KR102379853B1

KR102379853B1 - 액상 조성물

Info

Publication number: KR102379853B1
Application number: KR1020150117665A
Authority: KR
Inventors: 세이고 야마다; 리나 타나카
Original assignee: 라이온 가부시키가이샤
Priority date: 2014-10-28
Filing date: 2015-08-21
Publication date: 2022-03-29
Also published as: KR20160049960A; JP6365235B2; JP2016084319A

Abstract

(과제) (A) 수크랄페이트, (B) 유기산, 및 (C) 물을 함유하고, (A)/(C)로 나타내어지는 배합 질량비가 0.8∼6이며, (B)성분의 배합량이 7.5∼40질량%인 액상 조성물.
(해결수단) 분산 안정성 및 고온 경시 분산 안정성에 뛰어나고, 복용성이 문제 없으며, 구강이나 식도와 같은 통과 시간이 짧은 기관의 점막에 대하여 제제 중의 수크랄페이트를 충분하게 점막 부착시키는 조성물을 제공한다.

Description

액상 조성물{LIQUID COMPOSITION}

본 발명은 수크랄페이트를 함유하는 액상 조성물에 관한 것이다.

수크랄페이트는 위에서 궤양부에 특이적으로 부착되어 보호막(페이스트)을 형성함으로써 궤양을 물리적으로 보호한다. 최근, 수크랄페이트의 특징을 식도염이나 식도궤양, 소장이나 대장궤양, 구내염 등 위 이외의 환부에 적용시키는 시도가 이루어지고, 천연 다당류나 합성 고분자를 수크랄페이트와 함께 배합한 액제에 의해서 식도 점막이나 구내염으로의 부착을 향상시킨 제제의 예가 공개되어 있다(특허문헌 1: 일본 특허공개 소 63-107934호 공보, 특허문헌 2: 일본 특허공개 2009-173552호 공보, 특허문헌 3: 일본 특허공표 평 09-512818호 공보). 또한 수크랄페이트의 식도 부착성을 향상시키기 위해서 미리 산(위산 등)으로 겔화하는 방책도 보고되어 있다.

그러나, 이들 방법에서는 수크랄페이트가 액 중에서 점차로 침전·고착되어 진탕해도 분산되지 않게 되는 문제가 있었다. 이것에 의해, (1) 제제의 외관(겉보기)이 손상되고, (2) 제조의 다음 공정으로 진행할 때에 중간제품의 함량 균일성을 유지할 수 없고, 나아가서는 최종 제제의 함량 균일성이 얻어지지 않는 등의 과제를 안고 있었다. 수크랄페이트를 액 중에서 균일하게 분산시키기 위해서 분산제의 첨가를 검토한 사례(특허문헌 4: 국제공개 제2002/051384호)나, 수크랄페이트 분말을 수 미크론 오더로까지 미세화해서 장기 보존 후의 액중 안정성을 확보하는 검토를 한 사례(특허문헌 5: 일본 특허공개 평05-009122호 공보)가 있지만, 실온 장기·가혹 보존 후의 균일 분산성을 개선할 수는 없었다.

일본 특허공개 소 63-107934호 공보 일본 특허공개 2009-173552호 공보 일본 특허공표 평 09-512818호 공보 국제공개 제2002/051384호 일본 특허공개 평 05-009122호 공보

수크랄페이트를 함유하는 조성물에 있어서, 뛰어난 분산 안정성을 갖고, 또한 구강이나 식도와 같은 통과 시간이 짧은 기관의 점막에 대하여 제제 중의 약품을 충분하게 체류시키는 것이 곤란했다. 본 발명은 상기 과제를 해결하여 경시 분산 안정성에 뛰어나고, 구강이나 식도와 같은 통과 시간이 짧은 기관의 점막에 대하여 제제 중의 수크랄페이트를 충분하게 점막 부착시키는 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 상기 목적을 달성하기 위하여 예의 검토한 결과, 수크랄페이트, 유기산, 물의 양비를 최적 비율로 혼합해 겔화함으로써 경시 분산 안정성에 뛰어나고, 구강이나 식도와 같은 통과 시간이 짧은 기관의 점막에 대하여 조성물 중의 수크랄페이트를 충분하게 점막 부착시키는 조성물이 얻어지는 것을 알아내어 본 발명을 이루기에 도달한 것이다.

