JP2002523354A - 口腔用液体粘膜粘着性組成物 - Google Patents
口腔用液体粘膜粘着性組成物Info
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Abstract
Description
者にとって非常に興味深い技術であった。“粘着”とは二物体が界面力によって
長時間一体に保持される際に、その二物体間、すなわち粘着物と基質(両者共濃
縮された相として存在する)との間の関係を述べるものである。パトリック(Pa
trick R.L.):序文。“粘着および接着剤に関する論文"、1巻:理論。パトリ
ック、編集者マルセル・デッカー社、ニューヨーク、1996、1−7ページ。
“接着剤”は表面結合によって複数の材料を一つに保持することができる物質で
ある。二材料間の接着層の生成によって、二つの自由表面が一つの新しい表面に
なるために、系の総表面エネルギーが減少する。“生体粘着”は、複数の表面の
少なくとも一つが生物由来のものであることを意味する。上記表面が、消化管、
鼻腔、または膣の内面等、粘膜上皮の一つを覆う粘着性粘液層である場合、用語
“粘膜粘着”を用いる。
粘膜粘着組成物は口、食道、口咽頭、および/または胃を長時間にわたりより良
く被覆および保護し、刺激を抑制し、および/または炎症または損傷組織の治癒
を促進することができる。さらに、持続性または長時間の被覆は、治療薬を高濃
度で、高効率的に、低い副作用で粘膜組織に運搬し、および/または活性薬剤を
持続的に放出する基質を作り出す。
。よって、胃腸粘膜にうまく、実際に粘着する処方を決めることが必要である。
類を必要とする。例えば1995年10月17日に発行されたサイン(Singh)
らの米国特許第5,458,879号は、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(エチ
レングリコール)、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(ビニルピロリジン)、ポ
リ(アクリル酸)、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリレート)、ヒドロキシエチ
ル エチル セルロース、ヒドロキシエチル セルロースおよびキトサンおよびそ
れらの混合物からなる群から選択される水溶性粘膜粘着性ポリマーを約0.05
ないし約20%含み、好ましくは一種類以上の医薬品、好ましくは鎮咳/感冒薬
、を約0.01%ないし約50%濃度で含む固体状の溶解性経口医薬粘膜粘着性
賦形剤を教示している。
14日に公開されたエスポジト(Esposito)らのEP526,862、ヴェクト
ルファーマ(Vectorpharma); 1991年5月16日に公開されたサンボルデッ
カー(Sanvordeker)らのWO91/06289、ワトソン・ラボ(Watson Labs
.);1967年11月14日発行のプエツェル(Puetzer)らの米国特許第3,
352,752号;1992年12月10日に公開されたフーチェ(Fouche)の
WO 92/21325号、ユニオン・メトロポルテイン;1993年7月6日
に発行されたロビンソン(Robinson)の米国特許第5,225,196号、コロン
ビア・ラボラトリーズ;1992年6月11日に公開されたデイビス(Davis)
らのWO92/09286号、ビーチャム・グループ PLC;1984年1月
24日に発行されたムンシ(Munshi)らの米国特許第4,427,681号、RV
I;1996年7月11日に公開されたラディ(Ruddy)らのWO96/206
96号、イーストマン・コダック;1996年12月17日発行のラディらの米
国特許第5,858,108号、ナノシステムズ(Nanosystems);1984年6
月20日に公開されたボディン(Bodin)らのEP062,578、ラボラトリー
ズ・ヒューマン・ファーム;1997年4月10日に公開されたメイグナント(
Meignant)のWO92/12600 がある。
び/またはクレイ)が粘膜粘着効果をもたらすことを発見した。活性薬剤を含む
コロイド水分散液中に或る比率で、流動性液体の形で処方される場合、これらの
材料は糖タンパク質、特にムチンと相互作用し、粘稠ゲルに変化し、効果的な粘
膜粘着系になり得る。たとえその組成物が、これまで粘膜粘着性であると考えら
れてきた物質、例えばポリマー類を含まなくても、この粘着は起きる。本発明の
これら組成物は口、食道、口咽頭、および/または胃を持続的により良く被覆お
よび保護し、咽喉頭炎(“咽頭痛”)のような胃腸管の疾患による刺激、痛みお
よび不快感、およびその他の上気道感染症/症状/刺激等を軽減する。さらに、
これらの組成物は、活性成分を、被刺激領域と密に、濃く、持続的に接触するよ
うに運搬するための基質となり得る。
択されるコロイド粒子を重量で組成物の約2%ないし約50%; (b)鎮痛薬、うっ血除去薬、去痰薬、鎮咳薬、抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤
、局所麻酔薬、感覚作用剤、口腔ケア剤、種々の呼吸器系薬剤、胃腸薬、および
これらの混合物からなる群から選択される医薬品の安全かつ有効な量; その際上記組成物は約0.90より大きい沈降体積比を有し、上記組成物のトリ
ガー粘度比が最低約1.2である粘膜滞留性水性液体組成物に関する。本発明は
さらに、消化管(鼻腔、口腔、食道、胃および腸)を被覆する方法、特に上気道
感染症状または上気道組織の刺激または損傷を、上記組成物の安全かつ有効量の
投与によって予防または治療する方法に関する。
示しない限り室温で行われる。ここに用いられる“ml”はミリリットルを意味
し、“mm”はミリメータを意味し、“nm”はナノメータを意味する。
めに役立つ理想的レオグラムである。この図は粘度の対数に対する、適用した剪
断応力の対数をプロットしたものである。
この図は制御応力レオメータによって剪断減粘性液体材料試験で得られる代表的
レオグラムである。実験目的に応じて室温または体温で行うことができる応力ラ
ンプ試験において、最初は非常に低い剪断応力が試料にかかり、徐々に、しかも
連続的に剪断応力を高め、その間ずっと上記試料に生ずる剪断速度を測定する。
図は、液体材料、特に本発明において請求する剪断減粘性液体の粘度および流動
特性に関する用語を定義するために重要である。本明細書に用いる用語“剪断減
粘性”とは、かかる剪断応力が非常に低い場合により高い粘度を有する液体を言
う。より高い剪断力では、剪断減粘性液体はより低い粘度を有する。剪断減粘性
組成物の高剪断応力下におけるこの特徴的低粘度を“高剪断粘度”Cと呼ぶ。上
記液体の構造は試験中最初の低剪断応力によってはほとんど乱されないから、そ
の組成物の粘度は大きくは変化しない。しかし剪断応力が増加すると、液の内部
構造が破壊されるにつれ、したがって粘度が減少するにつれて、剪断速度(流動
性)の不釣り合いな増加がみられる。急速な流れがちょうど起き始める際に液に
かかる応力を“降伏応力”(または“降伏値”)Bと名づける。
応力がかけられた場合の粘度である。ゼロ剪断粘度は、感度のよい、制御された
応力レオメータを用いるクリープ コンプライアンス法によって正確に測定でき
る。この方法はゲブハルド シュラム(Gebhard Schramm)著“レオロジーおよび
レオメトリーの実際的方法”、1994年、107ページ、に記載されている。
これはそのまま参考として本明細書に組み込まれる。液体の試料約0.9ml容
量をレオメータ(Haake RS150)のプレート上に置き、35mm、4゜角の円錐
状測定センサーを測定位置まで下げる。毎秒約20の平衡剪断を10ないし20
