JPH08268895A

JPH08268895A - スクラルファート製剤

Info

Publication number: JPH08268895A
Application number: JP1729496A
Authority: JP
Inventors: Yukitsugu Kashimura; 幸嗣樫村; Koichi Ozawa; 小澤　　浩一
Original assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1995-02-02
Filing date: 1996-02-02
Publication date: 1996-10-15
Anticipated expiration: 2016-02-02
Also published as: JP3927253B2

Abstract

(57)【要約】【目的】非酸性下においても、粘膜潰瘍部分へのスク
ラルファートの付着性を高めることができる製剤を提供
する。食道炎、十二指腸潰瘍等の上部消化管潰瘍以外に
も、直腸炎、潰瘍性大腸炎等の下部消化管潰瘍、褥瘡等
の皮膚潰瘍、口内炎等にも適用できる。【構成】分子中にカルボキシル基を２つ以上有するか
又は水酸基を１つ以上有する有機カルボン酸及びスクラ
ルファートを含有してなるスクラルファート含有製剤。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は非酸性状態の粘膜損傷等
に適応可能なスクラルファート含有製剤に関し、さらに
詳しくは分子中にカルボキシル基を２つ以上有するか又
は水酸基を１つ以上有する有機カルボン酸及びスクラル
ファートを含有してなるスクラルファート製剤に関す
る。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】スクラ
ルファートは胃潰瘍及び十二指腸潰瘍治療剤として日本
薬局方に収載され、広く用いられている医薬品である。
その作用機作として抗ペプシン作用、制酸作用等が知ら
れているが、主作用としては酸性下で粘着性の高いゲル
状となり潰瘍面を被覆する作用及び酸性下で血漿タンパ
クと結合して潰瘍面を被覆する粘膜保護作用が考えられ
ている。しかし、粘膜潰瘍部分への選択的結合のために
は胃酸酸性下でのゲルの形成が必須であり、酸の存在し
ない小腸、結腸、皮膚等においては物理的な吸着を除
き、化学的な潰瘍部分への結合、付着は起こらない。

【０００３】これまで小腸、結腸等の粘膜への付着性を
高めて、スクラルファートを適用させた例はほとんど見
あたらず、わずかに特開昭６２−１９０１２７号公報に
記載されているように、コラーゲンを添加して傷部位へ
の適用をした例が見られる程度である。また潰瘍性大腸
炎への適用については、メチルセルロースやプロピルセ
ルロース等を増粘剤として添加し調製したスクラルフェ
ート懸濁剤を経腸投与する例が知られている（Ｓｃａｎ
ｄ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，ｖｏｌ．２
４，ｐｐ．１０１４，１９８９又はＥｎｄｏｓｃｏｐ
ｙ，ｖｏｌ．１８，ｐｐ．１１５，１９８６等参照）
が、この製剤では潰瘍部への付着は期待できない等の問
題を有していた。

【０００４】一方、スクラルファートへ有機酸を添加す
る例については、特公平５−３５１３０号公報にスクラ
ルファート懸濁液中にリン酸塩又はクエン酸塩を添加す
る例が記載されている。これは有機酸の塩を用いて、懸
濁剤の分散性を高めているものであるが、潰瘍部への付
着性を高めることは期待できない。また特表平５−５０
００５２号公報にはスクラルファートに有機酸と炭酸塩
を加えて発泡錠をつくる技術が開示されているが、これ
は発泡錠として胃への適用を目的としているものであ
り、また炭酸塩を使用していることから潰瘍部への付着
性を高めるものでもない。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者等は上述した従
来の課題に鑑み、非酸性下の粘膜潰瘍部分へスクラルフ
ァートを有効的に付着させる製剤について、鋭意研究を
重ねた結果、分子中にカルボキシル基を２つ以上有する
か又は水酸基を１つ以上有する有機カルボン酸及びスク
ラルファートを含有してなるスクラルファート製剤が非
酸性下の粘膜潰瘍部分への付着性を高めることを見出
し、本発明に至った。

