JP2015131805A - プロテアーゼ阻害のためのシリカ - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、多くの利益をもたらす。
本発明の第1の態様において、プロテアーゼを阻害するために使用するシリカが提供される。
二酸化ケイ素の分野において、シリカは一般的な名前である。それは、例えば、ヒュームドシリカ、沈降シリカ、非晶質シリカ、コロイドシリカ、コアセルベートシリカ(coacervated silica)、非晶質シリカゲル、(アクア)シリカゾル、ヒドロゲルシリカ、およびキセロゲルシリカ(xerogel silica)などのいくつかの形態で存在するかもしれない。またシリカは、液剤(可溶性ケイ酸塩)、懸濁剤、粉末剤、顆粒剤、または錠剤の形で存在するかもしれない。
プロテアーゼは、タンパク質分解を行なう酵素である。したがって、それは、タンパク質のポリペプチド鎖においてアミノ酸を結合させるペプチド結合を加水分解する。
上述したプロテアーゼは、基質に作用する。典型的には、単一のプロテアーゼは、いくつかの異なる基質に作用することができる。
好ましい態様において、本発明に使用するために提供されるシリカは、シリカ液体投与形態(liquid dose form)である例えば懸濁剤またはゾルの形態であり、より好ましくはシリカゾルとして提供される。したがって、ある態様において、本発明のシリカは、懸濁剤またはシリカゾルとして存在する。懸濁剤またはゾルの組成物は、特に限定されることはない。しかしながら、ある態様において、懸濁剤またはゾルはアルカリ性培地を含む。別の態様において、懸濁剤またはゾルは酸性培地を含む。
本明細書で記載されるように、本発明は、胃腸菅における不適切なタンパク質分解に関連した症状および疾患(例えば、ディスペプシア、胃炎、胃潰瘍、胃食道逆流症、咽喉頭酸逆流症、過敏性大腸症候群、および炎症性腸疾患)の治療に適している。したがって、ある態様において提供されるのは、ディスペプシア、胃炎、胃潰瘍、胃食道逆流症、咽喉頭酸逆流症、過敏性大腸症候群、および炎症性腸疾患からなる群より選択された疾患または症状の、治療または予防のためのシリカである。さらなる態様において提供されるのは、ディスペプシア、胃炎、胃潰瘍、胃食道逆流症、咽喉頭酸逆流症、および炎症性腸疾患からなる群より選択される疾患または症状の、治療または予防のためのシリカである。
i)様々な基質に対するプロテアーゼ阻害、
ii)フリーラジカル除去、並びに
iii)粘液の再生および修復
によって達成できるかもしれない。
シリカは、治療薬として使用されること、すなわち治療に適用されることが理解される。用語「治療」には、治療効果、軽減効果、および予防効果が含まれる。
ある態様において本発明は、本発明に使用するための医薬組成物を提供し、それは、シリカおよび適宜含まれる医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤(それらの組み合わせも含む)を含む。
本発明の化合物は、1またはそれ以上の他の活性薬剤(例えば、1またはそれ以上の他の医薬的な活性薬剤)と組み合わせて用いてもよい。
典型的には、医師は個々の患者に対して最も適切な投与量を決定するであろうし、それはその患者の年齢、体重、および反応によって変わる。以下の投与量は、平均的なケースの例示である。当然のことながら、用量域よりも高いかまたは低い場合が、その患者にとって良いこともある。
以下で本発明をさらに詳しく記載するが、添付する図は単に例示としてのみ用いる。
本研究で用いたシリカ物質は、Precision Colloids LLC, Cartersville USA および INEOS Silicas,Warrington UK から入手した。用いられた他の試薬は、標準的な研究室からの提供により得た。
ゾルの形態で供給されるシリカ物質のpHは、供給された状態で測定した。粉末の形態で供給されるシリカ物質のpHは、5%w/vの懸濁剤から測定した。
