CN102159193A - 包含聚(ε-己内酯)的药物剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物剂型(例如涉及包含聚(ε-己内酯)的药物剂型)以及其制备方法、用途和治疗方法。

Description

包含聚(ε-己内酯)的药物剂型
技术领域
本发明涉及药物剂型(例如涉及包含聚(ε-己内酯)的药物剂型)以及其制备方法、用途和治疗方法。
发明背景
延长释放口服剂型使活性药剂在延长的时间内以特定方式释放。更长的剂量间隔(例如一天两次或一次的给药)可以提供更小的副作用和整体上更佳的患者依从性。
通常，在单个剂量中包含大量活性药剂的药物产品尤其是延长释放剂型越来越多地成为滥用的对象。例如，特定剂量的阿片类激动剂在肠胃外施用时可比相同剂量下口服施用效力更强。一些制剂可被擅自改用以获得包含于其中的阿片类激动剂用于非正当用途。药物滥用者有时将控制释放阿片类激动剂碾磨或研磨和/或用溶剂(例如乙醇)进行提取，来获得其中所含的阿片类物质以用于通过口服或肠胃外施用的立即释放。
如果患者将乙醇与所述剂型同时使用，暴露于乙醇后可释放部分阿片类物质的延长释放阿片类激动剂剂型也可导致患者获得剂量比最初设计的更快。
本领域持续存在对延长释放药物口服剂型的需要。尤其是持续需要这样的剂型，即其能避免不正当使用并在与乙醇同时使用时是安全的。
发明目的和概述
本发明一些实施方案的目的是提供包含聚(ε-己内酯)的延长释放剂型。
本发明一些实施方案的另一目的是提供防擅自改用的固体口服延长释放剂型，其能抵御碾磨。
本发明一些实施方案的另一目的是提供固体的延长释放剂型，其能抵御碾磨、能抵御研磨并能抵御醇提取。
本发明一些实施方案的另一目的是提供含有阿片类镇痛剂的以上剂型。
根据一些实施方案，本发明涵盖固体延长释放药物剂型，其包含熔体形成的多颗粒延长释放介质制剂，所述制剂包含至少一种聚(ε-己内酯)和至少一种活性剂。
根据一些实施方案，本发明涵盖固体延长释放药物剂型，其包含熔体形成的多颗粒延长释放介质制剂，所述制剂包含至少一种聚(ε-己内酯)和至少一种活性剂，其中至少一种聚(ε-己内酯)的数均分子量为约至少10000。
根据一些实施方案，本发明涵盖固体延长释放药物剂型，其包含熔体形成的多颗粒延长释放介质制剂，所述制剂包含至少一种聚(ε-己内酯)和至少一种活性剂，其中聚(ε-己内酯)的存在量为延长释放介质制剂重量的至少约50％。
根据一些实施方案，本发明涵盖固体延长释放药物剂型，其包含熔体形成的多颗粒延长释放介质制剂，所述制剂包含至少一种聚(ε-己内酯)和至少一种活性剂，其中多颗粒的直径范围为约0.1至约3mm。
根据一些实施方案，本发明涵盖固体延长释放药物剂型，其包含熔体形成的多颗粒延长释放介质制剂，所述制剂包含至少一种聚(ε-己内酯)和至少一种活性剂，并还包含至少一种高分子量聚环氧乙烷。
根据一些实施方案，本发明涵盖以上段落中所述的固体延长释放药物剂型，其中所述活性剂为阿片类镇痛剂，尤其选自：可待因、吗啡、氧可酮、氢可酮、氢吗啡酮或氧吗啡酮或其可药用盐、水化物和溶剂化物，以及任何上述的混合物。
根据一些实施方案，本发明涵盖固体延长释放药物剂型，其包含熔体形成的多颗粒延长释放介质制剂，所述制剂包含至少一种聚(ε-己内酯)和至少一种活性剂，其中所述剂型当通过USP篮法(Basket Method)在100rpm下、在900ml模拟胃液中于37℃下测定时提供的体外活性剂释放速率为：1小时后活性剂释放12.5％至55％(按重量计)，2小时后活性剂释放25％至65％(按重量计)，4小时后活性剂释放45％至85％(按重量计)，6小时后活性剂释放55％至95％(按重量计)。这些剂型在活性剂中尤其包含盐酸氧可酮、盐酸氢吗啡酮、硫酸吗啡或盐酸氧吗啡酮。
根据另一些实施方案，本发明涵盖固体延长释放药物剂型，其包含熔体形成的多颗粒延长释放介质制剂，所述制剂包含至少一种聚(ε-己内酯)和至少一种活性剂，其中所述剂型当用USP篮法在100rpm下、在900ml模拟胃液中于37℃下测定时提供的体外活性剂释放速率为：2小时后活性剂释放10％至30％(按重量计)，8小时后活性剂释放40％至75％(按重量计)，22小时后活性剂释放不少于80％(按重量计)。
本发明还涵盖治疗方法，其中向有此需要的患者施用包含本文所述的阿片类镇痛剂的剂型以治疗疼痛。
本发明还涵盖包含本文所述阿片类镇痛剂的剂型在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
本发明还涵盖聚(ε-己内酯)作为介质形成材料在制备含有活性剂(选自阿片类物质)的固体延长释放剂型中的用途，用于使固体延长释放剂型能抵御碾磨。
本发明还涵盖制备固体延长释放药物剂型的方法。
本发明还涵盖通过本文所述方法可获得的固体延长释放药物剂型。
本发明的固体延长释放药物剂型优选为口服剂型。根据本发明的一些实施方案，所述固体延长释放剂型用作栓剂。
为本发明目的定义的术语“延长释放”是指这样的产物，即其配制为使药物在摄入后延长的时间段内可获得，因而与以常规剂型(例如，作为溶液或立即释放剂型)存在的药物相比给药频率降低。
为本发明的目的定义的术语“立即释放”是指这样的产物，即其配制为使药物在胃肠内含物中溶解而没有使药物溶解或吸收的显著延迟或延长。
为本发明目的的术语“固体口服延长释放药物剂型”是指这样的施用形式，其包含采用延长释放形式(如“延长释放介质制剂”)的单位剂量的活性剂，以及可选地本领域其他常规的赋形剂或添加剂(如保护性包衣或胶囊等)，以及可选地其他任何在剂型中所用的额外的特征或组分。除非特别指明，否则术语“固体口服延长释放药物剂型”是指所述剂型的完整形式，即在任何擅自改用之前的形式。所述延长释放药物剂型可以是例如含有延长释放介质制剂的片剂或含有多颗粒形式的延长释放介质制剂的胶囊。“延长释放药物剂型”可包含一部分的延长释放形式的活性剂、以及另一部分的立即释放形式的活性剂(如作为包围所述剂型的活性剂的立即释放层或包含在所述剂型中的立即释放组分)。
为本发明目的定义的术语“延长释放介质制剂”是组合物的成形固体形式，其包含至少一种活性剂和至少一种延长释放特征(例如像聚(ε-己内酯)的延长释放介质材料)。所述组合物可以任选地包含多于这两种化合物的物质，即其他活性剂和另外的阻滞剂和/或其他材料，包括但不限于高分子量聚环氧乙烷和其他本领域常规的辅剂或添加剂。
为本发明目的，术语“聚(ε-己内酯)”可缩写成PCL。为本发明目的，“聚(ε-己内酯)”的分子量涉及数均分子量。当在25摄氏度且粘度为400-1000MPA时，认为聚(ε-己内酯)的近似数均分子量为10000。当在160摄氏度、2.16kg、且熔体流动指数为40g/10分钟时，认为聚(ε-己内酯)的近似数均分子量为37000。当在80℃、44psi、且熔体流动指数为1.8G/10分钟时，认为聚(ε-己内酯)的近似数均分子量为42500。当在80摄氏度、44psi、且熔体流动指数为1.0G/10分钟时，认为聚(ε-己内酯)的近似数均分子量为80000。
为本发明目的的术语“聚环氧乙烷”可以缩写为PEO。优选地其分子量至少为25000(本领域常规地测定)，并更优选地分子量至少为100000。具有较低分子量的组合物通常称为聚乙二醇。WO2008/023261(通过引用并入本文)描述了用PEO制备的药物剂型。
为本发明的目的，术语“高分子量聚环氧乙烷”定义为具有至少1000000的近似分子量。为本发明目的，近似分子量基于流变学测定。当采用Brookfield粘度计Model RVF，1号转子，在10rpm，25℃，所述聚环氧乙烷的2％(按重量计)水溶液显示400至800mPa s(cP)范围内的粘度时，认为聚环氧乙烷的近似分子量为1000000。当采用Brookfield粘度计Model RVF，3号转子，在10rpm，25℃，所述聚环氧乙烷的2％(按重量计)水溶液显示2000至4000mPa s(cP)范围内的粘度时，认为聚环氧乙烷的近似分子量为2000000。当采用Brookfield粘度计Model RVF，2号转子，在2rpm，25℃，所述聚环氧乙烷的1％(按重量计)水溶液显示1650至5500mPa s(cP)范围内的粘度时，认为聚环氧乙烷的近似分子量为4000000。当采用Brookfield粘度计Model RVF，2号转子，在2rpm，25℃，所述聚环氧乙烷的1％(按重量计)水溶液显示5500至7500mPa s(cP)范围内的粘度时，认为聚环氧乙烷的近似分子量为5000000。当采用Brookfield粘度计Model RVF，2号转子，在2rpm，25℃，所述聚环氧乙烷的1％(按重量计)水溶液显示7500至10000mPa s(cP)范围内的粘度时，认为聚环氧乙烷的近似分子量为7000000。当采用Brookfield粘度计Model RVF，2号转子，在2rpm，25℃，所述聚环氧乙烷的1％(按重量计)水溶液显示10000至15000mPa s(cP)范围内的粘度时，认为聚环氧乙烷的近似分子量为8000000。对于较低分子量的聚环氧乙烷，当采用Brookfield粘度计Model RVF，1号转子，在50rpm，25℃，所述聚环氧乙烷的5％(按重量计)水溶液显示30至50mPa s(cP)范围内的粘度时，认为聚环氧乙烷的近似分子量为100000，当采用Brookfield粘度计Model RVF，2号转子，在2rpm，25℃，所述聚环氧乙烷的5％(按重量计)水溶液显示8800至17600mPa s(cP)范围内的粘度时，认为聚环氧乙烷的近似分子量为900000。
为本发明目的的术语“低分子量聚环氧乙烷”定义为具有小于1000000的近似分子量(基于以上指出的流变学测定)。
为本发明目的的术语“熔体形成”定义为其中至少部分熔化物质形成和成形的方法。其包括但不限于通过挤出形成，通过流延形成，通过注模形成。
为本发明目的的术语“挤出”是指这样的方法，即材料被混合并且至少部分熔化，而后在受控条件下强制使其通过模具。
为本发明目的的术语“流延”是指这样的方法，即熔化的材料被倒入期望形状的模具中或表面上。
为本发明目的的术语“注模”是指这样的方法，即将熔化材料在压力下注入模具中。
为本发明目的的术语“直接压制”是指制造片剂的过程，其中片剂或其他任何压制剂型通过以下方法制成，所述方法包括：例如通过使用扩散混合和/或对流混合法(例如，Guidance for Industry，SUPAC-IR/MR：Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms，Manufacturing Equipment Addendum)干混化合物并将干燥混合物压制形成剂型的步骤。
为了本发明一些实施方案的目的，剂型在以下情况下称为“能抵御碾磨”：当各剂型碾磨后通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml的模拟胃液中于37℃下测量时提供的体外溶解速率(通过溶解1小时活性剂释放量的百分比表征)，与对应的未碾磨的体外溶解速率(通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml的模拟胃液中于37℃下测量)相比偏离不超过约20％。
为了本发明一些实施方案的目的，剂型在以下情况下称为“能抵御研磨”：当各剂型研磨后通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml模拟胃液中于37℃下测量时提供的体外溶解速率(通过溶解1小时活性剂释放量的百分比表征)，与对应未研磨的体外溶解速率(通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml模拟胃液中于37℃下测量)相比偏离不超过约20％。
为了本发明一些实施方案的目的，剂型在以下情况下称为“能抵御醇提取”：即各剂型通过USP设备1(篮)在100rpm下、在含有40％乙醇的900ml的模拟胃液中于37℃下测量时，所提供的体外溶解速率(通过溶解1小时活性剂释放量的百分比表征)与对应的无乙醇的体外溶解速率(通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml模拟胃液中于37℃下测量)相比偏离不超过约20％。
为了本发明一些实施方案的目的，剂型在以下情况下称为“能抵御碾磨和能抵御乙醇提取”：即各剂型在碾磨后提供的体外溶解速率(通过USP设备1(篮)在100rpm下、在含有40％乙醇的900ml的模拟胃液中于37℃下测量，通过溶解1小时活性剂释放量的百分比表征)与对应的无乙醇未碾磨的体外溶解速率(通过USP设备1(篮)在100rpm下、37℃，在900ml模拟胃液中测量)相比偏离不超过约20％。
为了本发明一些实施方案的目的，剂型在以下情况下称为“能抵御研磨和能抵御醇提取”，即当相应的剂型在研磨后提供的体外溶解速率(通过USP设备1(篮)在100rpm下、在含有40％乙醇的900ml的模拟胃液中于37℃下测量，通过溶解1小时活性剂释放量的百分比表征)与对应无乙醇未研磨的体外溶解速率(通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml的模拟胃液中于37℃下测量)相比偏离不超过约20％。
术语“碾磨”是指以下程序
剂量数：2
碾磨时间：15秒
