BRPI0913724B1 - Formas farmacêuticas de liberação prolongada compreendendo naltrexona e poli (e-caprolactona) e seu preparo - Google Patents

Abstract

formas farmacêuticas compreendendo poli ( épsilon-caprolactona) a presente invenção refere-se a formas farmacêuticas, por exemplo, formas farmacêuticas compreendendo poli(épsilon-caprolactona), bem como processos de produção, usos e métodos de tratamento destas.

Description

“FORMAS FARMACÊUTICAS DE LIBERAÇÃO PROLONGADA COMPREENDENDO NALTREXONA E POLI (ε-CAPROLACTONA) E SEU PREPARO” CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO

[0001] A presente invenção refere-se a formas farmacêuticas, por exemplo, formas farmacêuticas compreendendo poli(ε-caprolactona), bem como processos de produção, usos e métodos de tratamento desta.

HISTÓRICO DA INVENÇÃO

[0002] As formas farmacêuticas orais de liberação prolongada permitem uma liberação específica do princípio ativo por um período prolongado. Maiores intervalos de administração, por exemplo, administração duas vezes ou uma vez ao dia, podem causar menos efeitos colaterais e uma melhor aderência geral do paciente.

[0003] Produtos farmacêuticos e, em particular, formas farmacêuticas de liberação prolongada que geralmente compreendem uma quantidade maior de princípio ativo em uma única dose, são crescentemente o alvo do uso abusivo. Por exemplo, uma dose em particular de agonista de opióide pode ser mais potente quando administrada por via parenteral se comparada à mesma dose administrada por via oral. Algumas formulações podem ser violadas para permitir o uso ilícito do agonista de opióide nela contido. As formulações de agonista de opióide de liberação controlada são algumas vezes moídas ou trituradas e/ou submetidas à extração com solventes (por exemplo, etanol) por usuários de drogas para ter acesso ao opióide nelas contido para liberação imediata após a administração oral ou parenteral.

[0004] As formas farmacêuticas de liberação prolongada contendo agonista de opióide que podem liberar uma parte do opióide mediante a exposição ao etanol, também podem resultar em uma situação em que um paciente recebe a dose mais rapidamente que o desejado caso esse paciente use concomitantemente álcool com a forma farmacêutica.

[0005] Continua existindo uma necessidade na técnica de formas farmacêuticas orais de liberação prolongada. Em particular, continua existindo uma necessidade dessas formas farmacêuticas que resistam ao uso ilícito e que sejam seguras quando utilizadas concomitantemente com álcool.

OBJETIVOS E SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0006] É um objetivo de determinadas configurações da presente invenção prover uma forma farmacêutica de liberação prolongada compreendendo poli(ε-caprolactona).

[0007] É outro objetivo de determinadas configurações da presente invenção prover uma forma farmacêutica oral sólida de liberação prolongada invioláveis que seja resistente à moagem. [0008] É outro objetivo de determinadas configurações da presente invenção prover uma forma farmacêutica sólida de liberação prolongada que seja resistente à moagem, resistente à trituração e resistente à extração com álcool.

[0009] É outro objetivo de determinadas configurações da presente invenção prover as formas farmacêuticas acima compreendendo um analgésico opióide.

[0010] De acordo com determinadas configurações, a invenção abrange uma forma farmacêutica sólida de liberação prolongada, compreendendo uma formulação de matriz de liberação prolongada multiparticulada formada por fusão, compreendendo pelo menos uma poli(ε-caprolactona) e pelo menos um princípio ativo.

[0011] De acordo com determinadas configurações, a invenção abrange uma forma farmacêutica sólida de liberação prolongada, compreendendo uma formulação de matriz de liberação prolongada multiparticulada formada por fusão, compreendendo pelo menos uma poli(ε-caprolactona) e pelo menos um princípio ativo, onde a pelo menos uma poli( ε-caprolactona) tem um peso molecular médio aproximado de pelo menos 10.000.

[0012] De acordo com determinadas configurações, a invenção abrange uma forma farmacêutica sólida de liberação prolongada, compreendendo uma formulação de matriz de liberação prolongada multiparticulada formada por fusão, compreendendo pelo menos uma poli(ε-caprolactona) e pelo menos um princípio ativo, onde a poli(ε-caprolactona) está presente em uma quantidade de pelo menos aproximadamente 50% em peso da formulação de matriz de liberação prolongada.

[0013] De acordo com determinadas configurações, a invenção abrange uma forma farmacêutica sólida de liberação prolongada, compreendendo uma formulação de matriz de liberação prolongada multiparticulada formada por fusão, compreendendo pelo menos uma poli(ε-caprolactona) e pelo menos um princípio ativo, onde os multiparticulados têm um diâmetro na faixa de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3 mm.

[0014] De acordo com determinadas configurações, a invenção abrange uma forma farmacêutica sólida de liberação prolongada, compreendendo uma formulação de matriz de liberação prolongada multiparticulada formada por fusão, compreendendo pelo menos uma poli( ε-caprolactona) e pelo menos um princípio ativo, e compreendendo ainda pelo menos um óxido de polietileno de alto peso molecular.

[0015] De acordo com determinadas configurações, a invenção abrange uma forma farmacêutica sólida de liberação prolongada conforme descrita nos parágrafos acima, onde o princípio ativo é um analgésico opióide, em particular selecionado do grupo consistindo em codeína, morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, ou oximorfona ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e solvatos destes, e misturas de qualquer um dos anteriores.

[0016] De acordo com determinadas configurações, a invenção abrange uma forma farmacêutica sólida de liberação prolongada, compreendendo uma formulação de matriz de liberação prolongada multiparticulada formada por fusão, compreendendo pelo menos uma poli(ε-caprolactona) e pelo menos um princípio ativo, onde a forma farmacêutica provê velocidades de liberação do princípio ativo in-vitro, quando medida pelo Método da Cesta USP a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado a 37°C, entre 12,5% e 55% (em peso) de princípio ativo liberado após 1 hora, entre 25% e 65% (em peso) de princípio ativo liberado após 2 horas, entre 45% e 85% (em peso) de princípio ativo liberado após 4 horas e entre 55% e 95% (em peso) de princípio ativo liberado após 6 horas. Estas formas farmacêuticas compreendem, em particular, cloridrato de oxicodona, cloridrato de hidromorfona, sulfato de morfina ou cloridrato de oximorfona no princípio ativo.

[0017] De acordo com outras determinadas configurações, a invenção abrange uma forma farmacêutica sólida de liberação prolongada, compreendendo uma formulação de matriz de liberação prolongada multiparticulada formada por fusão, compreendendo pelo menos uma poli( ε-caprolactona) e pelo menos um princípio ativo, onde a forma farmacêutica provê velocidades de liberação do princípio ativo in-vitro, quando medida pelo Método da Cesta USP a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado a 37°C entre 10% e 30% (em peso) de princípio ativo liberado após 2 horas, 40% e 75% (em peso) de princípio ativo liberado após 8 horas e não menos que 80% (em peso) de princípio ativo liberado após 22 horas.

[0018] A invenção abrange ainda um método de tratamento, onde a forma farmacêutica compreendendo um analgésico opióide conforme aqui descrito é administrada para o tratamento da dor a um paciente que necessita deste analgésico.

[0019] A invenção abrange ainda o uso de uma forma farmacêutica compreendendo um analgésico opióide conforme aqui descrito par a produção de um medicamento para o tratamento da dor.

[0020] A invenção abrange ainda o uso de poli(e- caprolactona) como material de formação da matriz na produção de uma forma farmacêutica sólida de liberação prolongada compreendendo um princípio ativo selecionado dentre opióides para conferir resistência à moagem à forma farmacêutica sólida de liberação prolongada.

[0021] A invenção abrange ainda um processo de preparação de uma forma farmacêutica sólida de liberação prolongada.

[0022] A invenção abrange ainda uma forma farmacêutica sólida de liberação prolongada que pode ser obtida por um processo conforme aqui descrito.

[0023] De acordo com a invenção, a forma farmacêutica sólida de liberação prolongada é preferencialmente uma forma farmacêutica oral. De acordo com determinadas configurações da invenção, a forma farmacêutica sólida de liberação prolongada é para uso como um supositório.

[0024] O termo “liberação prolongada” é definido, para os propósitos da presente invenção, como referência a produtos que são formulados para produzir a droga disponível por um período prolongado após a ingestão, permitindo assim uma redução na frequência de administração em comparação a uma droga apresentada como uma forma farmacêutica convencional (por exemplo, como uma solução ou uma forma farmacêutica de liberação imediata).

[0025] O termo “liberação imediata” é definido, para os propósitos da presente invenção, como referência a produtos que são formulados para permitir que a droga se dissolva no conteúdo gastrointestinal sem substancial demora ou prolongamento da dissolução ou absorção da droga.

[0026] O termo “forma farmacêutica oral sólida de liberação prolongada”, para os propósitos da presente invenção, se refere à forma de administração compreendendo uma dose unitária de princípio ativo na forma de liberação prolongada, por exemplo, uma “formulação de matriz de liberação prolongada” e, opcionalmente, outros adjuvantes e aditivos convencionais na técnica, por exemplo, um revestimento protetor ou uma cápsula e similares, e, opcionalmente, quaisquer outras características adicionais ou componentes que sejam utilizados na forma farmacêutica. Salvo se especificamente indicado, o termo “forma farmacêutica oral sólida de liberação prolongada” se refere à forma farmacêutica na forma intacta, ou seja, antes de qualquer violação. A forma farmacêutica de liberação prolongada pode, por exemplo, ser um comprimido compreendendo uma formulação de matriz de liberação prolongada ou uma cápsula compreendendo uma formulação de matriz de liberação prolongada na forma de multiparticulados. A “forma farmacêutica de liberação prolongada” pode compreender uma parte de princípio ativo na forma de liberação prolongada e outra parte de princípio ativo na forma de liberação imediata, por exemplo, como uma camada de liberação imediata do princípio ativo envolvendo a forma farmacêutica ou um componente de liberação imediata incorporado na forma farmacêutica.

[0027] O termo “formulação de matriz de liberação prolongada” é definido, para os propósitos da presente invenção, como a forma sólida formatada de uma composição compreendendo pelo menos um princípio ativo e pelo menos uma característica de liberação prolongada, por exemplo, um material de matriz de liberação prolongada, por exemplo, poli(ε-caprolactona). A composição pode opcionalmente compreender mais que dois compostos, por exemplo, outros princípios ativos e outros retardantes e/ou outros materiais, incluindo, entre outros, óxidos de polietileno de alto peso molecular e outros adjuvantes e aditivos convencionais na técnica.

[0028] O termo "poli(ε-caprolactona)” pode, para os propósitos da presente invenção, ser abreviado como PCL. Para os propósitos da presente invenção, o peso molecular da "poli^-caprolactona)” refere-se a um peso molecular médio. Considera-se que a poli( ε-caprolactona) tem um peso molecular médio aproximado de 10.000 quando a viscosidade é de 400-1000 MPA a 25°C.

Considera-se que a poli(ε-caprolactona) tem um peso molecular médio aproximado de 37.000 quando o índice de fluxo fundido é de 40 g/10 minutos a 160°C e 2,16 kg. Considera-se que a poli(s- caprolactona) tem um peso molecular médio aproximado de 42.500 quando o índice de fluxo fundido é de 1,8 g/10 minutos a 80°C e 44 psi. Considera-se que a poli(ε-caprolactona) tem um peso molecular médio aproximado de 80.000 quando o índice de fluxo fundido é de 1,0 g/10 minutos a 80°C e 44 psi.

[0029] O termo “óxido de polietileno” pode, para os propósitos da presente invenção, ser abreviado como PEO.

Preferencialmente, tem um peso molecular de pelo menos 25.000, medido da forma convencional na técnica, e mais preferencialmente tendo um peso molecular de pelo menos 100.000. As composições com menor peso molecular são geralmente denominadas polietilenoglicóis. A patente WO2008/023261, que é aqui incorporada por referência, descreve formas farmacêuticas preparadas com PEO.

[0030] O termo “óxido de polietileno de alto peso molecular” é definido, para os propósitos da presente invenção, como tendo um peso molecular aproximada do pelo menos 1.000.000.

Para os propósitos da presente invenção, o peso molecular aproximado é baseado nas medições reológicas. Considera-se que o óxido de polietileno tem um peso molecular aproximado de 1.000.000 quando uma solução aquosa a 2% (em peso) do referido óxido de polietileno apresenta uma faixa de viscosidade de 400 a 800 mPa s (cP) medida utilizando-se um viscosímetro Brookfield Modelo RVF, eixo No. 1, a 10 rpm e 25°C. Considera-se que o óxido de polietileno tem um peso molecular aproximado de 2.000.000 quando uma solução aquosa a 2% (em peso) do referido óxido de polietileno apresenta uma faixa de viscosidade de 2000 a 4000 mPa s (cP) medida utilizando-se um viscosímetro Brookfield Modelo RVF, eixo No. 3, a 10 rpm e 25°C. Considera-se que o óxido de polietileno tem um peso molecular aproximado de 4.000.000 quando uma solução aquosa a 1% (em peso) do referido óxido de polietileno apresenta uma faixa de viscosidade de 1650 a 5500 mPa s (cP) medida utilizando-se um viscosímetro Brookfield Modelo RVF, eixo No. 2, a 2 rpm e 25°C. Considera-se que o óxido de polietileno tem um peso molecular aproximado de 5.000.000 quando uma solução aquosa a 1% (em peso) do referido óxido de polietileno apresenta uma faixa de viscosidade de 5500 a 7500 mPa s (cP) medida utilizando-se um viscosímetro Brookfield Modelo RVF, eixo No. 2, a 2 rpm e 25°C. Considera-se que o óxido de polietileno tem um peso molecular aproximado de 7.000.000 quando uma solução aquosa a 1% (em peso) do referido óxido de polietileno apresenta uma faixa de viscosidade de 7500 a 10.000 mPa s (cP) medida utilizando-se um viscosímetro Brookfield Modelo RVF, eixo No. 2, a 2 rpm e 25°C. Considera-se que o óxido de polietileno tem um peso molecular aproximado de 8.000.000 quando uma solução aquosa a 1% (em peso) do referido óxido de polietileno apresenta uma faixa de viscosidade de 10.000 a 15.000 mPa s (cP) medida utilizando-se um viscosímetro Brookfield Modelo RVF, eixo No. 2, a 2 rpm e 25°C. Com relação aos óxidos de polietileno de menor peso molecular, considera-se que o óxido de polietileno tem um peso molecular aproximado de 100.000 quando uma solução aquosa a 5% (em peso) do referido óxido de polietileno apresenta uma faixa de viscosidade de 30 a 50 mPa s (cP) medida utilizando-se um viscosímetro Brookfield Modelo RVT, eixo No. 1, a 50 rpm e 25°C e considera-se que o óxido de polietileno tem um peso molecular aproximado de 900.000 quando uma solução aquosa a 5% (em peso) do referido óxido de polietileno apresenta uma faixa de viscosidade de 8800 a 17.600 mPa s (cP) medida utilizando-se um viscosímetro Brookfield Modelo RVF, eixo No. 2, a 2 rpm e 25°C.

[0031] O termo “óxido de polietileno de baixo peso molecular” é definido, para os propósitos da presente invenção, como tendo, com base nas medições reológicas acima descritas, um peso molecular aproximado menor que 1.000.000.

