JP2002523354A - 口腔用液体粘膜粘着性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、経口、口腔内または鼻腔内粘膜粘着性水性液体医薬組成物であって、重量で上記組成物の約２％ないし約５０％のシリカ、二酸化チタン、クレイおよびこれらの混合物のコロイド粒子と、鎮痛薬、うっ血除去薬、去痰薬、鎮咳薬、抗ヒスタミン剤、感覚作用剤、胃腸薬およびこれらの混合物からなる群から選択される医薬品の安全かつ有効な量とを含んでなり、上記組成物は約０.９０より大きい沈降体積比を有し、トリガード粘度比が最低約１.２である前記組成物に関するものである。本発明はさらに、消化管または鼻腔の粘膜を被覆する方法、特に、上記組成物の安全かつ有効量の投与によって上気道感染症または上気道組織刺激または損傷の症状を予防または治療する方法にも関係する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は口腔内液体粘膜粘着性医薬組成物に関するものである。

【０００２】 （発明の背景） 粘膜粘着は長年にわたり医薬組成物およびドラッグデリバリーに関係する科学
者にとって非常に興味深い技術であった。“粘着”とは二物体が界面力によって
長時間一体に保持される際に、その二物体間、すなわち粘着物と基質（両者共濃
縮された相として存在する）との間の関係を述べるものである。パトリック（Pa
trick R.L.）：序文。“粘着および接着剤に関する論文"、１巻：理論。パトリ
ック、編集者マルセル・デッカー社、ニューヨーク、１９９６、１−７ページ。
“接着剤”は表面結合によって複数の材料を一つに保持することができる物質で
ある。二材料間の接着層の生成によって、二つの自由表面が一つの新しい表面に
なるために、系の総表面エネルギーが減少する。“生体粘着”は、複数の表面の
少なくとも一つが生物由来のものであることを意味する。上記表面が、消化管、
鼻腔、または膣の内面等、粘膜上皮の一つを覆う粘着性粘液層である場合、用語
“粘膜粘着”を用いる。

【０００３】 粘膜粘着物質は広範囲の用途において、特に医薬組成物において有用である。
粘膜粘着組成物は口、食道、口咽頭、および／または胃を長時間にわたりより良
く被覆および保護し、刺激を抑制し、および／または炎症または損傷組織の治癒
を促進することができる。さらに、持続性または長時間の被覆は、治療薬を高濃
度で、高効率的に、低い副作用で粘膜組織に運搬し、および／または活性薬剤を
持続的に放出する基質を作り出す。

【０００４】 本発明の組成物は直接粘膜に適用されるか、経口液体懸濁液として投与される
。よって、胃腸粘膜にうまく、実際に粘着する処方を決めることが必要である。

【０００５】 先行技術の粘膜粘着系のほとんど全ては粘膜粘着性メリットを与えるポリマー
類を必要とする。例えば１９９５年１０月１７日に発行されたサイン（Singh）
らの米国特許第５,４５８,８７９号は、ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（エチ
レングリコール）、ポリ（ビニルアルコール）、ポリ（ビニルピロリジン）、ポ
リ（アクリル酸）、ポリ（ヒドロキシエチルメタクリレート）、ヒドロキシエチ
ル エチル セルロース、ヒドロキシエチル セルロースおよびキトサンおよびそ
れらの混合物からなる群から選択される水溶性粘膜粘着性ポリマーを約０.０５
ないし約２０％含み、好ましくは一種類以上の医薬品、好ましくは鎮咳／感冒薬
、を約０.０１％ないし約５０％濃度で含む固体状の溶解性経口医薬粘膜粘着性
賦形剤を教示している。

【０００６】 粘膜粘着性ポリマー系を教示しているその他の特許公報には：１９９６年２月
１４日に公開されたエスポジト（Esposito）らのＥＰ５２６,８６２、ヴェクト
ルファーマ（Vectorpharma）; １９９１年５月１６日に公開されたサンボルデッ
カー（Sanvordeker）らのＷＯ９１／０６２８９、ワトソン・ラボ（Watson Labs
.）；１９６７年１１月１４日発行のプエツェル（Puetzer）らの米国特許第３,
３５２,７５２号；１９９２年１２月１０日に公開されたフーチェ（Fouche）の
ＷＯ ９２／２１３２５号、ユニオン・メトロポルテイン；１９９３年７月６日
に発行されたロビンソン（Robinson）の米国特許第５,２２５,１９６号、コロン
ビア・ラボラトリーズ；１９９２年６月１１日に公開されたデイビス（Davis）
らのＷＯ９２／０９２８６号、ビーチャム・グループ ＰＬＣ；１９８４年１月
２４日に発行されたムンシ（Munshi）らの米国特許第４,４２７,６８１号、ＲＶ
Ｉ；１９９６年７月１１日に公開されたラディ（Ruddy）らのＷＯ９６／２０６
９６号、イーストマン・コダック；１９９６年１２月１７日発行のラディらの米
国特許第５,８５８,１０８号、ナノシステムズ（Nanosystems）；１９８４年６
月２０日に公開されたボディン（Bodin）らのＥＰ０６２,５７８、ラボラトリー
ズ・ヒューマン・ファーム；１９９７年４月１０日に公開されたメイグナント（
Meignant）のＷＯ９２／１２６００ がある。

【０００７】 発明者は驚くべきことに或る種の医薬材料（二酸化チタン、二酸化珪素、およ
び／またはクレイ）が粘膜粘着効果をもたらすことを発見した。活性薬剤を含む
コロイド水分散液中に或る比率で、流動性液体の形で処方される場合、これらの
材料は糖タンパク質、特にムチンと相互作用し、粘稠ゲルに変化し、効果的な粘
膜粘着系になり得る。たとえその組成物が、これまで粘膜粘着性であると考えら
れてきた物質、例えばポリマー類を含まなくても、この粘着は起きる。本発明の
これら組成物は口、食道、口咽頭、および／または胃を持続的により良く被覆お
よび保護し、咽喉頭炎（“咽頭痛”）のような胃腸管の疾患による刺激、痛みお
よび不快感、およびその他の上気道感染症／症状／刺激等を軽減する。さらに、
これらの組成物は、活性成分を、被刺激領域と密に、濃く、持続的に接触するよ
うに運搬するための基質となり得る。

【０００８】 （発明の概要） 本発明は下記を含んでなり： （ａ）シリカ、二酸化チタン、クレイ、およびこれらの混合物からなる群から選
択されるコロイド粒子を重量で組成物の約２％ないし約５０％； （ｂ）鎮痛薬、うっ血除去薬、去痰薬、鎮咳薬、抗ヒスタミン剤、気管支拡張剤
、局所麻酔薬、感覚作用剤、口腔ケア剤、種々の呼吸器系薬剤、胃腸薬、および
これらの混合物からなる群から選択される医薬品の安全かつ有効な量； その際上記組成物は約０.９０より大きい沈降体積比を有し、上記組成物のトリ
ガー粘度比が最低約１.２である粘膜滞留性水性液体組成物に関する。本発明は
さらに、消化管（鼻腔、口腔、食道、胃および腸）を被覆する方法、特に上気道
感染症状または上気道組織の刺激または損傷を、上記組成物の安全かつ有効量の
投与によって予防または治療する方法に関する。

【０００９】 ここに用いられる全てのパーセントおよび比は重量であり、全測定は、特に指
示しない限り室温で行われる。ここに用いられる“ｍｌ”はミリリットルを意味
し、“ｍｍ”はミリメータを意味し、“ｎｍ”はナノメータを意味する。

【００１０】 （図面の説明） ここに示す図は本発明に用いられる多数の用語および概念をグラフ的に示すた
めに役立つ理想的レオグラムである。この図は粘度の対数に対する、適用した剪
断応力の対数をプロットしたものである。

【００１１】 （発明の詳細な説明） 図は適用した剪断応力の対数を粘度の対数に対してプロットしたものである。
この図は制御応力レオメータによって剪断減粘性液体材料試験で得られる代表的
レオグラムである。実験目的に応じて室温または体温で行うことができる応力ラ
ンプ試験において、最初は非常に低い剪断応力が試料にかかり、徐々に、しかも
連続的に剪断応力を高め、その間ずっと上記試料に生ずる剪断速度を測定する。
図は、液体材料、特に本発明において請求する剪断減粘性液体の粘度および流動
特性に関する用語を定義するために重要である。本明細書に用いる用語“剪断減
粘性”とは、かかる剪断応力が非常に低い場合により高い粘度を有する液体を言
う。より高い剪断力では、剪断減粘性液体はより低い粘度を有する。剪断減粘性
組成物の高剪断応力下におけるこの特徴的低粘度を“高剪断粘度”Ｃと呼ぶ。上
記液体の構造は試験中最初の低剪断応力によってはほとんど乱されないから、そ
の組成物の粘度は大きくは変化しない。しかし剪断応力が増加すると、液の内部
構造が破壊されるにつれ、したがって粘度が減少するにつれて、剪断速度（流動
性）の不釣り合いな増加がみられる。急速な流れがちょうど起き始める際に液に
かかる応力を“降伏応力”（または“降伏値”）Ｂと名づける。

【００１２】 ゼロ剪断粘度Ａは上記液状組成物の内部構造の尺度であり、降伏応力より低い
応力がかけられた場合の粘度である。ゼロ剪断粘度は、感度のよい、制御された
応力レオメータを用いるクリープ コンプライアンス法によって正確に測定でき
る。この方法はゲブハルド シュラム（Gebhard Schramm）著“レオロジーおよび
レオメトリーの実際的方法”、１９９４年、１０７ページ、に記載されている。
これはそのまま参考として本明細書に組み込まれる。液体の試料約０.９ｍｌ容
量をレオメータ（Haake RS150）のプレート上に置き、３５ｍｍ、４゜角の円錐
状測定センサーを測定位置まで下げる。毎秒約２０の平衡剪断を１０ないし２０
秒間かける；その後２分間は応力はかけない。その２分間の終わりに、瞬間応力
をかけ、５分間一定に保持する。このクリープ応力は降伏応力より小さくなけれ
ばならない。ｘ軸上の、クリープ応力がかかる時間に対するｙ軸上の試料に生ず
る歪みのグラフを作成する。このグラフは試験開始時における歪みの瞬間的大き
な増加を示す。或る湾曲期間を経ると、そのグラフは歪みが時間と共に直線に比
例して増加することを示す。この歪み−時間直線の理論的勾配を、かけたクリー
プ応力で割ると、粘度が得られる。クリープ応力が上記液体の降伏応力より低い
限り、このやり方で測定された粘度がゼロ剪断粘度Ａである。本発明のコロイド
懸濁液は高いゼロ剪断粘度を有しなければならない。本発明の組成物のゼロ剪断
粘度は約２,０００パスカル秒より大きくなければならず、好ましくは約７,５０
０ パスカル秒より大きく、より好ましくは約２５,０００パスカル秒より大きく
なければならない。その他に、当業者が使用する用語、並びに一般的概念はロー
リエ Ｌ.シュラム（Laurier L.Schramm）著“コロイドおよび界面科学の用語集
”、米国化学学会、１９９３年、に詳細に記載されている。これはそのまま参考
として本明細書に組み込まれる。