【０００６】本発明で使用される有機カルボン酸は、分
子中にカルボキシル基を２つ以上有するか又は水酸基を
１つ以上有する有機カルボン酸である。またこのような
有機カルボン酸のうち、水への溶解度が５％以上、好ま
しくは１０％以上であるものは好適に使用することがで
きる。

【０００７】さらに本発明の有機カルボン酸の酸解離定
数（ｐＫ１）は４以下のものが好ましく用いることがで
きる。ｐＫ１が４以上になると、スクラルフェートと反
応しにくく、本発明が目的とする高い付着性もあまり期
待できない。

【０００８】これらの条件を満たす有機カルボン酸とし
ては、例えばクエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石
酸、乳酸、グルコン酸、グルクロン酸等が挙げられ、好
ましくはクエン酸、リンゴ酸を用いることができる。さ
らに好ましくはリンゴ酸が挙げられる。

【０００９】本発明のスクラルファート製剤中の有機カ
ルボン酸とスクラルファートの組成比は、重量比で１：
１〜１：２０、好ましくは１：３〜１：１０がよく、下
限として１：１〜１：３の間、上限としては１：１５〜
１：２０の間で用いることができる。有機カルボン酸の
組成比が上記の範囲よりも少ないと、スクラルファート
の付着性が見られず、また多い場合は有機カルボン酸が
スクラルファートを溶解させたり、過剰量の有機カルボ
ン酸による刺激性を惹起し、実際の製剤には適さない。

【００１０】これらの有機カルボン酸は製剤中で粉末状
態であってもよいし、溶液であってもよい。またスクラ
ルファートと有機カルボン酸は製剤中に別々に存在して
もよいし、あらかじめ反応させた状態で用いてもよい。

【００１１】本発明で使用されるスクラルファートは、
アルサルミン（登録商標、中外製薬株式会社製）の商品
名で市販されているもの、また合成工程から得られるも
のにかかわらず用いることができる。スクラルファート
を合成する場合は、例えば特公昭４４−１１６７３号、
同４４−１６０３７号、同５−７６９２７号、国際公開
ＷＯ９２０４０３０号公報等に記載された製法により製
造することができる。また、各合成工程で得られた未乾
燥粉末あるいはこれを乾燥して得られるスクラルファー
トも使用することができる。

【００１２】本発明のスクラルファート製剤は錠剤、顆
粒剤、細粒剤、カプセル剤、散剤、粉末剤、トローチ
剤、坐剤、丸剤、チュワブル剤、液剤、乳剤、懸濁剤、
ローション剤、軟膏剤、パップ剤、エリキシル剤等の剤
型で使用することができる。これらの剤型に製剤化する
には薬学上許容しうる液体または固体状の適当な担体、
賦形剤、分散剤、充填剤、増量剤、溶剤、乳化剤、添加
剤、滑沢剤、防腐剤、香料、湿潤剤、風味補正剤、染
料、緩衝物質等の補助剤を加えて行うことができる。

【００１３】錠剤、顆粒剤、細粒剤、カプセル剤、散
剤、粉末剤、トローチ剤、丸剤、チュワブル剤等の固形
製剤を調製するには、例えば重炭酸ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、デンプン、ショ糖、マンニトール、カルボキ
シメチルセルロース等の担体、ステアリン酸カルシウ
ム、ステアリン酸マグネシウム、グリセリン等の添加剤
を加えて常法により行うことができる。このような製剤
は経口で投与するのに好ましく、食道炎、十二指腸潰瘍
等の上部消化管の潰瘍に適用できる。

【００１４】またセルロースアセテートフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ポリビ
ニルアルコールフタレート、スチレン−無水マレイン酸
共重合体、メタクリル酸−メタクリル酸メチル共重合体
等の腸溶性被膜を施して、小腸、結腸等で崩壊させる腸
溶性製剤として製剤化することもできる。