碾磨机：IKA A11 Basic Impact碾磨机
碾磨室：不锈钢
室容积：80ml
刀片：不锈钢
搅打器：不锈钢1.4034
转子轴：不锈钢1.4571
转速，空转：28000转/分钟
转速，负载：25000转/分钟
圆周速度：空转：76m/s
圆周速度，负载：53m/s
电机输入功率：160W
电机输出功率：100W
只是为了说明目的而与抵御碾磨的定义不相关，碾磨也可在咖啡磨机中进行。为了说明，图14-3显示了本发明的多颗粒以及在咖啡磨机中碾磨后的对比片剂。
术语“研磨”是指以下程序
仪器：带有杵的8盎司玻璃研钵
剂量数：2
研磨时间：20转
术语“模拟胃液”(SGF)涉及不含酶、不含十二烷基硫酸钠(SLS)、含有0.5％十二烷基硫酸钠或0.1％十二烷基硫酸钠的模拟胃液。术语“含有40％乙醇的模拟胃液”涉及含有40％乙醇、不含酶且不含十二烷基硫酸钠的SGF。
为本发明目的的术语“活性剂”定义为药物活性物质，其包括但不限于阿片类镇痛剂。
为了本发明目的，术语“阿片类镇痛剂”包括提供镇痛作用的单一化合物以及选自阿片类物质组之化合物的组合，如单个阿片类激动剂或阿片类激动剂的组合，单个混合的阿片类激动剂-拮抗剂或混合的阿片类激动剂-拮抗剂组合，或单个的部分阿片类激动剂或部分阿片类激动剂的组合，以及阿片类激动剂、混合的阿片类激动剂-拮抗剂和部分阿片类激动剂与一种或更多种阿片类拮抗剂，其立体异构体、醚或酯、盐、水化物和溶剂化物，任何上述的组合物等。
本文公开的发明尤其意在涵盖以任何可药用盐形式存在的阿片类镇痛剂的用途。
可药用盐包括但不限于无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐等；有机酸盐如甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、酒石酸盐等；磺酸盐如甲烷磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；氨基酸盐如精氨酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐等，以及金属盐如钠盐、钾盐、铯盐等；碱性金属盐如钙盐、镁盐等；有机胺盐如三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基乙二胺盐等。
本发明所用的阿片类物质可包含一个或更多个不对称中心并可产生对映体、非对映异构体或其他立体异构形式。本发明还意在涵盖所有这些可能形式以及它们的外消旋和拆分形式及其组合物的用途。当本文所述的化合物包含烯双键或其他几何不对称中心时，其意在包括E和Z两种几何异构体。本发明也意在涵盖所有互变异构体。
如本文所用，术语“立体异构体”是只在原子空间取向上不同的单个分子的所有异构体的通用术语。其包括具有多于一个手性中心但并非彼此镜像(非对映体)的化合物的对映体和异构体。
术语“手性中心”是指连接有四个不同基团的碳原子。
术语“对映体”是指不与其镜像重合并因而具有光学活性的分子，其中对映体向一个方向旋转偏光面，其镜像向相反方向旋转偏光面。
术语“外消旋”是指等份的对映体的混合物，其不具有光学活性。
术语“拆分”是指分离或富集或去除分子两个对映体形式之一。
用于本发明的阿片类激动剂包括但不限于阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、氨苄哌替啶、苄基吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、二氢脱氧吗啡、右旋吗酰胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰吗啡酮(diamorphone)、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、美沙醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、乙庚嗪、乙基甲基噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、二氢埃托啡、芬太尼及衍生物、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、酚哌丙酮、利富吩、左芬吗烷、洛芬太尼、度冷丁、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡醇、去甲美沙酮、烯丙吗啡、纳布啡(nalbuphene)、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、氧可酮、氧吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺吗烷、非那佐辛、苯哌利定、去痛定、哌腈米特、普罗庚嗪(propheptazine)、二甲哌替啶、异丙哌替啶、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多，其可药用盐、水化物和溶剂化物，以上任何的混合物等。
用于如上所述与阿片类激动剂组合的阿片类拮抗剂如纳洛酮、纳曲酮和纳美芬(nalmephene)或其可药用盐、水化物和溶剂化物，任何以上的混合物等。
在一些实施方案中采用了如比例为约2∶1的盐酸氧可酮和盐酸纳洛酮的组合。盐酸氧可酮∶盐酸纳洛酮的比例的实例为5∶2.5、10∶5、20∶10、30∶15、40∶20、60∶30、80∶40、100∶50和120∶60。
在一些实施方案中，阿片类镇痛剂选自可待因、吗啡、氧可酮、氢可酮、氢吗啡酮或氧吗啡酮或其可药用盐、水化物和溶剂化物，以上任何的混合物等。
在一些实施方案中，所述阿片类镇痛剂是氧可酮、氢吗啡酮或氧吗啡酮，或其盐，如盐酸盐。所述剂型包含约5mg至约500mg的盐酸氧可酮、约1mg至约100mg的盐酸氢吗啡酮或约5mg至约500mg的盐酸氧吗啡酮。如果采用其他盐、衍生物或形式，可采用等摩尔量的任何其他可药用盐或衍生物或形式(包括但不限于水化物和溶剂化物)或游离碱。所述剂型可包含如5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、50mg、60mg或80mg、90mg、100mg、120mg或160mg的盐酸氧可酮或等摩尔量的其他任何可药用盐、衍生物或形式(包括但不限于水化物和溶剂化物)或游离碱。所述剂型可包含如5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、50mg、60mg或80mg、90mg、100mg、120mg或160mg的盐酸氧吗啡酮或等摩尔量的任何其他可药用盐、衍生物或形式(包括但不限于水化物和溶剂化物)或游离碱。所述剂型可包含如2mg、4mg、5mg、8mg、12mg、15mg、16mg、24mg、25mg、32mg、48mg、50mg、64mg或75mg的盐酸氢吗啡酮或等摩尔量的任何其他可药用盐、衍生物或形式(包括但不限于水化物和溶剂化物)或游离碱。
WO 2005/097801A1、US 7,129,248B2和US 2006/0173029A1(所有均通过引用并入本文)描述了制备盐酸氧可酮的方法，所述盐酸氧可酮具有的14-羟基可待因酮的水平低于约25ppm、优选地低于约15ppm、低于约10ppm、或低于约5ppm、更优选地低于约2ppm、低于约1ppm，低于约0.5ppm或低于约0.25ppm。
本文所用的术语“ppm”是指“百万分之份数”。对于14-羟基可待因酮，“ppm”指在特定的样品产物中14-羟基可待因酮所占的百万分之份数。可通过任何本领域已知方法确定14-羟基可待因酮的水平，优选地通过采用UV检测的HPLC分析来实现。
在本发明的一些实施方案中，其中活性剂是盐酸氧可酮，所采用的盐酸氧可酮具有的14-羟可待因酮的水平低于约25ppm、优选地低于约15ppm、低于约10ppm、或低于约5ppm、更优选地低于约2ppm、低于约1ppm，低于约0.5ppm或低于约0.25ppm。
在另一些实施方案中，本发明可采用其他治疗活性剂，其与阿片类物质组合或替代阿片类物质。这些治疗活性剂的实例包括抗组胺剂(如茶苯海明、苯海拉明、氯苯那敏和马来酸氯苯那敏)、非甾体抗炎剂(如萘普生、双氯芬酸、茚甲新、布洛芬、舒林酸、Cox-2抑制剂)和醋氨酚、止吐剂(如灭吐灵、甲基纳曲酮)、抗癫痫剂(如苯妥英、甲丙胺脂和硝基安定)、血管扩张剂(如硝苯吡啶、罂粟碱、地尔硫卓和硝吡胺甲酯)、止咳剂和祛痰剂(如磷酸可待因)、抗哮喘剂(如茶碱)、抗酸剂、抗痉挛剂(如阿托品、莨菪胺)、抗糖尿病剂(如胰岛素)、利尿剂(如依他尼酸、苄氟噻嗪(bendrofluthiazide))、升血压剂(如普萘洛尔、氯压定)、降血压剂(如氯压定、甲基多巴)、支气管扩张剂(如沙丁胺醇)、甾体类(如氢化可的松、乙酸去炎松、强的松)、抗生素(如四环素)、抗痔剂、安眠药、精神病药、止泻药、化痰剂、镇静剂、减充血剂(如假麻黄碱)、轻泻药、维生素、兴奋剂(包括食欲抑制剂如苯丙醇胺)和大麻素，以及上述的可药用盐、水化物和溶剂化物。
在一些实施方案中，本发明设计采用Cox-2抑制剂作为活性剂，其与阿片类镇痛剂组合或替代阿片类镇痛剂，例如采用Cox-2抑制剂如在美国序列号10/056,347和11/825,938(其通过引用并入本文)中公开的美洛昔康(4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1-二氧化物)、在美国序列号10/056,348(其通过引用并入本文)中公开的萘丁美酮(4-(6-甲氧基-2-萘基)-2-丁酮)、在美国序列号11/698,394(其通过引用并入本文)中公开的塞来昔布(4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基]苯磺酰胺)、在美国序列号10/057,630(其通过引用并入本文)中公开的尼美舒利(N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺)和在美国序列号10/057,632(其通过引用并入本文)中公开的N-[3-(甲酰胺)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺(T-614)。
本发明还涉及采用以下活性剂的剂型，所述活性剂如苯二氮类、巴比妥酸盐或兴奋剂如苯异丙胺。这些可与对应的拮抗剂组合。
术语“苯二氮类”是指苯二氮类和能够抑制中枢神经系统的苯二氮类衍生物的药物。苯二氮类包括但不限于阿普唑仑、溴基安定、利眠宁、氯拉卓酸、地西泮、艾司唑仑、氟西泮、哈拉西泮、凯他唑仑、劳拉西泮、硝基安定、奥沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替马西泮、三唑仑、哌醋甲酯及其可药用盐、水化物和溶剂化物及其混合物。可用于本发明的苯二氮类拮抗剂包括但不限于氟马西尼及其可药用盐、水化物和溶剂化物。
巴比妥酸盐是指源自巴比妥酸(2，4，6-三氧代六氢嘧啶)的镇静催眠药。巴比妥酸盐包括但不限于阿密妥、阿普比妥(aprobarbotal)、仲丁比妥、布他比妥、美索比妥、普罗米那、美沙比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥及其可药用盐、水化物和溶剂化物及其混合物。可用于本发明的巴比妥酸盐拮抗剂包括但不限于苯异丙胺及其可药用盐、水化物和溶剂化物。
兴奋剂是指刺激中枢神经系统的药物。兴奋剂包括但不限于如下兴奋剂如安非他明类，如安非他明、右旋安非他明树脂复合物、右旋安非他明、甲基苯丙胺、哌醋甲酯及可药用盐、水化物和溶剂化物及其混合物。可用于本发明的兴奋剂拮抗剂包括但不限于苯二氮类及本文所述的可药用盐、水化物和溶剂化物。
附图简述
图1至14-1显示了以下所述实施例1至14的溶解曲线。
图14-2显示了实施例14的完整(a)、碾磨的(b)和研磨的(c)多颗粒。
图14-3显示了在咖啡磨机中碾磨后的实施例14的多颗粒(a)和在咖啡磨机中碾磨后的比对片剂(b)。
发明详述
根据一些实施方案，本发明涉及固体延长释放药物剂型，其包含熔体形成的多颗粒延长释放介质制剂，该制剂包含至少一种聚(ε-己内酯)和至少一种活性剂。
本发明人发现聚(ε-己内酯)是形成延长释放介质制剂的适合聚合材料，其当以熔体形成的多颗粒形式使用时可提供多样的释放模式。本发明的熔体形成可通过几个方法进行，包括挤出、流延和注模。所述多颗粒优选直径为约0.1至约3mm。
不期望局限于任何理论，还发现由于聚(ε-己内酯)的特定聚合物特性，其使所述延长释放制剂能抵御碾磨和/或研磨，其中含有聚(ε-己内酯)的多颗粒在碾磨和/或研磨的过程中不形成更小的单个颗粒，而是在碾磨时倾向于熔合/熔化在一起形成块状物质，以及在研磨时可发生变形。图14-2和14-3中显示了这点。据信在碾磨或研磨后活性剂的释放基本不变。在一些情况下，释放甚至减慢。因此包含所述多颗粒的延长释放剂型对滥用的吸引力较低。