秒間かける;その後2分間は応力はかけない。その2分間の終わりに、瞬間応力
をかけ、5分間一定に保持する。このクリープ応力は降伏応力より小さくなけれ
ばならない。x軸上の、クリープ応力がかかる時間に対するy軸上の試料に生ず
る歪みのグラフを作成する。このグラフは試験開始時における歪みの瞬間的大き
な増加を示す。或る湾曲期間を経ると、そのグラフは歪みが時間と共に直線に比
例して増加することを示す。この歪み−時間直線の理論的勾配を、かけたクリー
プ応力で割ると、粘度が得られる。クリープ応力が上記液体の降伏応力より低い
限り、このやり方で測定された粘度がゼロ剪断粘度Aである。本発明のコロイド
懸濁液は高いゼロ剪断粘度を有しなければならない。本発明の組成物のゼロ剪断
粘度は約2,000パスカル秒より大きくなければならず、好ましくは約7,50
0 パスカル秒より大きく、より好ましくは約25,000パスカル秒より大きく
なければならない。その他に、当業者が使用する用語、並びに一般的概念はロー
リエ L.シュラム(Laurier L.Schramm)著“コロイドおよび界面科学の用語集
”、米国化学学会、1993年、に詳細に記載されている。これはそのまま参考
として本明細書に組み込まれる。
れた際の流体の変形速度である。単純な流体剪断では流体の連続層が互いに対し
て移動し、その際いずれの層のずれも基準層からの距離に比例する。 二層の相対的ずれを、相互の間隔の距離によって割ったものを“剪断(shear
)”または“剪断歪み(shear strain)”と言う。時間に対してのずれの変化の
程度を剪断速度と言う。
周囲の平面領域において、減少する面積の限界において、その平面に平行に働く
単位面積あたりの変形力の成分を“剪断応力”という。
を、生じる剪断速度で割った比率と定義される。より高い粘度を有する物質は、
より低い粘度を有する物質に比べて、流れに対する、または流れを起こし得る力
に対してより高い抵抗性を有する。本明細書に記載する全ての粘度は、特に指示
されない限り約50/秒の剪断速度の場合の数値である。本明細書に挙げたレオ
ロジー特性の全ては、制御速度モードで或る操作が可能の制御応力−回転式粘度
計で測定できる;例えばハーク社(Haake GmbH)(カールスルー、ドイツ)製の
Haake RS150;TAインスツルメンツ社(ニューカッスル、デラウエア)
製の Carrimed CSL500 制御応力レオメータ;およびレオメトリック サイ
エンティフィック社(Rheometric Scientific)(ピスカタウェイ、NJ)製の
レオメトリック SR5等。
ロイド懸濁液を含む粘膜粘着性組成物に関するものである。本明細書に用いる用
語“コロイド(の)”とは、微細な固体物質であって、TiO2、SiO2、およ
び/またはクレイ(別の液相に分散された)が一般には10ミクロン未満の粒子
サイズを有するか、またはそれら粒子が約1から約1000nmまでの少なくと
も一種類の大きさを有する上記微細固体物質を言う。本発明の固体粒子の粒子サ
イズは、コロイドの大きさ(約1nmないし約10ミクロン)、好ましくは約1
,000nm以下である。小さい粒子サイズでは粒子の表面積が増加し、粒子の
ムチンへの吸着または架橋がより大きくなる。
子が、別の組成物または状態、例えば水等、の連続相に分散している系を言う。
本発明のコロイド懸濁液は消化管および/または胃腸管の粘膜上皮上にコーティ
ング基質を形成する。
皮に塗付された天然または合成物質が粘液層に粘着し、通常は粘膜層に新しい界
面を形成する現象を言う。(CRC Critical Reviews in Ther Drug Carrier、5
巻、1版(1988)21ページ)。一般に粘膜粘着は物理的または化学的プロ
セスまたはその両方によって起きる。このメカニズムは J.Controlled Release
、2巻(1982)、257ページおよび J.Controlled Release、18巻(1
992)249ページに記載されている。上記の参考文献はそのまま参考として
本明細書に組み込まれる。
って諸物質を運搬する縦方向の筋繊維収縮と環状の筋繊維収縮とからなる正常な
生理的推進メカニズムに対する抵抗の度合い、すなわち蠕動に対する抵抗の度合
いを言う。また“粘膜滞留性”は消化管を通る液体の洗浄力および溶解力に対す
る組成物の抵抗程度でもある。発明者は液体組成物の、消化管組織および/また
は胃腸管組織上を被覆し、胃腸液の剪断およびすすぎ力に抵抗する傾向を測定す
る試験を考案し、使用した。この試験は胃腸治療組成物が食道粘膜に結合し、そ
こに固定する性能を測定するために用いられた方法、フィッツパトリック(L.R.
Fitzpatrick)らの“ウサギ食道モデルにおけるスクラルファートとサリチル酸
ビスマス組成物との比較”、Gastroenetrology、108巻、A94ページ、に基
づいている。この参考文献はそのまま参考として本明細書に組み込まれる。この
方法では、ウサギまたはラットの新たに集めた食道を約2cm長さの部分に切る
。この組織をガラス棒で裏返し、粘膜表面が表に出るようにする。その後この粘
膜表面を上記組成物に浸すことができる。好ましいレオロジー特性を有する組成
物類はその粘膜上に広がり、その後密集した被覆層を形成する傾向を有する。機
械的力および洗浄に対する抵抗は、その被覆された組織を消化液に垂直に浸して
何回も往復運動させることによって測定できる。消化液中における30回のすす
ぎの終わりに、その組織に塗付されたまま残っている組成物の量を、組成物が粘
膜滞留性を有するかどうかを決定するために有効な数字であるとした。(消化液
は唾液、胃液、腸液、これらの混合物、そして米国薬局方23巻、1995(US
Pharmacopeial Convention、ロックヴィル、MD)、2053ページに開示され
ている模擬胃液 TS USP等である。) これは、上記組成物の一成分に対して特異的な化学分析法によって、または、
容易に測定できる非拡散性コロイド マーカー材料を試験前に上記組成物中に挿
入することによって定量できる。本発明の粘膜滞留性組成物類では、模擬唾液中
で30回すすいだ後、最初の量の少なくとも約80%がまだ組織に粘着して残り
、好ましくは最低約85%、より好ましくは最低約90%が残っている。この試
験に用いられる模擬唾液はT.フクヤマ、S.カタヨリ、S.ノモトの、“互い
に接触させた金およびアマルガムの腐食”、J.Dent.Res.42巻、1963年、
1183−1197ページ、にしたがって調製し、mg/mlであらわして:K
Cl 0.4;NaCl 0.4;Na2SO4 0.013;MgCl2 0.018;
K2HPO4 4.2;KH2PO4 3.2、KOH 0.19、およびウシ上顎下粘液
4.0を含む。
すすいだ後、最初の量の少なくとも約80%がまだ組織に粘着し、好ましくは最
低約85%、より好ましくは最低約90%が組織に粘着している。
て形成される消化管部分を指す。
含む結合タンパク質群を言う。糖タンパク質は分解すると、酸化銅のアルカリ溶
液を還元し得る生成物を与える。糖タンパク質には粘液、ムコイド、および軟骨
タンパク質等がある。ここに用いる用語“粘液”には、唾液、胃腸液に含まれ、
および/または消化管および胃腸管の組織表面に結合しているものなどがある。
粘液は体内で作られ、粘膜表面を滑らかにし、保護する。それはタンパク質主鎖
からなり、そこに多くの多糖鎖が結合している。乾燥状態では、粘液物質は70
ないし80重量%が炭水化物である。粘液は高分子であり、長さ4−6ミクロン
にも達する糸状の鎖を形成し、それに吸着する粒子のコロイド懸濁液を効果的に
架橋する。(ニュートラ(Neutra M.R.)およびフォルスナー(Forstner F.J.)
