SE518597C2 - Användning av kitosan i kombination med en sulfaterad, negativt laddad polysackarid för framställning av en dentalt verksam munhygienkomposition för behandling av parodontit, plaques och/eller karies - Google Patents

Description

innan 10 15 20 25 30 35 518 597 å; " 2 borstning jämte mellanrumshygien med tråd eller sticka, det vanligaste och effektivaste sättet. Det föreligger emellertid olika kemiska möjligheter att påverka eller förhindra bakteriernas tillväxt eller vidhäftningsförmåga till tanden.

Professionell tandrengöring med hjälp av tandhygie- nist och/eller tandläkare, som avlägsnar befintlig tand- sten och rengör de fördjupade och med vanlig tandrengöring onåbara tandköttsfickorna, förminskar eller eliminerar in- flammationen. Om sådan tandrengöring ej ger avsedd effekt, när den utföres genom mynningen av tandköttsfickan, måste en kirurgisk behandling genomföras. Tandköttet viks därvid åt sidan, så att full insyn i fickan erhålles och en minu- tiös rengöring kan genomföras.

Med hjälp av olika membran kan vävnaderna hållas isär vid läkningsförloppet och den vävnad prioriteras som är önskvärd i en läkning. Denna teknik benämnes "Guided Tis- sue Regeneration", förkortat GTR. GTR-behandling är f.n. det enda sättet att åstadkomma parodontal läkning med återväxt av parodontal stödjevävnad. Eftersom läknings- processen styrs av en barriär, som prioriterar den lång- samma parodontalligamentvävnaden, är det även tänkbart att påverka processen med hjälp av ämnen som kan påverka dess regenerationshastighet.

Föreliggande uppfinning har till syfte att åstadkomma ny teknik för förbättrad munhygien. Ett annat ändamål med uppfinningen är att åstadkomma nya munhygienkompositioner, vilka väsentligt förbättrar förutsättningarna för att häva det inflammatoriska förloppet vid parodontit, och att även åstadkomma återskapande av tandens fäste. Ännu ett ändamål med uppfinningen är att åstadkomma munhygienkompositioner, vilka nedbringar bildning av akti- va plaques på tandytan.

Ytterligare ett ändamål med uppfinningen är att åstadkomma ett förfarande för att förbättra munhygienen hos däggdjur innefattande människor. 10 15 20 25 30 35 518 597 3 Ännu ett ändamål med uppfinningen är att åstadkomma användning av vissa polysackarider i kombination för fram- ställning av dentalt verksamma munhygienkompositioner.

För dessa och andra ändamål, vilka kommer att framgå av följande framställning, åstadkommas genom föreliggande uppfinning en munhygienkomposition, vilken i kombination innefattar kitosan och en sulfaterad, negativt laddad polysackarid i en biologiskt aktiv mängd.

I kompositionen enligt uppfinningen är det föredraget att viktförhållandet kitosanzsulfaterad polysackarid lig- ger inom intervallet ca 6:4 till 95,5:O,5.

Bland användbara polysackarider i munhygienkomposi- tioner enligt föreliggande uppfinning kan nämnas heparin, sukralfat, kondroitin-6- eller -4-sulfater, dermatansul- fat, keratansulfat och pentosansulfater.

Det är speciellt föredraget att i munhygienkomposi- tionen enligt uppfinningen använda kitosan i kombination med heparin, varvid viktförhållandet mellan dessa båda komponenter företrädesvis ligger inom intervallet ca l0:l :111 99,s=ø,s. ” Munhygienkompositionen enligt föreliggande uppfinning innefattar lämpligen kitosan och sulfaterad polysackarid i förening med en dentalt acceptabel bärare. Munhygienkompo- sitionen kan härvid föreligga i form av en tandkräm, tand- pasta eller i form av ett tandpulver. Den kan även före- ligga i form av ett munsköljvatten eller i form av en mun- spray. Slutligen kan munhygienkompositionen enligt uppfin- ningen föreligga i form av nedbrytbara filmer, geler, pär- lor eller pulver.