ガシル(Gasil)HP270を所定の粒径のコロイド状に製粉するのに用いた装置は以下:
Eiger Torrance minimill 250
182ml Zirconium beads
ポンプ、スターラー、および超音波診断セット(50%で)
2.5分の分散時間
エアロジル(10g)を12cmの皿に置き、次いで300℃の炉中で2時間、か焼し、デシケーターに移して冷却した。
ペプシン(EC.3.4.23.1)は以下の形態であった:
A)ブタペプシンA(Sigma P−7012)であり、2500〜3500単位/mgタンパク質の特定化を伴う。ペプシンを0.01MのHCl(pH2.2)中に溶解して、0〜100μg/mlの濃度とした。
B)HCl(0.01M)中で希釈されたヒト胃液(0〜100μg/mlのブタペプシンと同等の濃度)。
C)HCl(0.01M)中で希釈された精製ヒトペプシン3(0〜100μg/mlのブタペプシンと同等の濃度)。
D)ブタペプシンA(Sigma P−7012)であり、2500〜3500単位/mgタンパク質の特定化を伴う。ペプシンを、pH2のグリシン/HCl緩衝液に溶解し、1mg/mlの濃度にした。
E)ブタペプシンA(Sigma P−7012)であり、2500〜3500単位/mgタンパク質の特定化を伴う。ペプシンをHCl(0.01M)中に溶解し、3mg/mlの濃度にした。
(試験方法1:シリカとコラーゲン基質によるペプシン阻害)
ペプシン活性は、Moore (1969) Anal Biochem. 32:122-127; Chavira et al. (1984) Anal Biochem.136:446-460 and Will et al. (1984) Clin Chem. 30:707-711 の方法に基づくAzocollアッセイを用いて検出した。この方法は、コラーゲン分解活性に関する、試験物質の阻害効果を評価する。ペプシンのコラーゲン分解活性は、Azocoll消化アッセイを用いて測定した。Azocollは、市販品として入手可能なアゾ染料標識されたコラーゲンタイプI基質であり、ウシ皮由来である。ペプシンの存在下、赤いアゾ染料はコラーゲンから遊離し、生じる色の変化を検出することができ、それはコラーゲン分解活性と関連付けられる。
ここで、
ODcal=50μg/mlの濃度で転正曲線から決定されたOD値
ODtest=50μg/mlの濃度の試験試料から決定されたOD値
ペプシン活性は、Hutton et al (1986) Biochem Soc Trans. 14:735-736 のN末端アッセイであり、Strugala et al (2005) Int J Pharm. 304:40-50 に詳述されているものを用いて検出した。タンパク質分解酵素としてペプシン(ディスペプシアに関する)を用い、またタンパク質基質としてサクシニルアルブミンを用いるN末端アッセイは、タンパク質基質が消化されたときに新たに形成されたN末端を検出する比色法である。
溶液の粘液溶解薬活性を決定するための一連の方法が存在する。これらには、粘度測定法、流体力学、ゲル濾過、およびムチンの代謝回転を特定するためのポリアクリルアミドゲル電気泳動法が含まれる。
ペプシン溶液D
ペプシン溶液D+シリカ
ゲル特性を、円錐と平板の幾何配置(Cone and Plate geometry)(CP 4℃/40mm)を用いる、Bohlin CVOで制御されたストレス・レオメータで振動流体力学により測定した。
G´(Gプライム):弾性または貯蔵係数であり、固体様振る舞いの尺度(単位=Pa);
G´´(Gダブルプライム):粘性または損失係数であり、液体様振る舞いの尺度(単位=Pa);
δ(デルタ):位相角であり、ゲル強度の尺度。
Tanδ=G´´/G´。
δ<45℃であるならば、物質はゲルであり(G´が優性)、位相角が小さいほどゲルは強い。