根据本发明的一些实施方案，采用至少一种近似数均分子量至少为约6000的聚(ε-己内酯)。根据本发明的一些实施方案，采用至少一种近似数均分子量至少为约10000的聚(ε-己内酯)。根据本发明的一些实施方案，采用至少一种近似数均分子量至少为约20000的聚(ε-己内酯)。根据本发明的一些实施方案，采用至少一种近似数均分子量至少为约25000的聚(ε-己内酯)。根据本发明的另一些实施方案，采用至少一种近似数均分子量至少为约37000的聚(ε-己内酯)。根据本发明的一些实施方案，采用至少一种近似数均分子量至少为约42500的聚(ε-己内酯)。根据本发明的一些实施方案，采用至少一种近似数均分子量至少为约80000的聚(ε-己内酯)。根据本发明的一些实施方案，采用至少一种近似数均分子量在约6000至约80000之间、或约10000至约80000之间、或约20000至约80000之间、或约25000至约80000之间、或约37000至约80000之间、或约42500至约80000之间的聚(ε-己内酯)。
根据本发明的一些实施方案，延长释放介质制剂包含至少两种聚(ε-己内酯)，其近似数均分子量在约6000至约25000之间和约37000至约80000之间，或约10000至约25000之间和约37000至约80000之间，或约10000至约25000之间和约42500至约80000之间。
根据本发明的一些实施方案，在延长释放介质制剂中聚(ε-己内酯)的总含量为延长释放介质制剂的至少约50重量％，或至少约60重量％，或至少约70重量％，或至少约80重量％，或至少约90重量％，或约50至约90重量％，或约60至约90重量％，或约70至约90重量％，或约80至约90重量％。
根据本发明的一些实施方案，延长释放介质制剂包含至少一种聚(ε-己内酯)，其近似数均分子量为约37000至约80000，其存在的量为延长释放介质制剂的约50至约90重量％。
根据本发明的一些实施方案，延长释放介质制剂还包含至少一种聚乙二醇，其存在的量可为约1至约20％或约1至约15％(按重量计)。
根据本发明的一些实施方案，延长释放介质制剂还包含至少一种高分子量聚环氧乙烷，其近似分子量根据流变学测量为约1000000至约10000000之间。本发明人发现聚(ε-己内酯)和高分子聚环氧乙烷组合提供抵御碾磨和/或抵御研磨与抵御乙醇提取的组合，因而使剂型对非正当使用缺乏吸引力并且使剂型与乙醇组合使用时更加安全。高分子量聚环氧乙烷存在的量可为约5至约35重量％。
根据本发明的一些这样的实施方案，通过筛来筛分所用的高分子量聚环氧乙烷，所述筛的大小为所得熔体形成的多颗粒延长释放制剂的平均直径的15/100。根据一些实施方案，所用的高分子量聚环氧乙烷用100US目筛进行筛分。
根据本发明的一些实施方案，延长释放介质制剂还包含至少一种泊洛沙姆。延长释放介质制剂还可包含本领域常规所用的任何其它组分/赋形剂。
根据本发明的一些实施方案，所述活性剂为阿片类镇痛剂，尤其选自：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、氨苄哌替啶、苄基吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、二氢脱氧吗啡、右旋吗酰胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰吗啡酮、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、美沙醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、乙庚嗪、乙基甲基噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、二氢埃托啡、芬太尼及衍生物、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、酚哌丙酮、利富吩、左芬吗烷、洛芬太尼、度冷丁、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡醇、去甲美沙酮、烯丙吗啡、纳布啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、氧可酮、氧吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺吗烷、非那佐辛、苯哌利定、去痛定、哌腈米特、普罗庚嗪、二甲哌替啶、异丙哌替啶、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多，其可药用盐、水化物和溶剂化物，以上任何的混合物。在一些优选的实施方案中，本发明的阿片类镇痛剂选自：可待因、吗啡、氧可酮、氢可酮、氢吗啡酮或氧吗啡酮或其可药用盐、水化物和溶剂化物，以上任何的混合物。
根据本发明的一些实施方案，所述阿片类镇痛剂是盐酸氧可酮，并且所述剂型包含约5mg至约500mg的盐酸氧可酮，或尤其是包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、50mg、60mg、80mg、90mg、100mg、120mg或160mg的盐酸氧可酮。根据一些这样的实施方案，所述盐酸氧可酮具有的14-羟基可待因酮的水平低于约25ppm，优选地低于约15ppm、低于约10ppm、或低于约5ppm，或甚至小于1ppm。
根据本发明的一些实施方案，所述阿片类镇痛剂是盐酸氧吗啡酮并且所述剂型包含约1mg至约500mg的盐酸氧吗啡酮，尤其是5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、50mg、60mg或80mg、90mg、100mg、120mg或160mg的盐酸氧吗啡酮。
根据本发明的一些实施方案，所述阿片类镇痛剂是盐酸氢吗啡酮并且所述剂型包含约1mg至约100mg的盐酸氢吗啡酮，尤其是2mg、4mg、5mg、8mg、12mg、15mg、16mg、24mg、25mg、32mg、48mg、50mg、64mg或75mg的盐酸氢吗啡酮。
根据本发明的一些实施方案，所述剂型包含立即释放形式的活性剂，其中相同或不同的活性剂采用延长释放和立即释放形式。
根据本发明的一些实施方案，所述剂型当通过USP篮法在100rpm下、在900ml模拟胃液中于37℃下测定时所提供的体外活性剂释放速率为：1小时后活性剂释放约12.5％至约55％(按重量计)，2小时后活性剂释放约25％至约65％(按重量计)，4小时后活性剂释放约45％至约85％(按重量计)，6小时后活性剂释放约55％至约95％(按重量计)。
根据本发明的一些实施方案，所述剂型当通过USP篮法在100rpm下、在900ml模拟胃液中于37℃下测定时所提供的体外活性剂释放速率为：2小时后活性剂释放约10％至约30％(按重量计)，8小时后活性剂释放约40％至约75％(按重量计)，22小时后活性剂释放不少于约80％(按重量计)。
根据本发明的一些实施方案，所述剂型当通过USP设备1(篮)在100rpm、在900ml含有40％乙醇的模拟胃液中于37℃下测量时，提供的体外溶解速率(通过溶解1小时活性剂释放量的百分比表征)，与通过USP设备1(篮)在100rpm、在900ml无乙醇的模拟胃液中于37℃下测量时的相应的体外溶解速率相比偏离不超过约20％，或不超过约10％。
根据本发明的一些实施方案，所述剂型碾磨后当通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml模拟胃液中于37℃下测量时提供的体外溶解速率(通过溶解1小时的释放活性剂量的百分比表征)，与未碾磨时通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml模拟胃液中于37℃下测量的相应的体外溶解速率相比升高不超过约20％，或不超过约10％或甚至降低。
根据本发明的一些实施方案，所述剂型研磨后当通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml模拟胃液中于37℃下测量时，提供的体外溶解速率(通过溶解1小时活性剂释放量的百分比表征)，与未研磨时通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml模拟胃液中于37℃下测量的相应的体外溶解速率相比升高不超过约20％，或不超过约10％或甚至降低。
根据本发明的一些实施方案，所述剂型碾磨后当通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml含有40％乙醇的模拟胃液中于37℃下测量时，提供的体外溶解速率(通过溶解1小时活性剂释放量的百分比表征)，与未碾磨时通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml不含乙醇的模拟胃液中于37℃下测量的相应的体外溶解速率相比偏离不超过约20％、或不超过约10％。
根据本发明的一些实施方案，所述剂型研磨后当通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml含有40％乙醇的模拟胃液中于37℃下测量时，提供的体外溶解速率(通过溶解1小时活性剂释放量的百分比表征)，与未研磨时通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml不含乙醇的模拟胃液中于37℃下测量的相应的体外溶解速率偏离不超过约20％，或不超过约10％。
根据本发明一些这样的实施方案(如以上段落[0086]至[0092]所述)，所述活性剂是盐酸氧可酮、盐酸氢吗啡酮或盐酸氧吗啡酮。
根据本发明的一些方面，本文所述的剂型(其中所述剂型包含阿片类镇痛剂)用于有此需要的患者的疼痛治疗的方法中、以及该剂型制备用于治疗疼痛的药物的用途。
根据本发明的一些方面，在包含选自阿片类物质的活性剂的固体口服延长释放剂型的制备中使用聚(ε-己内酯)作为介质形成材料，以使固体口服延长释放剂型能抵御碾磨和/或研磨。
根据本发明的某一方面，提供了制备固体延长释放药物剂型的方法，其包括以下步骤：
-将除活性剂外的聚(ε-己内酯)和其它可能组分在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上熔化和混合任选约3分钟以获得混合物；
-向Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上的混合物添加活性剂直到混合物表现为匀一以获得掺合物；
-通过在两个不锈钢板之间挤压至厚度为任选地约2毫米并在室温下冷却来获得片，以将熔化的掺合物流延；以及
-通过切割为任选地长度和宽度为约2mm的丸粒将该片造粒。
根据本发明的某一方面，提供了制备固体口服延长释放药物剂型的方法，其包括以下步骤：
-将活性剂、聚(ε-己内酯)和任选的其它成分通过#20US目筛进行筛分；
-在室温下混合经筛分的材料，任选约10分钟；
-在双螺旋挤出机中挤出经筛分和混合的材料，所述挤出机装备有模具并设置为反旋转，区段(料筒)温度的范围为约18°至约110℃，以用以下仪器获得股材(strand)
Leistritz-ZSE 27双螺旋挤出机(反旋转)
Neslab CFT-150型冷冻机
精确粉末给料机
Dorner 8-足输送机
Grablab电子计时器
-将股材冷却到室温；
-造粒经冷却的股材以制成丸粒
在这样的方法中，可通过#100US目筛进行筛分聚环氧乙烷。
根据本发明的另一方面，通过以上所述的方法可获得固体口服延长释放药物剂型。
实施例
本发明将参照所附实施例进行更完整的描述。然而应理解，以下描述只是示例性的，并且不应认为其以任何方式对本发明进行限制。
实施例1
在下表1中总结了聚(ε-己内酯)多颗粒的组成。
表1
  成分(商品名)   Amt/单位(mg)   Amt/批(g)
  盐酸纳曲酮   12.0   2.4
  聚(ε-己内酯)，Mn～42500   61.0   12.2
  丁基羟基甲苯   1.0   0.2
  总计   74.0   14.8
制备聚(ε-己内酯)多颗粒的加工步骤如下：
1.碾磨：用研钵和研杵碾磨丁基羟基甲苯(BHT)。
2.熔化和混合：在Thermodyne Thermodyne热板(温度范围为约90°至约160℃)上将聚(ε-己内酯)(PCL)和碾磨的BHT熔化并混合约3分钟。
3.熔化和混合：在Thermodyne Thermodyne热板(温度范围为约90°至约160℃)上将盐酸纳曲酮缓慢地加入PCL/BHT并混合约3分钟。
4.流延：在两个不锈钢板间将熔化的药物/聚合物掺合物挤压至厚度为约2毫米。
5.冷却：将药物/聚合物掺合物冷却到室温。
6.造粒：将药物/聚合物片切成长度和宽度为约2mm的丸粒。
溶解方法
1.设备-USP I型(篮)，100rpm，37℃。
2.取样时间-每分钟直至1440分钟。
3.介质-900ml含0.1％十二烷基硫酸钠的模拟胃液或900ml含40％乙醇的模拟胃液。
4.分析方法-UV分析，具有流动池的UV/Vis分光光度计(波长230nm)。蠕动泵(流量约5ml/分钟)。
5.仪器
Perkin-Elmer Lambda 20UV/Vis分光光度计(8-位池转换器和具有管道和连接器的溶解歧管)
Gilson Minipuls3蠕动泵
Hellma 10mm Quarts流动池
Perkin-Elmer UV WinLab软件/Microsoft Window 95和Excel
