大值間的半數效應之濃度。AUC則指即時反應曲線之曲線下的面積，其為當與MOR拮抗劑合併使用時，化合物可活化MOR之能力指標。
於本發明之確認一受試化合物為一MOR之一拮抗劑轉促效劑之異構調節劑之體內確認方法中，係將一受試化合物與一MOR拮抗劑注射至一疼痛小鼠模式中(例如，靜脈注射，但不限於此)，在治療前記錄其基礎閃尾延遲時間(basal latency)，在注射後於不同時間點測量並記錄閃尾延遲時間tail-flick test latency)，且記錄一時間-反應曲線，並計算此時間-反應曲線之曲線下面積(AUC)值以得到是否於老鼠身上發揮鎮痛作用。在觀察到鎮痛作用，則確認該受試化合物為μ鴉片受體拮抗劑轉促效劑之異構調節劑。
本發明包括一用以治療鴉片受體相關病症(如，疼痛)之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包括一醫藥上可接受之載體及一如前述式(I)所示之化合物。疼痛之例子包括腎絞痛、急性胰臟炎、心絞痛、慢性神經痛、慢性複雜性局部疼痛症候群、或癌症疼痛。
本發明亦關於一種治療鴉片受體相關病症(如，疼痛)之方法，該方法包括投予一有效劑量之式(I)所示之化合物至一所需主體。
合成式(I)所示之方法為本技術領域已知。請參閱，例如，R.Larock,Comprehensive Organic Transformations(2nd Ed.,VCH Publishers 1999)；P.G.M.Wuts and T.W.Greene, Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis (4th Ed.,John Wiley and Sons 2007)；L.Fieser and M.Fieser,Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis(John Wiley and Sons 1994)；L.Paquette,ed.,Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis(2nd ed.,John Wiley and Sons 2009)；及G.J.Yu et al.,J.Med.Chem.2008,51,6044-6054所揭示。
所製備的式(I)化合物最剛開始可使用體外檢測篩選，如往後實施例72所述之FLIPR®鈣離子螢光強度試驗，以測量其活化細胞內MOR之能力。接著，可使用活體檢測篩選，如閃尾試驗(tail-flick test assay)，以測量動物體內鴉片受體異構調節劑之調節能力。所選擇的化合物再進一步測試，以判定其治療鴉片受體相關病症之功效。例如，化合物可投予一具鴉片受體相關病症之動物(如，老鼠)，而後得到其治療效果。根據結果，可得到適合的劑量範圍及投藥路徑。
再未更進一步描述下，本技術領域者可根據前述敘述，將本發明使用至最廣範圍。因此，後面實施例僅用以說明，而非用以作為本揭露之其他限制。本發明所記載的公開文獻均併入本案以供參考。
下表顯示式(I)示例71種化合物之結構及名稱。製備此些化合物之方法、及所製備化合物之分析數據，將於實施例1-71中描述。測量此些化合物之步驟亦描述於後面的實施例72及73中。
當所有71種化合物與MOR拮抗劑合併使用時，可活化MOR至不同程度，如下表中所顯示的EC50及AUC值。EC50值係以三種範圍表示，即A：1 μM-3μM、B：3μM-10μM、及C：>10μM。AUC值則以兩種範圍表示，即+：>5000與-：<5000。
接下來，係使用三種流程合成前述71種化合物之中間產物。
流程A：N-苯基硫脲(N-phenylthioureas)之製備
在100℃下，於苯胺之1.0N HCl(aq)溶液中，添加硫氰酸銨。將所得混合物於100℃下攪拌16至24小時，而後冷卻至室溫，而得一溶液。將溶液以冷水稀釋，並使用28%氫氧化銨溶液(pH>7)中和，而得到一沉澱物。以真空過濾法收集所得的沉澱物，並以水及正己烷/乙醚清洗，而得到所預期的產物。於部分實施例中，所得沉澱物更使用管柱層析法或再結晶法，而得到更純產物。
流程B：聯噻唑(bithazole)衍生物之製備
於2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(2-bromo-1-(2,4-dimethyl-thiazol-5-yl)ethanone)之乙醇溶液中，加入N-苯基硫脲。將所得的溶液於室溫下攪拌30分鐘至隔夜，而後於減壓下移除乙醇。將所得的殘留物以飽和NaHCO3(aq)溶液處理，並以CH2Cl2萃取。混合有機層，以鹽水清洗，MgSO4(s)乾燥，過濾，並濃縮，而得到一殘留物。以Isco Combi-Flash Companion管柱層析以純化殘留物，而得到所預期的產物。
流程C：製備用以合成苯甲醯硫脲(carbamothioylbenzamide)之中間產物
在60℃下，將苯胺及異硫氰酸芐酯(benzyl isothiocyanate)之丙酮溶液攪拌30至40分鐘。將溶液倒入冷水中以形成沉澱物。以真空過濾收集沉澱物，再以水清洗，而可得到所預期的產物，其無須進行額外純化即可進行下一步驟。
所有的化學品及溶劑均購自供應商，並直接使用。所有反應均在乾燥氮氣氣壓下進行。反應係以TLC，並使用Merck 60 F254矽膠玻璃襯板(5×10cm)偵測；在紫外光照射下(254nm)或噴灑磷鉬酸試劑(Aldrich)並於80℃加熱以目視觀察各區。所有的快速管柱層析均使用Merck Kieselgel 60,No.9385,230-400 mesh ASTM矽膠作為固定相。質子(1H)核磁共振光譜係使用Varian Mercury-300或Varian Mercury-400光譜儀測量。化學位移之記錄係相對於溶劑峰之共振值，每百萬分之一(ppm)為δ值。下列縮寫係用以表示耦合：s=單峰；d=雙重峰；t=三重峰；q=四重峰；quin=五重峰；br=寬峰；而m=多重峰。LCMS數據則使用Agilent MSD-1100 ESI-MS/MS、Agilent 1200系列LC/MSD VL、及Waters Acquity UPLC-ESI-MS/MS系統量測。
實施例1：N-(2-乙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(2-乙基苯基)硫脲(1-(2-Ethylphenyl)thiourea)
依據流程A，使用2-乙基苯胺(1.00mL,8.10mmol)、1.0N HCl(aq)(8.0mL)及硫氰酸銨(0.620g,8.15mmol)進行反應。所得混合物攪拌20小時且進行後處理，而後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(10-60% EtOAc於正己烷中)純化所得粗產物，而可得到白色固體之1-(2-乙基苯基)硫脲(0.600g,41%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.69(br,1H),7.35-7.22(m,4H),2.67(q,2H),1.22(t,3H).
步驟2. 2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(2-Bromo-1-(2,4-dimethyl-thiazol-5-yl)ethanone)
在室溫下，於5-乙醯基-2,4-二甲基噻唑(5-acetyl-2,4-dimethylthiazole)(2.59g,16.7mmol)之33% HBr之乙酸(18mL)溶液中，加入苯基三甲基三溴化銨(phenyltrimethylammonium tribromide)(6.59g,17.5mmol)。將溶液攪拌隔夜，倒入冰水(80mL)中，並以CH2Cl2(3×50mL)萃取。以水(2×40mL)清洗混合有機層，以MgSO4(s)乾燥，過濾，並於減壓下濃縮，而可得到一殘留物。將殘留物以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-2% EtOAc於CH2Cl2)純化，而可得到黃色油狀之2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(2.23g,57%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 4.21(s,2H),2.72(s,6H).
步驟3. N-(2-乙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
於步驟B後，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(72.1mg,0.308mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2-乙基苯基)硫脲(50.5mg,0.280mmol)進行反應。於溶液攪拌30分鐘且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(20-40% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到黃色固體之N-(2-乙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(59.2mg,67%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.61(d,1H),7.29-7.25(m,2H),7.17(dd,1H),6.98(br s,1H),6.52(s,1H),2.72-2.64(m,5H),2.58(s,3H),1.25(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z：316.1[M+H]+.
實施例2：N-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)硫脲(1-(2-Methoxy-6-methylphenyl)thiourea)
依據流程A，使用2-甲氧基-6甲基苯胺(1.00g,7.29mmol)、1.0N HCl(aq)(7.0mL)及硫氰酸銨(0.610g,8.01mmol)進行反應。所得混合物攪拌18小時且進行後處理，可得到粉紅色固體之1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)硫脲(0.860g,60%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.38(br s,1H),7.27-7.22(m,1H),6.88(d,1H),6.82(d,1H),3.84(s,3H),2.31(s,3H).
步驟2. N-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(114mg,0.489mmol)、乙醇(6.0mL)及1-(2-甲氧基-6-甲基苯基)硫脲(87.3mg,0.445mmol)進行反應。於溶液攪拌30分鐘且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(20- 40% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到淡綠色固體之N-(2-甲氧基-6-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(105mg,71%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.20(dd,1H),6.90(d,1H),6.81(d,1H),6.73(br s,1H)6.47(s,1H),3.81(s,3H),2.65(s,3H),2.56(s,3H),2.35(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：332.0[M+H]+.
實施例3：N-(2-苯氧基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(2-苯氧基苯基)硫脲(1-(2-Phenoxyphenyl)thiourea)
依據流程A，使用2-苯氧基苯胺(0.851g,4.59mmol)、1.0N HCl(aq)(7.0mL)及硫氰酸銨(0.384g,5.05mmol)進行反應。所得混合物攪拌16小時且進行後處理，可得到白色固體之1-(2-苯氧基苯基)硫脲(0.520g,46%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.78(br s,1H),7.45(d,1H),7.38-7.34(m,2H),7.26-7.13(m,3H),7.03-6.94(m,3H),6.18(br s,2H).
步驟2. N-(2-苯氧基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(118mg,0.503mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2-苯氧基苯基)硫脲(123mg,0.502mmol)進行反應。於溶液攪拌30分鐘且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(15-30% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到白色固體之N-(2-苯氧基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(91.4mg,48%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.23(d,1H),7.75(br s,1H),7.37(dd,2H),7.23-7.10(m,2H),7.05(d,2H),6.96(t,1H),6.88(d,1H),6.62(s,1H),2.67(s,3H),2.61(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：380.0[M+H]+.
實施例4：N-(2-氯苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(126mg,0.537mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2-氯苯基)硫脲(100mg,0.537mmol)進行反應。於溶液攪拌1天且進行後處理後，以CH2Cl2/乙醚再結晶以純化粗產物，而可得到淡黃色固體之N-(2-氯苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(135mg,78%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.22(d,1H),7.58(br s,1H),7.41(d,1H),7.32(dd,1H),6.99(dd,1H),6.66(s,1H),2.68(s,3H),2.62(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：322.2[M+H]+.
實施例5：N-(2-氟苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(138mg,0.591mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2-氟苯基)硫脲(101mg,0.591mmol)進行反應。於溶液攪拌1天且進行後處理後，以CH2Cl2/乙醚再結晶以純化粗產物，而可得到黃色固體N-(2-氟苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(121mg,67%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.15(dd,1H),7.32(br s,1H),7.21-7.09(m,2H),7.04-6.98(m,1H),6.64(s,1H),2.68(s,3H),2.61(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：306.2[M+H]+.
實施例6：N-(5-氟-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(5-氟-2-甲基苯基)硫脲(1-(5-Fluoro-2-methylphenyl)thiourea)
依據流程A，使用5-氟-2-甲基苯胺(0.650g,5.19mmol)、1.0N HCl(aq)(6.0mL)及硫氰酸銨(0.435g,5.73mmol)進行反應。所得混合物攪拌隔夜且進行後處理，可得到灰色固體之1-(5-氟-2-甲基苯基)硫脲(0.520g,46%)。
1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 9.24(s,1H),7.26-7.09(m,2H),7.02-6.94(m,1H),2.14(s,3H).
步驟2. N-(5-氟-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(114mg,0.486mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(5-氟-2-甲基苯基)硫脲(89.6mg,0.486mmol)進行反應。於溶液攪拌1小時且進行後處理後，以CH2Cl2/乙醚再結晶以純化粗產物，而可得到黃色固體之N-(5-氟-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(101mg,65%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.65(dd,1H),7.16(dd,1H),6.96(br s,1H),6.74(td,1H),6.62(s,1H),2.68(s,3H),2.60(s,3H),2.29(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：320.0[M+H]+.
實施例7：N-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)硫脲(1-(5-Methoxy-2-methylphenyl)thiourea)
依據流程A，使用5-甲氧基-2-甲基苯胺(0.700g,5.10mmol)、1.0N HCl(aq)(6.0mL)及硫氰酸銨(0.427g,5.61mmol)進行反應。所得混合物攪拌隔夜且進行後處理，可得到灰色固體之1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)硫脲(0.425g,42%)。
1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 9.18(br s,1H),7.12(d,1H),6.81(d,1H),6.74(dd,1H),3.70(s,3H),2.09(s,3H).
步驟2. N-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(113mg,0.481mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(5-甲氧基-2-甲基苯基)硫脲(94.5mg,0.481mmol)進行反應。於溶液攪拌1小時且進行後處理後，以CH2Cl2/乙醚再結晶以純化粗產物，而可得到淡黃色固體之N-(5-甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(88.7mg,56%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.38(d,1H),7.13(d,1H),6.96(br s,1H),6.62(dd,1H),6.58(s,1H),3.83(s,3H),2.67(s,3H),2.59(s,3H),2.26(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：332.2[M+H]+.
