CZ2001391A3 - Orální kapalné mukoadhesivní přípravky - Google Patents

Abstract

Perorální, orální nebo intranasální farmaceutický mukoretenční, vodný kapalný prostředek, který obsahuje 2 až 50 %, vztaženo k hmotnosti prostředku, koloidních částic křemíku, oxidu titaničitého, jílu ajejich směsí a bezpečné a účinné množství farmaceuticky aktivní látky vybrané ze skupiny obsahující analgetika, dekongestanta expektoranta, antitusika, antihistaminika, senzorická činidla, gastrointestinální činidla ajejich směsi; a má sedimentační objemový poměr větší než 0,90 a poměr dynamických viskozit nejméně 1,22. Způsob povlakování zažívacího traktu a nosní sliznice, zvláště pak způsob prevence nebo léčby symptomů infekcí horních cest dýchacích nebo podráždění ěi poškození jejich tkáně a to podáním bezpečného a účinného množství výše uvedeného prostředku.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy a užití mukoretenčních farmaceutických vodných kapalných prostředků, které se používají při léčbě nemocí a poškození horních cest dýchacích.

Dosavadní stav techniky

Mukoadhese je technologie, kterou se s velkým zájmem po mnoho let zabývali farmaceutičtí navrhovatelé léků a farmaceutičtí dodavatelé. „Adhese“ znamená vztah mezi dvěma látkami, adhesivem a substrátem (vyskytujícími se v kondenzovaných stavech), které jsou mezipovrchovými silami dlouhodobě spojeny. Patrick R.L.: úvod v Treatise on Adhesion and Adhesives, vol. I: Theory. R. L. Patrick, vydavatel Marcel Dekker Ince. New York, 1966, l-7. „Adhesivum“ je látka schopná držet materiály při sobě povrchovým stykem. Zavedení adhesivní vazby mezi dvěma materiály vede ke snížení celkové povrchové energie systému, protože dva volné povrchy jsou nahrazeny jedním novým povrchem. „Bioadhese“ znamená, že nejméně jeden povrch je biologického původu. Pojem „mukoadhese“ se používá, pokud je povrchem přilnavá vrstva slizu pokrývající epitel sliznic uvnitř např. gastrointestinálního traktu, nosního traktu, či vaginálního otvoru.

Mukoadhesivní materiály se používají v široké řadě aplikací, zvláště pak ve farmaceutických přípravcích. Mukoadhesivní farmaceutické přípravky zajišťují prodloužené a zlepšené pokrytí a ochranu úst, jícnu, nosohltanu a nebo žaludku a tak zabránit podráždění anebo urychlit hojení zanícené nebo zničené tkáně. Dále pak trvalé nebo prodloužené pokrytí zajišťuje, že ze základní hmoty je ke sliznicí terapeutický prostředek dodán ve vyšších koncentracích, což zajišťuje vyšší účinnost, menší vedlejší účinky a nebo trvalé uvolňování aktivní složky.

Prostředky vynálezu jsou buď přímo aplikovány na sliznicí nebo jsou podávány ve formě perorální kapalné suspenze. Proto je potřeba určit prostředky, které dobře a přesně přilnou ke gastrointestinální sliznicí.

Prakticky všechny známé mukoadhesivní systémy vyžadují přítomnost polymeru k zajištění mukoadhesivního účinku. Například U.S. patent č. 5 458 879, Syngh et al., vydáno • · ♦ · · · «

Λ ·*· 9 999 ·

99 9999 99

99*9 9 « · 9 9« 99 9

17.října 1995, ukazuje pevné nerozpustné orální farmaceutické mukoadhesivní nosné prostředky, které obsahují 0,05 až 20 % ve vodě nerozpustného mukoadhesivního polymeru, kterým může být polyethylenoxid, polyethylenglykol, polyvinylalkohol, polyvinylpyrrolidin, polyakrylová kyselina, polyhydroxyethylmetakrylát, hydroxyethylethylcelulóza, hydroxy ethyl celulóza a chitosan a jejich směsi, a s výhodou také obsahuje jeden nebo více farmaceutických činidel, výhodně látky úěiné proti kašli a nachlazení s obsahem 0,01 až 50 %.

Další práce týkající se mukoadhesivních polymemích systémů zahrnují; EP 526 862, Esposito etal., publikováno 14.2.1996, Vectorpharma; WO 91/06289, Sanvordeker, etal., publikováno 16.5.1991, Watson Labs.; U.S. patent č. 3 352 752, Puetzer, etal., vydáno 14.11.1967; WO 92/21325, Fouche, publikováno 10.12.92, Union Metropolltaine; U.S. patent č. 5 225 196, Robinson, vydáno 6.7.1993; Columbia Laboratories; WO 92/09286, Davis et al., publikováno 11.6.1992, Beecham Group PLC; U.S. patent č. 4 427 681, Munshi et al., vydáno 24.1.84, RVI; WO 96/20696, Ruddy et al., publikováno 11.7.1996, Eastman Kodak; U.S. patent ě. 5 858 108, Ruddy et al., vydáno 17.12.1996, Nanosystems; EP 062 579, Bodin et al., publikováno 20.6.1984, Labotaries Human-Pharm; WO 92/12600, Meignant, publikováno 10.4.1997.

Vynálezci překvapivě objevili, že určité farmaceutické materiály (oxid titaničitý, oxid křemičitý anebo jíly) mají mukoadhesivní účinky. Pokud jsou tyto materiály uvedeny v určitém množství do vodných koloidních disperzí s účinnými látkami, jsou ve formě roztékavé kapaliny schopné interagovat s glykoproteinem, především mucinem, za vzniku viskozního gelu, což vede ke vzniku účinného mukoadhesivního systému. Tato adhese se vyskytuje, když prostředek neobsahuje nějaký materiál dříve považovaný za mukoadhesivní, např. polymery. Tyto vynalezené prostředky zajišťují prodloužené a zlepšené pokrytí a ochranu úst, jícnu, nosohltanu a nebo žaludku, čímž ulevují od podráždění, bolesti a neklidu spojených s onemocnění gastrointestinálního traktu, jako je laryngopharyngitida („bolení v krku“), jiné infekce a podráždění horních cest dýchacích. Dále pak tvoří tyto prostředky základní hmotu, z níž se uvolňuje v bezprostřední blízkosti účinná složka koncentrovaná a trvale působící na podrážděnou oblast.

·· · · · · 4 4 · 44 4

Podstata vynálezu

Vynález se týká mukoretenčních farmaceutických vodných kapalných prostředků, které obsahují:

(a) 2 až 50 %, vztaženo k hmotnosti prostředku, koloidních částic složených z křemíku, oxidu titaničitého, jílu a jiných směsí;

(b) bezpečné a účinné množství farmaceutických látek z těchto skupin: analgetika dekongestanta, expektoranta, antitusika, antihistanimika, bronchodilatancia, lokální anestetika, senzorické prostředky, prostředky k ústní ochraně, mnohostrané respirační prostředky, gastrointestinální prosředky a jejich směsi;

kde má prostředek sedimentační objemový podíl větší než 0,090 a dynamická viskozita je nejméně 1,2. Vynález se dále týká způsobu povlečení zažívacího traktu (nosní dutiny, ústní dutiny, jícnu, žaludku a tenkého střeva), zejména pak způsobu prevence nebo odstraňování symptomů infekcí horních dýchacích cest nebo podráždění nebo zničení tkáně horních dýchacích cest, zavedením bezpečného a účinného množství výše uvedeného prostředku.

Všechny procenta a poměry zde použité jsou hmotnostní a všechna měření byla provedena při pokojové teplotě, pokud není uvedeno jinak, „ml“ znamená mililitr, „mm“ znamená milimetr a „nm“ znamená nanometr.

Stručný popis obrázků

Obrázek je ideální rheogram, který je užitečný ke grafickému ztvárnění množství termínů a pojmů ve vynálezu. Obrázek je křivka závislosti logaritmu viskozity na logaritmu smykového napětí. A znamená nulovou smykovou viskozitu. B znamená mez toku a C znamená vysokou smykovou viskozitu.

Detailní popis vynálezu

Obrázek zobrazuje závislost logaritmu použitého smykového napětí vůči logaritmu viskozity. Obrázek je ukázkovým rheogramem, vycházejícím z testování viskozního kapalného materiálu ředěného smykem v rheometru s řízeným napětím. Při testu na smykové • φ ·»»» ♦ φ « «φφφ φ φ plošině, který se provádí za pokojové teploty nebo teploty těla v závislosti na objektu experimentu, je použito počáteční nízké smykové napětí na vzorek a vzestupně, ale kontinuálně smykového napětí vzrůstá a současně se stanovuje rozsah smyku ve vzorku. Obrázek je vhodný k definici termínů týkajících se viskozity a proudových vlastností kapalných materiálů, zejména pak kapalin zřeďovaných smykem, které jsou v této přihlášce nárokovány. V přihlášce používaný termín „zřeďování smykem“ znamená, že kapalina na kterou působí velmi nízký smyk má vysokou viskozitu. Při vyšších smykových silách mají kapaliny zřeďované smykem nižší viskozitu. Tato charakteristická nízká viskozita směsi ředěné smykem při vysokém smykovém napětí se nazývá „vysokosmyková viskozita“ C. Pokud je struktura kapaliny vysoce narušená počátečním nízkým smykovým napětím použitém v testu, viskozita směsi se nemění ve velkém rozmezí. Jak smykové napětí vzrůstá, neúměrně roste rozsah smyku (proud), vnitřní struktura v kapalině se narušuje a analogicky viskozita klesá. Napětí působící na kapalinu, která začíná prudce proudit, se nazývá „mez toku“ (nebo „bod toku“) B.

Nulová smyková viskozita A je měřítkem vnitřní struktury v kapalném prostředku a je to viskozita při níž je použité napětí nižší než mez toku. Nulovou smykovou viskozitu lze určit metodou měření poddajnosti, při kterém se používá citlivý rheometr s řízeným napětí. Tato metoda je popsána v knize „A Practical Approach to Rheology and Rheomery“, Gebhard Sramm, 1994,107, která je zde zahrnuta odkazem. 0,9 ml vzorku kapaliny je umístěno na plošinu rheometru (Haake RS150) a kónický měřící senzor o výšce 35 mm a úhlu 4° je spuštěn do měřící pozice. Rovnovážné namáhání smykem 20 s'¹ je použito po dobu 10 až 20 s po té během dvou minut není použito žádné napětí. Toto tečné napětí musí být nižší než mez toku. Získá se tak graf závislosti napětí indukovaného ve vzorku na ose y vzhledem k času na ose x, při němž bylo použito tečné napětí. Tento graf ukazuje okamžitý velký vzrůst napětí v počátku testu a po určité periodě křivky ukazuje graf, že napětí vzrůstá přímo úměmě s časem. Podíl vypočtené směrnice závislosti napětí na čase s použitým tečným napětím je roven viskozitě. Pokud je tečné napětí nižší než mez toku kapaliny, je viskozita stanovená v tomto případě je rovna nulové smykové viskozitě A. Koloidní suspenze ve vynálezu by měly mít vysokou nulovou smykovou viskozitu. Nulová smyková viskozita vynalezených prostředků by měla být větší než 2 000 Pa.s, výhodně větší než 7 500 Pa.s, výhodněji větší než 25 000 Pa.s. Další termíny použité v přihlášce jsou objasněny níže. Další termíny používané v oboru stejně jako obecné pojmy jsou dále popsány v „ The Language of Colloid • φ · φ · · · φ · · φ φ φφ·· · » φ φφφ ··· · · · φ · ·· ··· · ·«· · «··· ·· «φ φφ φφ φφφ and Interface Science“, Laurier L. Schramm, American Chemical Society, 1993, zahrnuto zde odkazem.