Kompositionen enligt föreliggande uppfinning före- ligger enligt en sida av uppfinningen företrädesvis i form av tandkräm, tandpasta eller tandpulver. Som alternativ kan kompositionen även föreligga i form av tuggummi, tab- lett, pastill el.dyl. Kompositioner av detta slag har, förutom den speciella kombinationen av kitosan och en sul- faterad negativt laddad polysackarid, en sammansättning som överensstämmer med den konventionella tekniken på >;»o; 10 15 20 25 30 35 .u nu u. o - n o _”. :uu _ _ . .- .v u . n-. . u. ' " '° ' ' "|~.n x I! n. n. .z -~:Ifl. _ ' , a u u , . n »n u o .o Ho 4 området. Den speciella kombinationen av kitosan och sulfa- terad polysackarid i enlighet med föreliggande uppfinning ingår i kompositionen lämpligen i en mindre mängd, före- trädesvis från ca 1 till ca 25 viktprocent, och speciellt från ca 5 till ca 15 viktprocent, räknat på kompositionen i dess helhet.

När kompositionen föreligger i form av ett tandbe- handlingsmedel, såsom tandkräm, kan den även innefatta ett slipmedel i enlighet med konventionell teknik. Sådana slipmedel kan hämtas från den traditionella tandmedels- tekniken och utgöras av exempelvis silika, aluminiumoxid, hydroxiapatit, plastpartiklar eller blandningar därav.

Slipmedlet är närvarande i kompositionen i en mindre mängd, företrädesvis inom intervallet 5 till 25 vikt- procent.

Kompositionen enligt föreliggande uppfinning kan eventuellt innehålla fluorhaltiga föreningar för åstad- kommande av ytligare anti-karieseffekt. Sådana fluorhal- tiga föreningar är lämpligen av jonisk typ och kan utgöras av ett fluoridsalt, såsom en alkalimetallfluorid. Bland föredragna fluorider kan nämnas natriumfluorid men även motsvarande kalium- eller litiumsalter kan användas.

På konventionellt sätt kan kompositionen vidare inne- fatta fosfater av olika slag i enlighet med känd teknik.

Vidare kan kompositionen enligt uppfinningen innehålla andra excipienter, såsom ytaktiva ämnen, förgelningsmedel, och andra beståndsdelar, såsom smak-, sötnings- och färg- ämnen. Vidare kan kompositionerna enligt uppfinningen, vilka föreligger i form av tandkräm eller tandpasta, inne- hålla förgelningsmedel, såsom ett naturligt eller synte- tiskt material. Bland sådana material kan nämnas naturliga gummin, såsom locust bean gum, guar gum, xantan gum och liknande. Även om sådana non-joniska gummin är föredragna, kan andra material användas, exempelvis tragantgummi, nat- riumkarboximetylcellulosa, poly(vinylpyrrolidon), stär- kelse el.dyl. Sådana förgelningsmedel innehålles i kompo- sitionen i relativt liten mängd, exempelvis från ca 0,01 ;;a»| 10 15 20 25 30 35 518 597 ïíššfiilë? 5 till 3 viktprocent av kompositionen.

Munhygienkompositioner enligt uppfinningen i form av munsköljvatten kan tillhandahållas som konventionella gurglingslösningar, eller kan föreligga i form av behål- lare utformade som munsprayanordningar.

I övrigt kan kompositionerna enligt uppfinningen som sötningsmedel innehålla exempelvis sackarin, smaksättande oljor, exempelvis pepparmintolja, mentol, ävensom färg- ämnen eller vita pigment, såsom titandioxid, konserve- ringsmedel, exempelvis bensoater, antibakteriella ämnen, såsom klorhexidin.

Enligt en andra sida av uppfinningen åstadkommes även ett förfarande för att förbättra munhygienen hos ett dägg- djur, innefattande människa, och vid detta förfarande ad- ministreras oralt på ett däggdjur i behov av behandling en biologiskt aktiv mängd av en munhygienkomposition såsom den ovan definierats.

Förfarandet enligt uppfinningen lämpar sig för be- handling av parodontit, plaques och/eller karies.

Enligt ännu en sida av föreliggande uppfinning avser den användning av kitosan i kombination med en sulfaterad, negativt laddad polysackarid för framställning av en den- talt verksam munhygienkomposition såsom den definierats ovan. Det är speciellt föredraget vid denna användning att kitosanet föreligger i kombination med heparin.

