JP3623086B2

JP3623086B2 - 生体活性ガラス含有口腔用組成物

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Publication number: JP3623086B2
Application number: JP32589597A
Authority: JP
Inventors: 珠江井上
Original assignee: Sunstar Inc
Current assignee: Sunstar Inc
Priority date: 1996-12-04
Filing date: 1997-11-27
Publication date: 2005-02-23
Anticipated expiration: 2017-11-27
Also published as: JPH10218747A

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、生体活性ガラス含有口腔用組成物、さらに詳しくは、歯牙表面にハイドロキシアパタイト膜を均一に形成する口腔用組成物に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ガラス、セラミックスの中には生体組織と自然に結合するものがあり、これらは生体活性材料と称される。生体活性能をもつ生体活性ガラスもその一種であり、すでに人工骨や人工歯根として用いられている。
これらの生体活性ガラスは、そのガラス中にアパタイトやウォラストナイトなどの結晶を含む生体活性結晶化ガラスと、そのような結晶を含まない通常の生体活性ガラスとに大別できる。例えば、特公昭６２−１０９３９号公報には、アパタイトおよびウォラストナイト結晶を含む人工骨用結晶化ガラスとその製造法が開示されており、その結晶化ガラスが生体親和性に優れ、骨と直接化学結合を形成し、機械的強度にも優れることが記載されている。
また、特開平６−３０９８４号公報には、ＣａＯとＳｉＯ_２を主成分とするガラスまたは結晶化ガラスからなる人工骨において、ガラス表面に疎水基を結合させてＣａ^２＋イオンの溶出量を調節することにより、ガラスの強度劣化を防止する技術が開示されている。
特開平５−３１１６６号公報には、チタンなどの金属に生体活性ガラスをコーティングし、骨補填材として用いる技術が開示されている。
さらに、特開平２−２５５５１５号公報には、生体活性ガラスを用いて、無機材料、金属材料、有機材料を問わず、骨修復材料、体内埋め込み式医療器具器材、医療用品、人工臓器など、生体中で使われる全ての材料の表面に、生体内の骨と類似の生体活性アパタイト膜を形成させる方法が開示されている。
一方、口腔剤分野においては、リン酸カルシウム系の化合物を用いて歯牙表面にハイドロキシアパタイト膜を形成させることが公知であり、例えば、難溶性のハイドロキシアパタイトにＮａＣｌ、ＫＣｌ、ＭｇＣｌ_２などの塩化物を添加し、水に対する溶解度を増大させることによって歯牙表面をコーティングする技術（特開昭５６−７３０１５号公報）などが知られている。また、炭酸アパタイトを中性または弱アルカリ性の条件下でハイドロキシアパタイトに転化させる技術（特開昭６４−７０４０８号公報）や、カルシウム塩を含有した歯磨組成物を口腔内で水（唾液）の存在下にハイドロキシアパタイトに転化させる技術（特開平７−２２９３０号公報）などが開示されている。
しかしながら、このような口腔用組成物に配合したハイドロキシアパタイト形成のための資材は、歯牙との接触が短く、短時間で歯牙表面を均一にコーティングできず、よってハイドロキシアパタイトの有効な形成、ひいては有効な虫歯予防効果を奏することができない。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
