JP2016084319A

JP2016084319A - 液状組成物

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Publication number: JP2016084319A
Application number: JP2014219119A
Authority: JP
Inventors: 成吾山田; Seigo Yamada; 里奈田中; Rina Tanaka
Original assignee: Lion Corp
Current assignee: Lion Corp
Priority date: 2014-10-28
Filing date: 2014-10-28
Publication date: 2016-05-19
Anticipated expiration: 2034-10-28
Also published as: KR20160049960A; KR102379853B1; JP6365235B2

Abstract

【課題】（Ａ）スクラルファート、（Ｂ）有機酸、及び（Ｃ）水を含有し、（Ａ）／（Ｃ）で表される配合質量比が０．８〜６であり、（Ｂ）成分の配合量が７．５〜４０質量％である液状組成物。【解決手段】分散安定性及び高温経時分散安定性に優れ、服用性が問題なく、口腔や食道のような通過時間の短い器官の粘膜に対して、製剤中のスクラルファートを十分に粘膜付着させる組成物を提供する。【選択図】図１

Description

本発明は、スクラルファートを含有する液状組成物に関するものである。

スクラルファートは胃で潰瘍部に特異的に付着し、保護膜（ペースト）を形成することで潰瘍を物理的に保護する。近年、スクラルファートの特徴を食道炎や食道潰瘍、小腸や大腸潰瘍、口内炎等胃以外の患部に適用させる試みがなされ、天然多糖類や合成高分子をスクラルファートとともに配合した液剤によって、食道粘膜や口内炎への付着を向上させた製剤の例が公開されている（特許文献１：特開昭６３−１０７９３４号公報、特許文献２：特開２００９−１７３５５２号公報、特許文献３：特表平０９−５１２８１８号公報）。また、スクラルファートの食道付着性を向上させるため、予め酸（胃酸等）でゲル化する方策も報告されている。

しかしながら、これらの方法では、スクラルファートが液中で次第に沈殿・固着し、振とうしても分散しなくなる問題があった。これにより、（１）製剤の外観（見た目）が損なわれる、（２）製造の次工程に進む際、中間製品の含量均一性を保つことができず、ひいては最終製剤の含量均一性が得られない等の課題を抱えていた。スクラルファートを液中で均一に分散させるために、分散剤の添加を検討した事例（特許文献４：国際公開第２００２／０５１３８４号）や、スクラルファート粉末を数ミクロンオーダーにまで微細化して長期保存後の液中安定性を確保する検討をした事例（特許文献５：特開平０５−００９１２２号公報）があるが、室温長期・苛酷保存後の均一分散性を改善することはできなかった。

特開昭６３−１０７９３４号公報特開２００９−１７３５５２号公報特表平０９−５１２８１８号公報国際公開第２００２／０５１３８４号特開平０５−００９１２２号公報

スクラルファートを含有する組成物において、優れた分散安定性を有し、かつ口腔や食道のような通過時間の短い器官の粘膜に対して、製剤中の薬物を十分に滞留させることが困難であった。本発明は上記課題を解決し、経時分散安定性に優れ、口腔や食道のような通過時間の短い器官の粘膜に対して、製剤中のスクラルファートを十分に粘膜付着させる組成物を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記目的を達成するため鋭意検討した結果、スクラルファート、有機酸、水の量比を最適割合で混合しゲル化することで、経時分散安定性に優れ、口腔や食道のような通過時間の短い器官の粘膜に対して、組成物中のスクラルファートを十分に粘膜付着させる組成物が得られることを知見し、本発明をなすに至ったものである。

従って、本発明は下記液状組成物を提供する。
［１］（Ａ）スクラルファート、（Ｂ）有機酸、及び（Ｃ）水を含有し、（Ａ）／（Ｃ）で表される配合質量比が０．８〜６であり、（Ｂ）成分の配合量が７．５〜４０質量％である液状組成物。
［２］（Ａ）／（Ｃ）で表される配合質量比が１〜２．５であり、（Ｂ）成分の配合量が１０〜３０質量％である［１］記載の液状組成物。
［３］（Ｂ）成分が、アルギン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、グルコン酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、酢酸、酪酸、マレイン酸及びフマル酸から選ばれる有機酸である［１］又は［２］記載の液状組成物。