著、“胃腸粘液:合成、分泌および機能”、消化管の生理学(Physiology of Ga
strointestinal Tract)、1987、975−1009ページ)。
合、および/または、スプーン、カップ、またはその他の定量器に注ぐ場合に希
薄であることが望ましい。このような振とうおよび注入によって上記懸濁液は約
10ないし約1,000/秒の剪断速度にさらされる。さらに、呑み込む際に液
体は約10ないし約100/秒の剪断速度にさらされる。上記懸濁液は、呑み込
む際に非常に希薄で、消化管および胃腸管上に十分にひろがり、それらをコーテ
ィングできることも重要である。 より詳細に述べれば、約100/秒の一定の剪断速度にさらされる際に、本発
明の液体組成物は約1.5パスカル秒未満、好ましくは約0.75パスカル秒未満
、より好ましくは約0.5パスカル秒未満の粘度を有する。
混和が引き金となって上記組成物がより粘稠なゲル様混合物に変換するように、
本発明の固体粒子を選択、処方しなければならない。言い換えれば、上記組成物
が胃腸管内の液と混じり合った後、上記組成物の粘度は、混合前の組成物の粘度
より、または胃腸管内膜の液体混合物だけの粘度より大きい。 組成物のトリガーされた粘度比(“T”)の数値は、組成物が前記のゲル化特
性をあらわす程度を決定するために有用である。トリガード粘度比を決定するた
めの式および操作を以下に示す。
最低約1.5のトリガード粘度比をあらわすことが望ましい。その際上記トリガ
ード粘度は下記の式によって決まる:
わせから生成する物質のことである。 本発明のトリガード粘度比を決定するための粘液唾液混合物はmg/mlベー
スで次のものを含む:KCl 3.32;NaCl 3.32;Na2SO4 0.10
8;MgCl2 0.150;K2HPO4 34.86;KH2PO4 26.56、K
OH 1.57、およびウシ上顎下粘液 83。商業的には粘液はシグマケミカル
社(セントルイス、MO)からウシ上顎下粘液I型、カタログ番号#M4503
として入手できる。
成物の粘度(ηf)を剪断速度50/秒を用いてレオメーターで測定する。ηfの
測定のために組成物0.9mlを Haak RS150 レオメータのプレート上に置
く。温度を通常の室温の範囲、約23℃にコントロールする。測定装置ではカバ
ーを用いて、試験中の試料からの水分蒸発を防止する。35mm直径、4゜角の
円錐測定装置を上記試料上まで下げ、約20/秒の平衡剪断を20秒間かける。
応力が全くかからない2分間の休止時間後、50/秒の一定剪断速度を65秒間
かける。60秒の時点に機器から粘度ηfを読む。
mlと一緒にし、二者を5分間おだやかに混合する。その後、ηfの測定に用い
たものと同じレオメータのプレート上に置く。ただし温度はヒトの正常体温、3
7℃にコントロールする。ηfの測定の際と同一のレオメータ測定プログラムを
用いる。トリガード粘度係数を上記式に記載されるように、ηfおよびηgから計
算する。
化不良などの刺激を誘起することが知られている酸、ペプシン、胆汁、食物また
は飲料から粘膜を保護する;せき、または咽喉痛を誘起し、または鼻づまりをお
こす外因性または内因性刺激物から粘膜を保護する;潰瘍、胃内容物逆流などに
よる損傷粘膜の治癒を促進する;粘膜に活性薬剤を持続的に固定する;粘膜上に
または消化管および/または胃腸管全体に活性薬剤を持続的に放出する等。本発
明の組成物は炎症および/または損傷組織並びに正常粘膜組織上をコーティング
することができる。
少量だけ含み、好ましくは約1%未満、より好ましくは約0.5%未満含む。生
体粘着性ポリマー、特に高分子ポリマー;例えば1995年10月17日発行の
サイ(Singh)らの米国特許第5,458,879号に開示されているような分子
量が最低 2000であるポリマー等が実質的には含まれないのがさらにより好
ましい。この特許公報はそのまま参考として本明細書に組み込まれる。本発明の
組成物がポリマーを含む場合は、ポリマーに対するコロイド粒子(クレー、シリ
カ、および/または二酸化チタン)の比が最低10:1、好ましくは最低20:
1;より好ましくは最低約35:1ないし45:1であるのが好ましい。
約0.90より大きい、好ましくは約0.95より大きい、より好ましくは約0.
98より大きい、さらにより好ましくは約1より大きい沈降体積比を有すること
である。沈降体積比は上記組成物の試料を透明ガラス製の目盛りシリンダーに注
意深く充填し、そのシリンダーにキャップをして蒸発を防ぎ、上記組成物を撹乱
しないために、ひどく振動しないようにして静置する。最低48時間後、シリン
ダーの総占有体積(Vo)、および懸濁液の成分の沈下によって生成した、総体
積より小さい沈降物の究極的体積(Vu)を測定する。この方法は、マーチン、
リーおよびフェビガー著 Physical Pharmacy(マルヴァーン、PA、1993
)480ページ、18章の“目の粗い分散体(Coarse Dispersions)”に説明さ
れている。これは参考として本明細書に組み込まれる。沈降体積比は占有体積に
対する究極体積の比(Vu/Vo)である。
り大きい濃度を有するのが好ましい。
む。上記粒状成分はシリカ、二酸化チタン、クレイおよびこれらの混合物から選
択されるコロイド粒子を含む。
約20%、より好ましくは約4%ないし約9%の量存在する。入手可能のあらゆ
る形、例えばヒュームドシリカ、沈降二酸化珪素、コロイド二酸化珪素、コアセ
ルベートまたはゲル等が本発明に使用できる。ヒュームドシリカは約5ないし約
20重量%で特に効果的である。これらのシリカ粒子は例えばメチルシロキサン
で表面が化学的に改質され、被膜の親水性物質に対する組織バリヤ特性を高める
。 小さい粒子サイズの二酸化珪素、すなわち約1ミクロン未満の平均粒子サイズ
を有する二酸化珪素が好ましい。
%ないし約20%、より好ましくは約4%ないし約9%の濃度で存在する。入手
し得る医薬級の二酸化チタンのいずれの形も、上記のようにそれらの形が粘液と
相互作用し、ここに詳述したような容認できる沈降体積比を効率的に獲得する限
り、本発明に使用できる。このような形としてはルチル形、アナターゼ結晶形、
非晶質型、および本発明の目的のために容認できるその他のあらゆる形がある。
これらの二酸化チタン粒子は例えばアルミナ、シリカまたはその他の安定化剤で
化学的に表面改質でき、親水性物質に対する上記被膜の組織バリヤ特性を高める
ことができる。
塩化物である。これらのプロセスは、その後の処理およびコーティングによる粒
子表面改質を伴うのが普通である。二酸化チタンの改質のためには、表面特性に
影響を与える或る種の添加剤、例えば、結晶表面にチタン酸亜鉛を形成する亜鉛
塩、アルミナ、シリカ、およびチタニアコーティング類を水性分散体中で使用す
る。追加的に二酸化チタンは有機性表面処理剤によってさらに改質することがで
きる。有機性表面処理剤には表面活性剤、飽和および不飽和脂肪酸、オレイン酸
、脱水ひまし油酸、およびこれらの化合物の誘導体、およびそれらの混合物があ
る。二酸化チタンの表面特性のより詳細はリッター(H.S.Ritter)著“二酸化チ
タン顔料の表面特性”、顔料ハンドブック(Pigment Handbook)、Chem.Div.PPG
Ind.,(1973)、3巻、169−184ページ、に見いだされる。
満の二酸化チタンが好ましい。より好ましいのは、組成物が約20nmないし約
400nmの平均粒子サイズ、より好ましくは約50nmの平均粒子サイズを有
する未被覆の二酸化チタンを含んでなることである。二酸化チタンおよびシリカ
製品としてはワーナー・ジェンキンソン社(S.プレンフィールド、NJ);デグ
ッサ(Degussa)(リッジフィールド パーク、NJ);キャボット社(Cabot Co
rp.)、(トスコラ、IL)から入手できるものがある。
約20%、より好ましくは約4.0%ないし約10%量存在する。クレイは、ア
ルミニウム、マグネシウム、カリウム、鉄、およびその他の比較的豊富でない元
素類、特にアルカリおよびアルカリ土類金属の層状含水(構造的ヒドロキシル基
を含む)珪酸塩であるクレイミネラル微粒子からなる。アルミニウム、マグネシ
ウムおよび鉄の珪酸塩が好ましい。アルミニウムの珪酸塩がより好ましい。コー
ルマン石、サポー石、およびサファーリン等のスメクタイト鉱物に天然に生ずる
珪酸アルミニウム マグネシウム(または珪酸マグネシウム アルミニウム)が好
ましい。本発明において有用な精製珪酸アルミニウム マグネシウムは、R.T.