Med det i föreliggande framställning använda uttryck- et "mindre mängd" i anslutning till proportionerna mellan ingående beståndsdelar avses en mängd understigande ca 50 viktprocent räknat på kompositionen som helhet.

Föreliggande uppfinning kommer i det följande att illustreras närmare genom icke inskränkande exempel, vari procentangivelserna eller inbördes proportioner avser vikt om ej annat anges. :unna 10 15 20 25 30 35 518 597 .

ANVÄNDA MATERIAL Kitosan Kitosan är en lineär 1,4-bunden polysackarid uppbyggd av fria och N-acetylerade ß-D-glukosaminenheter. Den fram- ställs genom N-deacetylering av kitin, en polymer som byg- ger upp skalet hos bl.a. insekter och kräftdjur. Graden av deacetylering kan styras genom hydrolys under användning av alkali. I föreliggande fall användes kitosan i form av kommersiellt tillgängliga HCl-salter med ca 20%, 50% res- pektive 85% N-deacetylering.

Sulfaterade polysackarider Den föredragna polysackariden är proteoglykanen hepa- rin (Pig mucosa, Kabivitrum), och övriga använda poly- sackarider är av kommersiell typ tillgängliga på mark- naden.

EXEMPEL 1 Film av kitosan-heparin 5 g HCl salt av kitosan med 50% deacetyleringe (Pronova Biopolymers, Seacure Cl 411) eller med 85% deace- tylering (Pronova Biopolymers, Seacure Cl 313) löses i destillerat vatten (0,5 L, 1% vikt/vol). Filmen beredes i petriskàlar med en yta om 54 cmz. 20 mL av lösningen hälls i skålen och filmen får sedan torka i värmeskáp vid 70°C under 16 h. Filmen neutraliseras därefter med en natrium- fosfatbuffert, 0,2 M, pH 9, som tillsättes petriskàlen vid rumstemperatur. Filmen får kvarligga i bufferten under 3-4 h och tvättas sedan 3-4 ggr med 50 mL destillerat vatten och får torka vid rumstemperatur.

En heparinlösning beredes enligt följande: Till 100 mL 0,15 M natriumklorid sättes 25 mg nitrit- degraderat heparin (Pig mucosa, Kabi Vitrum). pH justeras till 3,9 med 0,1 M saltsyra, och 5 mg natriumcyanoborhyd- rid tillsättes lösningen. Kitosanfilmen får kvarligga i denna lösning under skakning över natten. Filmen tvättas därefter med 50 mL destillerat vatten 3-4 ggr. u-unø »-.:| 10 15 20 25 30 35 Q I. I n» n. I I v^_' ,",§" . - fl .u :| v I' 'z 4 , .... o »u . 1 .. n n . ~un v, u, .n n »r r I» ' I Ü Ü Û , . n I' " .. nu: " un EXEMPEL 2 Gelpärlor av kitosan-heparin En lösning (2% vikt/vol) av kitosan med 85% deacety- lering (Pronova Biopolymers, Seacure Cl 313) pumpas dropp- vis genom en kapillär (0,8 mm inre diameter) ned i en nat- riumfosfatbuffert, 0,1 M , pH 7, 250 mL. Gelkulor av kito- san med en diameter av ca 1,2 mm bildas.

Efter filtrering på en glasfiltertratt och torkning minskar kulornas diameter till ca 0,8 mm. Heparin jonbin- des till kulorna genom att man i den använda bufferten in- blandar heparin, 1 g/L.

EXEMPEL 3 Gel av kitosan-metylcellulosa-heparin 100 mg heparin sättes till 100 mL destillerat vatten under omblandning. Till den erhållna lösningen sättes 50 mL av en vattenlösning av metylcellulosa (2% vikt/vol) under omblandning. Därefter tillsättes till den erhållna “ lösningen 50 mL kitosan (2% vikt/vol, 50% avacetylering), även detta under omblandning. Omblandning upprätthálles under ytterligare 10 min, varvid en sammanhängande gel erhålles.