【００１５】固形製剤を調製するには、例えばスクラル
ファートと有機カルボン酸をそれぞれ適当な賦形剤等を
加えて造粒等の加工を行い、粉末状態で混合し、粉末の
ままあるいはカプセル、錠剤等に成型して製剤とするこ
とができる。また水に分散させたスクラルファートに有
機カルボン酸を加えて反応させ、これを乾燥して粉末と
した後、同様にカプセル、錠剤等に成型して製剤化する
こともできる。

【００１６】また液剤を調製するには、例えば精製水、
生理食塩水、エタノール・プロピレングリコール・グリ
セリン・ポリエチレングリコール等のアルコール類、ト
リアセチン等の溶媒を用いて行うことができる。液剤を
調製するには、スクラルファートと有機カルボン酸をそ
れぞれ懸濁液、溶液あるいは粉末の状態にして容器にい
れ、必要ならば使用時に水を加えた後、両者を混合し液
剤に調製する。また両成分を予め反応させて液剤として
もよい。

【００１７】さらに直腸炎、潰瘍性大腸炎等の下部消化
管疾患に対しては、例えば懸濁剤、溶液剤等を注腸容器
に入れて注腸剤とするか、坐剤に調製して、経腸投与と
するのが好ましい。また腸溶性顆粒剤、腸溶性錠剤、腸
溶性カプセル剤等に調製して経口投与することもでき
る。この他、スクラルファートと有機カルボン酸に水を
加えてゲル状とし、これに必要に応じ適当な基剤を加え
て軟膏、クリームの外用剤とし、褥瘡等の皮膚潰瘍、口
内炎等の口腔内粘膜の潰瘍に適用することもできる。褥
瘡等の皮膚潰瘍には散剤、懸濁剤等に調製することもで
き、口内炎等の口腔内粘膜の潰瘍には、トローチ剤、懸
濁剤、散剤、顆粒剤、錠剤等に調製して用いることもで
きる。

【００１８】本発明のスクラルファート製剤に親水性高
分子を添加することにより、粘性を持たせて、潰瘍部分
への滞留性及び粘膜への親和性を増大させることができ
る。このような親水性高分子としては、例えばアルギン
酸、アルギン酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルスター
チ、アルギン酸プロピレングリコールエステル、メチル
セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボ
キシメチルスターチ、カルボキシビニルポリマー等が挙
げられる。

【００１９】また、懸濁剤として使用する場合には、デ
ンプン及び／又はデンプン誘導体を分散剤として用いる
ことが好ましく、このようなデンプン及び／又はデンプ
ン誘導体としては、コムギデンプン、コメデンプン、ト
ウモロコシデンプン、バレイショデンプン、モチトウモ
ロコシデンプン、モチゴメデンプン、デンプン酢酸エス
テル、デンプンコハク酸エステル、デンプン硝酸エステ
ル、デンプン燐酸エステル、デンプンキサントゲン酸エ
ステル、デンプンアリルエーテル、デンプンメチルエー
テル、デンプンカルボキシメチルエーテル、デンプンヒ
ドロキシエチルエーテル、デンプンヒドロキシプロピル
エーテル（ヒドロキシプロピルスターチ）等が挙げら
れ、好ましくはヒドロキシプロピルスターチが用いられ
る。

【００２０】本発明のスクラルファート製剤は経口的あ
るいは非経口的、例えば経腸、口腔内、局所的に投与す
ることができ、その投与量は投与剤型、患者の性別、体
型、体質及び年齢等により適宜選択できるが、通常１日
１〜４回、１回５〜２００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは１０
〜１００ｍｇ／ｋｇである。

