DE69926377T2

DE69926377T2 - Orale flüssige mucoadhäsive zusammensetzungen

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Publication number: DE69926377T2
Application number: DE69926377T
Authority: DE
Inventors: Joseph Douglas DOBROZSI
Original assignee: Procter and Gamble Co
Current assignee: Procter and Gamble Co
Priority date: 1998-08-24
Filing date: 1999-08-24
Publication date: 2006-06-01
Anticipated expiration: 2019-08-25
Also published as: KR20010072678A; JP2002523354A; CN1313756A; AU5580999A; PE20000862A1; EP1107733A1; ID29576A; HUP0103388A3; NO20010832L; CO5140082A1; CA2338704C; BR9913178B1; BR9913178A; CA2338704A1; WO2000010529A1; KR100413877B1; ATE300282T1; NO20010832D0; US6319513B1; EP1107733B1

Description

TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft oral verabreichbare, flüssige, pharmazeutische, mucoadhäsive Zusammensetzungen.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Seit vielen Jahren ist die Technologie der Mucoadhäsion für Formulierer von Pharmazeutika und für Wissenschaftler, die sich mit der Freisetzung von Arzneistoffen beschäftigen, von großem Interesse. „Adhäsion" bezeichnet das Verhältnis zwischen zwei Körpern, einer adhäsiven Substanz bzw. einem Haftmittel und einem Substrat (die beide in kondensierten Phasen vorliegen), wenn sie während eines längeren Zeitraums durch an ihren Grenzflächen wirkende Kräfte zusammengehalten werden. Patrick R. L.: Introduction. In: Treatise on Adhesion and Adhesives, Band 1: Theory. R. L. Patrick, Hrsg. Marcel Dekker Inc. New York, 1966, S. 1–7. Ein „Haftmittel" ist eine Substanz, die durch eine Oberflächenbefestigung Materialien zusammenhalten kann. Die Herstellung einer adhäsiven Bindung zwischen zwei Materialien führt zu einer Reduzierung der Gesamt-Oberflächenenergie in dem System, weil zwei freie Oberflächen durch eine neue Oberfläche ersetzt werden. „Bioadhäsion" impliziert, dass mindestens eine der Oberflächen biologischen Ursprungs ist. Wenn es sich bei der Oberfläche um die haftende Mucusschicht handelt, die die mucosalen Epithelien bedeckt, wie im Inneren des Gastrointestinaltraktes, des Nasaltraktes oder der Vaginalhöhle, wird der Begriff „Mucoadhäsion" verwendet.
Mucoadhäsive Materialien sind in einem breiten Spektrum von Anwendungen nützlich, besonders in pharmazeutischen Zusammensetzungen. Mucoadhäsive pharmazeutische Zusammensetzungen können einen längeren und besseren Überzug und Schutz des Mundes, der Speiseröhre, des Mund-Rachenraums und/oder des Magens vor einer Reizung bieten und/oder die Heilung entzündeten oder verletzten Gewebes beschleunigen. Weiterhin sorgt ein anhaltender oder für längere Zeit vorhandener Überzug für ein Wirkungsmuster zur Abgabe der Therapeutika an die Schleimhautgewebe mit höheren Konzentrationen für höhere Wirksamkeit, geringere Nebenwirkungen und/oder anhaltende Freisetzung des aktiven Wirkstoffes.
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden direkt auf die Schleimhaut aufgebracht.
Praktisch alle dem Stand der Technik entsprechenden mucoadhäsiven Systeme erfordern Polymere, um den Vorteil der Mucoadhäsion nutzen zu können. Zum Beispiel beschreibt US-Patent Nr. 5,458,879, erteilt an Singh et al am 17. Okt. 1995, feste, lösliche, oral verabreichbare, pharmazeutische, mucoadhäsive Trägerzusammensetzungen, die von etwa 0,05% bis etwa 20% eines wasserlöslichen mucoadhäsiven Polymers umfassen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Poly(ethylenoxid), Poly(ethylenglycol), Poly(vinylalkohol), Poly(vinylpyrrolidin), Poly(acrylsäure), Poly(hydroxyethylmethacrylat), Hydroxyethylethylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Chitosan und Mischungen davon, und die auch vorzugsweise einen oder mehrere pharmazeutische Wirkstoffe umfassen, vorzugsweise einen Husten/Erkältungswirkstoff mit einem Anteil von etwa 0,01% bis etwa 50%.
Andere Quellen, in denen mucoadhäsive Polymersysteme beschrieben sind, umfassen: EP 526,862 , Esposito et al., veröffentlicht am 14.2.96, Vectorpharma; WO 91/06289, Sanvordeker et al., veröffentlicht am 16.5.91, Watson Labs.; US-Pat. Nr. 3,352,752, erteilt an Puetzer et al. am 14.11.67; WO 92/21325, Fouche, veröffentlicht am 10.12.92, Union Metropolltaine; US-Pat. Nr. 5,225,196, Robinson, erteilt am 6.7.93; Columbia Laboratories; WO 92/09286, Davis et al., veröffentlicht am 11.6.92, Beecham Group PLC; US-Pat. Nr. 4,427,681, erteilt an Munshi et al. am 24.1.84, RVI; WO 96/20696, Ruddy et al., veröffentlicht am 11.7.96, Eastman Kodak; US-Pat. Nr. 5,858,108, erteilt an Ruddy et al. am 17.12.96, Nanosystems; EP 062 578 , Bodin et al., veröffentlicht am 20.6.84, Laboratories Human-Pharm; WO 92/12600, Meignant, veröffentlicht am 10.4.97.
Die Erfinder haben überraschenderweise entdeckt, dass bestimmte pharmazeutische Stoffe (Titandioxid, Siliciumdioxid und/oder bestimmte Tonerden) mucoadhäsive Effekte liefern. Bei der Formulierung in bestimmten Anteilen in wässrigen, kolloidalen Dispersionen zusammen mit Arzneiwirkstoffen und in Form einer fließfähigen Flüssigkeit können diese Stoffe mit Glycoprotein, speziell Mucin, in Wechselwirkung treten und sich in ein viskoses Gel umwandeln, um zu wirksamen mucoadhäsiven Systemen zu werden. Diese Adhäsion tritt auf, selbst wenn die Formulierung keine Stoffe enthält, die zuvor als mucoadhäsiv galten, z.B. Polymere. Diese Formulierungen der vorliegenden Erfindung stellen einen verlängerten und verbesserten Überzug und Schutz des Mundes und/oder des Mund-Rachenraums bereit zur Linderung der Reizung, des Schmerzes und der Beschwerden, die mit Leiden wie Laryngopharyngitis („Halsentzündung") und anderen Infektionen/Zuständen/Reizungen der oberen Atemwege verbunden sind. Weiterhin können diese Formulierungen eine Molekülstruktur bereitstellen, um einen wirksamen Inhaltsstoff in einem genaueren, konzentrierteren und länger anhaltenden Kontakt mit dem gereizten Bereich abzugeben.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung betrifft eine oral oder intranasal verabreichbare, mucoretentive, pharmazeutische, wässrige, flüssige Zusammensetzung nach Anspruch 1.
Alle Prozent- und Verhältnisangaben beziehen sich auf das Gewicht und alle Messungen wurden, wenn nicht anders angegeben, bei Raumtemperatur vorgenommen. Wie hier verwendet, steht „ml" für Milliliter, „mm" für Millimeter und „nm" für Nanometer.
KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNG
Die Figur ist ein idealisiertes Rheogramm, das für die grafische Darstellung einer Anzahl von Fachausdrücken und Begriffen hilfreich ist, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Die Figur ist eine grafische Darstellung des Logarithmus der angelegten Scherbeanspruchung zum Logarithmus der Viskosität A stellt die Null-Scherviskosität dar. B stellt die Fließgrenze dar und C die obere Scherviskosität.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In der Figur ist der Logarithmus der angelegten Scherspannung im Verhältnis zum Logarithmus der Viskosität aufgezeichnet. Die Figur ist ein typisches Rheogramm, das sich aus dem Test einer viskosen, flüssigen Substanz mit strukturviskosem Verhalten in einem Rheometer mit einstellbarer Scherspannung ergibt. Beim Test mit rampenförmiger Spannung, der je nach Versuchsziel bei Raum- oder Körpertemperatur durchgeführt werden kann, wird zu Anfang eine sehr kleine Scherspannung an die Probe angelegt und allmählich, aber ununterbrochen erhöht und dabei die sich an der Probe ergebene Scherrate bestimmt. Die Figur dient der Definition der Begriffe im Zusammenhang mit der Viskosität und den Fließeigenschaften flüssiger Substanzen, insbesondere der Flüssigkeiten mit strukturviskosem Verhalten, auf die hier Anspruch erhoben wird. Der Begriff „strukturviskoses Verhalten", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Flüssigkeit, die eine höhere Viskosität aufweist, wenn die angelegte Scherspannung sehr klein ist. Bei höheren Scherkräften besitzt eine Flüssigkeit mit strukturviskosem Verhalten eine niedrigere Viskosität. Diese charakteristische niedrige Viskosität einer Zusammensetzung mit strukturviskosem Verhalten bei hoher Scherspannung wird als „hohe Scherviskosität" C bezeichnet. Da die Struktur in der Flüssigkeit durch die zu Versuchsbeginn angelegte niedrige Scherspannung weitgehend ungestört bleibt, ändert sich die Viskosität der Zusammensetzung nicht erheblich. Wird die Scherspannung erhöht, steigt die Scherrate (Strömung) jedoch unverhältnismäßig an, da die interne Struktur der Flüssigkeit zusammenbricht und die Viskosität entsprechend abnimmt. Die an die Flüssigkeit angelegte Spannung, bei der die schnelle Strömung gerade beginnt, wird „Fließgrenze" (oder „Fließwert") B genannt.