實施例8：N-(2,4-二甲氧基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(109mg,0.466mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2,4-二甲氧基苯基)硫脲(98.9mg,0.466mmol)進行反應。於溶液攪拌1.5小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層 析(5-60% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到白色固體之N-(2,4-二甲氧基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(85.3mg,53%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.87(d,1H),7.41(br s,1H),6.58-6.53(m,3H),3.88(s,3H),3.82(s,3H),2.67(s,3H),2.60(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：348.1[M+H]+.
實施例9：N-(5-氯-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(5-氯-2-甲基苯基)硫脲(1-(5-Chloro-2-methylphenyl)thiourea)
依據流程A，使用5-氯-2-甲基苯胺(0.760g,5.37mmol)、1.0N HCl(aq)(6.0mL)及硫氰酸銨(0.450g,5.90mmol)進行反應。所得反應攪拌20小時且進行後處理，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(20-60% EtOAc於正己烷)純化粗產物，而可得到白色固體之1-(5-氯-2-甲基苯基)硫脲(0.460g,43%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.63(br s,1H),7.26-7.23(m overlapped with s at 7.26,3H),5.90(br s,2H),2.29(s,3H).
步驟2. N-(5-氯-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(103mg,0.440mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(5-氯-2-甲基苯基)硫脲(88.4mg,0.440mmol)進行反應。於溶液攪拌2小時且進行後處理後，以CH2Cl2/乙醚再結晶以純化粗產物，而可得到淡黃色固體之N-(5-氯-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(92.3mg,62%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.87(s,1H),7.15(d,1H),7.02(d,1H),6.91(br s,1H),6.61(s,1H),2.68(s,3H),2.61(s,3H),2.29(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：336.0[M+H]+.
實施例10：2',4'-二甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(2,4,6-三甲基苯基)硫脲(1-(2,4,6-Trimethylphenyl)thiourea)
依據流程A，使用2,4,6-三甲基苯胺(0.700mL,4.99mmol)、1.0N HCl(aq)(6.0mL)及硫氰酸銨(0.418g,5.48mmol)進行反應。所得反應攪拌20小時且進行後處理，可得到白色固體之1-(2,4,6-三甲基苯基)硫脲(0.720g,74%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.40(br s,1H),6.95(s,2H,),6.00(br s,1H),5.35(br s,1H),2.29(s,3H),2.25(s,6H).
步驟2. 2',4'-二甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(96.9mg,0.414mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2,4,6-三甲基苯基)硫脲(80.5mg,0.414mmol)進行反應。於溶液攪拌2小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(15-45% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到白色固體之2',4'-二甲基-N-(2,4,6-三甲基苯基)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(113mg,83%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 6.97(s,2H),6.65(br s,1H),6.41(s,1H),2.65(s,3H),2.56(s,3H),2.32(s,3H),2.27(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z：330.1[M+H]+.
實施例11：N-(5-溴-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(5-溴-2-甲基苯基)硫脲(1-(5-Bromo-2-methylphenyl)thiourea)
依據流程A，使用5-溴-2-甲基苯胺(0.500g,2.69mmol)、1.0N HCl(aq)(5.0mL)及硫氰酸銨(0.230g,2.96mmol)進行反應。所得反應攪拌隔夜且進行後處理，可得到白色固體之1-(5-溴-2-甲基苯基)硫脲(0.213g,32%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.93(br s,1H),7.43-7.40(m,2H,),7.19(d,1H),5.97(br s,2H),2.28(s,3H).
步驟2. N-(5-溴-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(103mg,0.442mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(5-溴-2-甲基苯基)硫脲(108mg,0.442mmol)進行反應。於溶液攪拌2小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(20-40% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到黃色固體之N-(5-溴-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(138mg,82%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.02(d,1H),7.18(dd,1H),7.09(d,1H),6.91(br s,1H),6.61(s,1H),2.67(s,3H),2.61(s,3H),2.28(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：379.9[M+H]+.
實施例12：N-(3-氟-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(3-氟-2-甲基苯基)硫脲(1-(3-Fluoro-2-methylphenyl)thiourea)
依據流程A，使用3-氟-2-甲基苯胺(0.520g,4.16mmol)、1.0N HCl(aq)(6.0mL)及硫氰酸銨(0.350g,4.60mmol)進行反應。所得反應攪拌18小時且進行後處理，可得到白色固體之1-(3-氟-2-甲基苯基)硫脲(0.260g,34%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.94(br s,1H),7.27-7.22(m,1H),7.09-7.00(m,2H),5.98(br s,2H),2.25(s,3H).
步驟2. N-(3-氟-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(109mg,0.464mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(3-氟-2-甲基苯基)硫脲(109mg,0.464mmol)進行反應。於溶液攪拌2小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(20-40% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到黃色固體之N-(3-氟-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(127mg,86%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.49(d,1H),7.24-7.18(m,1H),6.99(br s,1H),6.87(dd,1H),6.59(s,1H),2.67(s,3H),2.59(s,3H),2.24(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：320.2[M+H]+.
實施例13：N-(2,6-二異丙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(2,6-二異丙基苯基)硫脲(1-(2,6-Diisopropylphenyl)thiourea)
依據流程A，使用2,6-二異丙基苯胺(0.600mL,3.18mmol)、1.0N HCl(aq)(6.0mL)及硫氰酸銨(0.270g,3.55mmol)進行反應。所得反應攪拌20小時且進行後處理，可得到咖啡色固體之1-(2,6-二異丙基苯基)硫脲(0.280g,37%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.47(br s,1H),7.38(dd,1H),7.24(d,2H),6.20-5.80(br s,1H),5.60-5.10(br s,1H),3.16(septet,2H),1.24(d,6H),1.18(d,6H).
步驟2. N-(2,6-二異丙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(79.6mg,0.340mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2,6-二異丙基苯基)硫脲(80.3mg,0.340mmol)進行反應。於溶液攪拌4小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(10-40% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到黃色固體之N-(2,6-二異丙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(106mg,84%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.38(dd,1H),7.25(d overlapped with solvent peak,2H),6.73(br s,1H),6.41(s,1H),3.27(septet,2H),2.72(s,3H),2.57(s,3H),1.20(d,12H)；LC-MS(ESI)m/z：372.1[M+H]+.
實施例14：N-(2,5-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(2,5-二甲基苯基)硫脲(1-(2,5-Dimethylphenyl)thiourea)
依據流程A，使用2,5-二甲基苯胺(0.500mL,4.01mmol)、1.0N HCl(aq)(6.0mL)及硫氰酸銨(0.340g,4.47mmol)進行反應。所得反應攪拌20小時且進行後處 理，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(20-60% EtOAc於正己烷)純化粗產物，而可得到白色固體之1-(2,5-二甲基苯基)硫脲(0.300g,42%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.76(br s,1H),7.34(br s,1H),7.27(d,1H),7.17(d,1H),7.12(s,1H),6.30-5.60(br s,2H),2.40(s,3H),2.35(s,3H).
步驟2. N-(2,5-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(108mg,0.459mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2,5-二甲基苯基)硫脲(82.8mg,459mmol)進行反應。於溶液攪拌2小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(10-40% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到黃色固體之N-(2,5-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(106mg,84%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.46(s,1H),7.13(d,1H),6.93(br s,1H),6.92(d overlapped with br s at 6.93,1H),6.54(s,1H),2.67(s,3H),2.59(s,3H),2.35(s,3H),2.28(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：316.1[M+H]+.
實施例15：N-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)硫脲(1-(4,5-Dimethoxy-2-methylphenyl)thiourea)
依據流程A，使用4,5-二甲氧基-2-甲基苯胺(0.370g,2.21mmol)、1.0N HCl(aq)(3.0mL)及硫氰酸銨(0.200g,2.63mmol)進行反應。所得反應攪拌20小時 且進行後處理，可得到白色固體之1-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)硫脲(0.210g,42%)。
1H NMR(DMSO-d 6,400MHz)δ 9.09(br s,1H),6.81(s,1H,),6.70(br s,1H),3.73(s,3H),3.69(s,3H),2.08(s,3H).
步驟2. N-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(83.6mg,0.357mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)硫脲(80.8mg,0.357mmol)進行反應。於溶液攪拌2小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(15-50% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到灰色固體之N-(4,5-二甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(89.2mg,69%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.14(s,1H),6.81(br s,1H),6.75(s,1H),6.48(s,1H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),2.66(s,3H),2.57(s,3H),2.26(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：362.1[M+H]+.
實施例16：N-(2,4-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(2,4-二甲基苯基)硫脲(1-(2,4-Dimethylphenyl)thiourea)
依據流程A，使用2,4-二甲基苯基苯胺(0.720g,5.94mmol)、1.0N HCl(aq)(7.0mL)及硫氰酸銨(0.540g,7.09mmol)進行反應。所得反應攪拌20小時且進行後處理，可得到白色固體之1-(2,4-二甲基苯基)硫脲(0.270g,25%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.52(br s,1H),7.18-7.05(m,3H),6.20-5.40(br s,2H),2.33(s,3H),2.27(s,3H).
步驟2. N-(2,4-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(106mg,0.452mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2,4-二甲基苯基)硫脲(81.4mg,0.452mmol)進行反應。於溶液攪拌2小時且進行後處理後，以管柱層析(40% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到紅褐色固體之N-(2,4-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(126mg,88%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.44(d,1H),7.08-7.05(m,2H),6.90(br s,1H),6.50(s,1H),2.66(s,3H),2.57(s,3H),2.33(s,3H),2.29(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z：316.1[M+H]+ -
實施例17：N-(4-氟-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(4-氟-2-甲基苯基)硫脲(1-(4-Fluoro-2-methylphenyl)thiourea)
依據流程A，使用4-氟-2-甲基苯胺(0.370g,4.08mmol)、1.0N HCl(aq)(6.0mL)及硫氰酸銨(0.340g,4.48mmol)進行反應。所得反應攪拌20小時且進行後處理，可得到紫色固體之1-(4-氟-2-甲基苯基)硫脲(0.157g,21%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.63(br s,1H),7.24-7.19(m,1H),7.05-6.97(m,2H),6.20-5.40(br s,2H),2.32(s,3H).
步驟2. N-(4-氟-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(83.6mg,0.435mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(4-氟-2-甲基苯基)硫脲(80.8mg,0.435mmol)進行反 應。於溶液攪拌3小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(10-50% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到黑褐色固體之N-(4-氟-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(127mg,92%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.52(dd,1H),7.05-6.95(m,3H),6.52(s,1H),2.69(s,3H),2.58(s,3H),2.33(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z：320.1[M+H]+.
實施例18：N-(2-氟-6-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(2-氟-6-甲基苯基)硫脲(1-(2-Fluoro-6-methylphenyl)thiourea)
依據流程A，使用2-氟-6-甲基苯胺(0.440g,3.51mmol)、1.0N HCl(aq)(5.0mL)及硫氰酸銨(0.294g,3.87mmol)進行反應。所得反應攪拌16小時且進行後處理，可得到白色固體之1-(2-氟-6-甲基苯基)硫脲(0.266g,41%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.52(br s,1H),7.38-7.23(m,1H),7.10(d,1H),7.04(t,1H),6.30-5.60(br s,1H),2.35(s,3H).
步驟2. N-(2-氟-6-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(105mg,0.447mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2-氟-6-甲基苯基)硫脲(82.4mg,0.447mmol)進行反應。於溶液攪拌3小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(10-35% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到米色固體之N-(2-氟-6-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(105mg,74%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.24-7.19(m,1H),7.09(d,1H),7.03(dd,1H),6.68(br s,1H),6.52(s,1H),2.65(s,3H),2.56(s,3H),2.37(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z：320.1[M+H]+.
實施例19：N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)硫脲(1-(4-Methoxy-2-methylphenyl)thiourea)
依據流程A，使用4-甲氧基-2-甲基苯胺(0.830g,6.05mmol)、1.0N HCl(aq)(7.0mL)及硫氰酸銨(0.510g,6.66mmol)進行反應。所得反應攪拌20小時且進行後處理，可得到紫色固體之1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)硫脲(0.450g,38%)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 9.06(br s,1H),7.02(d,1H),6.81(d,1H),6.73(dd,1H),3.72(s,3H),2.13(s,3H).
步驟2. N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(101mg,0.431mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(4-甲氧基-2-甲基苯基)硫脲(84.5mg,0.431mmol)進行反應。於溶液攪拌1小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(10-50% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到褐色固體之N-(4-甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(117mg,82%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.39(d,1H),6.83-6.77(m,2H),6.72(br s,1H),6.47(s,1H),3.82(s,3H),2.66(s,3H),2.57(s,3H),2.31(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z：332.1[M+H]+.
實施例20：2',4'-二甲基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫脲(1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)thiourea)
依據流程A，使用3,4,5-三甲氧基苯胺(0.730g,3.98mmol)、1.0N HCl(aq)(5.0mL)及硫氰酸銨(0.330g,4.33mmol)進行反應。所得反應攪拌20小時且進行後處理，可得到灰色固體之1-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫脲(0.630g,66%)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 9.56(br s,1H),6.68(s,2H),3.73(s,6H),3.62(s,3H).
步驟2. 2',4'-二甲基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(96.2mg,0.411mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(3,4,5-三甲氧基苯基)硫脲(99.6mg,0.411mmol)進行反應。於溶液攪拌3小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(15-80% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到粉紅色固體之2',4'-二甲基-N-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(136mg,88%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.08(br s,1H),6.73(s,2H),6.57(s,1H),3.89(s,6H),3.84(s,3H),2.67(s,3H),2.60(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：378.1[M+H]+.