따라서, 본 발명은 하기 액상 조성물을 제공한다.

[1] (A) 수크랄페이트, (B) 유기산, 및 (C) 물을 함유하고, (A)/(C)로 나타내어지는 배합 질량비가 0.8∼6이며, (B)성분의 배합량이 7.5∼40질량%인 액상 조성물.

[2] (A)/(C)로 나타내어지는 배합 질량비가 1∼2.5이며, (B)성분의 배합량이 10∼30질량%인 [1] 기재의 액상 조성물.

[3] (B)성분이 알긴산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 아스파라긴산, 글루탐산, 아디프산, 글루콘산, 주석산, 숙신산, 락트산, 아세트산, 부티르산, 말레산 및 푸말산에서 선택되는 유기산인 [1] 또는 [2] 기재의 액상 조성물.

(발명의 효과)

본 발명에 의하면 경시 분산 안정성에 뛰어나고, 구강이나 식도와 같은 통과 시간이 짧은 기관의 점막에 대하여 제제 중의 수크랄페이트를 충분하게 점막 부착시키는 조성물을 제공할 수 있다.

도 1은 실시예 및 비교예의 결과를 나타내는 상도(相圖)이다.

이하, 본 발명에 대해서 상세하게 설명한다.

본 발명의 액상 조성물은 (A) 수크랄페이트, (B) 유기산, 및 (C) 물을 함유하고, (A)/(C)로 나타내어지는 배합 질량비가 0.8∼6이며, (B)성분의 배합량이 7.5∼40질량%이다.

(A) 수크랄페이트

수크랄페이트(수크로오스옥타황산에스테르알루미늄염)은 점막 염증부의 단백질과 결합해서 염증부를 피복·보호하면서 수복하는 작용을 갖고, 「위의 반창고 」라고도 불리는 약물이다. 본 발명에서는 위의 염증부로의 효과 이외에, 구강내 붕괴정으로 함으로써 속쓰림의 원인인 식도의 염증부에도 뛰어난 효과를 발휘할 수 있다.

(A) 수크랄페이트의 배합량은 액상 조성물 중 5∼80질량%가 바람직하고, 10∼65질량%가 보다 바람직하다. 배합량을 상기 범위 내로 함으로써 경시 분산 안정성이나, 제조 적성(제조 과정에서의 점도 일정성)이 보다 양호해진다.

(B) 유기산

(B) 유기산으로서는 특별하게 한정되지 않고, 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적당하게 조합시켜서 사용할 수 있다. 그 중에서도 풍미, 분산 안정성의 점으로부터 알긴산, 시트르산, 말산, 아스코르브산, 글루쿠론산, 아스파라긴산, 글루탐산, 아디프산, 글루콘산, 주석산, 숙신산, 락트산, 아세트산, 부티르산, 말레산 및 푸말산에서 선택되는 1종 이상이 바람직하고, 그 중에서도 시트르산, 말산, 락트산이 바람직하다.

(B)성분의 배합량은 액상 조성물 중 7.5∼40질량%이며, (B)성분의 배합량이 7.5질량% 미만에서는 경시 분산 안정성이 불충분하고, 한편 40질량%를 초과하면 점막 부착성이 얻어지지 않는다. 점막 부착성 및 경시 분산 안정성의 점으로부터 10∼30질량%가 바람직하다.

(C) 물

(C) 물의 배합량은 액상 조성물 중 5∼60질량%가 바람직하고, 10∼50질량%가 보다 바람직하다. 또한, 본 발명에 있어서는 (A)/(C)로 나타내어지는 배합 질량비가 0.8∼6이며, 이 비율이 0.8 미만 또는 6을 초과하면 경시 분산 안정성이 얻어지지 않는다. 상한은 점막 부착성의 점으로부터 1∼2.5가 바람직하다.