Hewlett-Packard Pavilion计算机模块8240
Van Kel VK 7010溶解浴(装备有篮)
Van Kel VK 750D加热器/循环器
Branson 8510超声波破碎仪
聚(ε-己内酯)多颗粒的溶解结果总结于图1和表1a中。
表1a
Figure BPA00001331113900181
碾磨过程
仪器：IKA A11 Basic Impact碾磨机
剂量数：2
碾磨时间：15秒
碾磨室：不锈钢
室容积：80ml
刀片：不锈钢搅打器1.4034
转子轴：不锈钢1.4571
转速，空转：28000转/分钟
转速，负载：25000转/分钟
圆周速度：空转：76m/s
圆周速度，负载：53m/s
电机输入功率：160W
电机输出功率：100W
研磨过程
仪器：带有杵的8盎司玻璃研钵
剂量数：2
研磨时间：20转
在碾磨过程中聚(ε-己内酯)丸粒难于研磨和融合/熔化。
实施例2
在下表2中总结了聚(ε-己内酯)多颗粒的组成。
表2
 成分(商品名)   Amt/单位(mg)   Amt/批(g)
 盐酸纳曲酮   12.0   1.2
 聚(ε-己内酯)，Mn～42500   48.4   4.84
 聚乙二醇3350(Carbowax PEG 3350)   10.1   1.01
 丁基羟基甲苯   1.8   0.18
 总计   72.3   7.23
制备聚(ε-己内酯)多颗粒的加工步骤如下：
1.碾磨：用研钵和研杵碾磨丁基羟基甲苯(BHT)。
2.熔化和混合：在Thermodyne Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将聚(ε-己内酯)(PCL)和碾磨的BHT熔化并混合约3分钟。
3.熔化和混合：在Thermodyne Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将聚乙二醇(PEG3350)熔化并与PCL/BHT混合物混合约3分钟。
4.称重：将所得的聚合物掺合物称重以确定PEG的引入量，采用Mettler，Sartorious天平。
5.熔化和混合：将聚合物掺合物熔化(温度范围为约90至约160℃)。在Thermodyne Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将盐酸纳曲酮缓慢地加入熔化的聚合物掺合物并混合约3分钟。
6.流延：在两个不锈钢板间将熔化的药物/聚合物掺合物挤压至厚度为约2毫米。
7.冷却：将药物/聚合物掺合物冷却到室温。
8.造粒：将药物/聚合物片切成长度和宽度为约2mm的丸粒。
溶解方法
1.设备-USP I型(篮)，100rpm，37℃。
2.取样时间-每分钟直至1440分钟。
3.介质-900ml含0.1％十二烷基硫酸钠的模拟胃液或900ml含40％乙醇的模拟胃液。
4.分析方法-UV分析，具有流动池的UV/Vis分光光度计(波长230nm)。蠕动泵(流量约5ml/分钟)。
5.仪器
Perkin-Elmer Lambda 20UV/Vis分光光度计(8-位池转换器和具有管道和连接器的溶解歧管)
Gilson Minipuls3蠕动泵
Hellma 10mm Quarts流动池
Perkin-Elmer UV WinLab软件/Microsoft Window 95和Excel
Hewlett-Packard Pavilion计算机模块8240
Van Kel VK 7010溶解浴(装备有篮)
Van Kel VK 750D加热器/循环器
Branson 8510超声波破碎仪
聚(ε-己内酯)多颗粒的溶解结果总结于图2和表2a中。
表2a
Figure BPA00001331113900201
碾磨过程
仪器：IKA A11 Basic Impact碾磨机
剂量数：2
碾磨时间：15秒
碾磨室：不锈钢
室容积：80ml
刀片：不锈钢搅打器1.4034
转子轴：不锈钢1.4571
转速，空转：28000转/分钟
转速，负载：25000转/分钟
圆周速度：空转：76m/s
圆周速度，负载：53m/s
电机输入功率：160W
电机输出功率：100W
研磨过程
仪器：带有杵的8盎司玻璃研钵
剂量数：2
研磨时间：20转
聚(ε-己内酯)丸粒难于研磨而在碾磨过程中并未融合/熔化。
实施例3
在下表3中总结了聚(ε-己内酯)多颗粒的组成。
表3
  成分(商品名)   Amt/单位(mg)   Amt/批(g)
  盐酸纳曲酮   12.0   1.2
  聚(ε-己内酯)，Mn～42500   51.0   5.1
  聚环氧乙烷(Polyox WSR 301)   10.0   1.0
  丁基羟基甲苯   1.0   0.1
  总计   74.0   7.4
制备聚(ε-己内酯)多颗粒的加工步骤如下：
1.碾磨：用研钵和研杵碾磨丁基羟基甲苯(BHT)。
2.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将聚(ε-己内酯)(PCL)和碾磨的BHT熔化并混合约3分钟。
3.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将聚环氧乙烷(PEO301)缓慢地加入含有熔化的PCL/BHT的搅打器并混合直至混合物显示为均一。
4.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将盐酸纳曲酮缓慢地加入PCL/PEO/BHT并混合直至混合物显示为均一。
5.流延：在两个不锈钢板间将熔化的药物/聚合物掺合物挤压至厚度为约2毫米。
6.冷却：将药物/聚合物掺合物冷却到室温。
7.造粒：将药物/聚合物片切成长度和宽度为约2mm的丸粒。
溶解方法
1.设备-USP I型(篮)，100rpm，37℃。
2.取样时间-每分钟直至1440分钟。
3.介质-900ml含0.1％十二烷基硫酸钠的模拟胃液或900ml含40％乙醇的模拟胃液。
4.分析方法-UV分析，具有流动池的UV/Vis分光光度计
5.流动池(波长230nm)。蠕动泵(流量约5ml/分钟)。
6.仪器
Perkin-Elmer Lambda 20UV/Vis分光光度计(8-位池转换器和具有管道和连接器的溶解歧管)
Gilson Minipuls3蠕动泵
Hellma 10mm Quarts流动池
Perkin-Elmer UV WinLab软件/Microsoft Window 95和Excel
Hewlett-Packard Pavilion计算机模块8240
Van Kel VK 7010溶解浴(装备有篮)
Van Kel VK 750D加热器/循环器
Branson 8510超声波破碎仪
聚(ε-己内酯)多颗粒的溶解结果总结于图3和表3a中。
表3a
Figure BPA00001331113900231
碾磨过程
仪器：IKA A11 Basic Impact碾磨机
剂量数：2
碾磨时间：15秒
碾磨室：不锈钢
室容积：80ml
刀片：不锈钢搅打器1.4034
转子轴：不锈钢1.4571
转速，空转：28000转/分钟
转速，负载：25000转/分钟
圆周速度：空转：76m/s
圆周速度，负载：53m/s
电机输入功率：160W
电机输出功率：100W
研磨过程
仪器：带有杵的8盎司玻璃研钵
剂量数：2
研磨时间：20转
在碾磨过程中聚(ε-己内酯)丸粒难于研磨和融合/熔化。
实施例4
在下表4中总结了聚(ε-己内酯)多颗粒的组成。
表4
  成分(商品名)   Amt/单位(mg)   Amt/批(g)
  盐酸纳曲酮   12.0   1.2
  聚(ε-己内酯)，Mn～42500   72.0   7.2
  聚环氧乙烷(Polyox WSR 301)   35.0   3.5
  丁基羟基甲苯   1.0   0.1
  总计   120.0   12.0
制备聚(ε-己内酯)多颗粒的加工步骤如下：
1.碾磨：用研钵和研杵碾磨丁基羟基甲苯(BHT)。
2.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将聚(ε-己内酯)(PCL)和碾磨的BHT熔化并混合约5分钟。
3.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将聚环氧乙烷(PEO301)缓慢地加入含有熔化的PCL/BHT的搅打器并混合直至混合物显示为均一。
4.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将盐酸纳曲酮缓慢地加入PCL/PEO/BHT并混合直至混合物显示为均一。
5.流延：在两个不锈钢板间将熔化的药物/聚合物掺合物挤压至厚度为约2毫米。
6.冷却：将药物/聚合物掺合物冷却到室温。
7.造粒：将药物/聚合物片切成长度和宽度为约2mm的丸粒。
溶解方法
1.设备-USP I型(篮)，100rpm，37℃。
2.取样时间-每分钟直至720分钟。
3.介质-900ml含0.1％十二烷基硫酸钠的模拟胃液或900ml含40％乙醇的模拟胃液。
4.分析方法-UV分析，具有流动池的UV/Vis分光光度计
5.流动池(波长230nm)。蠕动泵(流量约5ml/分钟)。
6.仪器
Perkin-Elmer Lambda 20UV/Vis分光光度计(8-位池转换器和具有管道和连接器的溶解歧管)
Gilson Minipuls3蠕动泵
Hellma 10mm Quarts流动池
Perkin-Elmer UV WinLab软件/Microsoft Window 95和Excel
Hewlett-Packard Pavilion计算机模块8240
Van Kel VK 7010溶解浴(装备有篮)
Van Kel VK 750D加热器/循环器
Branson 8510超声波破碎仪
聚(ε-己内酯)多颗粒的溶解结果总结于图4和表4a中。
表4a
Figure BPA00001331113900251
碾磨过程
仪器：IKA A11 Basic Impact碾磨机
剂量数：2
碾磨时间：15秒
碾磨室：不锈钢
室容积：80ml
刀片：不锈钢搅打器1.4034
转子轴：不锈钢1.4571
转速，空转：28000转/分钟
转速，负载：25000转/分钟
圆周速度：空转：76m/s
圆周速度，负载：53m/s
电机输入功率：160W
电机输出功率：100W
研磨过程
仪器：带有杵的8盎司玻璃研钵
剂量数：2
研磨时间：20转
聚(ε-己内酯)丸粒难于研磨，但在碾磨过程中并未融合/熔化。
实施例5
在下表5中总结了聚(ε-己内酯)多颗粒制剂的组成。
表5
  成分(商品名)   Amt/单位(mg) Amt/单位(％)   Amt/批(g)
  盐酸纳曲酮   12.0 10.00   1.2
  聚(ε-己内酯)，Mn～42500   97.0 80.83   9.7
  泊洛沙姆(Lutrol 68)   10.0 8.33   1.0
  丁基羟基甲苯   1.0 0.83   0.1
  总计   120.0 100.0   12.0
制备聚(ε-己内酯)多颗粒的加工步骤如下：
1.碾磨：用研钵和研杵碾磨丁基羟基甲苯(BHT)。
2.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将聚(ε-己内酯)(PCL)和碾磨的BHT熔化并混合约5分钟。
3.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将泊洛沙姆(Lutrol 68)缓慢地加入含有熔化的PCL/BHT的搅打器并混合至混合物显示为均一。
4.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将盐酸纳曲酮缓慢地加入PCL/泊洛沙姆/BHT并混合至混合物显示为均一。
5.流延：在两个不锈钢板间将熔化的药物/聚合物掺合物挤压至厚度为约2毫米。
6.冷却：将药物/聚合物掺合物冷却到室温。
7.造粒：将药物/聚合物片切成长度和宽度为约2mm的丸粒。
溶解方法
1.设备-USP I型(篮)，100rpm，37℃。
2.取样时间-每分钟直至1440分钟。
3.介质-900ml模拟胃液或900ml含40％乙醇的模拟胃液。
4.分析方法-UV分析，具有流动池的UV/Vis分光光度计(波长230nm)。蠕动泵(流量约5ml/分钟)。
5.仪器
Perkin-Elmer Lambda 20UV/Vis分光光度计(8-位池转换器和具有管道和连接器的溶解歧管)
Gilson Minipuls3蠕动泵
Hellma 10mm Quarts流动池
Perkin-Elmer UV WinLab软件/Microsoft Window 95和Excel
Hewlett-Packard Pavilion计算机模块8240
Van Kel VK 7010溶解浴(装备有篮)
Van Kel VK 750D加热器/循环器
Branson 8510超声波破碎仪
聚(ε-己内酯)多颗粒的溶解结果总结于图5和表5a中。
表5a
碾磨过程
仪器：IKA A11 Basic Impact碾磨机
剂量数：2
碾磨时间：15秒
碾磨室：不锈钢
室容积：80ml
刀片：不锈钢搅打器1.4034
转子轴：不锈钢1.4571