生体活性ガラスは歯牙表面にハイドロキシアパタイト膜を形成することができる資材であるが、口腔用組成物に配合した場合、生体活性ガラスそれ自体の歯牙表面への滞留性がなく、有効なハイドロキシアパタイト膜形成を期待しがたいという問題がある。このような問題を解決するため、本発明は、歯面に生体活性ガラスを滞留させ、歯牙表面でのハイドロキシアパタイトの有効な形成を図ることを目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記の問題点を解決すべく鋭意検討した結果、生体活性ガラスと歯面付着性ポリマーとを口腔用組成物に配合することにより、生体活性ガラスの歯牙表面における滞留性を向上させ、均一に歯牙表面にハイドロキシアパタイト膜を形成できることを見出し、本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、生体活性ガラスと歯面付着性ポリマーとを配合してなることを特徴とする口腔用組成物を提供するものである。
本発明によれば、歯面付着性ポリマーの作用により、生体活性ガラスが歯面に滞留し、歯牙表面でハイドロキシアパタイトの効果的形成が図れる。
【０００５】
【発明の実施の形態】
本発明に用いる生体活性ガラスは、歯牙表面と自然に結合するガラス材料であれば限定されるものではなく、そのガラス中に結晶を含有する生体活性結晶化ガラス、あるいはそのような結晶を含有しない通常の生体活性ガラスのいずれであってもよいが、製剤中での安定性の点から生体結晶化ガラスがより好ましい。
生体活性ガラスの組成は、ガラス全体に対してＳｉＯ_２を２０〜７０重量％、ＣａＯを１０〜６０重量％含有するのが好ましく、特に、ＳｉＯ_２を３０〜６０重量％、ＣａＯを１０〜５０重量％およびＮａ_２Ｏを０〜３０重量％含有するのが好ましい。ガラス中のＳｉＯ_２が２０重量％に満たないと歯牙表面との親和性が低下し、一方、７０重量％を超えると、ガラス化が困難となるため好ましくない。また、ガラス中のＣａＯが１０重量％に満たないと歯牙表面との親和性が低下し、一方、６０重量％を超えるとガラス化が困難となるため好ましくない。Ｎａ_２Ｏはガラスを低融性とするが、３０重量％を超えると歯牙表面との親和性が低下するため好ましくない。
【０００６】
本発明に用いる生体活性結晶化ガラス中に含有される結晶は、ウォラストナイト、ハイドロキシアパタイトまたはオキシフルオロアパタイトなどのアパタイト、チタン酸マグネシウム、オルソリン酸アルミニウム、ジオプサイドおよび金雲母、鉄雲母などの雲母などよりなる群から選択される１種または２種以上であり、ガラス全体に対して、１〜８０重量％含有するものが好ましい。ガラス中の結晶量が１重量％に満たないと各結晶の有効な効果が現れず、一方、８０重量％を超えるとアパタイト形成能が低下するため好ましくない。これらの結晶のうち、ウォラストナイト、チタン酸マグネシウムおよび雲母はガラスの機械的強度を高め、アパタイト、オルソリン酸アルミニウムおよびジオプサイドは歯牙表面との親和性を高めるよう作用する。
【０００７】
本発明の組成物では、これら生体活性ガラスの１種または２種以上を組み合わせて、口腔用組成物全量に対して０．００１〜５０重量％配合することが好ましい。配合量が０．００１重量％に満たないと歯牙表面にアパタイトが形成されず、一方、５０重量％を超えると歯牙表面を損傷するため好ましくない。
また、本発明に用いる生体活性ガラスには、Ｐ_２Ｏ_５、Ｋ_２Ｏ、Ｌｉ_２Ｏ、ＴｉＯ_２、Ａｌ_２Ｏ_３、ＭｇＯ、Ｂ_２Ｏ_３、ＺｒＯ_２およびＦよりなる群から選択される１種または２種以上の無機化合物を含有させることができる。これらの無機化合物のうち、Ｐ_２Ｏ_５はガラスを安定化し、Ｋ_２Ｏ、Ｌｉ_２ＯおよびＢ_２Ｏ_３はガラスを低融性とし、ＴｉＯ_２、Ａｌ_２Ｏ_３、ＭｇＯ、ＺｒＯ_２およびＦはアパタイトのコーティング速度を調節するよう作用する。これらの無機化合物は、生体活性ガラス全体に対して０〜３０重量％を含有させることができる。
【０００８】
本発明に用いる生体活性ガラスは、球状、ビーズ状、粒状、顆粒状などの種々の形状を有していてよく、例えば、特開昭６０−２３９３４１号公報などに開示される方法に基づいて製造できる。また、生体活性ガラスは、３２メッシュパス未満のものが好適に用いられ、６５メッシュパスが特に好ましい。大きさが３２メッシュ以上となると口腔用組成物の使用感が損なわれるため好ましくない。
【０００９】