V přihlášce použitý termín „smyk“ znamená rozsah deformace kapaliny podrobené mechanickému smykovému napětí. Při jednoduchém smyku kapaliny se její sousedící vrstvy pohybují relativně vůči sobě tak, že posun kterékoli z nich je úměrný její vzdálenosti od referenční vrstvy. Relativní posun kterýchkoli dvou vrstev dělený jejich vzdáleností se nazývá „smyk“ nebo „přetvoření smykem“. Velikost změny smyku v čase se nazývá „rychlost smykové deformace“.

K deformaci kapaliny je potřeba vyvinout určité sily. Složka deformačních sil vztažená na jednotku plochy a působící rovnoběžně s plochou se pro obsah plochy v okolí nějakého bodu v kapalině a při limitě klesající plochy nazývá „smykové napětí“.

„Viskozita“ viskozního materiálu, nazývaná také viskozitní index, je definována jako poměr smykového napětí působícího na materiál a děleného rozsahem smyku, který nastává. Materiály o vysoké viskozitě mají větší odpor k tečení nebo k silám působící tečeni, než materiály o nízké viskozitě. Všechny viskozity zde vypsané jsou při rychlosti smykové deformace 50 s'¹, pokud není zmíněno jinak. Všechny Theologické charakteristiky zde zmíněné se měří na rotačním viskozimetru s regulovaným smykem schopným pracovat při regulovaném rozsahu, např.; Haake RS 150 od Haake GmbH, Karlsruhe, Germany; Carrimed CSL 500, reometr s řízeným smykem od TA Instruments, New Castle, Delaware; a Rheometric SR5 od Rheometric Scientific, Píscataway, NJ.

Vynález se týká mukoadhesivních prostředků obsahujících koloidní suspenze, které tvoří hmotu potahující epitel zažívacího ústrojí anebo gastrointestiálního traktu. V přihlášce použitý termín „koloidní“ značí dobře rozmělněný pevný materiál ,v němž částečky T1O2, S1O2 anebo jílu (dispergovaného v druhé, kapalné fázi) mají velikost částic obecně menší než 10 pm nebo mají částice rozměr nejméně 1 až 1000 nm. Velikost pevných částic ve vynálezu má koloidní rozměr (od 1 nm do 10 pm) výhodně 1000 nm nebo menší. Malá velikost částic zvětšuje povrch a zlepšuje tak adsorpci nebo shlukování částic s mucinem.

V přihlášce používaný termín „koloidní suspenze“ označuje systém v němž jsou nejmenší pevné koloidní částice dispergovány v souvislé fázi odlišné látky či skupenství, např. vody. Koloidní suspenze ve vynálezu tvoří hmotu povlakující slizniční epitel zažívacího ústrojí a nebo gastrointestinálního traktu.

ΦΦ ·* • · · φ φφ φ φ φ φ φφφφ φφ φ

V přihlášce použité termíny „mukoadhesivní“ nebo „bioadhesivní“ značí jev, kdy přírodní nebo syntetická látka aplikovaná na sliznici přilne k vrstvě slizu a vytvoří tak obvykle nový povrch (CRC Critical Reviews v Ther Drug Carrier, vol. 5, vydáno v lednu 1988,21). Obecně lze mukoadhese dosáhnout fyzikálními nebo chemickými způsobem nebo oběma současně. Takový mechanismus je popsán v J.Controlled Release, vol. 2 (1982), 257 a v J.Controlled Release, vol. 18 (1992), 249. V přihlášce použitý termín „mukoretenční“ nebo „retenční“ značí stupeň odolnosti vůči normálním fyziologickým hnacím mechanismům, které zahrnují longitudinální a cirkulární kontrakci svalových vláken, jenž transportují látky gatrointestinálním traktem, také jinak značí odpor vůči peristaltice. V přihlášce použitý termín „mukoretenční“ také značí rozsah rezistence prostředku vůči vymývání a rozpouštění v kapalinách v gastrointestinálním traktu. Vynálezce vymyslel a použil test, který měří sklon kapalného prostředku povlakovat tkáně zažívacího ústrojí nebo gastrointestiálního traktu a odolávat smykovým a vymývacím silám gastrointestinální tekutiny. Tento test byl založen na metodě využívající vyhodnocení schopnosti gastrointestiálních terapeutických prostředků vázat se a nebo zachycovat se na sliznici jícnu, L.R. Fitzpatrick et al,, „ A comparison of sucralfate and bismuth subsalicylate formulations in rabbit esophageal models “, Gastroenterology. vol. 108, A94, zahrnuto zde odkazem. Při této metodě je čerstvě získaný jícen z králíka nebo krysy rozsekán na části délky 2 cm. Tkáň je navlečena na skleněnou tyč tak, že sliznice je obrácena směrem ven. Tato sliznice je pak ponořena do prostředku. Prostředky s vhodnými theologickými vlastnostmi se rozptýlý po sliznici a pak vytvoří koherentní povlakovou vrstvu. Rezistenci vůči mechanickým silám vymývání lze stanovit opětovným vertikálním vnořováním potažené tkáně do gastrointestinální tekutiny. Množství prostředku, které zůstává nanesené na tkáni po 30 vymytích v gastrointestinální tekutině, je užitečné číslo k určení, zda prostředek má mukoretenční vlastnosti. (Gastrointestinální tekutina zahrnuje sliny, žaludeční šťávu, střevní tekutinu, jejich směsi a umělou žaludeční tekutinu TS USP popsanou v U.S. Pharmacopeia 23 1995, U.S. Pharmacopeial Convention, Rockville, MD, 2053). To lze spočítat specifickými analytickými technikami pro danou složku prostředků nebo zavedením snadno měřitelného nedifúzního koloidního značeného materiálu do prostředku vhodného k testování. Mukoretenční prostředky ve vynálezu mají po 30 vymytích v umělých slinách nejméně 80% původního množství stále přilnuto k tkáni, výhodně 85%, výhodněji nejméně 90%. Umělé sliny použité v tomto testu jsou upraveny podle Fusayama, T., Katayory, S., Nomoto, S., 1963, „Corrosion of gold and amalgam placed • · · φ · ♦ · · · · ·· • · · ♦ * · « φφφ • 9 9 · · φ 9 9 • 9 · Φ · Φ 9 · φ 9 ···· φ· ·· ΦΦ Φφ φφφ in contact with each other“, J Dent Res. 42,1183-1197 a obsahují: KC10,4; NaCl 0,4; NaíSCh 0,013; MgCl₂ 0,018; K2HPO4 4,2; KH2PO4 3,2; KOH 0,19; kravský submaxilární mucin 4,0 v mg/ml.

Mukoretenční prostředky vynálezu určené k odstranění gastrointestinálních potíží mají po 30 vymytích v umělé žaludeční tekutině nejméně 80% původního množství přilnuto k tkáni, výhodně nejméně 85%, nejvýhodněji nejméně 90%.

V přihlášce použitý termín „zažívací ústrojí“ označuje část gastrointestinálního traktu tvořenou nosní dutinou, ústní dutinou, jícnem, žaludkem a tenkým střevem.

V přihlášce použitý termín „glykoprotein“ označuje třídu konjugovaných proteinů obsahujících protein s karbohydrátovou skupinou. Glykoproteiny po rozkladu tvoří produkt, který je často schopný redukovat alkalické roztoky oxidu měďného. Glykoproteiny zahrnují muciny, mukoidy a chondroproteiny. V přihlášce použitý termín „mucin“ značí tuto látku obsaženou ve slinách, gastrointestinální tekutině a nebo na povrchu tkání zažívacího ústrojí a gastrointestiálního traktu. Mucin se vytváří v těle a zajišťuje promazávání a ochranu sliznic. Skládá se z proteinové páteře, ke které je přichyceno mnoho polysacharidových řetězců.

V suchém stavu je mucinový materiál ze 70 až 80 % karbohydrát. Mucin při své velké molekulové hmotnosti tvoří nitkovité řetězce dlouhé 4 až 6 pm a je účinný při shlukování koloidních suspenzí částic, které ho adsorbují. (Neutra M.R. a Forstner F. J. „Gastointestinal mucus : Synthesis, secretion and function“, Physiology of the Gastrointestinal Tract, 1987, 978-1009)

Pro zajištění přijatelného vzhledu suspenze je vhodné je zředit než jsou míchány a nebo nality do lžíce, šálku nebo jiného dávkovacího aparátu.Takové míchání a nalévání je podmíněno rychlostí smykové deformace suspenzí, která má být 10 až 1000 s'¹ Dále pokud je tekutina polykána má být její rychlost smykové deformace 10 až 100 s¹. Je také důležité aby byly suspenze značně zředěné při polykání a tím se dosáhlo odpovídajícího rozptýlení a povlečení zažívacího ústrojí a gastrointestiálního traktu.

Přesněji řečeno, pokud mají mít vynalezené kapalné prostředky konstantní rychlost smykové deformace 100 s¹, mají viskozitu menší než 1,5 Pa s, výhodně menší než 0,75 Pa.s, výhodněji menší než 0,5 Pa.s

Pevné částice vynalezeného prostředkuje třeba zvolit a určit tak, že styk a míchání vynalezeného prostředku s povrchem sliznice zažívacího ústrojí spouští konverzi prostředku na viskóznější gelozní směs. Jinými slovy, viskozita prostředkuje poté, co se prostředek • φ φφφφ • φ φ φφφ φφφ φφφφ · φ φφφ φ • φ φφ φφ φ smíchá s gastrointestinální tekutinou, větší než viskozita prostředku určeného ke smíchání nebo samotné směsi gastrointestinálních tekutin.

Hodnota poměru dynamických viskozit prostředku („T“) je vhodná k určování stupně, kdy prostředek vykazuje shora popsanou gelozní charakteristiku. Vzorec a způsob stanovení tohoto poměru je popsán níže. Pro prostředky vynálezu je žádoucí aby vykazovaly a viskozitní poměr nejméně 1,2, vhodně nejméně 1,4, výhodněji nejméně 1,5. Vískozitní poměr je definována následujícím vzorcem.

Τ = η₈/ηί

Kde p_g je dynamická viskozita gelu

Pf je dynamická viskozita vynalezeného prostředku

V přihlášce použitý termín „gel“ popisuje látku vzniklou smícháním směsi mucinu a slin s vynalezeným prostředkem. Směs mucinu a slin obsahuje: KC13,32; NaCl 3,32; Na₂SO₄ 0,108; MgCl₂ 0,150; K₂HPO₄ 34,86; KH₂PO₄ 26,56; KOH 1,57 a kravský submaxilární mucin 83 mg/ml. Komerčně dostupný mucin pochází od Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, jako kravský submaxilární mucin typu I, katalog # M4503.

Poměr dynamických viskozit prostředku se určí následující metodou. Nejdříve se rheometrem určí viskosita prostředku (ητ) při rychlosti smyku 50 s'¹. Při tomto stanovení se 0,9 ml prostředku umístí na plošinu rheometru Haake RS150. Teplota se udržuje při obvyklé pokojové teplotě 23°C. Měřící systém se uzavře tak, aby se zabránilo odpařování vody ze vzorku během měření. Měřící systém o průměru 35 mm a úhlu 4° se ponoří do vzorku, na který pak působí rovnovážný smyk 20 s'¹ po dobu 20 sekund. Po klidové periodě, kdy na vzorek nepůsobí žádné napětí po dobu 2 minut, se použije konstantní rozsah smyku 50 s'¹ po dobu 65 sekund. Viskosita ηί se odečítá z přístroje každých 60 sekund.