ヴァンデルビルト・カンパニーによって製造されるヴィーガム(Veegum)として
容易に手に入る。
含むことができる。本発明に有用な好ましいクレイは水膨潤性粘土である。
、ナクライト、ハロイ石等のカオリン鉱物;リザルダイト、ハロイサイト、クリ
ソタイル、アンチゴライト、カーロスチュラナイト、アメスタイト、クローンス
テット石、シャモス石、ベルチーリン、ガリーライト等の蛇紋石鉱物;タルク;
パイロフィライト;フェリパイロフィライト;モントモリロナイト、バイデライ
ト、ノントロナイト、ヘクトライト、サポナイト、ソーコナイト、メドモンタイ
ト、ピメライト、ベントナイト等のスメクタイト類;レジケート、ブラヴァイサ
イト、分解雲母、ハイドロマイカ、ハイドロムスコヴァイト、含水イライト、含
水雲母、K−雲母、雲母クレイ、およびセリサイト等のイライト鉱物類;ペグマ
タイト、ムスコヴァイト、および金雲母等の雲母;マーガライト(真珠雲母)お
よびクリントナイト等の脆性雲母;海緑石;セラドン石;クロライト(緑泥石)
およびバーミキュライト、例えばペンニン、クリノクロア、シャモ石、ナイマイ
ト、バイレイクロア、ドンバスサイト、クッカイト、sudoite、フランクリンフ
ァーナシート等;パリゴルスカイトおよびセピオライト鉱物、例えばアタパルジ
ャイト等;アロファンおよびイモゴライト;タルク−クロライト等の混合層粘土
鉱物類;およびこれらの混合物がある、ただしこれらに制限するものではない。
らなる群から選択される。ラポナイト、ベントナイト、ヘクトライト、サポナイ
ト、モントモリロナイト類およびこれらの混合物からなる群から選択されるクレ
イがより好ましい。 コロイドクレイのような入手できるどの形も本発明に使用できる;例えば珪酸
アルミニウムマグネシウム、マグネシウム ベントナイト、アタパルジャイト、
ベントナイト マグマ ナトリウム等。
る。上記クレイは薬物学的に容認されるものでなければならない。本発明に有用
なクレイおよび粘土鉱物のより詳細な説明は下記の三文献に見いだされる(この
各々はそのまま参考として本明細書に組み込まれる):カーク−オスマー(Kirk
-Othmer)、化学工学百科辞典、第4版、6巻、381−423ページ;デル(D
ell,D.J.)“パーソナルケア製品におけるスメクタイトクレイ”、Cosmetics &
Toiletries、108巻、1993年5月、79−85ページ;およびテング(Th
eng B.K.G.)、“クレイ−ポリマー複合体の形成および特性”、Developments i
n Soil Science 9巻。クレイとしては、サザーン クレー プロダクツ(Souther
n Clay Products)(ゴンザレツ、TX);ジェネリケム(Generichem)(トト
ワ、NJ);R.T.ヴァンデルビルト(ノーウォーク、CT);スメクタイト社
(カスパー、NY)から提供される製品類がある。
鎮咳薬、(e)抗ヒスタミン剤、(f)気管支拡張剤、(g)局所麻酔薬、(h
)感覚作用薬、(i)口腔ケア剤、(j)種々の呼吸器系薬剤、(k)胃腸薬、
およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも一種類の医薬品の安
全かつ有効な量を含む。医薬品の濃度は、特に指示しない限り、重量で、組成物
の約0.01%ないし約50%、好ましくは約0.1%ないし約35%である。上
記活性薬剤は水溶性でも、わずかに水溶性でも、水不溶性でもよく、一般に最低
1ミクロンの粒子サイズを有する。
含む:メントール、アセタミノフェン、NSAIDs、サリチレート類、例えば
アスピリン、サルサレート、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、およびこれ
らの混合物、インドメタシンおよびNSAIDs(NSAIDsにはプロピオン
酸誘導体類、酢酸誘導体類、フェナム酸誘導体類、ビフェニルカルボン酸誘導体
類およびオキシカム類がある)の光学的活性異性体類またはラセミ体または活性
代謝産物、例えばフェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケ
トプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、エトドラク、インドメタシン、
ケトロラク、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナメート、メフ
ェナム酸、ピロキシカム、ブロムフェナク、カルプロフェン、チアプロフェン酸
、シクロプロフェン、ジクロフェナク、ベンチドミン、薬物学的に容認されるこ
れらの塩、およびこれらの混合物等。これらの全て、並びに許容量範囲は下記に
記載されている:1998年6月7日に発行されたサンシャイン(Sunshine)ら
の米国特許第 4,749,720 号;1998年6月7日に発行されたサンシャインら
の米国特許第 4,749,721 号;1998年6月7日に発行されたサンシャインら
の米国特許第 4,749,722 号;1998年6月7日に発行されたサンシャインら
の米国特許第 4,749,723 号;1998年6月7日に発行されたサンシャインら
の米国特許第 4,749,711 号;1998年6月7日に発行されたサンシャインら
の米国特許第 4,749,697 号;1998年11月8日に発行されたサンシャイン
らの米国特許第 4,783,465 号;1986年10月28日に発行されたサンシャ
インらの米国特許第 4,619,934 号;1989年6月20日に発行されたサンシ
ャインらの米国特許第 4,840,962 号;1990年3月6日に発行されたサンシ
ャインらの米国特許第 4,906,625 号;1991年6月18日に発行されたサン
シャインらの米国特許第 5,025,019号;1985年11月12日に発行サンシャ
インらの米国特許第 4,552,899 号、事実と比較(Facts and comparisons)、1
998年、242−260ページ、これらは全てそのまま参考として本明細書に
組み込まれる。
、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、エピネフリン、エフェドリン
、薬物学的に容認されるこれらの塩類、およびこれらの混合物がある。
ェネシン、ヨー素化グリセロール、グリセリル ガイアコレート、抱水テルピン
、塩化アンモニウム、N−アセチルシステインおよびブロムヘキシン、アンブロ
キソール、ヨウ化物、薬物学的に容認できるこれらの塩類、およびこれらの混合
物がある。
とができる)、デキストロメトルファン、クロフェジアノール、カルベタペンタ
ン、カラミフェン、ノスカピン、ジフェンヒドラミン、コデイン、ヒドロコデイ
ン、ヒドロモルホン、ホミノベン、ベンゾナテート、薬物学的に容認できるこれ
らの塩類、およびこれらの混合物がある。
日に発行されたサンシャインらの米国特許第4,619,934号、事実と比較、
1998年、173−228ページ。これらはそのまま参考として本明細書に組
み込まれる。
抗ヒスタミン薬がある。例えばジフェンヒドラミン、クレマスチン、クロルフェ
ニラミン、デキスクロルフェニラミン、デキスブロムフェニラミン、トリプロリ
ジン、ドキシラミン、トリペレナミン、シプロヘプタジン、カルビノアキシム、
ドキシラミン、ブロムジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ピリラミン、プロ
メタジン、アクリバスチン、AHR−11325、フェニンダミン、アステミゾ
ール、アザタジン、アゼラスチン、セチリジン、エバスチン、フェクソフェナジ
ン、ケトチフェン、ロドキシン、ロラチジン、デスカルボエトキシロラタジン、
レボカバスチン、メキタジン、オキサトミド、セタスチン、タジフィリン、テメ
ラスチン、テルフェナジン、トリペレナミン、テルフェナジン カルボキシレー
ト、フェニルトロキサミン、フェニラミン、薬物学的に容認されるこれらの塩類
、薬物学的に有効なこれらの代謝産物、光学的活性異性体またはラセミ体、およ
びこれらの混合物がある。これらの抗ヒスタミン薬の全て、並びにそれらの許容
量範囲は次に記載されている:上に鎮痛薬に関して列挙したサンシャインらの米
国特許類;事実と比較、1998、188−195ページ。これはそのまま参考
として本明細書に組み込まれる。
イフィリン、エチルノルエピネフリン、イソプロテレノール、エピネフリン、イ
ソプレナリン、メタプロテレノール、ビトテロール、テオフィリン、アルブテロ
ール、イソプロテレノールおよびフェニレフリン二酒石酸塩、ビトルテロール、
硫酸エフェドリン、酢酸ピルブテロール、薬物学的に容認されるこれらの塩類、