EXEMPEL 4 Film av kitosan-heparin, kovalent bunden En neutraliserad kitosanfilm framställd enligt be- skrivningen i Exempel l nedlägges i 20 mL av en lösning, där den får kvarstanna under 24 h. Lösningen består av 4,4 g natriumklorid och 125 mg perjodatoxiderat heparin i 0,5 L vatten. pH är inställt till 3,9 med 0,5 M saltsyra, var- efter 15 mg natriumcyanoborhydrid tillsättes. Den pà detta sätt behandlade filmen tvättas därefter med vatten 3-4 ggr och får torka. .nun- 1111» 10 15 20 25 30 35 ., .. . n- u. e . |a.: .",: ' q u . . . . - - - , , . . ..~ - ~ . ' " "' '.-:;@.-.. a -nu uqøo .n u. n. , , . - z I z '_' u' I . ,. n. - .e EXEMPEL 5 Film av kitosan-heparin, jonbunden Till en neutraliserad kitosanfilm framställd i enlig- het med Exempel 1 sättes 20 mL av en lösning bestående av 125 mg heparin upplöst i 0,5 L vatten innehållande 4,4 g natriumklorid med pH justerat till 3,9 under användning av 0,5 M saltsyra. Film jämte lösning får stå i rumstempera- tur under 14 h. Den erhållna filmen tvättas därefter med vatten 3-4 ggr och får torka.

EXEMPEL 6 Tandkräm En tandkräm beredes enligt följande: Ingrediens Procent Sockerlösning (50% lösning 25 av sorbitol, sackarin) Glycerol 8 Titandioxid 1,5 Förtjockningsmedel, silika 5 Slipmedel, aluminiumoxid 12 Surfaktant l Smakämne 0,5 Gel enligt Exempel 3 10 Vatten 37 100 Ingredienserna som anges ovan blandas i någon lämplig ordning pà konventionellt sätt, varefter om det är nödvän- digt pH justeras till ungefär neutralt pH.

EXEMPEL 7 Tandpulver Heparin (Pig mucosa) i pulverform blandas med kitosan (50% deacetylering, Pronova Biopolymers, Seacure Cl 411) till bildning av ett finkornigt torrt pulver användbart »||r| 10 15 20 25 30 35 518 597 9 som munhygienkomposition.

EXEMPEL 8 Munsköljvatten Ingrediens Procent Etanol 8 Glycerol 4 Smakämnen 0,1 Gel enligt Exempel 3 5 Vatten §2¿2 100,0 Ingredienserna blandas i de angivna proportionerna till bildning av en lätt grumlig munsköljlösning.

EXEMPEL 9 Kliniskt test av tandpulver Tandpulvret enligt Exempel 7 användes i samband med tandborstning dagligen under 2 månader i syfte att studera inverkan pà försöksobjektets allmänna tandstatus och tand- fickornas tillstànd. Resultatet efter 2 månaders tand- borstning var följande enligt tandteknikers utvärdering: Tandfickor Tandficksdjup 10 st 1 mm djupare 31 st oförändrade 45 st 1 mm grundare 6 st 2 mm grundare 4 st 3 mm grundare 3 st 4 mm grundare Vidare kunde ingen synlig inflammation iakttas, var- jämte röntgenbilder tagna på objektets framtänder indike- rar nybildad vävnad omkring tänderna. Eftersom utveckling- en av tandfickor till större djup normalt i enlighet med konventionell teknik endast kan uppbromsas men sällan upp- grundas, är ovan redovisade resultat överraskande och vä- nanm» ,;aa@ 10 15 20 25 30 35 518 597 10 sentliga.

EXEMPEL 10 Kliniskt test med tandkräm Försöket enligt Exempel 9 upprepas denna gång under användning av tandkrämen framställd enligt Exempel 6. Här- vid erhålles resultat som är likvärdiga med de i Exempel 9 erhållna. Vidare erhålles som resultat av den modifierade tandborstningen en klart plaquereducerande effekt i för- hållande till normal tandborstning med normal tandkräm.

Denna plaquereduktion leder till en tydlig sänkning av den gingivala inflammationen, varjämte en tydlig mobilitets- minskning kunde iakttas.