Die Null-Scherviskosität A ist ein Maß für die interne Struktur der flüssigen Formulierung und bezeichnet die Viskosität, wenn eine Spannung unterhalb der Fließgrenze angelegt wird. Die Null-Scherviskosität kann bei Verwendung eines empfindlichen Rheometers mit einstellbarer Spannung exakt durch das Verfahren der Kriechnachgiebigkeit bzw. Fließneigung (creep compliance) bestimmt werden. Dieses Verfahren wird im Buch „A Practical Approach to Rheology and Rheometry" von Gebhard Schramm, 1994, S.107, beschrieben. Eine Probe von etwa 0,9 ml der Flüssigkeit wird auf den Probenträger des Rheometers gebracht (Haake RS150) und ein kegelförmiger Messfühler (35 mm, Winkel 4 Grad) in die Messposition abgesenkt. Eine Gleichgewichtsscherung von etwa 20 pro Sekunde wird für etwa 10 bis 20 Sekunden angelegt, dann wird etwa 2 Minuten lang keine Spannung angelegt. Am Ende der 2 Minuten wird sofort eine Spannung angelegt und 5 Minuten lang konstant beibehalten. Diese Kriechspannung muss unter der Fließgrenze liegen. Auf der Y-Achse wird eine Kurve der in der Probe induzierten Beanspruchung über die Zeit auf der X-Achse aufgezeichnet, in der die Kriechspannung angelegt ist. Diese Kurve zeigt zu Versuchsbeginn einen sofortigen starken Anstieg der Beanspruchung und nach einiger Zeit eines kurvenförmigen Verlaufes zeigt die Kurve, dass die Beanspruchung in gerader Linie proportional mit der Zeit ansteigt. Zur Ermittlung der Viskosität wird der berechnete Anstieg dieser Belastungs-Zeit-Linie anhand der angelegten Kriechspannung aufgeteilt. Solange die Kriechspannung unter der Fließgrenze der Flüssigkeit liegt, ist die auf diese Weise bestimmte Viskosität die Null-Scherviskosität A. Kolloidale Suspensionen der vorliegenden Erfindung sollten eine hohe Null-Scherviskosität aufweisen. Die Null-Scherviskosität der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sollte höher als 2.000 Pa·s, vorzugsweise höher als 7.500 Pa·s, mehr bevorzugt höher als 25.000 Pa·s, sein. Andere hierin hilfreiche Fachbegriffe werden weiter unten definiert. Außerdem sind die in der Technik verwendeten Fachbegriffe wie auch allgemeine Begriffe weiterhin beschrieben in „The Language of Colloid and Interface Science" von Laurier L. Schramm, American Chemical Society, 1993.
Der Fachbegriff „Scherung", wie er hier verwendet wird, ist die Deformationsrate einer Flüssigkeit, wenn sie einer mechanischen Schub- bzw. Scherspannung ausgesetzt wird. Bei einfacher Flüssigkeitsscherung bewegen sich aufeinander folgende Schichten der Flüssigkeit relativ zueinander, sodass die Verschiebung jeder einzelnen Schicht proportional zu ihrem Abstand von einer Referenzschicht ist. Die relative Verschiebung zweier beliebiger Schichten, geteilt durch ihren Abstand voneinander, wird als „Schub" oder „Scherung" bezeichnet. Die Änderungsgeschwindigkeit über die Zeit der Scherung wird „Scherrate" genannt.
Zur Erzeugung einer Deformation in einer Flüssigkeit wird eine bestimmte angelegte Kraft benötigt. Für eine ebenen Fläche um einen bestimmten Punkt in der Flüssigkeit und innerhalb der Grenze der Flächenverkleinerung wird die Komponente der Deformationskräfte pro Einheitsbereich, die parallel zu dem ebenen Bereich wirkt, „Scherspannung" genannt.
Die „Viskosität" einer viskosen Substanz, auch Viskositätsindex genannt, ist definiert als das Verhältnis zwischen der an die Substanz angelegten Scherspannung, geteilt durch die sich ergebende Scherrate. Substanzen höherer Viskosität besitzen einen höheren Widerstand gegenüber der Strömung oder gegenüber Kräften, die eine Strömung induzieren können, als eine Substanz mit geringerer Viskosität. Alle hier aufgeführten Viskositäten gelten bei einer Scherrate von 50 pro Sekunde, sofern nichts anderes angegeben wurde. Alle hier genannten rheologischen Eigenschaften können in einem Rotationsviskosimeter mit einstellbarer Spannung gemessen werden, bei dem einige Funktionen mit einstellbarer Geschwindigkeit ausgeführt werden können, zum Beispiel Haake RS 150 von der Haake GmbH, Karlsruhe, Deutschland, Rheometer mit einstellbarer Spannung Canimed CSL 500 von TA Instruments, New Castle, Delaware und Rheometric SR5 von Rheometric Scientific, Piscataway, NJ.
Die vorliegende Erfindung betrifft mucoadhäsive Formulierungen, die kolloidale Suspensionen umfassen. Der Begriff „kolloidal", wie er hier verwendet wird, bezeichnet fein verteilte Feststoffe, in denen die Partikel TiO₂, SiO₂, und/oder Tonerde (verteilt in einer weiteren, flüssigen Phase) eine Teilchengröße von allgemein unter 10 Mikrometer aufweisen oder die Partikel mindestens eine Abmessung besitzen, die zwischen 1 und 1000 nm liegt. Die Teilchengröße der festen Partikel der vorliegenden Erfindung liegt im Bereich kolloidaler Abmessungen (etwa 1 nm bis etwa 10 Mikrometer) bei einer mittleren Teilchengröße von unter 1 Mikrometer. Die geringe Teilchengröße vergrößert den Oberflächenbereich für die verbesserte Adsorption oder Verbrückung der Partikel auf das bzw. mit dem Mucin.
Der Begriff „kolloidale Suspension", wie er hier verwendet wird, bezeichnet ein System, in dem im Wesentlichen feste kolloidale Partikel in einer kontinuierlichen Phase unterschiedlicher Zusammensetzung oder unterschiedlichen Zustandes fein verteilt sind, zum Beispiel Wasser.
Der Begriff „mucoadhäsiv" oder „bioadhäsiv", wie er hier verwendet wird, bezeichnet das Phänomen, bei dem eine natürliche oder synthetische Substanz, die auf ein mucosales Epithelium aufgebracht wird, anhaftet und dabei gewöhnlich eine neue Grenzschicht zur Mucusschicht bildet. (CRC Critical Reviews in Ther Drug Carrier, Bd. 5, Ausgabe 1 (1988) S. 21 ff.) Allgemein lässt sich Mucoadhäsion mittels physikalischer oder chemischer Prozesse oder mithilfe beider erreichen. Dieser Mechanismus ist in J. Controlled Release, Bd. 2 (1982) S. 257 ff und J. Controlled Release, Bd. 18 (1992) S. 249 ff beschrieben.
Bei mucoretentiven Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung haften nach 30 Spülungen in simuliertem Speichel noch mindestens 80%, vorzugsweise mindestens 85%, mehr bevorzugt mindestens 90% der Anfangsmenge am Gewebe. Der für diesen Versuch verwendete simulierte Speichel wurde nach Fusayama, T., Katayori, S., Nomoto, S., 1963. „Corrosion of gold and amalgam placed in contact with each other". J. Dent. Res. 42, 1183–1197 hergestellt und enthält auf einer mg/ml-Basis: KCl 0,4; NaCl 0,4; Na₂SO₄ 0,13; MgCl₂ 0,018; K₂HPO₄ 4,2; KH₂PO₄ 3,2, KOH 0,19 und submaxillares bovines Mucin 4,0.