實施例21：N-(3,5-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(3,5-二甲基苯基)硫脲(1-(3,5-Dimethylphenyl)thiourea)
依據流程A，使用3,5-二甲基苯胺(0.701g,5.78mmol)、1.0N HCl(aq)(7.0mL)及硫氰酸銨(0.480g,6.35mmol)進行反應。所得反應攪拌20小時且進行後處理，可得到白色固體之1-(3,5-二甲基苯基)硫脲(0.410g,39%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.82(br s,1H),6.95(s,1H),6.83(s,2H),6.09(br s,2H),2.32(s,6H).
步驟2. N-(3,5-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(91.6mg,0.447mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(3,5-二甲基苯基)硫脲(70.5mg,0.447mmol)進行反應。於溶液攪拌2小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(10-40% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到黃色固體之N-(3,5-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(119mg,85%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7,19(br s,1H),6.98(s,2H),6.74(s,1H),6.56(s,1H),2.67(s,3H),2.60(s,3H),2.33(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z：316.0[M+H]+.
實施例22：N-(2,6-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(116mg,0.496mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2,6-二甲基苯基)硫脲(89.5mg,0.496mmol)進行反應。於溶液攪拌3小時且進行後處理後，以CH2Cl2/乙醚再結晶法純化粗產物，而可得到黃色固體之N-(2,6-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(116mg,74%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.21-7.10(m,3H),6.69(br s,1H),6.43(s,1H),2.66(s,3H),2.56(s,3H),2.32(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z：316.0[M+H]+.
實施例23：N-(4-溴-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(130mg,0.556mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(4-溴-2-甲基苯基)硫脲(136mg,0.556mmol)進行反應。於溶液攪拌3小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(10-40% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到米色固體之N-(4-溴-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(191mg,90%)。
1H NMR(CDCl3,400NMHz)δ 7.61(d,1H),7.42-7.37(m,2H),6.91(br s,1H),6.58(s,1H),2.67(s,3H),2.58(s,3H),2.31(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：380.0[M+H]+.
實施例24：N-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(69.2mg,0.296mmol)、乙醇(3.0mL)及4-溴-2-(三氟甲基)苯基硫脲(88.4mg,0.296mmol)進行反應。於溶液攪拌2小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(10-50% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到黃色固體之N-[4-溴-2-(三氟甲基)苯基]-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(104mg,81%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.20(d,1H),7.74(d,1H),7.68(dd,1H),7.25(br s,1H),6.68(s,1H),2.67(s,3H),2.60(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z：434.0[M+H]+.
實施例25：1-{4-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)胺基]苯基}乙酮
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(78.1mg,0.402mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(4-乙醯基苯基)硫脲(94.1mg,0.402mmol)進行反應。於溶液攪拌隔夜且進行後處理後，以乙醚及CH2Cl2清洗粗產物，而可得到黃色固體之1-{4-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)胺基]苯基}乙酮(64.8mg,49%)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 10.78(s,1H),7.94(d,2H),7.75(d,2H),7.08(s,1H),2.60(s,3H),2.53(s,3H),2.51(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z：330.1[M+H]+.
實施例26：N-(2,6-二乙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(2,6-二乙基苯基)硫脲(1-(2,6-Diethylphenyl)thiourea)
依據流程A，使用2,6-二乙基苯胺(0.860g,5.76mmol)、1.0N HCl(aq)(7.0mL)及硫氰酸銨(0.530g,6.94mmol)進行反應。所得反應攪拌20小時且進行後處理，可得到白色固體之1-(2,6-二乙基苯基)硫脲(0.470g,39%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.52(br s,1H),7.31(t,1H),7.19(d,2H),6.07(br s,1H),5.34(br s,1H),2.76-.2.56(m,4H),1.22(t,6H).
步驟2. N-(2,6-二乙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(106mg,0.453mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2,6-二乙基苯基)硫脲(94.3mg,0.453mmol)進行反應。於溶液攪拌3小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(10-50% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到黃色固體之N-(2,6-二乙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(125mg,80%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.31(dd,1H),7.20(d,2H),6.77(br s,1H),6.41(s,1H),2.68(q,4H),2.65(s,3H),2.55(s,3H),1.20(t,6H)；LC-MS(APCI)m/z：344.1[M+H]+.
實施例27：N-(2-乙基-6-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(2-甲基-6-甲基苯基)硫脲(1-(2-Ethyl-6-methylphenyl)thiourea)
依據流程A，使用2-乙基-6-甲基苯胺(0.860g,5.76mmol)、1.0N HCl(aq)(7.0mL)及硫氰酸銨(0.530g,6.94mmol)進行反應。所得反應攪拌20小時且進行後處理，可得到白色固體之1-(2-甲基-6-甲基苯基)硫脲(0.470g,39%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.78(br s,1H),7.27-7.23(m overlapped with s at 7.26,1H),7.18-7.14(m,2H),6.40-6.10(br s,1H),5.45-5.20(br s,1H),2.68-2.60(m,2H),2.31(s,3H),1.21(t,3H).
步驟2. N-(2-乙基-6-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(109mg,0.466mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2-甲基-6-甲基苯基)硫脲(90.6mg,0.466mmol)進行反應。於溶液攪拌3小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(10-40% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到黃色固體之N-(2-乙基-6-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(92.6mg,60%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.25-7.16(m,3H),6.82(br s,1H),6.41(s,1H),2.68(q,2H),2.64(s,3H),2.55(s,3H),2.32(s,3H),1.19(t,3H)；LC-MS(APCI)m/z：330.1[M+H]+.
實施例28：N-(4-溴-2-乙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(4-溴-2-乙基苯基)硫脲(1-(4-Bromo-2-ethylphenyl)thiourea)
依據流程A，使用4-溴-2-乙基苯胺(0.840g,4.20mmol)、1.0N HCl(aq)(5.0mL)及硫氰酸銨(0.380g,4.99mmol)進行反應。所得反應攪拌20小時且進行後處理，可得到白色固體之1-(4-溴-2-乙基苯基)硫脲(0.130g,12%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.54(br s,1H),7.49(d,1H),7.42(dd,1H),7.12(d,1H),6.10-5.60(br s,2H),2.64(q,2H),1.22(t,3H).
步驟2. N-(4-溴-2-乙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(72.4mg,0.309mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(4-溴-2-乙基苯基)硫脲(80.1mg,0.309mmol)進行反 應。於溶液攪拌2小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(10-40% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到褐色膠體之N-(4-溴-2-乙基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(99.8mg,82%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.57(d,1H),7.42-7.36(m,2H),6.93(br s,1H),6.55(s,1H),2.66(s overlapped with q at 2.64,3H),2.64(q overlapped with s at 2.66,2H),2.58(s,3H),1.25(t,3H)；LC-MS(APCI)m/z：394.1[M+H]+.
實施例29：N-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)硫脲(1-(4-Chloro-2,6-dimethylphenyl)thiourea)
依據流程A，使用4-氯-2,6-二甲基苯胺(0.810g,5.20mmol)、1.0N HCl(aq)(5.0mL)及硫氰酸銨(0.480g,6.31mmol)進行反應。所得反應攪拌20小時且進行後處理，可得到白色固體之1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)硫脲(0.717g,64%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.43(br s,1H),7.15(s,2H),6.20-5.90(br s,1H),5.50-5.10(br s,1H),2.28(s,6H).
步驟2. N-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(98.8mg,0.422mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(4-氯-2,6-二甲基苯基)硫脲(90.6mg,0.422mmol)進行反應。於溶液攪拌3小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層 析(10-40% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到黃色固體之N-(4-氯-2,6-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(111mg,75%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.15(s,2H),6.85-6.70(m,1H),6.44(s,1H),2.64(s,3H),2.55(s,3H),2.29(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z：350.0[M+H]+.
實施例30：N-(2,3-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(2,3-二甲基苯基)硫脲(1-(2,3-Dimethylphenyl)thiourea)
依據流程A，使用2,3-二甲基苯胺(0.700g,5.78mmol)、1.0N HCl(aq)(7.0mL)及硫氰酸銨(0.530g,6.96mmol)進行反應。所得反應攪拌20小時且進行後處理，可得到白色固體之1-(2,3-二甲基苯基)硫脲(0.438g,42%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.65(br s,1H),7.22-7.14(m,2H),7.08(d,1H),2.32(s,3H),2.22(s,3H).
步驟2. N-(2,3-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(104mg,0.446mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2,3-二甲基苯基)硫脲(80.4mg,0.446mmol)進行反應。於溶液攪拌1小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-40% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到黃色固體之N-(2,3-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(118mg,83%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.40(d,1H),7.15(dd,1H),7.05(d,1H),6.94(br s,1H),6.51(s,1H),2.67(s,3H),2.58(s,3H),2.34(s,3H),2.24(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：316.0[M+H]+.
實施例31：N-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-21,4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)硫脲(1-(4-Fluoro-2,6-dimethylphenyl)thiourea)
依據流程A，使用4-氟-2,6-二甲基苯胺(0.620g,4.45mmol)、1.0N HCl(aq)(5.0mL)及硫氰酸銨(0.410g,5.39mmol)進行反應。所得反應攪拌20小時且進行後處理，可得到白色固體之1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)硫脲(0.220g,25%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.40(br s,1H),6.86(d,2H),6.20-5.80(br s,1H),5.50-5.10(br s,1H),2.30(s,6H).
步驟2. N-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(99.1mg,0.423mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(4-氟-2,6-二甲基苯基)硫脲(83.9mg,0.423mmol)進行反應。於溶液攪拌4小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-40% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到黃色固體之N-(4-氟-2,6-二甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(119mg,84%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 6.86(d,2H),6.75(br s,1H),6.43(s,1H),2.64(s,3H),2.55(s,3H),2.31(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z：334.0[M+H]+.
實施例32：4-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)胺基]-3-甲基苯甲酸
步驟1. 4-[(苯甲醯基異噁唑基)胺基]-3-甲基苯甲酸(4-[(Benzoylcarbamothioyl)amino]-3-methylbenzoic acid)
依據流程C，使用4-胺基-3-甲基苯甲酸(0.690g,4.56mmol)、異硫氰酸芐酯(0.680mL,5.06mmol)及丙酮(10mL)進行反應。反應攪拌40分鐘並進行後處理後，可得到白色固體之4-[(苯甲醯基異噁唑基)胺基]-3-甲基苯甲酸(1.43g,100%)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 12.45(s,1H),11'71(s,1H),7.98(d,2H),7.92-7.78(m,3H),7.66(dd,1H),7.53(dd,2H),2.32(s,3H).
步驟2. 4-(異噁唑基胺基)-3-甲基苯甲酸(4-(Carbamothioylamino)-3-methylbenzoic acid)
將含4-[(苯甲醯基異噁唑基)胺基]-3-甲基苯甲酸(0.570g,1.81mmol)及NaOMe(0.294g,5.44mmol)之甲醇溶液(20mL)於室溫下攪拌3小時。濃縮溶液。以飽和NH4Cl(aq)處理殘留物，再以CH2Cl2萃取。將所得的有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾、並濃縮。以乙酸乙酯/正己烷清洗粗產物，而可得到淡黃色固體之4-(異噁唑基胺基)-3-甲基苯甲酸(0.145g,38%)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 13.00-12.70(br s,1H),9.31(s,1H),7.80(s,1H),7.73(d,1H),7.47(d,1H),2.23(s,3H).
步驟3. 4-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)胺基]-3-甲基苯甲酸
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(90.0mg,0.384mmol)、乙醇(3.0mL)及4-(異噁唑基胺基)-3-甲基苯甲酸(80.8mg,0.384mmol)進行反應。於溶液攪拌隔夜且進行後處理後，以正己烷/乙醚清洗粗產物後，可得到固體之4-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)胺基]-3-甲基苯甲酸(43.7mg,33%)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 9.62(s,1H),8.31(d,1H),7.78-7.74(m,2H),7.03(s,1H),2.58(s,3H),2.50(s overlapped with m at 2.55-2.47,3H),2.33(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：346.0[M+H]+.
實施例33：4-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)胺基]-3-甲基苯酚
步驟1. 1-(4-羥基-2-甲基苯基)硫脲(1-(4-Hydroxy-2-methylphenyl)thiourea)
依據流程A，使用4-胺基-m-甲酚(0.560g,4.55mmol)、1.0N HCl(aq)(6.0mL)及硫氰酸銨(0.420g,5.52mmol)進行反應。所得反應攪拌17小時且進行後處理，可得到淡褐色固體之1-(4-羥基-2-甲基苯基)硫脲(0.230g,28%)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 9.36(br s,1H),8.99(br s,1H),7.70-7.30(br s,1H),6.88(d,1H),6.61(d,1H),6.55(dd,1H),2.06(s,3H).
步驟2. 4-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)胺基]-3-甲基苯酚
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(113mg,0.484mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(4-羥基-2-甲基苯基)硫脲(80.2mg,0.440mmol)進行反應。於溶液攪拌3小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-10% MeOH於CH2Cl2)純化殘留物，而可得到褐色固體之4-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)胺基]-3-甲基苯酚(86.5mg,62%)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 9.33(s,1H),9.21(s,1H),7.25(d,1H),6.72(s,1H),6.65(d,1H),6.59(dd,1H),2.55(s,3H),2.45(s,3H),2.14(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：318.0[M+H]+.