[액상 조성물]

본 발명의 「액상」이란, 점도(25℃)가 100∼50,000mPa·s인 유동체를 의미한다. 점도는 제조 적성의 점으로부터 100∼10,000mPa·s가 바람직하다. 또한, 이 범위로 함으로써 복용성(삼키기 용이함)도 양호하게 된다. 또한, 점도의 측정 방법은 B형 점도계(예를 들면, 도키산교사제, RB-80), 3 또는 4번 로터(점도에 따라 변경)를 사용하고, 회전 속도 12rpm/20℃에서 측정한다. 본 발명에 있어서 제조 적성이란 수크랄페이트 액상 조성물의 포장용기에의 충전시, 수크랄페이트 액상 조성물에 새로운 제제화 처리(미크로겔화 등)를 가하기 위해서 다음 제조 프로세스로 이행할 때에, 고점도에서는 교반, 라인 수송 등이 곤란하고, 제조 적성 상 바람직하지 않기 때문에 액상 조성물 점도는 일정한 값 이하인 것을 말한다. 또한, 액상 조성물의 pH(25℃)는 점막 부착성의 점으로부터 3.0∼4.5의 범위가 바람직하다.

수크랄페이트 자체의 1회 복용량은, 바람직하게는 700㎎∼3,600㎎, 보다 바람직하게는 800∼1,300㎎이다. 이것에 별도 제산제를 첨가하거나, 츄어블 연질캡슐에 내포시키거나 함으로써 복용한다.

본 발명의 액상 조성물에는 본 발명의 효과를 손상하지 않는 범위에서 임의성분을 적당하게 배합할 수 있다. 임의 성분으로서는 제산제, 그 밖의 유효성분, 부형제, 결합제, 당알코올, 붕괴제, 감미제, 활택제, 방부제, 향료, 색소 등을 들 수 있다.

본 발명의 액상 조성물이 적용되는 제형으로서는 액상 조성물을 그대로 물약 으로 해도 좋고, 증점제, 현탁제, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 계면활성제, 유화제, 기제 등의 임의 성분을 본 발명의 효과를 손상하지 않는 범위에서 적당하게 더 배합함으로써 경질캡슐제, 연질캡슐제, 정제(츄어블정, 구강내 붕괴정 포함), 산제, 과립제, 젤리제, 구미제, 크림제, 연고제, 로션제, 겔제로 할 수 있다. 본 발명에 있어서는 특히 액제, 경질캡슐, 츄어블 연질캡슐제가 바람직하다.

제산제로서는 탄산수소나트륨, 건조 수산화알루미늄겔, 규산 알루민산 마그네슘, 합성 규산 알루미늄, 합성 하이드로탈사이트, 수산화알루미나마그네슘, 수산화알루미늄겔, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 수산화알루미늄·탄산수소나트륨의 공침 생성물, 수산화알루미늄·탄산마그네슘 혼합 건조 겔, 수산화알루미늄·탄산마그네슘·탄산칼슘의 공침 생성물, 메타규산 알루민산 마그네슘, 규산 알루민산 2마그네슘 비스무트, 수산화마그네슘·황산 알루미늄칼륨의 공침 생성물, 인산 수소칼슘, 탄산 칼슘, 볼레이, 아미노아세트산, 스코폴리아 추출액 등을 들 수 있다. 가장 바람직하게는 메타규산 알루민산 마그네슘, 합성 하이드로탈사이트, 규산 알루민산 마그네슘을 들 수 있다. 이것들은 1종 단독으로 또는 2종 이상을 적당하게 조합시켜서 사용할 수 있다.

제산제의 배합량은 특별하게 한정은 되지 않지만, 제산 효과의 관점으로부터 1회 복용량으로서 100∼1,500㎎이 바람직하고, 200∼1,000㎎이 보다 바람직하다. 또한, (A) 수크랄페이트 500㎎에 대하여 제산제 100∼1,500㎎이 바람직하고, 200∼1,000㎎이 보다 바람직하다.

기타 유효성분으로서 라니티딘 또는 라니티딘 염산염, 파모티딘, 시메티딘, 염산 록시티딘아세테이트, 니자티딘, 라푸티딘, 란소프라졸, 라베프라졸, 오메프라졸 등의 위산 분비 억제제, 피렌제핀, 아트로핀, 스코폴라민 등의 무스카린 수용체 길항약, 알디옥사, 아줄렌, L-글루타민, 레바미피드 등의 방어인자 촉진제 등을 들 수 있다.