Der Begriff „Glycoprotein", wie er hier verwendet wird, bezeichnet eine Klasse konjugierter Proteine, die eine Proteinverbindung mit einer Kohlenhydratgruppe umfassen. Glycoproteine ergeben bei der Zersetzung ein Produkt, das häufig alkalische Kupfer(II)-oxidlösungen reduzieren kann. Zu den Glycoproteinen gehören Mucine, Mucoide und die Chondroproteine. Der Begriff „Mucin", wie er hier verwendet wird, schließt den Speichelinhalt ein. Mucin wird im Körper produziert und sorgt dafür, dass mucosale Oberflächen feucht gehalten und geschützt werden. Es besteht aus einem Protein-Grundgerüst, an dem sich viele Polysaccharidketten befinden. Im trockenen Zustand besteht die Mucinsubstanz aus 70 bis 80 Gew.-% Kohlenhydrat. Mucin mit seinem hohen Molekulargewicht bildet gewindeähnliche Ketten, die bis zu 4–6 Mikrometer lang sind und kann effektiv eine kolloidale Suspension von Partikeln verbrücken, die es adsorbiert. (Neutra M. R. und Forstner F. J. „Gastointestinal mucus: Synthesis, secretion, and function." Physiology of the Gastrointestinal Tract, 1987, S. 975–1009.)
Um Suspensionen mit akzeptabler Ästhetik zu erhalten, ist deren Verdünnung wünschenswert, wenn sie geschüttelt und/oder auf einen Löffel, in eine Tasse oder in eine andere Dosiervorrichtung gegeben werden. Ein derartiges Schütteln und Gießen setzt die Suspensionen einer Scherrate von etwa 10 bis etwa 1.000 pro Sekunde aus. Weiterhin ist eine Flüssigkeit beim Schlucken einer Scherrate von etwa 10 bis etwa 100 pro Sekunde ausgesetzt.
Wenn die vorliegenden Zusammensetzungen speziell einer konstanten Scherrate von 100 pro Sekunde ausgesetzt werden, weisen sie eine Viskosität von unter 1,5 Pa·s, vorzugsweise von unter 0,75 Pa·s, mehr bevorzugt von unter 0,5 Pa·s auf.
Der Wert des getriggerten Viskositätsverhältnisses („T") einer Formulierung ist für die Bestimmung des Grades nützlich, bis zu dem eine Zusammensetzung die oben beschriebene Geliereigenschaft zeigt. Die Formel und die Prozedur zur Bestimmung des getriggerten Viskositätsverhältnisses sind weiter unten angegeben.
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung weisen ein getriggertes Viskositätverhältnis von mindestens 1,2, mehr bevorzugt von mindestens 1,4 und am meisten bevorzugt von mindestens 1,5 auf, wobei die getriggerte Viskosität durch die folgende Formel definiert ist:
wobei η_g = Viskosität des Gels und
wobei η_f = Viskosität der Formulierung der vorliegenden Erfindung
Der Begriff „Gel", wie er hier verwendet wird, beschreibt die Substanz, die aus der Kombination einer Mucin/Speichel-Mischung mit der Formulierung der vorliegenden Erfindung entsteht. Zur Bestimmung des getriggerten Viskositätsverhältnisses in der vorliegenden Erfindung enthält die Mucin/Speichel-Mischung auf einer mg/ml-Basis: KCl 3,32; NaCl 3,32; Na₂SO₄ 0,108; MgCl₂ 0,150; K₂HPO₄ 34,86; KH₂PO₄ 26,56, KOH 1,57 submaxillares bovines Mucin 83. Mucin ist im Handel erhältlich von Sigma Chemical Co., St. Louis, MO, als submaxillares bovines Mucin, Typ 1, Katalog-Nr. M4503.
Das getriggerte Viskositätsverhältnis kann mithilfe des folgenden Verfahrens bestimmt werden. Zuerst wird die Viskosität der Formulierung (η_f) mit einer Scherrate von 50 pro Sekunde in einem Rheometer bestimmt. Zur Bestimmung von η_f werden 0,9 ml der Formulierung auf die Platte des Haake-Rheometers RS150 gegeben. Die Temperatur wird im Bereich normaler Raumtemperatur eingestellt, etwa 23°C. Um das Verdampfen von Wasser aus der Probe während des Versuchs zu verhindern, wird das Messsystem mit einer Abdeckung versehen. Ein kegelförmiges Messsystem mit 35 mm Durchmesser und einem Winkel von 4 Grad wird auf die Probe abgesenkt und ein Gleichgewichtsschub von annähernd 20 pro Sekunde wird für 20 Sekunden angelegt. Nach einer Ruhezeit von 2 Minuten, in der keine Spannung angelegt ist, wird 65 Sekunden lang eine konstante Scherrate von 50 pro Sekunde angelegt. Die Viskosität η_f wird nach dem Ablauf von 60 Sekunden vom Instrument abgelesen.
Zur Bestimmung von η_g werden 0,5 ml der oben beschriebenen Mucin/Speichel-Mischung mit 4,5 ml der Formulierung kombiniert und beide werden 5 Minuten lang vorsichtig miteinander vermischt. Die Mischung wird dann auf die Platte desselben Rheometers gegeben, das zur Messung von η_f verwendet wurde, mit der Ausnahme, dass die Temperatur auf die normale Körpertemperatur eines Menschen von 37°C eingestellt wird. Wie zur Bestimmung von η_f wird ein identisches Rheometer-Messprogramm verwendet. Der getriggerte Viskositätsfaktor wird, wie in der Formel oben beschrieben, aus η_f und η_g berechnet.
Die mucoadhäsive Dispersion der vorliegenden Erfindung hat mehrere Vorteile: Schutz vor exogenen oder endogenen Reizmitteln, die zu Husten oder Halsentzündung führen oder die eine Verstopfung der Nase verursachen; anhaltende Retention von Wirkstoffen auf der Mucosa; anhaltende Freisetzung von Wirkstoffen auf der Mucosa. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sorgen für einen Überzug auf entzündetem und/oder verletzten Gewebe wie auch auf normalem Schleimhautgewebe.
Vorzugsweise umfassen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung nur geringe Anteile bioadhäsiver Polymere, besonders Polymere mit hohem Molekulargewicht, vorzugsweise unter 1%, mehr bevorzugt unter 0,5%, noch mehr bevorzugt im Wesentlichen keine bioadhäsive Polymere, besonders keine Polymere mit hohem Molekulargewicht; zum Beispiel solche mit einem Molekulargewicht von mindestens 2.000 wie die im US-Pat. Nr. 5,458,879, erteilt an Singh et al am 17. Okt. 1995, offenbarten. Wenn die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung vorzugsweise ein Polymer umfassen, beträgt das Verhältnis kolloidaler Partikel (Tonerde, Siliciumdioxid und/oder Titandioxid) zum Polymer mindestens 10:1, vorzugsweise mindestens 20:1; mehr bevorzugt mindestens 35:1 bis 45:1.
Sedimentationsvolumen-Verhältnis
Ein weiteres wesentliches Merkmal der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung besteht darin, dass die Zusammensetzungen ein Sedimentationsvolumen-Verhältnis größer als 0,90, vorzugsweise größer als 0,95, mehr bevorzugt größer als 0,98 und noch mehr bevorzugt von 1 (nach 48 Stunden) aufweisen. Das Sedimentationsvolumen-Verhältnis wird bestimmt, indem eine Probe der Formulierung vorsichtig in einen klaren Messzylinder aus Glas eingefüllt, der Zylinder zur Vermeidung von Verdampfung abgedeckt und die Formulierung ungestört belassen wird und frei von signifikanten Vibrationen bleibt. Nach frühestens 48 Stunden werden die Gesamtfüllmenge des Zylinders (V_o) und das Teilvolumen (V_u) der Sedimente bestimmt, die sich möglicherweise durch Ablagerung aus den Bestandteilen der Suspension in der Gesamtfüllmenge gebildet haben. Diese Prozedur ist in „Coarse Dispersions", Kapitel 18 in Physical Pharmacy, A. Martin, Lea und Febiger, Malvern, PA, 1993, Seite 480, erklärt. Das Sedimentationsvolumen-Verhältnis ist das Verhältnis des Teilvolumens zur Gesamtfüllmenge (V_u/V_o).
Mehr bevorzugt weisen die kolloidalen Partikel der erfindungsgemäßen Zusammensetzung eine Konzentration auf, die über der für ein Sedimentationsvolumen-Verhältnis von 1,0 erforderlichen Konzentration liegt.
Partikel-Komponente
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen 2 Gew.-% bis 50 Gew.-% der Zusammensetzung an kolloidalen Partikeln von Titandioxid mit einer mittleren Partikelgröße von unter 1 Mikrometer, was zu dem mucoadhäsiven Vorteil führt. Kolloidale Partikel, ausgewählt aus Silica, Tonerde und Mischungen davon, können außerdem verwendet werden.