[0032] O termo “formação por fusão” é definido, para os propósitos da presente invenção, como um processo onde uma massa pelo menos parcialmente fundida é formada e formatada. Esta inclui, além da formação por extrusão, a formação por fundição e a formação por moldagem por injeção.

[0033] O termo “extrusão” é definido, para os propósitos da presente invenção, como um processo por meio do qual o material é misturado e pelo menos parcialmente fundido, sendo então forçado através de um molde sob condições controladas.

[0034] O termo “fundição” é definido, para os propósitos da presente invenção, como um processo por meio do qual o material fundido é despejado em um molde com um formato desejado ou em uma superfície.

[0035] O termo “moldagem por injeção” é definido, para os propósitos da presente invenção, como um processo por meio do qual o material fundido é injetado sob pressão em um molde.

[0036] O termo “compressão direta” é definido, para os propósitos da presente invenção, como um processo de formação de comprimido onde o comprimido ou qualquer outra forma farmacêutica prensada é produzido por um processo compreendendo as etapas de mistura seca dos compostos e prensagem da blenda seca para formar a forma farmacêutica, por exemplo, utilizando um processo de mistura por difusão e/ou mistura por convecção (por exemplo, Guidance for Industry, SUPAC-IR/MR: Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms, Manufacturing Equipment Addendum [Orientação à Indústria, SUPAC-IR/MR: Formas Farmacêuticas Orais Sólidas de Liberação Imediata e de Liberação Modificada, Adendo ao Equipamento de Produção]).

[0037] Para os propósitos de determinadas configurações da presente invenção, as formas farmacêuticas são consideradas como “resistentes à moagem” quando a respectiva forma farmacêutica provê, após a moagem, uma velocidade de dissolução in-vitro, quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado a 37°C, caracterizada por uma quantidade percentual de princípio ativo liberada em 1 hora de dissolução que desvia não mais que aproximadamente 20 pontos % da velocidade de dissolução in-vitro correspondente medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado a 37°C sem moagem.

[0038] Para os propósitos de determinadas configurações da presente invenção, as formas farmacêuticas são consideradas “resistentes à trituração” quando a respectiva forma farmacêutica provê, após a trituração, uma velocidade de dissolução in-vitro, quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado a 37°C, caracterizada por uma quantidade percentual de princípio ativo liberada em 1 hora de dissolução que desvia não mais que aproximadamente 20 pontos % da velocidade de dissolução in-vitro correspondente medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado a 37°C sem trituração.

[0039] Para os propósitos de determinadas configurações da presente invenção, as formas farmacêuticas são consideradas como “resistentes à extração com álcool” quando a respectiva forma farmacêutica provê uma velocidade de dissolução in-vitro, quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado compreendendo etanol 40% a 37°C, caracterizada por uma quantidade percentual de princípio ativo liberada em 1 hora de dissolução que desvia não mais que aproximadamente 20 pontos % da velocidade de dissolução in-vitro correspondente medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado a 37°C sem etanol.

[0040] Para os propósitos de determinadas configurações da presente invenção, as formas farmacêuticas são consideradas como “resistentes à moagem e à extração com álcool” quando a respectiva forma farmacêutica provê, após a moagem, uma velocidade de dissolução in-vitro, quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado compreendendo etanol 40% a 37°C, caracterizada por uma quantidade percentual de princípio ativo liberada em 1 hora de dissolução que desvia não mais que aproximadamente 20 pontos % da velocidade de dissolução in-vitro correspondente medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado a 37°C sem etanol e sem moagem.

[0041] Para os propósitos de determinadas configurações da presente invenção, as formas farmacêuticas são consideradas como “resistentes à trituração e à extração com álcool” quando a respectiva forma farmacêutica provê, após a trituração, uma velocidade de dissolução in-vitro, quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado compreendendo etanol 40% a 37°C, caracterizada por uma quantidade percentual de princípio ativo liberada em 1 hora de dissolução que desvia não mais que aproximadamente 20 pontos % da velocidade de dissolução in-vitro correspondente medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado a 37°C sem etanol e sem trituração.

[0042] O termo “moagem” se refere ao seguinte procedimento: Número de Doses: 2 Duração da Moagem: 15 segundos Equipamento de moagem: Moedor de Impacto Básico IKA A11 Câmara de Moagem: Aço inoxidável Volume da Câmara: 80 ml Lâmina: Aço inoxidável Batedor: Aço inoxidável 1.4034 Eixo do Rotor: Aço inoxidável 1.4571 Velocidade do Motor, em marcha lenta: 28000 revoluções/minuto Velocidade do Motor, sob carga: 25000 revoluções/minuto Velocidade Circunferencial, em marcha lenta: 76 m/s Velocidade Circunferencial, sob carga: 53 m/s Entrada nominal do motor: 160 W

Saída nominal do motor: 100 W

[0043] Somente para fins de demonstração e irrelevante para a definição da resistência à moagem, a moagem também pode ser realizada em um moedor de café. Para fins de demonstração, a Figura 14-3 apresenta os multiparticulados da presente invenção e um comprimido comparativo após a moagem em um moedor de café.

[0044] O termo “trituração” se refere ao seguinte procedimento: Equipamentos: Almofariz de Vidro de 8 onças com Pistilo Número de Doses: 2 Duração da Trituração: 20 rotações [0045] O termo “Fluido Gástrico Simulado” (SGF) refere- se ao fluido gástrico simulado sem enzimas e tanto sem lauril sulfato de sódio (SLS), com lauril sulfato de sódio 0,5% ou lauril sulfato de sódio 0,1%. O termo “Fluido Gástrico Simulado com Etanol 40%” refere-se ao SGF com etanol 40% e sem enzimas e sem lauril sulfato de sódio.

[0046] Para os propósitos da presente invenção, o termo “princípio ativo” é definido como uma substância farmaceuticamente ativa que inclui, entre outros, analgésicos opióides.

[0047] Para os propósitos da presente invenção, o termo “analgésico opióide” inclui compostos simples e combinações de compostos selecionados do grupo consistindo em opióides e que proporcionam um efeito analgésico, por exemplo, um agonista de opióide simples ou uma combinação de agonistas de opióide, um agonista-antagonista de opióide simples misturado ou uma combinação de agonista-antagonistas de opióide misturados, ou um agonista parcial simples de opióide ou uma combinação de agonistas parciais de opióide e combinações de agonistas de opióide, agonista-antagonistas de opióide misturados e agonistas parciais de opióide com um ou mais antagonistas de opióide, estereoisômeros, éter ou éster, sais, hidratos e solvatos destes, composições de qualquer um dos anteriores, e similares.

[0048] A presente invenção aqui revelada deve especificamente abranger o uso do analgésico opióide na forma de qualquer sal farmaceuticamente aceitável deste.

[0049] Sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, sais de ácido inorgânico, por exemplo, cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato e similares; sais de ácido orgânico, tais como formato, acetato, trifluoracetato, maleato, tartarato e similares; sulfonatos, tais como metanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato, e similares; sais de aminoácido, tais como arginato, asparginato, glutamato e similares, e sais metálicos, tais como sal de sódio, sal de potássio, sal de césio e similares; metais alcalinos terrosos, tais como sal de cálcio, sal de magnésio e similares; sais de amina orgânica, tais como sal de trietilamina, sal de piridina, sal de picolina, sal de etanolamina, sal de trietanolamina, sal de diciclohexilamina, sal de N,N'-dibenziletilenodiamina e similares. [0050] Os opióides utilizados de acordo com a presente invenção podem conter um ou mais centros assimétricos e podem dar origem a enantiômeros, diastereômeros, ou outras formas estereoisoméricas. A presente invenção também deve abranger o uso de todas as possíveis formas, bem como suas formas racêmicas e resolvidas e composições destas. Quando os compostos aqui descritos contêm ligações olefínicas duplas ou outros centros de assimetria geométrica, estes devem incluir isômeros geométricos tanto E como Z. Todos os tautômeros também devem ser abrangidos pela presente invenção.

[0051] Conforme aqui utilizado, o termo “estereoisômeros” é um termo geral para todos os isômeros de moléculas individuais que diferem somente em termos de orientação de seus átomos no espaço. Inclui enantiômeros e isômeros de compostos com mais de um centro quiral que não são imagens especulares um do outro (diastereômeros).

[0052] O termo “centro quiral” refere-se a um átomo de carbono ao qual estão ligados quatro diferentes grupos.

[0053] O termo “enantiômero” ou “enantiomérico” se refere a uma molécula que não é sobreponível em sua imagem especular e, portanto, opticamente ativa onde o enantiômero gira o plano da luz polarizada em uma direção e sua imagem especular gira o plano da luz polarizada na direção oposta.

[0054] O termo “racêmico” refere-se a uma mistura de partes iguais de enantiômeros e que é opticamente inativo.

[0055] O termo “resolução” refere-se à separação ou concentração ou depleção de uma das duas formas enantioméricas de uma molécula.

[0056] Agonistas de opióide úteis na presente invenção incluem, entre outros, alfentanila, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, diidrocodeína, diidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetila, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, diidroetorfina, fentanil e derivados, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e solvatos destes, misturas de qualquer um dos anteriores, e similares.

[0057] Antagonistas de opióide úteis em associação com os agonistas de opióide conforme descritos acima são, por exemplo, naloxona, naltrexona e nalmefeno ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e solvatos destes, misturas de qualquer um dos anteriores, e similares.

[0058] Em determinadas configurações, por exemplo, é utilizada uma combinação de cloridrato de oxicodona e cloridrato de naloxona na proporção de aproximadamente 2:1. Exemplos de proporções de cloridrato de oxicodona : cloridrato de naloxona são 5:2,5, 10:5, 20:10, 30:15, 40:20, 60:30, 80:40, 100:50 e 120:60.

[0059] Em determinadas configurações, o analgésico opióide é selecionado dentre codeína, morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, ou oximorfona ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e solvatos destes, misturas de qualquer um dos anteriores, e similares.

[0060] Em determinadas configurações, o analgésico opióide é oxicodona, hidromorfona ou oximorfona ou um sal destes, por exemplo, o cloridrato. A forma farmacêutica compreende de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg de cloridrato de oxicodona, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de cloridrato de hidromorfona ou de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg de cloridrato de oximorfona. Se outros sais, derivados ou formas forem utilizados, quantidades equimolares de qualquer outro sal farmaceuticamente aceitável ou derivado ou forma, incluindo, entre outras, hidratos e solvatos ou a base livre, podem ser utilizadas. A forma farmacêutica pode compreender, por exemplo, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, ou 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg ou 160 mg de cloridrato de oxicodona ou quantidades equimolares de qualquer outro sal farmaceuticamente aceitável, derivado ou forma, incluindo, entre outros, hidratos e solvatos ou a base livre. A forma farmacêutica pode compreender, por exemplo, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30, mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, ou 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg ou 160 mg de cloridrato de oximorfona ou quantidades equimolares de qualquer outro sal farmaceuticamente aceitável, derivado ou forma, incluindo, entre outros, hidratos e solvatos ou a base livre. A forma farmacêutica pode compreender, por exemplo, 2 mg, 4 mg, 5 mg, 8 mg, 12 mg, 15 mg, 16 mg, 24 mg, 25 mg, 32 mg, 48 mg, 50 mg, 64 mg ou 75 mg de cloridrato de hidromorfona ou quantidades equimolares de qualquer outro sal farmaceuticamente aceitável, derivado ou forma, incluindo, entre outros, hidratos e solvatos ou a base livre.

[0061] As patentes WO 2005/097801 A1, US 7,129,248 B2 e US 2006/0173029 A1, todas aqui incorporadas por referência, descrevem um processo de preparação do cloridrato de oxicodona tendo um nível de 14-hidroxicodeinona menor que aproximadamente 25 ppm, preferencialmente menor que aproximadamente 15 ppm, menor que aproximadamente 10 ppm, ou menor que aproximadamente 5 ppm, mais preferencialmente menor que aproximadamente 2 ppm, menor que aproximadamente 1 ppm, menor que aproximadamente 0,5 ppm ou menor que aproximadamente 0,25 ppm.

[0062] O termo “ppm”, conforme aqui utilizado, significa “partes por milhão”. Com relação à 14-hidroxicodeinona, “ppm” significa partes por milhão de 14-hidroxicodeinona em uma amostra particular do produto. O nível de 14-hidroxicodeinona pode ser determinado por qualquer método conhecido na técnica, preferencialmente por análise HPLC utilizando detecção UV.

[0063] Em determinadas configurações da presente invenção, onde o princípio ativo é cloridrato de oxicodona, o cloridrato de oxicodona é utilizado tendo um nível de 14- hidroxicodeinona menor que aproximadamente 25 ppm, preferencialmente menor que aproximadamente 15 ppm, menor que aproximadamente 10 ppm, ou menor que aproximadamente 5 ppm, mais preferencialmente menor que aproximadamente 2 ppm, menor que aproximadamente 1 ppm, menor que aproximadamente 0,5 ppm ou menor que aproximadamente 0,25 ppm.

[0064] Em outras determinadas configurações, outros princípios terapeuticamente ativos podem ser utilizados de acordo com a presente invenção, tanto em associação com opióides ou substituindo os opióides. Exemplos desses princípios terapeuticamente ativos incluem anti-histamínicos (por exemplo, dimenidrinato, difenidramina, clorfeniramina e maleato de dexclorfeniramina), agentes antiinflamatórios não-esteróides (por exemplo, naproxeno, diclofenaco, indometacina, ibuprofeno, sulindaco, inibidores da Cox-2) e acetaminofeno, antieméticos (por exemplo, metoclopramida, metilnaltrexona), anti-epilépticos (por exemplo, fenitoína, meprobmato e nitrazepam), vasodilatadores (por exemplo, nifedipina, papaverina, diltiazem e nicardipina), agentes antitussígenos e expectorantes (por exemplo, fosfato de codeína), anti-asmáticos (por exemplo, teofilina), antiácidos, antiespasmódicos (por exemplo, atropina, escopolamina), antidiabéticos (por exemplo, insulina), diuréticos (por exemplo, ácido etacrínico, bendroflutiazida), anti-hipotensivos (por exemplo, propranolol, clonidina), anti-hipertensivos (por exemplo, clonidina, metildopa), broncodilatadores (por exemplo, albuterol), esteróides (por exemplo, hidrocortisona, triamcinolona, prednisona), antibióticos (por exemplo, tetraciclina), anti- hemorroidais, hipnóticos, psicotrópicos, anti-diarréicos, mucolíticos, sedativos, descongestionantes (por exemplo, pseudoefedrina), laxantes, vitaminas, estimulantes (incluindo supressores de apetite, tais como fenilpropanolamina) e canabinóides, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e solvatos destes.

