CN101945648B - 含甘磷酸胆碱的药物制品 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了含甘磷酸胆碱的药物制品，该药物制品具有改善的储存稳定性并易于摄入。本发明还提供了一种制备含甘磷酸胆碱的药物制品的方法，该方法可通过常规制造设备容易且简单地实施。
Description
技术领域
本发明涉及含甘磷酸胆碱的药物制品及其制备方法。根据本发明的药物制品的存储稳定性和摄入难易性被改善。
背景技术
甘磷酸胆碱是一种用于治疗由脑血管损伤引起的二次症状以及变性或退行性脑器质性精神症候群(degenerative organic brain syndrome)的药物。即，甘磷酸胆碱可用于治疗记忆衰退、精神错乱、无方向感和注意力不集中等老年性复变态；情绪不稳定和易怒等感情和行为的变化；老年假性抑郁症(pseudodepression)等。
商业可供的甘磷酸胆碱制品是含有液相甘磷酸胆碱的软胶囊。在软胶囊制品中，甘磷酸胆碱可随时间移动至明胶制成的水溶性壁材中，并要使用防腐剂预防微生物致劣。而且，因为明胶胶囊不耐受湿和热，其崩解会随时间延迟。此外，大规模生产软胶囊需要特定的制造设备。特别是，某些时候对于吞咽不便的老人而言要将软胶囊吞下去是困难的。
发明内容
技术问题
因此，本发明的目的是提供一种稳定性和摄入难易性被改善的含甘磷酸胆碱的药物制品。
本发明的另一目的是提供一种制备稳定性和摄入难易性被改善的含甘磷酸胆碱的药物制品的方法。
技术方案
为实现上述目的，本发明提供了含甘磷酸胆碱的药物制品，其中甘磷酸胆碱被吸附在胶质二氧化硅(colloidal silicone dioxide)中。优选地，在本发明的药物制品中，胶质二氧化硅的用量是相对于每重量份甘磷酸胆碱为0.5-1.5重量份。
在众多药物赋形剂中，胶质二氧化硅是最优选的液相甘磷酸胆碱的吸附材料。
如果制备含甘磷酸胆碱的粉末/颗粒，乳糖形成的颗粒具有太高比重和相对低的表面积，因此乳糖不适宜作为甘磷酸胆碱的吸附剂。也难以控制甘磷酸胆碱与乳糖差的物理特性。因此，制备片剂或填充空的硬胶囊时会发生粘连问题，认为这是由于乳糖不能控制的湿度造成的。解决这些问题还需要大量的其他赋形剂。
如果使用羟丙基甲基纤维素作为吸附剂，羟丙基甲基纤维素和甘磷酸胆碱制成的颗粒的粒径是不均匀的，也难以筛选颗粒，即使比重有些低但它的水吸附性和膨胀能力作为吸附剂是相对适当的。此外，由于干燥后片剂或颗粒的硬度，使用羟丙基甲基纤维素作为吸附剂制成的制品难以崩解。
如果使用羟丙基纤维素作为吸附剂用于制备含甘磷酸胆碱的粉末/颗粒，颗粒的硬度太高而不能崩解，也难以筛选颗粒。此外，难以制备具有均匀粒径的颗粒。
如果使用聚乙烯吡咯烷酮作为吸附剂，颗粒的大小均匀，它们的外观也好。而且，不存在筛选相关的问题。但是，颗粒的吸湿性很大，因此储存稳定性差。此外，还存在制品(例如片剂)不容易崩解的问题。
在本发明的药物制品中，用于吸附甘磷酸胆碱的胶质二氧化硅的量优选是相对于每重量份甘磷酸胆碱为0.5-1.5重量份。如果胶质二氧化硅的量小于0.5重量份，就难以控制甘磷酸胆碱的差物理特性，并且在制备片剂或填充硬胶囊时会发生粘连问题。如果胶质二氧化硅的量大于1.5重量份，就会制成太多小颗粒粉末并且含甘磷酸胆碱的片剂崩解会延迟。