Siliciumdioxid (Silica)
Das Siliciumdioxid, wenn es verwendet wird, ist in einem Anteil von 2 Gew.-% bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 3 Gew.-% bis 20 Gew.-%, mehr bevorzugt von 4 Gew.-% bis 9 Gew.-%, der Zusammensetzung vorhanden. Für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung ist jede der verfügbaren Formen akzeptabel wie Quarzstaub, Kieselhydrogel, kolloidales Siliciumdioxid, Koazervate oder Gels. Quarzstaub ist besonders effektiv bei etwa 5 Gew.-% bis etwas 20 Gew.-%. Diese Silicapartikel können auf chemischem Wege an der Oberfläche modifiziert werden, zum Beispiel mit Methylsiloxan, um die Eigenschaften des Überzuges als Gewebebarriere gegenüber hydrophilen Substanzen zu steigern.
Es wird Siliciumdioxid mit Partikeln geringer Größe bevorzugt, d.h. Siliciumdioxid mit einer mittleren Partikelgröße von unter 1 Mikrometer.
Titandioxid
Das Titandioxid ist mit einem Anteil von 2 Gew.-% bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 3 Gew.-% bis 20 Gew.-%, mehr bevorzugt von 4 Gew.-% bis 9 Gew.-%, der Zusammensetzung vorhanden. Für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung ist jede der in pharmazeutischer Reinheit verfügbaren Formen von Titandioxid akzeptabel, solange eine derartige Form zu der oben beschriebenen Interaktion mit dem Mucin führt (T-Werte) und auf effiziente Weise ein wie in der vorliegenden Erfindung angegebenes akzeptables Sedimentationsvolumen-Verhältnis erreicht. Derartige Formen umfassen Rutil, die kristalline Anatas-Form, die amorphe Form und jede andere Form, die für die Zwecke der vorliegenden Erfindung akzeptabel ist. Diese Titandioxidpartikel können auf chemische Weise an der Oberfläche modifiziert werden, zum Beispiel mit Tonerde, Silica oder ei nem anderen Stabilisierungsmittel, um die Eigenschaften des Überzuges als Gewebebarriere gegenüber hydrophilen Substanzen zu steigern.
Die beiden Hauptprozesse zur Herstellung von Titandioxid sind die Sulfatierung und die Chlorierung. Auf die Prozesse folgt gewöhnlich die Modifizierung der Partikeloberflächen mit Aufbereitungen und Beschichtungen. Zur Modifizierung des Titandioxids werden bestimmte Additive verwendet, die die Oberflächeneigenschaften beeinflussen, zum Beispiel Zinksalze, die auf den Kristalloberflächen Zinktitanat bilden, Tonerde, Silica und Titanerde-Beschichtungen in wässrigen Dispersionen. Außerdem kann Titandioxid durch organische Oberflächenbehandlungen weiter modifiziert werden. Organische Oberflächenbehandlungen schließen oberflächenaktive Wirkstoffe, gesättigte und ungesättigte Fettsäure, Ölsäure, Ricinoleinsäure und Derivate dieser Verbindungen und Mischungen davon ein. Weitere Einzelheiten der Oberflächeneigenschaften von Titandioxid sind zu finden in H. S. Ritter, „Surface Properties of Titanium Dioxide Pigments", Pigment Handbook, Chem. Div. PPG Ind., (1973), Bd. 3, S. 169–184.
Vorzugsweise umfassen Zusammensetzungen unbeschichtetes Titandioxid mit einer mittleren Partikelgröße vom 20 nm bis 400 nm, noch mehr bevorzugt von etwa 50 nm. Titandioxid- und Silicaprodukte schließen Produkte ein, die bei Warner Jenkinson, S. Plainfield, NJ; Degussa, Ridgefield Park, NJ; Cabot Corp., Tuscola, IL, erhältlich sind.
Tonerden
Die Tonerde, wenn sie verwendet wird, ist mit einem Anteil von 2 Gew.-% bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 3,5 Gew.-% bis 20 Gew.-%, mehr bevorzugt von 4,0 Gew.-% bis 10 Gew.-%, der Zusammensetzung vorhanden. Tonerden sind aus feinen Partikeln von Tonmineralien zusammengesetzt, bei denen es sich um wässrige Phyllosilicate (deren Strukturen Hydroxylgruppen enthalten) von Aluminium, Magnesium, Kalium, Eisen und anderen weniger reichlich vorhandenen Elementen handelt, insbesondere Alkali-Verbindungen und Erdalkalimetall. Be vorzugt werden Silikate von Aluminium, Magnesium und Eisen. Mehr bevorzugt werden Silikate von Aluminium. Bevorzugt wird Magnesium-Aluminiumsilicat (oder Aluminium-Magnesiumsilicate), das in der Natur in solchen Smectit-Mineralien wie Colerainit, Saponit und Saphirin vorkommt. Die hierin geeigneten gereinigten Magnesium-Aluminiumsilicate sind gebrauchsfertig erhältlich als Veegum, hergestellt von der R. T. Vanderbilt Company, Inc.
Tonerde kann auch variierende Mengen von Nicht-Tonerde-Mineralien enthalten wie Quarz, Calcit, Feldspat und Pyrit. Bevorzugte, hierin geeignete Tonerden sind solche, die sich im Wasser quellen lassen.
Der Begriff „Tonerde", wie er hier verwendet wird, umfasst, ohne darauf beschränkt zu sein, Kaolinmineralien wie Kaolinit, weißen Ton, Dickit, Nakrit, Halloysite; Serpentinmineralien wie Lizardit, Halloysite, Chrysotil, Antigorit, Carlosturanit, Amestit, Cronstedit, Chamosit, Berthierin, Garierit; Talkum; Pyrophyllit; Ferripyrophyllit; Smektite wie Montmorillonite, Beidellit, Nontronit, Hectorit, Saponit, Sauconit, Medmontit, Pimelith, Bentonit; Glimmertonminerale wie Ledikit, Bravaisit, zersetzter Glimmer, Hydroglimmer, Hydromuskovit, hydriertes Illit, hydrierte Glimmererde, K-Glimmer, Glimmer haltige Tonerde und Sericit; Glimmererde wie Pegmatit, Muskovit und Phlogopit; spröder Glimmer wie Diaphanit und Clintonit; Glaukonit; Seladonit; Chlorit und Vermiculit wie Pennin, Klinochlor, Chamosit, Nimit, Baileychlor, Donbassit, Cookit, Sudoit, Franklinfurnaceit; Palygorskit und Sepiolith-Mineralien wie Attapulgit; Allophan und; Mischschicht-Tonerdemineralien wie Talkchlorit und Mischungen davon.
Bevorzugte Tonerden werden ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Kaolinmineralien, Smektiten, Glimmer und Mischungen davon. Mehr bevorzugt werden Tonerden ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Laponit, Bentonit, Hectorit, Saponit, Montmorilloniten und Mischungen davon.
Alle verfügbaren Formen wie kolloidale Tonerden, zum Beispiel Magnesiumaluminosilicat, Magnesiumbentonit, Attapulgit, Natriumbentonitmasse usw., sind für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung akzeptabel.
In der vorliegenden Erfindung geeignete Tonerden umfassen sowohl im Bergbau gewonnene, in der Natur vorkommende, Tonerden als auch synthetische Tonerden. Die Tonerden müssen in pharmazeutischer Hinsicht akzeptabel sein. Eine detailliertere Beschreibung der hier geeigneten Tonerden und Tonerdemineralien ist in den drei folgenden Literaturquellen zu finden: Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology, Vierte Ausgabe, Bd. 6, Seiten 381–423; Dell, D. J., „Smectite Clays in Personal Care Products", Cosmetics & Toiletries, Bd. 108, Mai 1993, Seiten 79–85; und Theng B. K. G., „Formation and Properties of Clay-Polymer Complexes", Developments in Soil Science, Bd. 9. Tonerden umfassen Produkte, die bei Southern Clay Products, Gonzalez, TX; Generichem, Totowa, NJ; R. T. Vanderbilt, Norwalk, CT; Smeotite, Inc., Casper, NY, erhältlich sind.
Der aktive Wirkstoff
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen auch eine sichere und effektive Menge von mindestens einem pharmakologisch aktiven Wirkstoff, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus: (a) Analgetika, (b) Mitteln gegen Schwellungen, (c) Expectorantia, (d) Antitussiva, (e) Antihistaminen, (f) Bronchodilatatoren, (g) topischen Anästhetika, (h) sensorischem Wirkstoff, ausgewählt aus Erfrischungs- bzw. Kühlungsmitteln, Speichel bildenden und wärmenden Wirkstoffen, (i) Wirkstoffen für die Mundpflege, (j) verschiedenen Atemwegswirkstoffen und Mischungen davon. Der Anteil des pharmakologischen Wirkstoffes reicht von 0,01 Gew.-% bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 0,1 Gew.-% bis 35 Gew.-% der Zusammensetzung, sofern nicht anders angegeben. Der aktive Wirkstoff kann wasserlöslich, leicht wasserlöslich oder wasserunlöslich sein und Partikelgrößen von im Allgmeinen mindestens 1 Mikrometer aufweisen.