[0065] Em determinadas configurações, a invenção refere- se ao uso de inibidores da Cox-2 como princípios ativos, em associação com analgésicos opióides ou substituindo os analgésicos opióides, por exemplo, o uso de inibidores da Cox-2 como o (4- hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazina-3- carboxamida-1,1-dióxido) de meloxicam, conforme relevado nas Patentes Norte-americanas Nos. Série 10/056,347 e 11/825,938, que são aqui incorporadas por referência, nabumetona (4-(6-metoxi-2- naftil)-2-butanona), conforme relevado na Patente Norte-americana No. Série 10/056,348, que é aqui incorporada por referência, celecoxib (4-[5-(4-metilfenil)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1- il]benzenessulfonamida), conforme relevado na Patente Norte-americana No. Série 11/698,394, que é aqui incorporada por referência, nimesulida (N-(4-Nitro-2- fenoxifenil)metanossulfonamida), conforme relevado na Patente Norte-americana No. Série 10/057,630, que é aqui incorporada por referência, e N-[3-(formilamino)-4-oxo-6-fenoxi-4H-1-benzopiran-7-il] metanessulfonamida (T-614), conforme relevado na Patente Norte-americana No. Série 10/057,632, que é aqui incorporada por referência.

[0066] A presente invenção refere-se também às formas farmacêuticas que utilizam princípios ativos, tais como, benzodiazepinas, barbituratos ou estimulantes, tais como anfetaminas. Estas podem ser combinadas com os respectivos antagonistas.

[0067] O termo "benzodiazepinas" refere-se a benzodiazepinas e drogas que são derivadas da benzodiazepina que podem deprimir o sistema nervoso central. As benzodiazepinas incluem, entre outros, alprazolam, bromazepam, clordiazepoxida, clorazepato, diazepam, estazolam, flurazepam, halazepam, cetazolam, lorazepam, nitrazepam, oxazepam, prazepam, quazepam, temazepam, triazolam, metilfenidato, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e solvatos e misturas destes. Os antagonistas de benzodiazepina que podem ser utilizados na presente invenção incluem, entre outros, flumazenila, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e solvatos.

[0068] O termo barbituratos se refere a drogas sedativas-hipnóticas derivadas do ácido barbitúrico (2,4,6- trioxohexahidropirimidina). Os barbituratos incluem, entre outros, amobarbital, aprobarbotal, butabarbital, butalbital, metohexital, mefobarbital, metharbital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital e também sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos e misturas destes. Os antagonistas de barbiturato que podem ser utilizados na presente invenção incluem, entre outros, anfetaminas, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e solvatos.

[0069] O termo estimulantes se refere a drogas que estimulam o sistema nervoso central. Os estimulantes incluem, entre outros, estimulantes, tais como anfetaminas, tais como anfetamina, complexo de resina de dextroanfetamina, dextroanfetamina, metanfetamina, metilfenidato, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e solvatos e misturas destes. Os antagonistas de estimulantes que podem ser utilizados na presente invenção incluem, entre outros, benzodiazepinas, bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e solvatos conforme aqui descrito.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0070] As Figuras 1 a 14-1 ilustram os perfis de dissolução dos respectivos Exemplos 1 a 14 conforme descritos abaixo.

[0071] A Figura 14-2 ilustra os multiparticulados intactos (a), moídos (b) e triturados (c) do Exemplo 14.

[0072] A Figura 14-3 ilustra os multiparticulados do Exemplo 14 após a moagem em um moedor de café (a) e um comprimido comparativo após a moagem em um moedor de café (b).

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0073] De acordo com determinadas configurações, a invenção refere-se a uma forma farmacêutica sólida de liberação prolongada, compreendendo uma formulação de matriz de liberação prolongada multiparticulada formada por fusão, compreendendo pelo menos uma poli(ε-caprolactona) e pelo menos um princípio ativo.

[0074] Os inventores descobriram que a poli(e- caprolactona) é um material polimérico adequado para formação de uma formulação de matriz de liberação prolongada que pode prover uma ampla variedade de perfis de liberação quando utilizada na forma de multiparticulados formados por fusão. A formação por fusão de acordo com a invenção pode ser realizada por vários métodos, incluindo a extrusão, fundição e moldagem por injeção. Os multiparticulados têm preferencialmente um diâmetro na faixa de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 3 mm.

[0075] Sem querer ficar preso a qualquer teoria, foi também descoberto que a poli(ε-caprolactona), devido às suas características poliméricas específicas, confere à formulação de liberação prolongada uma resistência à moagem e/ou trituração, uma vez que as multipartículas compreendendo poli(ε-caprolactona) não formam, durante a moagem e/ou trituração, partículas individuais menores; porém, no caso da moagem, tendem a fundir/derreter formando uma massa granular e, no caso da trituração, podem deformar. Isto é mostrado pela Figuras 14-2 e 14-3. Acredita-se que a liberação do princípio ativo, portanto, não se altera substancialmente mediante a moagem ou trituração. Em alguns casos, a velocidade de liberação é ainda mais reduzida. Assim, a forma farmacêutica de liberação prolongada compreendendo os referidos multiparticulados passa a ser menos atraente para uso abusivo.

[0076] De acordo com determinadas configurações da invenção, pelo menos uma poli(ε-caprolactona) com um peso molecular médio aproximado de pelo menos aproximadamente 6.000 é utilizada. De acordo com determinadas configurações da invenção, a pelo menos uma poli(ε-caprolactona) tem um peso molecular médio aproximado de pelo menos aproximadamente 10.000. De acordo com determinadas configurações da invenção, a pelo menos uma poli^-caprolactona) tem um peso molecular médio aproximado de pelo menos aproximadamente 20.000. De acordo com determinadas configurações da invenção, a pelo menos uma poli( ε-caprolactona) tem um peso molecular médio aproximado de pelo menos aproximadamente 25.000.

De acordo com determinadas configurações da invenção, a pelo menos uma poli(ε-caprolactona) tem um peso molecular médio aproximado de pelo menos aproximadamente 37.000. De acordo com determinadas configurações da invenção, a pelo menos uma poli(ε-caprolactona) tem um peso molecular médio aproximado de aproximadamente 42.500.

De acordo com determinadas configurações da invenção, a pelo menos uma poli(ε-caprolactona) tem um peso molecular médio aproximado de pelo menos aproximadamente 80.000. De acordo com outras determinadas configurações da invenção, a pelo menos uma poli^- caprolactona) tem um peso molecular médio aproximado entre aproximadamente 6.000 a aproximadamente 80.000, ou entre aproximadamente 10.000 e aproximadamente 80.000, ou entre aproximadamente 20.000 e aproximadamente 80.000, ou entre aproximadamente 25.000 e aproximadamente 80.000 ou entre aproximadamente 37.000 e aproximadamente 80.000, ou entre aproximadamente 42.500 e aproximadamente 80.000.

[0077] De acordo com determinadas configurações da invenção, a formulação de matriz de liberação prolongada compreende pelo menos duas poli(ε-caprolactonas) com um peso molecular médio aproximado entre aproximadamente 6.000 e aproximadamente 25.000 e entre aproximadamente 37.000 e aproximadamente 80.000, ou entre aproximadamente 10.000 e aproximadamente 25.000 e entre aproximadamente 37.000 e aproximadamente 80.000, ou entre aproximadamente 10.000 e aproximadamente 25.000 e entre aproximadamente 42.500 e aproximadamente 80.000.

[0078] De acordo com determinadas configurações da invenção, em uma formulação de matriz de liberação prolongada, o teor total de poli(ε-caprolactona) é de pelo menos aproximadamente 50% em peso, ou pelo menos aproximadamente 60% em peso, ou pelo menos aproximadamente 70% em peso, ou pelo menos aproximadamente 80% em peso, ou pelo menos aproximadamente 90% em peso, ou entre aproximadamente 50 e aproximadamente 90% em peso, ou entre aproximadamente 60 e aproximadamente 90% em peso, ou entre aproximadamente 70 e aproximadamente 90% em peso, ou entre aproximadamente 80 e aproximadamente 90% em peso da formulação de matriz de liberação prolongada.

[0079] De acordo com determinadas configurações da invenção, a formulação de matriz de liberação prolongada compreende pelo menos uma poli(ε-caprolactona) com um peso molecular médio aproximado entre aproximadamente 37.000 e aproximadamente 80.000, que está presente em uma quantidade entre aproximadamente 50% e aproximadamente 90% em peso da formulação de matriz de liberação prolongada.

[0080] De acordo com determinadas configurações da invenção, a formulação de matriz de liberação prolongada compreende ainda pelo menos um polietilenoglicol, que pode estar presente em uma quantidade entre aproximadamente 1 e aproximadamente 20 ou aproximadamente 1% e aproximadamente 15% em peso.

[0081] De acordo com determinadas configurações da invenção, a formulação de matriz de liberação prolongada compreende ainda pelo menos um óxido de polietileno de alto peso molecular com um peso molecular aproximado entre aproximadamente 1.000.000 e aproximadamente 10.000.000, com base nas medições reológicas. Os inventores descobriram que a combinação de poli(s-caprolactona) e óxido de polietileno de alto peso molecular provê resistência à moagem e/ou trituração em combinação com uma resistência à extração com álcool, tornando assim a forma farmacêutica menos atraente para uso ilícito e mais segura quando utilizada em associação com álcool. O óxido de polietileno de alto peso molecular pode estar presente em uma quantidade entre aproximadamente 5% e aproximadamente 35% em peso.

[0082] De acordo com determinadas configurações da invenção, o óxido de polietileno de alto peso molecular utilizado foi peneirado utilizando uma peneira com um tamanho de 15/100 de diâmetro médio da formulação resultante de liberação prolongada multiparticulada formada por fusão. De acordo com determinadas configurações, o óxido de polietileno de alto peso molecular utilizado foi peneirado utilizando uma peneira de malha 100 US.

[0083] De acordo com determinadas configurações da invenção, a formulação de matriz de liberação prolongada compreende ainda pelo menos um poloxâmero. As formulações de matriz de liberação prolongada podem compreender ainda quaisquer outros componentes/excipientes convencionais na técnica.

[0084] De acordo com determinadas configurações da invenção, o princípio ativo é um analgésico opióide, em particular selecionado do grupo consistindo em alfentanila, alilprodina, alfaprodina, anileridina, benzilmorfina, bezitramida, buprenorfina, butorfanol, clonitazeno, codeína, desomorfina, dextromoramida, dezocina, diampromida, diamorfona, diidrocodeína, diidromorfina, dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de dioxafetila, dipipanona, eptazocina, etoheptazina, etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitazeno, etorfina, diidroetorfina, fentanil e derivados, hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona, cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanil, meperidina, meptazinol, metazocina, metadona, metopon, morfina, mirofina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol, normetadona, nalorfina, nalbufeno, normorfina, norpipanona, ópio, oxicodona, oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano, fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, profeptazina, promedol, properidina, propoxifeno, sufentanil, tilidina, tramadol, sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e solvatos destes, misturas de qualquer um dos anteriores. De acordo com determinadas configurações preferidas da invenção, o analgésico opióide é selecionado do grupo consistindo em codeína, morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, ou oximorfona ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e solvatos destes, misturas de qualquer um dos anteriores.

[0085] De acordo com determinadas configurações da invenção, o analgésico opióide é cloridrato de oxicodona e a forma farmacêutica compreende de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 500 mg de cloridrato de oxicodona ou em particular compreende 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30, mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, ou 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg ou 160 mg de cloridrato de oxicodona. De acordo com determinadas configurações, o cloridrato de oxicodona tem um nível de 14-hidroxicodeinona menor que aproximadamente 25 ppm, preferencialmente menor que aproximadamente 15 ppm, menor que aproximadamente 10 ppm, ou menor que aproximadamente 5 ppm, ou ainda menor que 1 ppm.

[0086] De acordo com determinadas configurações da invenção, o analgésico opióide é cloridrato de oximorfona e a forma farmacêutica compreende de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 500 mg de cloridrato de oximorfona, em particular 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, ou 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg ou 160 mg de cloridrato de oximorfona.

[0087] De acordo com determinadas configurações da invenção, o analgésico opióide é cloridrato de hidromorfona e a forma farmacêutica compreende de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de cloridrato de hidromorfona, em particular 2 mg, 4 mg, 5 mg, 8 mg, 12 mg, 15 mg, 16 mg, 24 mg, 25 mg, 32 mg, 48 mg 50 mg, 64 mg ou 75 mg de cloridrato de hidromorfona.

[0088] De acordo com determinadas configurações da invenção, a forma farmacêutica contém o princípio ativo na forma de liberação imediata, onde princípios ativos iguais ou diferentes estão na forma de liberação prolongada e na forma de liberação imediata.

[0089] De acordo com determinadas configurações da invenção, a forma farmacêutica provê velocidades de liberação do princípio ativo in-vitro, quando medida pelo Método da Cesta USP a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado a 37°C, entre aproximadamente 12,5% e aproximadamente 55% (em peso) de princípio ativo liberado após 1 hora, entre aproximadamente 25% e aproximadamente 65% (em peso) de princípio ativo liberado após 2 horas, entre aproximadamente 45% e aproximadamente 85% (em peso) de princípio ativo liberado após 4 horas e entre aproximadamente 55% e aproximadamente 95% (em peso) de princípio ativo liberado após 6 horas.

[0090] De acordo com determinadas configurações da invenção, a forma farmacêutica provê velocidades de liberação do princípio ativo in-vitro, quando medida pelo Método da Cesta USP a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado a 37°C entre aproximadamente 10% e aproximadamente 30% (em peso) de princípio ativo liberado após 2 horas, aproximadamente 40% e aproximadamente 75% (em peso) de princípio ativo liberado após 8 horas e não menos que aproximadamente 80% (em peso) de princípio ativo liberado após 22 horas.

[0091] De acordo com determinadas configurações da invenção, a forma farmacêutica provê uma velocidade de dissolução in-vitro, quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado compreendendo etanol 40% a 37°C, caracterizada por uma quantidade percentual de princípio ativo liberada em 1 hora de dissolução que desvia não mais que aproximadamente 20 pontos % ou não mais que aproximadamente 10 pontos % da velocidade de dissolução in-vitro correspondente medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado a 37°C sem etanol.

[0092] De acordo com determinadas configurações da invenção, a forma farmacêutica provê, após a moagem, uma velocidade de dissolução in-vitro, quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado a 37°C, caracterizada por uma quantidade percentual de princípio ativo liberada em 1 hora de dissolução que aumenta não mais que aproximadamente 20 pontos % ou não mais que 10 pontos % ou mesmo diminui em comparação à velocidade de dissolução in-vitro correspondente medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado a 37°C sem moagem.

[0093] De acordo com determinadas configurações da invenção, a forma farmacêutica provê, após a trituração, uma velocidade de dissolução in-vitro, quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado a 37°C, caracterizada por uma quantidade percentual de princípio ativo liberada em 1 hora de dissolução que aumenta não mais que aproximadamente 20 pontos % ou mais que aproximadamente 10 pontos % ou mesmo diminui em comparação à velocidade de dissolução in- vitro correspondente medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado a 37°C sem trituração.

[0094] De acordo com determinadas configurações da invenção, a forma farmacêutica provê, após a moagem, uma velocidade de dissolução in-vitro, quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado compreendendo etanol 40% a 37°C, caracterizada por uma quantidade percentual de princípio ativo liberada em 1 hora de dissolução que desvia não mais que aproximadamente 20 pontos % ou não mais que 10 pontos % da velocidade de dissolução in-vitro correspondente medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado sem etanol a 37°C sem moagem.