【００１３】 本明細書に用いられる用語“剪断（shear）”とは、機械的剪断応力にさらさ
れた際の流体の変形速度である。単純な流体剪断では流体の連続層が互いに対し
て移動し、その際いずれの層のずれも基準層からの距離に比例する。 二層の相対的ずれを、相互の間隔の距離によって割ったものを“剪断（shear
）”または“剪断歪み（shear strain）”と言う。時間に対してのずれの変化の
程度を剪断速度と言う。

【００１４】 流体に変形を起こすには或る力をかけることが必要である。流体中の或る点の
周囲の平面領域において、減少する面積の限界において、その平面に平行に働く
単位面積あたりの変形力の成分を“剪断応力”という。

【００１５】 粘稠物質の“粘度”（粘度指数とも呼ばれる）は、上記物質にかかる剪断応力
を、生じる剪断速度で割った比率と定義される。より高い粘度を有する物質は、
より低い粘度を有する物質に比べて、流れに対する、または流れを起こし得る力
に対してより高い抵抗性を有する。本明細書に記載する全ての粘度は、特に指示
されない限り約５０／秒の剪断速度の場合の数値である。本明細書に挙げたレオ
ロジー特性の全ては、制御速度モードで或る操作が可能の制御応力−回転式粘度
計で測定できる；例えばハーク社（Haake GmbH）（カールスルー、ドイツ）製の
Haake ＲＳ１５０；ＴＡインスツルメンツ社（ニューカッスル、デラウエア）
製の Carrimed ＣＳＬ５００ 制御応力レオメータ；およびレオメトリック サイ
エンティフィック社（Rheometric Scientific）（ピスカタウェイ、ＮＪ）製の
レオメトリック ＳＲ５等。

【００１６】 本発明は消化管および／または胃腸管の上皮にコーティング基質を形成するコ
ロイド懸濁液を含む粘膜粘着性組成物に関するものである。本明細書に用いる用
語“コロイド（の）”とは、微細な固体物質であって、ＴｉＯ₂、ＳｉＯ₂、およ
び／またはクレイ（別の液相に分散された）が一般には１０ミクロン未満の粒子
サイズを有するか、またはそれら粒子が約１から約１０００ｎｍまでの少なくと
も一種類の大きさを有する上記微細固体物質を言う。本発明の固体粒子の粒子サ
イズは、コロイドの大きさ（約１ｎｍないし約１０ミクロン）、好ましくは約１
,０００ｎｍ以下である。小さい粒子サイズでは粒子の表面積が増加し、粒子の
ムチンへの吸着または架橋がより大きくなる。

【００１７】 本明細書に用いる用語“コロイド懸濁液”は、実質的に固体であるコロイド粒
子が、別の組成物または状態、例えば水等、の連続相に分散している系を言う。
本発明のコロイド懸濁液は消化管および／または胃腸管の粘膜上皮上にコーティ
ング基質を形成する。

【００１８】 本明細書に用いられる用語“粘膜粘着性”または“生体粘着性”とは、粘膜上
皮に塗付された天然または合成物質が粘液層に粘着し、通常は粘膜層に新しい界
面を形成する現象を言う。（CRC Critical Reviews in Ther Drug Carrier、５
巻、１版（１９８８）２１ページ）。一般に粘膜粘着は物理的または化学的プロ
セスまたはその両方によって起きる。このメカニズムは J.Controlled Release
、２巻（１９８２）、２５７ページおよび J.Controlled Release、１８巻（１
９９２）２４９ページに記載されている。上記の参考文献はそのまま参考として
本明細書に組み込まれる。

【００１９】 ここに用いられる用語“粘膜滞留性”（または“滞留性”）とは、消化管を通
って諸物質を運搬する縦方向の筋繊維収縮と環状の筋繊維収縮とからなる正常な
生理的推進メカニズムに対する抵抗の度合い、すなわち蠕動に対する抵抗の度合
いを言う。また“粘膜滞留性”は消化管を通る液体の洗浄力および溶解力に対す
る組成物の抵抗程度でもある。発明者は液体組成物の、消化管組織および／また
は胃腸管組織上を被覆し、胃腸液の剪断およびすすぎ力に抵抗する傾向を測定す
る試験を考案し、使用した。この試験は胃腸治療組成物が食道粘膜に結合し、そ
こに固定する性能を測定するために用いられた方法、フィッツパトリック（L.R.
Fitzpatrick）らの“ウサギ食道モデルにおけるスクラルファートとサリチル酸
ビスマス組成物との比較”、Gastroenetrology、１０８巻、Ａ９４ページ、に基
づいている。この参考文献はそのまま参考として本明細書に組み込まれる。この
方法では、ウサギまたはラットの新たに集めた食道を約２ｃｍ長さの部分に切る
。この組織をガラス棒で裏返し、粘膜表面が表に出るようにする。その後この粘
膜表面を上記組成物に浸すことができる。好ましいレオロジー特性を有する組成
物類はその粘膜上に広がり、その後密集した被覆層を形成する傾向を有する。機
械的力および洗浄に対する抵抗は、その被覆された組織を消化液に垂直に浸して
何回も往復運動させることによって測定できる。消化液中における３０回のすす
ぎの終わりに、その組織に塗付されたまま残っている組成物の量を、組成物が粘
膜滞留性を有するかどうかを決定するために有効な数字であるとした。（消化液
は唾液、胃液、腸液、これらの混合物、そして米国薬局方２３巻、１９９５（US
Pharmacopeial Convention、ロックヴィル、MD）、２０５３ページに開示され
ている模擬胃液 ＴＳ ＵＳＰ等である。） これは、上記組成物の一成分に対して特異的な化学分析法によって、または、
容易に測定できる非拡散性コロイド マーカー材料を試験前に上記組成物中に挿
入することによって定量できる。本発明の粘膜滞留性組成物類では、模擬唾液中
で３０回すすいだ後、最初の量の少なくとも約８０％がまだ組織に粘着して残り
、好ましくは最低約８５％、より好ましくは最低約９０％が残っている。この試
験に用いられる模擬唾液はＴ．フクヤマ、Ｓ．カタヨリ、Ｓ．ノモトの、“互い
に接触させた金およびアマルガムの腐食”、J.Dent.Res.４２巻、１９６３年、
１１８３−１１９７ページ、にしたがって調製し、ｍｇ／ｍｌであらわして：Ｋ
Ｃｌ ０.４；ＮａＣｌ ０.４；Ｎａ₂ＳＯ₄ ０.０１３；ＭｇＣｌ₂ ０.０１８；
Ｋ₂ＨＰＯ₄ ４.２；ＫＨ₂ＰＯ₄ ３.２、ＫＯＨ ０.１９、およびウシ上顎下粘液
４.０を含む。

【００２０】 消化管異常の治療に用いる本発明の粘膜滞留性組成物は、模擬胃液中で３０回
すすいだ後、最初の量の少なくとも約８０％がまだ組織に粘着し、好ましくは最
低約８５％、より好ましくは最低約９０％が組織に粘着している。

【００２１】 ここに用いる用語“消化管”とは、鼻腔、口腔、食道、胃、および小腸によっ
て形成される消化管部分を指す。

【００２２】 ここに用いる用語“糖タンパク質”は炭水化物基を有するタンパク質化合物を
含む結合タンパク質群を言う。糖タンパク質は分解すると、酸化銅のアルカリ溶
液を還元し得る生成物を与える。糖タンパク質には粘液、ムコイド、および軟骨
タンパク質等がある。ここに用いる用語“粘液”には、唾液、胃腸液に含まれ、
および／または消化管および胃腸管の組織表面に結合しているものなどがある。
粘液は体内で作られ、粘膜表面を滑らかにし、保護する。それはタンパク質主鎖
からなり、そこに多くの多糖鎖が結合している。乾燥状態では、粘液物質は７０
ないし８０重量％が炭水化物である。粘液は高分子であり、長さ４−６ミクロン
にも達する糸状の鎖を形成し、それに吸着する粒子のコロイド懸濁液を効果的に
架橋する。（ニュートラ（Neutra M.R.）およびフォルスナー（Forstner F.J.）
著、“胃腸粘液：合成、分泌および機能”、消化管の生理学（Physiology of Ga
strointestinal Tract）、１９８７、９７５−１００９ページ）。

【００２３】 美的観点から容認できる懸濁液を提供するためには、上記懸濁液が、振った場
合、および／または、スプーン、カップ、またはその他の定量器に注ぐ場合に希
薄であることが望ましい。このような振とうおよび注入によって上記懸濁液は約
１０ないし約１,０００／秒の剪断速度にさらされる。さらに、呑み込む際に液
体は約１０ないし約１００／秒の剪断速度にさらされる。上記懸濁液は、呑み込
む際に非常に希薄で、消化管および胃腸管上に十分にひろがり、それらをコーテ
ィングできることも重要である。 より詳細に述べれば、約１００／秒の一定の剪断速度にさらされる際に、本発
明の液体組成物は約１.５パスカル秒未満、好ましくは約０.７５パスカル秒未満
、より好ましくは約０.５パスカル秒未満の粘度を有する。

【００２４】 本発明の組成物（以後は上記組成物とする）の消化管粘膜表面への接触および
混和が引き金となって上記組成物がより粘稠なゲル様混合物に変換するように、
本発明の固体粒子を選択、処方しなければならない。言い換えれば、上記組成物
が胃腸管内の液と混じり合った後、上記組成物の粘度は、混合前の組成物の粘度
より、または胃腸管内膜の液体混合物だけの粘度より大きい。 組成物のトリガーされた粘度比（“Ｔ”）の数値は、組成物が前記のゲル化特
性をあらわす程度を決定するために有用である。トリガード粘度比を決定するた
めの式および操作を以下に示す。

【００２５】 本発明の組成物が最低約１.２、より好ましくは最低約１.４、最も好ましくは
最低約１.５のトリガード粘度比をあらわすことが望ましい。その際上記トリガ
ード粘度は下記の式によって決まる：

【００２６】

【数１】

【００２７】 上記式中、η_g＝ゲルの粘度 上記式中、η_f＝本発明の組成物の粘度

【００２８】 ここに用いる用語“ゲル”は粘液／唾液 混合物と本発明の組成物との組み合
わせから生成する物質のことである。 本発明のトリガード粘度比を決定するための粘液唾液混合物はｍｇ／ｍｌベー
スで次のものを含む：ＫＣｌ ３.３２；ＮａＣｌ ３.３２；Ｎａ₂ＳＯ₄ ０.１０
８；ＭｇＣｌ₂ ０.１５０；Ｋ₂ＨＰＯ₄ ３４.８６；ＫＨ₂ＰＯ₄ ２６.５６、Ｋ
ＯＨ １.５７、およびウシ上顎下粘液 ８３。商業的には粘液はシグマケミカル
社（セントルイス、ＭＯ）からウシ上顎下粘液Ｉ型、カタログ番号＃Ｍ４５０３
として入手できる。