Při stanovení η_β se shora popsaná směs mucinu a slin smíchá s 4,5 ml prostředku a celá směs je jemně míchána 5 minut. Směs se poté umístí na plošinu rheometru, na kterém se již měřilo ηί, pouze teplota je odlišná a to 37 °C, tedy teplota lidského těla. Dále měření probíhalo stejně jako u ηί. Viskozitní faktor se vypočte z ηί a η_δ , tak jak je popsáno výše.

Mukoadhesivní disperse ve vynálezu má mnoho výhod : ochrana sliznice před kyselinou, pepsinem, žlučí, potravinami nebo nápoji známými svými dráždivými účinky, které způsobují ·· *φ • · · · • · · • · » • φφφ · * φφ» φ φφ φφφ φφφ · φφφ φφ např. pálení žáhy nebo dyspepsii; exogenními nebo endogenními dráždivými látkami, které způsobují kašel nebo chrapot anebo ucpání nosu; podporuje hojení poškozené sliznice u vředů, refluxu obsahu žaludku atd.; podporuje retenci účinných látek ve sliznici; podporuje uvolnění účinných látek do sliznice nebo průchod těchto látek zažívacím ústrojím nebo gastrointestinálním traktem atd. Vynalezené prostředky zajišťují povlečení zapálené nebo zničené tkáně stejně jako normální sliznice.

Vynalezené prostředky obsahují výhodně jen nízká množství bioadhesivních polymerů, především vysokomolekulárních polymerů, výhodně méně než 1,0%, výhodněji méně než 0,5%, vždy je však nejlépe pokud neobsahují žádné bioadhesivní polymery, především vysokomolekulární polymery, například takové, které mají molekulovou hmotnost alespoň 2 000, jak je popsáno v U.S. pat. ě. 5 458 879, Singh et a/.,vydáno 17.10.1995, zahrnuto zde odkazem. Pokud obsahují vynalezené prostředky polymer, je poměr koloidních částic (jíl, křemík a nebo oxid titaniěitý) vůči polymerům nejméně 10:1, výhodně nejméně 20:1, výhodněji nejméně 35:1 až 45:1.

Sedimentační objemový poměr

Dalším základním rysem vynalezených prostředků je to, že mají sedimentační objemový poměr větší než 0,90; výhodně větší než 0,95; nejvýhodněji větší než 0,98 a nejlépe 1,00 (po 48 hodinách). Sedimentační objemový poměr se stanovuje opatrným nalitím vzorku prostředku do čistého skleněného kalibrovaného válce, dále se uzavře válec čepičkou, tak aby se zabránilo odpařování a prostředek se ponechá v klidu mimo znatelné vibrace. Nejméně po 48 hodinách se stanoví celkový objem válce (V_o) a objem sedimentu (V„), který vznikl usazením částic suspenze. Tato procedura je vysvětlena v „Coarse Dispersions“, oddíl 18 v Physical Pharmacy, A.Martin, Lea and Febiger, Malvern, PA, 1993,480, zahrnuto zde odkazem. Sedimentační objemový poměr je poměr objemu sedimentu k objemu válce W«).

Koloidní částice vynalezeného prostředku mají nejvýhodněji koncentraci větší než je koncentrace požadovaná pro sedimentační objemový poměr 1,0.

00 · » 00*0 00 0

0000 0· 0 0000 **í I * ί > 0 · · * ϊ ·

0000 00 ·· 00 ♦· 000

Jednotlivé složky

Vynalezené prostředky obsahují bezpečné a účinné množství jednotlivých složek, které zajišťují mukoadhesivní účinek. Jednotlivé složky obsahují koloidní částice křemíku či oxidu titaničitého, jílu nebo jejich směsí.

Oxid křemičitý (křemík)

Oxid křemičitý je obsažen v množství 2 až 50 %, vztaženo k hmotnosti prostředku, výhodně 3 až 20 %, nejvýhodněji 4 až 20 %. Některé z dostupných forem jsou přijatelné k užití ve vynálezu jako sopečný oxid křemičitý, vysrážený oxid křemičitý, koloidní, koacervatovaný nebo ve formě gelu. Sopečný oxid křemičitý je účinný v množství 5 až 20 %. Povrch těchto křemíkových částic lze chemicky upravovat, např. methylsiloxanem, tak, aby se zvýšily ochranné vlastnosti potažené tkáně vůči hydrofílním látkám.

Je požadována malá velikost částice oxidu křemičitého, tj. oxid křemičitý má střední velikost částic menší než jeden pm.

Oxid titaničitý

Oxid titaničitý je obsažen v množství 2 až 50 %, vztaženo k hmotnosti prostředku, výhodně 3 až 20 %, výhodněji 4 až 20 %. Některé z dostupných forem oxidu titaničitého farmaceutické úrovně jsou přijatelné k použití ve vynálezu pokud dosahují mucinové interakce (T hodnoty) popsané výše a mají přijatelný sedimentační objemový poměr. Takové formy zahrnují rutilovou formu, anatasovou krystalickou formu, amorfní formu a každou jinou formu, která je přijatelná pro účely vynálezu. Povrch těchto částic oxidu titaničitého lze chemicky upravovat, např. hliníkem, křemíkem nebo jiným stabilizačním činidlem, tak, aby se zvýšily ochranné vlastnosti potažené tkáně vůči hydrofílním látkám.

Dva hlavní způsoby výroby oxidu titaničitého vychází z chloridu a síranu. Výroba je obvykle následována upravováním a potahováním povrchu částic. K ovlivnění vlastností povrchu oxidu titaničitého se používají určité aditiva, např. soli zinku, které tvoří na povrchu krystalů titaničitan zinečnatý, hliník, křemík a oxid titaničitý povlakující ve vodných · 4 · «444 44

44 4 4 ♦ 4 4 4 4 4

4 4 4 4

4444 44 44

4» 4 4 4 4

4 4

4

4 »

4 dispersích. Nakonec lze povrch oxidu titaničitého upravovat organickými činidly. Tyto činidla zahrnují povrchově aktivní činidla, nasycené a nenasycené mastné kyseliny, olejovou kyselinu, dehydratovanou ricinovou kyselinu a deriváty těchto sloučenin a jejich směsi. Další detaily povrchových vlastností oxidu titaničitého lze nalézt v H.S.Ritter, „Surface Properties of Titanium Dioxide Pigments“, Pigment Handbook, Chem.Div.PPG Ind., vol. 3 (1973), 169184.

Je požadována malá velikost částice oxidu titaničitého, tj. oxid titaničitý má střední velikost částic menší než jeden pm. Výhodněji mají nepotažené částice oxidu titaničitého ve vynalezeném prostředku střední velikost 20 až 400 nm, nejvýhodněji 50 nm. Oxid titaničitý a křemíkové produkty jsou dostupné u Warner Jenkinson, S. Plainfield, NJ; Degussa,

Ridgefield Park, NJ; Cabot Corp., Tuscola, IL.

Oxid titaničitý je obsažen v množství 2 až 50 %, vztaženo k hmotnosti prostředku, výhodně 3,5 až 20 %, výhodněji 4 až 10 %. Jíly jsou tvořeny jemnými částicemi vodných (obsahujících strukturní hydroxylové skupiny) vrstevných křemičitanů hliníku, hořčíku, draslíku, železa a dalších méně hojných prvků, zvláště alkalických kovů a kovů alkalických zemin. Výhodné jsou křemičitany hliníku, hořčíku a železa. Výhodnější jsou křemičitany hliníku. Výhodný je hlinitokřemičitan hořečnatý, který se vyskytuje přírodně ve smektických minerálech jako colerainit, saponit a safirin. Přečištěné hlinítokřemicitany hořečnaté zde použité jsou dostupné jako Veegum, vyrábí R.T. Vanderbilt Company, lne.

Jíly také obsahují různé množství minerálů nejílového charakteru jako křemen, vápenec, živec a pyrit. Výhodné jíly jsou ty, které bobtnají ve vodě.

V přihlášce použitý termín, jíl“ zahrnuje například kaolinové minerály jako kaolinit, čínský jíl, dickit, nacrit, halloysit, serpentiny jako jsou lizardit, halloysit, chrysolit, antigolit, carlosturanit, amestit, cronstedit, chamosit, berthierin, garierit, mastek; pyrophylit; ferripyrophylit; smektity jako monmoriíonity, beidelit, nontronit, hectorit, saponit, sauconit, medmontit, pimelit, bentonit; illitové minerály jako lediket, bravaisit, degradovaná slída, vodná sída, hydromuscovit, vodnatý illit, vodnatá slída, K-slída, slídnatý jíl a sericit; slídy jako pegmatit, muscovit a phlogopit; křehké slídy jako margarit a clintonit; glauconit; celadonit; chlorit a vermiculity jako pennin, clinochlor, chamosit, nimit, baileychlor, donbassit, cookit, sudoit, franklinfurnaceit; palygorskity a sepiolity jako attapulgit; allophan a imogolit; směsné vrstvené jíly jako mastek-chlorit; a jejich směsi.

Μ

99 99

9 9 9 9 9

99 9 9

9 9 9 9 9

9 9 9 9

9999 99 49 • 4 9 9 • 9

9 9 9

4 ·

Výhodné jíly jsou ty, které obsahují kaolinové minerály, smektity, slídu a jejich směsi. Výhodnější jsou ty, které obsahují laponit, bentonit, hectorit, saponit, montmorilonity a jejich směsi.

Ve vynálezu jsou přijatelné kterékoli z dostupných forem koloidních jílů jako hlinitokřemičitan hořečnatý, bentonit hořečnatý, attapulgit, sodná bentonitová láva atd.

Jíly použité ve vynálezu zahrnují vytěžené, přírodní jíly, ale i jíly syntetické. Jíly musí být farmaceuticky přijatelné. Detailnější popis jílů a jílových minerálů lze nalézt v následujích třech odkazech . Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, 4. edice, vol. 6, 381423; Dell, D.J., „Smectite Clays in Personál Care Products“, Cosmetics & Toiletries, vol. 108, květen 1993, 79-85; Theng B.K.G.; „Formát i on and Properties of Clay-polymer Complexes“, Developments in Soil Science, vol. 9. Produkty obsahující jíly jsou dostupné u Southern Clays Products, Gonzalez, TX; Generichem, Totowa, NJ; R.T. Vanderbilt, Norwalk, CT; Smeotite, lne., Casper, NY.

Účinné složky

Vynalezené prostředky obsahují také bezpečné a účinné množství nejméně jedné farmakologicky aktivní látky patřící do jedné z těchto skupin : (a) analgetíka, (b) dekongestanta, (c) expektoranta, (d) antitusika, (e) antihistaminika, (f) bronchodilatancia, (g) lokální anestetika, (h) senzorická činidla, (i) látky chránící dutinu ústní, (j) mnohostranná respirační činidla, (k) gastrointestinální činidla, a jejich směsi. Obsah farmakologicky aktivních látek je 0,01 % až 50 %, výhodně 0,1 % až 35 %, vztaženo k hmotnosti prostředku, pokud není uvedeno jinak. Aktivní látka je ve vodě buď rozpustná, slabě rozpustná nebo nerozpustná a má obecně velikost částic nejméně 1 pm.