フリーラジカル生成系は、過酸化水素、アスコルビン酸塩、FeSO4、およびEDTAである。この反応はフェントン反応として知られており、ヒドロキシル、スーパーオキサイド、およびアスコルビン酸塩ラジカルを生成する。希釈剤としてリン酸緩衝生理食塩水(PBS)(pH7.4)を用いて、0.5mM アスコルビン酸塩、0.5mM FeSO4、0.5mM EDTAを含む貯蔵液を製造した。使用の直前に、102μlの30%H2O2(9.8M)を、20mlの貯蔵液に加え、フリーラジカル産生を開始させた(容器は光から保護される)。標準的な曲線を作成し、それには、0、2.5、5、7.5、および10mMのH2O2が含まれる。
%阻害=(ODcal-ODtest)/ODcal×100
ここで、
ODcal=5mMのH2O2で転正曲線から決定されたフリーラジカル活性
ODtest=5mMのH2O2で試験サンプルから決定されたフリーラジカル活性
ペプシンのインビトロ拡散を、フランツ(Franz)細胞モデルを用いて測定した。フランツタイプ拡散細胞は、拡散および薬物送達を評価するための確立された技術であって、T.Franz博士によって開発された。フランツ細胞は、皮膚における局所的な薬剤の拡散を測定する目的で皮膚および経皮分野において有名であるものの、バッカルおよび経口吸収を含む幅広い投与にも用いられる。
ドナーチャンバー(Donor chamber):1.5ml
膜:オクタノール中に浸したミリポアPTFE膜、細孔径が0.45μm
受容体チャンバー:5ml
開口部:9mm直径
拡散面積:63.6mm2
ドナーチャンバー:食道細胞内腔であり、リフラックサート(refluxate)を表す
膜:食道扁平上皮膜
受容体チャンバー:食道細胞の細胞質
(コントロールの応答−試験したものの応答)/コントロールの応答×100
pH7.6で、基質ベンゾイル−L−アルギニンエチルエステル(BAEE)を用いる、持続的な速度の(rate)分光光度法アッセイによりトリプシン活性を測定した。アルギニン残基の開裂は新たな生成物を生み出し、それは253nmで検出することができる。253nmで吸光度を時間とともに30℃でモニターし、加水分解の最大速度を算出した。
1)1mMHCl(酵素単独)
2)大豆トリプシン阻害剤(500μ/ml)
3)シリカ溶液
シリカからのバックグランド(background)は、100μlのシリカ+100μlの1mM HCl(酵素なし)を用いて評価した。
%トリプシン阻害={(ΔA253nm/s トリプシン−ΔA253nm/s 試験)÷ΔA253nm/s トリプシン}×100
コラーゲン(基底膜および皮膚の構成成分)、
タンパク質(細胞の構成要素)、および
粘液(胃腸菅に並ぶ保護的なゲル)
に対して、胃酵素ペプシン活性を阻害することができるかを示す。
Claims (44)
- プロテアーゼを阻害するために使用するシリカ。
- 胃腸菅内の有害なプロテアーゼ活性と関連する疾患または症状の、治療または予防のためのシリカ。
- 胃腸菅内の有害なタンパク質分解と関連する疾患または症状の、治療または予防のためのシリカ。
- ディスペプシア、胃炎、胃潰瘍、胃食道逆流症、咽喉頭酸逆流症(extra-oesophageal reflux disease)、過敏性大腸症候群、直腸関連炎症疾患、および炎症性腸疾患からなる群より選択される疾患または症状の、治療または予防のためのシリカ。
- プロテアーゼが、セリンプロテアーゼ、スレオニンプロテアーゼ、システインプロテアーゼ、アスパラギン酸プロテアーゼ、メタロプロテアーゼ、およびグルタミン酸プロテアーゼからなる群より選択される、請求項1〜4のいずれか一つのシリカ。
- プロテアーゼが、セリンプロテアーゼおよびアスパラギン酸プロテアーゼからなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一つのシリカ。
- プロテアーゼが、アスパラギン酸プロテアーゼである、請求項5のシリカ。
- アスパラギン酸プロテアーゼが、ペプシンである、請求項7のシリカ。
- ペプシンが、ヒトペプシン、ブタペプシン、ウマペプシン、マウスペプシン、ヒツジペプシン、およびウシペプシンからなる群より選択される、請求項8のシリカ。