【００２９】 組成物のトリガード粘度比は下記の方法によって決定できる。先ず第一に、組
成物の粘度（η_f）を剪断速度５０／秒を用いてレオメーターで測定する。η_fの
測定のために組成物０.９ｍｌを Haak ＲＳ１５０ レオメータのプレート上に置
く。温度を通常の室温の範囲、約２３℃にコントロールする。測定装置ではカバ
ーを用いて、試験中の試料からの水分蒸発を防止する。３５ｍｍ直径、４゜角の
円錐測定装置を上記試料上まで下げ、約２０／秒の平衡剪断を２０秒間かける。
応力が全くかからない２分間の休止時間後、５０／秒の一定剪断速度を６５秒間
かける。６０秒の時点に機器から粘度η_fを読む。

【００３０】 η_gの測定のためには、上記の粘液／唾液混合物０.５ｍｌを上記組成物４.５
ｍｌと一緒にし、二者を５分間おだやかに混合する。その後、η_fの測定に用い
たものと同じレオメータのプレート上に置く。ただし温度はヒトの正常体温、３
７℃にコントロールする。η_fの測定の際と同一のレオメータ測定プログラムを
用いる。トリガード粘度係数を上記式に記載されるように、η_fおよびη_gから計
算する。

【００３１】 本発明の粘膜粘着性分散体は次のような種々の利点を有する：胸やけまたは消
化不良などの刺激を誘起することが知られている酸、ペプシン、胆汁、食物また
は飲料から粘膜を保護する；せき、または咽喉痛を誘起し、または鼻づまりをお
こす外因性または内因性刺激物から粘膜を保護する；潰瘍、胃内容物逆流などに
よる損傷粘膜の治癒を促進する；粘膜に活性薬剤を持続的に固定する；粘膜上に
または消化管および／または胃腸管全体に活性薬剤を持続的に放出する等。本発
明の組成物は炎症および／または損傷組織並びに正常粘膜組織上をコーティング
することができる。

【００３２】 好ましくは本発明の組成物は生体粘着性ポリマー、特に高分子ポリマーをごく
少量だけ含み、好ましくは約１％未満、より好ましくは約０.５％未満含む。生
体粘着性ポリマー、特に高分子ポリマー；例えば１９９５年１０月１７日発行の
サイ（Singh）らの米国特許第５,４５８,８７９号に開示されているような分子
量が最低 ２０００であるポリマー等が実質的には含まれないのがさらにより好
ましい。この特許公報はそのまま参考として本明細書に組み込まれる。本発明の
組成物がポリマーを含む場合は、ポリマーに対するコロイド粒子（クレー、シリ
カ、および／または二酸化チタン）の比が最低１０：１、好ましくは最低２０：
１；より好ましくは最低約３５：１ないし４５：１であるのが好ましい。

【００３３】沈降体積比 本発明の組成物のもう一つの重要な特徴は、上記組成物が（約４８時間後に）
約０.９０より大きい、好ましくは約０.９５より大きい、より好ましくは約０.
９８より大きい、さらにより好ましくは約１より大きい沈降体積比を有すること
である。沈降体積比は上記組成物の試料を透明ガラス製の目盛りシリンダーに注
意深く充填し、そのシリンダーにキャップをして蒸発を防ぎ、上記組成物を撹乱
しないために、ひどく振動しないようにして静置する。最低４８時間後、シリン
ダーの総占有体積（Ｖ_o）、および懸濁液の成分の沈下によって生成した、総体
積より小さい沈降物の究極的体積（Ｖ_u）を測定する。この方法は、マーチン、
リーおよびフェビガー著 Physical Pharmacy（マルヴァーン、ＰＡ、１９９３
）４８０ページ、１８章の“目の粗い分散体（Coarse Dispersions）”に説明さ
れている。これは参考として本明細書に組み込まれる。沈降体積比は占有体積に
対する究極体積の比（Ｖ_u／Ｖ_o）である。

【００３４】 本発明の組成物のコロイド粒子が、沈降体積比１.０となるのに必要な濃度よ
り大きい濃度を有するのが好ましい。

【００３５】粒状成分 本発明の組成物は粘膜粘着効果をもたらす粒状成分を安全かつ有効な量だけ含
む。上記粒状成分はシリカ、二酸化チタン、クレイおよびこれらの混合物から選
択されるコロイド粒子を含む。

【００３６】二酸化珪素（シリカ） 二酸化珪素は重量で組成物の約２％ないし約５０％、好ましくは約３％ないし
約２０％、より好ましくは約４％ないし約９％の量存在する。入手可能のあらゆ
る形、例えばヒュームドシリカ、沈降二酸化珪素、コロイド二酸化珪素、コアセ
ルベートまたはゲル等が本発明に使用できる。ヒュームドシリカは約５ないし約
２０重量％で特に効果的である。これらのシリカ粒子は例えばメチルシロキサン
で表面が化学的に改質され、被膜の親水性物質に対する組織バリヤ特性を高める
。 小さい粒子サイズの二酸化珪素、すなわち約１ミクロン未満の平均粒子サイズ
を有する二酸化珪素が好ましい。

【００３７】二酸化チタン 二酸化チタンは重量で組成物の約２％ないし約５０％の濃度、好ましくは約３
％ないし約２０％、より好ましくは約４％ないし約９％の濃度で存在する。入手
し得る医薬級の二酸化チタンのいずれの形も、上記のようにそれらの形が粘液と
相互作用し、ここに詳述したような容認できる沈降体積比を効率的に獲得する限
り、本発明に使用できる。このような形としてはルチル形、アナターゼ結晶形、
非晶質型、および本発明の目的のために容認できるその他のあらゆる形がある。
これらの二酸化チタン粒子は例えばアルミナ、シリカまたはその他の安定化剤で
化学的に表面改質でき、親水性物質に対する上記被膜の組織バリヤ特性を高める
ことができる。

【００３８】 二酸化チタンの製造に用いられる二つの主要プロセスは、スルフェートおよび
塩化物である。これらのプロセスは、その後の処理およびコーティングによる粒
子表面改質を伴うのが普通である。二酸化チタンの改質のためには、表面特性に
影響を与える或る種の添加剤、例えば、結晶表面にチタン酸亜鉛を形成する亜鉛
塩、アルミナ、シリカ、およびチタニアコーティング類を水性分散体中で使用す
る。追加的に二酸化チタンは有機性表面処理剤によってさらに改質することがで
きる。有機性表面処理剤には表面活性剤、飽和および不飽和脂肪酸、オレイン酸
、脱水ひまし油酸、およびこれらの化合物の誘導体、およびそれらの混合物があ
る。二酸化チタンの表面特性のより詳細はリッター（H.S.Ritter）著“二酸化チ
タン顔料の表面特性”、顔料ハンドブック（Pigment Handbook）、Chem.Div.PPG
Ind.,（１９７３）、３巻、１６９−１８４ページ、に見いだされる。

【００３９】 小さい粒子サイズの二酸化チタン、すなわち平均粒子サイズが約１ミクロン未
満の二酸化チタンが好ましい。より好ましいのは、組成物が約２０ｎｍないし約
４００ｎｍの平均粒子サイズ、より好ましくは約５０ｎｍの平均粒子サイズを有
する未被覆の二酸化チタンを含んでなることである。二酸化チタンおよびシリカ
製品としてはワーナー・ジェンキンソン社（S.プレンフィールド、ＮＪ）；デグ
ッサ（Degussa）（リッジフィールド パーク、ＮＪ）；キャボット社（Cabot Co
rp.）、（トスコラ、ＩＬ）から入手できるものがある。

【００４０】クレイ クレイは重量で組成物の約２％ないし約５０％、好ましくは約３.５％ないし
約２０％、より好ましくは約４.０％ないし約１０％量存在する。クレイは、ア
ルミニウム、マグネシウム、カリウム、鉄、およびその他の比較的豊富でない元
素類、特にアルカリおよびアルカリ土類金属の層状含水（構造的ヒドロキシル基
を含む）珪酸塩であるクレイミネラル微粒子からなる。アルミニウム、マグネシ
ウムおよび鉄の珪酸塩が好ましい。アルミニウムの珪酸塩がより好ましい。コー
ルマン石、サポー石、およびサファーリン等のスメクタイト鉱物に天然に生ずる
珪酸アルミニウム マグネシウム（または珪酸マグネシウム アルミニウム）が好
ましい。本発明において有用な精製珪酸アルミニウム マグネシウムは、Ｒ.Ｔ.
ヴァンデルビルト・カンパニーによって製造されるヴィーガム（Veegum）として
容易に手に入る。

【００４１】 クレイは種々の量の非粘土鉱物、例えば石英、方解石、長石および黄鉄鉱等も
含むことができる。本発明に有用な好ましいクレイは水膨潤性粘土である。

【００４２】 本明細書に用いる用語“クレイ”には、カオリナイト、白陶土、ディッカイト
、ナクライト、ハロイ石等のカオリン鉱物；リザルダイト、ハロイサイト、クリ
ソタイル、アンチゴライト、カーロスチュラナイト、アメスタイト、クローンス
テット石、シャモス石、ベルチーリン、ガリーライト等の蛇紋石鉱物；タルク；
パイロフィライト；フェリパイロフィライト；モントモリロナイト、バイデライ
ト、ノントロナイト、ヘクトライト、サポナイト、ソーコナイト、メドモンタイ
ト、ピメライト、ベントナイト等のスメクタイト類；レジケート、ブラヴァイサ
イト、分解雲母、ハイドロマイカ、ハイドロムスコヴァイト、含水イライト、含
水雲母、Ｋ−雲母、雲母クレイ、およびセリサイト等のイライト鉱物類；ペグマ
タイト、ムスコヴァイト、および金雲母等の雲母；マーガライト（真珠雲母）お
よびクリントナイト等の脆性雲母；海緑石；セラドン石；クロライト（緑泥石）
およびバーミキュライト、例えばペンニン、クリノクロア、シャモ石、ナイマイ
ト、バイレイクロア、ドンバスサイト、クッカイト、sudoite、フランクリンフ
ァーナシート等；パリゴルスカイトおよびセピオライト鉱物、例えばアタパルジ
ャイト等；アロファンおよびイモゴライト；タルク−クロライト等の混合層粘土
鉱物類；およびこれらの混合物がある、ただしこれらに制限するものではない。

【００４３】 好適クレイはカオリン鉱物類、スメクタイト類、雲母およびこれらの混合物か
らなる群から選択される。ラポナイト、ベントナイト、ヘクトライト、サポナイ
ト、モントモリロナイト類およびこれらの混合物からなる群から選択されるクレ
イがより好ましい。 コロイドクレイのような入手できるどの形も本発明に使用できる；例えば珪酸
アルミニウムマグネシウム、マグネシウム ベントナイト、アタパルジャイト、
ベントナイト マグマ ナトリウム等。