Analgetika
Die für diese Erfindung geeigneten Analgetika umfassen alle narkotischen und nicht narkotischen Analgetika wie Menthol, Acetaminophen, NSAIDs, Salicylate einschließlich Aspirin (Acetylsalicylsäure), Salsalat, Natriumsalicylat, Diflunisal usw. und Mischungen davon, Indomethacin und optisch aktive Isomere oder Racemate oder aktive Metaboliten von NSAIDs (NSAIDs umfassen Derivate der Propionsäure, Derivate der Essigsäure, Derivate der Fenaminsäure, Derivate der Biphenylcarboxylsäure und Oxicame) einschließlich Acetaminophen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Naproxen, Oxaprozin, Etodolac, Indomethacin, Ketorolac, Nabumeton, Sulindac, Tolmetin, Meclofenamat, Mefenaminsäure, Piroxicam, Bromfenac, Carprofen, Tiaprofensäure, Cicloprofen, Diclofenac, Benzydomin, ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Mischungen davon. All dies sowie akzeptable Dosierbereiche sind in den folgenden Veröffentlichungen beschrieben: U.S.-Patent 4,749,720, erteilt an Sunshine et al. am 7. Juni 1988; U.S.-Patent 4,749,721, erteilt an Sunshine et al. am 8. Juni 1988; U.S.-Patent 4,749,722, erteilt an Sunshine et al. am 7. Juni 7 1988; U.S.-Patent 4,749,723, erteilt an Sunshine et al. am 7. Juni 1988; U.S.-Patent 4,749,711, erteilt an Sunshine et al. am 7. Juni 1988; U.S.-Patent 4,749,697, erteilt an Sunshine et al. am 7. Juni 1988, U.S.-Patent 4,783,465, erteilt an Sunshine et al. am 8. November 1988, U.S.-Patent 4,619,934, erteilt an Sunshine et al. am 28. Oktober 1986, U.S.-Patent 4,840,962 erteilt an Sunshine et al. am 20. Juni 1989; U.S.-Patent 4,906,625, erteilt an Sunshine et al. am 6. März 1990; U.S.-Patent 5,025,019, erteilt an Sunshine et al. am 18. Juni 1991; U.S.-Patent 4,552,899, erteilt an Sunshine et al. am 12. Nov. 1985, Facts and Comparisons, 1998, S. 242–260.
Mittel gegen Schwellungen, Expectorantia, Antitussiva
Die Mittel gegen Schwellungen, die für die Verwendung in den Zusammensetzungen der vorliegenden Verwendung aufbereitet werden, umfassen Pseudoephe drin, Phenylpropanolamin, Phenylephrin, Epinephrin, Ephedrin, ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Mischungen davon.
Die für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung bevorzugten Expectorantia (auch als mucolytische Wirkstoffe bekannt) umfassen Guajfenesin, iodiertes Glycerol, Glycerylguajacolat, Terpinhydrat, Ammoniumchlorid, n-Acetylcystein und Bromhexin, Ambroxol, Iodid, ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Mischungen davon.
Die für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung bevorzugten Antitussiva umfassen solche wie Menthol (kann auch als Analgetikum verwendet werden), Dextromethorphan, Chlophedianol, Carbetapentan, Caramiphen, Noscapin, Diphenhydramin, Codein, Hydrocodon, Hydromorphon, Fominoben, Benzonatat, ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Mischungen davon.
All diese Bestandteile und ihre akzeptablen Dosierungsbereiche sind in den folgenden Veröffentlichungen beschrieben: die oben unter Analgetika aufgeführten, an Sunshine et al. erteilten U.S.-Patente; U.S.-Patent 4,619,934, erteilt an Sunshine et al. am 28. Okt. 1986, Facts and Comparisons, 1998, S. 173–228.
Antihistamine
Beispiele für Antihistaminwirkstoffe, die für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung bevorzugt werden, umfassen beruhigend und nicht beruhigend wirkende Antihistamine wie Diphenhydramin, Clemastin, Chlorpheniramin, Dexchlorpheniramin, Brompheniramin, Dexchlorpheniramin, Dexbrompheniramin, Triprolidin, Doxylamin, Tripelenamin, Cyproheptadin, Carbinoaxim, Bromdiphenhydramin, Hydroxyzin, Pyrilamin, Promethazin, Acrivastin, AHR-11325, Phenindamin, Astemizol, Azatadin, Azelastin, Cetirizin, Ebastin, Fexofenadin, Ketotifen, Lodoxin, Loratidin, Descarboethoxyloratadin, Levocabastin, Mequitazin, Oxatomid, Setastin, Tazifylin, Temelastin, Terfenadin, Tripelenamin, Terfenadinecarboxylat, Phenyltoloxamin, Pheniramin, pharmazeutisch akzeptable Salze davon, pharmazeutisch aktive Metaboliten davon, optisch aktive Isomere oder Racemate und Mischungen davon. All diese Antihistamine sowie deren akzeptable Dosierbereiche sind beschrieben in: U.S-Patente, erteilt an Sunshine et al., die oben unter Analgetika aufgeführt sind; Facts and Comparisons, 1998, S. 188–195.
Bronchodilatatoren
Ebenfalls geeignet sind Bronchodilatatoren wie Terbutalinsulfat, Isoetharin, Aminophyllin, Oxtriphyllin, Dyphyllin, Ethylnorepinephrin, Isoproterenol, Epinephrin, Isoprenalin, Metaproterenol, Bitoterol, Theophyllin, Albuterol, Isoproterenol und Phenylephrinbitartrat, Bitolterol, Ephedrinsulfat, Pirbuterolacetat, pharmazeutisch akzeptable Salze und Mischungen davon. All diese Bronchodilatatoren und deren akzeptable Dosierungsbereiche sind beschrieben in Facts and Comparisons, 1998, S. 173b–179e.
Topische Anästhetika
Topische Anästhetika umfassen Lidocain, Dibucain, Dyclonin, Benzocain, Butamben, Tetracain, Pramoxin, ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze und Mischungen davon. All diese Wirkstoffe und deren akzeptable Dosierungsbereiche sind beschrieben in Facts and Comparisons, 1998, S. 601–607.
Sensorische Wirkstoffe
Hierin ebenfalls geeignet sind sensorische Wirkstoffe, ausgewählt aus Erfrischungs- bzw. Kühlungsmitteln, Speichel bildenden Wirkstoffen und wärmenden Wirkstoffen. Vorzugsweise sind diese Wirkstoffe in den Zusammensetzungen vorhanden mit einem Anteil von 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 Gew.-% bis 1 Gew.-% der Zusammensetzung.
Geeignete kühlende Wirkstoffe umfassen Carboxamide, Menthole, Thymol, Kampfer, Capsicum, Phenol, Eukalyptusöl, Benzylalkohol, Salicylalkohol, Ethanol, Gewürznelkenöl und Hexylresorcinol, Ketale, Diole und Mischungen davon. Bevorzugte Erfrischungs- bzw. Kühlungsmittel sind die Paramenthancarboxyamid-Wirkstoffe wie n-Ethyl-p-menthan-3-carboxamid (WS-3, geliefert von Sterling Organics), beschrieben durch U.S.-Patent 4,136,163, das am 23. Januar 1979 an Watson et al. erteilt wurde. Ein weiterer bevorzugter Paramenthancarboxyamid-Wirkstoff ist n,2,3-Trimethyl-2-isopropylbutanamid, bekannt als „WS-23", und Mischungen von WS-3 und WS-23.
Weitere bevorzugte Erfrischungs- bzw. Kühlungsmittel werden ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Menthol, 3-1-Menthoxypropan-1,2-diol, bekannt als TK-10 und geliefert von Takasago Perfumery Co., Ltd., Tokyo, Japan, Menthonglycerolacetal, bekannt als MGA, hergestellt von Haarmann und Reimer, Menthyllactat, bekannt als Frescolat^®, hergestellt von Haarmann und Reimer und Mischungen davon.
Weitere kühlende Wirkstoffe umfassen zyklische Sulfone und Sulfoxide und andere, von denen alle im U.S.-Patent 4,032,661, erteilt am 28. Juni 1977 an Rowsell et al., beschrieben sind.
Die Begriffe „Menthol" und „Menthyl", wie sie hier verwendet werden, umfassen Dextro- und links drehende Isomere dieser Verbindungen und racemische Mischungen davon.
TK-10 ist detailliert beschrieben im U.S.-Patent 4,459,425, das am 10. Juli 1984 an Amano et al. erteilt wurde.