[0095] De acordo com determinadas configurações da invenção, a forma farmacêutica provê, após a trituração, uma velocidade de dissolução in-vitro, quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado, compreendendo etanol 40%, a 37°C, caracterizada por uma quantidade percentual de princípio ativo liberada em 1 hora de dissolução que desvia não mais que aproximadamente 20 pontos % ou não mais que 10 pontos % da velocidade de dissolução in-vitro correspondente medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado sem etanol a 37°C sem trituração.

[0096] De acordo com estas determinadas configurações da invenção, conforme descritas nos parágrafos [0086] a [0092] acima, o princípio ativo é cloridrato de oxicodona, cloridrato de hidromorfona ou cloridrato de oximorfona.

[0097] De acordo com um determinado aspecto da invenção, as formas farmacêuticas conforme aqui descritas são utilizadas em um método de tratamento da dor em um paciente que necessita deste analgésico, onde a forma farmacêutica compreende um analgésico opióide e o uso dessa forma farmacêutica para a produção de um medicamento para o tratamento da dor.

[0098] De acordo com um determinado aspecto da invenção, a poli(ε-caprolactona) é utilizada como material de formação da matriz na produção da forma farmacêutica sólida de liberação prolongada oral compreendendo um princípio ativo selecionado dentre opióides para conferir resistência à moagem e/ou trituração à forma farmacêutica sólida de liberação prolongada oral.

[0099] De acordo com um determinado aspecto da invenção, é provido um processo de preparação da forma farmacêutica oral sólida de liberação prolongada compreendendo as etapas de: [0100] Fundir e misturar a poli(ε-caprolactona) e outros possíveis componentes, exceto o princípio ativo em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura de aproximadamente 90°C a aproximadamente 160°C) por opcionalmente aproximadamente 3 minutos para se obter uma mistura;

[0101] Adicionar o princípio ativo à mistura na Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura de aproximadamente 90°C a aproximadamente 160°C) até que a mistura pareça homogênea para se obter uma blenda;

[0102] Fundir a blenda derretida pressionando-a entre duas placas de aço inoxidável até uma espessura de opcionalmente aproximadamente 2 milímetros e resfriando-a até a temperatura ambiente para se obter uma folha; e [0103] Granular a folha cortando-a em grânulos de opcionalmente aproximadamente 2 mm de comprimento e de largura.

[0104] De acordo com um determinado aspecto da invenção, um processo de preparação da forma farmacêutica oral sólida de liberação prolongada é provido compreendendo as etapas de: [0105] Peneirar o princípio ativo, a poli(e- caprolactona) e opcionalmente outros componentes utilizando uma peneira de malha # 20 US;

[0106] Misturar os materiais peneirados por opcionalmente 10 minutos em temperatura ambiente;

[0107] Extrudar os materiais peneirados e misturados em uma extrusora de rosca dupla dotada de um molde e configurada em contra-rotação com temperaturas de zona (barril) variando de aproximadamente 18°C a aproximadamente 110°C para se obter filamentos utilizando um/uma [0108] Extrusora de rosca dupla Leistritz - ZSE 27 (contra-rotação) [0109] Resfriador Neslab Modelo CFT-150 [0110] Alimentador de Pó de Precisão [0111] Esteira Transportadora Dorner de 8 pés [0112] Cronômetro Eletrônico Grablab [0113] Resfriar os filamentos até a temperatura ambiente;

[0114] Granular os filamentos resfriados em grânulos.

[0115] Nesse processo, o óxido de polietileno pode ser peneirado utilizando uma peneira de malha # 100 US.

[0116] De acordo com outro aspecto da invenção, a forma farmacêutica oral sólida de liberação prolongada pode ser obtida por um processo conforme descrito acima.

EXEMPLOS

[0117] A presente invenção será agora descrita de forma mais completa com referência aos exemplos a seguir. Deve ficar entendido, no entanto, que a descrição a seguir é somente ilustrativa e não deve ser considerada, de forma alguma, como uma restrição da invenção. EXEMPLO 1 [0118] A composição dos multiparticulados de poli(e- caprolactona) está resumida na Tabela 1 abaixo.

Tabela 1 [0119] As etapas de processamento para a produção dos multiparticulados de poli(ε-caprolactona) são as seguintes: 1. Moagem: O hidroxitolueno butilado (BHT) foi moído em um almofariz utilizando um pistilo. 2. Fusão e Mistura: A poli(ε-caprolactona) (PCL) e o BHT moído foram fundidos e misturados em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) por aproximadamente 3 minutos. 3. Fusão e Mistura: O cloridrato de naltrexona foi lentamente adicionado à PCL/BHT e misturados em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) por aproximadamente 3 minutos. 4. Fundição: A blenda fundida de droga/polímero foi prensada entre duas placas de aço inoxidável até uma espessura de aproximadamente 2 milímetros. 5. Resfriamento: A blenda de droga/polímero foi resfriada em temperatura ambiente. 6. Granulação: A folha de droga/polímero foi cortada em grânulos com aproximadamente 2 mm de comprimento e de largura. Método de Dissolução 1. Equipamento - Tipo I USP (Cestas), 100 rpm a 3 7°C. 2. Tempo de amostragem - a cada minuto, até 1440 minutos. 3. Meios - 900 ml de Fluido Gástrico Simulado com Lauril Sulfato de Sódio 0,1% ou 900 ml de Fluido Gástrico Simulado com etanol 40%. 4. Método Analítico - Análise UV, Espectrofotômetro UV/Vis configurado com células de passagem de fluxo (comprimento de onda 230 nm) . Bomba peristáltica (vazão de aproximadamente 5 ml/min). 5. Equipamentos Espectrofotômetro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (8 - Alterador de Posição da Célula e Tubulação de Dissolução com tubos/conectores) Bomba Peristáltica Gilson Minipuls3 Células de Fluxo Hellma 10 mm Quartzo Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Windows 95 e Excel Computador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240 Banho de Dissolução Van Kel VK 7010 (Equipado com Cestas) Aquecedor/Circulador Van Kel VK 750D

Sonicador Branson 8510 [0120] Os resultados da dissolução dos multiparticulados de poli(ε-caprolactona) estão resumidos na Figura 1 e na Tabela 1a.

Tabela 1a Procedimento de Moagem [0121] Equipamentos: Moedor de Impacto Básico IKA A11 [0122] Número de Doses: 2 [0123] Duração da Moagem: 15 segundos [0124] Câmara de Moagem: Aço inoxidável [0125] Volume da Câmara: 80 ml [0126] Lâmina: Batedor em aço inoxidável 1.4034 [0127] Eixo do Rotor: Aço inoxidável 1.4571 [0128] Velocidade do Motor, em marcha lenta: 28000 revoluções/minuto [0129] Velocidade do Motor, sob carga: 25000 revoluções/minuto [0130] Velocidade Circunferencial, em marcha lenta: 76 m/s [0131] Velocidade Circunferencial, sob carga: 53 m/s [0132] Entrada nominal do motor: 160 W

[0133] Saída nominal do motor: 100 W

Procedimento de Trituração [0134] Equipamentos: Almofariz de Vidro de 8 onças com Pistilo [0135] Número de Doses: 2 [0136] Duração da Trituração: 20 rotações [0137] Os grânulos de poli(ε-caprolactona) foram difíceis de triturar e foram fundidos/derretidos durante a moagem. EXEMPLO 2 [0138] A composição dos multiparticulados de poli(e- caprolactona) está resumida na Tabela 2 abaixo.

Tabela 2 [0139] As etapas de processamento para a produção dos multiparticulados de poli(ε-caprolactona) são as seguintes: 1. Moagem: O hidroxitolueno butilado (BHT) foi moído em um almofariz utilizando um pistilo. 2. Fusão e Mistura: A poli(ε-caprolactona) (PCL) e o BHT moído foram fundidos e misturados em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) por aproximadamente 3 minutos.

3. Fusão e Mistura: O polietilenoglicol (PEG 3350) foi fundido e misturado com a mistura de PCL/BHT em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) por aproximadamente 3 minutos. 4. Pesagem: A blenda polimérica resultante foi pesada para determinar a quantidade de PEG incorporada com as Balanças Mettler, Sartorious. 5. Fusão e Mistura: A blenda polimérica foi fundida (faixa de temperatura 90°C a 160°C). O cloridrato de naltrexona foi lentamente adicionado à blenda polimérica fundida e misturado em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) por aproximadamente 3 minutos. 6. Fundição: A blenda fundida de droga/polímero foi prensada entre duas placas de aço inoxidável até uma espessura de aproximadamente 2 milímetros. 7. Resfriamento: A blenda de droga/polímero foi resfriada em temperatura ambiente. 8. Granulação: A folha de droga/polímero foi cortada em grânulos com aproximadamente 2 mm de comprimento e de largura. Método de Dissolução 1. Equipamento - Tipo I USP (Cestas), 100 rpm a 3 7°C. 2. Tempo de amostragem - a cada minuto, até 1440 minutos. 3. Meios - 900 ml de Fluido Gástrico Simulado com Lauril Sulfato de Sódio 0,1% ou 900 ml de Fluido Gástrico Simulado com etanol 40%. 4. Método Analítico - Análise UV, Espectrofotômetro UV/Vis configurado com células de passagem de fluxo (comprimento de onda 230 nm) . Bomba peristáltica (vazão de aproximadamente 5 ml/min). 5. Equipamentos [0140] Espectrofotômetro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (8 - Alterador de Posição da Célula e Tubulação de Dissolução com tubos/conectores) [0141] Bomba Peristáltica Gilson Minipuls3 [0142] Células de Fluxo Hellma 10 mm Quartzo [0143] Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Windows 95 e Excel [0144] Computador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240 [0145] Banho de Dissolução Van Kel VK 7010 (Equipado com Cestas) [0146] Aquecedor/Circulador Van Kel VK 750D

[0147] Sonicador Branson 8510 [0148] Os resultados da dissolução dos multiparticulados de poli(ε-caprolactona) estão resumidos na Figura 2 e na Tabela 2a.

Tabela 2a Procedimento de Moagem [0149] Equipamentos: Moedor de Impacto Básico IKA A11 [0150] Número de Doses: 2 [0151] Duração da Moagem: 15 segundos [0152] Câmara de Moagem: Aço inoxidável [0153] Volume da Câmara: 80 ml [0154] Lâmina: Batedor em aço inoxidável 1.4034 [0155] Eixo do Rotor: Aço inoxidável 1.4571 [0156] Velocidade do Motor, em marcha lenta: 28000 revoluções/minuto [0157] Velocidade do Motor, sob carga: 25000 revoluções/minuto [0158] Velocidade Circunferencial, em marcha lenta: 76 m/s [0159] Velocidade Circunferencial, sob carga: 53 m/s [0160] Entrada nominal do motor: 160 W

[0161] Saída nominal do motor: 100 W

[0162] Procedimento de Trituração [0163] Equipamentos: Almofariz de Vidro de 8 onças com Pistilo [0164] Número de Doses: 2 [0165] Duração da Trituração: 20 rotações [0166] Os grânulos de poli(ε-caprolactona) foram difíceis de triturar, porém não fundiram/derreteram durante a moagem. EXEMPLO 3 [0167] A composição dos multiparticulados de poli(e- caprolactona) está resumida na Tabela 3 abaixo.

Tabela 3 [0168] As etapas de processamento para a produção dos multiparticulados de poli(ε-caprolactona) são as seguintes: 1. Moagem: O hidroxitolueno butilado (BHT) foi moído em um almofariz utilizando um pistilo. 2. Fusão e Mistura: A poli(ε-caprolactona) (PCL) e o BHT moído foram fundidos e misturados em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) por aproximadamente 3 minutos. 3. Fusão e Mistura: O óxido de polietileno (PEO301) foi lentamente adicionado ao béquer contendo PCL/BHT fundidos e foi misturado em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) até que a mistura parecesse homogênea. 4. Fusão e Mistura: O cloridrato de naltrexona foi lentamente adicionado à PCL/PEO/BHT e misturado em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) até que a mistura parecesse homogênea. 5. Fundição: A blenda fundida de droga/polímero foi prensada entre duas placas de aço inoxidável até uma espessura de aproximadamente 2 milímetros. 6. Resfriamento: A blenda de droga/polímero foi resfriada em temperatura ambiente. 7. Granulação: A folha de droga/polímero foi cortada em grânulos com aproximadamente 2 mm de comprimento e de largura. Método de Dissolução 1. Equipamento - Tipo I USP (Cestas), 100 rpm a 3 7°C. 2. Tempo de amostragem - a cada minuto, até 1440 minutos. 3. Meios - 900 ml de Fluido Gástrico Simulado com Lauril Sulfato de Sódio 0,1% ou 900 ml de Fluido Gástrico Simulado com etanol 40%. 4. Método Analítico - Análise UV, Espectrofotômetro UV/Vis configurado com células de passagem de fluxo (comprimento de onda 230 nm) . Bomba peristáltica (vazão de aproximadamente 5 ml/min). 5. Equipamentos Espectrofotômetro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (8 - Alterador de Posição da Célula e Tubulação de Dissolução com tubos/conectores) [0169] Bomba Peristáltica Gilson Minipuls3 [0170] Células de Fluxo Hellma 10 mm Quartzo [0171] Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Windows 95 e Excel [0172] Computador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240 [0173] Banho de Dissolução Van Kel VK 7010 (Equipado com Cestas) [0174] Aquecedor/Circulador Van Kel VK 750D

[0175] Sonicador Branson 8510 [0176] Os resultados da dissolução dos multiparticulados de poli(ε-caprolactona) estão resumidos na Figura 3 e na Tabela 3a.

Tabela 3a Procedimento de Moagem [0177] Equipamentos: Moedor de Impacto Básico IKA A11 [0178] Número de Doses: 2 [0179] Duração da Moagem: 15 segundos [0180] Câmara de Moagem: Aço inoxidável [0181] Volume da Câmara: 80 ml [0182] Lâmina: Batedor em aço inoxidável 1.4034 [0183] Eixo do Rotor: Aço inoxidável 1.4571 [0184] Velocidade do Motor, em marcha lenta: 28000 revoluções/minuto [0185] Velocidade do Motor, sob carga: 25000 revoluções/minuto [0186] Velocidade Circunferencial, em marcha lenta: 76 m/s [0187] Velocidade Circunferencial, sob carga: 53 m/s [0188] Entrada nominal do motor: 160 W

[0189] Saída nominal do motor: 100 W

[0190] Procedimento de Trituração [0191] Equipamentos: Almofariz de Vidro de 8 onças com Pistilo [0192] Número de Doses: 2 [0193] Duração da Trituração: 20 rotações [0194] Os grânulos de poli(ε-caprolactona) foram difíceis de triturar e foram fundidos/derretidos durante a moagem. EXEMPLO 4 [0195] A composição dos multiparticulados de poli(e- caprolactona) está resumida na Tabela 4 abaixo.