【００２１】

【実施例】以下、本発明について実施例に基づいてさら
に詳細に説明するが、本発明はこれらの例によって制限
されるものではない。

【００２２】実施例１０．５％ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）生理食塩溶液１
５ｍｌ中に、スクラルファート／ＢＳＡが０．０５，
０．１及び０．１５となるようスクラルファート及び有
機カルボン酸（クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、乳
酸、グルコン酸、グルクロン酸）を秤量する。３７℃で
３０分インキュベーションして、１００ｍｌにメスアッ
プした後、０．２２μｍのメンブランフィルターで濾過
してＢＳＡと結合したコンプレックスを除き、試料溶液
とする。溶液中のＢＳＡをプロテインアッセイ試薬で定
量して結合率を求め、結合率５０％となるスクラルファ
ート量を求める。これをスクラルファートのみのＣＬＢ
緩衝液中で測定した５０％スクラルファート量の値との
比をとり、ＢＳＡ結合比とする。この値はタンパク結合
のしやすさを表し、潰瘍部付着性の指標となる。各種有
機カルボン酸及びコントロールの塩酸を添加した系のＢ
ＳＡ結合比を図１に示す。

【００２３】クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸、乳酸、
グルコン酸及びグルクロン酸については、塩酸よりも高
い値を示し、クエン酸及びリンゴ酸は特に高い値を示し
た。

【００２４】実施例２日本白色種ウサギに３％酢酸溶液０．２ｍｌを肛門より
カテーテルで注入して酢酸潰瘍を作出させ、１日後スク
ラルファートにクエン酸と水を加えてゲル状にした試料
を調製し、スクラルファート１００ｍｇ／ｋｇ相当をカ
テーテルで経腸投与した。投与後３時間にウサギを放血
屠殺して大腸を摘出し、潰瘍部及び非潰瘍部を幅１ｃｍ
で採取し、付着しているアルミニウムを抽出し原子吸光
法で定量した。結果を表１に示す。

【００２５】

【表１】

【００２６】表１に示すようにクエン酸の配合によりス
クラルファートは潰瘍部に選択的に付着し、また添加し
ないスクラルファートよりも最大５倍の付着量を示し
た。

【００２７】実施例３実施例２と同様にして、大腸酢酸潰瘍を作出した日本白
色種ウサギに、２．５％ヒドロキシプロピルスターチ糊
を加えた１０％スクラルファート懸濁液にリンゴ酸を添
加した製剤を調製し、スクラルファート１００ｍｇ／ｋ
ｇ相当をカテーテルで経腸投与した。投与後３時間にウ
サギを放血屠殺して大腸を摘出し、潰瘍部及び肛門部を
採取し、付着しているアルミニウムを抽出定量した。結
果を表２に示す。

【００２８】

【表２】

【００２９】表２に示すように腸内で分散しやすいスク
ラルファート懸濁製剤においても潰瘍部へ選択的に付着
し、リンゴ酸の添加により付着量が増加することが認め
られた。

【００３０】実施例４以下の処方に従い各成分を取り、混合打錠を行い、１錠
２９３ｍｇの錠剤を製造した。

【００３１】スクラルファート乾燥末２００ｍｇクエン酸５０ｍｇカルボキシメチルセルロースカルシウム１２．５ｍｇ結晶セルロース３０ｍｇステアリン酸マグネシウム０．５ｍｇ

【００３２】実施例５以下の処方に従い各成分を取り、混合カプセル充填し
た。これに下記のコーティング処方液をカプセル重量に
対し固形分として１０％コーティングし、腸溶性のカプ
セル剤を得た。

【００３３】（カプセル処方）スクラルファート乾燥末８０部クエン酸２０部マクロゴール６０００１０部（コーティング処方）ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート１０部マクロゴール６０００１部ステアリン酸２部塩化メチレン５０部エタノール５０部

【００３４】実施例６実施例２と同様にして、大腸酢酸潰瘍を作出した日本白
色ウサギに、２．５％ヒドロキシプロピルスターチ糊を
加えた１０％スクラルファート懸濁液１０ｍｌに１９．
２％リンゴ酸１ｍｌを加えた製剤（Ａ）及びリンゴ酸水
溶液を加えない製剤（Ｂ）をそれぞれ調製し、スクラル
ファート１００ｍｇ／ｋｇ相当量をカテーテルでそれぞ
れ経腸投与した。投与後１時間、３時間、６時間後にそ
れぞれウサギを放血屠殺して大腸を摘出し、潰瘍部に付
着しているアルミニウムを抽出定量した。付着量をスク
ラルファート量に換算した。結果を表３に示す。