【００４４】 本発明に有用なクレイとしては、採掘天然クレイおよび合成クレイの両方があ
る。上記クレイは薬物学的に容認されるものでなければならない。本発明に有用
なクレイおよび粘土鉱物のより詳細な説明は下記の三文献に見いだされる（この
各々はそのまま参考として本明細書に組み込まれる）：カーク−オスマー（Kirk
-Othmer）、化学工学百科辞典、第４版、６巻、３８１−４２３ページ；デル（D
ell,D.J.）“パーソナルケア製品におけるスメクタイトクレイ”、Cosmetics &
Toiletries、１０８巻、１９９３年５月、７９−８５ページ；およびテング（Th
eng B.K.G.）、“クレイ−ポリマー複合体の形成および特性”、Developments i
n Soil Science ９巻。クレイとしては、サザーン クレー プロダクツ（Souther
n Clay Products）（ゴンザレツ、ＴＸ）；ジェネリケム（Generichem）（トト
ワ、ＮＪ）；Ｒ.Ｔ.ヴァンデルビルト（ノーウォーク、ＣＴ）；スメクタイト社
（カスパー、ＮＹ）から提供される製品類がある。

【００４５】活性薬剤 本発明の組成物は（ａ）鎮痛薬、（ｂ）うっ血除去薬、（ｃ）去痰薬、（ｄ）
鎮咳薬、（ｅ）抗ヒスタミン剤、（ｆ）気管支拡張剤、（ｇ）局所麻酔薬、（ｈ
）感覚作用薬、（ｉ）口腔ケア剤、（ｊ）種々の呼吸器系薬剤、（ｋ）胃腸薬、
およびこれらの混合物からなる群から選択される少なくとも一種類の医薬品の安
全かつ有効な量を含む。医薬品の濃度は、特に指示しない限り、重量で、組成物
の約０.０１％ないし約５０％、好ましくは約０.１％ないし約３５％である。上
記活性薬剤は水溶性でも、わずかに水溶性でも、水不溶性でもよく、一般に最低
１ミクロンの粒子サイズを有する。

【００４６】鎮痛薬 本発明に有用な鎮痛薬には麻薬性および非麻薬性鎮痛薬があり、下記のものを
含む：メントール、アセタミノフェン、ＮＳＡＩＤｓ、サリチレート類、例えば
アスピリン、サルサレート、サリチル酸ナトリウム、ジフルニサル、およびこれ
らの混合物、インドメタシンおよびＮＳＡＩＤｓ（ＮＳＡＩＤｓにはプロピオン
酸誘導体類、酢酸誘導体類、フェナム酸誘導体類、ビフェニルカルボン酸誘導体
類およびオキシカム類がある）の光学的活性異性体類またはラセミ体または活性
代謝産物、例えばフェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケ
トプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジン、エトドラク、インドメタシン、
ケトロラク、ナブメトン、スリンダク、トルメチン、メクロフェナメート、メフ
ェナム酸、ピロキシカム、ブロムフェナク、カルプロフェン、チアプロフェン酸
、シクロプロフェン、ジクロフェナク、ベンチドミン、薬物学的に容認されるこ
れらの塩、およびこれらの混合物等。これらの全て、並びに許容量範囲は下記に
記載されている：１９９８年６月７日に発行されたサンシャイン（Sunshine）ら
の米国特許第 4,749,720 号；１９９８年６月７日に発行されたサンシャインら
の米国特許第 4,749,721 号；１９９８年６月７日に発行されたサンシャインら
の米国特許第 4,749,722 号；１９９８年６月７日に発行されたサンシャインら
の米国特許第 4,749,723 号；１９９８年６月７日に発行されたサンシャインら
の米国特許第 4,749,711 号；１９９８年６月７日に発行されたサンシャインら
の米国特許第 4,749,697 号；１９９８年１１月８日に発行されたサンシャイン
らの米国特許第 4,783,465 号；１９８６年１０月２８日に発行されたサンシャ
インらの米国特許第 4,619,934 号；１９８９年６月２０日に発行されたサンシ
ャインらの米国特許第 4,840,962 号；１９９０年３月６日に発行されたサンシ
ャインらの米国特許第 4,906,625 号；１９９１年６月１８日に発行されたサン
シャインらの米国特許第 5,025,019号；１９８５年１１月１２日に発行サンシャ
インらの米国特許第 4,552,899 号、事実と比較（Facts and comparisons）、１
９９８年、２４２−２６０ページ、これらは全てそのまま参考として本明細書に
組み込まれる。

【００４７】うっ血除去剤、去痰薬、鎮咳薬 本発明の組成物に使用するために用意された血除去剤には、偽性エフェドリン
、フェニルプロパノールアミン、フェニレフリン、エピネフリン、エフェドリン
、薬物学的に容認されるこれらの塩類、およびこれらの混合物がある。

【００４８】 本発明に好適に使用できる去痰薬（粘液分解剤としても知られる）にはガイフ
ェネシン、ヨー素化グリセロール、グリセリル ガイアコレート、抱水テルピン
、塩化アンモニウム、Ｎ−アセチルシステインおよびブロムヘキシン、アンブロ
キソール、ヨウ化物、薬物学的に容認できるこれらの塩類、およびこれらの混合
物がある。

【００４９】 本発明に好適に使用できる鎮咳薬には、メントール（鎮痛薬としても用いるこ
とができる）、デキストロメトルファン、クロフェジアノール、カルベタペンタ
ン、カラミフェン、ノスカピン、ジフェンヒドラミン、コデイン、ヒドロコデイ
ン、ヒドロモルホン、ホミノベン、ベンゾナテート、薬物学的に容認できるこれ
らの塩類、およびこれらの混合物がある。

【００５０】 これら成分の全て、並びにそれらの許容量範囲は下記に記載されている： 上に鎮痛薬に関して列挙したサンシャインの米国特許類；１９８６年１０月２８
日に発行されたサンシャインらの米国特許第４,６１９,９３４号、事実と比較、
１９９８年、１７３−２２８ページ。これらはそのまま参考として本明細書に組
み込まれる。

【００５１】抗ヒスタミン薬 本発明に好適に使用できる抗ヒスタミン薬の例としては鎮静性および非鎮静性
抗ヒスタミン薬がある。例えばジフェンヒドラミン、クレマスチン、クロルフェ
ニラミン、デキスクロルフェニラミン、デキスブロムフェニラミン、トリプロリ
ジン、ドキシラミン、トリペレナミン、シプロヘプタジン、カルビノアキシム、
ドキシラミン、ブロムジフェンヒドラミン、ヒドロキシジン、ピリラミン、プロ
メタジン、アクリバスチン、ＡＨＲ−１１３２５、フェニンダミン、アステミゾ
ール、アザタジン、アゼラスチン、セチリジン、エバスチン、フェクソフェナジ
ン、ケトチフェン、ロドキシン、ロラチジン、デスカルボエトキシロラタジン、
レボカバスチン、メキタジン、オキサトミド、セタスチン、タジフィリン、テメ
ラスチン、テルフェナジン、トリペレナミン、テルフェナジン カルボキシレー
ト、フェニルトロキサミン、フェニラミン、薬物学的に容認されるこれらの塩類
、薬物学的に有効なこれらの代謝産物、光学的活性異性体またはラセミ体、およ
びこれらの混合物がある。これらの抗ヒスタミン薬の全て、並びにそれらの許容
量範囲は次に記載されている：上に鎮痛薬に関して列挙したサンシャインらの米
国特許類；事実と比較、１９９８、１８８−１９５ページ。これはそのまま参考
として本明細書に組み込まれる。

【００５２】気管支拡張薬 硫酸テルブタリン、イソエタリン、アミノフィリン、オキシトリフィリン、ダ
イフィリン、エチルノルエピネフリン、イソプロテレノール、エピネフリン、イ
ソプレナリン、メタプロテレノール、ビトテロール、テオフィリン、アルブテロ
ール、イソプロテレノールおよびフェニレフリン二酒石酸塩、ビトルテロール、
硫酸エフェドリン、酢酸ピルブテロール、薬物学的に容認されるこれらの塩類、
およびこれらの混合物等の気管支拡張薬も有用である。これらの気管支拡張薬の
全て、並びにそれらの許容量範囲は事実と比較、１９９８、１７３ｂ−１７９ｅ
に記載されている。これはそのまま参考として本明細書に組み込まれる。

【００５３】局所麻酔薬 局所麻酔薬にはリドカイン、ジブカイン、ジクロニン、ベンゾカイン、ブタン
ベン、テトラカイン、プラモキシン、薬物学的に容認されるこれらの塩類、およ
びこれらの混合物がある。これら薬剤の全て、並びにそれらの許容量範囲は事実
および比較、１９９８、６０１−６０７ページに記載されている。これはそのま
ま参考として本明細書に組み込まれる。

【００５４】感覚作用物質 冷感剤、唾液分泌剤、温感剤からなる群から選択される感覚作用物質も本発明
において有用である。これらの作用物質は重量で組成物の約０.００１％ないし
約１０％、好ましくは約０.１％ないし約１％の濃度で組成物中に存在するのが
好ましい。

【００５５】 適切な冷感剤にはカルボキサミド類、メントール類、チモール、カンファー、
とうがらし、フェノール、ユーカリ油、ベンジルアルコール、サリチルアルコー
ル、エタノール、丁子蕾油、およびヘキシルレゾルシノール、ケタール類、ジオ
ール類、およびこれらの混合物がある。好ましい冷感剤は１９７９年１月２３日
に発行されたワトソンらの米国特許第４,１３６,１６３号に教示されているＮ−
エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド（スターリング オーガニックス（S
terling Organics）から供給されるＷＳ−３）のようなパラメンタン カルボキ
シアミド剤である。 この特許公報はそのまま参考として本明細書に組み込まれる。また別の好ましい
パラメンタン カルボキシアミド剤は、Ｎ,２,３−トリメチル−２−イソプロピ
ルブタナミド（ＷＳ−２３として知られる）、およびＷＳ−３とＷＳ−２３との
混合物である。

【００５６】 その他の好ましい冷感剤は、メントール、３−１−メントキシプロパン−１、
２−ジオール（タカサゴ香料株式会社、東京、日本、から供給されるＴＫ−１０
として知られるもの）、ハールマン＆ライマー社（Haarmann and Reimer）製の
ＭＧＡとして知られるメントン グリセロール アセタール、ハールマン＆ライマ
ー社製のフレスコラート として知られているメチルラクテート、およびこれら
の混合物からなる群から選択される。 その他の冷感剤には環状スルホン類およびスルホキシド類等がある；これらの全
ては１９７７年６月２８日に発行された米国特許第４,０３２,６６１号に記載さ
れている。これはそのまま参考として本明細書に組み込まれる。 本明細書に用いられる用語“メントール”および“メンチル”は、これらの化合
物の右旋性−および左旋性異性体およびラセミ混合物も含む。 ＴＫ−１０は、１９８４年７月１９日に発行され、参考として本明細書に組み込
まれるアマノ（Amano）らの米国特許第４,４５９,４２５号に詳細に記載されて
いる。