本発明に用いる歯面付着性ポリマーは、生体活性ガラスの歯牙表面での滞留性を付与する高分子であればいずれでもよく、例えば、水、アルコールおよび湿潤剤の少なくとも１種に溶解する天然高分子または合成高分子が挙げられる。天然高分子の例としては、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カチオン化ヒドロキシエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースなどのセルロース誘導体、アルギン酸ナトリウムなどのアルカリ金属アルギネート、アルギン酸プロピレングリコールエステル、キサンタンガム、トラガカントガム、カラヤガム、アラビアガム、カラギーナンなどのガム類、ゼラチンなどが挙げられる。合成高分子の例としては、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコールなどの非イオン性のもの、カルボキシビニルポリマー、メチルビニルエーテルマレイン酸エステルコポリマー、ポリアクリル酸ナトリウムなどのアニオン性のもの、アクリル酸エチル・メタアクリル酸メチルコポリマー、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー等のメタアクリル酸コポリマ−等が挙げられる。
これらの歯面付着性ポリマーのなかでも、特にカルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、メチルビニルマレイン酸エステルコポリマーが好ましい。
これらの歯面付着性ポリマーは、単独で用いても２種以上を併用してもよく、その配合量は、組成物全量に対して０．０１〜５重量％である。配合量が０．０１％より少ないと、ガラスを歯面に付着させる効果が得らないため好ましくない。また、配合量が５％以上になると粘度が高くなりすぎるため好ましくない。
【００１０】
本発明の口腔用組成物は、常法により、歯磨、ジェル、軟膏剤、貼付剤などの製剤とすることができ、上記の必須成分に加えて、それぞれの製剤に応じ、研磨剤、界面活性剤、香味剤、湿潤剤、甘味剤などの基材、さらに薬効成分などを、適宜、発明の効果を損なわない範囲で配合することができる。
例えば、歯磨剤の場合には、研磨剤として、第二リン酸カルシウム・二水物および無水物、リン酸カルシウム、第三リン酸カルシウム、炭酸カルシウム、ピロリン酸カルシウム、水酸化アルミニウム、アルミナ、無水ケイ酸、シリカゲル、ケイ酸アルミニウム、不溶性メタリン酸ナトリウム、第三リン酸マグネシウム、炭酸マグネシウム、硫酸カルシウム、ポリメタクリル酸メチル、ベントナイト、ケイ酸ジルコニウム、合成樹脂などを用いることができる。
これらの研磨剤は、単独で用いても２種以上を併用してもよく、その配合量は、通常、組成物全量に対して５〜９０重量％、練歯磨の場合には５〜６０重量％である。
界面活性剤としては、非イオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、両性界面活性剤が挙げられ、非イオン性界面活性剤は、例えば、ショ糖脂肪酸エステル、マルトース脂肪酸エステル、マルチトール脂肪酸エステル、マルトトリイトール脂肪酸エステル、マルトテトライトール脂肪酸エステル、マルトペンタイトール脂肪酸エステル、マルトヘキサイトール脂肪酸エステル、マルトヘプタイトール脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ラクトース脂肪酸エステル、ラクチノース脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコールエーテル、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレートなどのポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、脂肪酸モノグリセライド、ポリオキシエチレン高級アルコールエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン脂肪酸エステルなどが挙げられる。
【００１１】