Tabela 4 [0196] As etapas de processamento para a produção dos multiparticulados de poli(ε-caprolactona) são as seguintes: 1. Moagem: O hidroxitolueno butilado (BHT) foi moído em um almofariz utilizando um pistilo. 2. Fusão e Mistura: A poli(ε-caprolactona) (PCL) e o BHT moído foram fundidos e misturados em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) por aproximadamente 5 minutos. 3. Fusão e Mistura: O óxido de polietileno (PEO301) foi lentamente adicionado ao béquer contendo PCL/BHT fundidos e foi misturado em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) até que a mistura parecesse homogênea. 4. Fusão e Mistura: O cloridrato de naltrexona foi lentamente adicionado à PCL/PEO/BHT e misturado em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) até que a mistura parecesse homogênea. 5. Fundição: A blenda fundida de droga/polímero foi prensada entre duas placas de aço inoxidável até uma espessura de aproximadamente 2 milímetros. 6. Resfriamento: A blenda de droga/polímero foi resfriada em temperatura ambiente. 7. Granulação: A folha de droga/polímero foi cortada em grânulos com aproximadamente 2 mm de comprimento e de largura. Método de Dissolução 1. Equipamento - Tipo I USP (Cestas), 100 rpm a 3 7°C. 2. Tempo de amostragem - a cada minuto, até 720 minutos. 3. Meios - 900 ml de Fluido Gástrico Simulado, Fluido Gástrico Simulado com Lauril Sulfato de Sódio 0,1% ou 900 ml de Fluido Gástrico Simulado com etanol 40%. 4. Método Analítico - Análise UV, Espectrofotômetro UV/Vis configurado com células de passagem de fluxo (comprimento de onda 230 nm) . Bomba peristáltica (vazão de aproximadamente 5 ml/min). 5. Equipamentos [0197] Espectrofotômetro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (8 - Alterador de Posição da Célula e Tubulação de Dissolução com tubos/conectores) [0198] Bomba Peristáltica Gilson Minipuls3 [0199] Células de Fluxo Hellma 10 mm Quartzo [0200] Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Windows 95 e Excel [0201] Computador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240 [0202] Banho de Dissolução Van Kel VK 7010 (Equipado com Cestas) [0203] Aquecedor/Circulador Van Kel VK 750D

[0204] Sonicador Branson 8510 [0205] Os resultados da dissolução dos multiparticulados de poli( ε-caprolactona) estão resumidos na Figura 4 e na Tabela 4a.

Tabela 4a Procedimento de Moagem [0206] Equipamentos: Moedor de Impacto Básico IKA A11 [0207] Número de Doses: 2 [0208] Duração da Moagem: 15 segundos [0209] Câmara de Moagem: Aço inoxidável [0210] Volume da Câmara: 80 ml [0211] Lâmina: Batedor em aço inoxidável 1.4034 [0212] Eixo do Rotor: Aço inoxidável 1.4571 [0213] Velocidade do Motor, em marcha lenta: 28000 revoluções/minuto [0214] Velocidade do Motor, sob carga: 25000 revoluções/minuto [0215] Velocidade Circunferencial, em marcha lenta: 76 m/s [0216] Velocidade Circunferencial, sob carga: 53 m/s [0217] Entrada nominal do motor: 160 W

[0218] Saída nominal do motor: 100 W

Procedimento de Trituração [0219] Equipamentos: Almofariz de Vidro de 8 onças com Pistilo [0220] Número de Doses: 2 [0221] Duração da Trituração: 20 rotações [0222] Os grânulos de poli(ε-caprolactona) foram difíceis de triturar, porém não fundiram/derreteram durante a moagem. EXEMPLO 5 [0223] A composição desta formulação de multiparticulado de poli(ε-caprolactona) está resumida na Tabela 5.

Tabela 5 [0224] As etapas de processamento para a produção dos multiparticulados de poli(ε-caprolactona) são as seguintes: 1. Moagem: O hidroxitolueno butilado (BHT) foi moído em um almofariz utilizando um pistilo. 2. Fusão e Mistura: A poli(ε-caprolactona) (PCL) e o BHT moído foram fundidos e misturados em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) por aproximadamente 5 minutos. 3. Fusão e Mistura: O poloxâmero (Lutrol 68) foi lentamente adicionado ao béquer contendo PCL/BHT fundidos e foi misturado em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) até que a mistura parecesse homogênea. 4. Fusão e Mistura: O cloridrato de naltrexona foi lentamente adicionado à PCL/Poloxâmero/BHT e misturado em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) até que a mistura parecesse homogênea. 5. Fundição: A blenda fundida de droga/polímero foi prensada entre duas placas de aço inoxidável até uma espessura de aproximadamente 2 milímetros. 6. Resfriamento: A blenda de droga/polímero foi resfriada em temperatura ambiente. 7. Granulação: A folha de droga/polímero foi cortada em grânulos com aproximadamente 2 mm de comprimento e de largura. Método de Dissolução 1. Equipamento - Tipo I USP (Cestas), 100 rpm a 3 7°C. 2. Tempo de amostragem - a cada minuto, até 1440 minutos. 3. Meios - 900 ml de Fluido Gástrico Simulado ou 900 ml de Fluido Gástrico Simulado com etanol 40%. 4. Método Analítico - Análise UV, Espectrofotômetro UV/Vis configurado com células de passagem de fluxo (comprimento de onda 230 nm) . Bomba peristáltica (vazão de aproximadamente 5 ml/min). 5. Equipamentos [0225] Espectrofotômetro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (8 - Alterador de Posição da Célula e Tubulação de Dissolução com tubos/conectores) [0226] Bomba Peristáltica Gilson Minipuls3 [0227] Células de Fluxo Hellma 10 mm Quartzo [0228] Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Windows 95 e Excel [0229] Computador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240 [0230] Banho de Dissolução Van Kel VK 7010 (Equipado com Cestas) [0231] Aquecedor/Circulador Van Kel VK 750D

[0232] Sonicador Branson 8510 [0233] Os resultados da dissolução dos multiparticulados de poli(ε-caprolactona) estão resumidos na Figura 5 e na Tabela 5a.

Tabela 5a Procedimento de Moagem [0234] Equipamentos: Moedor de Impacto Básico IKA A11 [0235] Número de Doses: 2 [0236] Duração da Moagem: 15 segundos [0237] Câmara de Moagem: Aço inoxidável [0238] Volume da Câmara: 80 ml [0239] Lâmina: Batedor em aço inoxidável 1.4034 [0240] Eixo do Rotor: Aço inoxidável 1.4571 [0241] Velocidade do Motor, em marcha lenta: 28000 revoluções/minuto [0242] Velocidade do Motor, sob carga: 25000 revoluções/minuto [0243] Velocidade Circunferencial, em marcha lenta: 76 m/s [0244] Velocidade Circunferencial, sob carga: 53 m/s [0245] Entrada nominal do motor: 160 W

[0246] Saída nominal do motor: 100 W

Procedimento de Trituração [0247] Equipamentos: Almofariz de Vidro de 8 onças com Pistilo [0248] Número de Doses: 2 [0249] Duração da Trituração: 20 rotações [0250] Os Resultados da Dissolução dos multiparticulados de poli(ε-caprolactona) moídos estão resumidos na Figura 5a e na Tabela 5b.

[0251] Os grânulos de poli( ε-caprolactona) eram duros.

Os grânulos não fundiram/derreteram durante a moagem.

Tabela 5b EXEMPLO 6 [0252] A composição desta formulação de multiparticulado de poli(ε-caprolactona) está resumida na Tabela 6.

Tabela 6 [0253] As etapas de processamento para a produção dos multiparticulados de poli(ε-caprolactona) são as seguintes: 1. Moagem: O hidroxitolueno butilado (BHT) foi moído em um almofariz utilizando um pistilo. 2. Fusão e Mistura: A poli(ε-caprolactona) (PCL) baixo peso molecular, a policaprolactna (PCL) de alto peso molecular e o BHT moído foram fundidos e misturados em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) por aproximadamente 5 minutos. 3. Fusão e Mistura: O óxido de polietileno (PEO301) foi lentamente adicionado ao béquer contendo PCL/BHT fundidos e foi misturado em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) até que a mistura parecesse homogênea. 4. Fusão e Mistura: O cloridrato de naltrexona foi lentamente adicionado à PCL/PEO/BHT e foi misturado em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) até que a mistura parecesse homogênea. 5. Fundição: A blenda fundida de droga/polímero foi prensada entre duas placas de aço inoxidável até uma espessura de aproximadamente 2 milímetros. 6. Resfriamento: A blenda de droga/polímero foi resfriada em temperatura ambiente. 7. Granulação: A folha de droga/polímero foi cortada em grânulos com aproximadamente 2 mm de comprimento e de largura. Método de Dissolução 1. Equipamento - Tipo I USP (Cestas), 100 rpm a 3 7°C. 2. Tempo de amostragem - a cada minuto, até 1440 minutos. 3. Meios - 900 ml de Fluido Gástrico Simulado, Fluido Gástrico Simulado com Lauril Sulfato de Sódio 0,1% ou 900 ml de Fluido Gástrico Simulado com etanol 40%. 4. Método Analítico - Análise UV, Espectrofotômetro UV/Vis configurado com células de passagem de fluxo (comprimento de onda 230 nm) . Bomba peristáltica (vazão de aproximadamente 5 ml/min). 5. Equipamentos [0254] Espectrofotômetro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (8 - Alterador de Posição da Célula e Tubulação de Dissolução com tubos/conectores) [0255] Bomba Peristáltica Gilson Minipuls3 [0256] Células de Fluxo Hellma 10 mm Quartzo [0257] Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Windows 95 e Excel [0258] Computador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240 [0259] Banho de Dissolução Van Kel VK 7010 (Equipado com Cestas) [0260] Aquecedor/Circulador Van Kel VK 750D

[0261] Sonicador Branson 8510 [0262] Os resultados da dissolução dos multiparticulados de poli(ε-caprolactona) estão resumidos na Figura 6 e na Tabela 6a.

Tabela 6a Procedimento de Moagem [0263] Equipamentos: Moedor de Impacto Básico IKA A11 [0264] Número de Doses: 2 [0265] Duração da Moagem: 15 segundos [0266] Câmara de Moagem: Aço inoxidável [0267] Volume da Câmara: 80 ml [0268] Lâmina: Batedor em aço inoxidável 1.4034 [0269] Eixo do Rotor: Aço inoxidável 1.4571 [0270] Velocidade do Motor, em marcha lenta: 28000 revoluções/minuto [0271] Velocidade do Motor, sob carga: 25000 revoluções/minuto [0272] Velocidade Circunferencial, em marcha lenta: 76 m/s [0273] Velocidade Circunferencial, sob carga: 53 m/s [0274] Entrada nominal do motor: 160 W

[0275] Saída nominal do motor: 100 W

Procedimento de Trituração [0276] Equipamentos: Almofariz de Vidro de 8 onças com Pistilo [0277] Número de Doses: 2 [0278] Duração da Trituração: 20 rotações [0279] Os grânulos de poli(ε-caprolactona) eram duros e difíceis de triturar. Durante a moagem, as partículas da matriz discreta formaram uma massa única fundida. EXEMPLO 7 [0280] A composição desta formulação de multiparticulado de poli(ε-caprolactona) está resumida na Tabela 7.

Tabela 7 [0281] As seguintes etapas de processamento foram utilizadas para a produção dos multiparticulados de poli^- caprolactona). 1. Moagem: O hidroxitolueno butilado (BHT) foi moído em um almofariz utilizando um pistilo. 2. Fusão e Mistura: A poli(ε-caprolactona) e o BHT moído foram fundidos e misturados em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) por aproximadamente 3 minutos. 3. Fusão e Mistura: O cloridrato de naltrexona foi lentamente adicionado à mistura polimérica e foi misturado em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) até que a blenda parecesse homogênea. 4. Fundição: A blenda fundida de droga/polímero foi prensada entre duas placas de aço inoxidável até uma espessura de aproximadamente 3. 5. Resfriamento: A blenda de droga/polímero foi resfriada em temperatura ambiente. 6. Granulação: A folha de droga/polímero foi cortada em grânulos de aproximadamente 3 mm de comprimento e de largura. Método de Dissolução 1. Equipamento - Tipo I USP (Cestas), 100 rpm a 3 7°C. 2. Tempo de amostragem - a cada minuto, até 1440 minutos. 3. Meios - 900 ml de Fluido Gástrico Simulado (SGF), ou Fluido Gástrico Simulado com etanol 40% (EtOH). 4. Método Analítico - Análise UV, Espectrofotômetro UV/Vis configurado com células de passagem de fluxo (comprimento de onda 230 nm) . Bomba peristáltica (vazão de aproximadamente 5 ml/min). 5. Equipamentos [0282] Espectrofotômetro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (8 - Alterador de Posição da Célula e Tubulação de Dissolução com tubos/conectores) [0283] Bomba Peristáltica Gilson Minipuls3 [0284] Células de Fluxo Hellma 10 mm Quartzo [0285] Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Windows 95 e Excel [0286] Computador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240 [0287] Banho de Dissolução Van Kel VK 7010 (Equipado com Cestas) [0288] Aquecedor/Circulador Van Kel VK 750D

[0289] Sonicador Branson 8510 [0290] Os resultados da dissolução dos multiparticulados de poli(ε-caprolactona) estão resumidos na Figura 7 e na Tabela 7a.

Tabela 7a Procedimento de Moagem [0291] Equipamentos: Moedor de Impacto Básico IKA A11 [0292] Número de Doses: 2 [0293] Duração da Moagem: 15 segundos [0294] Câmara de Moagem: Aço inoxidável [0295] Volume da Câmara: 80 ml [0296] Lâmina: Batedor em aço inoxidável 1.4034 [0297] Eixo do Rotor: Aço inoxidável 1.4571 [0298] Velocidade do Motor, em marcha lenta: 28000 revoluções/minuto [0299] Velocidade do Motor, sob carga: 25000 revoluções/minuto [0300] Velocidade Circunferencial, em marcha lenta: 76 m/s [0301] Velocidade Circunferencial, sob carga: 53 m/s [0302] Entrada nominal do motor: 160 W

[0303] Saída nominal do motor: 100 W

[0304] Os grânulos de poli(ε-caprolactona) eram duros e fundiram/derreteram durante a moagem. EXEMPLO 8 [0305] A composição desta formulação de multiparticulado de poli(ε-caprolactona) está resumida na Tabela 8.

Tabela 8 [0306] As seguintes etapas de processamento foram utilizadas para a produção dos multiparticulados de poli^- caprolactona). 1. Moagem: O hidroxitolueno butilado (BHT) foi moído em um almofariz utilizando um pistilo. 2. Fusão e Mistura: A poli(ε-caprolactona) (PCL) e o BHT moído foram fundidos e misturados em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) por aproximadamente 3 minutos. 3. Fusão e Mistura: O cloridrato de naltrexona foi lentamente adicionado à mistura polimérica e foi misturado em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) até que a blenda parecesse homogênea. 4. Fundição: A blenda fundida de droga/polímero foi prensada entre duas placas de aço inoxidável até uma espessura de aproximadamente 2 milímetros. 5. Resfriamento: A blenda de droga/polímero foi resfriada em temperatura ambiente. 6. Granulação: A folha de droga/polímero foi cortada em grânulos com aproximadamente 2 mm de comprimento e de largura. Método de Dissolução 1. Equipamento - Tipo I USP (Cestas), 100 rpm a 3 7°C. 2. Tempo de amostragem - a cada minuto, até 1440 minutos. 3. Meios - 900 ml de Fluido Gástrico Simulado (SGF) com Lauril Sulfato de Sódio 0,5% (SLS), Fluido Gástrico Simulado (SGF) com Lauril Sulfato de Sódio 0,1% (SLS) ou Fluido Gástrico Simulado com etanol 40% (EtOH). 4. Método Analítico - Análise UV, Espectrofotômetro UV/Vis configurado com células de passagem de fluxo (comprimento de onda 230 nm) . Bomba peristáltica (vazão de aproximadamente 5 ml/min). 5. Equipamentos [0307] Espectrofotômetro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (8 - Alterador de Posição da Célula e Tubulação de Dissolução com tubos/conectores) [0308] Bomba Peristáltica Gilson Minipuls3 [0309] Células de Fluxo Hellma 10 mm Quartzo [0310] Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Windows 95 e Excel [0311] Computador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240 [0312] Banho de Dissolução Van Kel VK 7010 (Equipado com Cestas) [0313] Aquecedor/Circulador Van Kel VK 750D

[0314] Sonicador Branson 8510 [0315] Os resultados da dissolução dos multiparticulados de poli(ε-caprolactona) estão resumidos na Figura 8 e na Tabela 8a.