實施例34：{2-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)胺基]苯基}甲醇
步驟1. N-{[2-(羥基甲基)苯基]異噁唑基}苯甲醯胺(N-{[2-(Hydroxymethyl)phenyl]carbamothioyl}benzamide)
依據流程C，使用2-胺基苯甲醇(0.720g,5.85mmol)、過氧化苯異硫氰酸酯(benzoyl isothiocyante)(0.860mL,6.40mmol)及丙酮(12mL)進行反應。反應攪拌40分鐘並進行後處理後，可得到灰色固體之N-{[2-(羥基甲基)苯基]異噁唑基}苯甲醯胺(1.73g,100%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 12.38(br s,1H),9.22(br s,1H),7.92(d,2H),7.76(d,1H),7.73-7.34(m,6H),4.73(s,2H),2.17(br s,1H).
步驟2. 1-[2-(羥基甲基)苯基]硫脲(1-[2-(Hydroxymethyl)phenyl]thiourea)
將含N-{[2-(羥基甲基)苯基]異噁唑基}苯甲醯胺(1.02g,3.56mmol)之5% NaOH(aq)(9.0mL)溶液於70℃下攪拌1.5小時。將溶劑倒入冷5% HCl(aq)中，以過濾法去除苯甲酸。將所得的濾液以飽和NaHCO3(aq)中和，再以CH2Cl2萃取。將混合有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾、並濃縮，而可得到固體之1-[2-(羥基甲基)苯基]硫脲(0.151g,23%)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 9.11(br s,1H),7.43(dd,1H),7.30-7.19(m,3H),5.20(t,1H),4.43(d,2H).
步驟3. {2-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)胺基]苯基}甲醇
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(108mg,0.461mmol)、乙醇(3.0mL)及1-[2-(羥基甲基)苯基]硫脲(76.4mg,0.461mmol)進行反應。於溶液攪拌3小時且進行後處理後，以正己烷/乙醚清洗粗產物後，可得到綠色固體之{2-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)胺基]苯基}甲醇(24.2mg,18%)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 9.40(br s,1H),7.87(d,1H),7.43(d,1H),7.27(dd,1H),7.10(dd,1H),6.92(s,1H),4.57(s,2H),2.59(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：340.0[M+Na]+.
實施例35：2-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)胺基]苯酚
步驟1. N-[(2-羥基苯基)異噁唑基]苯甲醯胺(N-[(2-hydroxyphenyl)carbamothioyl]benzamide)
依據流程C，使用2-胺基苯酚(0.680g,6.23mmol)、過氧化苯異硫氰酸酯(0.880mL,6.55mmol)及丙酮(12mL)進行反應。反應攪拌30分鐘並進行後處理後，可得到固體之N-[(2-羥基苯基)異噁唑基]苯甲醯胺(1.60g,95%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 12.62(br s,1H),9.18(br s,1H),7.91(d,2H),7.69(t,1H),7.57(dd,2H),7.42(d,1H),7.30(dd,1H),7.11(d,1H),7.04(dd,1H),6.44(br s,1H).
步驟2. 1-(2-羥基苯基)硫脲(1-(2-hydroxyphenyl)thiourea)
將含N-[(2-羥基苯基)異噁唑基]苯甲醯胺(0.90g,3.30mmol)之5% NaOH(aq)(9.0mL)溶液於70℃下攪拌3小時。將溶液以飽和NH4Cl(aq)稀釋，再以乙酸乙酯萃取。將混合有機層以飽和NaHCO3(aq)清洗，以MgSO4(s)乾燥、過濾、並濃縮，而可得到固體之1-(2羥基苯基)硫脲(0.316g,57%)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 9.74(br s,1H),8.97(br s,1H),7.82-7.70(m,1H),6.96(dd,1H),6.85(d,1H),6.74(dd,1H).
步驟3. 2-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)胺基]苯酚
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(113mg,0.485mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2-羥基苯基)硫脲(74.1mg,0.440mmol)進行反應。於溶液攪拌3小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-60% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到白色固體之2-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)胺基]苯酚(106mg,79%)。
1H NMR(MeOD-d 4 ,400MHz)δ 7.95(dd,1H),6.95-6.82(m,3H),6.79(s,1H),2.65(s,3H),2.56(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：304.0[M+H]+.
實施例36：2',4'-二甲基-N-[2-(1-哌啶基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-[2-(1-哌啶基)苯基]硫脲(1-[2-(1-piperidinyl)phenyl]thiourea)
依據流程A，使用2-(1-哌啶基)苯胺(0.700g,3.97mmol)、1.0N HCl(aq)(9.6mL)及硫氰酸銨(0.360g,4.77mmol)進行反應。所得反應攪拌20小時且進行後處理，可得到白色固體之1-[2-(1-哌啶基)苯基]硫脲(0.410g,44%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.98(br s,1H),7.25-7.18(m,2H),7.11-7.05(m,2H),6.58(br s,2H),2.89-2.86(m,4H),1.79-1.73(m,4H),1.62-1.57(m,2H).
步驟2. 2',4'-二甲基-N-[2-(1-哌啶基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(90.5mg,0.389mmol)、乙醇(6.0mL)及1-[2-(1-哌啶基)苯基]硫脲(82.7mg,0.351mmol)進行反應。於溶液攪拌4小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(15-50% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到褐色固體之2',4'-二甲基-N-[2-(1-哌啶基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(128mg,91%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.49(br s,1H),8.04(d,1H),7.22-7.16(m,2H),7.00(dd,1H),6.60(s,1H),2.90-2.80(m,4H),2.68(s,3H),2.62(s,3H),1.83-1.56(m,6H)；LC-MS(ESI)m/z：371.1[M+H]+.
實施例37：2',4'-二甲基-N-[2-(4-嗎啉基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-[2-(4-嗎啉基)苯基)]硫脲(1-[2-(4-Morpholinyl)phenyl)]thiourea)
依據流程A，使用2-(4-嗎啉基)苯胺(0.880g,4.94mmol)、1.0N HCl(aq)(12mL)及硫氰酸銨(0.450g,5.92mmol)進行反應。所得反應攪拌20小時且進行後處理，可得到固體之1-[2-(4-嗎啉基)苯基)]硫脲(0.100g,9%)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.84(br s,1H),7.65(d,1H),7.15-6.99(m,3H),3.76-3.74(m,4H),2.82-2.80(m,4H).
步驟2. 2',4'-二甲基-N-[2-(4-嗎啉基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(98.5mg,0.421mmol)、乙醇(6.0mL)及1-[2-(4-嗎啉基)苯基)]硫脲(90.8mg,0.383mmol)進行反應。於溶液攪拌3小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(10-50% EtOA於正己烷)純化殘留物，而可得到橘色固體之2',4'-二甲基-N-[2-(4-嗎啉基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(114mg,80%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.41(br s,1H),8.04(d,1H),7.24-7.20(m,2H),7.04(dd,1H),6.62(s,1H),3.92-3.90(m,4H),2.92-2.90(m,4H),2.68(s,3H),2.62(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：373.1[M+H]+.
實施例38：2',4'-二甲基-N-[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. N-{[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]異噁唑基}苯甲醯胺(N-{[2-(1H-Pyrrol-1-yl)phenyl]carbamothioyl}benzamide)
依據流程C，使用1-(2-胺基苯基)吡咯(0.510g,3.22mmol)、過氧化苯異硫氰酸酯(0.450mL,3.42mmol)及丙酮(6.0mL)進行反應。反應攪拌40分鐘並進行後處理後，可得到橘色固體之N-{[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]異噁唑基}苯甲醯胺(1.05g,102%)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 12.15(br s,1H),11.66(br s,1H),7.92(d,2H),7.68-7.60(m,2H),7.51(dd,2H),7.50-7.40(m,3H),7.03-6.99(m,2H),6.21-6.17(m,2H).
步驟2. 1-[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]硫脲(1-[2-(1H-Pyrrol-1-yl)phenyl]thiourea)
將含N-{[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]異噁唑基}苯甲醯胺(0.830g,2.58mmol)之5% NaOH(aq)(10mL)溶液於70℃下攪拌3小時。將溶液冷卻至室溫，以5% HCl(aq)淬息反應，而後以CH2Cl2萃取。將混合有機層以飽和NaHCO3(aq)清洗，以MgSO4(s)乾燥、過濾、並濃縮，而可得到黃色固體之1-[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]硫脲(0.502g,90%)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 9.13(br s,1H),7.43-7.31(m,4H),7.01-6.98(m,2H),6.24-6.20(m,2H).
步驟3. 2',4'-二甲基-N-[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(108mg,0.462mmol)、乙醇(3.0mL)及1-[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]硫脲(91.3mg,0.420mmol)進行反應。於溶液攪拌3小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(5-40% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到白色固體之2',4'-二甲基-N-[2-(1H-吡咯-1-基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(87.7mg,59%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 8.26(d,1H),7.43(dd,1H),7.29(d,1H),7.11(dd,1H),6.99(br s,1H),6.84-6.80(m,2H),6.61(s,1H),6.43-6.39(m,2H),2.67(s,3H),2.59(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：353.1[M+H]+.
實施例39：N 1-(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)-N 4,N 4,2-三甲基-1,4-苯二胺
步驟1. 1-[4-(二甲基胺基)-2-甲基苯基]硫脲(1-[4-(Dimethylamino)-2-methylphenyl]thiourea)
依據流程A，使用4-二甲基胺基-2-甲基苯胺(0.570g,3.79mmol)、1.0N HCl(aq)(10mL)及硫氰酸銨(0.350g,4.55mmol)進行反應。所得反應攪拌18小時且進行後處理，可得到灰色固體之1-[4-(二甲基胺基)-2-甲基苯基]硫脲(0.139g,18%)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 8.98(br s,1H),6.89(d,1H),6.58(d,1H),6.53(dd,1H),2.86(s,6H),2.10(s,3H).
步驟2. N 1-(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)-N 4,N 4,2-三甲基-1,4-苯二胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(101mg,0.430mmol)、乙醇(3.0mL)及1-[4-(二甲基胺基)-2-甲基苯基]硫脲(81.8mg,0.391mmol)進行反應。於溶液攪拌隔夜且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(5-70% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到綠色固體之N 1-(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)-N 4,N 4,2-三甲基-1,4-苯二胺(32.9mg,24%)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 9.19(br s,1H),7.24(d,1H),6.69(s,1H),6.62(d,1H),6.57(dd,1H),2.87(s,6H),2.56(s,3H),2.45(s,3H),2.18(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：345.1[M+H]+.
實施例40：N-(3-氯-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(3-氯-2-甲基苯基)硫脲(1-(3-Chloro-2-methylphenyl)thiourea)
依據流程A，使用3-氯-2-甲基苯胺(1.00mL,8.40mmol)、1.0N HCl(aq)(10mL)及硫氰酸銨(0.770g,10.1mmol)進行反應。所得反應攪拌隔夜且進行後處理，可得到紫色固體之1-(3-氯-2-甲基苯基)硫脲(0.780g,46%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.95(br s,1H),7.41(dd,1H),7.24-7.17(m,2H),2.37(s,3H).
步驟2. N-(3-氯-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(106mg,0.452mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(3-氯-2-甲基苯基)硫脲(82.4mg,0.452mmol)進行反應。於溶液攪拌3小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析 (5-40% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到黃色固體之N-(3-氯-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(115mg,83%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.57(d,1H),7.26-7.18(m,2H),7.10(br s,1H),6.56(s,1H),2.67(s,3H),2.58(s,3H),2.39(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：336.0[M+H]+.
實施例41：2',4'-二甲基-N-(3-甲基-2-吡啶)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. N-[(3-甲基-2-吡啶)異噁唑基]苯甲醯胺(N-[(3-Methyl-2-pyridinyl)carbamothioyl]benzamide)
依據流程C，使用2-甲基-3-甲基吡啶(2-methyl-3-picoline)(0.600mL,5.95mmol)、過氧化苯異硫氰酸酯(0.880mL,6.55mmol)及丙酮(12mL)進行反應。反應攪拌40分鐘並進行後處理後，可得到橘色固體之N-[(3-甲基-2-吡啶)異噁唑基]苯甲醯胺(1.24g,77%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.22(br s,1H),8.43(br s,1H),7.91(d,2H),7.75-7.52(m,5H),2.41(s,3H).
步驟2. 1-(3-甲基-2-吡啶)硫脲(1-(3-Methyl-2-pyridinyl)thiourea)
將含N-[(3-甲基-2-吡啶)異噁唑基]苯甲醯胺(0.650g,2.40mmol)之5% NaOH(aq)(9.0mL)溶液於70℃下攪拌1.5小時。將溶液冷卻至室溫，以5% HCl(aq)淬 息反應，而後以CH2Cl2萃取。將混合有機層以飽和NaHCO3(aq)清洗，以MgSO4(s)乾燥、過濾、並濃縮，而可得到黃色固體之1-(3-甲基-2-吡啶)硫脲(0.330g,80%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 11.26(br s,1H),8.08(d,1H),7.97(br s,1H),7.50(d,1H),7.00(br s,1H),6.94(dd,1H),2.30(s,3H).
步驟3. 2',4'-二甲基-N-(3-甲基-2-吡啶)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(126mg,0.537mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(3-甲基-2-吡啶)硫脲(81.6mg,0.488mmol)進行反應。於溶液攪拌4小時且進行後處理後，以正丁烷/乙醚清洗粗產物，而可得到黃色固體之2',4'-二甲基-N-(3-甲基-2-吡啶)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(125mg,84%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.24(d,1H),8.04(br s,1H),7.45(d,1H),6.87(dd,1H),6.80(s,1H),2.68(s,3H),2.60(s,3H),2.33(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：303.0[M+H]+.