およびこれらの混合物等の気管支拡張薬も有用である。これらの気管支拡張薬の
全て、並びにそれらの許容量範囲は事実と比較、1998、173b−179e
に記載されている。これはそのまま参考として本明細書に組み込まれる。
ベン、テトラカイン、プラモキシン、薬物学的に容認されるこれらの塩類、およ
びこれらの混合物がある。これら薬剤の全て、並びにそれらの許容量範囲は事実
および比較、1998、601−607ページに記載されている。これはそのま
ま参考として本明細書に組み込まれる。
において有用である。これらの作用物質は重量で組成物の約0.001%ないし
約10%、好ましくは約0.1%ないし約1%の濃度で組成物中に存在するのが
好ましい。
とうがらし、フェノール、ユーカリ油、ベンジルアルコール、サリチルアルコー
ル、エタノール、丁子蕾油、およびヘキシルレゾルシノール、ケタール類、ジオ
ール類、およびこれらの混合物がある。好ましい冷感剤は1979年1月23日
に発行されたワトソンらの米国特許第4,136,163号に教示されているN−
エチル−p−メンタン−3−カルボキサミド(スターリング オーガニックス(S
terling Organics)から供給されるWS−3)のようなパラメンタン カルボキ
シアミド剤である。 この特許公報はそのまま参考として本明細書に組み込まれる。また別の好ましい
パラメンタン カルボキシアミド剤は、N,2,3−トリメチル−2−イソプロピ
ルブタナミド(WS−23として知られる)、およびWS−3とWS−23との
混合物である。
2−ジオール(タカサゴ香料株式会社、東京、日本、から供給されるTK−10
として知られるもの)、ハールマン&ライマー社(Haarmann and Reimer)製の
MGAとして知られるメントン グリセロール アセタール、ハールマン&ライマ
ー社製のフレスコラート として知られているメチルラクテート、およびこれら
の混合物からなる群から選択される。 その他の冷感剤には環状スルホン類およびスルホキシド類等がある;これらの全
ては1977年6月28日に発行された米国特許第4,032,661号に記載さ
れている。これはそのまま参考として本明細書に組み込まれる。 本明細書に用いられる用語“メントール”および“メンチル”は、これらの化合
物の右旋性−および左旋性異性体およびラセミ混合物も含む。 TK−10は、1984年7月19日に発行され、参考として本明細書に組み込
まれるアマノ(Amano)らの米国特許第4,459,425号に詳細に記載されて
いる。
れるジャンブ(Jambu) がある。
がある。
エン受容体拮抗薬;コルチコステロイド類、その他のステロイド類、ベクロメタ
ゾン、フルニソリド、トリアムシノロン等の経鼻吸入製剤;アセチルシステイン
等の粘液分解剤;イプラトロピウム ブロミド等の抗コリン作動薬;クロモリン
ナトリウム、ネドクロミルナトリウム;肺表面活性剤;およびこれらの混合物か
らなる群から選択される種々の呼吸器系薬剤も本発明において有用である。
しくは約0.1%ないし約5%の濃度で組成物中に存在するのが好ましい。
疾患の治療のために有用な薬剤も含むことができる。これらの薬剤には抗菌剤、
フッ化物、抗炎症薬、ビスホスホネート類、歯石除去剤、例えばピロホスホネー
ト類等、H−2受容体拮抗剤、およびこれらの混合物が含まれる。
デックス、11版(1989)、1529ページ(エントリーNo.9573)
にある米国特許第3,506,720号および1988年1月7日公開のビーチャ
ム グループ、PCL、の欧州特許出願第0,125,1591号に記載されてい
るトリクロサン、5−クロロ−2−(2、4−ジクロロフェノキシ)−フェノー
ル;クロルヘキシジン(メルク インデックス、no.2090);アレキシジ
ン(メルクインデックス、no.222);ヘキセチジン(メルクインデックス
、no.4624);サンギナリン(メルクインデックス、no.8320);
塩化ベンザルコニウム(メルクインデックス、no.1066);サリチルアニ
リド(メルクインデックス、no.8299);臭化ドミフェン(メルクインデ
ックス、no.3411);塩化セチルピリジニウム(CPC)(メルクインデ
ックス、no.2024);塩化テトラデシルピリジニウム(TPC);塩化N
−テトラデシル−4−エチルピリジニウム(TDEPC);オクテニジン;デル
モピノール、オクタピノール、およびその他のピペリジノ誘導体;nicin製剤;
亜鉛/錫イオン製剤;オーグメンチン、アモキシシリン、テトラサイクリン、ド
キシサイクリン、ミノサイクリン、およびメトロニダゾール等の抗生物質類;ナ
イスタチン、タンニン酸(口辺ヘルペス、口唇疱疹、および口腔潰瘍上に保護膜
を形成する)、クロトリマゾール、過酸化カルバミド、アムレキサノックス(ア
フタ性潰瘍の治療に処方される);および上記抗菌性抗プラーク剤の類似物およ
び塩類があるが、これらに制限するものではない。抗菌剤は一般に本発明の組成
物の約0.1ないし約5重量%を構成する。
鎮痛薬の部分に開示されている。抗炎症薬は一般的に本発明の組成物の約0.0
01ないし約5重量%を占める。
イオンはフッ化ナトリウム、フッ化錫、フッ化インジウム、およびモノフルオロ
燐酸ナトリウムによってもたらされる。フッ化ナトリウムが最も好ましい遊離フ
ッ化物イオンである。1960年7月26日に発行されたノリス(Norris)らの
米国特許第2,946,725号および1972年7月18日発行のウィダー(Wi
dder)らの米国特許第3,678,154号はこのような塩類並びにその他のもの
も開示している。これらの特許はそのまま参考として本明細書に組み込まれる。
00ppmないし約3000ppmの遊離フッ化物イオンを含むことができる。
フェート塩から生成する)も含むことができる。本発明の組成物に有用なピロホ
スフェート塩としては、ジアルカリ金属ピロホスフェート塩、テトラアルカリ金
属ピロホスフェート塩、およびこれらの混合物がある。水和型および非水和型の
ピロ燐酸二水素二ナトリウム(Na2H2P2O7)、ピロ燐酸四ナトリウム(Na 4 P2O7)、およびピロ燐酸四カリウム(K4P2O7)が好適歯石除去剤である。
本発明の組成物において、ピロホスフェート塩は次の三つのうちの一つの形で存
在する:実質的に溶解性のピロホスフェート、実質的に不溶性のピロホスフェー
ト、または溶解性ピロホスフェートと不溶性ピロホスフェートとの混合物。
のピロホスフェートイオン ソースが、少なくとも約1.0%の遊離ピロホスフェ
ートイオンを与えるのに十分な量存在する組成物のことである。遊離ピロホスフ
ェートイオンの量は約1%ないし約15%、好ましくは約1.5%ないし約10
%、最も好ましくは約2%ないし約6%である。遊離ピロホスフェートイオンは
、組成物のpHによって、種々のプロトン化状態で存在し得る。
る総ピロホスフェート塩をたった20%程度しか含まない組成物、好ましくは組
成物中に溶解する総ピロホスフェートを約10%未満含む組成物のことである。
ピロ燐酸四ナトリウムはこれらの組成物の好ましいピロ燐酸塩である。ピロ燐酸
四ナトリウムは無水塩の形でも、十水和物の形でもよく、または本組成物中で固
体状で安定な、他のいかなる種類でもよい。上記塩は結晶形または無晶形の固体
粒状形であり、その塩の粒子サイズは、審美的に容認でき、使用中容易に溶解で
きるように十分小さいのが好ましい。これらの組成物の製造の際に有用なピロ燐
酸塩の量は酒石抑制有効量であり、一般に重量で組成物の約1.5%ないし約1
5%、好ましくは約2%ないし約10%、最も好ましくは約3%ないし約8%で
ある。 組成物は溶解性および不溶性ピロ燐酸塩の混合物を含んでもよい。上記のピロ燐
酸塩のいずれも使用できる。
terscience Publishers(1982)に、より詳細に記載されている。これはカ
ーク&オスマーに挿入された全ての参考文献も含んで、そのまま参考として本明
細書に組み込まれる。
は、ポリアミノプロパン スルホン酸(AMPS)、クエン酸亜鉛三水和物、ポ
リホスフェート類、ジホスフェート類(例:EHDP;AHP)、ポリペプチド
類(ポリアスパラギン酸およびポリグルタミン酸等)、およびこれらの混合物等
である。
,433号に開示された化合物類を含む選択的H−2拮抗薬も本発明の活性薬剤であ
る。これはそのまま参考として本明細書に組み込まれる。
ロピン、クリジニウムおよびジシクロミン等;制酸剤、例えば水酸化アルミニウ
ム、塩基性ビスマス塩(例:次サリチル酸ビスマス、ラニチジン クエン酸ビス
マス、次クエン酸ビスマス、次硝酸ビスマス、ポリ硫酸化糖類のアルミニウムま
たはビスマス塩、例えばアルミニウム スクロース オクタスルフェートまたはビ