Tabela 8a Procedimento de Moagem [0316] Equipamentos: Moedor de Impacto Básico IKA A11 [0317] Número de Doses: 2 [0318] Duração da Moagem: 15 segundos [0319] Câmara de Moagem: Aço inoxidável [0320] Volume da Câmara: 80 ml [0321] Lâmina: Batedor em aço inoxidável 1.4034 [0322] Eixo do Rotor: Aço inoxidável 1.4571 [0323] Velocidade do Motor, em marcha lenta: 28000 revoluções/minuto [0324] Velocidade do Motor, sob carga: 25000 revoluções/minuto [0325] Velocidade Circunferencial, em marcha lenta: 76 m/s [0326] Velocidade Circunferencial, sob carga: 53 m/s [0327] Entrada nominal do motor: 160 W

[0328] Saída nominal do motor: 100 W

Procedimento de Trituração [0329] Equipamentos: Almofariz de Vidro de 8 onças com Pistilo [0330] Número de Doses: 2 [0331] Duração da Trituração: 20 rotações [0332] Os grânulos de poli(ε-caprolactona) foram difíceis de triturar e foram fundidos/derretidos durante a moagem. EXEMPLO 9 [0333] A composição desta formulação de multiparticulado de poli( ε-caprolactona) está resumida na Tabela 9.

Tabela 9 [0334] As etapas de processamento para a produção dos multiparticulados de poli(ε-caprolactona) são as seguintes: 1. Moagem: O hidroxitolueno butilado (BHT) foi moído em um almofariz utilizando um pistilo. 2. Fusão e Mistura: A poli(ε-caprolactona) (PCL) e o BHT moído foram fundidos e misturados em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) por aproximadamente 5 minutos. 3. Fusão e Mistura: O óxido de polietileno (PEO301) foi lentamente adicionado ao béquer contendo PCL/BHT fundidos e foi misturado em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) até que a mistura parecesse homogênea. 4. Fusão e Mistura: O cloridrato de naltrexona foi lentamente adicionado à PCL/PEO/BHT e foi misturado em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) até que a mistura parecesse homogênea. 5. Fundição: A blenda fundida de droga/polímero foi prensada entre duas placas de aço inoxidável até uma espessura de aproximadamente 2 milímetros. 6. Resfriamento: A blenda de droga/polímero foi resfriada em temperatura ambiente. 7. Granulação: A folha de droga/polímero foi cortada em grânulos com aproximadamente 2 mm de comprimento e de largura. Método de Dissolução 1. Equipamento - Tipo I USP (Cestas), 100 rpm a 3 7°C. 2. Tempo de amostragem - a cada minuto, até 1440 minutos. 3. Meios - 900 ml de Fluido Gástrico Simulado ou 900 ml de Fluido Gástrico Simulado com etanol 40%. 4. Método Analítico - Análise UV, Espectrofotômetro UV/Vis configurado com células de passagem de fluxo (comprimento de onda 230 nm) . Bomba peristáltica (vazão de aproximadamente 5 ml/min). 5. Equipamentos [0335] Espectrofotômetro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (8 - Alterador de Posição da Célula e Tubulação de Dissolução com tubos/conectores) [0336] Bomba Peristáltica Gilson Minipuls3 [0337] Células de Fluxo Hellma 10 mm Quartzo [0338] Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Windows 95 e Excel [0339] Computador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240 [0340] Banho de Dissolução Van Kel VK 7010 (Equipado com Cestas) [0341] Aquecedor/Circulador Van Kel VK 750D

[0342] Sonicador Branson 8510 [0343] Os resultados da dissolução dos multiparticulados de poli(ε-caprolactona) estão resumidos na Figura 9 e na Tabela 9a.

Tabela 9a Procedimento de Moagem [0344] Equipamentos: Moedor de Impacto Básico IKA A11 [0345] Número de Doses: 2 [0346] Duração da Moagem: 15 segundos [0347] Câmara de Moagem: Aço inoxidável [0348] Volume da Câmara: 80 ml [0349] Lâmina: Batedor em aço inoxidável 1.4034 [0350] Eixo do Rotor: Aço inoxidável 1.4571 [0351] Velocidade do Motor, em marcha lenta: 28000 revoluções/minuto [0352] Velocidade do Motor, sob carga: 25000 revoluções/minuto [0353] Velocidade Circunferencial, em marcha lenta: 76 m/s [0354] Velocidade Circunferencial, sob carga: 53 m/s [0355] Entrada nominal do motor: 160 W

[0356] Saída nominal do motor: 100 W

Procedimento de Trituração [0357] Equipamentos: Almofariz de Vidro de 8 onças com Pistilo [0358] Número de Doses: 2 [0359] Duração da Trituração: 20 rotações [0360] Os grânulos de poli(ε-caprolactona) foram difíceis de triturar e foram fundidos/derretidos durante a moagem. EXEMPLO 10 [0361] A composição desta formulação de multiparticulado de poli(ε-caprolactona) está resumida na Tabela 10.

Tabela 10 [0362] As etapas de processamento para a produção dos multiparticulados de poli(ε-caprolactona) são as seguintes: 1. Moagem: O hidroxitolueno butilado (BHT) foi moído em um almofariz utilizando um pistilo. 2. Fusão e Mistura: A poli(ε-caprolactona) (PCL) e o BHT moído foram fundidos e misturados em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) por aproximadamente 5 minutos.

3. Fusão e Mistura: O polietilenoglicol (PEG

3350) foi lentamente adicionado ao béquer contendo PCL/BHT fundidos e foi misturado em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) até que a mistura parecesse homogênea. 4. Fusão e Mistura: O óxido de polietileno (PEO301) foi lentamente adicionado ao béquer contendo PCL/PEG/BHT fundidos e foi misturado em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) até que a mistura parecesse homogênea. 5. Fusão e Mistura: O cloridrato de naltrexona foi lentamente adicionado à PCL/PEO/BHT e foi misturado em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) até que a mistura parecesse homogênea. 6. Fundição: A blenda fundida de droga/polímero foi prensada entre duas placas de aço inoxidável até uma espessura de aproximadamente 2 milímetros. 7. Resfriamento: A blenda de droga/polímero foi resfriada em temperatura ambiente. 8. Granulação: A folha de droga/polímero foi cortada em grânulos com aproximadamente 2 mm de comprimento e de largura. Método de Dissolução 1. Equipamento - Tipo I USP (Cestas), 100 rpm a 3 7°C. 2. Tempo de amostragem - a cada minuto, até 1440 minutos. 3. Meios - 900 ml de Fluido Gástrico Simulado, Fluido Gástrico Simulado com Lauril Sulfato de Sódio 0,1% ou 900 ml de Fluido Gástrico Simulado com etanol 40%. 4. Método Analítico - Análise UV, Espectrofotômetro UV/Vis configurado com células de passagem de fluxo (comprimento de onda 230 nm) . Bomba peristáltica (vazão de aproximadamente 5 ml/min). 5. Equipamentos [0363] Espectrofotômetro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (8 - Alterador de Posição da Célula e Tubulação de Dissolução com tubos/conectores) [0364] Bomba Peristáltica Gilson Minipuls3 [0365] Células de Fluxo Hellma 10 mm Quartzo [0366] Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Windows 95 e Excel [0367] Computador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240 [0368] Banho de Dissolução Van Kel VK 7010 (Equipado com Cestas) [0369] Aquecedor/Circulador Van Kel VK 750D

[0370] Sonicador Branson 8510 [0371] Os resultados da dissolução dos multiparticulados de poli(ε-caprolactona) estão resumidos na Figura 10 e na Tabela 10a.

Tabela 10a Procedimento de Moagem [0372] Equipamentos: Moedor de Impacto Básico IKA A11 [0373] Número de Doses: 2 [0374] Duração da Moagem: 15 segundos [0375] Câmara de Moagem: Aço inoxidável [0376] Volume da Câmara: 80 ml [0377] Lâmina: Batedor em aço inoxidável 1.4034 [0378] Eixo do Rotor: Aço inoxidável 1.4571 [0379] Velocidade do Motor, em marcha lenta: 28000 revoluções/minuto [0380] Velocidade do Motor, sob carga: 25000 revoluções/minuto [0381] Velocidade Circunferencial, em marcha lenta: 76 m/s [0382] Velocidade Circunferencial, sob carga: 53 m/s [0383] Entrada nominal do motor: 160 W

[0384] Saída nominal do motor: 100 W

Procedimento de Trituração [0385] Equipamentos: Almofariz de Vidro de 8 onças com Pistilo [0386] Número de Doses: 2 [0387] Duração da Trituração: 20 rotações [0388] Os grânulos de poli(ε-caprolactona) foram difíceis de triturar e foram fundidos/derretidos durante a moagem.

Os resultados da dissolução das amostras moídas estão resumidos na Figura 10a e na Tabela 10b.

Tabela 10b EXEMPLO 11 [0389] A composição desta formulação de multiparticulado de poli(ε-caprolactona) está resumida na Tabela 11.

Tabela 11 [0390] As etapas de processamento para a produção dos multiparticulados de poli(ε-caprolactona) são as seguintes: 1. Moagem: O hidroxitolueno butilado (BHT) foi moído em um almofariz utilizando um pistilo. 2. Fusão e Mistura: A poli(ε-caprolactona) (PCL) e o BHT moído foram fundidos e misturados em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) por aproximadamente 5 minutos. 3. Fusão e Mistura: O óxido de polietileno (PEO301) foi lentamente adicionado ao béquer contendo PCL/BHT fundidos e foi misturado em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) até que a mistura parecesse homogênea. 4. Fusão e Mistura: O cloridrato de naltrexona foi lentamente adicionado à PCL/PEO/BHT e foi misturado em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) até que a mistura parecesse homogênea. 5. Fundição: A blenda fundida de droga/polímero foi prensada entre duas placas de aço inoxidável até uma espessura de aproximadamente 2 milímetros. 6. Resfriamento: A blenda de droga/polímero foi resfriada em temperatura ambiente. 7. Granulação: A folha de droga/polímero foi cortada em grânulos com aproximadamente 2 mm de comprimento e de largura. Método de Dissolução 1. Equipamento - Tipo I USP (Cestas), 100 rpm a 3 7°C. 2. Tempo de amostragem - a cada minuto, até 1440 minutos. 3. Meios - 900 ml de Fluido Gástrico Simulado ou 900 ml de Fluido Gástrico Simulado com etanol 40%. 4. Método Analítico - Análise UV, Espectrofotômetro UV/Vis configurado com células de passagem de fluxo (comprimento de onda 230 nm) . Bomba peristáltica (vazão de aproximadamente 5 ml/min). 5. Equipamentos [0391] Espectrofotômetro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (8 - Alterador de Posição da Célula e Tubulação de Dissolução com tubos/conectores) [0392] Bomba Peristáltica Gilson Minipuls3 [0393] Células de Fluxo Hellma 10 mm Quartzo [0394] Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Windows 95 e Excel [0395] Computador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240 [0396] Banho de Dissolução Van Kel VK 7010 (Equipado com Cestas) [0397] Aquecedor/Circulador Van Kel VK 750D

[0398] Sonicador Branson 8510 [0399] Os resultados da dissolução dos multiparticulados de poli(ε-caprolactona) estão resumidos na Figura 11 e na Tabela 11a.

Tabela 11a Procedimento de Moagem [0400] Equipamentos: Moedor de Impacto Básico IKA A11 [0401] Número de Doses: 2 [0402] Duração da Moagem: 15 segundos [0403] Câmara de Moagem: Aço inoxidável [0404] Volume da Câmara: 80 ml [0405] Lâmina: Batedor em aço inoxidável 1.4034 [0406] Eixo do Rotor: Aço inoxidável 1.4571 [0407] Velocidade do Motor, em marcha lenta: 28000 revoluções/minuto [0408] Velocidade do Motor, sob carga: 25000 revoluções/minuto [0409] Velocidade Circunferencial, em marcha lenta: 76 m/s [0410] Velocidade Circunferencial, sob carga: 53 m/s [0411] Entrada nominal do motor: 160 W

[0412] Saída nominal do motor: 100 W

[0413] Os grânulos de poli(ε-caprolactona) eram encerados e quebradiços. Estes grânulos não fundiram/derreteram durante a moagem. EXEMPLO 12 [0414] A composição dos multiparticulados extrudados fundidos de poli(ε-caprolactona) está resumida na Tabela 12 abaixo.

Tabela 12 [0415] As condições de processamento no momento da amostragem estão resumidas abaixo.

[0416] Extrusora: Leistritz ZSE 27 [0417] Configuração da Rosca: Contra-rotação [0418] Torque (%): 97 [0419] Pressão de Fusão (psi): 1930 [0420] Velocidade de Alimentação (g/min.): 20 [0421] Velocidade da Rosca (rpm): 66 [0422] Diâmetro do Furo da Placa de Molde (mm): 1,0 (placa de molde de 8 furos) [0423] Equipamentos [0424] Extrusora de rosca dupla Leistritz - ZSE 27 (contra-rotação) [0425] Resfriador Neslab Modelo CFT-150 [0426] Alimentador de Pó de Precisão [0427] Esteira Transportadora Dorner de 8 pés [0428] Cronômetro Eletrônico Grablab [0429] As etapas de processamento para a produção dos multiparticulados extrudados fundidos de poli( ε-caprolactona) são as seguintes: 1. Peneiração: Cloridrato de naltrexona, Poli(e- caprolactona), Óxido de polietileno e BHT foram peneirados utilizando uma peneira de malha # 20 US. 2. Mistura: Os materiais peneirados na Etapa 1 foram carregados em um Misturador em V de 8 qt. (½ poli(e-caprolactona), Cloridrato de naltrexona, Óxido de polietileno, BHT e P2 poli(ε-caprolactona)) e misturados por 10 minutos em temperatura ambiente. 3. Extrusão: Os materiais misturados na Etapa 2 foram medidos em uma extrusora de rosca dupla dotada de um molde e processados em filamentos de aproximadamente 1 mm. A extrusora foi configurada em contra-rotação com temperaturas de zona (barril) variando de 18°C a 88°C. 4. Resfriamento: Os filamentos foram resfriados em uma esteira transportadora em temperatura ambiente. 5. Granulação: Os filamentos resfriados foram cortados em grânulos de aproximadamente 1 mm de comprimento. Método de Dissolução O método a seguir foi utilizado para testar a dissolução dos multiparticulados de poli(ε-caprolactona). 1. Equipamento - Tipo I USP (Cestas), 100 rpm a 3 7°C. 2. Tempo de amostragem - a cada minuto, até 1440 minutos. 3. Meios - 900 ml de Fluido Gástrico Simulado (SGF) ou Fluido Gástrico Simulado com etanol 40% (EtOH). 4. Método Analítico - Análise UV, Espectrofotômetro UV/Vis configurado com células de passagem de fluxo (comprimento de onda 230 nm) . Bomba peristáltica (vazão de aproximadamente 5 ml/min). 5. Equipamentos [0430] Espectrofotômetro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (8 - Alterador de Posição da Célula e Tubulação de Dissolução com tubos/conectores) [0431] Bomba Peristáltica Gilson Minipuls3 [0432] Células de Fluxo Hellma 10 mm Quartzo [0433] Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Windows 95 e Excel [0434] Computador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240 [0435] Banho de Dissolução Van Kel VK 7010 (Equipado com Cestas) [0436] Aquecedor/Circulador Van Kel VK 750D

[0437] Sonicador Branson 8510 [0438] Os resultados da dissolução dos multiparticulados de poli(ε-caprolactona) estão resumidos na Figura 12 e na Tabela 12a.