更优选地，本发明的药物制品含有由亲水性聚合物(优选，羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，更优选羟丙基甲基纤维素)和吸附有甘磷酸胆碱的胶质二氧化硅制成的颗粒。从外观稳定性和制作例如填充难易性来考虑，该类型的制品优于仅含有甘磷酸胆碱和胶质二氧化硅的混合物(或颗粒)。当进一步考虑到摄入的难易性，制品优选为粉末型或颗粒型的制品。更优选地，当在20℃下2％的水溶液中测量时，羟丙基甲基纤维素的粘性是3-7cP。
羟丙基纤维素、泊洛沙姆、盐酸地尔硫(polyox)、角叉菜胶等等可用于制备甘磷酸胆碱和胶质二氧化硅的混合物的颗粒。但是，这些聚合物更不优于羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。此外，在稳定性方面，羟丙基甲基纤维素优于聚乙烯吡咯烷酮。
如果采用聚乙烯吡咯烷酮与甘磷酸胆碱和胶质二氧化硅的混合物制备颗粒，颗粒外观不差，并且制备颗粒的溶液粘性太低以至于使用少量溶剂就能制备颗粒。但是，颗粒的吸湿性相对较大，干燥后颗粒的硬度较大，导致颗粒和由这些颗粒制备的片剂崩解可能延迟。
如果采用羟丙基纤维素与甘磷酸胆碱和胶质二氧化硅的混合物制备颗粒，粘性很高，导致需要大量溶剂制备颗粒，这会造成长得多的加工时间。此外，颗粒的硬度大使得颗粒和由这些颗粒制备的片剂不易崩解。
如果采用泊洛沙姆与甘磷酸胆碱和胶质二氧化硅的混合物制备颗粒，制备颗粒的溶液的特性和颗粒外观不差，但需要大量泊洛沙姆封闭甘磷酸胆碱以免渗出颗粒外。
泊洛沙姆制成的颗粒对热不稳定并具有吸湿性，从而导致储存稳定性不好。角叉菜胶制成的颗粒大小不均匀，并且颗粒崩解延迟。
除了甘磷酸胆碱、用于吸附液相甘磷酸胆碱的胶质二氧化硅和制备颗粒的亲水性聚合物之外，本发明的药物制品还可含有填充剂、崩解剂(disintegrator)、稀释剂、风味剂、甜味剂、润滑剂等等。
优选地，本发明的药物制品是粉末型或颗粒型制品。但是，本发明所述由颗粒制成的片剂和根据本发明所述由颗粒填充的硬胶囊均包括在本发明范围内。
本发明还提供了一种制备含甘磷酸胆碱的药物制品的方法，该方法包括(S1)将0.5-1.5重量份的胶质二氧化硅和1重量份的甘磷酸胆碱混合，使胶质二氧化硅吸附甘磷酸胆碱；和(S2)以羟丙基甲基纤维素和吸附有甘磷酸胆碱的胶质二氧化硅制备颗粒。
有益效果
如上所述，本发明提供了具有改善的储存稳定性并易于摄入的含甘磷酸胆碱的药物制品，以及它的制备方法。制备本发明的制品不需要制备软胶囊制品的特定设备。
具体实施方式
下文中，相当具体地描述了本发明以帮助本领域技术人员理解本发明。但是，以下实施例是以示例的方式提供的，并不限制本发明的范围。显然可作出多种改变而不会偏离本发明的实质和范围或牺牲所有的材料优势。
<实施例1>吸附材料的选择
如下表1所示，制备了含甘磷酸胆碱的药物制品以评估吸附材料的多项影响。
表1
具体而言，通过以下描述的两种方式制备和评估含甘磷酸胆碱的片剂。
首先，混合成分a、b和i，并筛选用作以下步骤的芯材(seed)。混合成分c、f和h制成包被溶液，然后喷射包被溶液以包被在流化床制粒机的床体上流化的芯材。将制得的颗粒同时在床体上干燥。然后筛选颗粒并与成分d、e和g混合。将最终混合物压制成片剂。
通过下述另一方法制备含甘磷酸胆碱的片剂。将成分a、b和i混合并筛选。混合成分c、f和h制成粘合溶液。将含甘磷酸胆碱的混合物和粘合溶液在混合器中混合。由混合物制成颗粒，然后筛选并干燥。再将干燥颗粒与成分d、e和g混合。将最终混合物压制成片剂。