實施例42：N-(3-乙基-6-甲基-2-吡啶)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. N-[(3-乙基-6-甲基-2-吡啶)異噁唑基]苯甲醯胺(N-[(3-Ethyl-6-methyl-2-pyridinyl)carbamothioyl]benzamide)
依據流程C，使用2-胺基-3-乙基-6-甲基吡啶(0.520g,3.67mmol)、過氧化苯異硫氰酸酯(0.540mL,4.02mmol)及丙酮(6.0mL)進行反應。反應攪拌40分鐘 並進行後處理後，可得到橘色固體之N-[(3-乙基-6-甲基-2-吡啶)異噁唑基]苯甲醯胺(0.890g,81%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 9.25(br s,1H),7.90(d,2H),7.73-7.48(m,5H),7.16(d,1H),2.71(q,2H),2.56(s,3H),1.26(t,3H).
步驟2. 1-(3-乙基-6-甲基-2-吡啶)硫脲(1-(3-Ethyl-6-methyl-2-pyridinyl)thiourea)
將含N-[(3-乙基-6-甲基-2-吡啶)異噁唑基]苯甲醯胺(0.560g,1.87mmol)之5% NaOH(aq)(8.0mL)溶液於70℃下攪拌1.5小時。將溶液冷卻至室溫，以5% HCl(aq)淬息反應，而後以CH2Cl2.萃取。將混合有機層以飽和NaHCO3(aq)清洗，以MgSO4(s)乾燥、過濾、並濃縮，而可得到白色固體之1-(3-乙基-6-甲基-2-吡啶)硫脲(0.180g,49%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 11.43(br s,1H),8.00(br s,1H),7.41(d,1H),6.91(br s,1H),6.82(d,1H),2.58(q,2H),2.44(s,3H),1.27(t,3H).
步驟3. N-(3-乙基-6-甲基-2-吡啶)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(106mg,0.453mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(3-乙基-6-甲基-2-吡啶)硫脲(80.4mg,0.453mmol)進行反應。於溶液攪拌4小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(5-50% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到黃色固體之N-(3-乙基-6-甲基-2-吡啶)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(127mg,93%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.09(br s,1H),7.35(d,1H),6.78(s,1H),6.74(d,1H),2.68(s,3H),2.60(q overlapped with s at 2.59,2H),2.59(s overlapped with q at 2.60,3H),2.54(s,3H),1.30(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z：331.1[M+H]+.
實施例43：N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-(3-甲氧基-2-甲基苯基)硫脲(1-(3-Methoxy-2-methylphenyl)thiourea)
依據流程A，使用3-甲氧基-2-甲基苯基苯胺(0.320g,2.60mmol)、1.0N HCl(aq)(4.5mL)及硫氰酸銨(0.240g,3.15mmol)進行反應。所得反應攪拌20小時且進行後處理，可得到紫色固體之1-(3-甲氧基-2-甲基苯基)硫脲(0.133g,26%)。
1H NMR(CDCl3+MeOD,400MHz)δ 7.16(dd,1H),6.81(d,1H),6.78(d,1H),3.81(s,3H),2.08(s,3H).
步驟2. N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(116mg,0.494mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(3-甲氧基-2-甲基苯基)硫脲(80.8mg,0.412mmol)進行反應。於溶液攪拌4小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-50% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到固體之N-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(105mg,77%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.25-7.20(m,2H),6.97(br s,1H),6.73(d,1H),6.53(s,1H),3.85(s,3H),2.66(s,3H),2.58(s,3H),2.19(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：332.1[M+H]+.
實施例44：2',4'-二甲基-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲(1-[2-Methyl-3-(trifluoromethyl)phenyl]thiourea)
依據流程A，使用2-甲基-3-(三氟甲基)苯胺(0.310g,1.77mmol)、1.0N HCl(aq)(3.5mL)及硫氰酸銨(0.160g,2.10mmol)進行反應。所得反應攪拌20小時且進行後處理，可得到白色固體之1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲(0.248g,60%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.90-7.70(m,1H),7.69(d,1H),7.47(d,1H),7.40(dd,1H),2.44(s,3H).
步驟2. 2',4'-二甲基-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(99.8mg,0.426mmol)、乙醇(3.0mL)及1-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]硫脲(90.8mg,0.388mmol)進行反應。於溶液攪拌隔夜且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-50% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到綠色固體之2',4'-二甲基-N-[2-甲基-3-(三氟甲基)苯基]-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(35.6mg,25%)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 9.67(br s,1H),8.17(d,1H),7.47-7.38(m,2H),6.95(s,1H),2.56(s,3H),2.47(s,3H),2.35(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z：370.1[M+H]+.
實施例45：3-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)胺基]-2-甲基苯酚
步驟1. N-[(3-羥基-2-甲基苯基)異噁唑基]苯甲醯胺(N-[(3-hydroxy-2-methylphenyl)carbamothioyl]benzamide)
依據流程C，使用3-胺基-2-甲基苯酚(0.590g,4.79mmol)、過氧化苯異硫氰酸酯(0.710mL,5.27mmol)及丙酮(12mL)進行反應。反應攪拌40分鐘並進行後處理後，可得到米色固體之N-[(3-羥基-2-甲基苯基)異噁唑基]苯甲醯胺(1.16g,85%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 12.19(br s,1H),9.18(br s,1H),7.92(d,2H),7.67(t,1H),7.56(dd,2H),7.26(d overlapped with solvent peak,1H),7.15(dd,1H),6.79(d,1H),4.96(br s,1H),2.24(s,3H).
步驟2. 1-(3-羥基-2-甲基苯基)硫脲(1-(3-Hydroxy-2-methylphenyl)thiourea)
將含N-[(3-羥基-2-甲基苯基)異噁唑基]苯甲醯胺(0.480g,1.68mmol)之5% NaOH(aq)(8.0mL)溶液於70℃下攪拌3小時。將溶液冷卻至室溫，以5% HCl(aq)淬息反應。以過濾法收集沉澱物，而可得到米色固體之1-(3-羥基-2-甲基苯基)硫脲(0.128g,42%)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 9.60-9.30(br s,1H),9.24(br s,1H),7.14(br s,2H),6.95(dd,1H),6.72(d,1H),6.60(d,1H),1.95(s,3H).
步驟3. 3-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)胺基]-2-甲基苯酚
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(113mg,0.481mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(3-羥基-2-甲基苯基)硫脲(79.7mg,0.437mmol)進行反應。於溶液攪拌隔夜且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-60% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到黃色固體之3-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)胺基]-2-甲基苯酚(14.1mg,10%)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 9.40(s,1H),9.38(s,1H),7.17(d,1H),6.97(dd,1H),6.82(s,1H),6.62(s,1H),2.56(s,3H),2.47(s,3H),2.05(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z：318.1[M+H]+.
實施例46：N-(2-乙基苯基)-4'-甲基-2'-苯基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(4-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-5-基)-1-乙酮(73.4mg,0.248mmol)、乙醇(2.0mL)及1-(2-甲基苯基)硫脲(44.7mg,0.248mmol)進行反應。於溶液攪拌隔夜且進行後處理後，以管柱層析(20% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到褐色膠體之N-(2-乙基苯基)-4'-甲基-2'-苯基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(81.4mg,87%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.95(d,2H),7.61(d,1H),7.50-7.27(m,5H),7.22(dd,1H),6.61(s,1H),2.78-2.68(m,5H),1.26(t,3H)；LC-MS(APCI)m/z：378.2[M+H]+.
實施例47：N-(2,4-二甲基苯基)-4'-甲基-2'-苯基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(4-甲基-2-苯基-1,3-噻唑-5-基)-1-乙酮(73.4mg,0.248mmol)、乙醇(2.0mL)及1-(2,4-二甲基苯基)硫脲(44.7mg,0.248mmol)進行反應。於溶液攪拌6小時且進行後處理後，以管柱層析(20% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得橘色固體之N-(2,4-二甲基苯基)-4'-甲基-2'-苯基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(60.9mg,65%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.95(d,2H),7.50-7.40(m,4H),7.40-7.20(br s,1H),7.09-7.05(m,2H),6.59(s,1H),2.69(s,3H),2.34(s,3H),2.31(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z：378.1[M+H]+.
實施例48：2'-(4-氯苯基)-N-(2-乙基苯基)-4'-甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-[2-(4-氯苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-5-基]-1-乙酮(90.2mg,0.273mmol)、乙醇(2.0mL)及1-(2-乙基苯基)硫脲(49.2mg,0.273mmol)進行反應。於溶液攪拌5小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-20% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得橘色固體之2'-(4-氯苯基)-N-(2-乙基苯基)-4'-甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(91.3mg,81%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.88(d,2H),7.60(d,1H),7.39(d,2H),7.38-7.17(m,3H),6.61(s,1H),2.78-2.62(m,5H),1.25(t,3H)；LC-mS(ESI)m/z：412.0[M+H]+.
實施例49：2'-乙基-N-(2-乙基苯基)-4'-甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 5-乙醯基-2-乙基-4-二甲基噻唑(5-Acetyl-2-ethyl-4-dimethylthiazole)
將含硫代丙酸(thiopropionate)(0.890g,9.98mmol)及3-氯-戊-2,4-二酮(3-chloro-penta-2,4-dione)(1.48g,11.0mmol)之乙醇溶液(30mL)於迴流下攪拌24小時。將溶液冷卻至室溫並濃縮，再以飽和NaHCO3(aq)處理並以CH2Cl2萃取。混和有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾、濃縮，並真空乾燥，而可得到褐色固體之5-乙醯基-2-乙基-4-二甲基噻唑(1.41g,83%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ2.99(q,2H),2.69(s,3H),2.50(s,3H),1.38(t3H).
步驟2. 2-溴-1-(2-乙基-4-甲基-噻唑-5-基)-乙酮(2-Bromo1-(2-ethyl-4-methyl-thiazol-5-yl)-ethanone)
於室溫下，於含5-乙醯基-2-乙基-4-二甲基噻唑(0.801g,4.73mmol)之33% HBr之乙酸溶液(6.0mL)中，加入苯基三甲基三溴化銨(phenyltrimethylammonium tribromide)(1.87g,4.97mmol)。將反應攪拌隔夜，倒入冰水中，並以CH2Cl2萃取。將混合有機層以水清洗、以MgSO4(s)乾燥、過濾、並減壓濃縮，而可得到一殘留物。以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-5% EtOAc於CH2Cl2)純化殘留物，而可得褐色固體之2-溴-1-(2-乙基-4-甲基-噻唑-5-基)-乙酮(0.710g,61%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 4.23(s,2H),3.03(q,2H),2.73(s,3H),1.41(t,3H).
步驟3. 2'-乙基-N-(2-乙基苯基)-4'-甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2-乙基-4-二甲基-噻唑-5-基)-乙酮(110mg,0.445mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2-乙基苯基)硫脲(80.3mg,0.445mmol)進行反應。於溶液攪拌2小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-30% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得米色固體之2'-乙基-N-(2-乙基苯基)-4'-甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(90.6mg,63%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.60(d,1H),7.30-7.25(m,2H),7.18(dd overlapped with br s at 7.16,1H),7.16(br s overlapped with dd at 7.18,1H),6.53(s,1H),3.00(q,2H),2.68(q,2H),2.59(s,3H),1.40(t,3H),1.25(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z：330.1[M+H]+.
實施例50：N-(2-乙基苯基)-2',4',5-三甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)丙-1-酮(2-Bromo1-(2,4-dimethyl-thiazol-5-yl)propan-1-one)
於室溫下，於含1-(2.4-二甲基噻唑-5-基)丙-1-酮(0.101g,0.599mmol)之33% of HBr之乙酸溶液(0.80mL)中加入苯基三甲基三溴化銨(0.246g,0.658mmol)。將反應攪拌36小時，倒入冰水中，並以CH2Cl2萃取。將混合有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾、並減壓濃縮，而可得到一殘留物。以管柱層析(5% EtOAc於CH2Cl2) 純化殘留物，而可得黃色固體之2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)丙-1-酮(0.130g,88%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 4.81(q,1H),2.73(s,3H),2.72(s,3H),1.86(d,3H).
步驟2. N-(2-乙基苯基)-2',4',5-三甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)丙-1-酮(126mg,0.506mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2-乙基苯基)硫脲(91.2mg,0.506mmol)進行反應。於溶液攪拌隔夜且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-30% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得黃色固體之N-(2-乙基苯基)-2',4',5-三甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(120mg,72%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.55(d,1H),7.26-7.20(m,2H),7.13(dd,1H),2.78-2.60(m,5H),2.36(s,3H),2.22(s,3H),1.23(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z：330.1[M+H]+.
實施例51：N 2-(2-乙基苯基)-4'-甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2,2'-二胺
步驟1. 1-(2-胺基-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-2-溴乙酮氫溴酸(1-(2-Amino-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-2-bromoethanonehydrobromide)
於室溫下，於含5-乙醯基-2-胺基-4-甲基噻唑(0.101g,0.599mmol)及苯基三甲基三溴化銨(0.246g,0.658mmol)之33% HBr之乙酸溶液攪拌隔夜。將溶液倒入 冰水及CH2Cl2中。從有機層收集未溶解的固體，並以乙醚清洗，而可得到白色固體之1-(2-胺基-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-2-溴乙酮氫溴酸(0.680g,47%)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 8.90-8.40(br,2H),4.53(s,2H),2.46(s,3H).