本発明によれば、経時分散安定性に優れ、口腔や食道のような通過時間の短い器官の粘膜に対して、製剤中のスクラルファートを十分に粘膜付着させる組成物を提供することができる。

実施例及び比較例の結果を示す相図である。

以下、本発明について詳細に説明する。
本発明の液状組成物は、（Ａ）スクラルファート、（Ｂ）有機酸、及び（Ｃ）水を含有し、（Ａ）／（Ｃ）で表される配合質量比が０．８〜６であり、（Ｂ）成分の配合量が７．５〜４０質量％である。

（Ａ）スクラルファート
スクラルファート（ショ糖オクタ硫酸エステルアルミニウム塩）は、粘膜炎症部のタンパク質と結合して炎症部を被覆・保護しながら修復する作用を有し、「胃の絆創膏」とも呼ばれる薬物である。本発明では、胃の炎症部への効果の他、口腔内崩壊錠とすることによって、胸焼けの原因である食道の炎症部にも優れた効果を発揮することができる。

（Ａ）スクラルファートの配合量は、液状組成物中５〜８０質量％が好ましく、１０〜６５質量％がより好ましい。配合量を上記範囲内とすることで、経時分散安定性や、製造適性（製造過程での粘度一定性）がより良好になる。

（Ｂ）有機酸
（Ｂ）有機酸としては特に限定されず、１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。中でも、風味、分散安定性の点から、アルギン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、グルコン酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、酢酸、酪酸、マレイン酸及びフマル酸から選ばれる１種以上が好ましく、中でも、クエン酸、リンゴ酸、乳酸が好ましい。

（Ｂ）成分の配合量は、液状組成物中７．５〜４０質量％であり、（Ｂ）成分の配合量が７．５質量％未満では、経時分散安定性が不十分で、一方、４０質量％を超えると粘膜付着性が得られない。粘膜付着性及び経時分散安定性の点から、１０〜３０質量％が好ましい。

（Ｃ）水
（Ｃ）水の配合量は、液状組成物中５〜６０質量％が好ましく、１０〜５０質量％がより好ましい。なお、本発明においては、（Ａ）／（Ｃ）で表される配合質量比が０．８〜６であり、この比率が、０．８未満又は６を超えると経時分散安定性が得られない。上限は、粘膜付着性の点から１〜２．５が好ましい。

[液状組成物]
本発明の「液状」とは、粘度（２５℃）が１００〜５０，０００ｍＰａ・ｓである流動体を意味する。粘度は、製造適性の点から、１００〜１０，０００ｍＰａ・ｓが好ましい。また、この範囲とすることで、服用性（飲み込みやすさ）も良好となる。なお、粘度の測定方法は、Ｂ型粘度計（例えば、東機産業社製，ＲＢ−８０）、３又は４番ローター（粘度に応じて変更）を用い、回転速度１２ｒｐｍ／２０℃で測定する。本発明において、
製造適性とは、スクラルファート液状組成物の包装容器への充填時、スクラルファート液状組成物にさらなる製剤化処理（ミクロゲル化等）を加えるために次製造プロセスに移行する際に、高粘度では攪拌、ライン輸送等が困難で、製造適性上望ましくないため、液状組成物粘度は一定の値以下であることをいう。また、液状組成物のｐＨ（２５℃）は、粘膜付着性の点から、３.０〜４.５の範囲が好ましい。

スクラルファート自体の１回服用量は、好ましくは７００ｍｇ〜３，６００ｍｇ、より好ましくは８００〜１，３００ｍｇである。これに別途制酸剤を加えたり、ソフトチュアブルカプセルに内包させたりすることにより、服用する。

本発明の液状組成物には、本発明の効果を損なわない範囲で任意成分を適宜配合することができる。任意成分としては、制酸剤、その他の有効成分、賦型剤、結合剤、糖アルコール、崩壊剤、甘味剤、滑沢剤、防腐剤、香料、色素等が挙げられる。