Speichel bildende Wirkstoffe der vorliegenden Erfindung umfassen Jambu^®, hergestellt von Takasago Perfumery Co., Ltd., Tokyo, Japan.
Wärmende Wirkstoffe umfassen Capsicum und Nicotinatester wie Benzylnicotinat.
Verschiedene Atemwegswirkstoffe
Hierin ebenfalls geeignet sind verschiedene Atemwegswirkstoffe, die aus der Gruppe, bestehend aus Leukotrienrezeptor-Antagonisten wie Zafirlukast, Zileuton; durch die Nase inhalierbare Produkte wie Corticosteroide, andere Steroide, Beclomethason, Flunisolid, Triamcinolon; Mucolytica wie Acetylcystein; Anticholinergica wie Ipratropiumbromid; Cromolynnatrium, Nedocromilnatrium; oberflächenaktive Substanzen für die Lunge und Mischungen davon ausgewählt werden.
Vorzugsweise diese Wirkstoffe sind in den Zusammensetzungen vorhanden mit einem Anteil von 0,001 Gew.-% bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 Gew.-% bis 5 Gew.-% der Zusammensetzung.
Mundpflegewirkstoffe
Der aktive Wirkstoff der vorliegenden Erfindung kann auch Wirkstoffe umfassen, die zur Behandlung von Krankheiten der Mundhöhle wie Plaque, Gingivitis, Wurzelerkrankung, Mundgeruch und Karies geeignet sind. Diese Wirkstoffe umfassen Fluoride, antimikrobielle Wirkstoffe, antiinflammatorische Wirkstoffe, Bisphosphonate, Wirkstoffe gegen Zahnstein wie Pyrophosphate, H-2-Receptor-Antagonisten und Mischungen davon.
Antimikrobielle Wirkstoffe
Antimikrobielle Wirkstoffe können in den vorliegenden Zusammensetzungen auch vorhanden sein. Derartige Wirkstoffe können, ohne darauf beschränkt zu sein, Trichlosan, 5-Chlor-2-(2,4-dichlorphenoxy)phenol, umfassen, das in folgenden Veröffentlichungen beschrieben ist: TMerck Index, 11. Ausg. (1989), ff. 1529 (Eintragung Nr. 9573) im U.S.-Patent Nr. 3,506,720, und in der europäischen Patentanmeldung Nr. 0,251,591 der Beecham Group, PLC, veröffentlicht am 7. Januar 1988; Chlorhexidin (Merck Index, Nr. 2090), Alexidin Merck Index, Nr. 222; Hexetidin (Merck Index, Nr. 4624); Sanguinarin (Merck Index, Nr. 8320); Benzalkoniumchlorid (Merck Index, Nr. 1066); Salicylanilid (Merck Index, Nr. 8299); Domiphenbromid (Merck Index, Nr. 3411); Cetylpyridiniumchlorid (CPC) (Merck Index, Nr. 2024; Tetradecylpyridiniumchlorid (TPC); n-Tetradecyl-4-ethylpyridiniumchlorid (TDEPC); Octenidin; Delmopinol, Octapinol und andere Piperidinoderivate; Nicinpräparationen; Zink-/Zinnionen wirkstoffe; Antibiotika wie Augmentin, Amoxicillin, Tetracyclin, Doxycyclin, Minocyclin und Metronidazol; Nystatin, Gerbsäure (bildet eine Schutzfilm über Herpes, Fieberbläschen und Geschwüren) Clotrimazol, Carbamidperoxid, Amlexanox (zur Behandlung von Mundgeschwüren indiziert); und analoge Substanzen und Salze der oben aufgeführten antimikrobiellen Antiplaque-Wirkstoffe. Die antimikrobiellen Wirkstoffe umfassen im Allgemeinen etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 5 Gew.-% der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
Antiinflammatorische Wirkstoffe
Auch antiinflammatorische Wirkstoffe können in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als aktive Wirkstoffe vorhanden sein. Diese Wirkstoffe sind oben im Abschnitt über die Analgetika offenbart. Die antiinflammatorischen Wirkstoffe umfassen im Allgemeinen 0,001 Gew.-% bis 5 Gew.-% der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
Fluoridionen
Die vorliegende Erfindung kann auch freie Fluoridionen umfassen. Bevorzugte freie Fluoridionen können durch Natriumfluorid, Zinnfluorid, Indiumfluorid und Natriummonofluorphosphat bereitgestellt werden. Natriumfluorid ist das am meisten bevorzugte freie Fluoridion. Norris et al., U.S.-Patent 2,946,725, erteilt am 26. Juli 1960, und Widder et al., U.S.-Patent 3,678,154, erteilt am 18. Juli 1972, offenbaren derartige Salze wie auch andere.
Die vorliegende Zusammensetzung kann von 50 ppm bis 3500 ppm und vorzugsweise von 500 ppm bis 3000 ppm an freien Fluoridionen enthalten.
Wirkstoffe gegen Zahnstein
Die vorliegende Erfindung kann auch einen Wirkstoff gegen Zahnstein umfassen, vorzugsweise eine Pyrophosphationen-Quelle aus einem Pyrophosphatsalz. Zu den in der gegenwärtigen Zusammensetzung verwendbaren Pyrophosphatsalzen gehören Dialkalimetall-Pyrophosphatsalze, Tetraalkalimetall-Pyrophosphatsalze und Mischungen davon. Dinatriumdihydrogenpyrophosphat (Na₂H₂P₂O₇), Tetranatriumpyrophosphat (Na₄P₂O₇), und Tetrakaliumpyrophosphat (K₄P₂O₇) in ihrer nicht hydrierten und hydrierten Form sind die bevorzugten Gattungen. In den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann das Pyrophosphatsalz in einer von drei Formen vorliegen: hauptsächlich gelöst, hauptsächlich ungelöst oder als Mischung aus gelöstem und ungelöstem Pyrophosphat.
Die Zusammensetzungen, die hauptsächlich gelöstes Pyrophosphat umfassen, beziehen sich auf Zusammensetzungen, in denen mindestens eine Pyrophosphationenquelle in einer Menge vorliegt, die ausreicht, um mindestens 1,0% freie Pyrophosphationen zu liefern. Der Gehalt an freien Pyrophosphationen kann von etwa 1% bis etwa 15%, vorzugsweise von etwa 1,5% bis etwa 10% und am meisten bevorzugt von etwa 2% bis etwa 6% reichen. Freie Pyrophosphationen können in Abhängigkeit vom pH-Wert der Zusammensetzung in einer Vielzahl protonierter Zustände vorhanden sein.
Zusammensetzungen, die überwiegend ungelöstes Pyrophosphat umfassen, betreffen Zusammensetzungen, die nicht mehr als etwa 20% der Gesamtmenge des in der Zusammensetzung gelösten Pyrophosphatsalzes enthalten, vorzugsweise weniger als etwa 10% der Gesamtmenge des in der Zusammensetzung gelösten Pyrophosphatsalzes. Tetranatriumpyrophosphatsalz ist das in diesen Zusammensetzungen bevorzugte Pyrophosphatsalz. Tetranatriumpyrophosphat kann die wasserfreie Salzform oder die Decahydratform oder jede andere Form sein, die in den vorliegenden Zusammensetzungen stabil in fester Form vorliegt. Das Salz liegt in Form fester Partikel vor und kann sich im kristallinen und/oder amorphen Zustand befinden, wobei die Partikel vorzugsweise klein genug sind, um ästhetisch akzeptabel und bei Anwendung sofort löslich zu sein. Der zur Herstellung dieser Zusammensetzungen geeignete Gehalt an Pyrophosphatsalz entspricht jeder Menge, die eine Wirkung auf den Zahnstein ausübt und reicht im Allgemeinen von etwa 1,5 Gew.-% bis etwa 15 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 2 Gew.-% bis etwa 10 Gew.-% und am meisten bevorzugt von etwa 3 Gew.-% bis etwa 8 Gew.-% der Zusammensetzung.
Zusammensetzungen können auch eine Mischung gelöster und ungelöster Pyrophosphatsalze umfassen. Alle der oben erwähnten Pyrophosphatsalze können verwendet werden.
Pyrophosphatsalze werden detaillierter in dem von Kirk & Othmer verfassten Werk, Encyclopedia of Chemical Technology, dritte Ausgabe, Band 17, Wiley-Interscience Publishers (1982) beschrieben.
Wirkstoffe, die optional anstelle oder in Kombination mit dem Pyrophosphatsalz verwendet werden können, umfassen Polyaminopropansulfonsäure (AMPS), Zinkcitrattrihydrat, Polyphosphate, Diphosphonate (z.B. EHDP; AHP), Polypeptide (wie Polyasparaginsäure und Polyglutaminsäure) und Mischungen davon.
H-2-Rezeptor-Antagonist
Der aktive Wirkstoff der vorliegenden Erfindung kann auch ein selektiver H-2-Antagonist sein, der die Verbindungen umfasst, die im U.S.-Patent 5,294,433, am 15. März 1994 an Singer et al. erteilt, offenbart sind.