また、アニオン性界面活性剤としては、例えば、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウムなどのアルキル基の炭素数が８〜１８である高級アルキル硫酸エステルの水溶性塩、ポリオキシエチレンアルキル硫酸塩、アルキルスルホ酢酸塩、α−オレフィンスルホン酸塩、アルキルスルホコハク酸誘導体、高級脂肪酸ナトリウムモノグリセライドモノサルフェート、Ｎ−メチル−Ｎ−パルミトイルタウライド塩、Ｎ−長鎖アシル塩基性アミノ酸塩などが挙げられる。
両性界面活性剤としては、ベタイン型、イミダゾリウム型、イミダゾリウムベタイン型、アミノ酸型、アミンオキシド型などのカルボン酸型などがあげられる。
これら界面活性剤は、単独で用いても２種以上を併用してもよく、その配合量は、通常、組成物全量に対して０．００１〜５重量％である。
【００１２】
香味剤としては、例えば、メントール、カルボン、アネトール、オイゲノール、サリチル酸メチル、リモネン、オシメン、ｎ−デシルアルコール、シトロネロール、α−テルピネオール、メチルアセテート、シトロネリルアセテート、メチルオイゲノール、シネオール、リナロール、エチルリナロール、ワニリン、チモール、スペアミント油、ペパーミント油、レモン油、オレンジ油、セージ油、ローズマリー油、桂皮油、ピメント油、珪藻油、シソ油、冬緑油、丁子油、ユーカリ油などが挙げられ、通常、これらの１種以上を、組成物全量に対して０．０１〜１０重量％である。
甘味剤としては、サッカリンナトリウム、アセチルファームカリウム、ステビオサイド、ネオヘスポリジルジヒドロカルコン、グリチルリチン、ペリラルチン、タウマチン、アスパラチルフェニルアラニンメチルエステル、ｐ−メトキシシンナミックアルデヒド、キシリット、マルチット、ラクチットなどが例示できる。
また、ｐＨ調整剤としてはクエン酸、リン酸、リンゴ酸、ピロリン酸、乳酸、酒石酸、グリセロリン酸、酢酸、硝酸、またはこれらの化学的に可能な塩や水酸化ナトリウムなどが挙げられ、これらは、組成物のｐＨが３〜１０の範囲となるよう、単独または２種以上を組み合わせてもよい。
また、ソルビット、グリセリン、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，３ーブチレングリコール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコールなどの湿潤剤を、単独で用いても２種以上併用してもよい。
また、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジニウム、トリクロサンなどの殺菌剤、デキストラナーゼ、アミラーゼ、プロテアーゼ、ムタナーゼ、リゾチーム、溶菌酵素（リテックエンザイム）などの酵素、モノフルオロリン酸ナトリウム、モノフルオロリン酸カリウムなどのアルカリ金属モノフルオロホスフェート、フッ化ナトリウム、フッ化第一スズなどのフッ化物、ビタミン誘導体、トラネキサム酸およびイプシロンアミノカプロン酸、アルミニウムクロルヒドロキシルアラントイン、ジヒドロコレステロール、グリチルリチン塩類、グリチルレチン酸、グリセロホスフェート、クロロフィル、塩化ナトリウム、カロペプタイド、水溶性無機リン酸化合物などの薬効成分も配合できる。
【００１３】
【実施例】
つぎに、実施例および比較例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。また、特に断らない限り「％」は重量％を示す。
実施例１〜３および比較例１〜３
表１に示す処方に従い、常法により、歯面付着性ポリマーを配合したジェルを調製し（実施例１〜３および比較例１〜３）、これらを生体活性ガラスが人工唾液中に０．１％になるようにアクリル板に塗布し、３７℃で１２時間静置した。１２時間後のアクリル板への滞留性とアパタイト転化率について以下の基準に基づき評価した。
（１）滞留性：１２時間後のアクリル板の滞留面積
○：塗布面積の７０％以上が滞留
△：塗布面積の４０〜７０％が滞留
×：塗布面積の４０％以下が滞留
（２）アパタイト転化率：ジェルを１２時間、人工唾液に浸漬した場合、配合中のガラスがアパタイトに転化した割合
○：ガラスのうち８０％以上がアパタイトに転化
△：ガラスのうち４０〜８０％がアパタイトに転化
×：ガラスのうち４０％以下がアパタイトに転化
アパタイトの定量には誘導結合プラズマ発光分析を用いた。
【００１４】
【表１】