本発明の液状組成物が適用される剤型としては、液状組成物をそのまま液剤としてもよく、更に増粘剤、懸濁剤、賦型剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、界面活性剤、乳化剤、基剤等の任意成分を本発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することで、ハードカプセル剤、ソフトカプセル剤、錠剤（チュアブル錠、口腔内崩壊錠含む）、散剤、顆粒剤、ゼリー剤、グミ剤、クリーム剤、軟膏剤、ローション剤、ゲル剤とすることができる。本発明においては、特に液剤、ハードカプセル、ソフトチュアブルカプセル剤が好ましい。

制酸剤としては、炭酸水素ナトリウム、乾燥水酸化アルミニウムゲル、ケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、合成ヒドロタルサイト、水酸化アルミナマグネシウム、水酸化アルミニウムゲル、水酸化マグネシウム、酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム・炭酸水素ナトリウムの共沈生成物、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム混合乾燥ゲル、水酸化アルミニウム・炭酸マグネシウム・炭酸カルシウムの共沈生成物、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ケイ酸アルミン酸二マグネシウムビスマス、水酸化マグネシウム・硫酸アルミニウムカリウムの共沈生成物、リン酸水素カルシウム、炭酸カルシウム、ボレイ、アミノ酢酸、ロートエキス等が挙げられる。最も好ましくはメタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ヒドロタルサイト、ケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。これらは１種単独で又は２種以上を適宜組み合わせて用いることができる。

制酸剤の配合量は特に限定はされないが、制酸効果の観点から、１回服用量として１００〜１，５００ｍｇが好ましく、２００〜１，０００ｍｇがより好ましい。また、（Ａ）スクラルファート５００ｍｇに対して、制酸剤１００〜１，５００ｍｇが好ましく、２００〜１，０００ｍｇがより好ましい。

その他有効成分として、ラニチジン又はラニチジン塩酸塩、ファモチジン、シメチジン、塩酸ロキサチジンアセタート、ニザチジン、ラフチジン、ランソプラゾール、ラベプラゾール、オメプラゾール等の胃酸分泌抑制剤、ピレンゼピン、アトロピン、スコポラミン等のムスカリン受容体拮抗薬、アルジオキサ、アズレン、Ｌ−グルタミン、レバミピド等の防御因子促進剤等が挙げられる。

賦型剤としては、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、バレイショデンプン等が挙げられる。結合剤としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ヒドロキシエチルセルロース、アラビアゴム、アルファー化デンプン、カルボキシビニルポリマー、寒天、ハチミツ等が挙げられる。糖アルコールとしては、マンニトール、エリスリトール、キシリトール、ソルビトール、パラチニット、ラクチトール等が挙げられる。崩壊剤としては、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。甘味剤としては、ショ糖、果糖、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、ステビア、精製白糖、サッカリン、グリチルリチン等が挙げられる。防腐剤としては、パラベン類、パラオキシ安息香酸エステル、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。香料としては、メントール、リモネン、オレンジフレーバー、ライチフレーバー、レモンフレーバー、ライムフレーバー、ストロベリーフレーバー、パイナップルフレーバー、ミントフレーバー、グレープフルーツフレーバー等が挙げられる。色素としては、カラメル、カルミン、カロチン液、β−カロテン、銅クロロフィル、銅クロロフィリンナトリウム等が挙げられる。

[製造方法]
本発明の液状組成物は、（Ａ）スクラルファート、（Ｂ）有機酸、及び（Ｃ）水を、特別な攪拌・混合を行う必要なく、公知の攪拌・混合法で製造することができる。攪拌装置としては、スターラー攪拌、プロペラ攪拌、ホモジナイザーや乳化機等が挙げられる。さらに、本液状組成物は、下記の製造方法によりソフトカプセル剤やハードカプセル剤とすることができる。

[ソフトカプセル]
ゼラチン基剤の外皮膜中に本発明の液状組成物を内包して製する。一般的なソフトカプセルの製造方法（打ち抜き法等）で得られる。外皮には、ゼラチン、デンプン、グリセリン等の水溶性成分、カラギーナン等の植物性基剤を配合することもできる。内用物の液状組成物には、スクラルファート、酸、水の他に、水分活性を下げる目的で無機塩（Ｎａ，Ｍｇ，Ｋ、Ｃａ等アルカリ金属、アルカリ土類金属の塩化物等）、糖アルコール（マンニトール、エリスリトール、ショ糖等）をさらに添加してもよい。特に、ソフトチュアブルカプセルとする場合は、矯味剤として甘味成分（糖類等天然甘味料、スクラロース、アスパルテーム、アセスルファムＫ、ソーマチン等人工甘味料）、香料を内用液に溶かし込んで添加してもよい。