转速，空转：28000转/分钟
转速，负载：25000转/分钟
圆周速度：空转：76m/s
圆周速度，负载：53m/s
电机输入功率：160W
电机输出功率：100W
研磨过程
仪器：带有杵的8盎司玻璃研钵
剂量数：2
研磨时间：20转
碾磨的聚(ε-己内酯)多颗粒的溶解结果总结于图5a和表5b中。
表5b
聚(ε-己内酯)丸粒很坚硬。丸粒在碾磨过程中并未融合/熔化。
实施例6
在下表6中概括了聚(ε-己内酯)多颗粒制剂的组成。
表6
制造聚(ε-己内酯)多颗粒的加工步骤如下：
1.碾磨：用研钵和研杵碾磨丁基羟基甲苯(BHT)。
2.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将低分子量的聚(ε-己内酯)(PCL)、高分子量的聚己内酯(PCL)和碾磨的BHT熔化并混合约5分钟。
3.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将聚环氧乙烷(PEO301)缓慢地加入含有熔化的PCL/BHT的搅打器并混合直至混合物显示为均一。
4.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将盐酸纳曲酮缓慢地加入PCL/PEO/BHT并混合直至混合物显示为均一。
5.流延：在两个不锈钢板间将熔化的药物/聚合物掺合物挤压至厚度为约2毫米。
6.冷却：将药物/聚合物掺合物冷却到室温。
7.造粒：将药物/聚合物片切成长度和宽度为约2mm的丸粒。
溶解方法
1.设备-USP I型(篮)，100rpm，37℃。
2.取样时间-每分钟直至1440分钟。
3.介质-900ml模拟胃液、900ml含0.1％十二烷基硫酸钠的模拟胃液或900ml含40％乙醇的模拟胃液。
4.分析方法-UV分析，具有流动池的UV/Vis分光光度计(波长230nm)。蠕动泵(流量约5ml/分钟)。
5.仪器
Perkin-Elmer Lambda 20UV/Vis分光光度计(8-位池转换器和具有管道和连接器的溶解歧管)
Gilson Minipuls3蠕动泵
Hellma 10mm Quarts流动池
Perkin-Elmer UV WinLab软件/Microsoft Window 95和Excel
Hewlett-Packard Pavilion计算机模块8240
Van Kel VK 7010溶解浴(装备有篮)
Van Kel VK 750D加热器/循环器
Branson 8510超声波破碎仪
聚(ε-己内酯)多颗粒的溶解结果总结于图6和表6a中。
表6a
Figure BPA00001331113900301
碾磨过程
仪器：IKA A11 Basic Impact碾磨机
剂量数：2
碾磨时间：15秒
碾磨室：不锈钢
室容积：80ml
刀片：不锈钢搅打器1.4034
转子轴：不锈钢1.4571
转速，空转：28000转/分钟
转速，负载：25000转/分钟
圆周速度：空转：76m/s
圆周速度，负载：53m/s
电机输入功率：160W
电机输出功率：100W
研磨过程
仪器：带有杵的8盎司玻璃研钵
剂量数：2
研磨时间：20转
聚(ε-己内酯)丸粒坚硬并难于研磨。在碾磨过程中分离的介质颗粒形成单个融合物质。
实施例7
在下表7中总结了聚(ε-己内酯)多颗粒制剂的组成。
表7
  成分(商品名)   Amt/单位(mg)   Amt/单位(％)   Amt/批(g)
  盐酸纳曲酮   12.0   9.9   1.2
  聚(ε-己内酯)，Mn～42500   108.0   89.3   10.8
  丁基羟基甲苯   1.0   0.8   0.1
  总计   121.0   100.0   12.1
制备聚(ε-己内酯)多颗粒的加工步骤如下：
1.碾磨：用研钵和研杵碾磨丁基羟基甲苯(BHT)。
2.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将聚(ε-己内酯)和碾磨的BHT熔化并混合约3分钟。
3.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将盐酸纳曲酮缓慢地加入聚合物混合物并混合直至掺合物显示为均一。
4.流延：在两个不锈钢板间将熔化的药物/聚合物掺合物挤压至厚度为约3毫米。
5.冷却：将药物/聚合物掺合物冷却到室温。
6.造粒：将药物/聚合物片切成约3mm长和宽的丸粒。
溶解方法
1.设备-USP I型(篮)，100rpm，37℃。
2.取样时间-每分钟直至1440分钟。
3.介质-900ml模拟胃液(SGF)，或900ml含40％乙醇(EtOH)的模拟胃液。
4.分析方法-UV分析，具有流动池的UV/Vis分光光度计(波长230nm)。蠕动泵(流量约5ml/分钟)。
5.仪器
Perkin-Elmer Lambda 20UV/Vis分光光度计(8-位池转换器和具有管道和连接器的溶解歧管)
Gilson Minipuls3蠕动泵
Hellma 10mm Quarts流动池
Perkin-Elmer UV WinLab软件/Microsoft Window 95和Excel
Hewlett-Packard Pavilion计算机模块8240
Van Kel VK 7010溶解浴(装备有篮)
Van Kel VK 750D加热器/循环器
Branson 8510超声波破碎仪
聚(ε-己内酯)多颗粒的溶解结果总结于图7和表7a中。
表7a
Figure BPA00001331113900321
碾磨过程
仪器：IKA A11 Basic Impact碾磨机
剂量数：2
碾磨时间：15秒
碾磨室：不锈钢
室容积：80ml
刀片：不锈钢搅打器1.4034
转子轴：不锈钢1.4571
转速，空转：28000转/分钟
转速，负载：25000转/分钟
圆周速度：空转：76m/s
圆周速度，负载：53m/s
电机输入功率：160W
电机输出功率：100W
聚(ε-己内酯)丸粒坚硬并在碾磨过程中融合/熔化。
实施例8
在下表8中总结了聚(ε-己内酯)多颗粒制剂的组成。
表8
  成分(商品名)   Amt/单位(mg)   Amt/单位(％)   Amt/批(g)
  盐酸纳曲酮   12.0   12.77   2.4
  聚(ε-己内酯)，Mn～42500   81.0   86.17   16.2
  丁基羟基甲苯   1.0   1.06   0.2
  总计   94.0   100.00   18.8
制备聚(ε-己内酯)多颗粒的加工步骤如下：
1.碾磨：用研钵和研杵碾磨丁基羟基甲苯(BHT)。
2.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将聚(ε-己内酯)(PCL)和碾磨的BHT熔化并混合约3分钟。
3.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将盐酸纳曲酮缓慢地加入聚合物混合物并混合直至掺合物显示为均一。
4.流延：在两个不锈钢板间将熔化的药物/聚合物掺合物挤压至厚度为约2毫米。
5.冷却：将药物/聚合物掺合物冷却到室温。
6.造粒：将药物/聚合物片切成长度和宽度为约2mm的丸粒。
溶解方法
1.设备-USP I型(篮)，100rpm，37℃。
2.取样时间-每分钟直至1440分钟。
3.介质-900ml含0.5％十二烷基硫酸钠(SLS)的模拟胃液(SGF)、900ml含0.1％十二烷基硫酸钠(SLS)的模拟胃液(SGF)或900ml含40％乙醇(EtOH)的模拟胃液。
4.分析方法-UV分析，具有流动池的UV/Vis分光光度计(波长230nm)。蠕动泵(流量约5ml/分钟)。
5.仪器
Perkin-Elmer Lambda 20UV/Vis分光光度计(8-位池转换器和具有管道和连接器的溶解歧管)
Gilson Minipuls3蠕动泵
Hellma 10mm Quarts流动池
Perkin-Elmer UV WinLab软件/Microsoft Window 95和Excel
Hewlett-Packard Pavilion计算机模块8240
Van Kel VK 7010溶解浴(装备有篮)
Van Kel VK 750D加热器/循环器
Branson 8510超声波破碎仪
聚(ε-己内酯)多颗粒的溶解结果总结于图8和表8a中。
表8a
Figure BPA00001331113900341
碾磨过程
仪器：IKA A11 Basic Impact碾磨机
剂量数：2
碾磨时间：15秒
碾磨室：不锈钢
室容积：80ml
刀片：不锈钢搅打器1.4034
转子轴：不锈钢1.4571
转速，空转：28000转/分钟
转速，负载：25000转/分钟
圆周速度：空转：76m/s
圆周速度，负载：53m/s
电机输入功率：160W
电机输出功率：100W
研磨过程
仪器：带有杵的8盎司玻璃研钵
剂量数：2
研磨时间：20转
在碾磨过程中聚(ε-己内酯)丸粒难于研磨及融合/熔化。
实施例9
在下表9中总结了聚(ε-己内酯)多颗粒制剂的组成。
表9
成分(商品名)   Amt/单位(mg)   Amt/单位(％)   Amt/批(g)
盐酸纳曲酮   12.0   10.00   1.2
聚(ε-己内酯)，Mn～42500   82.0   68.33   8.2
聚环氧乙烷(Polyox WSR 301)   25.0   20.83   2.5
丁基羟基甲苯   1.0   0.83   0.1
总计   120.0   100.0   12.0
制备聚(ε-己内酯)多颗粒的加工步骤如下：
1.碾磨：用研钵和研杵碾磨丁基羟基甲苯(BHT)。
2.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将聚(ε-己内酯)(PCL)和碾磨的BHT熔化并混合约5分钟。
3.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将聚环氧乙烷(PEO301)缓慢地加入含有熔化的PCL/BHT的搅打器并混合直至混合物显示为均一。
4.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将盐酸纳曲酮缓慢地加入PCL/PEO/BHT并混合直至混合物显示为均一。
5.流延：在两个不锈钢板间将熔化的药物/聚合物掺合物挤压至厚度为约2毫米。
6.冷却：将药物/聚合物掺合物冷却到室温。
7.造粒：将药物/聚合物片切成长度和宽度为约2mm的丸粒。
溶解方法
1.设备-USP I型(篮)，100rpm，37℃。
2.取样时间-每分钟直至1440分钟。
3.介质-900ml模拟胃液或900ml含40％乙醇的模拟胃液。
4.分析方法-UV分析，具有流动池的UV/Vis分光光度计(波长230nm)。蠕动泵(流量约5ml/分钟)。
5.仪器
Perkin-Elmer Lambda 20UV/Vis分光光度计(8-位池转换器和具有管道和连接器的溶解歧管)
Gilson Minipuls3蠕动泵
Hellma 10mm Quarts流动池
Perkin-Elmer UV WinLab软件/Microsoft Window 95和Excel
Hewlett-Packard Pavilion计算机模块8240
Van Kel VK 7010溶解浴(装备有篮)
Van Kel VK 750D加热器/循环器
Branson 8510超声波破碎仪
聚(ε-己内酯)多颗粒的溶解结果总结于图9和表9a中。
表9a
Figure BPA00001331113900371
碾磨过程
仪器：IKA A11 Basic Impact碾磨机
剂量数：2
碾磨时间：15秒
碾磨室：不锈钢
室容积：80ml
刀片：不锈钢搅打器1.4034
转子轴：不锈钢1.4571
转速，空转：28000转/分钟
转速，负载：25000转/分钟
圆周速度：空转：76m/s
圆周速度，负载：53m/s
电机输入功率：160W
电机输出功率：100W
研磨过程
仪器：带有杵的8盎司玻璃研钵
剂量数：2
研磨时间：20转
在碾磨过程中聚(ε-己内酯)丸粒难于研磨及融合/熔化。
实施例10
在下表10中总结了聚(ε-己内酯)多颗粒制剂的组成。
表10
制造聚(ε-己内酯)多颗粒的加工步骤如下：
1.碾磨：用研钵和研杵碾磨丁基羟基甲苯(BHT)。
2.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将聚(ε-己内酯)(PCL)和碾磨的BHT熔化并混合约5分钟。
3.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将聚乙二醇(PEG3350)缓慢地加入含有熔化的PCL/BHT的搅打器并混合直至混合物显示为均一。
4.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将聚环氧乙烷(PEO301)缓慢地加入含有熔化的PCL/PEG/BHT的搅打器并混合直至混合物显示为均一。
5.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将盐酸纳曲酮缓慢地加入PCL/PEO/BHT并混合直至混合物显示为均一。