制备实验结果显示如下：在实施例1-1中，包被复合物(inclusioncomplex)具有良好外观，混合和压片步骤很容易。在实施例1-2中，混合和压片很好，但包被复合物是潮湿的，并且颗粒不均匀。在实施例1-3中，通过吸附步骤消除甘磷酸胆碱的不良特性，但是制成了许多块状物而非均匀颗粒，并且块状物难以筛选。在实施例1-4中，通过吸附步骤没有完全消除甘磷酸胆碱的不良特性，包被溶液或粘合溶液的粘性非常高，导致颗粒非常硬且不均匀。在实施例1-5，通过吸附步骤未能消除甘磷酸胆碱的不良特性。认为这些结果显示了胶质二氧化硅是用于吸附甘磷酸胆碱最有用的吸附剂。
按照韩国药典中评估崩解时间的方法评估了在实施例1-1至1-5中制成的片剂的崩解时间。结果显示如下表2。
表2
| 实施例 | 崩解时间(min) |
| 1-1 | 9 |
| 1-2 | 13 |
| 1-3 | 15 |
| 1-4 | 23 |
| 1-5 | 21 |
如表2所示的，实施例1-1的崩解时间在10分钟以内并且是最短的。实施例中片剂的总重量是650mg，这太大了，应减少除活性剂以外的其他赋形剂含量以减小大小。在这种情况下，崩解剂和稀释剂的含量将会减少，这会造成最终崩解时间的延迟。出于这种观点，认为低比重的胶质二氧化硅比其他吸附剂更可用于作为甘磷酸胆碱的吸附剂。
<实施例2>吸附剂和活性剂的重量比
如下表3所示，制备含甘磷酸胆碱的颗粒以评估吸附剂和活性剂甘磷酸胆碱的重量比的多项影响。
表3
通过流化床制粒机或正常制粒机(normal granulator)制备含甘磷酸胆碱的颗粒如下：
如果使用流化床制粒机，颗粒按如下步骤制备：将成分a、b和l混合并筛选，作为以下步骤的芯材。混合成分c、(d、)g和k制成包被溶液。喷射包被溶液以包被在流化床制粒机的床体上流化的芯材。将制得的颗粒同时在床体上干燥。筛选颗粒并与成分e、f、h、i和j混合以制备最终产品。
使用正常混合方法如下：将成分a、b和1混合并筛选。混合成分c、(d、)g和k制成粘合溶液。将粘合溶液和混合物在混合机中混合。筛选并干燥制得的颗粒，然后与成分e、f、h、i和j混合以制备含甘磷酸胆碱的最终产品。
评估了制备步骤的难易性和颗粒。在实施例2-1和2-2中，胶质二氧化硅的含量是活性剂的150％或更多，包被复合物的外观很好，但胶质二氧化硅含量越高，制得的小颗粒粉末越多而不是均匀颗粒。认为这是由包被复合物中的弱粘合力所造成的。这使得颗粒表面很大，而难以进行包被。从而在后续的制粒步骤中需要更大量的聚合物(实施例2的情况中为羟丙基甲基纤维素)。此外，实施例2-1和2-2的收率也低。结果，甘磷酸胆碱从颗粒渗出的可能性增加，并且颗粒太小而不能以颗粒型制剂出售。在实施例2-5中，吸附剂胶质二氧化硅的含量是活性剂的50％，形成的小颗粒粉末减少，但是难以完全消除液态活性剂的不良特性。从制备过程、包被复合物的外观、在制备过程中形成的小颗粒粉末的量、稳定性等考虑，实施例2-4是最优选。
<实施例3>制备颗粒的聚合物的评估
如下表4所示，制备含甘磷酸胆碱的颗粒以评估制备颗粒所用的聚合物的多项影响。
表4
按照与制备实施例2颗粒相同的两种方法制备并评估实施例3的颗粒。即，使用流化床制粒机的方法和常规混合机的方法。
在实施例3-1中，粘合/包被溶液的粘性低，成分快速溶解至制粒溶剂(水)中，喷射和混合步骤很好。但是，吸湿性太高导致有可能液态活性剂甘磷酸胆碱从颗粒中渗出。在实施例3-2中，粘合/包被溶液的粘性相对高，制粒溶剂的需要量很大，导致加工时间太长。干燥状况不好并且干燥时间长。在实施例3-3中，粘合/包被溶液的粘性低，成分快速溶解至制粒溶剂(水)中，喷射和混合步骤好。但是，包被效率太低导致液态活性剂可能从颗粒中渗出。在实施例3-4中，粘合/包被溶液的粘性低，成分快速溶解至制粒溶剂(水)中，喷射和混合步骤好，聚合物的灵活性大从而包被不需要增塑剂。但是，聚合物本身的稳定性不好，使得聚合物链被破坏。在实施例3-5中，粘合/包被溶液的粘性相对高，干燥状况不好并且干燥时间长。因此，从制备过程难易性、储存稳定性等考虑，实施例3-6的制品是最优选的。