부형제로서는 유당, 옥수수 전분, 결정 셀룰로오스, 감자 전분 등을 들 수 있다. 결합제로서는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐알콜, 히드록시에틸셀룰로오스, 아라비아 고무, 알파화전분, 카르복시비닐 폴리머, 한천, 벌꿀 등을 들 수 있다. 당알코올로서는 만니톨, 에리스리톨, 크실리톨, 소르비톨, 팔라티니트, 락티톨 등을 들 수 있다. 붕괴제로서는 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르멜로오스칼슘, 카르복시메틸스타치나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 등을 들 수 있다. 감미제로서는 수크로오스, 과당, 아스파르탐, 아세설팜칼륨, 스테비아, 정제 백당, 사카린, 글리시리진 등을 들 수 있다. 방부제로서는 파라벤류, 파라옥시벤조산 에스테르, 벤조산 나트륨 등을 들 수 있다. 향료로서는 멘톨, 리모넨, 오렌지 플레이버, 리치 플레이버, 레몬 플레이버, 라임 플레이버, 스트로베리 플레이버, 파인애플 플레이버, 민트 플레이버, 그레이프후르츠 플레이버 등을 들 수 있다. 색소로서는 카라멜, 카르민, 카로틴액, β-카로틴, 구리클로로필, 구리클로로피린나트륨 등을 들 수 있다.

[제조 방법]

본 발명의 액상 조성물은 (A) 수크랄페이트, (B) 유기산, 및 (C) 물을 특별한 교반·혼합을 행할 필요없이, 공지의 교반·혼합법으로 제조할 수 있다. 교반 장치로서는 스터러 교반, 프로펠러 교반, 호모지나이저나 유화기 등을 들 수 있다. 또한, 본 액상 조성물은 하기의 제조 방법에 의해 연질캡슐제나 경질캡슐제로 할 수 있다.

[연질캡슐]

젤라틴 기제의 외피막 중에 본 발명의 액상 조성물을 내포해서 제조한다. 일반적인 연질캡슐의 제조 방법(펀칭법 등)으로 얻을 수 있다. 외피에는 젤라틴, 전분, 글리세린 등의 수용성 성분, 카라기난 등의 식물성 기제를 배합할 수도 있다. 내용물의 액상 조성물에는 수크랄페이트, 산, 물 이외에, 수분 활성을 낮추는 목적으로 무기염(Na, Mg, K, Ca 등 알칼리 금속, 알칼리 토류금속의 염화물 등), 당알코올(만니톨, 에리스리톨, 수크로오스 등)을 더 첨가해도 좋다. 특히, 츄어블 연질캡슐로 하는 경우에는 교미제로서 감미 성분(당류등 천연 감미료, 수크랄로스, 아스파르탐, 아세설팜K, 타우마틴 등 인공 감미료), 향료를 내용액에 녹여 넣어서 첨가해도 좋다.

[경질캡슐]

젤라틴, 풀루란, 셀룰로오스 등의 가식성 기제로 이루어지는 외피에 본 발명의 액상 조성물을 내포해서 제조한다. 캡슐 자체는 일반적인 방법(침지법 등)으로 얻어지는 제를 사용할 수 있다. 내용물의 충전은 분말 충전에서 일반적으로 사용되는 방법(오거식, 다이 폼프레서(die compressor)식, 퍼넬식 등이 알려져 있다)이 아니라, 펌프식 등 액제 충전에 사용되는 방법이 바람직하다. 연질캡슐의 경우와 같은 목적에서, 무기염이나 당알코올을 액상 조성물에 녹여 넣어서 첨가해도 좋다.