步驟2. N 2-(2-乙基苯基)-4'-甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2,2'-二胺
依據流程B，使用1-(2-胺基-4-甲基-1,3-噻唑-5-基)-2-溴乙酮氫溴酸(122mg,0.387mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2-乙基苯基)硫脲(69.8mg,0.387mmol)進行反應。於溶液攪拌隔夜且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-90% EtOAc於己烷中)純化殘留物，而可得紅色固體之N 2-(2-乙基苯基)-4'-甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2,2'-二胺(88.6mg,72%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.59(d,1H),7.29-7.24(m,2H),7.16(dd,1H),7.15-7.00(br s,1H),6.38(s,1H),5.40-5.10(br s,2H),2.67(q,2H),2.53(s,3H),1.24(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z：317.0[M+H]+.
實施例52：4-(2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 5-乙醯基-2,4-二甲基噁唑(5-Acetyl-2,4-dimethyloxazole)
將3-氯戊-2,4-二酮(6.32g,0.470mol)及醋酸銨(10.86g,1.409mol)之乙酸溶液(30mL)攪拌並迴流6.0小時，再冷卻至室溫。將反應混合物倒入冰水中，以0% NaOH(aq)(to pH>5)中和溶液，並以CHCl3萃取。將混合有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾及減壓濃縮，而可得一殘留物。將殘留物以快速管柱層析(30% EtOAc於己烷)純化，而可得到褐色油狀之5-乙醯基-2,4-二甲基噁唑(2.77g,42%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 2.50(s,3H),2.45(s,6H).
步驟2. 2-溴-1-(2,4-二甲基-噁唑-5-基)乙酮(2-Bromo-1-(2,4-dimethyl-oxazol-5-yl)ethanone)
於室溫下，於含5-乙醯基-2,4-二甲基噁唑(0.360g,2.59mmol)之33% HBr之乙酸(4.0mL)溶液中加入苯基三甲基三溴化銨(0.971g,2.59mmol)。於溶液攪拌隔夜後，倒入冰水中，並以CH2Cl2萃取。將混合有機層以水清洗、以MgSO4(s)乾燥、過濾及減壓濃縮，而可得一殘留物。以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-3% EtOAc於CH2Cl2)純化殘留物，而可得到褐色油狀之2-溴-1-(2,4-二甲基-噁唑-5-基)乙酮(0.160g,30%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 4.27(s,2H),2.54(s,3H),2.49(s,3H).
步驟3. 4-(2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噁唑-5-基)乙酮(99.6mg,0.457mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2-乙基苯基)硫脲(73.9mg,0.410mmol)進行反應。於溶液攪拌4小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(5-40% EtOAc於己烷中)純化殘留物，而可得橘色固體之4-(2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-噻唑-2-胺(74.2mg,60%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.62(d,1H),7.30-7.24(m,2H),7.16(dd,1H)7.01(br s,1H),6.61(s,1H),2.68(q,2H),2.48(s,3H),2.43(s,3H),1.24(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z：300.1[M+H]+.
實施例53：4-(2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-基)-N-(2,4-二甲基苯基)-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噁唑-5-基)乙酮(76.5mg,0.351mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2,4-二甲基苯基)硫脲(63.2mg,0.351mmol)進行反應。於溶液攪拌3小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-40% EtOAc於己烷中)純化殘留物，而可得紅褐色固體之4-(2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-基)-N-(2,4-二甲基苯基)-1,3-噻唑-2-胺(91.6mg,87%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.44(d,1H),7.08-7.06(m,2H),6.58(s,1H),2.47(s,3H,),2.43(s,3H),2.33(s,3H),2.30(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：300.1[M+H]+.
實施例54：4-(2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-基)-N-(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噁唑-5-基)乙酮(78.3mg,0.359mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2,4,6-三甲基苯基)硫脲(69.8mg,0.359mmol)進行反應。於溶液攪拌3小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-20% EtOAc於己烷中)純化殘留物，而可得米色之4-(2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-基)-N-(2,4,6-三甲基苯基)-1,3-噻唑-2-胺(82.7mg,74%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 6.97(s,2H),6.49(s,1H),2.46(s,3H),2.41(s,3H),2.32(s,3H),2.27(s,6H)；LC-MS(ESI)m/z：314.1[M+H]+.
實施例55：5-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-噁唑-2-胺
步驟1. 2-疊氮-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(2-Azido-1-(2,4-dimethyl-thiazol-5-yl)ethanone)
於室溫下，於含2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(301mg,1.28mmol)之二甲基甲醯胺(3.0mL)溶液中加入疊氮化鈉(100mg,1.54mmol)，並攪拌40分鐘。將反應溶液以水淬息，並以EtOAc萃取。將混合有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾、濃縮並高真空乾燥，而可得到褐色固體之2-疊氮-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(238mg,93%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 4.26(s,2H),2.73(s,6H).
步驟2. 5-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-噁唑-2-胺
在室溫下，於含2-疊氮-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(108mg,0.552mmol)三苯基膦(217mg,0.828mmol)之THF溶液(5.0mL)中加入2-乙基苯基異氰酸酯(86.0μL,0.610mmol)。於室溫攪拌4小時後，添加飽和NaHCO3(aq)以淬息混合物，再以CH2Cl2萃取。將混合有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾、濃縮，而可得到一殘留物。以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(5-60% EtOAc於己烷中)純化殘留物，而可得到一油狀物。將所得油狀物以CH2Cl2及醚之混合物再結晶，而可得到5-(2,4-二甲基-1,3-噻唑-5-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-噁唑-2-胺(5.1mg,3%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.96(d,1H),7.29-7.22(m,2H),7.06(dd,1H),6.90(s,1H),6.67(br s,1H),2.69(s overlapped with q at 2.68,3H),2.68(q overlapped with s at 2.69,2H),2.49(s,3H),1.30(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z：300.1[M+H]+
實施例56：5-(2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-噁唑-2-胺
步驟1. 2-疊氮-1-(2,4-二甲基-噁唑-5-基)乙酮(2-Azido-1-(2,4-dimethyl-oxazol-5-yl)ethanone)
在室溫下，於2-溴-1-(2,4-二甲基-噁唑-5-基)乙酮(1.10g,5.04mmol)之二甲基甲醯胺(10mL)溶液中加入疊氮化鈉(0.393g,6.05mmol)，並攪拌1.5h小時。將反應溶液以水淬息，並以EtOAc萃取。將混合有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾、濃縮。以管柱層析(40% EtOAc in n-hexane)於己烷中)純化殘留物，而可得一褐色油狀物2-疊氮-1-(2,4-二甲基-噁唑-5-基)乙酮(0.720g,79%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 4.32(s,2H),2.51(s,3H),2.49(s,3H).
步驟2. 5-(2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-噁唑-2-胺
將含2-疊氮-1-(2,4-二甲基-噁唑-5-基)乙酮(135mg,0.752mmol)、2-甲基苯基異氰酸酯(102mg,0.626mmol)及三苯基膦(97.1mg,0.752mmol)之1,4-二噁烷(3.0mL)溶液，於65℃下攪拌2小時。以減壓移除溶劑，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-40% EtOAc於己烷中)及(0-20% EtOAc於己烷中)純化殘留物，而可得到一黃色固體之5-(2,4-二甲基-1,3-噁唑-5-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-噁唑-2-胺(5.1mg,3%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.91(d,1H),7.27-7.23(m,2H),7.09(dd,1H),6.98(s,1H),2.68(q,2H),2.47(s,3H),2.27(s,3H),1.29(t,3H)；LC-MS(APCI)m/z：284.2[M+H]+.
實施例57：甲基{2-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)胺]-1,3-噻唑-5-基}乙酸酯
步驟1. 甲基{2-[(苯甲醯基異噁唑基)胺基]-1,3-噻唑-5-基}乙酸酯(Methyl{2-[(benzoylcarbamothioyl)amino]-1,3-thiazol-5-yl}acetate)
依據流程C，使用(2-胺基-噻唑-5-基)-乙酸甲基醚((2-amino-thiazol-5-yl)-acetic acid methyl ether)(0.590g,3.43mmol)、過氧化苯異硫氰酸酯(0.510mL,3.77mmol)及丙酮(10mL)進行反應。反應攪拌40分鐘並進行後處理後，可得到黃色固體之甲基{2-[(苯甲醯基異噁唑基)胺基]-1,3-噻唑-5-基}乙酸酯(0.750g,65%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.12(br s,1H),7.91(d,2H),7.67(dd,1H),7.56(dd,2H),6.91(s,1H),3.78(s,2H),3.75(s,3H).
步驟2. 甲基[2-(異噁唑基胺基)-1,3-噻唑-5-基]乙酸酯(Methyl[2-(carbamothioylamino)-1,3-thiazol-5-yl]acetate)
將含甲基{2-[(苯甲醯基異噁唑基)胺基]-1,3-噻唑-5-基}乙酸酯(285mg,0.850mmol)及NaOMe(68.9mg,1.28mmol)之甲醇溶液(5.0mL)中，於室溫下攪拌3小時。於反應混合物中，再加入額外的1.5eq之NaOMe，並攪拌隔夜。以飽和NH4Cl(aq)淬息溶液，並以CH2Cl2萃取。將混合有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾及濃縮，而可得到橘色固體之甲基[2-(異噁唑基胺基)-1,3-噻唑-5-基]乙酸酯(0.128g,65%)。
1H NMR(CDCl3+MeOD,400MHz)δ 6.66(s,1H),3.66(s,3H),3.61(s,2H).
步驟3. 甲基{2-[(2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-基)胺]-1,3-噻唑-5-基}乙酸酯
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(116mg,0.495mmol)、乙醇(3.0mL)及甲基[2-(異噁唑基胺基)-1,3-噻唑-5-基]乙酸酯(95.4mg,0.412mmol)進行反應。於溶液攪拌5小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-60% EtOAc於正己烷)純化殘留物，而可得到固體之甲基{2-[(2',4'-二甲基-4，5'-二-1,3-噻唑-2-基)胺]-1,3-噻唑-5-基}乙酸酯(100mg,66%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 6.75(s,1H),6.67(s,1H),3.75(s,3H),3.73(s,2H),2.68(s,3H),2.62(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z：367.1[M+H]+.
實施例58：2',4'-二甲基-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. N-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)異噁唑基]苯甲醯胺(N-[(4-Methyl-1,3-thiazol-2-yl)carbamothioyl]benzamide)
依據流程C，使用2-胺基-4-甲基噻唑(0.400g,3.50mmol)、過氧化苯異硫氰酸酯(0.520mL,3.87mmol)及丙酮(12mL)進行反應。反應攪拌40分鐘並進行後處理後，可得到橘色固體之N-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)異噁唑基]苯甲醯胺(0.790g,81%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 9.10(br s,1H),7.91(d,2H),7.65(dd,1H),7.56(dd,2H),6.62(s,1H),2.41(s,3H).
步驟2. 1-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)硫脲(1-(4-Methyl-1,3-thiazol-2-yl)thiourea)
將含N-[(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)異噁唑基]苯甲醯胺(0.420g,1.51mmol)及NaOMe(0.245g,4.53mmol)之甲醇溶液(10mL)於室溫下攪拌16小時。移除溶劑，以飽和NH4Cl(aq)淬息，並以CH2Cl2萃取。將混合有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾及濃縮，而可得到橘色固體之1-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)硫脲(79.8mg,31%)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 11.48(br s,1H),8.80(br s,2H),6.66(s,1H),2.21(s,3H).
步驟3. 2',4'-二甲基-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(102mg,0.437mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)硫脲(68.8mg,0.397mmol)進行反應。於溶液攪拌隔夜且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-60% EtOAc於己烷中)純化殘留物，而可得米色固體之2',4'-二甲基-N-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(95.6mg,79%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 6.76(s,1H),6.27(br s,1H),2.69(s,3H),2.63(s,3H),2.34(s,3H)；LC-MS(APCI)m/z：309.1[M+H]+.
實施例59：N-(1,3-苯並噻唑-2-基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. N-(1,3-苯並噻唑-2-基異噁唑基)苯甲醯胺(N-(1,3-Benzothiazol-2-ylcarbamothioyl)benzamide)
依據流程C，使用2-胺基-苯並噻唑(0.320g,2.13mmol)、過氧化苯異硫氰酸酯(0.300mL,2.22mmol)及丙酮(10mL)進行反應。反應攪拌50分鐘並進行後處理後，可得到黃色固體之N-(1,3-苯並噻唑-2-基異噁唑基)苯甲醯胺(0.330g,49%)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 12.87(br s,1H),12.27(br s,1H),8.13(d,1H),8.06-7.99(m,2H),7.80(t,1H),7.71-7.31(m,5H).
步驟2. 1-(1,3-苯並噻唑-2-基)硫脲(1-(1,3-Benzothiazol-2-yl)thiourea)
將含N-(1,3-苯並噻唑-2-基異噁唑基)苯甲醯胺(0.320g,1.02mmol)及NaOMe(0.170g,3.15mmol)之甲醇溶液(10mL)於室溫下攪拌隔夜。移除溶劑。以飽和NH4Cl(aq)處理殘留物，並以CH2Cl2及EtOAc萃取。將混合有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾及濃縮。以管柱層析(40% EtOAc於己烷)純化殘留物，而可得到白色固體之1-(1,3-苯並噻唑-2-基)硫脲(36.9mg,17%)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,300MHz)δ 11.80(br s,1H),9.12(br s,2H),7.92(d,1H),7.70(br d,1H),7.40(dd,1H),7.27(dd,1H).