【００５７】 本発明の唾液分泌剤にはタカサゴ香料株式会社（東京、日本）によって製造さ
れるジャンブ（Jambu） がある。

【００５８】 温感剤にはトウガラシおよび、ニコチン酸ベンジル等のニコチン酸エステル類
がある。

【００５９】種々の呼吸器系薬剤 ザファールカスト（zafirlukast）、ジロイトン（zileuton）等のロイコトリ
エン受容体拮抗薬；コルチコステロイド類、その他のステロイド類、ベクロメタ
ゾン、フルニソリド、トリアムシノロン等の経鼻吸入製剤；アセチルシステイン
等の粘液分解剤；イプラトロピウム ブロミド等の抗コリン作動薬；クロモリン
ナトリウム、ネドクロミルナトリウム；肺表面活性剤；およびこれらの混合物か
らなる群から選択される種々の呼吸器系薬剤も本発明において有用である。

【００６０】 これらの作用物質は重量で組成物の約０.００１％ないし約１０％、より好ま
しくは約０.１％ないし約５％の濃度で組成物中に存在するのが好ましい。

【００６１】オーラルケア剤 本発明の活性薬剤は、プラーク、歯肉炎、歯周病、口臭、および虫歯等、口腔
疾患の治療のために有用な薬剤も含むことができる。これらの薬剤には抗菌剤、
フッ化物、抗炎症薬、ビスホスホネート類、歯石除去剤、例えばピロホスホネー
ト類等、Ｈ−２受容体拮抗剤、およびこれらの混合物が含まれる。

【００６２】抗菌薬 抗菌薬も本発明の組成物中に存在し得る。このような薬剤には、メルク イン
デックス、１１版（１９８９）、１５２９ページ（エントリーＮｏ.９５７３）
にある米国特許第３,５０６,７２０号および１９８８年１月７日公開のビーチャ
ム グループ、ＰＣＬ、の欧州特許出願第０,１２５,１５９１号に記載されてい
るトリクロサン、５−クロロ−２−（２、４−ジクロロフェノキシ）−フェノー
ル；クロルヘキシジン（メルク インデックス、ｎｏ．２０９０）；アレキシジ
ン（メルクインデックス、ｎｏ．２２２）；ヘキセチジン（メルクインデックス
、ｎｏ．４６２４）；サンギナリン（メルクインデックス、ｎｏ．８３２０）；
塩化ベンザルコニウム（メルクインデックス、ｎｏ．１０６６）；サリチルアニ
リド（メルクインデックス、ｎｏ．８２９９）；臭化ドミフェン（メルクインデ
ックス、ｎｏ．３４１１）；塩化セチルピリジニウム（ＣＰＣ）（メルクインデ
ックス、ｎｏ．２０２４）；塩化テトラデシルピリジニウム（ＴＰＣ）；塩化Ｎ
−テトラデシル−４−エチルピリジニウム（ＴＤＥＰＣ）；オクテニジン；デル
モピノール、オクタピノール、およびその他のピペリジノ誘導体；nicin製剤；
亜鉛／錫イオン製剤；オーグメンチン、アモキシシリン、テトラサイクリン、ド
キシサイクリン、ミノサイクリン、およびメトロニダゾール等の抗生物質類；ナ
イスタチン、タンニン酸（口辺ヘルペス、口唇疱疹、および口腔潰瘍上に保護膜
を形成する）、クロトリマゾール、過酸化カルバミド、アムレキサノックス（ア
フタ性潰瘍の治療に処方される）；および上記抗菌性抗プラーク剤の類似物およ
び塩類があるが、これらに制限するものではない。抗菌剤は一般に本発明の組成
物の約０.１ないし約５重量％を構成する。

【００６３】抗炎症薬 抗炎症薬も本発明の組成物中の活性薬剤として存在し得る。これらの薬は上の
鎮痛薬の部分に開示されている。抗炎症薬は一般的に本発明の組成物の約０.０
０１ないし約５重量％を占める。

【００６４】フッ化物イオン 本発明は遊離フッ化物イオンを組み込むこともできる。好ましい遊離フッ化物
イオンはフッ化ナトリウム、フッ化錫、フッ化インジウム、およびモノフルオロ
燐酸ナトリウムによってもたらされる。フッ化ナトリウムが最も好ましい遊離フ
ッ化物イオンである。１９６０年７月２６日に発行されたノリス（Norris）らの
米国特許第２,９４６,７２５号および１９７２年７月１８日発行のウィダー（Wi
dder）らの米国特許第３,６７８,１５４号はこのような塩類並びにその他のもの
も開示している。これらの特許はそのまま参考として本明細書に組み込まれる。

【００６５】 本発明の組成物は約５０ｐｐｍないし約３５００ｐｐｍ、より好ましくは約５
００ｐｐｍないし約３０００ｐｐｍの遊離フッ化物イオンを含むことができる。

【００６６】歯石除去剤 本発明は歯石除去剤、好ましくはピロホスフェート イオン ソース（ピロホス
フェート塩から生成する）も含むことができる。本発明の組成物に有用なピロホ
スフェート塩としては、ジアルカリ金属ピロホスフェート塩、テトラアルカリ金
属ピロホスフェート塩、およびこれらの混合物がある。水和型および非水和型の
ピロ燐酸二水素二ナトリウム（Ｎａ₂Ｈ₂Ｐ₂Ｏ₇）、ピロ燐酸四ナトリウム（Ｎａ ₄ Ｐ₂Ｏ₇）、およびピロ燐酸四カリウム（Ｋ₄Ｐ₂Ｏ₇）が好適歯石除去剤である。
本発明の組成物において、ピロホスフェート塩は次の三つのうちの一つの形で存
在する：実質的に溶解性のピロホスフェート、実質的に不溶性のピロホスフェー
ト、または溶解性ピロホスフェートと不溶性ピロホスフェートとの混合物。

【００６７】 実質的に溶解性であるピロホスフェートを含む組成物とは、少なくとも１種類
のピロホスフェートイオン ソースが、少なくとも約１.０％の遊離ピロホスフェ
ートイオンを与えるのに十分な量存在する組成物のことである。遊離ピロホスフ
ェートイオンの量は約１％ないし約１５％、好ましくは約１.５％ないし約１０
％、最も好ましくは約２％ないし約６％である。遊離ピロホスフェートイオンは
、組成物のｐＨによって、種々のプロトン化状態で存在し得る。

【００６８】 実質的に不溶性であるピロホスフェートを含む組成物とは、組成物中に溶解す
る総ピロホスフェート塩をたった２０％程度しか含まない組成物、好ましくは組
成物中に溶解する総ピロホスフェートを約１０％未満含む組成物のことである。
ピロ燐酸四ナトリウムはこれらの組成物の好ましいピロ燐酸塩である。ピロ燐酸
四ナトリウムは無水塩の形でも、十水和物の形でもよく、または本組成物中で固
体状で安定な、他のいかなる種類でもよい。上記塩は結晶形または無晶形の固体
粒状形であり、その塩の粒子サイズは、審美的に容認でき、使用中容易に溶解で
きるように十分小さいのが好ましい。これらの組成物の製造の際に有用なピロ燐
酸塩の量は酒石抑制有効量であり、一般に重量で組成物の約１.５％ないし約１
５％、好ましくは約２％ないし約１０％、最も好ましくは約３％ないし約８％で
ある。 組成物は溶解性および不溶性ピロ燐酸塩の混合物を含んでもよい。上記のピロ燐
酸塩のいずれも使用できる。

【００６９】 ピロ燐酸塩はカーク＆オスマー、化学工学百科辞典、３版、１７巻、Wiley-In
terscience Publishers（１９８２）に、より詳細に記載されている。これはカ
ーク＆オスマーに挿入された全ての参考文献も含んで、そのまま参考として本明
細書に組み込まれる。

【００７０】 ピロ燐酸塩の代わりに、またはこれと組み合わせて用いられる任意の作用物質
は、ポリアミノプロパン スルホン酸（ＡＭＰＳ）、クエン酸亜鉛三水和物、ポ
リホスフェート類、ジホスフェート類（例：ＥＨＤＰ；ＡＨＰ）、ポリペプチド
類（ポリアスパラギン酸およびポリグルタミン酸等）、およびこれらの混合物等
である。

【００７１】Ｈ−２受容体拮抗薬 １９９４年３月１５日に発行されたシンガー（Singer）らの米国特許第 5,294
,433号に開示された化合物類を含む選択的Ｈ−２拮抗薬も本発明の活性薬剤であ
る。これはそのまま参考として本明細書に組み込まれる。

【００７２】胃腸薬 本発明に好適に使用できる胃腸薬の例としては、抗コリン作動薬、例えばアト
ロピン、クリジニウムおよびジシクロミン等；制酸剤、例えば水酸化アルミニウ
ム、塩基性ビスマス塩（例：次サリチル酸ビスマス、ラニチジン クエン酸ビス
マス、次クエン酸ビスマス、次硝酸ビスマス、ポリ硫酸化糖類のアルミニウムま
たはビスマス塩、例えばアルミニウム スクロース オクタスルフェートまたはビ
スマススクロース オクタスルフェート）、シメチコン、炭酸カルシウムおよび
マガルドレート（２１ＣＦＲ３３３１.１１にはその他の制酸剤の例も見いだす
ことができる、これは参考として本明細書に組み込まれる）；Ｈ₂受容体拮抗薬
、例えばシメチジン、ファモチジン、ニザチジンおよびラニチジン等；緩下剤、
例えばビサコジル、ピコスルフェート、およびカサントロール（緩下剤のその他
の例が連邦政府官報５０巻、１０号、１９８５年１月１５日、２１５２−５８ペ
ージに見いだされる。これは参考として本明細書に組み込まれる）；スクラルフ
ァートおよび含水スクラルファートゲル等の胃粘膜保護剤；シサプリド、メトコ
ロプラミドおよびエイサプロード等の胃運動調節−および prokinetic 剤；プロ
トンポンプ インヒビタ類、例えばオメプラゾール、ランゾプラゾール、および
、ジフェノキシレートおよびロペラミド等の下痢止め；潰瘍を起こす細菌である
ピロリ菌を増殖阻止または殺菌する薬剤、例えばアモキシシリン、メトロニダゾ
ール、エリスロマイシン、またはニトロフラントイン、および１９９３年１０月
２６日発行のマーシャル（Marshall）の米国特許第５,２５６,６８４号、プロク
ター＆ギャンブル社、に開示されているその他のピロリ菌阻止剤等：これはその
まま参考として本明細書に組み込まれる；潰瘍およびその他の胃腸障害の治療に
有効なポリアニオン性物質、例えばアミロペクチン、カラゲナン、デキストリン
硫酸、イノシトール六燐酸、またはその他の類似の薬剤等がある。