[ハードカプセル]
ゼラチン、プルラン、セルロース等の可食性基剤からなる外皮に本発明の液状組成物を内包して製する。カプセル自体は、一般的な方法（浸漬法等）で得られる剤を用いることができる。内用物の充填は、粉末充填で一般的に用いられる方法（オーガー式、ダイコンプレス式、ファンネル式等が知られている）ではなく、ポンプ式等液剤充填に用いられる方法が好ましい。ソフトカプセルの場合と同様の目的で、無機塩や糖アルコールを液状組成物に溶かし込んで添加してもよい。

なお、本発明の液状組成物をカプセル剤とする場合、液状組成物と皮膜との質量比は、液状組成物／皮膜＝８．０〜０．５とすることが好ましい。ソフトカプセル剤やハードカプセル剤とした場合は、口腔内で咀嚼又は舐めて皮膜を溶かして内容液（液状組成物）を口内で暴露させることにより口腔粘膜に滞留させたり、暴露した内容液を嚥下して食道粘膜を通過させることで食道粘膜に直接作用させたりする。本発明のように１回服用量を小容量（１回の服用量として多くとも１０ｇ、好ましくは０．５〜４ｇ程度、より好ましくは１〜３ｇ程度）とすることで、特に嚥下直後はその大半が食道に滞留するため、すぐに胃に流れてしまうことがない。これらによって、高い治療効果が期待できる。

以下、調製例、実施例及び比較例を示し、本発明を具体的に説明するが、本発明は下記の実施例に制限されるものではない。なお、下記の例において特に明記のない場合は、組成の「％」は質量％、比率は質量比を示す。なお、以下の実施例で用いたスクラルファート（富士化学工業（株）製、「スクラルファート水和物」）には１２％の水分が含まれる。そのため、例えば実施例１における「スクラルファート水和物」の配合量は４５．５質量％（４０÷（１−０．１２））であり、イオン交換水の配合量はスクラルファート水和物から持ち込まれる水分を差し引いた４３．５質量％（４９−５．５）である。

［実施例１〜１６、比較例１〜７］
下記表の組成に従い、以下の通り組成物を調製した。
（１）（Ｂ）有機酸を（Ｃ）水（イオン交換水）に溶解した。スターラー攪拌（回転数１００〜１，０００ｒｐｍ）を続けながら（Ａ）スクラルファート粉末を直接添加し、一昼夜攪拌後、液状物を得た（スクラルファート液状組成物：粘度１００〜４８，０００ｍＰａ・ｓ）。なお、比較例１〜３及び６は組成物調製直後に沈殿が生じ固化したため、粘膜付着性評価及び粘度の測定ができなかった。また、比較例５及び７は組成物調製後にスラリー状の沈殿が生じたため、粘度の測定ができなかった。

上記で得られたスクラルファート液状組成物について、下記評価を行った。結果を表中に併記する。

[粘膜付着性]
スクラルファート液状組成物（スクラルファート５００ｍｇ相当）に所定量のムチン溶液（ブタ胃由来ムチン７５ｍｇ相当、和光純薬製）を添加したときの粘度η_M+FをＥ型粘度計タイプのレオメーター（ＡＲ２０００，ＴＡインストルメンツ製、測定せん断速度＝０．１〜１０ｓ^-1）で測定した。別途、スクラルファート液状組成物自体の粘度η_F、ムチン溶液自体の粘度η_Mを測定し、下記式によりムチン相互作用性Δηを算出した。
Δη＝η_M+F／（η_M＋η_F）
粘膜付着性の判定基準は、Δη値が１．０以上を合格とした。３．５以上のものがより好ましい。
なお、粘膜付着性をムチンとの相互作用性Δη値で評価する手法は、例えば論文「ＣａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅＰｏｌｙｍｅｒｓ７１（２００８）１７０−１７９」でも示されているように、一般的な方法として用いられている。