スマススクロース オクタスルフェート)、シメチコン、炭酸カルシウムおよび
マガルドレート(21CFR3331.11にはその他の制酸剤の例も見いだす
ことができる、これは参考として本明細書に組み込まれる);H2受容体拮抗薬
、例えばシメチジン、ファモチジン、ニザチジンおよびラニチジン等;緩下剤、
例えばビサコジル、ピコスルフェート、およびカサントロール(緩下剤のその他
の例が連邦政府官報50巻、10号、1985年1月15日、2152−58ペ
ージに見いだされる。これは参考として本明細書に組み込まれる);スクラルフ
ァートおよび含水スクラルファートゲル等の胃粘膜保護剤;シサプリド、メトコ
ロプラミドおよびエイサプロード等の胃運動調節−および prokinetic 剤;プロ
トンポンプ インヒビタ類、例えばオメプラゾール、ランゾプラゾール、および
、ジフェノキシレートおよびロペラミド等の下痢止め;潰瘍を起こす細菌である
ピロリ菌を増殖阻止または殺菌する薬剤、例えばアモキシシリン、メトロニダゾ
ール、エリスロマイシン、またはニトロフラントイン、および1993年10月
26日発行のマーシャル(Marshall)の米国特許第5,256,684号、プロク
ター&ギャンブル社、に開示されているその他のピロリ菌阻止剤等:これはその
まま参考として本明細書に組み込まれる;潰瘍およびその他の胃腸障害の治療に
有効なポリアニオン性物質、例えばアミロペクチン、カラゲナン、デキストリン
硫酸、イノシトール六燐酸、またはその他の類似の薬剤等がある。
薬物学的に容認される無毒性ベースから調製される塩類を言う。無機ベースから
誘導される塩類は、ナトリウム−、カリウム−、リチウム−、アンモニア−、カ
ルシウム−、マグネシウム−、第一鉄−、亜鉛−、マンガン(II)−、アルミニ
ウム−、第二鉄−、マンガン(III)塩等である。薬物学的に容認される有機無
毒性ベースから誘導される塩類には、第一、第二、第三、および第四アミン類、
天然発生性置換アミン等の置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂の塩
類がある:例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、2−ジメチルアミノ
エタノール、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジエチルアミノエタノール、
リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、N−エチルピペリ
ジン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メ
チルグリカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミ
ン樹脂等の塩類である。
も本発明の粘膜粘着組成物から運搬することができる。
組成物の約5%ないし約98%、好ましくは約70%ないし95%の水を含む。 任意に、これらの水性組成物に適切量の保存料、緩衝剤、乳化剤、懸濁剤、希
釈剤、天然または合成甘味料、味マスキング剤、着色剤、および香味料も加え、
味の良い、および/または見た目のきれいな最終製品を仕上げる。また、組成物
は、保存寿命を長くし、改善するために、ブチル化ヒドロキシアニソールまたは
ブチル化ヒドロキシトルエン等の抗酸化剤や、メチルまたはプロピルパラベンま
たは安息香酸ナトリウム等の保存料も含むことができる。
の安定性を改良するために、本発明の組成物は任意に約0.005%ないし約3
%、好ましくは約0.01%ないし約1.5%の置換または未置換、短鎖(例えば
C1ないしC6)アルキルまたはアリール カルボン酸、例えばクエン酸、酒石酸
、酪酸、酢酸、リンゴ酸、マレイン酸、琥珀酸、これらの混合物およびこれらの
塩類を含むことができる。クエン酸ナトリウムが特に好ましい。 経口投与型を処方するために用いることができる薬物学的に容認できる担体お
よび賦形剤の特殊例は上の鎮痛薬の部に列挙せるサンシャインらの米国特許に記
載されている。
含む。ここで好適に用いられるのは水性生理食塩液担体である。塩として一般に
塩化ナトリウムを含むこれらの溶液は、レミントンの医薬科学(Remington's Ph
armaceutical Sciences)、19版(1995)、1502ページに詳細に記載
されている。これは参考として本明細書に組み込まれる。塩は溶液中に、重量で
溶液の約0.01%ないし約2%、好ましくは約0.5%ないし約1.0%存在す
る。適切な無毒性の薬物学的に容認される鼻腔用担体は熟練せる当業者には公知
である。明らかに、適切な担体の選択は要求される特定の鼻腔用投与型に依存す
る。例えば活性薬剤が鼻腔用溶液(滴またはスプレーとして使用するための溶液
)、鼻腔用懸濁液、鼻腔用軟膏、鼻腔用ゲルまたは鼻腔用のその他のどの型に処
方されるかによって決まる。好ましい鼻腔用投与型は溶液、懸濁液およびゲルで
ある。これらは大部分が水(精製水であるのが好ましい)であり、そのなかに塩
化ナトリウムを含むのが普通である。少量のその他の成分、例えばpH調節剤(
例えばHClのような酸)、乳化剤または分散剤、緩衝剤、保存料、湿潤剤およ
びゲル化剤等も存在することができる。最も好ましいのは上記鼻腔用組成物が等
張であること、すなわち血液および涙液と同じ浸透圧を有することである。
好ましくは約1%ないし約30%、より好ましくは約5%ないし約20%の濃度
で存在する。これらのコンシステンシー助剤は低分子量モノ−およびポリオール
類であり、グルコース(デキストロース)、フルクトース(レブロース)等の単
糖類;スクロース、ラクトース、マルトース、セロビオース等の二糖類、および
その他の砂糖、リボース、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、イノシト
ール、プロピレングリコール、ガラクトース、マンノース、キシロース、ラムノ
ース、アルタールアルデヒド、転化糖、エタノール、糖蜜、マンニット、ポリエ
チレングリコール、グリセロール、およびこれらの混合物からなる群から選択さ
れる。
らのコンシステンシー助剤は、上記組成物が投与後粘膜上に適度にひろがるよう
に、投与前に上記組成物に適度な粘稠度を与えるために好ましい。より詳しく述
べれば、これらのコンシステンシー助剤は、分散体中の粒子が粘膜のムチンと架
橋してそのムチンによって吸収される速度を低下させ、遅らせる。この結果、ト
リガリングによって組成物の粘度が増加する前に、上記組成物は組織によりよく
拡がり、組織を被覆することができる。
所適用(口腔に噴霧、サチェットまたは一般的局所適用)、および/または鼻腔
内に投与することができる。
する成分類がヒトまたは下等動物に経口、口腔内、および/または鼻腔内投与す
る場合、相容性で、安全であり、適していることを意味する。ここに用いる用語
“相容性”とは、医薬組成物の成分類が通常の使用条件では上記医薬組成物の薬
物学的効力および/または安全性を実質的に減らすような相互作用が起きない仕
方で互いに混合し得ることを意味する。
で、治療すべき症状を顕著に(良い方向に)変化させたり、所望の結果を得るた
めに十分多い、だが重大な副作用を避けるために十分少ない(合理的利益/リス
ク比)シリカ、二酸化チタン、クレイ、または活性薬剤の量を意味する。安全で
有効な量とは、治療すべき特定の症状、治療している患者の年齢および身体条件
、症状のひどさ、治療期間、現在の治療の性質、用いる粒子または活性物質の特
殊な形、および上記粒子または活性物質を担う特定の賦形剤によって変わる。
/または特定成分、例えば鎮痛薬、うっ血除去薬、鎮咳薬、去痰薬、抗ヒスタミ
ン剤、呼吸器系薬剤、胃腸薬等の組成物中のパーセント、放出特性およびその他
の薬物学的パラメーターによって決まる。 通常、約0.2ないし約500mg/kg/日、好ましくは約1ないし約300
mg/kg/日、最も好ましくは約5ないし約200mg/kg/日の上記医薬
組成物が本明細書に記載のように投与される。この量を1日1回またはより好ま
しくは数回(2ないし6回)与えることができ、または治療期間中、持続的除放
剤として与えることもできる。一般に本発明の医薬組成物の各個々量は約1mg
/kgないし約25mg/kg、好ましくは約2mg/kgないし約15mg/
kg、最も好ましくは約3mg/kgないし約10mg/kgの範囲である。こ
れより多い用量も有効であるが、あらゆる薬剤について言えるように、十分注意
して副作用を避けなければならない。
むかまたは吐き出すという方法で投与できる。さらに上記組成物は液体として鼻
腔内に、または経口的に投与し、口腔内に噴霧し、または喉の背側に噴霧するこ