步驟3. N-(1,3-苯並噻唑-2-基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(44.4mg,0.190mmol)、乙醇(2.0mL)及1-(1,3-苯並噻唑-2-基)硫脲(36.1mg,0.172mmol)進行反應。於溶液攪拌6小時且進行後處理後，過濾收集固體並以水及CH2Cl2清洗固體，而可得到淡褐色固體之N-(1,3-苯並噻唑-2-基)-2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(34.8mg,59%)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.85(brd,1H),7.54(br s,1H),7.37(dd,1H),7.25-7.10(m,2H),2.60(s,3H),2.54(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：345.0[M+H]+.
實施例60：4-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-甲基苯基)乙酮(130mg,0.572mmol)、(3.0mL)及1-(2-乙基苯基)硫脲(93.8mg,0.520mmol)進行反應。於溶液攪拌1.5小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-7% EtOAc於己烷中)純化殘留物，而可得黃色固體之4-(2,4-二甲基苯基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-噻唑-2-胺(122mg,76%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.67(d,1H),7.48(d,1H),7.28-7.22(m,2H),7.13(dd,1H),7.10-7.03(m,2H),6.48(s,1H),2.68(q,2H),2.45(s,3H),2.34(s,3H),1.25(t,3H)；LC-MS(APCI)m/z：309.2[M+H]+.
實施例61：N-(2-乙基苯基)-4-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-4-甲基苯乙酮(114mg,0.534mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2-乙基苯基)硫脲(87.5mg,0.485mmol)進行反應。於溶液攪拌1.5小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-5% EtOAc於己烷中)純化殘留物，而可得白色固體之N-(2-乙基苯基)-4-(4-甲基苯基)-1,3-噻唑-2-胺(115mg,81%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.71(d,2H),7.65(d,1H),7.29-7.25(m,2H),7.20(d,2H),7.15(dd,1H),6.71(s,1H),2.70(q,2H),2.37(s,3H),1.26(t,3H)；LC-MS(APCI)m/z：295.2[M+H]+.
實施例62：4-(3,4-二氫-2H-1,5-苯二氮卓-7-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用7-溴-3,4-二氫-1,5-苯二氮卓(112mg,0.413mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2-乙基苯基)硫脲(74.5mg,0.413mmol)進行反應。於溶液攪拌6小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-30% EtOAc於己烷中)純化殘留物，而可得黃色固體之4-(3,4-二氫-2H-1,5-苯二氮卓-7-基)-N-(2-乙基苯基)-1,3-噻唑-2-胺(96.6mg,66%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.65(d,1H),7.45(d,1H),7.39(dd,1H),7.35-7.24(m,2H),7.14(dd,1H),7.10(br s,1H),6.99(d,1H),6.65(s,1H),4.24(t,4H),2.69(q,2H),2.21(quin,2H),1.25(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z：353.1[M+H]+.
實施例63：N-(2-乙基苯基)-4-(2-吡啶)-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-(2-吡啶)-1-乙酮氫溴酸(110mg,0.391mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2-乙基苯基)硫脲(70.5mg,0.391mmol)進行反應。於溶液攪拌18小時且進行後處理後，使用CH2Cl2/乙醚以再結晶法純化粗產物，而可得到黃色固體之N-(2-乙基苯基)-4-(2-吡啶)-1,3-噻唑-2-胺(23.7mg,22%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 8.61(d,1H),7.94(d,1H),7.74(dd,1H),7.65(d,1H),7.34(s,1H),7.30-7.14(m,4H),2.70(q,2H),1.26(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z：282.1[M+H]+.
實施例64：N-(2-乙基苯基)-4-(2-噻吩)-1,3-噻唑-2-胺
步驟1. 2-溴-1-(2-噻吩)乙酮(2-Bromo-1-(2-thiophenyl)ethanone)
於室溫下，於含2-乙醯基噻吩(0.310g,2.46mmol)之33% HBr之乙酸溶液(5.0mL)中加入苯基三甲基三溴化銨(0.970g,2.58mmol)。將溶液攪拌隔夜，倒入冰水，並以CH2Cl2萃取。將混合有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾、並減壓濃縮，而可得到一殘留物。以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-40% CH2Cl2於己烷中)純化殘留物，而可得褐色由狀物之2-溴-1-(2-噻吩)乙酮(0.287g,57%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.81(d,1H),7.72(d,1H),7.17(dd,1H),4.36(s,2H).
步驟2. N-(2-乙基苯基)-4-(2-噻吩)-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2-噻吩)乙酮(94.9mg,0.463mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2-乙基苯基)硫脲(83.4mg,0.463mmol)進行反應。於溶液攪拌1小時且進行後處理後，使用管柱層析(40% EtOAc於己烷中)純化殘留物，而可得到深色固體之N-(2-乙基苯基)-4-(2-噻吩)-1,3-噻唑-2-胺(67.2mg,51%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.60(d,1H),7.37(d,1H),7.33-7.20(m,3H),7.16(dd,1H),7.09(br s,1H),7.04(dd,1H),6.65(s,1H),2.69(q,2H),1.27(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z：287.0[M+H]+.
實施例65：N-(2-乙基苯基)-2,4'-二-1,3-噻唑-2'-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(1,3-噻唑-2-基)乙酮(78.6mg,0.381mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2-乙基苯基)硫脲(68.7mg,0.381mmol)進行反應。於溶液攪拌3小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-30% EtOAc於己烷中)純化殘留物，而可得到黃色固體之N-(2-乙基苯基)-2,4'-二-1,3-噻唑-2'-胺(84.8mg,77%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.83(d,1H),7.60(d,1H),7.34-7.26(m,3H),7.20(dd,1H),7.08(br s,1H),2.70(q,2H),1.26(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z：288.0[M+H]+.
實施例66：N-(2-乙基苯基)-8H-茚[1,2-d][1,3]噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-茚酮(105mg,0、498mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2-乙基苯基)硫脲(89.7mg,0.498mmol)進行反應。於溶液攪拌3小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-40% EtOAc於己烷中)純化殘留物，而可得到米色固體之N-(2-乙基苯基)-8H-茚[1,2-d][1,3]噻唑-2-胺(48.7mg,33%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.66(d,1H),7.59(d,1H),7.46(d,1H),7.35-7.26(m,3H),7.22-7.18(m,2H),3.72(s,2H),2.71(q,2H),1.26(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z：293.1[M+H]+.
實施例67：乙基5-{2-[(2-乙基苯基)胺]-1,3-噻唑-4-基}-1,2-噁唑-3-羧酸酯
依據流程B，使用乙基-5-(溴乙醯基)異噁唑-3-羧酸酯(106mg,0.406mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2-乙基苯基)硫脲(73.2mg,0.406mmol)進行反應。於溶液攪拌4小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-20% EtOAc於己烷中)純化殘留物，而可得到黃色固體之乙基5-{2-[(2-乙基苯基)胺]-1,3-噻唑-4-基}-1,2-噁唑-3-羧酸酯(114mg,82%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.57(d,1H),7.32-7.13(m,5H),6.95(s,1H),4.46(q,2H),2.69(q,2H),1.44(t,3H),1.25(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z：344.1[M+H]+.
實施例68：N-(2-乙基苯基)-4-(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用5-(溴乙醯基)-3-苯基異噁唑(101mg,0.380mmol)、乙醇(3.0mL)及1-(2-乙基苯基)硫脲(68.4mg,0.379mmol)進行反應。於溶液攪拌5小時且進行後處理後，以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-60% EtOAc於己烷中)純化殘留物，而可得到白色固體之N-(2-乙基苯基)-4-(3-苯基-1,2-噁唑-5-基)-1,3-噻唑-2-胺(89.8mg,68%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.84(br s,2H),7.59(d,1H),7.56-7.45(m,3H),7.32-7.20(m,3H),7.15(s,1H),6.90-6.82(m,1H),2.70(q,2H),1.25(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z：348.1[M+H]+.
實施例69：2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺
依據流程B，使用2-溴-1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)乙酮(92.4mg,0.395mmol)、乙醇(3.0mL)及硫脲(30.1mg,0.395mmol)進行反應。於溶液攪拌4小時且進行後處理後，以含10%乙醚之己烷溶液清洗粗產物,而可得到黃色固體之2',4'-二甲基-4,5'-二-1,3-噻唑-2-胺(43.9mg,53%)。
1H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.15(br s,2H),6.62(s,1H),2.54(s,3H),2.44(s,3H)；LC-MS(ESI)m/z：212.0[M+H]+.
實施例70：N-(2-乙基苯基)-1,3-噻唑-2-胺
將含1-(2-乙基苯基)硫脲(0.350g,1.94mmol)及溴乙醛二甲縮酸(bromoacetaldehyde dimethyl acetal)(0.330g,1.94mmol)之乙酸溶液(4.0mL)迴流攪拌2小時。待溶液冷卻至室溫後，添加飽和NaHCO3(aq)淬息反應，在以CH2Cl2萃取。將混合有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，而可得到一殘留物。以含20%乙醚之己烷溶液清洗粗產物，而可得到黃色固體之N-(2-乙基苯基)-1,3-噻唑-2-胺(0.120g,30%)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)δ 7.60(d,1H),7.27-7.24(m,3H),7.13(dd,1H),7.10-6.90(br s,1H),6.58(d,1H),2.67(q,2H),1.24(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z：205.0[M+H]+.
實施例71：N-(2-乙基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-胺
將含1-(2-乙基苯基)硫脲(0.360g,2.00mmol)及1-溴-2,4-二甲氧基丙烷(0.330mL,2.44mmol)之乙酸溶液(4.0mL)迴流攪拌3小時。待溶液冷卻至室溫且濃縮後，並以EtOAc稀釋，以水及飽和NaHCO3(aq)清洗。將有機層以MgSO4(s)乾燥、過濾並濃縮，而可得到一殘留物。以Isco Combi-Flash Companion管柱層析(0-20% EtOAc於己烷中)純化殘留物，而可得到黃色固體之N-(2-乙基苯基)-4-甲基-1,3-噻唑-2-胺(0.114g,26%)。
1H NMR(CDCl3,300MHz)δ 7.57(d,1H),7.27-7.20(m,2H),7.11(dd,1H),7.05(br s,1H),6.13(s,1H),2.66(q,2H),2.28(s,3H),1.23(t,3H)；LC-MS(ESI)m/z：219.0[M+H]+.