EXEMPEL 11 Kliniskt test med film I anslutning till den aktuella tandköttsfickan ut- föres ett kirurgiskt ingrepp, varvid man efter lokalbe- dövning lägger ett snitt med en skalpell i tandköttet längs tandens utsida och insida i det aktuella området.

Tandköttet fälls upp och tandens tandstensbelagda rotyta blottas. Rotytan rengöres nu med instrument för borttag- ning av tandsten, och efter rengöring och tvättning med sterila lösningar appliceras den enligt Exempel l fram- ställda kitosan-heparin-filmen lokalt, varefter tandköttet sys tillbaka mot tandytan.

I anslutning till läkning kunde reducerad inflamma- tion, reducerat patologiskt fickdjup, reducerad mobilitet och förbättrad röntgenologisk fästevinst noteras.

EXEMPEL 12 Kliniskt test med gelpärlor Proceduren i Exempel ll upprepas, denna gång under användning av gelpärlor av kitosan-heparin framställda enligt Exempel 2. Likvärdiga resultat erhålles. :vnøø ;.|~u 10 15 20 25 30 35 518 597 11 EXEMPEL 13 Kliniskt test med gel Proceduren i Exempel 11 upprepas, denna gång under användning av gelen av kitosan-metylcellulosa-heparin framställd enligt Exempel 3. Resultat likvärdiga med de i Exempel ll kan noteras.

EXEMPEL 14 Munsköljvatten Exempel 8 upprepas denna gång under användning av dermatansulfat som sulfaterad polysackarid i stället för heparin.

EXEMPEL 15 Kliniskt test med tandpulver Exempel 9 upprepas denna gång under användning av ett tandpulver enligt Exempel 7 där heparin ersatts med kon- droitin-6-sulfat.

Såsom framgår av utförda kliniska tester innebär an- vändning av tekniken enligt föreliggande uppfinning vä- sentliga och överraskande förbättringar i anslutning till läkningsförloppet i samband med orala problem bestående i parodontit, plaquebildning och andra inflammatoriska till- stånd. Även om föreliggande uppfinning ej får anses in- skränkt till någon speciell vetenskaplig teori eller verk- ningsmekanism kan det tänkas att de i munhygienkompositio- nen ingående huvudbeståndsdelarna kitosan och sulfaterad, negativt laddad polysackarid har sådan inverkan på bakte- riefloran i munhålan respektive medför sådan anrikning av tillväxtfaktorer att de olika läkningsförloppen väsentligt befrämjas och accelereras. Uppfinningen är ej inskränkt till de exemplifierade föredragna utföringsformerna och uppfinningens omfattning begränsas endast av bilagda patentkrav.

Claims (11)

10 l5 20 25 30 35 518 597 12 PATENTKRAV

1. Användning av kitosan i kombination med en sulfa- terad, negativt laddad polysackarid för framställning av en dentalt verksam munhygienkomposition för behandling av parodontit, plaques och/eller karies.

2. Användning enligt krav l, vari viktförhàllandet kitosan-polysackarid ligger inom intervallet ca 6:4 till 99,5:O,5.

3. Användning enligt krav 1 eller 2, vari polysacka- riden är utvald bland: heparin, sukralfat, kondroitinsul- fater, dermatansulfat, keratansulfat och pentosansulfa- ter.

4. Användning enligt krav 3, vari polysackariden är heparin.

5. Användning enligt något av föregående krav, vari kombinationen innefattar kitosan och polysackarid jämte en dentalt acceptabel bärare.

6. Användning enligt krav 5, varvid kombinationen är i form av en tandkräm, tandpasta eller ett tandpulver.

7. Användning enligt krav 5, varvid kombinationen är i form av ett munsköljvatten.

8. Användning enligt krav 5, varvid kombinationen är i form av en munspray.

9. Användning enligt något av kraven l till 4, var- vid kombinationen är i form av en nedbrytbar film, i form av en gel, i form av pärlor eller i form av ett pulver. 518 597 13

10. Användning enligt krav 1, vari kitosanet före- ligger i kombination med en polysackarid utvald bland: heparin, sukralfat, kondroitinsulfater, dermatansulfat, keratansulfat och pentosansulfater.

11. Användning enligt krav 10, vari kitosanet före- ligger i kombination med heparin.