Analgetíka

Analgetíka vhodná pro vynález zahrnují narkotická a nenarkotická analgetíka jako mentol, acetaminophen, NSAID, salicyláty jako aspirin (kyselina salicylová), salsalát, salicylát sodný, diflunisal, atd. a jejich směsi, indomethacin a opticky aktivní izomery nebo racemáty nebo aktivní metabolity NSAID (NSAID zahrnují deriváty kyseliny propionové, deriváty kyseliny ·· φφ φ φ φ · φ φφ • φ φ φ φφφ φφφφ φφ φφ · φφφ φ φ φ φ φ φ φ φ φ* φφ φφ φφφ φ φ φ φ φφ φ octové, deriváty kyseliny fenamové, deriváty kyseliny bifenylkarboxylové a oxicamy), které zahrnují fenoprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin, etodolac, indomethacin, ketorolac, nabumeton, sulindac, tolmetin, meclofenamate, kyselinu mefenamovou, piroxicam, bromfenac, caprofen, kyselinu tiaprofenovou, cicloprofen, diclofenac, benzydomin, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich směsi. Všechny tyto látky, právě tak jako jejich přijatelné dávkování, jsou popsány zde : U.S. patent ě. 4 749 720, Sunshine et al., vydáno 7. června 1988; U.S. patent č. 4 749 721, Sunshine et al., vydáno 7.ěervna 1988;U.S. patent ě. 4 749 722, Sunshine et al., vydáno 7. června 1988; U.S. patent č. 4 749 723, Sunshine et al., vydáno 7.června 1988; U.S. patent č. 4 749 711, Sunshine et al., vydáno 7.ěervna 1988; U.S. patent č. 4 749 697, Sunshine et al., vydáno 7.června 1988; U.S. patent č. 4 783 465, Sunshine et al., vydáno 8.1istopadu 1988; U.S. patent č.4 619 934, Sunshine et al., vydáno 28.října 1986; U.S. patent č. 4 840 962, Sunshine et al., vydáno 2O.června 1989; U.S. patent č. 4 906 625, Sunshine et al., vydáno 6.března, 1990; U.S. Patent č. 5 025 019, Sunshine et al., vydáno 18.června 1991; U.S. patent č. 4 552 899, Sunshine et al., vydáno 12.listopadu 1985, Facts and Comparisons, 1998, 242-260, všechny tyto dokumenty jsou zahrnuty jako celek odkazem v této přihlášce.

Dekongestanta, Expektoranta, Antitusika

Dekongestanta určená k užití ve vynalezených prostředcích zahrnují pseudoefedrin, fenylpropanolamin, fenylephrin, epinephrin, efedrin, jejich farmaceuticky přijatelné soli a směsi těchto látek.

Expektoranta (známé také jako mukolytická činidla) připravená pro užití ve vynálezu zahrnují guaifenesin, jodovaný glycerol, glycerylguajakolát, hydratovaný terpin, chlorid amonný, N-acetylcystein a bromhexin, ambroxoljodid, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich směsi.

Antitusika připravené k užití ve vynálezu zahrnují mentol (může se také použít jako analgetikum), dextromethorphan, chlophedianol, carbetapentan, caramiphen, noscapin, difenhydramin, codein, hydrocodon, hydromorphon, fominoben, benzonatat, jejich farmaceuticky přijatelné soli a jejich směsi.

«0 • · · 0 • 00

0 0 0

0 0

0000 00

0

0 0 • 0

Všechny tyto složky, stejně jako jejich použitelné dávky jsou popsány v U.S. patent ě. 4 619 934, Sunshine et al., vypsáno pod analgetiky; U.S. patent č.4 619 934, Sunshine et al., vydáno 28.října 1986, Fact and Comparisons, 1998, 173-228, zahrnuto zde odkazem.

Antihistanimika

Příklady antihistaminik použitých ve vynálezu zahrnují sedativní a nesedativní antihistaminika jako jsou diphenhydramin, clemastin, chlorpheniramin, dexchlorpheniramin, brompheniramin, dexbrompheniramin, triprolidin, doxylamin, tripelenamin, cyproheptadin, cabinoaxim, doxylamin, bromdiphenhydramin, hydroxyzin, pyrilamin, promethazin, acrivastin, AHR-11325, phenindamin, astemizol, azatadin, azelastin, cetirizin, ebastin, fexofenadin, ketotifen, lodoxin, loratidin, descarboethoxyloratadin, levocabastin, mequitazin, oxatomid, setastin, tazifylin, temelastin, terfenadin, tripelennamin, terfenadin karboxylát, fenyltoloxamin, pheniramin, jejich farmaceuticky přijatelné soli, jejich farmaceuticky aktivní metabolity, opticky aktivní izomery nebo racemáty a jejich směsi. Všechna tato antihistaminika, stejně jako jejich použitelné dávky, jsou popsány v U.S. patentech Sunshine et al, vypsáno pod analgetiky; Facts and Comparisons, 1998,188-195, zahrnuto zde odkazem.

Bronchodilatantia

Užitečné jsou také bronchodilatantia jako jsou sulfát terbutalinu, isoetharin, aminophylin, oxtriphylin, diphylin, ethylnorepinephrin, isoproterenol, epinephrin, isoprenalin, metaproterenol, bitoterol, theophylin, albuterol, isoproterenol a fenylephrin bitartrát, bitolterol, sulfát efedrinu, pirbuterolacetát, jejich famaceuticky přijatelné soli, a jejich směsi. Všechny tyto složky bronchodilatantií, stejně jako jejich použitelné dávky, jsou popsány v Facts and Comparisons, 1998, 173-179e, zahrnuto zde odkazem.

Lokální anestetika

Lokální anestetika zahrnují lidocain, dibucain, diclonin, benzocain, butamben, tetracain, pramoxin, jejich farmaceuticky přijatelné soli, a jejich směsi. Všechny tyto činidla, stejně jako ·· ··<· ·9 • 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 9 9 9

99 99 jejich použitelné dávky, jsou popsány v Facts and Comparisons, 1998, 601-607, zahrnuto zde odkazem.

Senzorická činidla

Ve vynálezu je vhodné vybrat senzorická činidla z následujících skupin: chladivá, salivační činidla, hřejivé látky. Výhodně jsou tato činidla přítomny v prostředcích v množství 0,001 až 10 %, výhodněji od 0,1 do 1 %, vztaženo k hmotnosti prostředku.

Vhodné chladící látky jsou karboxamidy, mentoly, tymol, kafr, capsicum, fenol, eukalyptový olej, benzylalkohol, salicylalkohol, ethanol, silice z pupenů hřebíčku, hexylresorcinol, ketaly, dioly, ajejich směsi. Výhodnými chladivý jsou paramenthankarboxyamidová činidla jako N-ethyl-p-menthan-3-karboxamid (WS-3 dodávaný Sterling Organics), uvedený v U.S. patentu č. 4 136 163, vydáno 23.1edna 1979, Watson et all, zahrnuto zde odkazem. Jiným vhodným paramenthankarboxyamidovým činidlem je N,2,3-trimethyl-2-isopropylbutanamid, známý jako „WS-23“, a směsi z WS-3 a WS-23.

Jako výhodná přídavná chladivá lze použít skupinu sestávající z mentolu, 3-1metoxypropan-l,2-diolu, známém jako TK-10 a dodávaném Takasago Perfumery Co., Ltd., Tokyo, Japan, mentonglycerolacetalu, známém jako MGA a vyráběném Haarman and Raimer, metyllaktátu, známém jako Frescolat ®, vyráběném Heerman and Raimer, ajejich směsí.

Přídavné přísady chladiv zahrnují cyklické sulfonáty a sulfoxidy a další, všechny jsou popsány v U.S. patentu č. 4 032 661, vydaném 28.června 1977, Rowsel et al., zahrnuto zde odkazem.

Pojmy „mentol“ a „mentyl“ zahrnují právo a levotočivé izomery těchto látek ajejich racemické směsi.

TK-10 je detailně popsán v U.S. patentu č. 4 459 425, vydaném lO.června 1984, Amano et al., zahrnuto zde odkazem.

Salivační činidla ve vynálezu zahrnují Jambu® vyráběný Takasago Perfumery Co., Ltd.. Tokyo, Japan.

Hřejivé látky ve vynálezu jsou capsicum a estery nikotinu, jako benzylnikotin.

• 4 4 ·

44

4 4 4

4 4

4444 44

4 4 4 4 4

4 4 4 4 9

49 49

Mnohostranná respirační činidla

Ve vynálezu jsou výhodné respirační činidla vybrané z následujících skupin: antagonisté receptoru leukotrienu jako jsou zafirlukast, zileuton; výrobky k nosní inhalaci jako kortikosteroidy, jiné steroidy, beclomethason, flunisolid, triamcinolon; mukolitika jako acetylcystein; anticholinergika jako ipratropiumbromid; cromolyn sodný, nedocromil sodný; plicní surfaktanty, a jejich směsi.

Výhodně jsou tato činidla v prostředcích v množství 0,001 až 10 %, výhodněji od 0,1 do 5 %, vztaženo k hmotnosti prostředku.

Prostředky k ochraně dutiny ústní

Aktivní činidla vynalezeného prostředku obsahují také látky pro léčbu onemocnění dutiny ústní jako je plak, zánět dásní, nemoci ozubice, ústní zápach a kazy. Tyto látky jsou antibiotika, fluoridy, protizánětlivé prostředky, biofosfonáty, prostředky proti ledvinovým kamenům jako pyrofosfáty, antagonisté H-2 receptoru, a jejich směsi.

Antimikrobiotika

Antimikrobiotická činidla jsou také přítomny ve vynalezeném prostředku. Tyto prostředky zahrnují, ale bez omezení, triclosan, 5-chlor-2-(2,4-dichlorfenoxy)-fenol, popsáno v The Merc Index, 11. ed. (1989), 1529 (záznam č.9573) v U.S. patentu č. 3 506 720, a v Evropské patentové přihlášce č. 0 251 591 v Beecham Group, PLC, publikováno 7.1edna 1988; chlorhexidinin (Merck Index, ě.2090), alexídin (Merck Index, č.222); hexetidin (Merck Index, č.4624); sanguianarin (Merck Index, ě.8320); benzalkoniumchlorid (Merck Index, č. 1066); salicylanilid (Merck Index, ě.8299); domiphenbromid (Merck Index, ě.3411);

cetylpyridiniumchlorid (CPC) (Merck Index, č.2024); tetradecylpyridiniumchlorid (TPC); N-tetradecyl-4-ethylpyridiniumchlorid (TDEPC); octenidin; delmopinol; octapinol a jiné piperidinové deriváty; nicinové přípravky; Zn/Sn iontová činidla; antibiotika jako augmentin, amoxicilin, tetracyklin, doxycyclin, minocyclin a metronidazol; nystatin, tříslová kyselina (tvoří ochranný filtr na studených bolácích, horečnatých vředech a nomatických vředech), clotrimazol, karbamidperoxid, amlexanox (odstraňuje aftosní vředy); a analoga a solí výše • · · · ·· ···· · · • · · · · · 9 9 9

99 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9

999 9 99 99 99 99 uvedených antimikrobiálních antiplakových činidel. Antimikrobiotika jsou obecně obsažena ve vynalezených prostředcích v množství 0,1 až 5 %, vztaženo k hmotnosti prostředku.

Protizánětlivé prostředky

Ve vynalezeném prostředku jsou přítomny také protizánětlivé prostředky jako aktivní přísady. Tyto přísady jsou vypsány shora v části týkající se analgetik. Protizánětlivé prostředky jsou přítomny v množství 0,001 až 5 %, vztaženo k hmotnosti vynalezeného prostředku.

Fluoridové ionty

Vynalezený prostředek může také obsahovat volné fluoridové ionty. Výhodné volné fluoridové ionty poskytují fluorid sodný, fluorid cíničitý, fluorid india a monofluorofosforeěnan sodný. Nejvhodnějším je fluorid sodný. Norris et al., U.S. patent ě.

946 725, vydáno 26.června 1960 a Widder et al., U.S. patent ě. 3 678 154, vydáno 18.ěervna 1972, zahrnuto zde odkazem, se týkají těchto i jiných solí.

Vynalezený prostředek obsahuje 50 až 3 500 ppm volných fluoridových iontů, výhodně obsahuje 500 až 3 000 ppm těchto iontů.