とができる。さらにソフトゲル カプセル(またはその他のソフトカプセル)に
本発明の液体組成物を詰めることができる。その後この液体カプセルを患者が噛
み、液体を口の中、喉、および/または消化管に放出することができる。
び/または滴下)によって塗布し、鼻腔症状を治療するのが好ましい。鼻腔粘膜
への局所適用回数は、個人的または医学的必要性によって変動するが、一般に1
日1回から1日4回の範囲内であり、1日2回が好ましい。一般的には一つの鼻
孔に1ないし4回噴霧する。 本発明の鼻腔用組成物の所望等張性は、例えばすでに存在する塩化ナトリウム
、またはデキストロース、硼酸、クエン酸、酒石酸ナトリウム、燐酸ナトリウム
、燐酸カリウム、プロピレングリコール等の薬物学的に容認されるその他の作用
物質、または無機または有機溶質またはそれらの混合物を用いて実現し得る。塩
化ナトリウムは特にナトリウムイオン含有緩衝剤として好ましい。塩化ナトリウ
ムに匹敵するその他の例はレミントン医薬科学、1491−1497ページ(Al
fonso Gennaro 18版、1990)に開示されている。
らに薄めないことが重要である。さらに薄めると本発明の組成物の粘膜粘着性は
減少または消失するかも知れない。
調製においては、活性成分および粒状成分は従来の製剤技術によって、経口投与
可能の水性医薬用担体に組み込まれる。上記のように、この液体組成物をそのま
ま投与することもできるし、ゼラチンカプセル(またはその他のソフトカプセル
)に入れて投与してもよい。上記ゼラチンカプセルはその後噛み砕いたり、また
は孔をあけることによって組成物を放出する。コロイド分散体/懸濁液の調製法
または製法、および/またはこれらのゼラチンカプセル等への挿入法はレミント
ンの医薬科学、19版、1995、II巻(Alfonso R.Gennaro 編集)、1509
−1518ページおよび1615−1649ページで論じられている。これは参
考として本明細書に組み込まれる。
するものである。これらの実施例は本発明を制限するものではない。
マス粉末を加え、5分間撹拌する。全混合物を超音波処理によってさらに分散さ
せ、確実に完全な均質分散体にする。ペパミント等の香味料、およびサッカリン ナトリウム等の甘味料を加えてもよい。用法: 胃炎患者がスプーンを用いて上記組成物を摂取する。2時間ごとにテーブルス
プーン2杯を投与し、胃粘膜表面に活性薬剤を供給し、不快感を緩和する。
る。均質な分散体が得られた後、水酸化アルミニウム粉末を撹拌しながら加える
。この混合物を超音波エネルギーで処理する(この方法により、小凝集体の形だ
ったシリカ粒子が破壊され、水酸化アルミニウムゲル粒子を被覆するように移動
する)。超音波によって均質分散体が得られた後、最後に2.3%シリカをおだ
やかに撹拌しながら加える。香味料および甘味料を好きなだけ加える。沈降体積
比は1である。用法: 逆流による胸やけを訴える患者はテーブルスプーン1杯の上記組成物を2時間
ごとに呑み込む。上記制酸剤組成物が食道粘膜に接触すると、胸やけの不快感は
ほとんど直ぐにやむ。水酸化アルミニウム制酸剤の若干が遠位食道領域内に保持
され、そこに逆流してくるかも知れない胃酸を全て中和するために待ち構える。
する。ソルビトールを加え、スパーテルを用いて手で混合する。この組成物は濃
いペーストである。クエン酸ナトリウム二水加物を加えて再度混合する。上記組
成物はクエン酸ナトリウムの添加で液化する。超音波エネルギーで、顕微鏡的に
均質な分散体が生成するまで処理する。香味料および甘味料を好きなだけ加える
ことができる。用法: 食道炎にかかっている患者はテーブルスプーン1杯を1日2回、食道炎が治る
まで呑み込む。この組成物の沈降体積比は1である。
で最低1時間撹拌する。炭酸水素カリウムおよび炭酸カルシウムを激しい撹拌下
で加え、均一なコンシステンシーに達するまで撹拌する。スクロースを加え、撹
拌して均一なコンシステンシーを得る。TK−10、一塩基性燐酸カリウム、バ
ニラクリーム香料、および緑色色素を残る2%の水に溶解する。その他の成分に
加え、混合して均一コンシステンシーを得る。0.16%ベンジルアルコールを
パラベンと組み合わせ、その他の成分に加え、混合して均一コンシステンシーを
得る。ミント香料、0.04%ベンジルアルコール、およびWS−3を一緒にし
、その他の成分に加え、均一コンシステンシーになるまで混合する。過酸化水素
を加え、約10分間混合する。この組成物の沈降体積比は1である。ゼロ剪断速
度は256,800パスカル秒である。トリガード速度比は2.37であり、1
00/秒における高剪断速度は0.848パスカル秒である。前記の方法によっ
て唾液中で30回リンスした後の保持されているパーセントは90.3%である
。用法: 胸やけを経験している患者はテーブルスプーン1または2杯を呑み込む。胸や
け痛を緩解するためには一般に1回だけの投与でよく、緩解は非常に早い。
最低1時間撹拌して完全に水和する。次サリチル酸ビスマスを加え、10分間撹
拌する。超音波エネルギーで20分間分散させる。別に、全ての他の成分を残っ
ている2%の水に溶解する。珪酸アルミニウムマグネシウム/ビスマス分散体に
加え、15分間撹拌する。pHを約4.2に調節する。沈降体積比は1である。
ゼロ剪断粘度は 1,090,000 パスカル秒である。トリガード粘度比は1.
26で、高剪断粘度は100/秒で0.705パスカル秒である。前記の方法に
よって唾液中で30回すすいだ後に保持されるパーセントは94.8%である。
1杯を摂取する。上記胸やけの緩和がほとんど直ぐにおきる。症状を緩和する被
覆層が食道に保持され、その後数時間にわたって、その後の逆流現象によるさら
に強い痛みを阻止する。
、完全に水和する。ポリオキシ40ステアレート、クエン酸、クエン酸ナトリウ
ム、安息香酸ナトリウム、およびサッカリンナトリウムを上記珪酸アルミニウム
マグネシウム分散体に加える。一方でエタノールとプロピレングリコールとを合
わせ、混合する。メントール、ユーカリ油、TK10、およびデキストロメトル
ファンを上記エタノール/プロピレングリコール混合物に加える。糖蜜、香味料
および色素を加え、10分間混合する。最終段階でグアヤコール酸グリセリルを
微細に粉砕した粉末として加え、最低10分間混合する。沈降体積比は約0.9
8より大きい。ゼロ剪断粘度は55,400パスカル秒である。トリガード粘度
比は1.33で、高剪断粘度は100/秒で0.282パスカル秒である。
の液体は喉にひろがり、無痛化被膜を作り、咽喉痛およびせきを軽減する。この
無痛化物質は最低1時間は喉に感じられ、液体飲料を飲んでも洗い流されない。
上記組成物は有効量の鎮咳剤、臭化水素酸デキストロメトルファン、も放出する
。喀痰を伴う湿性せきの患者は組成物Bを15cc呑み込む。上記賦形剤の刺激
緩和性と、グアヤコール酸グリセリル去痰薬の作用との組み合わせは高い粘液除
去能力をもたらす。喉の無痛化効果も得られ、鎮咳剤デキストロメトルファンの
有効量が全身的に運ばれる。実施例6の鎮咳剤の代わりにジフェンヒドラミン、
コデイン、ヒドロコドンおよびヒドロモルホンを用いてもよい。
激によるせきを治療するための刺激緩和−および無痛化賦形剤。
る。メントールおよびユーカリ油を加え、混合して澄明溶液にする(補助溶剤溶
液)。水を別の混合溶液に入れる。補助溶剤溶液およびシリカ以外のその他全成
分を加え、撹拌して溶解する。上記補助溶剤溶液を上記水溶液に加える。混合す
る。シリカをプロペラミキサーから、おだやかに混合しながらゆっくりと加える
。シリカを全て加えた後、さらに5−10分間混合を続ける。過剰な混合、また
は高剪断ミキサーで達せられるかも知れないような高すぎる強度の使用は、その
生成物を希薄にし、その粘度安定性を低下させる。混合してガス抜きし、気泡を
除去する。
組み合わせのために、上記組成物は噴霧することができ、喉の背側に薄い噴霧層
として塗布することができる。舌を押し下げ、同時に噴霧分散体を舌上および喉
の背側に向けるように設計された軸と一体になった手で操作する噴霧ポンプおよ
びビンに上記生成物を充填する(CalMar-Albert GmbH 製の、長い喉アダプター
を取り付けた Mistette Mark II)。かぜまたはインフルエンザ後にせきの出る
患者の喉の背側および/または痛みのある腫れた喉に向かって5回(ポンプを)
動かすと、損傷領域に上記分散体1mlが供給される。組成物の大部分は呑み込
まれずに喉および咽頭に留まる。1回の呼吸で組成物中のメントール5mgが揮
発して治療被膜上を運ばれ、肺に引き込まれ、そこでせき反射を緩和する。上記
実施例において、ベンゾカインの代わりにリドカインおよびジブカインのような