Tabela 12a Procedimento de Moagem [0439] Equipamentos: Moedor de Impacto Básico IKA A11 [0440] Número de Doses: 2 [0441] Duração da Moagem: 15 segundos [0442] Câmara de Moagem: Aço inoxidável [0443] Volume da Câmara: 80 ml [0444] Lâmina: Batedor em aço inoxidável 1.4034 [0445] Eixo do Rotor: Aço inoxidável 1.4571 [0446] Velocidade do Motor, em marcha lenta: 28000 revoluções/minuto [0447] Velocidade do Motor, sob carga: 25000 revoluções/minuto [0448] Velocidade Circunferencial, em marcha lenta: 76 m/s [0449] Velocidade Circunferencial, sob carga: 53 m/s [0450] Entrada nominal do motor: 160 W

[0451] Saída nominal do motor: 100 W

Procedimento de Trituração [0452] Equipamentos: Almofariz de Vidro de 8 onças com Pistilo [0453] Número de Doses: 2 [0454] Duração da Trituração: 20 rotações [0455] Os grânulos de poli(ε-caprolactona) foram difíceis de triturar em um almofariz utilizando um pistilo. Eles fundiram/derreteram durante a moagem, porém incompleta após 15 segundos.

[0456] Os resultados da dissolução dos grânulos de poli(ε-caprolactona) triturados (Figura 12a e Tabela 12b) e moídos (Figura 12b e Tabela 12c) estão resumidos abaixo.

Tabela 12b EXEMPLO 13 [0457] A composição dos multiparticulados extrudados fundidos de poli(ε-caprolactona) está resumida na Tabela 13 abaixo.

Tabela 13 [0458] As condições de processamento no momento da amostragem estão resumidas abaixo.

[0459] Extrusora: Leistritz ZSE 27 [0460] Configuração da Rosca: Contra-rotação Amostra de Filamentos de 1 mm [0 4"6Ϊ] Torque (%): 53 [0462] Pressão de Fusão (psi): 890 [0463] Velocidade de Alimentação (g/min.): 11 [0464] Velocidade da Rosca (rpm): 20 [0465] Temperatura de Fusão (°C): 94 [0466] Diâmetro do Furo da Placa de Molde (mm): 1,0 (placa de molde de 8 furos) Amostra de Filamentos de 1,5 mm [0467] Torque (%):’55 [0468] Pressão de Fusão (psi): 870 [0469] Velocidade de Alimentação (g/min.): 11 [0470] Velocidade da Rosca (rpm): 20 [0471] Temperatura de Fusão (°C): 93 [0472] Diâmetro do Furo da Placa de Molde (mm): 1,0 (placa de molde de 8 furos) Amostra de Filamentos de 2 mm [0473] Torque (%): 62 [0474] Pressão de Fusão (psi): 370 [0475] Velocidade de Alimentação (g/min.): 22 [0476] Velocidade da Rosca (rpm): 50 [0477] Temperatura de Fusão (°C): 89 [0478] Diâmetro do Furo da Placa de Molde (mm) : 3.0 (placa de molde de 10 furos) [0479] Equipamentos [0480] Extrusora de rosca dupla Leistritz - ZSE 27 (contra-rotação) [0481] Resfriador Neslab Modelo CFT-150 [0482] Alimentador de Pó de Precisão [0483] Esteira Transportadora Dorner de 8 pés [0484] Cronômetro Eletrônico Grablab [0485] As etapas de processamento para a produção dos multiparticulados extrudados fundidos de poli(ε-caprolactona) são as seguintes: 1. Peneiração: Cloridrato de naltrexona, Poli(e- caprolactona), Polietilenoglicol e BHT foram peneirados utilizando uma peneira de malha # 20 US. O óxido de polietileno foi peneirado utilizando uma peneira de malha #100 US. 2. Mistura: Os materiais peneirados na Etapa 1 foram carregados em um Misturador em V de 8 qt. (½ poli(e- caprolactona), cloridrato de naltrexona, óxido de polietileno, polietilenoglicol, BHT e ® poli(ε-caprolactona)) e foram misturados por 10 minutos em temperatura ambiente. 3. Extrusão: Os materiais misturados na Etapa 2 foram medidos em uma extrusora de rosca dupla dotada de um molde e processados em filamentos. A extrusora foi configurada em contra- rotação com temperaturas de zona (barril) variando de 18°C a 110°C. 4. Resfriamento: Os filamentos foram resfriados em uma esteira transportadora em temperatura ambiente. 5. Granulação: Os filamentos resfriados foram cortados em grânulos de aproximadamente 1,0 mm, 1,5 mm e 2,0 mm de comprimento para a Amostra #3, Amostra #4 e Amostra #1, respectivamente. Método de Dissolução 1. Equipamento - Tipo I USP (Cestas), 100 rpm a 3 7°C. 2. Tempo de amostragem - a cada minuto, até 1440 minutos. 3. Meios - 900 ml de Fluido Gástrico Simulado (SGF) ou Fluido Gástrico Simulado com etanol 40% (EtOH). 4. Método Analítico - Análise UV, Espectrofotômetro UV/Vis configurado com células de passagem de fluxo (comprimento de onda 230 nm). Bomba peristáltica (vazão de aproximadamente 5 ml/min). 5. Equipamentos [0486] Espectrofotômetro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (8 - Alterador de Posição da Célula e Tubulação de Dissolução com tubos/conectores) [0487] Bomba Peristáltica Gilson Minipuls3 [0488] Células de Fluxo Hellma 10 mm Quartzo [0489] Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Windows 95 e Excel [0490] Computador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240 [0491] Banho de Dissolução Van Kel VK 7010 (Equipado com Cestas) [0492] Aquecedor/Circulador Van Kel VK 750D

[0493] Sonicador Branson 8510 Procedimento de Moagem [0494] Equipamentos: Moedor de Impacto Básico IKA A11 [0495] Número de Doses: 2 [0496] Duração da Moagem: 15 segundos [0497] Câmara de Moagem: Aço inoxidável [0498] Volume da Câmara: 80 ml [0499] Lâmina: Batedor em aço inoxidável 1.4034 [0500] Eixo do Rotor: Aço inoxidável 1.4571 [0501] Velocidade do Motor, em marcha lenta: 28000 revoluções/minuto [0502] Velocidade do Motor, sob carga: 25000 revoluções/minuto [0503] Velocidade Circunferencial, em marcha lenta: 76 m/s [0504] Velocidade Circunferencial, sob carga: 53 m/s [0505] Entrada nominal do motor: 160 W

[0506] Saída nominal do motor: 100 W

Procedimento de Trituração [0507] Equipamentos: Almofariz de Vidro de 8 onças com Pistilo [0508] Número de Doses: 2 [0509] Duração da Trituração: 20 rotações Resultados [0510] Os resultados da dissolução dos grânulos de poli(ε-caprolactona) de 1,0 mm (Tabela 13-1a, Figura 13-1), 1,5 mm (Tabela 13-2a, Figura 13-2) e 2,0 mm (Tabela 13-3a, Figura 13-3) estão resumidos abaixo.

[0511] Os grânulos de poli(ε-caprolactona) de 1,0 mm, 1,5 mm e 2,0 mm foram difíceis de triturar em um almofariz utilizando um pistilo. Todas as amostras de grânulo fundiram/derreteram durante a moagem. Os resultados da dissolução dos grânulos moídos e triturados estão resumidos para 1,0 mm (Figura 13-1 e Tabela 13-1b e c), 1,5 mm (Figura 13-2 e Tabela 13- 2b e c) e 2,0 mm (Figura 13-3 e Tabela 13-3b e c) abaixo.

Tabela 13-1a [0512] Outros equipamentos utilizados nos Exemplos [0513] Balanças Mettler, Sartorious [0514] Micrômetros Starrett [0515] Termômetro Digital Fluka [0516] Prensa Carver Modelo 4332 [0517] A presente invenção não deve ser limitada, em termos de seu escopo, pelas configurações específicas reveladas nos exemplos que devem servir como ilustrações de alguns aspectos da invenção e quaisquer configurações que sejam funcionalmente equivalentes estão dentro do escopo da presente invenção. De fato, diversas modificações da invenção além daquelas aqui mostradas e descritas ficarão evidentes aos técnicos no assunto e devem permanecer dentro do escopo das reivindicações anexas.

[0518] Diversas referências foram citadas, cujas revelações na íntegra são aqui incorporadas por referência na íntegra para todos os fins. EXEMPLO 14 [0519] A composição dos multiparticulados/grânulos extrudados fundidos de poli(ε-caprolactona) está resumida na Tabela 14 abaixo.

Tabela 14 [0520] As condições de processamento no momento da amostragem estão resumidas abaixo.

[0521] Extrusora: Leistritz ZSE 27 [0522] Configuração da Rosca: Contra-rotação [0523] Torque (%): 57-67 [0524] Pressão de Fusão (psi): 230-270 [0525] Velocidade de Alimentação (g/min.): 20-22 [0526] Velocidade da Rosca (rpm): 20 [0527] Temperatura de Fusão (°C): 93-96 [0528] Diâmetro do Furo da Placa de Molde (mm) : 3.0 (placa de molde de 10 furos) [0529] Filamento diâmetro: aproximadamente 1,5 mm [0530] Equipamentos [0531] Extrusora de rosca dupla Leistritz ZSE 27 (contra-rotação) [0532] Resfriador Neslab Modelo CFT-150 [0533] Alimentador de Pó de Precisão [0534] Esteira Transportadora Dorner de 8 pés [0535] Cronômetro Eletrônico Grablab [0536] Lasermike [0537] Granulador Randcastle [0538] As etapas de processamento para a produção dos multiparticulados extrudados fundidos de poli(e- caprolactona)/grânulos são as seguintes: 1. Peneiração: Cloridrato de oxicodona, poli(e- caprolactona) e BHT foram peneirados utilizando uma peneira de malha # 20 US. O polietilenoglicol foi peneirado utilizando uma peneira de malha #60 US. O óxido de polietileno foi peneirado utilizando uma peneira de malha #100 US. 2. Mistura: Os materiais peneirados na Etapa 1 foram carregados em um Misturador em V de 16 qt. (½ poli(e-caprolactona), cloridrato de oxicodona, óxido de polietileno, polietilenoglicol, BHT e U poli(ε-caprolactona)) e foram misturados por 10 minutos em temperatura ambiente. 3. Extrusão: Os materiais misturados na Etapa 2 foram medidos em uma extrusora de rosca dupla dotada de um molde e processados em filamentos. A extrusora foi configurada em contra- rotação com temperaturas de zona (barril) variando de 14°C a 90°C. 4. Resfriamento: Os filamentos foram resfriados em uma esteira transportadora em temperatura ambiente. 5. Granulação: Os filamentos resfriados foram cortados em grânulos de aproximadamente 1,5 mm de comprimento.

Método de Dissolução I 1. Equipamento - Tipo I USP (Cestas), 100 rpm a 3 7°C. 2. Tempo de amostragem - a cada minuto, até 1440 minutos. 3. Meios - 900 ml de Fluido Gástrico Simulado ou Fluido Gástrico Simulado com etanol 40% (EtOH). 4. Método Analítico - Análise UV, Espectrofotômetro UV/Vis configurado com células de passagem de fluxo (comprimento de onda 240 nm). Bomba peristáltica (vazão de aproximadamente 5 ml/min). 5. Equipamentos [0539] Espectrofotômetro UV/Vis Perkin-Elmer Lambda 20 (8 - Alterador de Posição da Célula e Tubulação de Dissolução com tubos/conectores) [0540] Bomba Peristáltica Gilson Minipuls3 [0541] Células de Fluxo Hellma 10 mm Quartzo [0542] Software Perkin-Elmer UV WinLab/Microsoft Windows 95 e Excel [0543] Computador Hewlett-Packard Pavilion Modelo 8240 [0544] Banho de Dissolução Van Kel VK 7010 (Equipado com Cestas) [0545] Aquecedor/Circulador Van Kel VK 750D

[0546] Sonicador Branson 8510 Procedimento de Moagem [0547] Equipamentos: Moedor de Impacto Básico IKA A11 [0548] Número de Doses: Aproximadamente 2 [0549] Duração da Moagem: 15 segundos [0550] Câmara de Moagem: Aço inoxidável [0551] Volume da Câmara: 80 ml [0552] Lâmina: Batedor em aço inoxidável 1.4034 [0553] Eixo do Rotor: Aço inoxidável 1.4571 [0554] Velocidade do Motor, em marcha lenta: 28000 revoluções/minuto [0555] Velocidade do Motor, sob carga: 25000 revoluções/minuto [0556] Velocidade Circunferencial, em marcha lenta: 76 m/s [0557] Velocidade Circunferencial, sob carga: 53 m/s [0558] Entrada nominal do motor: 160 W

[0559] Saída nominal do motor: 100 W

Procedimento de Moagem (Moedor de Café) [0560] Equipamentos: Cuisinart Modelo DCG-12BC (120V, 60Hz, 12W) [0561] Número de unidades: Aproximadamente 2 unidades para os grânulos, 1 unidade para o comprimido (comparação) [0562] Duração da Moagem: 60 segundos Procedimento de Trituração [0563] Equipamentos: Almofariz de Vidro de 8 onças com Pistilo [0564] Número de Doses: 2 [0565] Duração da Trituração: 20 rotações [0566] Os resultados da dissolução estão resumidos abaixo nas Tabelas 14-1a a c.

[0567] Os grânulos de poli(ε-caprolactona) foram difíceis de triturar em um almofariz utilizando um pistilo. Todas as amostras de grânulo fundiram/derreteram durante a moagem. Os resultados da dissolução dos grânulos intactos (Tabela 14-1a), moídos (Tabela 14-1b) e triturados (Tabela 14-1c) estão resumidos abaixo. A Figura 14-2 ilustra os grânulos a) intactos, b) moídos e c) triturados. A Figura 14-3 ilustra a) os exemplos de grânulos moídos em um moedor de café e b) um comprimido comparativo sem poli(ε-caprolactona) moído em um moedor de café. A composição e a preparação do comprimido comparativo sem poli(ε-caprolactona) pode ser encontrada na patente WO 2008/023261, Exemplo 14.5.