6.流延：在两个不锈钢板间将熔化的药物/聚合物掺合物挤压至厚度为约2毫米。
7.冷却：将药物/聚合物掺合物冷却到室温。
8.造粒：将药物/聚合物片切成长度和宽度为约2mm的丸粒。
溶解方法
1.设备-USP I型(篮)，100rpm，37℃。
2.取样时间-每分钟直至1440分钟。
3.介质-900ml模拟胃液、900ml含0.1％十二烷基硫酸钠的模拟胃液或900ml含40％乙醇的模拟胃液。
4.分析方法-UV分析，具有流动池的UV/Vis分光光度计
5.流动池(波长230nm)。蠕动泵(流量约5ml/分钟)。
6.仪器
Perkin-Elmer Lambda 20UV/Vis分光光度计(8-位池转换器和具有管道和连接器的溶解歧管)
Gilson Minipuls3蠕动泵
Hellma 10mm Quarts流动池
Perkin-Elmer UV WinLab软件/Microsoft Window 95和Excel
Hewlett-Packard Pavilion计算机模块8240
Van Kel VK 7010溶解浴(装备有篮)
Van Kel VK 750D加热器/循环器
Branson 8510超声波破碎仪
聚(ε-己内酯)多颗粒的溶解结果总结于图10和表10a中。
表10a
Figure BPA00001331113900391
碾磨过程
仪器：IKA A11 Basic Impact碾磨机
剂量数：2
碾磨时间：15秒
碾磨室：不锈钢
室容积：80ml
刀片：不锈钢搅打器1.4034
转子轴：不锈钢1.4571
转速，空转：28000转/分钟
转速，负载：25000转/分钟
圆周速度：空转：76m/s
圆周速度，负载：53m/s
电机输入功率：160W
电机输出功率：100W
研磨过程
仪器：带有杵的8盎司玻璃研钵
剂量数：2
研磨时间：20转
在碾磨过程中聚(ε-己内酯)丸粒难于研磨及融合/熔化。碾磨样品的溶解结果总结于图10a和表10b中。
表10b
Figure BPA00001331113900401
实施例11
在下表11中概括了聚(ε-己内酯)多颗粒制剂的组成。
表11
  成分(商品名)   Amt/单位(mg)   Amt/单位(％)   Amt/批(g)
  盐酸纳曲酮   12.0   10.00   1.2
  聚(ε-己内酯)，Mn～10,000   82.0   68.33   8.2
  聚环氧乙烷(Polyox WSR 301)   25.0   20.83   2.5
  丁基羟基甲苯   1.0   0.83   0.1
  总计   120.0   100.0   12.0
制备聚(ε-己内酯)多颗粒的加工步骤如下：
1.碾磨：用研钵和研杵碾磨丁基羟基甲苯(BHT)。
2.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将聚(ε-己内酯)(PCL)和碾磨的BHT熔化并混合约5分钟。
3.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将聚环氧乙烷(PEO301)缓慢地加入含有熔化的PCL/BHT的搅打器并混合直至混合物显示为均一。
4.熔化和混合：在Thermodyne热板(温度范围为约90至约160℃)上将盐酸纳曲酮缓慢地加入PCL/PEO/BHT并混合直至混合物显示为均一。
5.流延：在两个不锈钢板间将熔化的药物/聚合物掺合物挤压至厚度为约2毫米。
6.冷却：将药物/聚合物掺合物冷却到室温。
7.造粒：将药物/聚合物片切成长度和宽度为约2mm的丸粒。
溶解方法
1.设备-USP I型(篮)，100rpm，37℃。
2.取样时间-每分钟直至1440分钟。
3.介质-900ml模拟胃液或900ml含40％乙醇的模拟胃液。
4.分析方法-UV分析，具有流动池的UV/Vis分光光度计(波长230nm)。蠕动泵(流量约5ml/分钟)。
5.仪器
Perkin-Elmer Lambda 20UV/Vis分光光度计(8-位池转换器和具有管道和连接器的溶解歧管)
Gilson Minipuls3蠕动泵
Hellma 10mm Quarts流动池
Perkin-Elmer UV WinLab软件/Microsoft Window 95和Excel
Hewlett-Packard Pavilion计算机模块8240
Van Kel VK 7010溶解浴(装备有篮)
Van Kel VK 750D加热器/循环器
Branson 8510超声波破碎仪
聚(ε-己内酯)多颗粒的溶解结果总结于图11和表11a中。
表11a
Figure BPA00001331113900421
碾磨过程
仪器：IKA A11 Basic Impact碾磨机
剂量数：2
碾磨时间：15秒
碾磨室：不锈钢
室容积：80ml
刀片：不锈钢搅打器1.4034
转子轴：不锈钢1.4571
转速，空转：28000转/分钟
转速，负载：25000转/分钟
圆周速度：空转：76m/s
圆周速度，负载：53m/s
电机输入功率：160W
电机输出功率：100W
聚(ε-己内酯)丸粒是蜡质的并且易碎。在碾磨过程中不融合/熔化。
实施例12
在下表12中概括了聚(ε-己内酯)熔化挤出多颗粒的组成。
表12
  成分(商品名)   Amt/单位(mg)   Amt/批(g)
  盐酸纳曲酮   12.0   200.00*
  聚(ε-己内酯)Mw～42500   97.0   1,616.67
  聚环氧乙烷(Polyox WRS 301)   10.0   166.67
  丁基羟基甲苯(BHT)，Milled   1.0   16.67
  总计   120.0   2000.0
*重量未对水或杂质进行校正
以下总结了取样时的加工条件
挤出机：Leistritz ZSE 27
螺旋配置：反向旋转
  加热区   1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12
  温度(℃)   18   36   66   78   78   78   77   76   77   80   88   76
转矩(％)：97
熔体压力(psi)：1930
给料速率(g/分钟)：20
螺旋速度(rpm)：66
模具板孔直径(mm)：1.0(8孔模具板)
仪器
Leistritz-ZSE 27双螺旋挤出机(反旋转)
Neslab CFT-150型冷冻机
精确粉末给料机
Dorner 8-足输送机
Grablab电子计时器
制造聚(ε-己内酯)熔体挤出多颗粒的加工步骤如下：
1.筛分：将盐酸纳曲酮、聚(ε-己内酯)、聚环氧乙烷和BHT通过#20US目筛进行筛分。
2.混合：将步骤1筛分的物料加入8夸脱(qt)V-混合物(1/2聚(ε-己内酯)、盐酸纳曲酮、聚环氧乙烷、BHT和1/2聚(ε-己内酯))并在室温下混合10分钟。
3.挤出：将步骤2混合的物料计计量加入装备有模具的双螺旋挤出机并加工成约1mm的股材。
将挤出机设置为反向旋转，区段(料筒)的温度范围为18至88℃。
4.冷却：在室温下将股材在传送机上冷却。
5.造粒：将冷却的股材切成约1mm长的丸粒。
溶解方法
以下方法用于检测聚(ε-己内酯)多颗粒的溶解。
1.设备-USP I型(篮)，100rpm，37℃。
2.取样时间-每分钟直至1440分钟。
3.介质-900ml模拟胃液(SGF)或900ml含40％乙醇(EtOH)的模拟胃液。
4.分析方法-UV分析，具有流动池的UV/Vis分光光度计(波长230nm)。蠕动泵(流量约5ml/分钟)。
5.仪器
Perkin-Elmer Lambda 20UV/Vis分光光度计(8-位池转换器和具有管道和连接器的溶解歧管)
Gilson Minipuls3蠕动泵
Hellma 10mm Quarts流动池
Perkin-Elmer UV WinLab软件/Microsoft Window 95和Excel
Hewlett-Packard Pavilion计算机模块8240
Van Kel VK 7010溶解浴(装备有篮)
Van Kel VK 750D加热器/循环器
Branson 8510超声波破碎仪
聚(ε-己内酯)多颗粒的溶解结果总结于图12和表12a中。
表12a
Figure BPA00001331113900451
碾磨过程
仪器：IKA A11 Basic Impact碾磨机
剂量数：2
碾磨时间：15秒
碾磨室：不锈钢
室容积：80ml
刀片：不锈钢搅打器1.4034
转子轴：不锈钢1.4571
转速，空转：28000转/分钟
转速，负载：25000转/分钟
圆周速度：空转：76m/s
圆周速度，负载：53m/s
电机输入功率：160W
电机输出功率：100W
研磨过程
仪器：带有杵的8盎司玻璃研钵
剂量数：2
研磨时间：20转
聚(ε-己内酯)丸粒难以用研钵和研杵磨碎。它们在碾磨过程中融合/熔化，但在15秒后融合/熔化不完全。
以下总结了研磨(图12a和表12b)和碾磨(图12b和表12c)的聚(ε-己内酯)丸粒的溶解结果。
表12b
表12c
Figure BPA00001331113900462
实施例13
在下表13中总结了聚(ε-己内酯)熔体挤出多颗粒的组成。
表13
  成分(商品名)   Amt/单位(mg)   Amt/批(g)
  盐酸纳曲酮   12.0   150.0*
  聚(ε-己内酯)Mw～42500   97.0   1,212.5
  聚环氧乙烷(Polyox WRS 303)   7.0   87.5
  聚乙二醇(PEG 3350)   3.0   37.5
  丁基羟基甲苯(BHT)，碾磨   1.0   12.5
  总计   120.0   1500.0
*重量未对水和杂质进行校正
以下总结了取样时的加工条件
挤出机：Leistritz ZSE 27
螺旋配置：反向旋转
样品1mm股材
  加热区   1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12
  温度(℃)   46   54   75   90   90   90   94   96   92   89   90   88
转矩(％)：53
熔化压力(psi)：890
给料速率(g/分钟)：11
螺旋速度(rpm)：20
熔化温度(℃)：94
模具板孔直径(mm)：1.0(8孔模具板)
样品1.5mm股材
  加热区   1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12
  温度(℃)   45   53   74   90   89   91   93   89   90   90   89   89
转矩(％)：55
熔化压力(psi)：870
给料速率(g/分钟)：11
螺旋速度(rpm)：20
熔体温度(℃)：93
模具板孔直径(mm)：1.0(8孔模具板)
样品2mm股材
  加热区   1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12
  温度(℃)   48   60   87   95   97   103   110   103   93   95   80   81
转矩(％)：62
熔体压力(psi)：370
给料速率(g/分钟)：22
螺旋速度(rpm)：50
熔体温度(℃)：89
模具板孔直径(mm)：3.0(8孔模具板)
仪器
Leistritz-ZSE 27双螺旋挤出机(反旋转)
Neslab CFT-150型冷冻机
精确粉末给料机
Dorner 8-足输送机
Grablab电子计时器
制备聚(ε-己内酯)熔体挤出多颗粒的加工步骤如下：
1.筛分：将盐酸纳曲酮、聚(ε-己内酯)、聚乙二醇和BHT通过#20US目筛进行筛分。将聚环氧乙烷通过#100US目筛进行筛分。
2.混合：将步骤1筛分的物料加入8夸脱V-混合物(1/2聚(ε-己内酯)、盐酸纳曲酮、聚环氧乙烷、聚乙二醇、BHT和1/2聚(ε-己内酯))并在室温下混合10分钟。
3.挤出：将步骤2混合的物料计量加入装备有模具的双螺旋挤出机并加工成股材。
将挤出机设置为反向旋转，区段(料筒)的温度范围为18至110℃。
4.冷却：在室温下将股材在传送机上冷却。
5.造粒：分别对样品#3、样品#4和样品#1将冷却的股材切成约1.0mm、1.5mm和2.0mm长的丸粒。
溶解方法
1.设备-USP I型(篮)，100rpm，37℃。
2.取样时间-每分钟直至1440分钟。
3.介质-900ml模拟胃液(SGF)或900ml含40％乙醇(EtOH)的模拟胃液。
4.分析方法-UV分析，具有流动池的UV/Vis分光光度计(波长230nm)。
蠕动泵(流量约5ml/分钟)。
5.仪器
Perkin-Elmer Lambda 20UV/Vis分光光度计(8-位池转换器和具有管道和连接器的溶解歧管)
Gilson Minipuls3蠕动泵
Hellma 10mm Quarts流动池
Perkin-Elmer UV WinLab软件/Microsoft Window 95和Excel
Hewlett-Packard Pavilion计算机模块8240
Van Kel VK 7010溶解浴(装备有篮)
Van Kel VK 750D加热器/循环器
Branson 8510超声波破碎仪
碾磨过程