- ペプシンが、ヒトペプシンである、請求項9のシリカ。
- ペプシンが、ヒト胃ペプシンである、請求項10のシリカ。
- ヒト胃ペプシンが、ペプシン1、ペプシン3a、ペプシン3b、ペプシン3c、およびガストリクシン(gastricsin)のいずれかから選択される、請求項11のシリカ。
- プロテアーゼが、セリンプロテアーゼである、請求項5のシリカ。
- セリンプロテアーゼが、トリプシンである、請求項13のシリカ。
- シリカが、ヒュームドシリカ、沈降シリカ、非晶質シリカ、コアセルベートシリカ(coacervated silica)、非晶質シリカゲル、(アクア)シリカゾル、ヒドロゲルシリカ、およびキセロゲルシリカ(xerogel silica)からなる群より選択される、請求項1〜14のいずれか一つのシリカ。
- シリカが、非晶質シリカである、請求項15のシリカ。
- シリカが、ナノ粒子として存在する、請求項1〜16のいずれか一つのシリカ。
- シリカが、20,000nm未満の平均粒径(d50)を有する、請求項17のシリカ。
- シリカが、10,000nm未満の平均粒径(d50)を有する、請求項18のシリカ。
- シリカが、1nmおよび5,000nmの間の平均粒径(d50)を有する、請求項19のシリカ。
- シリカが、5nmおよび100nmの間の平均粒径(d50)を有する、請求項20のシリカ。
- シリカが、5nmおよび50nmの間の平均粒径(d50)を有する、請求項21のシリカ。
- シリカが、10から80nmまでの平均粒径(d50)および50から350m2/gまでの表面積を有する、請求項1〜22のいずれか一つのシリカ。
- プロテアーゼが、胃腸菅にある構成タンパク質、胃腸菅にある糖タンパク質、胃腸菅にある機能タンパク質、およびそれらの組み合わせから選択される基質に対する活性について阻害される、請求項1〜23のいずれか一つのシリカ。
- 基質が、胃腸菅にある糖タンパク質または胃腸菅にある構成タンパク質である、請求項24のシリカ。
- 基質が、胃腸菅にある構成タンパク質である、請求項24のシリカ。
- 基質が、コラーゲンおよびムチンから選択される、請求項26のシリカ。
- 基質が、胃腸菅にある機能タンパク質である、請求項24のシリカ。
- 機能タンパク質が、アルブミンである、請求項28のシリカ。
- シリカが、シリカ懸濁剤の形態である、請求項1〜29のいずれか一つのシリカ。
- 懸濁剤が、アルカリ性懸濁剤である、請求項30のシリカ。
- 懸濁剤が、水を含み、またアンモニアまたは水酸化ナトリウムから選択されるアルカリ性培地を含む、請求項31のシリカ。
- シリカが、懸濁剤の重量に基づいて10%から50%の量で懸濁剤中に存在する、請求項30〜32のいずれか一つのシリカ懸濁剤。
- シリカが、懸濁剤の重量に基づいて15%から45%の量で懸濁剤中に存在する、請求項30〜33のいずれか一つのシリカ懸濁剤。
- シリカが、懸濁剤の重量に基づいて25%未満の量で懸濁剤中に存在する、請求項34のシリカ懸濁剤。
- 保存剤をさらに含む、請求項24〜29のいずれか一つのシリカ懸濁剤。
- イントラ(intra)ムチン相互作用を増加させるのに使用するための、請求項1〜36のいずれか一つのシリカ。
- 粘液粘度を増加させるのに使用するための、請求項1〜37のいずれか一つのシリカ。
- 粘液ゲル特性を改善するのに使用するための、請求項1〜38のいずれか一つのシリカ。
- ムチンが結腸ムチンもしくは胃ムチンであるか、または粘液が結腸粘液もしくは胃粘液である、請求項37、38、または39のシリカ。
- 実施例に関して、本明細書中で実質的に定義されるシリカ。
- 実施例に関して、本明細書中で実質的に定義されるシリカ懸濁剤。
- 実施例に関して、本明細書中で実質的に定義される使用。
- 実施例に関して、本明細書中で実質的に定義される医薬組成物。
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