【００１５】

【００１６】

【００１７】
評価
成人永久歯エナメル質から約１×３ｍｍ^２の切片を作成した。この切片をアクリル樹脂に包埋し、実施例４の練歯磨と市販の歯ブラシを用いて５分間ブラッシングした後、全唾液中に、３７℃にて１２時間静置した。その成人永久歯をマイクロラジオグラフで観察したところ、エナメル質表面にハイドロキシアパタイト膜が均一に約５μｍ形成されていることが認められた。しかし、比較例４の練歯磨で同様の操作を行ったところ、１２時間では約２μｍのハイドロキシアパタイト膜しか形成されなかった。、また実施例４の処方から生体活性ガラスを除いた処方の練歯磨で同様の操作を行ったところ、エナメル質表面にハイドロキシアパタイト膜の形成は認められなかった。
【００１８】
実施例５〜１０および比較例５〜７
表２に示す処方に従い、歯面付着性ポリマーを配合した水溶液を調製した（実施例５〜１０および比較例５〜７）。成人永久歯象牙質から約３×３ｍｍ^２の切片を作成し、この切片をアクリル樹脂に包埋し、実施例５〜１０および比較例５〜７の水溶液を塗布した後、人工唾液中に３７℃にて２４時間静置した。その成人永久歯象牙質におけるハイドロキシアパタイトのコーティング量を、Ｘ線照射により得られたマイクロラジオグラフを画像解析することにより、ミネラル量（μｍ Vol％）として評価した。
結果を合わせて表２に示す。
【００１９】
【表２】

【００２０】
実施例１１

【００２１】
比較例８

【００２２】
実施例１２

【００２３】
実施例１３

【００２４】
【発明の効果】
本発明によれば、短時間で、かつ均一に歯牙のエナメル質表面にハイドロキシアパタイト膜を形成する、虫歯予防に有効な口腔用組成物を提供することができる。また、この口腔用組成物は、２次う蝕や根面う蝕の予防、くさび状欠損などの欠損の修復、知覚過敏の緩和、歯牙表面の審美的なコーティングにも有効である。

Claims

結晶を含有する生体活性結晶化ガラスと、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、カラギーナン、カチオン化ヒドロキシエチルセルロース、メチルビニルエーテルマレイン酸コポリマーおよびポリビニルアルコールよりなる群から選択される歯面付着性ポリマーとを配合してなることを特徴とする口腔用組成物。
生体活性結晶化ガラスが、２０〜７０重量％のＳｉＯ_２および１０〜６０重量％のＣａＯを含有する請求項１記載の口腔用組成物。
生体活性結晶化ガラスを０．００１〜５０重量％配合した請求項１または２記載の口腔用組成物。
生体活性結晶化ガラスが、３０〜６０重量％のＳｉＯ_２、１０〜５０重量％のＣａＯおよび０〜３０重量％のＮａ_２Ｏを含有する請求項１〜３のいずれか１項記載の口腔用組成物。
生体活性結晶化ガラスがさらに、Ｐ_２Ｏ_５、Ｋ_２Ｏ、Ｌｉ_２Ｏ、ＴｉＯ_２、Ａｌ_２Ｏ_３、ＭｇＯ、Ｂ_２Ｏ_３、ＺｒＯ_２およびＦよりなる群から選択される１種または２種以上の無機化合物を含有する請求項１〜４のいずれか１項記載の口腔用組成物。
組成物全量に対して０．０１〜５重量％の歯面付着性ポリマーを含有する請求項１〜５のいずれか１項記載の口腔用組成物。