또한, 본 발명의 액상 조성물을 캡슐제로 할 경우, 액상 조성물과 피막의 질량비는 액상 조성물/피막=8.0∼0.5로 하는 것이 바람직하다. 연질캡슐제나 경질캡슐제로 한 경우에는, 구강내에서 저작 또는 핥아서 피막을 녹여 내용액(액상 조성물)을 구내에서 폭로시킴으로써 구강 점막에 체류시키거나, 폭로한 내용액을 삼켜서 식도 점막을 통과시킴으로써 식도 점막에 직접 작용시키거나 한다. 본 발명과 같이 1회 복용량을 소용량(1회의 복용량으로서 많더라도 10g, 바람직하게는 0.5∼4g정도, 보다 바람직하게는 1∼3g정도)으로 함으로써 특히 삼킴 직후는 그 대부분이 식도에 체류하기 때문에 즉시 위로 흘러버릴 일이 없다. 이것들에 의해, 높은 치료 효과를 기대할 수 있다.

[실시예]

이하, 조제예, 실시예 및 비교예를 나타내고, 본 발명을 구체적으로 설명하지만, 본 발명은 하기의 실시예에 제한되는 것은 아니다. 또한, 하기의 예에 있어서 특별히 명기가 없는 경우에는 조성의 「%」는 질량%, 비율은 질량비를 나타낸다. 또한, 이하의 실시예에서 사용한 수크랄페이트(후지 카가쿠 고교(주)제, 「수크랄페이트 수화물」)에는 12%의 수분이 포함된다. 그 때문에, 예를 들면 실시예 1에 있어서의 「수크랄페이트 수화물」의 배합량은 45.5질량%(40÷(1-0.12))이며, 이온 교환수의 배합량은 수크랄페이트 수화물로부터 가지고 들어가지는 수분을 뺀 43.5질량%(49-5.5)이다.

[실시예 1∼16, 비교예 1∼7]

하기 표의 조성에 따라 이하와 같이 조성물을 조제했다.

(1) (B) 유기산을 (C) 물(이온 교환수)에 용해했다. 스터러 교반(회전수 100∼1,000rpm)을 계속하면서 (A) 수크랄페이트 분말을 직접 첨가하고, 하룻밤 교반 후 액상물을 얻었다(수크랄페이트 액상 조성물: 점도 100∼48,000mPa·s). 또한, 비교예 1∼3 및 비교예 6은 조성물 조제 직후에 침전이 생겨 고화되었기 때문에 점막 부착성 평가 및 점도의 측정을 할 수 없었다. 또한, 비교예 5 및 비교예 7은 조성물 조제 후에 슬러리 형상의 침전이 생겼기 때문에 점도의 측정을 할 수 없었다.

상기에서 얻어진 수크랄페이트 액상 조성물에 대해서 하기 평가를 행하였다. 결과를 표 중에 병기한다.

[점막 부착성]

수크랄페이트 액상 조성물(수크랄페이트 500㎎ 상당)에 소정량의 뮤신 용액(돼지 위 유래 뮤신 75㎎ 상당, 와코쥰야쿠제)을 첨가했을 때의 점도 η_M _+F를 E형 점도계 타입의 레오미터(AR 2000, TA 인스톨먼츠제, 측정 전단속도=0.1∼10s^- ¹)로 측정했다. 별도, 수크랄페이트 액상 조성물 자체의 점도 η_F, 뮤신 용액 자체의 점도 η_M을 측정하고, 하기 식에 의해 뮤신 상호작용성 Δη을 산출했다.

Δη=η_M+F/(η_M+η_F)

점막 부착성의 판정 기준은 Δη값이 1.0 이상을 합격으로 했다. 3.5 이상의 것이 보다 바람직하다.

또한, 점막 부착성을 뮤신과의 상호작용성 Δη값으로 평가하는 방법은, 예를 들면 논문 「Carbohydrate Polymers 71(2008) 170-179」에서도 나타내어져 있는 바와 같이, 일반적인 방법으로서 사용되고 있다.

[분산 안정성(50℃·6주간 분산 안정성)]

수크랄페이트 액상 조성물 5g을 15mL 일회용 시험관에 봉입하고, 50℃(가혹 시험) 75%RH, 6주간 보존 후의 외관을 관찰하고, 초기 상태(균일한 투명액체)로부터의 변화를 하기 기준으로 평가하고, 점수를 매겼다.