局所麻酔剤を用いることができる。これらの組成物は口中洗浄剤として用いるこ
ともできる。この場合は15mlで約30秒間口中をすすいだり、うがいしたり
し、その後はき出す。
チル酸メチル、チモール、ユーカリ油、およびメントールをこの溶媒混液に溶解
する。 2.)別に、カボシル(Cabosil)をプロペラミキサーからしずかに混合しなが
ら水に分散させる。全てのシリカを加えた後に、さらに5−10分間混合を続け
る。過剰の混合、または高剪断ミキサーで達するような高すぎる強度の使用は上
記生成物を希薄にし、粘度安定性を低下させる。安息香酸ナトリウムをシリカ分
散体に加え、しずかに混合して溶解する。 3.)段階1から得られる全溶媒溶液をシリカ分散体に注ぐ。短時間混合してガ
ス抜きし、気泡を除去する。
に水和する。 2.)別の容器中にエタノール、プロピレングリコール、およびグリセリンを入
れ、混合する。メントール、ユーカリ油、およびチモールをこの溶媒混液に加え
、溶液に蓋をして最低10分間撹拌する。 3.)芳香族成分を含む補助溶媒混液を水和クレイに加え、最低5分間しずかに
振とうして混合する。サリチル酸メチル、サッカリンおよびラウリル硫酸ナトリ
ウムを加え、しずかに撹拌しながらさらに15分間混合する。
き出す。口臭の元となる物質を口から効果的に除去し、好ましい、息を爽快にす
る作用物質層が口内および舌の上に薄い層となって残る。
溶解する。別に、二酸化チタンをプロペラミキサーからしずかに混合しながら精
製水に分散させる。残りの成分を上記二酸化チタン/水分散体に加え、おだやか
な混合を続けて成分類を溶解する。最後にエタノールおよびメントール−プロピ
レングリコール溶液を水性部分に加え、前のように混合を約10分間続ける。
を鎮静させる。 上記実施例においてメントールは前記鎮痛剤の部に列挙したNSAIDsに代
えることができる。
他の成分を撹拌によって冷水に溶解する。この溶液を酢酸セルロース膜フィルタ
を通して濾過する。 濾過した溶液を上記クレイ分散体と合一し、最低10分間撹拌する。適量の香
味料を加えておいしい味にする。カンファーおよびユーカリ油を適量加えて使用
中の香りを良くする。この最終混合物を、手操作の鼻腔スプレーポンプ ビンに
満たす。
る。チロキサポルを除く他の全ての成分を加え、さらに10分間おだやかに撹拌
する。チロキサポルを加え、少なくとも20分間撹拌する。ここでも撹拌はおだ
やかに行わなければならない。
散させる。二酸化チタンを加え、1分間激しく混合する、それから10分間しず
かに撹拌を続ける。チロキサポルを除く全ての他の成分を加え、さらに10分間
おだやかに混合する。チロキサポルを加え、少なくとも20分間おだやかに撹拌
し、その際組成物中に空気を同伴しないように注意する。
を1日3回鼻腔に噴霧する。上記組成物の流動性および鼻腔通路を覆う粘液によ
る上記組成物のトリガリングによって、上記組成物と活性薬剤、オキシメタゾリ
ン、が炎症鼻甲介領域内に滞留し、鼻腔内血管に持続性のうっ血除去効果を与え
る。
(N.Kallay)およびマチジェヴィック(E.Matijevic)、Langmuir 1、195ペ
ージ、1985、に開示された方法によって作ることができる。 2.(Cab−O−Sil M5)キャボット社(Cabot Corporation)から入
手できる。 3.(Cab−O−Sil M5)キャボット社から入手できる。 4.日本のカツラから入手できる。 5.IIA型。 6.タカサゴによって製造されたメントール、3−1−メントキシプロパン−1
、2−ジオール。 7.N−エチル−p−メンタン−3−カルボキサミド。 8.IIA型。 9.タカサゴによって製造されたメントール、3−1−メントキシプロパン−1
、2−ジオール。 10.IIA型。 11.均質、球状、表面未被覆、約50nm直径の一次粒子サイズ。これはカレ
イおよびマチジェヴィック、Langmuir 1、195ページ、1985、に開示さ
れた方法によって作ることができる。 12.均質、球状、表面未被覆、約50nm直径の一次粒子サイズ。これはカレ
イおよびマチジェヴィック、Langmuir 1、195ページ、1985、に開示さ
れた方法によって作ることができる。
立つ理想的レオグラムである。この図は粘度の対数に対する、適用した剪断応力
の対数をプロットしたものである。
Claims (24)
- 【請求項1】 経口または口腔内粘膜滞留性の水性液体医薬組成物であって
、(a)上記組成物の約2ないし約50重量%の二酸化チタン コロイド粒子と;
(b)胃腸薬、鎮痛薬、うっ血除去薬、去痰薬、鎮咳薬、抗ヒスタミン剤、気管
支拡張薬、局所麻酔薬、感覚作用剤、口腔ケア剤、種々の呼吸器系薬剤、および
これらの混合物からなる群から選択される医薬品の安全かつ有効量と; を含み、前記組成物は約48時間後に測定した沈降体積比が約0.90より大き
く、トリガード粘度比が最低約1.2であり;胃腸薬は抗コリン作動薬、H2−
受容体拮抗薬、緩下剤、胃粘膜保護剤、胃運動調整剤および prokinetic 剤、プ
ロトンポンプ インヒビタ、下痢止め、H.ピロリ菌の治療に有効な薬、ポリア
ニオン性薬剤、胃腸障害の治療に有効な植物エキス、およびこれらの混合物から
なる群から選択される、前記組成物。 - 【請求項2】 前記組成物が、約48時間後に測定した際、約0.95より
大きい沈降体積比を有する請求項1に記載の組成物。 - 【請求項3】 前記組成物が、約48時間後に測定した際、約0.98より
大きい沈降体積比を有する請求項2に記載の組成物。 - 【請求項4】 前記組成物が最低約1.4のトリガード(triggered)粘度比
を有する請求項1記載の組成物。 - 【請求項5】 前記組成物が最低約1.5のトリガード粘度比を有する請求
項4記載の組成物。 - 【請求項6】 二酸化チタンの濃度が、重量で組成物の約3%ないし約15
%である請求項1記載の組成物。 - 【請求項7】 二酸化チタンが約1ミクロン未満の平均粒子サイズを有する
請求項6記載の組成物。 - 【請求項8】 前記組成物が約2,000パスカル秒より大きいゼロ剪断速
度を有する請求項1記載の組成物。 - 【請求項9】 前記組成物が約7,500パスカル秒より大きいゼロ剪断粘
度を有する請求項8記載の組成物。 - 【請求項10】 鼻腔内粘膜滞留性の水性液体医薬組成物であって、 (a)組成物の約2ないし約50重量%の二酸化チタン コロイド粒子と; (b)胃腸薬、鎮痛薬、うっ血除去薬、去痰薬、鎮咳薬、抗ヒスタミン剤、気管
支拡張薬、局所麻酔薬、感覚作用剤、口腔ケア剤、種々の呼吸器系薬剤、および
これらの混合物からなる群から選択される医薬製剤の安全かつ有効な量 を含み、 前記組成物は約48時間後に測定した際に約0.90より大きい沈降体積比を有
し、最低約1.2のトリガード粘度比を有する 前記組成物。 - 【請求項11】 前記組成物が約48時間後に測定した際に約0.95より
大きい沈降体積比を有する請求項10記載の組成物。 - 【請求項12】 前記組成物が、約48時間後に測定した際に約0.98よ
り大きい沈降体積比を有する請求項11記載の組成物。 - 【請求項13】 前記組成物が最低約1.4のトリガード粘度比を有する請
求項10記載の組成物。 - 【請求項14】 前記組成物が最低約1.5のトリガード粘度比を有する請
求項13記載の組成物。 - 【請求項15】 シリカ濃度が重量で組成物の約3%ないし約15%である
請求項10記載の組成物。 - 【請求項16】 二酸化チタンが約1ミクロン未満の平均粒子サイズを有す
る請求項10記載の組成物。 - 【請求項17】 前記組成物が約2,000パスカル秒より大きいゼロ剪断
粘度を有する請求項10記載の組成物。 - 【請求項18】 前記組成物が約7,500パスカル秒より大きい前記ゼロ
剪断粘度を有する請求項17記載の組成物。 - 【請求項19】 請求項1の組成物の安全かつ有効量のの投与によって消化
管を被覆する方法。 - 【請求項20】 請求項10に記載の組成物の安全かつ有効量の投与によっ
て鼻腔内粘膜を被覆する方法。 - 【請求項21】 請求項1に記載の組成物の安全かつ有効量の投与によって
上気道感染症または上気道組織の刺激または損傷の症状を予防または治療する方
法。 - 【請求項22】 請求項10に記載の組成物の安全かつ有効量の投与によっ
て上気道感染症または上気道組織の刺激または損傷の症状を予防または治療する
方法。 - 【請求項23】 請求項1に記載の組成物の安全かつ有効量の投与によって
消化管に活性薬剤を投与する方法。 - 【請求項24】 請求項10に記載の組成物の安全かつ有効量の投与によっ
て鼻腔粘膜に活性薬剤を投与する方法。
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