[分散安定性（５０℃・６週間分散安定性）]
スクラルファート液状組成物５ｇを１５ｍＬディスポーサブル試験管に封入し、５０℃（苛酷試験）７５％ＲＨ、６週間保存後の外観を観察し、初期状態（均一な透明液体）からの変化を下記基準で評価し、点数をつけた。
〈判定基準〉
５；変化なく、全体として均一・透明
４；増粘したが全体として均一・透明
３；白濁域が存在するが、全体として均一
２；沈殿が生成（相分離）し不均一（振とうで一時的に解消）
１；沈殿が生成（相分離）し不均一で振とうしても解消しない
３点以上を合格とする。

[製造適性]
スクラルファート液状組成物の粘度を測定し、製造適性を評価した。
（方法）スクラルファート液状組成物の粘度を、上記の液状組成物の項目に記載した測定方法と同様の方法で測定（Ｂ型粘度計使用、２０℃、回転数１２ｐｍ、ローターＮｏ．３又は４を使用）し、「製造適性」を下記判定基準で判定した。
〈判定基準〉
３：１００ｍＰａ・ｓ以上１０，０００ｍＰａ・ｓ以下
２：１０，０００ｍＰａ・ｓを超え５０，０００ｍＰａ・ｓ以下
１：生成直後から液状組成物が沈殿
２点以上を合格とする。

図１に上記の実施例及び比較例の結果をまとめた相図を示した。その結果、本発明で規定する配合質量比（Ａ）／（Ｃ）、及び（Ｂ）成分の配合量の範囲において優れた効果を有する液状組成物が得られることが確認された。

[処方例：スクラルファート配合製剤]
表４に示した配合のスクラルファート液状組成物に対して各種制酸剤を攪拌（回転数１００〜１，０００ｒｐｍ）しながら混合し、所定量のスクラルファートを含むスクラルファート配合製剤を得た。

[処方例：ソフトチュアブルカプセル剤]
実施例２のスクラルファート液状組成物に、ＰＥＧ４００、グリセリンを添加して得た組成物をゼラチン製ソフトカプセル（長径φ１５ｍｍ、内容積約１ｍＬ、カプセル皮膜重量２５０ｍｇ）内に、シリンジを用いて注入した。次いで、得られたカプセルを棚乾燥機中で乾燥（３０℃、６時間）し、表５に示したチュアブル型カプセルを得た。

上記例で使用した原料を下記に示す。なお、特に明記がない限り、表中の各成分の量は純分換算量である。
スクラルファート：富士化学工業（株）製、「スクラルファート水和物」
乳酸：ＤＳＰ五協フード＆ケミカル（株）、９０％ＤＬ−乳酸
リンゴ酸：関東化学（株）、「リンゴ酸」
クエン酸：関東化学（株）、「クエン酸」
リン酸：和光純薬工業（株）、「リン酸」
イオン交換水：共栄製薬（株）、「精製水（蒸留）」
合成ヒドロタルサイト；協和化学工業（株）、「アルカマックＶＦ」
メタケイ酸アルミン酸マグネシウム；富士化学工業（株）、「ノイシリン（ＵＦＬ２又はＮＦＬ２Ｎ）」
酸化マグネシウム；協和化学工業（株）、「酸化マグネシウム」
炭酸カルシウム；純正化学（株）、「炭酸カルシウム」

Claims

（Ａ）スクラルファート、（Ｂ）有機酸、及び（Ｃ）水を含有し、（Ａ）／（Ｃ）で表される配合質量比が０．８〜６であり、（Ｂ）成分の配合量が７．５〜４０質量％である液状組成物。
（Ａ）／（Ｃ）で表される配合質量比が１〜２．５であり、（Ｂ）成分の配合量が１０〜３０質量％である請求項１記載の液状組成物。
（Ｂ）成分が、アルギン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、グルクロン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、アジピン酸、グルコン酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、酢酸、酪酸、マレイン酸及びフマル酸から選ばれる有機酸である請求項１又は２記載の液状組成物。