【００３５】

【表３】

【００３６】実施例７以下の処方に従い各成分をとり、充分混合して散剤を得
た。

【００３７】スクラルファート乾燥末８００ｍｇリンゴ酸１６０ｍｇマンニトール３５ｍｇ軽質無水ケイ酸５ｍｇ

【００３８】実施例８以下の処方に従い各成分をとり、混合後打錠を行い、１
錠１６００ｍｇのトローチ剤を製造した。

【００３９】スクラルファート乾燥末１０００ｍｇリンゴ酸３００ｍｇポリエチレングリコール６０００２００ｍｇ白糖８０ｍｇサッカリンナトリウム１０ｍｇ香料１０ｍｇ

【００４０】実施例９以下の処方に従い各成分をとり、ヒドロキシプロピルス
ターチを１０倍量の精製水で糊化した後、混合して懸濁
剤を製造した。

【００４１】スクラルファート乾燥末１０００ｍｇ乳酸２５０ｍｇヒドロキシプロピルスターチ２００ｍｇパラヒドロキシ安息香酸メチル３ｍｇパラヒドロキシ安息香酸プロピル２ｍｇ香料１０ｍｇ無水エタノール５０ｍｇ精製水を加えた全量１０ｍｌ

【００４２】実施例１０以下の処方に従い各成分をとり、顆粒１、顆粒２それぞ
れヒドロキシプロピルセルロースの５％水溶液を結合剤
として練合、押出造粒を行い、２種の顆粒を混合して顆
粒剤とした。

【００４３】顆粒１スクラルファート乾燥末１０００ｍｇコーンスターチ５０ｍｇヒドロキシプロピルセルロース１０ｍｇ顆粒２酒石酸３００ｍｇ乳糖５００ｍｇコーンスターチ１００ｍｇヒドロキシプロピルセルロース１０ｍｇ

【００４４】実施例１１以下の処方に従い各成分をとり、混合後打錠を行い、１
錠２０００ｍｇのチュワブル錠を製造した。

【００４５】スクラルファート乾燥末１０００ｍｇグルクロン酸３００ｍｇポリエチレングリコール６０００１００ｍｇ白糖５９０ｍｇアスパルテーム１０ｍｇ

【００４６】実施例１２以下の処方に従い各成分をとり、基剤を溶融したのち分
散、撹拌し、成形して２３０ｍｇの坐剤を製造した。

【００４７】スクラルファート乾燥末１０００ｍｇグルコン酸３００ｍｇポリエチレングリコール１５４０１４００ｍｇポリエチレングリコール６０００６００ｍｇ

【００４８】実施例１３以下の処方に従い各成分をとり、よく混合し軟膏剤を製
造した。

【００４９】スクラルファート乾燥末１０部マレイン酸４部局方親水軟膏８６部

【００５０】

【発明の効果】本発明のスクラルファート製剤は、非酸
性下の粘膜潰瘍部分へのスクラルファートの付着性を高
めることができ、食道炎、十二指腸潰瘍等の上部消化管
潰瘍以外にも、直腸炎、潰瘍性大腸炎等の下部消化管潰
瘍、褥瘡等の皮膚潰瘍、口内炎等にも適用できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】各種有機カルボン酸を添加した場合のＢＳＡ
結合比とスクラルファートの当量比を示したグラフであ
る。