實施例72
將前述實施例1-71所製備的示例化合物及其他或合物，以下述步驟進行調節鴉片受體活性之測試。
細胞培養
將可表現hMOR及Gα15之中國倉鼠卵巢(Chinese hamster ovary)(CHO)-K1細胞(CHO-K1/MOR/Gα15)培養於含有10μg/mL、潮黴素B(Invivogen)、20μg/mL博來黴素(Invivogen)及P/S/F(100units/mL盤尼西林、100μg/mL鏈黴素、10%胎牛血清)之F12培養基(GLBCO)中。將培養液培養於37℃之潮濕5% CO2培養箱中。
FLIPR®鈣離子濃度測試
在進行測試的前一天，將具有乾淨平坦底部的CORNING® black 96孔測試盤塗佈0.1mg/mL之聚L-賴氨酸溶液。將CHO-K1/MOR/Gα15細胞懸浮於F12培養基中，並以約8×104細胞/孔(於200μL培養基)之濃度種植於測試盤中。於37℃且含10% CO2之濕度下培養細胞至少16小時，使其在測試前每一盤孔面積的80-90%均分佈單層細胞(confluent cell monolayer)。在測試當天，從測試盤的每孔中移除150μL培養液。於每孔中加入溶於1倍測試緩衝液(HBSS：KCl 5mM,KH2PO4 0.3mM,NaCl 138mM,NaHCO3 4mM,Na2HPO4 0.3mM,d-葡萄糖5.6mM，並額外添加20mM HEPES及13mM CaCl2,pH 7.4)之FLIPR®鈣測試試劑(Molecular Devices Corporation,Sunnyvale,CA,USA；50μL)及2.5mM丙磺舒(probenecid)。於37℃下反應1小時後，將測試化合物，或與納洛酮(naloxone)(a MOR拮抗劑)一起，添加至每一盤孔中。使用FlexStationIII instrument(Molecular Devices Corp.)，在細胞懸浮液注入機器後，每1.52秒，使用485nm之激發波長及525nm之放射波長，測量[Ca2+] i 螢光增加量。於注入後，[Ca2+] i 螢光測量最多達90秒。取6至12個孔的細胞螢光強度加以平均，並將[Ca2+] i 螢光平均值之AUC積分，而可得到[Ca2+] i 釋放的相對亮。
測定MOR之拮抗劑轉促效劑之異構調節劑(AAM)
使用可表現MOR及Gα15之CHO-K1細胞株作為敏感性高通量篩選(sensitive high-throughput screen,HTS)系統。在CHO-K1/MOR/Gα15細胞的FLIPR®鈣測試中，MOR活化可誘發細胞內的鈣釋放，而導致相對螢光單位(FRU)增加。於本系統中，D-ala2-nmephe4-gly-ol-腦啡肽(D-ala2-nnephe4-gly-ol-enkephalin,DAMGO)(其為一MOR專一促效劑)之EC50值，為0.67nM。在此，係在使用納洛酮(20nM)或不使用納洛酮之情形下，進行HTS以判定AAM。
在此，係篩選超過135,000個已知化合物，而化合物1被判定為具有較佳EC50值之活性化合物之一。化合物1在納洛酮的存在下，可誘發顯著的鈣釋放。合併投予納洛酮(20nM)，化合物1所導致的鈣釋放呈現一劑量依存關係。化合物1與納洛酮合併之最大藥物反應(Emax)為DAMGO之43%，而EC50值為4.0μM。
此外，在不同濃度之化合物1的存在下，係以FLIPR®鈣試驗測試納洛酮之濃度-反應曲線；且紀錄每一濃度的化合物1時，納洛酮藥效(efficacy)的增加量。
結果發現，藉由改變化合物1濃度，可調整納洛酮之Emax及效價。相較於當化合物1與納洛酮合併使用的情形，當化合物1與納曲酮(另一MOR拮抗劑)合併使用時，化合物1亦可作為MOR的AAM，其可造成相同效價但更高藥效。
測定MOR之AAM
傳統的異構調節劑係根據改變化合物調節目標蛋白活性的態樣進行分類。當正向異構調節劑(PAM)與受體結合時，可增加原位(orthosteric)促效劑之結合力或藥效；但負向異構調節劑(NAM)則會抑制原位促效劑之結合力或藥效。
在此，更探討或判定化合物1是否可造成PAM或NAM效果。在化合物1的存在或不存在下，使用FLIPR®鈣測試，得到嗎啡的濃度-反應曲線，其中，嗎啡為一種與納洛酮結構相近的鴉片受體部分促效劑。
結果顯示，在任何化合物1之測試濃度下，嗎啡的Emax及效價均未有顯著改變。單獨使用嗎啡、及當嗎啡與30、10、或3.3μM濃度之化合物1合併使用時，具有相近的Emax。此結果表示，化合物1在不造成MOR之任何PAM或NAM效果下，可調節鴉片拮抗劑的作用。
評定71種化合物作為MOR之AAM
使用FLIPR®鈣離子濃度試驗，以EC50及AUC值，評定化合物1及其70種結構相近物(所有前述實施例1-71所製備)。
在此試驗中所試驗的所有71種化合物，係與納洛酮合併使用；如上表所示之EC50及AUC值顯示，可將MOR激發至不同程度。於所測試的化合物中，化合物1、17、29、33、45、47、49、70、85、95、102及106之EC50值均低於10μM；而化合物1、4、14、17、21、29、33、35、43、47、53、55、65、85、95、102、及105-107之AUC值均大於5000。
實施例73
閃尾試驗(tail-flick test assay)中，納洛酮於注射有化合物1之老鼠中產生鎮痛(antinociceptive)效果
將野生型公B6鼠(25-30g)置於12小時亮/暗週期之控溫動物房中。此試驗是由台灣國家衛生研究院之實驗動物照護及使用委員會所核可。動物試驗係依照神經科學研究之動物使用政策(Policies on the Use of Animals in Neuroscience Research)及國際疼痛研究會(International Association for the Study of Pain)之有意識動物疼痛實驗之探討道德規範來進行。
使用閃尾計數器(Tail-Flick Analgesia Meter)(Columbia Instruments,Trussville,AL,USA)測量老鼠的閃尾延遲時間(latency)。每一次測量的切斷時間為10秒，以避免組織損傷。在測試前係測量基礎延遲時間(Basal latency)(以秒為單位)，並在靜脈注射化合物後，於30、60、90、120及180分鐘時紀錄測量延遲時間(test latency)(以秒為單位)。可得到在0至180分鐘內，不同濃度的化合物之時間-反應曲線，其表示鎮痛效果。計算對應不同濃度之AUC值。從測量延遲時間減去基礎延遲時間，可得到數量級的陣痛效果。使用Crocker et al.,Pharmacol Biochem Behav,1984,21,133-136所發表的上下趨近法(up-and-down method)，可得到ED50值。
為了探討AAM是否可改變於體內試驗中被納洛酮所活化的MOR先天特性，進行急性處理後的閃尾試驗。25、50或100mg/kg之單一化合物1(i.v.)在B6鼠中不會產生任何鎮痛反應。反之，當老鼠同時注射10mg/kg之納洛酮及25、50及100mg/kg之化合物1(i.v.)時，可觀察到閃尾反應受到顯著抑制，得到AUC值分別為114.8±26、159.8±60及384±87(min x s)。在注射有100mg/kg之化合物1的老鼠中，納洛酮在抑制閃尾反應之ED50值為17.5±4mg/kg。此體內試驗結果顯示，化合物1可作為MOR的AAM。
其他實施例
本說明書所揭露之所有特徵可以任何組合方式結合。本說明書所揭露之每一特徵可被具有相同、均等、或相似目的之替代特徵所取代。因此，除非特別指名，所揭露的每一特徵僅指相同或相似特徵系列的其中一個例子。
再者，由前述說明中，本技術領域者可輕易了解本發明的必要特徵，且在不偏離本發明之精神及範疇下，本技術領域者可對本發明做各種改變及調整，以符合各種用途及情況。因此，其他實施例也屬於本發明之申請專利範圍的範疇中。

Claims (18)

  1. 一種用以治療鴉片受體相關病症之醫藥組成物，其中該醫藥組成物包括一醫藥上可接受之載體、一μ鴉片受體拮抗劑、及一如下式(I)所示之化合物：
    Figure TWI625120B_C0001
    其中，U為H、C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基、或C1-13雜芳基；V為H、C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、或C1-13雜芳基；以及Z為O或S；其中，每一C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基、及C1-13雜芳基係各自獨立且選擇性的被鹵素、OH、CN、NH2、NO2、COOH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷胺基、C2-6二烷胺基、C7-12芳烷基、C1-12雜芳烷基、-C(O)OR、-C(O)NRR’、-NRC(O)R’、-S(O)2R、-S(O)2NRR’、-NRS(O)2R’、-C(O)R、或-NRS(O)2NR’R”所單、雙、或三取代；或選擇性的與C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基、或C1-13雜芳基稠合；其中，每一R、R’及R”係各自獨立為H、鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基、或C1-13雜芳基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中U為：
    Figure TWI625120B_C0002
  3. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中V為：
    Figure TWI625120B_C0003
  4. 如申請專利範圍第2項所述之醫藥組成物，其中V為：
    Figure TWI625120B_C0004
  5. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該化合物係選自化合物
    Figure TWI625120B_C0005
    、
    Figure TWI625120B_C0006
    、
    Figure TWI625120B_C0007
    、
    Figure TWI625120B_C0008
    、
    Figure TWI625120B_C0009
    Figure TWI625120B_C0010
    Figure TWI625120B_C0011
    、
    Figure TWI625120B_C0012
    、
    Figure TWI625120B_C0013
    、
    Figure TWI625120B_C0014
    、
    Figure TWI625120B_C0015
    、及
    Figure TWI625120B_C0016
    之其中之一。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該μ鴉片受體拮抗劑為納洛酮、納曲酮、或塞米多芬。
  7. 如申請專利範圍第1項所述之醫藥組成物，其中該鴉片受體相關病症為疼痛、免疫疾病、胃食道逆流、腹瀉、焦慮、海洛因上癮、或咳嗽。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之醫藥組成物，其中該鴉片受體相關病症為疼痛。
  9. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥組成物，其中該鴉片受體相關病症為疼痛，且該μ鴉片受體拮抗劑為納洛酮、納曲酮、或塞米多芬。
  10. 如申請專利範圍第9項所述之醫藥組成物，其中該化合物為化合物
    Figure TWI625120B_C0017
    、
    Figure TWI625120B_C0018
    、
    Figure TWI625120B_C0019
    、
    Figure TWI625120B_C0020
    、
    Figure TWI625120B_C0021
    、
    Figure TWI625120B_C0022
    、
    Figure TWI625120B_C0023
    、
    Figure TWI625120B_C0024
    、及
    Figure TWI625120B_C0025
    之其中之一。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之醫藥組成物，其中該化合物為化合物
    Figure TWI625120B_C0026
    。
  12. 一種醫藥組成物用於製備治療鴉片受體相關病症之藥物之用途，該醫藥組成物包括：一醫藥上可接受之載體、一μ鴉片受體拮抗劑、及一有效劑量之式(I)所示之化合物或該化合物之一醫藥上可接受之鹽類：
    Figure TWI625120B_C0027
    其中，U為H、C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基、或C1-13雜芳基；V為H、C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、或C1-13雜芳基；以及Z為O或S；其中，每一C1-6烷基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基、及C1-13雜芳基係各自獨立且選擇性的被鹵素、OH、CN、NH2、NO2、COOH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C2-6烯基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C1-6烷氧基、C1-6鹵烷氧基、C1-6烷胺基、C2-6二烷胺基、C7-12芳烷基、C1-12雜芳烷基、-C(O)OR、-C(O)NRR’、-NRC(O)R’、-S(O)2R、-S(O)2NRR’、-NRS(O)2R’、-C(O)R、或-NRS(O)2NR’R”所單、雙、或三取代；或選擇性的與C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基、或C1-13雜芳基稠合；其中，每一R、R’及R”係各自獨立為H、鹵素、OH、C1-6烷基、C1-6鹵烷基、C1-6烷氧基、C3-8環烷基、C2-8雜環烷基、C6-14芳基、或C1-13雜芳基。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之用途，其中該μ鴉片受體拮抗劑為納洛酮、納曲酮、或塞米多芬。
  14. 如申請專利範圍第12項所述之用途，其中該鴉片受體相關病症為疼痛、免疫疾病、胃食道逆流、腹瀉、焦慮、海洛因上癮、或咳嗽。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之用途，其中該鴉片受體相關病症為疼痛。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之用途，其中該化合物為化合物
    Figure TWI625120B_C0028
  17. 如申請專利範圍第16項所述之用途，其中該化合物為化合物
    Figure TWI625120B_C0029
  18. 如申請專利範圍第15項所述之用途，其中該疼痛為腎絞痛、急性胰臟炎、心絞痛、慢性神經痛、慢性複雜性局部疼痛症候群、或癌症疼痛。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112391351A (zh) * 2020-11-18 2021-02-23 泰州医药城国科化物生物医药科技有限公司 一种阿片受体变构调节剂筛选模型及应用
CN114249702B (zh) * 2022-01-12 2023-09-05 沈阳药科大学 N-芳基-[2,4′-双噻唑]-2′-胺类化合物及其制备与用途

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014107344A1 (en) * 2013-01-04 2014-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Positive allosteric modulators and silent allosteric modulators of the opioid receptor

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6524805B1 (en) * 1997-11-10 2003-02-25 George B. Stefano Methods for identifying estrogen surface receptor agonists
AU776904B2 (en) * 2000-02-08 2004-09-23 Euro-Celtique S.A. Controlled-release compositions containing opioid agonist and antagonist
US20040024004A1 (en) * 2001-05-04 2004-02-05 Sherman Barry M. Novel compositions and methods for enhancing potency or reducing adverse side effects of opioid agonists
US7045520B2 (en) * 2002-02-07 2006-05-16 The Curators Of The University Of Missouri Opioid receptor active compounds
US7041681B2 (en) * 2002-04-29 2006-05-09 Janssen Pharmaceutica N.V. Compounds as opioid receptor modulators
CN1553186A (zh) * 2003-06-02 2004-12-08 中国医学科学院药物研究所 一种兴奋剂快速检测生物芯片及其检测方法
CA2528438A1 (en) * 2003-06-03 2005-01-06 Novartis Ag P-38 inhibitors
AU2006251159B2 (en) * 2005-05-24 2011-09-22 Merck Serono Sa Thiazole derivatives and use thereof
WO2008112674A1 (en) * 2007-03-12 2008-09-18 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
GB0721092D0 (en) * 2007-10-26 2007-12-05 Glaxo Group Ltd Compounds
US20150111916A9 (en) * 2010-04-29 2015-04-23 Annette Channa Toledano Treatment of pain using a composition of opioid/Toll-like receptor 4 antagonists and dextro enantiomers thereof
US8747844B2 (en) * 2010-07-30 2014-06-10 Saint Louis University Methods of treating pain
WO2012068209A2 (en) 2010-11-18 2012-05-24 Janssen Pharmaceutica Nv Bisthiazole inhibitors of pro-matrix metalloproteinase activation
WO2012118563A2 (en) * 2011-03-03 2012-09-07 Vanderbilt University 6-alkyl-n-(pyridin-2-yl)-4-aryloxypicolinamide analogs as mglur5 negative allosteric modulators and methods of making and using the same
US20120302573A1 (en) 2011-05-25 2012-11-29 Paul Francis Jackson Methods of inhibiting pro matrix metalloproteinase activation
US9580409B2 (en) * 2011-11-07 2017-02-28 Sunovion Pharmaceuticals, Inc. Modulators of opioid receptors and methods of use thereof
WO2014112955A1 (en) * 2013-01-21 2014-07-24 Bigliardi Paul Use of selective delta-opioid receptor antagonists and specific sensory receptor ligands
CA2942641A1 (en) 2013-03-13 2014-10-02 Allodynic Therapeutics, Llc Compositions to reduce pain comprising an opioid/toll-like receptor 4 antagonist, dextro enantiomers thereof, and methods of use therefor
WO2015046193A1 (ja) 2013-09-25 2015-04-02 塩野義製薬株式会社 Ｔｒｐｖ４阻害活性を有する芳香族複素環式アミン誘導体
US10544113B2 (en) * 2016-03-07 2020-01-28 National Health Research Institute Thiazolidinone compounds and use thereof

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2014107344A1 (en) * 2013-01-04 2014-07-10 Bristol-Myers Squibb Company Positive allosteric modulators and silent allosteric modulators of the opioid receptor

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Publication number Publication date
US9827228B2 (en) 2017-11-28
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