<판정 기준>

5; 변화 없고, 전체로서 균일·투명

4; 증점되었지만 전체로서 균일·투명

3; 백탁 영역이 존재하지만 전체로서 균일

2; 침전이 생성(상분리)되어 불균일(진탕으로 일시적으로 해소)

1; 침전이 생성(상분리)되어 불균일하고 진탕해도 해소되지 않음

3점 이상을 합격으로 한다.

[제조 적성]

수크랄페이트 액상 조성물의 점도를 측정하고, 제조 적성을 평가했다.

(방법) 수크랄페이트 액상 조성물의 점도를 상기의 액상 조성물의 항목에 기재한 측정 방법과 같은 방법으로 측정(B형 점도계 사용, 20℃, 회전수 12pm, 로터 No. 3 또는 4를 사용)하고, 「제조 적성」을 하기 판정 기준으로 판정했다.

<판정 기준>

3: 100mPa·s 이상 10,000mPa·s 이하

2: 10,000mPa·s를 초과 50,000mPa·s 이하

1: 생성 직후로부터 액상 조성물이 침전

2점 이상을 합격으로 한다.

도 1에 상기 실시예 및 비교예의 결과를 정리한 상도를 나타냈다. 그 결과, 본 발명에서 규정하는 배합 질량비 (A)/(C), 및 (B)성분의 배합량의 범위에 있어서 뛰어난 효과를 갖는 액상 조성물이 얻어지는 것이 확인되었다.

[처방예: 수크랄페이트 배합 제제]

표 4에 나타낸 배합의 수크랄페이트 액상 조성물에 대하여 각종 제산제를 교반(회전수 100∼1,000rpm)하면서 혼합하여 소정량의 수크랄페이트를 포함하는 수크랄페이트 배합 제제를 얻었다.

[처방예: 츄어블 연질캡슐제]

실시예 2의 수크랄페이트 액상 조성물에, PEG400, 글리세린을 첨가해서 얻은 조성물을 젤라틴제 연질캡슐(장지름 φ15mm, 내용적 약 1mL, 캡슐 피막 중량 250㎎) 내에 시린지를 이용하여 주입했다. 이어서, 얻어진 캡슐을 선반 건조기 내에서 건조(30℃, 6시간)하여 표 5에 나타낸 츄어블형 캡슐을 얻었다.

상기 예에서 사용한 원료를 하기에 나타낸다. 또한, 특별히 명기가 없는 한 표 중의 각 성분의 양은 순분 환산량이다.

수크랄페이트: 후지 카가쿠 고교(주)제, 「수크랄페이트 수화물」

락트산: DSP 고쿄우 후드 & 케이컬(주), 90% DL-락트산

말산: 간토 카가쿠(주), 「말산」

시트르산: 간토 카가쿠(주), 「시트르산」

인산: 와코쥰야쿠 고교(주), 「인산」

이온 교환수: 쿄에이 세이야쿠(주), 「정제수(증류)」

합성 하이드로탈사이트; 교와 카가쿠 고교(주), 「알카맥 VF」

메타규산 알루민산 마그네슘; 후지 카가쿠 고교(주), 「노이시린(UFL2 또는 NFL2N)」

산화마그네슘; 교와 카가쿠 고교(주), 「산화마그네슘」

탄산 칼슘; 쥰세이 카가쿠(주), 「탄산 칼슘」

Claims

(A) 수크랄페이트, (B) 시트르산, 말산, 락트산, 주석산, 글루콘산, 글루쿠론산 및 말레산에서 선택되는 유기산, 및 (C) 물을 함유하고, (A)/(C)로 나타내어지는 배합 질량비가 0.8∼6이며, (B)성분의 배합량이 7.5∼40질량%이고, 25℃에서의 점도가 100∼48,000mPa·s인 것을 특징으로 하는 액상 조성물.
제 1 항에 있어서,
(A)/(C)로 나타내어지는 배합 질량비가 1∼2.5이며, (B)성분의 배합량이 10∼30질량%인 것을 특징으로 하는 액상 조성물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
(B)성분이 시트르산, 말산 및 락트산에서 선택되는 유기산인 것을 특징으로 하는 액상 조성물.