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】分子中にカルボキシル基を２つ以上有す
るか又は水酸基を１つ以上有する有機カルボン酸及びス
クラルファートを含有してなるスクラルファート製剤。
【請求項２】分子中にカルボキシル基を２つ以上有す
るか又は水酸基を１つ以上有する有機カルボン酸及びス
クラルファートを含有してなる、非酸性領域の粘膜潰瘍
部位へのスクラルファートの付着性を高めたスクラルフ
ァート含有製剤。
【請求項３】有機カルボン酸とスクラルファートの組
成比が１：１〜１：２０である請求項１または２記載の
製剤。
【請求項４】有機カルボン酸とスクラルファートの組
成比が１：３〜１：１０である請求項３記載の製剤。
【請求項５】有機カルボン酸の水への溶解度が５％以
上である請求項１又は２記載の製剤。
【請求項６】有機カルボン酸の酸解離定数が４以下で
ある請求項１または２記載の製剤。
【請求項７】有機カルボン酸の水への溶解度が５％以
上で、かつ解離定数が４以下である請求項１または２記
載の製剤。
【請求項８】有機カルボン酸の水への溶解度が１０％
以上である請求項５または７記載の製剤。
【請求項９】有機カルボン酸がクエン酸、リンゴ酸、
マレイン酸、乳酸、酒石酸、グルコン酸又はグルクロン
酸から選ばれる少なくとも１種である請求項１〜８のい
ずれか１項に記載の製剤。
【請求項１０】有機カルボン酸がクエン酸またはリン
ゴ酸あるいはこれらの混合物である請求項１〜９のいず
れか１項に記載の製剤。
【請求項１１】有機カルボン酸がリンゴ酸である請求
項１〜１０のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１２】親水性高分子を添加した請求項１〜１
１のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１３】親水性高分子がアルギン酸、アルギン
酸ナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、アルギン
酸プロピレングリコールエステル、メチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボ
キシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルス
ターチ及びカルボキシビニルポリマーからなる群より選
ばれた少なくとも１種である請求項１２記載の製剤。
【請求項１４】製剤型が懸濁剤、散剤、錠剤、カプセ
ル剤、顆粒剤、坐剤、軟膏剤、チュワブル剤及びトロー
チ剤からなる群より選ばれた剤形である請求項１〜１３
のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項１５】請求項１〜１４のいずれか１項記載の
製剤からなる消化性潰瘍治療剤。
【請求項１６】消化性潰瘍が直腸炎である請求項１５
記載の治療剤。
【請求項１７】消化性潰瘍が潰瘍性大腸炎である請求
項１５記載の治療剤。
【請求項１８】消化性潰瘍が食道炎である請求項１５
記載の治療剤。
【請求項１９】消化性潰瘍が十二指腸潰瘍である請求
項１５記載の治療剤。
【請求項２０】請求項１〜１４のいずれか１項記載の
製剤からなる皮膚潰瘍治療剤。
【請求項２１】皮膚潰瘍が褥瘡である請求項２０記載
の治療剤。
【請求項２２】請求項１〜１４のいずれか１項記載の
製剤からなる口内炎治療剤。
【請求項２３】スクラルファート含有製剤において、
スクラルファートの非酸性領域における粘膜潰瘍部位へ
の付着性を高めるために、該製剤に有機カルボン酸を使
用する方法。
【請求項２４】有機カルボン酸とスクラルファートの
組成比が１：１〜１：２０である請求項２３記載の製
剤。
【請求項２５】有機カルボン酸とスクラルファートの
組成比が１：３〜１：１０である請求項２４記載の製
剤。
【請求項２６】有機カルボン酸の水への溶解度が５％
以上である請求項２３記載の製剤。
【請求項２７】有機カルボン酸の酸解離定数が４以下
である請求項２３記載の製剤。
【請求項２８】有機カルボン酸の水への溶解度が５％
以上で、かつ解離定数が４以下である請求項２３記載の
製剤。
【請求項２９】有機カルボン酸の水への溶解度が１０
％以上である請求項２６または２８記載の製剤。
【請求項３０】有機カルボン酸がクエン酸、リンゴ
酸、マレイン酸、乳酸、酒石酸、グルコン酸又はグルク
ロン酸から選ばれる少なくとも１種である請求項２３〜
２９のいずれか１項に記載の製剤。
【請求項３１】有機カルボン酸がクエン酸またはリン
ゴ酸あるいはこれらの混合物である請求項２３〜３０の
いずれか１項に記載の製剤。
【請求項３２】有機カルボン酸がリンゴ酸である請求
項２３〜３１のいずれか１項に記載の製剤。