Prostředky proti ledvinovým kamenům

Vynalezený prostředek obsahuje také prostředky proti ledvinovým kamenům, výhodně pyrofosforeěnanový ion, jehož zdrojem je pyrofosforeěnanová sůl. Pyrofosforeěnanové soli ve vynalezeném prostředku zahrnují pyrofosforeěnanové soli alkalických kovů s dvěmi či čtyřmi atomy kovu v molekule a jejich směsi. Výhodné jsou nehydratované i hydratované formy dihydrogenpyrofosforeěnanu disodného (Na2H2P2O7), pyrofosforeěnanu tetrasodného (Na4P2O7) a pyrofosforeěnanu tetradraselného (Na^Cb). Pyrofosforeěnanová sůl může být ve vynalezeném prostředku přítomna ve třech formách: převážně rozpuštěná, převážně nerozpuštěná nebo jako směs rozpuštěného a nerozpuštěného pyrofosforeěnanu.

Vynalezené prostředky obsahující převážně rozpuštěný pyrofosforeěnan se řadí k prostředkům, které mají nejméně jeden zdroj pyrofosforeěnanových iontů v množství, které ·· ·· • · · · • ·· • · · • · · ·«·· tt o «·«·

9 9 9 9 9

9 9 9 9 9

9 9 99 zajistí obsah volných pyrofosforečnanových iontů nejméně 1,0 %. Volné pyrofosforečnanové ionty jsou zastoupeny v množství 1 až 15 %, výhodně 1,5 až 10 % a výhodněji 2 až 6 %. Volné pyrofosforečnanové ionty jsou přítomny v různých protonovaných stavech v závislosti na pH prostředku.

Vynalezené prostředky obsahující převážně nerozpuštěný pyrofosforečnan se řadí k prostředkům, které neobsahují více než 20 % celkové pyrofosforečnanové soli rozpuštěné v prostředku. Výhodné jsou tetrasodné pyrofosforečnanové soli, které mohou být v bezvodé nebo dekahydrátové formě nebo jakékoli jiné stabilní pevné formě. Sůl je ve své pevné částicové formě, která je krystalická anebo amorfní, přičemž velikost částic je tak malá, aby prostředek měl přijatelnou estetickou formu a při užití byl dobře rozpustný. Množství pyrofosforečnanové soli vhodné při výrobě prostředkuje libovolné účinné množství určené vinným testem, obecně je to 1,5 až 15 %, výhodně 2 až 10 % a nejvýhodněji 3 až 8 %, vztaženo k hmotnosti prostředku.

Vynalezené prostředky mohou obsahovat také směs rozpuštěných a nerozpuštěných solí.

V tomto případě lze použít jakékoli shora zmíněné pyrofosforečnanové soli.

Pyrofosforečnanové soli jsou popsány detailněji v Kirk & Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, třetí edice, vol. 17, Wiley-Interscience Publishers (1982), zahrnuto zde odkazem.

Volitelné prostředky, které lze použít místo pyrofosforečnanové soli nebo v kombinaci s ní, zahrnují polyaminopropansulfonovou kyselinu (AMPS), trihydrát citrátu zinečnatého, polyfosforečnany, difosforečnany (např. EHDP; AHP), polypeptidy (jako polyaspartamová a polyglutamová kyselina), a jejich směsi.

Antagonisté H-2 receptoru

Aktivní přísadou vynalezeného prostředku může být i selektivní antagonista H-2 receptoru. Tyto látky jsou popsány v U.S. patentu č. 5 294 433, Singer et al., vydáno 15.března 1994, zahrnuto zde odkazem.

·#« «

φ φ

ΦΦ » φ φφ ΦΦΦ·

φφ φ φφφ φ · φ φφφ φ φφφ

Gastrointestinální činidla

Příklady gastrointestinálních činidel výhodných pro tento vynález zahrnují anticholinergika jako atropin, clidinium a dicyclomin; antacidika jako hydroxid hlinitý, zásadité bismutité soli jako subsalicylát bismutitý, raniditincitrát bismutitý, subcitrát bismutitý, subnitrát bismutitý, hlinité nebo bismutité soli polysulfanových sacharidů jako aluminiumoktasulfát sacharosy nebo bismutoktasulfát sacharosy, simethicon, uhličitan vápenatý a magaldrat (další příklady antacidik lze najít v 21 CRF 331.11, jenž je v přihlášce zahrnut odkazem); antagonisty H₂-receptorů jako cimetidin, famotidin, nizatidin a ranitidin; laxativa jako bisacodyl, picosulfát a casanthrol (další příklady laxativ lze nalézt v Federal Registry, vol. 50, č.10, 15.1edna 1985,2152-58, zahrnuto zde odkazem); gastroprotektantiva jako sulfát a sulfátový humidní gel; gastrokinetické a prokinetické prostředky jako cisaprid, metoclopramid a eisaprod; inhibitory protonové pumpy jako omeprazol, lanzoprazol, a antidiarheika jako difenoxylat a loperamid; prostředky s bakteriostatickým a baktericidním účinkem na Heliobacter pylor, zapříčiňujícími vředová onemocnění, jako amoxicillin, metronidazol, erythromycin nebo nitrofurantoin a další prostředky k ničení Heliobacter pylor popsané v U.S. patentu č. 5 256 684, Marshall, vydáno 26.října 1993, The Procter & Gamble Company, zahrnuto zde odkazem; polyaniontové materiály vhodné k léčbě vředů a jiných gastrointestinálních onemocnění jako amylopectin, carragemum, sulfatované dextriny, inositolhexafosfát nebo další podobné prostředky.

Pojem „farmaceuticky přijatelné soli“ se vztahuje k solím připraveným z vhodných netoxických zásad (anorganických a organických zásad). Soli odvozené z neorganických zásad zahrnují sodné, draselné, litné, amonné, vápenaté, hořečnaté, železité, zinečnaté, manganaté, železité a manganite soli a podobné soli odvozené z farmaceuticky přijatelných netoxických bází zahrnujících primární, sekundární, terciální a kvarterní aminy, substituované aminy jako přírodní substituované aminy, cyklické aminy a bazické iontovýměnné pryskyřice jako triethylamin, tripropylamin, 2-dimethylaminoethanol, 2-diethylaminoethanol, lysin, arginin, histidin, kofein, prokain, N-ethylpiperidin, hydrabamin, cholin, betain, ethylendiamin, glukosamin, methylglycamin, theobromin, puriny, piperazin, piperidin, polyamidové pryskyřice a podobné látky.

Vynalezené mukoadhesivní prostředky mohou také obsahovat extrakty z rostlin a jiných přírodních materiálů známé svým účinkem při gastrointestinálních onemocněních.

·· <·· • · · · »· ««»« ♦ · » « *··« *· * · » c · » · · • · · · · «Φ ♦·

Farmaceuticky přijatelné masťové základy

Kapalnou fází koloidních suspenzí vynalezeného prostředkuje obecně voda. Její obsah je 5 až 98 %, výhodně 70 % až 95 %, vztaženo k hmotnosti vynalezeného prostředku.

Volitelně obsahují tyto vodné prostředky také vhodné množství konzervačních látek, pufrů, emulgačních přísad, suspenzačních přísad, ředidel, přírodních nebo umělých sladidel, ochucovadel, barviv a aromatických přísad, tak, aby byl zajištěn chutný anebo příjemně vypadající konečný produkt. Vynalezené prostředky mohou také obsahovat antioxidanty, např. butylovaný hydroxyanisol nebo butylovaný hydroxytoluen, a konzervační látky, např. metyl nebo propylparabén nebo benzoát sodný. Tyto látky prodlužují a zlepšují skladovatelnost.

Aby se zajistila disperse pevných částic a tím zlepšila stabilita, obzvláště u prostředků obsahujících křemík, obsahují vynalezené prostředky volitelně 0,005 až 3 %, výhodně 0,01 až 1,4 % substituovaných nebo nesubstituovaných alkyl nebo arylkarboxylových kyselin s krátkými řezězcktj. Ci až C₆. Patří sem kyselina citrónová, vinná, máselná, octová, jablečná, maleinová, jantarová, jejich směsi a jejich soli. Zvláště výhodná je sodná sůl kyseliny vinné.

Specifické příklady farmaceuticky přijatelných nosičů a masťových základů, které se používají k vytvoření ústních dávkovačích forem, jsou popsány v U.S. patentech od Sunshine et al. vypsaných shora v části týkající se analgetik.

Farmaceuticky přijatelné vodné nosní masťové základy

Vynalezené prostředky určené pro intranasální užití obsahují farmaceuticky přijatelný intranasální nosič. Výhodné jsou nosiče ve formě vodných solných roztoků. Tyto roztoky obsahující obecně chlorid sodný jako sůl jsou plně popsány v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 19. vydání (1955), 1502, zahrnuto zde odkazem. Obsah soli v roztoku je 0,01 až 2 %, výhodně 0,5 až 1,0 %, vztaženo na hmotnost roztoku. Vhodné netoxické farmaceuticky přijatelné nosní nosiče jsou osobám z oboru známy. Volba vhodného nosiče bude zřejmě záviset na přesném charakteru požadované specifické formy nosního dávkování, např. zdaje aktivní přísada uvedena do nosního roztoku (pro užití ve formě kapek či spraye), nosní suspenze, nosní masti, nosního gelu nebo jiné nosní formy. Výhodné formy nosního dávkování jsou roztoky, suspenze a gely, které obyčejně obsahují chlorid sodný v majoritním ·· ·· ·· ···· ·· · » · · ♦ · • ·· · · · · ·

9 9 9 · · ··· · • · · ···· « · ···· ·« 99 ·· 99 9 množství vody (výhodně čištěné vody). Vynalezený prostředek může obsahovat také minoritní množství jiných přísad jako pH regulátorů (např. kyselina jako HCI), emulgátorů nebo dispersních činidel, pufraěních činidel, konzervačních látek, smáčedel a krystalizačních činidel. Nejvýhodněji je nosní prostředek isotonický, tj. má stejný osmotický tlak jako krev nebo slzní tekutina.

Volitelné zhušťovací pomocné prostředky

Obsah zhušťovacích prostředků je volitelně 0,1 až 50 %, výhodně 1 až 30 %, výhodněji 5 až 20 %, vztaženo k hmotnosti prostředku. Těmito látkami jsou mono a polyoly s nízkou molekulovou hmotností. Patří sem monosacharidy jako glukosa (dextrosa), fruktosa (levulosa); disacharidy jako sacharosa, laktosa, maltosa, cellobiosa a další cukry, ribosa, glycerin, sorbitol, xylitol, inositol, propylenglykol, galaktosa, mannosa, xylosa, rhamnosa, glutaraldehyd, invertní cukry, etanol, med, manitol, polyetylenglykol, glycerol a jejich směsi; výhodnými polyoly jsou med, sorbitol, glycerin, glycerol a jejich směsi.

Tyto látky zajišťují zvýšenou fyzikální stabilitu vynalezeného prostředku. Dále pak jsou tyto látky výhodné pro zajištění vyhovující konzistence prostředku před podáváním, takové, aby bylo po podání dosaženo optimálního stupně rozprostření prostředku po sliznici. Přesněji řečeno, tyto zhušťovací pomocné látky redukují nebo zmenšují rychlost jakou se částice v dispersi shlukují nebo jsou adsorbovány mucinem ve sliznici. To umožňuje, že se prostředek lépe rozprostře a pokryje tkáň dříve vzroste viskozita prostředku.

Způsob užití a výroby prostředku

Vynalezené prostředky lze podávat perorálně (dávka je polykána), místním podáním do ústní dutiny (rozstříkány do ústní dutiny, podány ve formě váčku nebo obecným způsobem) anebo intranasálně, v bezpečném a účinném množství.