Der Begriff „pharmazeutisch akzeptable Salze" betrifft Salze, die aus pharmazeutisch akzeptablen, nicht toxischen Grundstoffen einschließlich anorganischer und organischer Grundstoffe hergestellt sind. Die aus nicht organischen Grundstoffen abgeleiteten Salze umfassen Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammoniak-, Calcium-, Magnesium-, Eisen-, Zink-, Aluminium- und Mangansalze, eisen- und manganhaltige Salze und dergleichen. Aus pharmazeutisch akzeptablen organischen, nicht toxischen Grundstoffen abgeleitete Salze umfassen Salze primärer, sekundärer, tertiärer und quartärer Amine, substituierte Amine einschließlich in der Natur vorkommender substituierter Amine, zyklischer Amine und Basis-Ionenaustauschharze wie Triethylamin, Tripropylamin, 2-Dimethylaminoethanol, 2-Diethylaminoethanol, Lysin, Arginin, Histidin, Coffein, Procain, n-Ethylpiperidin, Hydrabamin, Cholin, Betain, Ethylendiamin, Glucosamin, Methylglycamin, Theobromin, Purine, Piperazin, Piperidin, Polyaminharze und dergleichen.
Pharmazeutisch akzeptable Arzneiträger
Die flüssige Phase der kolloidalen Suspensionen der vorliegenden Erfindung ist im Allgemeinen Wasser. Diese Zusammensetzungen umfassen von 5 Gew.-% bis 98 Gew.-%, vorzugsweise von 70 Gew.-% bis 98 Gew.-% der Zusammensetzung an Wasser.
Optional enthalten diese wässrigen Zusammensetzungen auch geeignete Menge an Konservierungsstoffen, Puffer, Emulgatoren, Suspendiermittel, Verdünnungsmittel, natürliche oder künstliche Süßungsmittel, den Geschmack überdeckende Mittel, Farbstoffe und Geschmackszusätze, um ein wohlschmeckendes und/oder angenehm aussehendes Endprodukt zu schaffen. Auch können Zusammensetzungen Antioxidationsmittel umfassen, zum Beispiel butyliertes Hydroxyanisol oder butyliertes Hydroxytoluen und Konservierungsstoffe, zum Beispiel Methyl- oder Propylparaben oder Natriumbenzoat, um die Haltbarkeitsdauer zu verlängern und zu steigern.
Zur Schaffung einer konsistenten Dispersion der festen Partikel und damit zur Verbesserung der Stabilität, speziell bei Silicium umfassenden Formulierungen, können die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung optional von etwa 0,005% bis etwa 3%, vorzugsweise von etwa 0,01% bis etwa 1,5% einer substituierten oder unsubstituierten, kurzkettigen Säure enthalten, z.B. C_1- bis C_6-Alkyl- oder Arylcarboxylsäure einschließlich Zitronensäure, Weinsäure, Buttersäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Mischungen davon und Salzen davon. Besonders bevorzugt ist Natriumcitrat.
Spezielle Beispiele der pharmazeutisch akzeptablen Träger und Arzneimittelträger, die zur Formulierung oraler Dosierungsformen verwendet werden können, sind in den an Sunshine et al. erteilten U.S.-Patenten beschrieben, die oben im Abschnitt über die Analgetika aufgeführt sind.
Pharmazeutisch akzeptable wässrige Arzneimittelträger für die nasale Verabreichung
Bei intranasal verabreichbaren Zusammensetzungen umfassen die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einen pharmazeutisch akzeptablen, intranasal verabreichbaren Träger. Für die Verwendung hierbei bevorzugt sind Träger in Form wässriger Salzlösungen. Diese Lösungen, die im Allgemeinen Natriumchlorid als Salz enthalten, sind umfassend beschrieben in Remington's Pharmaceutical Sciences, 19. Ausgabe (1995), S. 1502. Das Salz liegt in der Lösung mit einem Anteil von etwa 0,01 Gew.-% bis etwa 2 Gew.-%, vorzugsweise von etwa 0,5 Gew.-% bis etwa 1,0 Gew.-% der Lösung vor. Geeignete, nicht toxische, pharmazeutisch akzeptable, nasal verabreichbare Träger sind den Fachleuten bekannt. Es leuchtet ein, dass die Auswahl eines Trägers von der exakten Art der jeweils erforderlichen nasalen Dosierungsform abhängt, z.B. ob der in eine nasal verabreichbare Lösung (für die Anwendung als Tropfen oder Spray), in eine nasal verabreichbare Suspension, in eine nasal verabreichbare Salbe, in ein nasal verabreichbares Gel formuliert werden soll oder in anderer Weise nasal verabreicht werden soll. Bevorzugte nasal verabreichbare Dosierungsformen sind Lösungen, Suspensionen und Gels, die normalerweise Natriumchlorid in hauptsächlich Wasser (vorzugsweise gereinigtes Wasser) enthalten. Kleinere Mengen anderer Inhaltsstoffe wie zur pH-Wert-Einstellung (z.B. eine Säure wie HCl), Emulgatoren oder Dispergiermittel, Puffersubstanzen, Konservierungsstoffe, Benetzungsmittel und Geliermittel können ebenfalls vorhanden sein. Am meisten bevorzugt ist der isotonische Zustand der nasal verabreichbaren Zusammensetzung, d.h., sie besitzt denselben osmotischen Druck wie Blut und Tränenflüssigkeit.
Optionale Hilfsmittel zur Konsistenzeinstellung
Wahlweise sind Hilfsmittel zur Konsistenzeinstellung mit einem Anteil von etwa 0,1 Gew.-% bis etwa 50 Gew.-% der Zusammensetzung vorhanden, vorzugsweise von etwa 1 Gew.-% bis etwa 30 Gew.-%, mehr bevorzugt von etwa 5 Gew.-% bis etwa 20 Gew.-%. Diese Hilfsmittel zur Konsistenzeinstellung sind Mono- und Polyole mit niedrigem Molekulargewicht und ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Monosacchariden wie Glucose (Dextrose), Fructose (Levulose); Disacchariden wie Sucrose, Lactose, Maltose, Cellobiose und anderen Zuckern, Ribose, Glycerin, Sorbitol, Xylitol, Inositol, Propylenglycol, Galactose, Mannose, Xylose, Rhamnose, Glutaraldehyd, Invertzuckern, Ethanol, Honig, Manitol, Polyethylenglycol, Glycerol und Mischungen davon; vorzugsweise sind die Polyole ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Honig, Sorbit, Glycerin, Glycerol und Mischungen davon.
Diese Verbindungen führen zu einer erhöhten physikalischen Stabilität der vorliegenden Zusammensetzungen. Außerdem werden diese Hilfsmittel zur Konsistenzeinstellung bevorzugt zur Herbeiführung der richtigen Konsistenz der Zusammensetzung vor der Verabreichung, so dass nach der Verabreichung ein optimaler Verteilungsgrad über die Schleimhaut erreicht wird. Insbesondere reduzieren oder verzögern diese Hilfsmittel zur Konsistenzeinstellung die Rate, mit der die Feststoffe in den Dispersionen durch das Mucin der Schleimhaut überbrückt oder adsorbiert werden. Dies erlaubt die bessere Ausbreitung der Zusammensetzung und bessere Bedeckung des Gewebes, bevor die Viskositätserhöhung der Zusammensetzung ausgelöst wird.
Anwendungs- und Herstellungsverfahren der Zusammensetzung
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können in einer sicheren und effektiven Menge intranasal und/oder topisch in der Mundhöhle verabreicht werden (durch Sprühen in die Mundhöhle, als Riechkissen oder durch allgemeine topische Verabreichung).
Der Begriff „pharmazeutisch akzeptabel", wie er hier verwendet wird, bedeutet, dass die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kompatibel, sicher und geeignet sind für die orale und/oder intranasale Verabreichung an einen Menschen oder ein niedereres Lebewesen. Der Begriff „kompatibel", wie er hier verwendet wird, bedeutet, dass die Bestandteile der pharmazeutischen Zusammensetzungen sich miteinander in einer Weise vermischen können, so dass keine Wechselwirkungen zwischen den Bestandteilen auftreten, die die pharmazeutische Wirksamkeit und/oder die Sicherheit der pharmazeutischen Zusammensetzungen unter normalen Anwendungsbedingungen wesentlich reduzieren würden.
Die Menge der verabreichten pharmazeutischen, mucoadhäsiven Zusammensetzung hängt vom Prozentsatz wirksamer Bestandteile und/oder des Feststoffbestandteils in der Formel wie einem Analgetikum, Mittel gegen Schwellungen, Hustenmittel, Expectorantium, Antihistamin, Atemwegsmittel usw. ab, von der erforderlichen Dosis, der Stabilität, den Freisetzungseigenschaften und anderen pharmazeutischen Parametern.