<实施例4>摄入难易性的评估
评估了本发明的颗粒(实施例2-4)与商业可供的甘磷酸胆碱软胶囊制品的摄入难易性。含有相同量甘磷酸胆碱的每单位被摄入一次，用问卷法评估摄入难易性。软胶囊的结果如下表5所示，本发明所述颗粒的结果如下表6所示。组1是由20个年龄为20-29岁的人组成。组2是由20个年龄为40-49岁的人组成。组3是由20个年龄为60-69岁的人组成。
表5
表6
如上表5和6所示，本发明所述颗粒的总分为227，其与软胶囊的152分高出大约50％。特别是，在20多岁的组1中两种制品显示出相似结果，而在年龄组3中显示出大约50％的差别。因此，这个结果显示了含固化活性剂的颗粒型制品优于商业可供的软胶囊。
<实施例5>稳定性评估
通过在长期储存条件(25℃，60％RH)和加速条件(40℃，75％RH)下储存每种制品评估了本发明的颗粒(实施例2-4)与商业可供的甘磷酸胆碱软胶囊制品的稳定性。从外观和含量的变化评估稳定性。
具体而言，按如下步骤评估外观变化：将软胶囊和实施例2-4制得的颗粒放置在HDPE瓶中，在4、8、12、16、20和24周观察外观随时间的变化。测量在观察外观时取出的样品的含量变化。软胶囊结果如下表7所示，本发明实施例2-4制得的颗粒的结果如下表8所示。
表7
表8
如上表7和8所示，实施例2-4制备的颗粒在长期储存条件下直至24周仍显示出良好外观，但软胶囊在24周显示出牢固硬化的明胶壁材。在加速条件下，实施例2-4制备的颗粒直至12周仍显示出良好外观，但软胶囊从4周开始就在外观上显示出变化。
在含量稳定性的评估中，实施例2-4制备的颗粒在长期储存条件下直至24周仍显示出良好的稳定性，但软胶囊的活性剂在20周之后就开始渗入壁材。在加速条件下，实施例2-4的颗粒直至20周仍显示出良好的稳定性，但软胶囊的活性剂在4周之后就开始渗入壁材，在12周约28％的活性剂渗入壁材。即，软胶囊中的甘磷酸胆碱严重渗出。
Claims (7)
1.一种含甘磷酸胆碱的药物制品，其中，甘磷酸胆碱吸附在胶质二氧化硅中。
2.根据权利要求1所述的制品，其中，所述胶质二氧化硅的含量是甘磷酸胆碱重量的0.5-1.5倍。
3.根据权利要求2所述的制品，其中，吸附有甘磷酸胆碱的胶质二氧化硅与亲水性聚合物制粒。
4.根据权利要求3所述的制品，其中，所述亲水性聚合物是聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素或它们的混合物。
5.根据权利要求4所述的制品，其中，所述亲水性聚合物是羟丙基甲基纤维素。
6.根据权利要求1所述的制品，其中，所述制品是粉末型或颗粒型。
7.一种制备含甘磷酸胆碱的药物制品的方法，其中，该方法包括
(S1)将1重量份的甘磷酸胆碱吸附至0.5-1.5重量份的胶质二氧化硅中；和
(S2)用羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或它们的混合物将吸附有甘磷酸胆碱的胶质二氧化硅制备成颗粒。
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