V přihlášce používaný termín “farmaceuticky přijatelný” znamená, že složky vynalezeného prostředku jsou slučitelné, bezpečné a vhodné pro perorální, orální anebo intranasální podání člověku nebo nižšímu živočichu. V přihlášce používaný termín “slučitelný” znamená, že složky vynalezeného prostředku jsou schopné smísit se navzájem tak, že mezi nimi nedochází k žádné interakci, která by podstatně snížila farmaceutickou účinnost anebo bezpečnost farmaceutických prostředků v běžných situacích.

V přihlášce používaný termín “bezpečné a účinné množství” znamená, že množství křemíku, oxidu titaničitého, jílu nebo aktivních přísad atd., je dost velké, aby se významně (kladně) upravili podmínky léčby nebo se dosáhlo požadovaného výsledku, ale současně tak nízké, aby nedocházelo k vážným vedlejším účinkům (při rozumném poměru mezi prospěchem a rizikem) v rámci vhodného úsudku lékaře nebo stomatologa. Bezpečné a účinné množství se bude měnit podle konkrétního stavu nebo obtíží během léčby, věku a fyzické kondice léčeného pacienta, vážnosti stavu, délky léčby, druhu souběžné léčby, specifické formě částic nebo použitých aktivních přísad a zvláště podle druhu nosiče, z kterého se částice nebo aktivní činidla uvolňují.

Množství podávaného farmaceutického mukoadhesivního prostředku závisí na obsahu aktivní přísady anebo pevné složky (analgetika, dekongestanta, expektoranta, antitusika, antihistaminika, respiračního činidla, gastrointestinálního činidla atd.) požadované na dávku, stabilitě, charakteristikách uvolňování aktivních látek a dalších farmaceutických parametrech.

Farmaceutický prostředek je podáván způsoby popsanými výše obvykle v množství 0,2 až 500 mg/kg, výhodně 1 až 300 mg/kg a nejvýhodněji 5 až 200 mg/kg. Toto množství lze podat v jedné dávce nebo výhodně v několika dávkách (2 až 6) denně, nebo se podává dávkováním s trvalým uvolňováním během celé léčby. Obecně se vynalezené farmaceutické prostředky individuálně dávkují v množství 1 až 25 mg/kg, výhodně 2 až 15 mg/kg a nejvýhodněji 3 až 10 mg/kg. Když dávky přesáhnou tyto hodnoty, je třeba u některých jedinců podávání prostředku zastavit, aby se zabránilo nepříznivým vedlejším účinkům.

Kapalné vynalezené prostředky lze podávat vypláchnutím ústní dutiny prostředkem, který se poté buď spolkne nebo vyplivne. Dále se prostředky podávají intranasálně, perorálně jako kapalina nebo rozprášením do ústní dutiny nebo na zadní stranu krku. Dále se používají měkké želatinové kapsle (nebo jiné měkké kapsle) vyplněné kapalným vynalezeným p rostředkem. Tato kapsle se poté žvýká za současného uvolňování kapaliny do ústní dutiny, krku anebo zažívacího ústrojí.

Intranasálm prostředky se výhodně aplikují na nosní sliznici místním podáním (spray anebo kapky) bezpečného a účinného množství k léčení nosních symptomů. Frekvence místního podávání na nosní sliznici se mění v závislosti na osobních či lékařských potřebách,

ΦΦΦ obecně se však podávají jednou až čtyřikrát denně, výhodně dvakrát denně. Typická dávka je jedno až čtyři stříknutí do nosní dírky.

Vyžadovaná dokonalá isotonicita intranasálních vynalezených prostředků se dosáhne použitím například již zmíněného chloridu sodného nebo jiných farmaceuticky přijatelných přísad jako dextrosy, kyseliny borité, citrónové kyseliny, vinanu sodného, fosforečnanu sodného, fosforečnanu draselného, propylenglykolu a jiných anorganických nebo organických přísad a jejich směsí. Chlorid sodný je zvláště výhodný pro pufry obsahující chloridové ionty. Další příklady ekvivalentů chloridu sodného lze nalézt v Remingtonů Pharmaceutical Sciences. 1491-1497 (Alfonso Gennaro, 18. vydání, 1990).

Je důležité, aby se dávka vynalezeného prostředku před podáním dále neředila vodou nebo jinou kapalinou. Snížili by se tak nebo úplně odstranili mukoadhesivní vlastnosti vynalezeného prostředku.

Kapalné vynalezené prostředky se vyrábí obvyklými farmaceutickými postupy. Při přípravě kapalných ústních dávkovačích forem se aktivní složka a pevná složka vpraví v souladu s obvyklými farmaceutickými postupy do vodného farmaceutického nosiče, který je vhodný pro podávání ústy. Jak bylo naznačeno výše kapalný prostředek lze podávat v želatinové kapsli (nebo jiné měkké kapsli), které se poté žvýkají nebo se propíchnou. Způsoby přípravy a výroby koloidních disperzí, suspenzí anebo jejich zavedení do želatinových kapslí atd., jsou diskutovány v Remingtonů Pharmaceutical Sciences, 19. Vydání, 1995, vol. II, (Alfonso Gennaro, vydavatel), 1509-1518 a 1615-1649, zahrnuto zde odkazem.

Následující příklady ilustrují provedení vynálezu, kde se smíchají základní a volitelné přísady. Vynález není těmito příklady omezen.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Disperse obsahující subsalicylát bismutitý určený k odstranění potíží žaludku a střevního traktu.

Složka	Hmotnostní procenta %
TiO2’	15
Subsalicylát bismutitý, prach	1,75
Čištěná voda	doplněno do 100%

Homogenní, sférický a bez povlaku na povrchu a s průměrem elementárních částic přibližně 50 nm. Takový T1O2 lze připravit způsobem popsaným v N.Kallay a E.Matijevic, Langmuir 1, 195, 1985

Příprava:

T1O2 se přidává za míchání do vody dokud se nevytvoří homogenní disperse. Přidá se prach subsalicylátu bismutitého a směs se míchá 5 minut. Celá směs se dále disperguje ultrazvukem, aby se zajistila celková a homogenní diperse. Lze přidat i ochucovadlo, například peppermint, a sladidlo, např. sacharin sodný.

Užití:

Osoba s gastritidou požívá prostředek lžící. Podávání dvou polévkových lžic každé dvě hodiny zajistí přísun aktivní složky na povrch žaludeční sliznice a zmírňuje potíže.

Příklad 2

Hydroxid hlinitý antacidický se zvláštním zaměřením na distální část jícnu a jícnový svěrač.

Složka	Hmotnostní procenta %
Sušený hydroxid hlinitý, sušený gel antacidický	7
Amorfní křemík2 (Cab-O-Sil M5)	8,3
Čištěná voda	doplněno do 100%

²⁾ (Cab-O-Sil M5) dostupný u Cabot Corporation • · · · · ·

• · * · · · ···· ·· ·· ··

Příprava :

Mícháním křemíku v čištěné vodě se připraví 6% disperse křemíku ve vodě. Po získání homogenní disperse se přidá za míchání prach hydroxidu hlinitého. Tato směs se zpracovává ultrazvukem (tímto způsobem se částice křemíku, které jsou ve formě malých shluků, rozdrtí a poté migrují k gelovým částicím hydroxidu hlinitého, který povlakují). Po získání homogenní disperse sonifikací se nakonec přidá za jemného míchání 2,3 % křemíku. Podle požadavku lze přidat ochucovadlo a sladidlo. Sedimentační objemový poměr je 1.

Užití:

Osoba trpící pálením žáhy v důsledku refluxu polyká jednu polévkovou lžíci prostředku každé 2 hodiny. Pálení žáhy ihned ustane jakmile antacidum kontaktuje sliznici jícnu. Některé druhy antacidického hydroxidu hlinitého zůstávají v distální části jícnu a neutralizují veškerou refluxní žaludeční kyselinu.

Příklad 3

Disperse sukralfatu se zlepšeným potahováním sliznice a zlepšenou retenci.

Složka	Hmotnostní procenta %
Amorfní křemen3	6
Sukralfat, prach4	20
Sorbit 70%, rozpuštěný	20
Dihydrát citrátu sodného	1,25
Čištěná voda	doplněno do 100%

³⁾ (Cab-O-Sil M5) dostupný u Cabot Corporation ⁴⁾ Dostupný u Katsura, Japonsko

Příprava :

Spojí se Cab-O-Sil a voda a směs se míchá v ruce dokud se nevytvoří homogenní suspenze. Přidá se sorbitol a směs se míchá. Přidá se sucralfate a směs se míchá špachtlí. Prostředek bude poté ve formě husté pasty. Přidá se dihydrát citrátu sodného a směs se znovu míchá. Směs poté zkapalní a dále se zpracovává dokud se nezíská mikroskopicky homogenní disperse. Podle požadavku lze přidat ochucovadlo a sladidlo.

Užití:

Osoba trpící zánětem jícnu polyká jednu čajovou lžíci dvakrát denně dokud zánět neustane. Sedimentační objemový poměr tohoto prostředkuje 1.

Příklad 4

Uhličitan vápenatý obsahující antacidikum se zlepšenou retencí v jícnu

Složka	Hmotnostní procenta %
Hlinitokřemičitan hořečnatý5	7,5
Hydrogenuhličitan draselný	0,08
Uhličitan vápenatý	7,72
Glycerin	5,0
Sorbit 70%, rozpuštěný	11
Sacharóza	15
Chladící prostředek TK-10®6	0,002
Dihydrogenfosforeěnan draselný	0,25
Příchuť vanilkového krému	0,06
Zelené barvivo	0,001
Benzyl alkohol	0,20
Mentolová příchuť	0,005
WS-37	0,008

• · • · · · ·

Složka	Hmotnostní procenta %
Methyl paraben	0,05
Propyl paraben	0,01
Peroxid vodíku	0,6
Čištěná voda	doplněno do 100%

⁵⁾ Typ IIA ⁶⁾ Mentol, 3-(l-menthoxy)propane-l,2-diol vyrobený u Takasago ⁷⁾ N-ethyl-p-menthan-3-carboxamide

Příprava:

% vody se smíchá s hlinitokřemičitanem hlinitým a směs se intenzivně míchá nejméně jednu hodinu. Přidá se glycerin a sorbitol a směs se důkladně promíchá. Přidá se hydrogenuhliěitan draselný a uhličitan vápenatý za prudkého míchání dokud se nedosáhne homogenní konzistence. Přidá se sacharóza a směs se míchá do dosažení homogenní konzistence. Ve zbývající vodě (2 %) se rozpustí TK-10, dihydrogenfosforečnan draselný, příchuť vanilkového krému a zelené barvivo. Obě směsi se spojí a míchají se do dosažení homogenní konzistence. Smíchá se 0,16 % benzylalkoholu s parabeny a směs se přidá k ostatním přísadám a to vše se míchá do dosažení homogenní konzistence. Smíchá se mátová příchuť, 0,04 % benzylalkoholu a WS-3 a směs se přidá k ostatním přísadám a to vše se míchá do dosažení homogenní konzistence. Přidá se peroxid vodíku a směs se míchá 10 minut. Sedimentační objemový poměr tohoto prostředkuje 1. Nulová smyková viskozita je 256 800 Pa.s. Viskozitní poměr je 2,37 a při 100 s'¹ je vysokosmyková viskozita 0,848 Pa.s. Po 30 vypláchnutích způsobem uvedeným výše zůstává ve slinách 90,3 % původního obsahu prostředku.

Užití:

Osoba trpící pálením žáhy polkne jednu nebo dvě polévkové lžíce. Obecně je třeba jen jedno podání k odstranění pálení žáhy a úleva je velmi rychlá.