仪器：IKA A11 Basic Impact碾磨机
剂量数：2
碾磨时间：15秒
碾磨室：不锈钢
室容积：80ml
刀片：不锈钢搅打器1.4034
转子轴：不锈钢1.4571
转速，空转：28000转/分钟
转速，负载：25000转/分钟
圆周速度：空转：76m/s
圆周速度，负载：53m/s
电机输入功率：160W
电机输出功率：100W
研磨过程
仪器：带有杵的8盎司玻璃研钵
剂量数：2
研磨时间：20转
结果
以下总结了1.0mm(表13-1a，图13-1)、1.5mm(表13-2a，图13-2)和2.0mm(表13-3a，图13-3)聚(ε-己内酯)丸粒的溶解结果。
1.0mm、1.5mm和2.0mm的聚(ε-己内酯)丸粒难以用研钵和研杵研磨。所有丸粒样品在碾磨时融合/熔化。
以下概括了碾磨和研磨的1.0mm(图13-1和表13-1b和c)、1.5mm(图13-2和表13-2b和c)和2.0mm(图13-3和表13-3b和c)丸粒的溶解结果。
表13-1a
Figure BPA00001331113900501
表13-1b
Figure BPA00001331113900502
表13-1c
表13-2a
Figure BPA00001331113900511
表13-2b
Figure BPA00001331113900512
表13-2c
Figure BPA00001331113900513
表13-3a
Figure BPA00001331113900514
表13-3b
Figure BPA00001331113900521
表13-3c
Figure BPA00001331113900522
实施例中所有的其它仪器
Mettler，Sartorious天平
Starrett测微计
Fluka数字温度计
Carver 4332型压机
本发明不被在实施例中公开的具体实施方案限定范围，所述实施例只是用于说明本发明几个方面，并且功能上等同的实施方案也在本发明的范围中。的确，除本文显示和表述的外，本领域技术人员能够明确本发明的多种变化形式，并且其在所附权利要求的范围内。
引用了多个参考文献，其全部公开内容通过以全部目的全文引用并入本文。
实施例14
在下表14中总结了聚(ε-己内酯)熔体挤出多颗粒/丸粒的组成。
表14
  成分(商品名)   Amt/单位(mg)   Amt/批(g)
  盐酸氧可酮   20.0*   750.00*
  聚(ε-己内酯)Mw～42500   101.1   3791.66
  聚环氧乙烷(Polyox WRS 303)   7.8   291.66
  聚乙二醇(PEG 3350)   3.3   125.00
  丁基羟基甲苯(BHT)，Milled   1.1   41.66
  总计   133.3   5000.0
*重量未对水和杂质进行校正
以下概括了取样时的加工条件
挤出机：Leistritz ZSE 27
螺旋配置：反向旋转
  加热区  1   2   3   4   5   6   7   8   9   10   11   12
  温度(℃)  14-18   35-50   65-75   90   90   90   90   90   90   90   89-91   85-90
转矩(％)：57-67
熔体压力(psi)：230-270
给料速率(g/分钟)：20-22
螺旋速度(rpm)：20
熔体温度(℃)：93-96
模具板孔直径(mm)：3.0(10孔模具板)
股材直径：约1.5mm
仪器
Leistritz-ZSE 27双螺旋挤出机(反旋转)
Neslab CFT-150型冷冻机
精确粉末给料机
Dorner 8-足输送机
Grablab电子计时器
镭射仪表(Lasermike)
Randcastle造粒机
制备聚(ε-己内酯)熔体挤出多颗粒/丸粒的加工步骤如下：
1.筛分：将盐酸氧可酮、聚(ε-己内酯)和BHT通过#20US目筛进行筛分。将聚乙二醇通过#60US目筛进行筛分。将聚环氧乙烷通过#100US目筛进行筛分。
2.混合：将步骤1筛分的物料加入16qt.V-混合物(1/2聚(ε-己内酯)、盐酸氧可酮、聚环氧乙烷、聚乙二醇、BHT和1/2聚(ε-己内酯))并在室温下混合10分钟。
3.挤出：将步骤2混合的物料计量加入装备有模具的双螺旋挤出机并加工成股材。将挤出机设置为反向旋转，区段(料筒)的温度范围为14至90℃。
4.冷却：在室温下将股材在传送机上冷却。
5.造粒：将冷却的股材切成约1.5mm长的丸粒。
溶解方法I
1.设备-USP I型(篮)，100rpm，37℃。
2.取样时间-每分钟直至1440分钟。
3.介质-900ml模拟胃液(SGF)或含40％乙醇(EtOH)的模拟胃液。
4.分析方法-UV分析，具有流动池的UV/Vis分光光度计(波长240nm)。蠕动泵(流量约5ml/分钟)。
5.仪器
Perkin-Elmer Lambda 20UV/Vis分光光度计(8-位池转换器和具有管道和连接器的溶解歧管)
Gilson Minipuls3蠕动泵
Hellma 10mm Quarts流动池
Perkin-Elmer UV WinLab软件/Microsoft Window 95和Excel
Hewlett-Packard Pavilion计算机模块8240
Van Kel VK 7010溶解浴(装备有篮)
Van Kel VK 750D加热器/循环器
Branson 8510超声波破碎仪
碾磨过程
仪器：IKA A11 Basic Impact碾磨机
剂量数：2
碾磨时间：15秒
碾磨室：不锈钢
室容积：80ml
刀片：不锈钢搅打器1.4034
转子轴：不锈钢1.4571
转速，空转：28000转/分钟
转速，负载：25000转/分钟
圆周速度：空转：76m/s
圆周速度，负载：53m/s
电机输入功率：160W
电机输出功率：100W
碾磨过程(咖啡磨机)
仪器：Cuisinart DCG-12BC型(120V，60Hz，12W)
单位数：对于丸粒约2单位，对于片剂(比较)约1单位
碾磨时间：60秒
研磨过程
仪器：带有杵的8盎司玻璃研钵
剂量数：2
研磨时间：20转
在下表14-1a至c中总结了溶解结果
聚(ε-己内酯)丸粒难以用研钵和研杵研磨。所有丸粒样品在碾磨时融合/熔化。以下总结了完整(表14-1a)、碾磨(表14-1b)和研磨(表14-1c)丸粒的溶解结果。图14-2显示了a)完整、b)碾磨和c)研磨的丸粒。图14-3显示了a)在咖啡磨机中碾磨的丸粒以及b)在咖啡磨机中碾磨的不含聚(ε-己内酯)的对比片剂。WO 2008/023261的实施例14.5中有不含聚(ε-己内酯)的对比片剂的组成和制备。
表14-1a
Figure BPA00001331113900561
表14-1b
Figure BPA00001331113900562
表14-1c
Figure BPA00001331113900563
稳定性检测
将1.5mm丸粒放置在25℃/60％相对湿度(RH)和40℃/75％RH的添加或不添加干燥剂的感应封闭的高密度聚乙烯瓶(HDPE)中检测稳定性。
测定方法
以下方法用于测定实施例中所述的多颗粒。
1.提取溶剂：乙腈和不含酶的模拟胃液(SGF)的1∶2混合物。
2.分析方法：在60℃下，采用Waters Atlantis dC18 3.0 x 250mm，5μm柱的反向高效液相色谱(HPLC)，所用的流动相由乙腈和pH3.0的磷酸二氢钾缓冲液组成，UV检测设置在280nm。流量1.0ml/分钟。
3.仪器
装配有2487UV-可见光吸收检测器的Waters Alliance 2695HPLC系统搅拌盘
降解产物方法
以下方法用于确定在实施例所述的多颗粒中的盐酸氧可酮的产物降解。氧可酮的N-氧化物是总降解产物百分比(％)中已知的唯一降解产物。可用该方法鉴定已知处理杂质氢降吗啡酮、氧吗啡酮、10-羟基氧可酮、6-α-氧可酮、7，8-氢-8，14-双羟基可待因酮和氢可酮，但它们不包含在总降解产物百分比的计算中。
1.提取溶剂：乙腈和不含酶的模拟胃液(SGF)的1∶2混合物。
2.分析方法：在60℃下，采用YMC-Pack ODS-AQ 4.6x 250mm，3μm柱的反向高效液相色谱(HPLC)，所用的流动相由乙腈和pH3.0的磷酸二氢钾缓冲液组成，UV检测设置在206nm。流量1.0ml/分钟。
3.仪器
装配有2487UV-可见光吸收检测器的Waters Alliance 2695HPLC系统Waters Empower软件
搅拌盘
溶解方法II
以下方法用于测量实施例中所述的多颗粒稳定样品的溶解。
1.设备-USP I型(篮)，100rpm，37℃。
2.取样时间-一般地，1小时、2小时、4小时、8小时、12小时、18小时和24小时。
3.介质-900ml不含酶的模拟胃液(SGF)
4.分析方法-在60℃下，采用Waters Atlantis dC18 3.0x 250mm，5μm柱的反向高效液相色谱(HPLC)，所用的流动相由乙腈和pH3.0的磷酸二氢钾缓冲液组成，UV检测设置在230nm。流量1.0ml/分钟。
仪器
装配有2487UV-可见光吸收检测器的Waters Alliance 2695HPLC系统Waters Empower软件
Hanson SR8 Plus溶解浴
表14-2和14-3总结了在放置在有或无干燥剂的25℃/60％RH和40℃/75％RH一个月后，杂质和溶解(方法II)测定的结果。
表14-2
＜LOQ＝小于定量极限＝0.1％
表14-3
Figure BPA00001331113900582
小体积提取检测
在室温下评价采用绝对无水乙醇从1.5mm丸粒中对盐酸氧可酮的提取。
小体积提取检测法
1.提取溶剂：30ml完全无水乙醇
2.单位数：约2
3.振摇时间：1小时
4.稀释溶剂：完全无水乙醇
5.分析：UV/可见光分光光度计(波长240nm)
6.仪器
Agilent 8453UV/Vis分光光度计和ChemStation软件
Hewlett-Packard Vectra计算机/Windows XP
Hellma 10mm石英比色皿
Burrell 75型摇床
在表14-4中总结了结果。提取出平均5.6％的盐酸氧可酮。

Claims (65)

1.一种固体口服延长释放药物剂型，其包含熔体形成的多颗粒延长释放介质制剂，所述制剂包含
至少一种聚(ε-己内酯)，和
至少一种活性剂。
2.权利要求1的固体口服延长释放药物剂型，其中所述熔体通过挤出方法形成。
3.权利要求1的固体口服延长释放药物剂型，其中所述熔体通过流延方法形成。
4.权利要求1的固体口服延长释放药物剂型，其中所述熔体通过注模方法形成。
5.权利要求1至4中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中至少一种聚(ε-己内酯)的近似数均分子量为至少约10000。
6.权利要求1至4中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中所述至少一种聚(ε-己内酯)的近似数均分子量为至少约37000。
7.权利要求1至4中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中所述至少一种聚(ε-己内酯)的近似数均分子量为约10000～约80000。
8.权利要求1至4中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中所述至少一种聚(ε-己内酯)的近似数均分子量为约37000～约80000。
9.权利要求1至4中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其至少包含近似数均分子量为约10000～约25000的第一聚(ε-己内酯)和近似数均分子量为约37000～约80000的第二聚(ε-己内酯)。
10.权利要求1至9中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中聚(ε-己内酯)存在的量为所述延长释放介质制剂的至少约50重量％。
11.权利要求1至9中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中聚(ε-己内酯)存在的量为所述延长释放介质制剂的至少约60重量％。
12.权利要求1至9中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中聚(ε-己内酯)存在的量为所述延长释放介质制剂的约50～约90重量％。
13.权利要求1至4中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中所述至少一种聚(ε-己内酯)的近似数均分子量为约37000～约80000，并且其存在的量为所述延长释放介质制剂的约50～约90重量％。
14.权利要求1至13中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中所述多颗粒的直径为约0.1～约3mm。
15.权利要求1至14中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中所述延长释放介质制剂还包含至少一种聚乙二醇。