【００７３】 用語“薬物学的に容認される塩類”とは、無機ベースおよび有機ベースを含む
薬物学的に容認される無毒性ベースから調製される塩類を言う。無機ベースから
誘導される塩類は、ナトリウム−、カリウム−、リチウム−、アンモニア−、カ
ルシウム−、マグネシウム−、第一鉄−、亜鉛−、マンガン（II）−、アルミニ
ウム−、第二鉄−、マンガン（III）塩等である。薬物学的に容認される有機無
毒性ベースから誘導される塩類には、第一、第二、第三、および第四アミン類、
天然発生性置換アミン等の置換アミン、環状アミン、塩基性イオン交換樹脂の塩
類がある：例えばトリエチルアミン、トリプロピルアミン、２−ジメチルアミノ
エタノール、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジエチルアミノエタノール、
リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、Ｎ−エチルピペリ
ジン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メ
チルグリカミン、テオブロミン、プリン類、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミ
ン樹脂等の塩類である。

【００７４】 胃腸障害に有効であることが知られている植物エキスまたはその他の天然物質
も本発明の粘膜粘着組成物から運搬することができる。

【００７５】薬物学的に容認できる賦形剤 本発明のコロイド懸濁液の液相は一般には水である。これらの組成物は重量で
組成物の約５％ないし約９８％、好ましくは約７０％ないし９５％の水を含む。 任意に、これらの水性組成物に適切量の保存料、緩衝剤、乳化剤、懸濁剤、希
釈剤、天然または合成甘味料、味マスキング剤、着色剤、および香味料も加え、
味の良い、および／または見た目のきれいな最終製品を仕上げる。また、組成物
は、保存寿命を長くし、改善するために、ブチル化ヒドロキシアニソールまたは
ブチル化ヒドロキシトルエン等の抗酸化剤や、メチルまたはプロピルパラベンま
たは安息香酸ナトリウム等の保存料も含むことができる。

【００７６】 固体粒子の確実な分散体を調製し、それによって特にシリカ含有組成物のため
の安定性を改良するために、本発明の組成物は任意に約０.００５％ないし約３
％、好ましくは約０.０１％ないし約１.５％の置換または未置換、短鎖（例えば
Ｃ₁ないしＣ₆）アルキルまたはアリール カルボン酸、例えばクエン酸、酒石酸
、酪酸、酢酸、リンゴ酸、マレイン酸、琥珀酸、これらの混合物およびこれらの
塩類を含むことができる。クエン酸ナトリウムが特に好ましい。 経口投与型を処方するために用いることができる薬物学的に容認できる担体お
よび賦形剤の特殊例は上の鎮痛薬の部に列挙せるサンシャインらの米国特許に記
載されている。

【００７７】薬物学的に容認される水性鼻腔用賦形剤 鼻腔用組成物では、本発明の組成物は薬物学的に容認される鼻腔内投与担体を
含む。ここで好適に用いられるのは水性生理食塩液担体である。塩として一般に
塩化ナトリウムを含むこれらの溶液は、レミントンの医薬科学（Remington's Ph
armaceutical Sciences）、１９版（１９９５）、１５０２ページに詳細に記載
されている。これは参考として本明細書に組み込まれる。塩は溶液中に、重量で
溶液の約０.０１％ないし約２％、好ましくは約０.５％ないし約１.０％存在す
る。適切な無毒性の薬物学的に容認される鼻腔用担体は熟練せる当業者には公知
である。明らかに、適切な担体の選択は要求される特定の鼻腔用投与型に依存す
る。例えば活性薬剤が鼻腔用溶液（滴またはスプレーとして使用するための溶液
）、鼻腔用懸濁液、鼻腔用軟膏、鼻腔用ゲルまたは鼻腔用のその他のどの型に処
方されるかによって決まる。好ましい鼻腔用投与型は溶液、懸濁液およびゲルで
ある。これらは大部分が水（精製水であるのが好ましい）であり、そのなかに塩
化ナトリウムを含むのが普通である。少量のその他の成分、例えばｐＨ調節剤（
例えばＨＣｌのような酸）、乳化剤または分散剤、緩衝剤、保存料、湿潤剤およ
びゲル化剤等も存在することができる。最も好ましいのは上記鼻腔用組成物が等
張であること、すなわち血液および涙液と同じ浸透圧を有することである。

【００７８】任意のコンシステンシー助剤 任意に、コンシステンシー助剤が重量で組成物の約０.１％ないし約５０％、
好ましくは約１％ないし約３０％、より好ましくは約５％ないし約２０％の濃度
で存在する。これらのコンシステンシー助剤は低分子量モノ−およびポリオール
類であり、グルコース（デキストロース）、フルクトース（レブロース）等の単
糖類；スクロース、ラクトース、マルトース、セロビオース等の二糖類、および
その他の砂糖、リボース、グリセリン、ソルビトール、キシリトール、イノシト
ール、プロピレングリコール、ガラクトース、マンノース、キシロース、ラムノ
ース、アルタールアルデヒド、転化糖、エタノール、糖蜜、マンニット、ポリエ
チレングリコール、グリセロール、およびこれらの混合物からなる群から選択さ
れる。

【００７９】 これらの化合物は本発明の組成物に高い物理的安定性を与える。その上、これ
らのコンシステンシー助剤は、上記組成物が投与後粘膜上に適度にひろがるよう
に、投与前に上記組成物に適度な粘稠度を与えるために好ましい。より詳しく述
べれば、これらのコンシステンシー助剤は、分散体中の粒子が粘膜のムチンと架
橋してそのムチンによって吸収される速度を低下させ、遅らせる。この結果、ト
リガリングによって組成物の粘度が増加する前に、上記組成物は組織によりよく
拡がり、組織を被覆することができる。

【００８０】組成物の使用法および製法 本発明の組成物は安全かつ有効量を経口投与（投与量を呑み込む）、口腔に局
所適用（口腔に噴霧、サチェットまたは一般的局所適用）、および／または鼻腔
内に投与することができる。

【００８１】 ここに使用する用語“薬物学的に容認される”とは、本発明の組成物中に存在
する成分類がヒトまたは下等動物に経口、口腔内、および／または鼻腔内投与す
る場合、相容性で、安全であり、適していることを意味する。ここに用いる用語
“相容性”とは、医薬組成物の成分類が通常の使用条件では上記医薬組成物の薬
物学的効力および／または安全性を実質的に減らすような相互作用が起きない仕
方で互いに混合し得ることを意味する。

【００８２】 ここに用いる“安全かつ有効な量”とは、健全な医学的／歯科的判断の範囲内
で、治療すべき症状を顕著に（良い方向に）変化させたり、所望の結果を得るた
めに十分多い、だが重大な副作用を避けるために十分少ない（合理的利益／リス
ク比）シリカ、二酸化チタン、クレイ、または活性薬剤の量を意味する。安全で
有効な量とは、治療すべき特定の症状、治療している患者の年齢および身体条件
、症状のひどさ、治療期間、現在の治療の性質、用いる粒子または活性物質の特
殊な形、および上記粒子または活性物質を担う特定の賦形剤によって変わる。

【００８３】 上記薬物学的粘膜粘着組成物の投与量は、１回の投与に必要な活性成分および
／または特定成分、例えば鎮痛薬、うっ血除去薬、鎮咳薬、去痰薬、抗ヒスタミ
ン剤、呼吸器系薬剤、胃腸薬等の組成物中のパーセント、放出特性およびその他
の薬物学的パラメーターによって決まる。 通常、約０.２ないし約５００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは約１ないし約３００
ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは約５ないし約２００ｍｇ／ｋｇ／日の上記医薬
組成物が本明細書に記載のように投与される。この量を１日１回またはより好ま
しくは数回（２ないし６回）与えることができ、または治療期間中、持続的除放
剤として与えることもできる。一般に本発明の医薬組成物の各個々量は約１ｍｇ
／ｋｇないし約２５ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約２ｍｇ／ｋｇないし約１５ｍｇ／
ｋｇ、最も好ましくは約３ｍｇ／ｋｇないし約１０ｍｇ／ｋｇの範囲である。こ
れより多い用量も有効であるが、あらゆる薬剤について言えるように、十分注意
して副作用を避けなければならない。

【００８４】 本発明の液体組成物は口腔を上記組成物ですすぎ、その後その組成物を呑み込
むかまたは吐き出すという方法で投与できる。さらに上記組成物は液体として鼻
腔内に、または経口的に投与し、口腔内に噴霧し、または喉の背側に噴霧するこ
とができる。さらにソフトゲル カプセル（またはその他のソフトカプセル）に
本発明の液体組成物を詰めることができる。その後この液体カプセルを患者が噛
み、液体を口の中、喉、および／または消化管に放出することができる。

【００８５】 鼻腔用組成物は安全かつ有効量の上記組成物を鼻腔粘膜に局所適用（噴霧およ
び／または滴下）によって塗布し、鼻腔症状を治療するのが好ましい。鼻腔粘膜
への局所適用回数は、個人的または医学的必要性によって変動するが、一般に１
日１回から１日４回の範囲内であり、１日２回が好ましい。一般的には一つの鼻
孔に１ないし４回噴霧する。 本発明の鼻腔用組成物の所望等張性は、例えばすでに存在する塩化ナトリウム
、またはデキストロース、硼酸、クエン酸、酒石酸ナトリウム、燐酸ナトリウム
、燐酸カリウム、プロピレングリコール等の薬物学的に容認されるその他の作用
物質、または無機または有機溶質またはそれらの混合物を用いて実現し得る。塩
化ナトリウムは特にナトリウムイオン含有緩衝剤として好ましい。塩化ナトリウ
ムに匹敵するその他の例はレミントン医薬科学、１４９１−１４９７ページ（Al
fonso Gennaro １８版、１９９０）に開示されている。

【００８６】 本発明の組成物の用量を投与する際には上記組成物を水またはその他の液でさ
らに薄めないことが重要である。さらに薄めると本発明の組成物の粘膜粘着性は
減少または消失するかも知れない。

【００８７】 本発明の液体組成物は従来の製剤技術によって調製される。液体経口投与型の
調製においては、活性成分および粒状成分は従来の製剤技術によって、経口投与
可能の水性医薬用担体に組み込まれる。上記のように、この液体組成物をそのま
ま投与することもできるし、ゼラチンカプセル（またはその他のソフトカプセル
）に入れて投与してもよい。上記ゼラチンカプセルはその後噛み砕いたり、また
は孔をあけることによって組成物を放出する。コロイド分散体／懸濁液の調製法
または製法、および／またはこれらのゼラチンカプセル等への挿入法はレミント
ンの医薬科学、１９版、１９９５、II巻（Alfonso R.Gennaro 編集）、１５０９
−１５１８ページおよび１６１５−１６４９ページで論じられている。これは参
考として本明細書に組み込まれる。