• 9 · · ř · ·

9 9 • · ·· ···· »· • 9 · 9 » · 9 9 • 9 9 · · · 9 9 ·

99 99

Příklad 5

Subsalicylát bismutitý obsahující kapalinu proti pálení žáhy se zlepšenou retencí v jícnu.

Složka	Hmotnostní procenta %
Hlinitokřemičitan horečnatý8	6,04
Subsalicylát bismutitý	1,75
Methylsalicylát	0,089
Kyselina salicylová	0,071
Sacharin sodný	0,061
Salicylát sodný	0,060
Benzoát sodný	0,025
Kyselina sorbová	0,13
Čištěná voda	doplněno do 100%
Požadovaná barva

⁸⁾ Typ IIA

Příprava:

Smíchá se 98 % vody s hlinitokřemičitanem hlinitým a směs se intenzivně míchá nejméně 1 hodinu dokud nedojde k úplné hydrataci. Přidá se subsalicylát bismutitý a směs se míchá 10 minut a poté se disperguje ultrazvukem 20 minut. Odděleně se ostatní přísady smíchají se zbývající (2 %) vodou. Tato směs se přidá ke směsi vody a hlinitokřemičitanu a to vše se míchá 15 minut. Upraví se pH na hodnotu přibližně 4,2. Sedimentační objemový poměr je 1. Nulová smyková viskozita je 1 090 00 Pa.s. Viskozitní poměr je 1,26 a při 100 s'¹ je vysokosmyková viskozita 0,705 Pa.s. Po 30 vypláchnutích způsobem uvedeným shora zůstává ve slinách 94,8 % původního obsahu prostředku.

Φ·

Užití:

Osoba trpící pálením žáhy si vezme jednu polévkovou lžíci prostředku a to co nejdříve po počátečních obtížích. Úleva je většinou okamžitá a utišující povlaková vrstva se udržuje na povrchu jícnu a zabraňuje na několik hodin vzniku bolesti při refluxu.

Příklad 6

Uklidňující prostředek na bolesti v krku a kašel

Složka	Hmotnostní procenta % A	Hmotnostní procenta % B
Ethanol	4,31	5
Hydrobromid Dextromethorphanu	0,15	0,10
Glycerolguajakolát	—	1,33
Propylenglykol	8,62	10
Polyoxyl 40 stearát	0,26	0,13
Dihydrát citrátu sodného	0,225	0,112
Kyselina citrónová	0,146	0,073
Benzoát sodný	0,086	0,086
Přírodní mentol	0,030	0,045
Eukalyptový olej	0,018	0,025
Sacharóza	—	0,10
TK-10®9	0,017	—
Přírodní med	13	3,5
Sacharin sodný	0,10	0,10
Hlinitokřemičitan hořečnatý, jíl10	3,75	4,15
Vůně a barva	podle požadavku	podle požadavku
Čištěná voda	doplněno do 100%	doplněno do 100%

• »

⁹⁾ Mentol, 3-(l-menthoxy)propan-l,2-diol vyrobený u Takasago ¹⁰⁾ TypIIA

Příprava:

Smíchá se veškerá voda s hlinitokřemičitanem hořečnatým a směs se intenzivně míchá nejméně jednu hodinu dokud nedojde k úplné hydrataci. Přidá se polyoxyl 40 stearát, kyselina citrónová, citrát sodný, benzoát sodný a sacharin sodný. Odděleně se spojí ethanol a propylenglykol a směs se míchá. Přidá se mentol, eukalyptový olej, TK 10 a dextramethorphan. Vzniklý roztok se umístní do hlavní nádoby s hlinitokřemičitanem a směs se míchá. Přidá se med, ochucovadlo a barvivo a směs se míchá 10 minut. Sedimentační objemový poměr je větší než 0,98. Nulová smyková viskozita je 55 400 Pa.s. Aktivační viskozitní poměr je 1,33 a při 100 s'¹ je vysokosmyková viskozita 0,282 Pa.s.

Užití:

Jakmile osoba trpící kašlem nebo bolestmi v krku pozře lžící 15 ml shora popsaného prostředku, kapalina prostředku se rozprostře v krku a utišující povlak zminimalizuje bolesti v krku a kašel. Utišující prostředek je v krku cítit nejméně 1 hodinu a nejde vymýt pitím nápojů. Prostředek obsahuje také účinné množství antitusika, hydrobromidu dextromethorphanu. Osoba s vydatným, vlhkým kašlem polyká 15 ml prostředku B. Spojem utišujících vlastností nosiče a účinku expektoranta glycerolguajakolátu zajišťuje zvýšenou schopnost pročišťovat sliznici. Dochází také k utišení bolesti v krku a prostředek systematicky dodává účinné množství antitusika dextromethorphanu. Toto antitusikum lze nahradit difenhydraminem, kodeinem, hydrocodonem a hydromorfonem.

Příklad 7

Utišující a zklidňující prostředek ke zmírnění bolestí v krku způsobené kašlem a k zajištění dodávání aromatického mentolu při léčbě kašle inhalací.

• * • · · ·

I · · • · « • · • ·

I · · · »·

Složka	Hmotnostní procenta % A	Hmotnostní procenta % B
Ethanol	4,31	4,3
Propylenglykol	8,62	8,6
Polyoxylstearát	0,012	—
Dihydrát citrátu sodného	0,112	0,066
Kyselina citrónová	0,073	0,037
Benzoát sodný	0,086	0,086
Přírodní mentol	1,00	0,8
Benzocaine	2,00	1,0
Eukalyptový olej	0,005	0,004
Šalvějový olej	—	0,14
Sacharin sodný	0,10	0,10
Sacharóza	—	0,10
Acesulfam draselný	0,075	—
Koloidní sopečný křemen (Cab-O-Sil M5)	5,0	6,75
Čištěná voda	doplněno do 100%	doplněno do 100%

Příprava :

Smíchá se ethylalkohol USP a propylenglykol v samostatné nádobě. Přidá se mentol a eukalyptový olej a směs se míchá až vznikne čirý roztok (kosolvent). Do druhé samostatné nádoby se dá voda a přidají se všechny ostatní přísady mimo kosolventu a křemíku a směs se míchá do rozpuštění. Kosolvent se přidá k takto vzniklé směsi a to vše se míchá. Pomalu se přidává křemík za mírného míchám vrtulovým mixérem. Směs se po přidání křemíku míchá ještě 5 až 10 minut. Delší míchání nebo použití vysoké intensity míchání pomocí vysokosmykového mixéru způsobí, že produkt je příliš řídký a má nízkou viskozitní stabilitu. Směs se poté odplyní, odstraní se tak vzduchové bubliny.

·· ·♦ ► · 0 «

Užití:

Prostředek se dá dobře rozprášit a aplikovat jako jemný postřik potahující zadní stranu krku. Produkt je umístněn do ručně ovládané rozprašovací pumpy a láhve opatřené stopkou, která je navržena tak, že stlačí jazyk a souběžně vyšle rozprášenou disperzi nad jazyk a na zadní stranu krku (Mistette Mark II opatřený dlouhým krčním nástavcem od CalMarAlbert GmbH). Pět zmáčknutí aplikovaných na zadní stranu krku osoby s kašlem, který doprovází rýmu, chřipku anebo bolestivý a oteklý krk, dopraví na postižené místo 1 ml disperze. Většina prostředku zůstane v krku a hltanové oblasti a není spolknuta. S každým vdechem, který prochází nad léčivým povlakem, se odpaří 5 mg mentholu z prostředku a ten je tak dopraven do plic, kde zmírňuje reflex ke kašli. V tomto případě lze benzocain nahradit jinými lokálními anestetiky jako lidocainem a dibucainem. Tyto prostředky lze také užívat vyplachováním úst, kdy si subjekt vyplachuje ústa nebo kloktá 15 ml prostředku po dobu 30 sekund a poté prostředek vyplivne.

Příklad 8

Ústní voda osvěžující dech s výrazným a prodlouženým zmírňujícím účinkem.

Složka	Hmotnostní procenta % A	Hmotnostní procenta % B
Ethanol	10,0	12
Glycerin	10,0	7,5
Propylenglykol	5,00	4
Methylsalicylát	0,035	0,5
Mentol	0,026	0,15
Eukalyptol	0,054	0,12
Thymol	0,039	0,95
Laurylsulfát sodný	0,005	0,006
Benzoát sodný	0,086	-
Sacharin sodný	—	0,08

Složka	Hmotnostní procenta % A	Hmotnostní procenta B
Koloidní sopečný křemen (Cabosil M5)	3,50
Hlinitokřemičitan hořečnatý	—	4,65
Čištěná voda	doplněno do 100%	doplněno do 100%

Příprava :

Prostředek A:

1. ) Smíchá se ethanol, propylenglykol a glycerin. V této směsi rozpouštědel se rozpustí metylsalicylát, thymol, eukalyptol a mentol.

2. ) Odděleně se vytvoří disperse Cabosilu ve vodě mícháním vrtulovým mixérem. Poté se přidá křemík a směs se míchá 5 až 10 minut. Delší míchám nebo použití vysoké intensity míchání pomocí vysokosmykového mixéru způsobí, že produkt je příliš řídký a má nízkou viskozitní stabilitu. Do disperse křemíku se přidá benzoát sodný a směs se jemně míchá do rozpuštění.

3. ) Roztok bodu 1 se nalije do disperse křemíku a pro odstranění bublin vzduchu se směs krátce odplyňuje.

Prostředek B:

1. ) Všechna voda se smíchá s jílem a směs se intenzivně míchá nejméně 1 hodinu dokud nedojde k úplné hydrataci jílu.

2. ) V samostatné nádobě se spojí ethanol, propylenglykol a glycerol a směs se míchá. Přidá se mentol, eukalyptol a thymol a vzniklá směs se míchá nejméně 10 minut, přičemž nádoba je uzavřena.

3. ) K hydratovanému jílu se přidá kosolventní směs a to vše se jemně míchá nejméně 5 minut. Přidá se methylsalicylát, sacharin a laurylsulfát sodný a směs se klidně míchá dalších 15 minut.

99 » 9 9 ·

99

9 9 9

9 9

9999 99 • 999

Užití:

Do úst se vpraví 10 až 20 ml prostředku, ústa se jím vyplachují 30 sekund a poté se vyplivne. Účinně se odstraní zapáchající látky a zpříjemňující látky osvěžující dech zůstávájí v tenké vrstvě v ústech a na jazyku.

Příklad 9

Orální analgetický krční sirup

Složka	Hmotnostní procenta %
Ethanol	10,0
Propylen glykol	5,00
Přírodní med	11,5
Titanium dioxide11	12,5
Mentol	0,15
Citrónová vůně	0,10
Dihydrát citrátu sodného	0,225
Kyselina citrónová	0,146
Benzoát sodný	0,085
Čištěná voda	doplněno do 100%

ⁿ⁾ Homogenní, sférický a bez povlaku na povrchu a s průměrem elementárních částic přibližně 50 nm. Takový TÍO2 lze připravit způsobem popsaným v N.Kallay a E.Matijevic, Langmuir 1, 195, 1985

Příprava:

Mentol a citrónová příchuť se rozpustí ve směsi propylenglykolu a ethanolu. Odděleně se disperguje oxid titaničitý v čištěné vodě mírným mícháním vrtulovým mixérem. Zbylé přísady se přidají do disperse oxidu titaničitého a rozpustí se jemným mícháním. Nakonec se ·· 11

1 1 »

11

111

111 1111 19 ·· 9 ·· 9

1

111

111 1 i 11 1

11

1

1

1

1 roztok mentolu v ethanolu a propylenglykolu přidá do vodné frakce a vše se míchá dalších 10 minut.