16.权利要求15的固体口服延长释放药物剂型，其中所述聚乙二醇存在的量为约1～约20重量％。
17.权利要求1至16中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中所述延长释放介质制剂还包含至少一种高分子量聚环氧乙烷。
18.权利要求17的固体口服延长释放药物剂型，其中高分子量聚环氧乙烷的分子量基于流变学测定为约1000000～约10000000。
19.权利要求17和18中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中高分子量聚环氧乙烷存在的量为约5～约35重量％。
20.权利要求17至19中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中所用的高分子量聚环氧乙烷用尺寸为所得熔体形成之多颗粒延长释放制剂平均直径的1/10或更小的筛进行筛分。
21.权利要求17至19中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中所用的高分子量聚环氧乙烷用100US目的筛子或更细的筛进行筛分。
22.权利要求1至21中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中所述延长释放介质制剂还包含至少一种泊洛沙姆。
23.权利要求1至22中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中活性剂是阿片类镇痛剂。
24.权利要求23的固体口服延长释放药物剂型，其中所述阿片类镇痛剂选自：阿芬太尼、烯丙罗定、阿法罗定、氨苄哌替啶、苄基吗啡、苯腈米特、丁丙诺啡、布托啡诺、氯尼他秦、可待因、二氢脱氧吗啡、右旋吗酰胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰吗啡酮、二氢可待因、二氢吗啡、地美沙多、美沙醇、二甲噻丁、吗苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、乙庚嗪、乙基甲基噻丁、乙基吗啡、依托尼秦、埃托啡、二氢埃托啡、芬太尼及衍生物、氢可酮、氢吗啡酮、羟哌替啶、异美沙酮、酚哌丙酮、利富吩、左芬吗烷、洛芬太尼、度冷丁、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、吗啡、麦罗啡、那碎因、尼可吗啡、去甲左啡醇、去甲美沙酮、烯丙吗啡、纳布啡、去甲吗啡、诺匹哌酮、鸦片、氧可酮、氧吗啡酮、阿片全碱、喷他佐辛、苯吗庚酮、非诺吗烷、非那佐辛、苯哌利定、去痛定、哌腈米特、普罗庚嗪、二甲哌替啶、异丙哌替啶、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲马多，其可药用盐、水化物和溶剂化物，以及以上任何的混合物。
25.权利要求24的固体口服延长释放药物剂型，其中所述阿片类镇痛剂选自：可待因、吗啡、氧可酮、氢可酮、氢吗啡酮或氧吗啡酮、或其可药用盐、水化物和溶剂化物，以及以上任何的混合物。
26.权利要求25的固体口服延长释放药物剂型，其中所述阿片类镇痛剂是盐酸氧可酮，并且所述剂型包含约5mg～约500mg的盐酸氧可酮。
27.权利要求26的固体口服延长释放药物剂型，其中所述剂型包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、50mg、60mg、80mg、90mg、100mg、120mg或160mg的盐酸氧可酮。
28.权利要求27的固体口服延长释放药物剂型，其中所述阿片类镇痛剂是盐酸氧可酮，其具有的14-羟基可待因酮的水平低于约25ppm，优选低于约15ppm、低于约10ppm、低于约5ppm，或低于约1ppm。
29.权利要求25的固体口服延长释放药物剂型，其中所述阿片类镇痛剂是盐酸氧吗啡酮并且所述剂型包含约1mg～约500mg的盐酸氧吗啡酮。
30.权利要求29的固体口服延长释放药物剂型，其中所述剂型包含5mg、7.5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、50mg、60mg或80mg、90mg、100mg、120mg或160mg的盐酸氧吗啡酮。
31.权利要求25的固体口服延长释放药物剂型，其中所述阿片类镇痛剂是盐酸氢吗啡酮并且所述剂型包含约1mg～约100mg的盐酸氢吗啡酮。
32.权利要求31的固体口服延长释放药物剂型，其中所述剂型包含2mg、4mg、5mg、8mg、12mg、15mg、16mg、24mg、25mg、32mg、48mg、50mg、64mg或75mg的盐酸氢吗啡酮。
33.权利要求1至32中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其包含立即释放形式的活性剂。
34.权利要求33的固体口服延长释放药物剂型，其中相同或不同的活性剂采用延长释放和立即释放形式。
35.权利要求1至34中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中所述剂型当通过USP篮法在100rpm下、在900ml模拟胃液中于37℃下测定时提供的体外活性剂释放速率为：1小时后活性剂释放约12.5％～约55％(按重量计)，2小时后活性剂释放约25％～约65％(按重量计)，4小时后活性剂释放约45％～约85％(按重量计)，6小时后活性剂释放约55％～约95％(按重量计)。
36.权利要求35的固体口服延长释放药物剂型，其中所述活性剂是盐酸氧可酮。
37.权利要求35的固体口服延长释放药物剂型，其中所述活性剂是盐酸氢吗啡酮。
38.权利要求35的固体口服延长释放药物剂型，其中所述活性剂是盐酸氧吗啡酮。
39.权利要求1至34中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中所述剂型当通过USP篮法在100rpm下、在900ml模拟胃液中于37℃下测定时提供的体外活性剂释放速率为：2小时后活性剂释放约10％～约30％(按重量计)，8小时后活性剂释放约40％～约75％(按重量计)，22小时后活性剂释放不少于约80％(按重量计)。
40.权利要求39的固体口服延长释放药物剂型，其中所述活性剂是盐酸氢吗啡酮。
41.权利要求1至40中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中所述剂型当通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml含有40％乙醇的模拟胃液中于37℃下测量时提供的体外溶解速率，与通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml无乙醇的模拟胃液中于37℃下测量时相应的体外溶解速率相比偏离不超过约20％，所述溶解速率通过溶解1小时活性剂释放量的百分比表征。
42.权利要求41的固体口服延长释放药物剂型，其中溶解1小时的活性剂释放量的百分比偏离不超过约10％。
43.权利要求1至42中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中所述剂型碾磨后当通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml模拟胃液中于37℃下测量时提供的体外溶解速率，与未碾磨时通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml模拟胃液中于37℃下测量的相应的体外溶解速率相比升高不超过约20％，所述溶解速率通过溶解1小时活性剂释放量的百分比表征。
44.权利要求43的固体口服延长释放药物剂型，其中溶解1小时的活性剂释放量的百分比升高不超过约10％。
45.权利要求43的固体口服延长释放药物剂型，其中与未碾磨时通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml模拟胃液中于37℃下测量的相应的体外溶解速率相比，溶解1小时的活性剂释放量的百分比降低。
46.权利要求1至45中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中所述剂型研磨后当通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml模拟胃液中于37℃下测量时，提供的体外溶解速率与未研磨时通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml模拟胃液中于37℃下测量的相应的体外溶解速率相比升高不超过约20％，所述溶解速率通过溶解1小时活性剂释放量的百分比表征。
47.权利要求46的固体口服延长释放药物剂型，其中溶解1小时的活性剂释放量的百分比升高不超过约10％。
48.权利要求46的固体口服延长释放药物剂型，其中与未研磨时通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml模拟胃液中于37℃下测量的相应的体外溶解速率相比，溶解1小时的活性剂释放量的百分比降低。
49.权利要求1至48中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中所述剂型碾磨后当通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml含有40％乙醇的模拟胃液中于37℃下测量时，提供的体外溶解速率与未碾磨时通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml不含乙醇的模拟胃液中于37℃下测量的相应的体外溶解速率偏离不超过约20％，所述溶解速率通过溶解1小时活性剂释放量的百分比表征。
50.权利要求49的固体口服延长释放药物剂型，其中溶解1小时的活性剂释放量的百分比偏离不超过约10％。
51.权利要求1至50中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中所述剂型研磨后当通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml含有40％乙醇的模拟胃液中于37℃下测量时，提供的体外溶解速率与未研磨时通过USP设备1(篮)在100rpm下、在900ml不含乙醇的模拟胃液中于37℃下测量的相应的体外溶解速率偏离不超过约20％，所述溶解速率通过溶解1小时活性剂释放量的百分比表征。
52.权利要求51的固体口服延长释放药物剂型，其中溶解1小时的活性剂释放量的百分比偏离不超过约10％。
53.权利要求41至52中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中所述活性剂是盐酸氧可酮。
54.权利要求41至52中任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中所述活性剂是盐酸氢吗啡酮。
55.权利要求41至中52任一项的固体口服延长释放药物剂型，其中所述活性剂是盐酸氧吗啡酮。
56.一种能抵御碾磨和研磨的固体口服延长释放药物剂型。
57.权利要求56的固体口服延长释放药物剂型，其中所述剂型能抵御乙醇提取。
58.一种治疗方法，其中向有此需要的患者施用权利要求1至57中任一项的固体口服延长释放药物剂型以治疗疼痛，其中所述剂型包含阿片类镇痛剂。
59.权利要求1至57中任一项的固体口服延长释放药物剂型的用途，其用于制备包含用于治疗疼痛的固体口服延长释放药物剂型的药物，其中所述剂型包含阿片类镇痛剂。
60.聚(ε-己内酯)作为介质形成材料在制备包含选自阿片类物质之活性剂的固体口服延长释放药物剂型中的用途，以用于使固体口服延长释放剂型抵御碾磨。
61.一种制备固体口服延长释放药物剂型的方法，其包括以下步骤：
-将除活性剂外的聚(ε-己内酯)(PCL)和其它可能组分在Thermodyne热板(温度为约90°～约160℃)上熔化和混合以获得混合物；
-向Thermodyne热板(温度为约90°～约160℃)上的混合物添加活性剂直到混合物表现为均一以获得掺合物；
-将熔化的掺合物置于不锈钢板上并用另一不锈钢板挤压，并冷却到室温以获得给定厚度的片；和
-通过切割成丸粒将所述片造粒。
62.权利要求61的方法，其中所述片的厚度为约2mm，所述丸粒的长度和宽度为约2mm。
63.一种制备固体口服延长释放药物剂型的方法，其包括以下步骤：
-将活性剂、聚(ε-己内酯)和任选的其它成分通过#20US目筛进行筛分；
-在室温下混合经筛分的材料；
-在双螺旋挤出机中挤出经筛分和混合的材料，所述挤出机装备有模具并设置为反旋转，区段(料筒)的温度为约18°～约110℃，以获得股材；
-将所述股材冷却到室温；
-将所述冷却的股材造粒为丸粒。
64.权利要求63的方法，其中所述固体口服延长释放药物剂型包含聚环氧乙烷并且聚环氧乙烷通过#100US目或更细的筛进行筛分。
65.通过权利要求61至64中任一项的方法可获得的固体口服延长释放药物剂型。
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