【００８８】

【実施例】

以下の実施例は、必須成分も任意成分も組み合わせた本発明の実施態様を説明
するものである。これらの実施例は本発明を制限するものではない。

【００８９】実施例１ 胃腸障害のための次サリチル酸ビスマス含有分散体。

【００９０】

【表１】

【００９１】製法： ＴｉＯ₂を水に加え、均質分散体が得られるまで撹拌する。次サリチル酸ビス
マス粉末を加え、５分間撹拌する。全混合物を超音波処理によってさらに分散さ
せ、確実に完全な均質分散体にする。ペパミント等の香味料、およびサッカリン ナトリウム等の甘味料を加えてもよい。用法： 胃炎患者がスプーンを用いて上記組成物を摂取する。２時間ごとにテーブルス
プーン２杯を投与し、胃粘膜表面に活性薬剤を供給し、不快感を緩和する。

【００９２】実施例２ 遠位の食道および食道括約筋を特に標的とする、水酸化アルミニウム制酸剤。

【００９３】

【表２】

【００９４】製法： シリカを精製水に加えて撹拌することによって６％シリカ水性分散体を調製す
る。均質な分散体が得られた後、水酸化アルミニウム粉末を撹拌しながら加える
。この混合物を超音波エネルギーで処理する（この方法により、小凝集体の形だ
ったシリカ粒子が破壊され、水酸化アルミニウムゲル粒子を被覆するように移動
する）。超音波によって均質分散体が得られた後、最後に２.３％シリカをおだ
やかに撹拌しながら加える。香味料および甘味料を好きなだけ加える。沈降体積
比は１である。用法： 逆流による胸やけを訴える患者はテーブルスプーン１杯の上記組成物を２時間
ごとに呑み込む。上記制酸剤組成物が食道粘膜に接触すると、胸やけの不快感は
ほとんど直ぐにやむ。水酸化アルミニウム制酸剤の若干が遠位食道領域内に保持
され、そこに逆流してくるかも知れない胃酸を全て中和するために待ち構える。

【００９５】実施例３ 高い粘膜被覆性および滞留性を有するスクラルファート分散体。

【００９６】

【表３】

【００９７】製法： Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌと水とを混合し、均質な分散体が得られるまで手で振とう
する。ソルビトールを加え、スパーテルを用いて手で混合する。この組成物は濃
いペーストである。クエン酸ナトリウム二水加物を加えて再度混合する。上記組
成物はクエン酸ナトリウムの添加で液化する。超音波エネルギーで、顕微鏡的に
均質な分散体が生成するまで処理する。香味料および甘味料を好きなだけ加える
ことができる。用法： 食道炎にかかっている患者はテーブルスプーン１杯を１日２回、食道炎が治る
まで呑み込む。この組成物の沈降体積比は１である。

【００９８】実施例４ 改良された食道滞留性を有する炭酸カルシウム含有制酸剤。

【００９９】

【表４】

【０１００】製法： ２％を除いた水の全てを珪酸アルミニウムマグネシウムと混合し、高剪断速度
で最低１時間撹拌する。炭酸水素カリウムおよび炭酸カルシウムを激しい撹拌下
で加え、均一なコンシステンシーに達するまで撹拌する。スクロースを加え、撹
拌して均一なコンシステンシーを得る。ＴＫ−１０、一塩基性燐酸カリウム、バ
ニラクリーム香料、および緑色色素を残る２％の水に溶解する。その他の成分に
加え、混合して均一コンシステンシーを得る。０.１６％ベンジルアルコールを
パラベンと組み合わせ、その他の成分に加え、混合して均一コンシステンシーを
得る。ミント香料、０.０４％ベンジルアルコール、およびＷＳ−３を一緒にし
、その他の成分に加え、均一コンシステンシーになるまで混合する。過酸化水素
を加え、約１０分間混合する。この組成物の沈降体積比は１である。ゼロ剪断速
度は２５６,８００パスカル秒である。トリガード速度比は２．３７であり、１
００／秒における高剪断速度は０.８４８パスカル秒である。前記の方法によっ
て唾液中で３０回リンスした後の保持されているパーセントは９０.３％である
。用法： 胸やけを経験している患者はテーブルスプーン１または２杯を呑み込む。胸や
け痛を緩解するためには一般に１回だけの投与でよく、緩解は非常に早い。

【０１０１】実施例５ 胸やけを直すための改良食道滞留性を有する次サリチル酸ビスマス含有液体。

【０１０２】

【表５】

【０１０３】製法： ２％を除いた全ての水を珪酸アルミニウムマグネシウムと混合し、高剪断下で
最低１時間撹拌して完全に水和する。次サリチル酸ビスマスを加え、１０分間撹
拌する。超音波エネルギーで２０分間分散させる。別に、全ての他の成分を残っ
ている２％の水に溶解する。珪酸アルミニウムマグネシウム／ビスマス分散体に
加え、１５分間撹拌する。ｐＨを約４.２に調節する。沈降体積比は１である。
ゼロ剪断粘度は １,０９０,０００ パスカル秒である。トリガード粘度比は１.
２６で、高剪断粘度は１００／秒で０.７０５パスカル秒である。前記の方法に
よって唾液中で３０回すすいだ後に保持されるパーセントは９４.８％である。

【０１０４】用法： 胸やけを経験している患者は、その不快感が始まると直ぐにテーブルスプーン
１杯を摂取する。上記胸やけの緩和がほとんど直ぐにおきる。症状を緩和する被
覆層が食道に保持され、その後数時間にわたって、その後の逆流現象によるさら
に強い痛みを阻止する。

【０１０５】実施例６ 咽喉痛およびせきの治療のための刺激緩和性賦形剤

【０１０６】

【表６】

【０１０７】製法： 水全量を珪酸アルミニウムマグネシウムと混合し、高剪断で最低１時間撹拌し
、完全に水和する。ポリオキシ４０ステアレート、クエン酸、クエン酸ナトリウ
ム、安息香酸ナトリウム、およびサッカリンナトリウムを上記珪酸アルミニウム
マグネシウム分散体に加える。一方でエタノールとプロピレングリコールとを合
わせ、混合する。メントール、ユーカリ油、ＴＫ１０、およびデキストロメトル
ファンを上記エタノール／プロピレングリコール混合物に加える。糖蜜、香味料
および色素を加え、１０分間混合する。最終段階でグアヤコール酸グリセリルを
微細に粉砕した粉末として加え、最低１０分間混合する。沈降体積比は約０.９
８より大きい。ゼロ剪断粘度は５５,４００パスカル秒である。トリガード粘度
比は１.３３で、高剪断粘度は１００／秒で０.２８２パスカル秒である。

【０１０８】用法： 上記組成物１５ｃｃを、せきまたは咽喉痛の患者にスプーンで投与すると、こ
の液体は喉にひろがり、無痛化被膜を作り、咽喉痛およびせきを軽減する。この
無痛化物質は最低１時間は喉に感じられ、液体飲料を飲んでも洗い流されない。
上記組成物は有効量の鎮咳剤、臭化水素酸デキストロメトルファン、も放出する
。喀痰を伴う湿性せきの患者は組成物Ｂを１５ｃｃ呑み込む。上記賦形剤の刺激
緩和性と、グアヤコール酸グリセリル去痰薬の作用との組み合わせは高い粘液除
去能力をもたらす。喉の無痛化効果も得られ、鎮咳剤デキストロメトルファンの
有効量が全身的に運ばれる。実施例６の鎮咳剤の代わりにジフェンヒドラミン、
コデイン、ヒドロコドンおよびヒドロモルホンを用いてもよい。

【０１０９】実施例７ せきで刺激された咽喉痛を無痛化し、芳香族メントールを持続的に運搬して刺
激によるせきを治療するための刺激緩和−および無痛化賦形剤。

【０１１０】

【表７】

【０１１１】製法： エチルアルコールＵＳＰとプロピレングリコールとを分離した容器中で混合す
る。メントールおよびユーカリ油を加え、混合して澄明溶液にする（補助溶剤溶
液）。水を別の混合溶液に入れる。補助溶剤溶液およびシリカ以外のその他全成
分を加え、撹拌して溶解する。上記補助溶剤溶液を上記水溶液に加える。混合す
る。シリカをプロペラミキサーから、おだやかに混合しながらゆっくりと加える
。シリカを全て加えた後、さらに５−１０分間混合を続ける。過剰な混合、また
は高剪断ミキサーで達せられるかも知れないような高すぎる強度の使用は、その
生成物を希薄にし、その粘度安定性を低下させる。混合してガス抜きし、気泡を
除去する。

【０１１２】用法： 静止時には高粘度であるが高剪断では劇的な剪断減粘性を示すという際立った
組み合わせのために、上記組成物は噴霧することができ、喉の背側に薄い噴霧層
として塗布することができる。舌を押し下げ、同時に噴霧分散体を舌上および喉
の背側に向けるように設計された軸と一体になった手で操作する噴霧ポンプおよ
びビンに上記生成物を充填する（CalMar-Albert GmbH 製の、長い喉アダプター
を取り付けた Mistette Mark II）。かぜまたはインフルエンザ後にせきの出る
患者の喉の背側および／または痛みのある腫れた喉に向かって５回（ポンプを）
動かすと、損傷領域に上記分散体１ｍｌが供給される。組成物の大部分は呑み込
まれずに喉および咽頭に留まる。１回の呼吸で組成物中のメントール５ｍｇが揮
発して治療被膜上を運ばれ、肺に引き込まれ、そこでせき反射を緩和する。上記
実施例において、ベンゾカインの代わりにリドカインおよびジブカインのような
局所麻酔剤を用いることができる。これらの組成物は口中洗浄剤として用いるこ
ともできる。この場合は１５ｍｌで約３０秒間口中をすすいだり、うがいしたり
し、その後はき出す。

【０１１３】実施例８ 爽快感および持続作用を有する口臭予防口中浄化剤。

【０１１４】

【表８】

【０１１５】製法： 組成物Ａ： １．）エタノール、プロピレングリコール、およびグリセリンを混合する。サリ
チル酸メチル、チモール、ユーカリ油、およびメントールをこの溶媒混液に溶解
する。 ２．）別に、カボシル（Cabosil）をプロペラミキサーからしずかに混合しなが
ら水に分散させる。全てのシリカを加えた後に、さらに５−１０分間混合を続け
る。過剰の混合、または高剪断ミキサーで達するような高すぎる強度の使用は上
記生成物を希薄にし、粘度安定性を低下させる。安息香酸ナトリウムをシリカ分
散体に加え、しずかに混合して溶解する。 ３．）段階１から得られる全溶媒溶液をシリカ分散体に注ぐ。短時間混合してガ
ス抜きし、気泡を除去する。