Užití:

Osoba s bolestivým a zapáleným krkem požívá jednu čajovou lžičku každou hodinu a tím se utiší zapálená tkáň.

V tomto příkladu lze nahradit mentol NSAID vypsanými výše v části analgetik.

Příklad 10:

Mukoretenční intranasální spray obsahující dekongestantum.

Složka	Hmotnostní procenta % A	Hmotnostní procenta % B	Hmotnostní procenta % C
Hlinitokřemičitan hořečnatý, typ IIA	3,1
Koloidní sopečný křemen (Cabosil M5)		7,6
Hydrochlorid oxymetazolinu	0,05	0,05	0,05
Oxid titaničitý12	—	—	6,8
Tyloxapol	0,15	0,035	0,035
Dihydrogenfosforeěnan sodný	0,04	0,02	0,02
Hydrogenfosforečnan draselný	0,13	0,065	0,065
Xanthamová guma	—	—	0,025
Benzalkoniumchlorid	0,04	0,04	0,04
Chlorhexidinglukonát	0,26	0,26	0,26
Na2EDTA	0,01	0,01	0,01
Čištěná voda	doplněno do 100%	doplněno do 100%	doplněno do 100%

• Φ φφ φ φ · φ φφ « φ φφφ φφφφ φφ

Φφφ • » φ φ φφφ φφ φ · ¹²⁾ Homogenní, sférický a bez povlaku na povrchu a s průměrem elementárních částic přibližně 50 nm. Takový TiO₂ lze připravit způsobem popsaným v N.Kallay a E.Matijevic, Langmuir 1,195,1985.

Příprava:

Prostředek A:

Jíl se disperguje v polovině celkového množství vody vysokosmykovým mixováním nejméně 1 hodinu. V ochlazené vodě se rozpustí všechny ostatní přísady. Tento roztok se přefiltruje přes membránový filtr na bázi acetátu celulózy. Filtrát se spojí s disperzí jílu a směs se míchá nejméně 10 minut. Přidá se ochucovadlo ve vhodném množství tak, aby se dosáhlo příjemné chuti. Přidá se kafr a eukalyptol ve vhodném množství tak, aby se dosáhlo příjemné vůně. Touto směsí naplníme lahve opatřené ručně ovladatelnou nosní rozprašovací pumpou.

Prostředek B :

Křemík se disperguje ve vodě jemným mícháním nejméně 10 minut. Přidají se další složky mimo tyloxapol a jemně se směs míchá 10 minut. Přidá se tyloxapol a směs se míchá nejméně 20 minut, opět je třeba míchat jemně.

Prostředek C :

Xanthanová guma se disperguje ve vodě mírným mícháním nejméně 30 minut. Přidá se oxid titaničitý a směs se prudce míchá 1 minutu, poté se směs míchá jemně 10 minut. Přidají se ostatní složky mimo tyloxapol a směs se mírně míchá dalších 10 minut. Přidá se tyloxapol a směs se jemně míchá nejméně 20 minut, dává se pozor, aby se do prostředku nedostal vzduch.

ΦΦ φφ φ · · · φ φφ • φ φ * φ · · φφφφ φφ

φ φ φφφφ • φ

Užití:

Osoba s ucpaným nosem si vstřikuje 5 až 500 mikrolitrů kteréhokoli z uvedených prostředků do každé nosní dírky třikrát denně. Proudové a viskozní vlastnosti prostředku spolu se slizniční výstelkou v nosním kanálu způsobují, že prostředek a aktivní látka, oxymetazolin zůstávají v oblasti zapálených nosních skořepách a zajišťují tak prodloužený dekongestantní účinek na intranasální krevní cévy.

Průmyslová využitelnost

Vynález lze využít k výrobě perorálních, orálních nebo intranasálních farmaceutických mukoreteněních, vodných prostředků, které jsou určeny k léčbě nemocí či poškození horních cest dýchacích.

Claims (28)

1. PATENTOVÉ NÁROKY φφφ φ φ φφφ

   1. Perorální nebo orální, mukoretenční, vodný kapalný farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje :

   a) 2 až 50 % hmotnostních, vztaženo k hmotnosti prostředku, koloidních částic křemíku ;

   b) bezpečné a účinné množství farmaceutické aktivní látky vybrané ze skupiny obsahující gastrointestinální činidla, analgetika, dekongestanta, expektoranta, antitusika, antihistaminika, bronchodilantantia, lokální anestetika, senzorická činidla, látky k ochraně dutiny ústní, mnohostranná respirační činidla a jejich směsi;

   a má sedimentační objemový poměr změřený po 48 hodinách větší než 0,90 a poměr dynamických viskozit je nejméně 1,2.
2. 2. Perorální nebo orální, mukoretenční, vodný kapalný farmaceutický prostředek podle nároku lvyznačující se tím, že není před podáváním dále ředěn jakoukoli kapalinou a obsah křemíku v něm je 3 až 15 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost prostředku.
3. 3. Perorální nebo orální, mukoretenční, vodný kapalný farmaceutický prostředek podle nároku lvyznačující se tím, že má sedimentační objemový poměr změřený po 48 hodinách 0,95.
4. 4. Perorální nebo orální, mukoretenční, vodný kapalný farmaceutický prostředek podle nároku 3vyznačující se tím, že má sedimentační objemový poměr změřený po 48 hodinách větší než 0,98.
5. 5. Perorální nebo orální, mukoretenční, vodný kapalný farmaceutický prostředek podle nároku lvyznačující se tím, že má poměr dynamických viskozit nejméně 1,4.
6. 6. Perorální nebo orální, mukoretenční, vodný kapalný farmaceutický prostředek podle nároku 5vyznačující se tím, že má poměr dynamických viskozit nejméně 1,5.

   φφ ·· • φ · φ φ φφ φ φ φ φ φ φ * «φφφ φ φ φφφ

   Ί. Perorální nebo orální, mukoretenční, vodný kapalný farmaceutický prostředek podle nároku óvyznačující se tím, že má průměrnou velikost částic křemíku menší něž 1 pm.
7. 8. Perorální nebo orální, mukoretenční, vodný kapalný farmaceutický prostředek podle nároku lvyznačující se tím, že má nulovou smykovou viskozitu větší než 2 000 Pa.s.
8. 9. Perorální nebo orální, mukoretenční, vodný kapalný, farmaceutický prostředek podle nároku 8vyznačující se tím, že ý má nulovou smykovou viskozitu větší než 7 500 Pa.s.
9. 10. Perorální nebo orální, mukoretenční, vodný kapalný farmaceutický prostředek podle nároku 7vyznačující se tím, že křemík je ve formě oxidu křemičitého.
10. 11. Perorální nebo orální, mukoretenční, vodný kapalný farmaceutický prostředek podle nároku lOvyznačující se tím, že oxid křemičitý je buď sopečný oxid křemičitý, vysrážený oxid křemičitý, koacervatovaný oxid křemičitý nebo gelový oxid křemičitý.
11. 12. Perorální nebo orální, mukoretenční, vodný kapalný farmaceutický prostředek podle nároku lvyznačující se tím, že dále obsahuje 0,005 až 3 % kyseliny citrónové nebo její soli
12. 13. Perorální nebo orální, mukoretenční, vodný kapalný farmaceutický prostředek vyznačující se tím, že obsahuje :

    a) 2 až 50 % hmotnostních, vztaženo k hmotnosti prostředku, koloidních částic křemíku ;

    b) bezpečné a účinné množství farmaceutické aktivní látky vybrané ze skupiny obsahující gastrointestinální činidla, analgetika, dekongestanta, expektoranta, antitusika, antihistaminika, bronchodilantantia, lokální anestetika, senzorická činidla, látky k ochraně dutiny ústní, mnohostranná respirační činidla a jejich směsi;

    a má sedimentační objemový poměr změřený po 48 hodinách větší než 0,90 a poměr dynamických viskozit je nejméně 1,2.

    ·« ·44 · • 4 4 · • 44 • 4 · • 4 ·

    4444 44
13. 14. Perorální nebo orální, mukoretenční, vodný kapalný farmaceutický prostředek podle nároku 13vyznačující se tím, že má sedimentační objemový poměr změřený po 48 hodinách 0,95.
14. 15. Perorální nebo orální, mukoretenční, vodný kapalný farmaceutický prostředek podle nároku 14vyznačující se tím, že má sedimentační objemový poměr změřený po 48 hodinách větší než 0,98.
15. 16. Perorální nebo orální, mukoretenční, vodný kapalný farmaceutický prostředek podle nároku 13 v y z n a č u j í c í se t í m, že má poměr dynamických viskozit nejméně 1,4 .
16. 17. Perorální nebo orální, mukoretenční, vodný kapalný farmaceutický prostředek podle nároku lóvyznačující se tím, že má poměr dynamických viskozit nejméně 1,5.
17. 18. Perorální nebo orální vyznačující se tím se tím, že obsah křemíku v něm je 3 až 15 % hmotnostních, vztaženo na hmotnost prostředku.
18. 19. Perorální nebo orální, mukoretenční, vodný kapalný farmaceutický prostředek podle nároku 18vyznačující se tím, že průměrnou velikost částic křemíku menší něž 1 pm.
19. 20. Perorální nebo orální, mukoretenční, vodný kapalný farmaceutický prostředek podle nároku 13vyznačující se tím, že nulovou smykovou viskozitu větší než 2 000 Pa.s.
20. 21. Perorální nebo orální, mukoretenční, vodný kapalný farmaceutický prostředek podle nároku 20 vyznačující se tím, že nulovou smykovou viskozitu větší než 7 500 Pa.s.
21. 22. Perorální nebo orální, mukoretenční, vodný kapalný farmaceutický prostředek podle nároku 19 v y z n a č u j i c i se t í m, že křemík je ve formě oxidu křemičitého.

    ·· ··· ·
22. 23. Perorální nebo orální, mukoretenční, vodný kapalný farmaceutický prostředek podle nároku 22 vyznačuj ící se tím, že oxid křemičitý je buď sopečný oxid křemičitý, • vysrážený oxid křemičitý, koacervatovaný oxid křemičitý nebo gelový oxid křemičitý.
23. 24. Způsob povlékání zažívacího ústrojí vyznačující se tím, že se podá bezpečné a účinné množství perorálního nebo orálního, mukoretenčního, vodného kapalného farmaceutického prostředku podle nároku 1.

    »
24. 25. Způsob povlékání nosní sliznice vyznačující se t í m, že se podá bezpečné a účinné množství perorálního nebo orálního, mukoretenčního, vodného kapalného farmaceutického prostředku podle nároku
25. 26. Způsob prevence nebo léčby příznaků infekcí horních dýchacích cest nebo podráždění či poškození horních dýchacích cest vyznačující se t í m, že se podá bezpečné a účinné množství perorálního nebo orálního, mukoretenčního, vodného kapalného farmaceutického prostředku podle nároku 1.
26. 27. Způsob prevence nebo léčby příznaků infekcí horních dýchacích cest nebo podráždění či poškození horních dýchacích cest vyznačující se tím, že se podá bezpečné a účinné množství perorálního nebo orálního, mukoretenčního, vodného kapalného farmaceutického prostředku podle nároku 13.
27. 28. Způsob podám aktivní látky do zažívacího ústrojí vyznačující se tím, že se podá bezpečné a účinné množství perorálního nebo orálního, mukoretenčního, vodného kapalného farmaceutického prostředku podle nároku 1.
28. 29. Způsob podání aktivní látky v nosné látce v y z n a č u j í c í se t í m, že se podá bezpečné a účinné množství perorálního nebo orálního, mukoretenčního, vodného kapalného farmaceutického prostředku podle nároku 13.