Wie hierin beschrieben, wird, werden gewöhnlich von etwa 0,2 mg/kg bis etwa 500 mg/kg pro Tag, vorzugsweise von etwa 1 mg/kg bis etwa 300 mg/kg pro Tag und am meisten bevorzugt von etwa 5 mg/kg pro Tag bis etwa 200 mg/kg pro Tag der pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht. Diese Menge kann in einer einzelnen Dosis gegeben werden oder vorzugsweise in mehreren (zwei bis sechs) Dosen pro Tag oder sie kann als Dosis mit einer während des Behandlungszeitraums anhaltenden Freisetzung gegeben werden. Im Allgemeinen reicht die individuelle Dosierung der pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung von etwa 1 mg/kg bis etwa 25 mg/kg, vorzugsweise von etwa 2 mg/kg bis etwa 15 mg/kg und am meisten bevorzugt von etwa 3 mg/kg pro Tag bis etwa 10 mg/kg. Obwohl höhere Dosierungen als die oben aufgeführten wirkungsvoll sein können, ist Vorsicht geboten, um – wie bei jedem Medikament – bei Einzelnen nachteilige Nebenwirkungen zu vermeiden.
Die flüssigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können intranasal verabreicht werden oder in die Mundhöhle oder in den hinteren Teil des Rachens gesprüht werden. Außerdem können weiche Gelatinekapsel (oder andere weiche Kapseln) mit den flüssigen Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung gefüllt werden. Zur Freisetzung der Flüssigkeit in die Mundhöhle und/oder in den Rachen kann diese Kapsel mit der Flüssigkeit dann durch den Einzelnen zerkaut werden.
Zur Behandlung von Symptomen in der Nase wird die intranasal verabreichbare Zusammensetzung vorzugsweise durch topische Applikation einer sicheren und wirksamen Menge der Zusammensetzung auf die Nasenschleimhaut aufgebracht (Spray oder Tropfen). Die Häufigkeit der topischen Anwendung auf die Nasenschleimhaut kann in Abhängigkeit von persönlichen oder medizinischen Notwendigkeiten variieren, reicht aber im Allgemeinen von etwa einmal täglich bis etwa dreimal täglich, vorzugsweise zweimal täglich. Eine typische Dosis umfasst eine bis vier Sprühungen pro Nasenloch.
Die gewünschte Isotonizität der erfindungsgemäßen intranasal verabreichbaren Zusammensetzungen kann erreicht werden durch die Verwendung von zum Beispiel bereits vorhandenem Natriumchlorid oder anderen pharmazeutisch akzeptablen Wirkstoffen wie Dextrose, Borsäure, Zitronensäure, Natriumtartrat, Natriumphosphat, Kaliumphosphat, Propylenglycol oder andere anorganische oder organischen Beimengungen oder Mischungen davon. Natriumchlorid wird besonders bevorzugt für Puffer, die Natriumionen enthalten. Weitere Beispiele für Natriumchlorid-Äquivalente werden in Remington's Pharmaceutical Sciences Seiten 1491–1497 (Alfonso Gennaro 18. Ausg. 1990) offenbart.
Bei der Verabreichung einer Dosis der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ist es wichtig, die Zusammensetzung nicht weiter mit Wasser oder einer anderen Flüssigkeit zu verdünnen. Eine weitere Verdünnung vermindert oder eliminiert die mucoadhäsive Eigenschaft der vorliegenden Zusammensetzungen.
Die flüssigen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden mithilfe konventioneller pharmazeutischer Verfahren hergestellt. Bei der Zubereitung der flüssigen oralen Dosierungformen werden der wirksame Bestandteil und der Feststoff-Bestandteil nach konventionellen pharmazeutischen Verfahren in einen oral aufnehmbaren pharmazeutischen Träger auf Wasserbasis integriert. Diese flüssige Zusammensetzung kann, wie oben dargestellt, in ihrer vorliegenden Form verabreicht werden oder in eine Gelatinekapsel (oder eine andere weiche Kapsel) integriert werden, die dann zur Verabreichung der Zusammensetzung zerkaut oder zerstoßen werden kann. Verfahren für die Zubereitung und Herstellung kolloidaler Dispersionen, Suspensionen und/oder deren Integration in Gelatinekapseln usw. sind in Remington's Pharmaceutical Sciences 19. Ausg. 1995, Bd. II (Alfonso R. Gennaro, Herausgeber), Seiten 1509–1518 und 1615–1649, beschrieben.
Die folgende Beispiele veranschaulichen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, in denen sowohl notwendige wie auch nicht zwingend vorgeschriebene Bestandteile kombiniert werden.
Beispiel 1 Oral verabreichbarer analgetischer Rachensirup.
Herstellung
Menthol und Zitronenaroma werden in einer Mischung aus Propylenglycol und Ethanol aufgelöst. Getrennt davon wird mithilfe eines nicht zu schnell laufenden Propellermixers das Titandioxid in gereinigtem Wasser dispergiert. Die übrigen Inhaltsstoffe werden zu der Titandioxid/Wasser-Dispersion gegeben und das Mischen zur Auflösung der Inhaltsstoffe vorsichtig fortgesetzt. Zuletzt wird die Menthollösung in Ethanol und Propylenglycol zu der wässrigen Fraktion gegeben und das Mischen wie zuvor für annähernd 10 Minuten fortgesetzt.
Anwendung: Eine Person mit einem schmerzenden und entzündeten Rachen nimmt zur Beruhigung des entzündeten Gewebes jede Stunde einen Teelöffel voll zu sich.
In dem Beispiel oben kann Menthol durch die unter den Analgetika aufgeführten NSAIDs substituiert werden.
Beispiel 2 Mucoretentive intranasale Mittel gegen Schwellungen in Sprayform
Herstellung:
Durch mäßiges Rühren für mindestens 30 Minuten den Xanthangummi im Wasser fein verteilen. Das Titandioxid hinzugeben und 1 Minute stark mischen dann weiter 10 Minuten lang vorsichtig mischen. Alle anderen Bestandteile außer Tyloxapol hinzugeben und weitere 10 Minuten unter mäßigem Mischen verrühren. Tyloxapol hinzugeben und mindestens 20 Minuten vorsichtig verrühren und darauf achten, dass keinerlei Luft in die Formulierung gelangt.
Anwendung: Eine Person mit einer Schwellung sprüht dreimal täglich 5 bis 500 Mikroliter von einer der oben aufgeführten Lösungen in jedes Nasenloch. Die Fließeigenschaften und die Wechselwirkung der Formulierung mit der Mucusschicht im Nasenweg bewirken, dass die Formulierung und der Wirkstoff Oxymetazolin im Bereich der entzündeten Nasenmuscheln festgehalten werden und zu einer verlängerten Abschwellwirkung auf die Blutgefäße in der Nase führen.

Claims

Oral oder intranasal verabreichbare, mucoretentive, wässrige, flüssige, pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung eines Wirkstoffes an die Nasenschleimhaut oder an die oberen Atemwege, die Folgendes umfasst: (a) von 2 Gew.-% bis 50 Gew.-% der Zusammensetzung an kolloidalen Titandioxid-Partikeln mit einer mittleren Partikelgröße von unter 1 Mikrometer; und (b) eine sichere und wirksame Menge eines pharmazeutischen Wirkstoffes, ausgewählt aus Analgetika; Mitteln gegen Schwellungen; Expectorantia; Antitussiva; Antihistaminen; Bronchodilatatoren; topischen Anästhetika; sensorischen Mitteln, ausgewählt aus Kühlungsmitteln, Speichel bildenden Wirkstoffen und wärmenden Mitteln; Mundpflegemitteln; verschiedenen Atemwegsmitteln; und Mischungen davon; wobei die Zusammensetzung ein Sedimentationsvolumen-Verhältnis von über 0,90 bei einer Messung nach etwa 48 Stunden besitzt und ein getriggertes Viskositätsverhältnis von mindestens 1,2.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung bei einer Messung nach 48 Stunden ein Sedimentationsvolumen-Verhältnis von über 0,95, vorzugsweise über 0,98 besitzt.
Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, die ein getriggertes Viskositätverhältnis von mindestens 1,4, vorzugsweise mindestens 1,5 besitzt.
Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, wobei der Anteil von Titandioxid von 3 Gew.-% bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung beträgt.
Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche, die eine Null-Scherviskosität von über 2.000, vorzugsweise über 7.500 Pa·s bei 23°C besitzt.
Verwendung kolloidaler Titandioxid-Partikel für die Herstellung einer Zusammensetzung nach einem der vorangegangenen Ansprüche zur Verhinderung oder Behandlung von Infektionssymptomen der oberen Atemwege oder Entzündungssymptomen oder Verletzungen des Gewebes der oberen Atemwege.