【０１１６】組成物Ｂ： １．）水全量をクレイと混合し、高剪断下で最低１時間振とうしてクレイを完全
に水和する。 ２．）別の容器中にエタノール、プロピレングリコール、およびグリセリンを入
れ、混合する。メントール、ユーカリ油、およびチモールをこの溶媒混液に加え
、溶液に蓋をして最低１０分間撹拌する。 ３．）芳香族成分を含む補助溶媒混液を水和クレイに加え、最低５分間しずかに
振とうして混合する。サリチル酸メチル、サッカリンおよびラウリル硫酸ナトリ
ウムを加え、しずかに撹拌しながらさらに１５分間混合する。

【０１１７】用法： 洗浄液１０ないし２０ｍｌを口中に含み、３０秒間徹底的にすすぎ、その後は
き出す。口臭の元となる物質を口から効果的に除去し、好ましい、息を爽快にす
る作用物質層が口内および舌の上に薄い層となって残る。

【０１１８】実施例９ 口内痛みどめのどシロップ。

【０１１９】

【表９】

【０１２０】製法： メントールおよびレモン香料をプロピレングリコールとエタノールとの混液に
溶解する。別に、二酸化チタンをプロペラミキサーからしずかに混合しながら精
製水に分散させる。残りの成分を上記二酸化チタン／水分散体に加え、おだやか
な混合を続けて成分類を溶解する。最後にエタノールおよびメントール−プロピ
レングリコール溶液を水性部分に加え、前のように混合を約１０分間続ける。

【０１２１】用法： 喉に痛みおよび炎症がある患者に１時間に１回、茶サジ１杯を与え、炎症組織
を鎮静させる。 上記実施例においてメントールは前記鎮痛剤の部に列挙したＮＳＡＩＤｓに代
えることができる。

【０１２２】実施例１０ 粘膜滞留性鼻腔うっ血除去スプレー

【０１２３】

【表１０】

【０１２４】製法： 組成物Ａ： 水総量の半分に最低１時間の高剪断混合によってクレイを分散させる。全ての
他の成分を撹拌によって冷水に溶解する。この溶液を酢酸セルロース膜フィルタ
を通して濾過する。 濾過した溶液を上記クレイ分散体と合一し、最低１０分間撹拌する。適量の香
味料を加えておいしい味にする。カンファーおよびユーカリ油を適量加えて使用
中の香りを良くする。この最終混合物を、手操作の鼻腔スプレーポンプ ビンに
満たす。

【０１２５】組成物Ｂ： 少なくとも１０分間おだやかに撹拌することによってシリカを水中に分散させ
る。チロキサポルを除く他の全ての成分を加え、さらに１０分間おだやかに撹拌
する。チロキサポルを加え、少なくとも２０分間撹拌する。ここでも撹拌はおだ
やかに行わなければならない。

【０１２６】組成物Ｃ： 少なくとも３０分間しずかに撹拌することによってキサンタンゴムを水中に分
散させる。二酸化チタンを加え、１分間激しく混合する、それから１０分間しず
かに撹拌を続ける。チロキサポルを除く全ての他の成分を加え、さらに１０分間
おだやかに混合する。チロキサポルを加え、少なくとも２０分間おだやかに撹拌
し、その際組成物中に空気を同伴しないように注意する。

【０１２７】用法： うっ血のある患者は、上記溶液のいずれかの５ないし５００マイクロリットル
を１日３回鼻腔に噴霧する。上記組成物の流動性および鼻腔通路を覆う粘液によ
る上記組成物のトリガリングによって、上記組成物と活性薬剤、オキシメタゾリ
ン、が炎症鼻甲介領域内に滞留し、鼻腔内血管に持続性のうっ血除去効果を与え
る。

【０１２８】表１〜表１０における注： １．均質、球状、表面未被覆、約５０ｎｍ直径の一次粒子サイズ。これはカレイ
（N.Kallay）およびマチジェヴィック（E.Matijevic）、Langmuir １、１９５ペ
ージ、１９８５、に開示された方法によって作ることができる。 ２．（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｍ５）キャボット社（Cabot Corporation）から入
手できる。 ３．（Ｃａｂ−Ｏ−Ｓｉｌ Ｍ５）キャボット社から入手できる。 ４．日本のカツラから入手できる。 ５．IIＡ型。 ６．タカサゴによって製造されたメントール、３−１−メントキシプロパン−１
、２−ジオール。 ７．Ｎ−エチル−ｐ−メンタン−３−カルボキサミド。 ８．IIＡ型。 ９．タカサゴによって製造されたメントール、３−１−メントキシプロパン−１
、２−ジオール。 １０．IIＡ型。 １１．均質、球状、表面未被覆、約５０ｎｍ直径の一次粒子サイズ。これはカレ
イおよびマチジェヴィック、Langmuir １、１９５ページ、１９８５、に開示さ
れた方法によって作ることができる。 １２．均質、球状、表面未被覆、約５０ｎｍ直径の一次粒子サイズ。これはカレ
イおよびマチジェヴィック、Langmuir １、１９５ページ、１９８５、に開示さ
れた方法によって作ることができる。

【図の簡単な説明】

【図１】 これは、本発明に用いられる多数の用語および概念をグラフ的に示すために役
立つ理想的レオグラムである。この図は粘度の対数に対する、適用した剪断応力
の対数をプロットしたものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 11/00 11/00 11/08 11/08 11/10 11/10 11/14 11/14 23/00 23/00 25/04 25/04 43/00 １１３ 43/00 １１３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (71)出願人 ＯＮＥ ＰＲＯＣＴＥＲ ＆ ＧＡＮＢＬ Ｅ ＰＬＡＺＡ，ＣＩＮＣＩＮＮＡＴＩ， ＯＨＩＯ，ＵＮＩＴＥＤ ＳＴＡＴＥＳ ＯＦ ＡＭＥＲＩＣＡ Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB01 BB22 CC15 CC16 DD29 FF34 FF68 4C084 AA01 AA02 AA03 AA27 MA05 MA17 MA52 MA57 MA59 NA10 NA11 NA12 ZA082 ZA212 ZA282 ZA362 ZA612 ZA622 ZA662 ZA732 ZB262 ZC132

Claims (24)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 経口または口腔内粘膜滞留性の水性液体医薬組成物であって
   、（ａ）上記組成物の約２ないし約５０重量％の二酸化チタン コロイド粒子と;
   （ｂ）胃腸薬、鎮痛薬、うっ血除去薬、去痰薬、鎮咳薬、抗ヒスタミン剤、気管
   支拡張薬、局所麻酔薬、感覚作用剤、口腔ケア剤、種々の呼吸器系薬剤、および
   これらの混合物からなる群から選択される医薬品の安全かつ有効量と； を含み、前記組成物は約４８時間後に測定した沈降体積比が約０.９０より大き
   く、トリガード粘度比が最低約１.２であり；胃腸薬は抗コリン作動薬、Ｈ２−
   受容体拮抗薬、緩下剤、胃粘膜保護剤、胃運動調整剤および prokinetic 剤、プ
   ロトンポンプ インヒビタ、下痢止め、Ｈ．ピロリ菌の治療に有効な薬、ポリア
   ニオン性薬剤、胃腸障害の治療に有効な植物エキス、およびこれらの混合物から
   なる群から選択される、前記組成物。
2. 【請求項２】 前記組成物が、約４８時間後に測定した際、約０.９５より
   大きい沈降体積比を有する請求項１に記載の組成物。
3. 【請求項３】 前記組成物が、約４８時間後に測定した際、約０.９８より
   大きい沈降体積比を有する請求項２に記載の組成物。
4. 【請求項４】 前記組成物が最低約１.４のトリガード（triggered）粘度比
   を有する請求項１記載の組成物。
5. 【請求項５】 前記組成物が最低約１.５のトリガード粘度比を有する請求
   項４記載の組成物。
6. 【請求項６】 二酸化チタンの濃度が、重量で組成物の約３％ないし約１５
   ％である請求項１記載の組成物。
7. 【請求項７】 二酸化チタンが約１ミクロン未満の平均粒子サイズを有する
   請求項６記載の組成物。
8. 【請求項８】 前記組成物が約２,０００パスカル秒より大きいゼロ剪断速
   度を有する請求項１記載の組成物。
9. 【請求項９】 前記組成物が約７,５００パスカル秒より大きいゼロ剪断粘
   度を有する請求項８記載の組成物。
10. 【請求項１０】 鼻腔内粘膜滞留性の水性液体医薬組成物であって、 （ａ）組成物の約２ないし約５０重量％の二酸化チタン コロイド粒子と; （ｂ）胃腸薬、鎮痛薬、うっ血除去薬、去痰薬、鎮咳薬、抗ヒスタミン剤、気管
    支拡張薬、局所麻酔薬、感覚作用剤、口腔ケア剤、種々の呼吸器系薬剤、および
    これらの混合物からなる群から選択される医薬製剤の安全かつ有効な量 を含み、 前記組成物は約４８時間後に測定した際に約０.９０より大きい沈降体積比を有
    し、最低約１.２のトリガード粘度比を有する 前記組成物。
11. 【請求項１１】 前記組成物が約４８時間後に測定した際に約０.９５より
    大きい沈降体積比を有する請求項１０記載の組成物。
12. 【請求項１２】 前記組成物が、約４８時間後に測定した際に約０.９８よ
    り大きい沈降体積比を有する請求項１１記載の組成物。
13. 【請求項１３】 前記組成物が最低約１.４のトリガード粘度比を有する請
    求項１０記載の組成物。
14. 【請求項１４】 前記組成物が最低約１.５のトリガード粘度比を有する請
    求項１３記載の組成物。
15. 【請求項１５】 シリカ濃度が重量で組成物の約３％ないし約１５％である
    請求項１０記載の組成物。
16. 【請求項１６】 二酸化チタンが約１ミクロン未満の平均粒子サイズを有す
    る請求項１０記載の組成物。
17. 【請求項１７】 前記組成物が約２,０００パスカル秒より大きいゼロ剪断
    粘度を有する請求項１０記載の組成物。
18. 【請求項１８】 前記組成物が約７,５００パスカル秒より大きい前記ゼロ
    剪断粘度を有する請求項１７記載の組成物。
19. 【請求項１９】 請求項１の組成物の安全かつ有効量のの投与によって消化
    管を被覆する方法。
20. 【請求項２０】 請求項１０に記載の組成物の安全かつ有効量の投与によっ
    て鼻腔内粘膜を被覆する方法。
21. 【請求項２１】 請求項１に記載の組成物の安全かつ有効量の投与によって
    上気道感染症または上気道組織の刺激または損傷の症状を予防または治療する方
    法。
22. 【請求項２２】 請求項１０に記載の組成物の安全かつ有効量の投与によっ
    て上気道感染症または上気道組織の刺激または損傷の症状を予防または治療する
    方法。
23. 【請求項２３】 請求項１に記載の組成物の安全かつ有効量の投与によって
    消化管に活性薬剤を投与する方法。
24. 【請求項２４】 請求項１０に記載の組成物の安全かつ有効量の投与によっ
    て鼻腔粘膜に活性薬剤を投与する方法。