Tabela 14-1a Testes de Estabilidade [0568] Os grânulos de 1,5 mm foram colocados em estabilidade a 25°C/60% de umidade relativa (UR) e 40°C/75% UR em frascos de polietileno de alta densidade (HDPE) de indução selados com e sem dessecante. Método de Ensaio [0569] O método a seguir foi utilizado para testar os multiparticulados descritos no exemplo. 1. Solvente de Extração: mistura de 1:2 de acetonitrila e fluido gástrico simulado sem enzimas (SGF). 2. Método Analítico: cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) de fase reversa em uma coluna Waters Atlantis dC18 3, 0 x 250 mm, 5 pm mantida a 60°C utilizando uma fase móvel consistindo em acetonitrila e tampão de fosfato de potássio monobásico em pH 3,0 com detecção UV em 280 nm. Vazão 1,0 ml/minuto. 3. Equipamentos Sistema de HPLC Waters Alliance 2695 com detector de absorbância 2487 UV-Visível Placa de Agitação Método dos Produtos de Degradação [0570] O método a seguir foi utilizado para determinar os produtos de degradação do cloridrato de oxicodona nos multiparticulados descritos no exemplo. O óxido de N-oxicodona é o único produto de degradação conhecido incluído no percentual total de produtos de degradação. Noroximorfona, oximorfona, 10- hidroxioxicodona, 6-a-oxicodol, 7,8-hidro-8, 14-diidroxicodeinona, e hidrocodona que são impurezas conhecidas do processo podem ser identificadas por este método, porém não estão incluídas no cálculo do percentual total de produtos de degradação. 1. Solvente de Extração: mistura de 1:2 de acetonitrila e fluido gástrico simulado sem enzimas (SGF). 2. Método Analítico: cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) de fase reversa em uma coluna YMC-Pack ODS-AQ 4,6 x 250 mm, 3 pm mantida a 60°C utilizando uma fase móvel consistindo em acetonitrila e tampão de fosfato de potássio monobásico em pH 3,0 com detecção UV a 206 nm. Vazão 1,0 ml/min. 3. Equipamentos Sistema de HPLC Waters Alliance 2695 com detector de absorbância 2487 UV-Visível Software Waters Empower Placa de Agitação Método de Dissolução II

[0571] O método a seguir foi utilizado para testar a dissolução das amostras de estabilidade do multiparticulado descritas no exemplo. 1. Equipamento - Tipo I USP (Cestas), 100 rpm a 3 7°C. 2. Tempo de amostragem - De modo geral, 1 h, 2 h, 4 h, 8h, 12 h, 18 h e 24 h 3. Meios - 900 ml de Fluido Gástrico Simulado sem enzima (SGF). 4. Método Analítico - cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) de fase reversa em uma coluna Waters Atlantis dC18 3, 0 x 250 mm, 5 pm mantida a 60°C utilizando uma fase móvel consistindo em acetonitrila e tampão de fosfato de potássio monobásico em pH 3,0 com detecção UV a 230 nm. Vazão 1,0 ml/minuto.

Equipamentos [0572] Sistema de HPLC Waters Alliance 2695 com módulo de transferência e detector de absorbância 2487 UV-Visível [0573] Software Waters Empower [0574] Banho de Dissolução Hanson SR8 Plus [0575] Os resultados do ensaio, impurezas e dissolução (Método II) estão resumidos nas Tabelas 14-2 e 14-3 após um mês a 25°C/60% UR e 40°C/75% UR com e sem dessecante.

Tabela 14-2 Testes de Extração de Pequeno Volume [0576] A extração do cloridrato de oxicodona a partir dos grânulos de 1,5 mm utilizando etanol anidro absoluto foi avaliada em temperatura ambiente. Método de Extração de Pequeno Volume 1. Solvente de Extração: 30 ml de Etanol Anidro Absoluto 2 . Número de Unidades: Aproximadamente 2 3. Tempo de Agitação: 1 hora 4. Solvente de Diluição: Etanol Anidro Absoluto 5. Análise: Espectrofotômetro UV/Visível (comprimento de onda 240 nm) 6. Equipamentos [0577] Espectrofotômetro UV/Vis Agilent 8453 com Software ChemStation [0578] Computer Hewlett-Packard Vectra/Windows XP

[0579] Célula Hellma 10 mm Quartzo [0580] Agitador Burrell Modelo 75 [0581] Os resultados estão resumidos na Tabela 14-4. Uma média de 5,6% de cloridrato de oxicodona foi extraída.

REIVINDICAÇÕES

Claims (28)

1. Formas farmacêuticas de liberação prolongada, caracterizado por ser uma formulação de matriz oral sólida de liberação prolongada multiparticulada formada por fusão e estar na forma de grânulos compreendendo: uma poli(ε-caprolactona), sendo opcionalmente, óxido de polietileno, polietilenoglicol ou poloxâmero; e um princípio ativo, ser um analgésico opióide, selecionado do grupo consistindo em codeína, morfina, oxicodona, hidrocodona, hidromorfona, ou oximorfona mais especificamente, a naltrexona ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e solvatos destes, e misturas de qualquer um dos anteriores, e similares.

2. Formas farmacêuticas de liberação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada por a fusão ser formada por um método de extrusão; ou pela fusão ser formada por um método de fundição; ou pela fusão ser formada por um método de moldagem por injeção.

3. Formas farmacêuticas de liberação prolongada de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizada por uma poli(ε-caprolactona) ter um peso molecular médio de 10.000; ou por uma poli(ε-caprolactona) ter um peso molecular médio de 37.000; ou por uma poli(ε-caprolactona) ter um peso molecular médio de 10.000 a 80.000; ou por uma poli(ε-caprolactona) ter um peso molecular médio de 37.000 a 80.000.

4. Formas farmacêuticas de liberação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por compreender uma primeira poli(s- caprolactona) com um peso molecular médio de 10.000 a 25.000 e uma segunda poli(ε-caprolactona) com um peso molecular médio de 37.000 a80.000.

5. Formas farmacêuticas de liberação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 4, caracterizado por a poli( ε-caprolactona) estar presente em uma quantidade de 50% em peso da formulação de matriz de liberação prolongada; ou por a poli(ε-caprolactona) estar presente em uma quantidade de 60% em peso da formulação de matriz de liberação prolongada; ou por a poli(ε-caprolactona) estar presente em uma quantidade entre 50 e 90% em peso da formulação de matriz de liberação prolongada.

6. Formas farmacêuticas de liberação prolongada, de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por uma poli(ε-caprolactona) ter um peso molecular médio entre 37.000 e 80.000 e estar presente em uma quantidade entre 50% e 90% em peso da formulação de matriz de liberação prolongada.

7. Formas farmacêuticas de liberação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizado por os multiparticulados terem um diâmetro na faixa de 0,1 a 3 mm.

8. Formas farmacêuticas de liberação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 7, caracterizado por a formulação de matriz de liberação prolongada onde o polietilenoglicol está presente em uma quantidade entre 1 e 20% em peso.

9. Formas farmacêuticas de liberação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizado por a formulação de matriz de liberação prolongada compreender ainda um óxido de polietileno de alto peso molecular, onde o óxido de polietileno de alto peso molecular tem um peso molecular entre 1.000.000 e 10.000.000, com base em medições reológicas; e/ou onde o óxido de polietileno de alto peso molecular está presente em uma quantidade entre 5 e 35% em peso; e/ou onde é utilizado o óxido de polietileno de alto peso molecular que foi peneirado usando-se uma peneira com um tamanho de 1/10 ou menos do diâmetro médio da formulação resultante de liberação prolongada multiparticulada formada por fusão; ou usando-se uma peneira de malha 100 US ou uma peneira mais fina.

10. Formas farmacêuticas de liberação prolongada , de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 9, onde a formulação de matriz de liberação prolongada caracterizado por compreender ainda um poloxâmero.

11. Formas farmacêuticas de liberação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, em uma outra incorporação preferida, caracterizado pelo o analgésico opióide ser cloridrato de oxicodona e a forma farmacêutica compreende de 5 mg a 500 mg, preferencialmente 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30, mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 60 mg, ou 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg ou 160 mg de cloridrato de oxicodona.

12. Formas farmacêuticas de liberação prolongada, de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo analgésico opióide ser cloridrato de oxicodona tendo um nível de 14-hidroxicodeinona menor que 25 ppm, preferencialmente menor que 15 ppm, menor que 10 ppm, menor que 5 ppm, ou menor que 1 ppm.

13. Formas farmacêuticas de liberação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo analgésico opióide ser cloridrato de oximorfona e a forma farmacêutica compreender de 1 mg a 500 mg, preferencialmente 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg 60 mg, ou 80 mg, 90 mg, 100 mg, 120 mg ou 160 mg de cloridrato de oximorfona, mais especificamente Naltrexona.

14. Formas farmacêuticas de liberação prolongada, de acordo com a reivindicação 1, em uma outra incorporação preferida, caracterizado por o analgésico opióide ser cloridrato de hidromorfona e a forma farmacêutica compreender de 1 mg a 100 mg, e 2 mg, 4 mg, 5 mg, 8 mg, 12 mg, 15 mg, 16 mg, 24 mg, 25 mg, 32 mg, 48 mg, 50 mg, 64 mg ou 75 mg de cloridrato de hidromorfona.

15. Formas farmacêuticas de liberação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 14, caracterizada por conter o princípio ativo na forma de liberação imediata, preferencialmente onde princípios ativos iguais ou diferentes estarem nas formas de liberação prolongada e de liberação imediata.

16. Formas farmacêuticas de liberação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 15, caracterizada pela forma farmacêutica prover velocidades de liberação do princípio ativo in-vitro, quando medidas pelo Método da Cesta USP a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado a 37°C, entre 12,5% e 55% (em peso) de princípio ativo liberado após 1 hora, entre 25% e 65% (em peso) de princípio ativo liberado após 2 horas, entre 45% e 85% (em peso) de princípio ativo liberado após 4 horas e entre 55% e 95% (em peso) de princípio ativo liberado após 6 horas.

17. Formas farmacêuticas de liberação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 16, caracterizada pela forma farmacêutica prover velocidades de liberação do princípio ativo in-vitro, quando medida pelo Método da Cesta USP a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado a 37°C entre 10% e 30% (em peso) de princípio ativo liberado após 2 horas, 40% e 75% (em peso) de princípio ativo liberado após 8 horas e não menos que 80% (em peso) de princípio ativo liberado após 22 horas; onde o princípio ativo é preferencialmente cloridrato de hidromorfona.

18. Formas farmacêuticas de liberação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 17, caracterizada por a forma farmacêutica prover uma velocidade de dissolução in-vitro, quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado compreendendo etanol 40% a 37°C, onde a quantidade percentual de princípio ativo liberada em 1 hora de dissolução desviar não mais que 20 pontos %, preferencialmente não mais que 10 pontos % da velocidade de dissolução in-vitro correspondente medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado a 37°C sem etanol.

19. Formas farmacêuticas de liberação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 18, caracterizada pela forma farmacêutica prover, após a moagem, uma velocidade de dissolução in-vitro, quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado a 37°C, onde a quantidade percentual de princípio ativo liberada em 1 hora de dissolução aumentar não mais que 20 pontos %, preferencialmente não mais que 10 pontos % em comparação à velocidade de dissolução in-vitro correspondente medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado a 37°C sem moagem ou diminuir em comparação à velocidade de dissolução in-vitro correspondente medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado a 37°C sem moagem.

20. Formas farmacêuticas de liberação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 19, caracterizada pela forma farmacêutica prover, após a trituração, uma velocidade de dissolução in-vitro, quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado a 37°C, onde a quantidade percentual de princípio ativo liberada em 1 hora de dissolução aumentar não mais que 20 pontos %, preferencialmente não mais que 10 pontos % em comparação à velocidade de dissolução in-vitro correspondente medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado a 37°C sem trituração ou diminuir em comparação à velocidade de dissolução in-vitro correspondente medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado a 37°C sem trituração.

21. Formas farmacêuticas de liberação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 20, caracterizada pela forma farmacêutica prover, após a moagem, uma velocidade de dissolução in-vitro, quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado compreendendo etanol 40% a 37°C, onde a quantidade percentual de princípio ativo liberada em 1 hora de dissolução desviar não mais que 20 pontos %, preferencialmente não mais que 10 pontos % da velocidade de dissolução in-vitro correspondente medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado sem etanol a 37°C sem moagem.

22. Formas farmacêuticas de liberação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 21, caracterizada por a forma farmacêutica prover, após a trituração, uma velocidade de dissolução in-vitro, quando medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado, compreendendo etanol 40%, a 37°C, onde a quantidade percentual de princípio ativo liberada em 1 hora de dissolução desviar não mais que 20 pontos %, preferencialmente não mais que 10 pontos % da velocidade de dissolução in-vitro correspondente medida em um Equipamento USP 1 (cesta) a 100 rpm em 900 ml de fluido gástrico simulado sem etanol a 37°C sem trituração.

23. Formas farmacêuticas de liberação prolongada caracterizada por ser resistente à moagem e trituração e preferencialmente onde a forma farmacêutica é resistente à extração com álcool.

24. Uso de uma forma farmacêutica sólida de liberação prolongada, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 23, para a produção de um medicamento caracterizado por compreender a forma farmacêutica oral sólida de liberação prolongada para o tratamento da dor, onde a forma farmacêutica compreende um analgésico opióide.

25. Uso da poli(ε-caprolactona) como material de formação da matriz na produção de uma forma farmacêutica oral sólida de liberação prolongada caracterizado por compreender um princípio ativo selecionado dentre opióides para conferir resistência à moagem à forma farmacêutica oral sólida de liberação prolongada.

26. Processo de preparação de uma forma farmacêutica oral sólida de liberação prolongada caracterizado por compreender as etapas de: - fundir e misturar a poli( ε-caprolactona) (PCL) e outros possíveis componentes, exceto o princípio ativo em uma Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura 90°C a 160°C) para se obter uma mistura; - adicionar o princípio ativo à mistura na Placa Quente Thermodyne (faixa de temperatura de 90°C a 160°C) até que a mistura parecesse homogênea para se obter uma blenda; - colocar a blenda fundida em uma placa de aço inoxidável e prensar com uma segunda placa de aço inoxidável e resfriar até a temperatura ambiente para se obter uma folha com uma determinada espessura, onde a espessura da folha é preferencialmente de 2 mm e os grânulos têm 2 mm de comprimento e de largura; e - granular a folha cortando-se em grânulos.

27. Processo de preparação de uma forma farmacêutica oral sólida de liberação prolongada caracterizado por compreender as etapas de: - peneirar o princípio ativo, poli(e- caprolactona) e opcionalmente outros componentes utilizando uma peneira de malha # 20 US; - misturar os materiais peneirados em temperatura ambiente; - extrudar os materiais peneirados e misturados em uma extrusora de rosca dupla dotada de um molde e configurada em contra-rotação com temperaturas de zona (barril) variando de 18°C a 110°C para se obter filamentos; - resfriar os filamentos até a temperatura ambiente; - granular os filamentos resfriados em grânulos, e pela forma farmacêutica oral sólida de liberação prolongada compreender óxido de polietileno e o referido óxido de polietileno ser peneirado em um peneira de malha # 100 US ou mais fina.

28. Forma farmacêutica oral sólida de liberação prolongada caracterizada por ser obtida por um processo de acordo com a reivindicação 26 ou 27.