CN111867583A - 治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的在于得到下述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂：在将包含靛蓝的胶囊进行口服给药时，与现有产品相比，对溃疡性大肠炎更有效地发挥作用，并且肝毒性这样的副作用少。本发明涉及在大肠中局部崩解的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，其是含有药剂的内容物、包覆该内容物的保护层和形成于保护层外侧的皮膜以同心圆状存在的胶囊剂，该内容物是将作为治疗溃疡性大肠炎的药剂的靛蓝分散或溶解而得的内容物，皮膜呈大肠崩解性。

Description

治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂
技术领域
本发明涉及治疗溃疡性大肠炎(结肠炎)的胶囊剂，详细而言，涉及下述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，所述胶囊剂经口服给药时在胃或小肠中不易崩解、而在大肠中崩解以使治疗溃疡性大肠炎的药剂即靛蓝直接到达大肠而发挥作用。
背景技术
青黛是由含有靛蓝的植物提取而得的生药，主要用作蓝染的染料。在中国，自古以来就对溃疡性大肠炎使用含青黛的中药，但并未进行充分的科学验证。
在Gastroenterology：Inpress “Efficacy of Indigo naturalis in aMulticenter Randomized Controlled Trial of Patients with Ulcerative Colitis(青黛在溃疡性大肠炎患者的多中心随机对照试验中的功效)”, Makoto Naganuma等,2017年11月22日在线公开(非专利文献1)中，为了科学地证实青黛对溃疡性大肠炎的有效性，以86名溃疡性大肠炎患者为对象，将1日量为0.5g、1.0g、2.0g的3组青黛口服给药和安慰剂进行比较，实施双盲剂量反应比较验证试验。其结果，通过青黛的口服给药，相对于安慰剂组，在所有的给药量和评价指标中均显示出显著的改善。在该实验中显示出：对于顽固性且患者的生活质量(QOL)非常差的溃疡性大肠炎，可期待青黛的优异的治疗效果。
然而，从厚生劳动省得到通知：“已判明在摄取了青黛的溃疡性大肠炎患者中存在多名表现出肺动脉高压的病例”(药生监麻1227第9号、平成28年12月27日(2016年12月27日) (非专利文献2))。
肺动脉高压是严重的不良现象。因此，要求不是青黛本身的给药、而是抑制无杂质的纯粹的药效成分的剂量并递送至大肠的制剂。
在日本专利2987576号(专利文献1)中公开了：用于治疗作为消化性溃疡的胃溃疡和十二指肠溃疡的药剂组合物，所述药剂组合物由非洲木蓝(Indigofera arrecta)的提取物构成。在专利文献1的实施例中，将非洲木蓝的提取物封入胶囊内对小鼠进行给药，显示出对消化性溃疡有效。然而，该文献中使用的是非洲木蓝的提取物，并不是靛蓝本身，另外，该技术中使用的胶囊是对人进行口服给药中所使用的普通胶囊。
另一方面，作为青黛的主要药效成分的靛蓝是吲哚化合物，近年来，吲哚化合物作为促进粘膜愈合的物质而受到关注。在日本专利5383977号(专利文献2)中公开了：用于治疗和/或预防克罗恩病或溃疡性大肠炎的药物组合物，所述药物组合物包含靛蓝或异靛蓝等靛蓝类化合物(特别是甲异靛(meisoindigo))。另外，还记载了这些药物组合物采取胶囊的形式(参照专利文献2、权利要求1和[0045]段落～[0048]段落)。然而，在专利文献2中仅记载为胶囊，而对胶囊的形式没有任何记载，另外，在实施例中也未记载“封入胶囊内进行给药”。而且，专利文献2的实施例中使用的是甲异靛的颗粒。
专利文献3中记载了大肠崩解性胶囊。然而，专利文献3所记载的胶囊的内容物主要是乳酸菌或水溶性的蛋白性分子，记载了为防止由pH或分解酶引起的品质劣化的目的而使用。另一方面，本发明的治疗溃疡性大肠炎的胶囊以药剂仅在作为治疗对象的大肠中发挥作用为课题。然而，在本发明中，内容物是在水或油中难溶性非常高的分子即靛蓝。实际上，将靛蓝给予至生物体，在胃或小肠中不崩解而进行保持，仅在大肠中崩解以发挥作用，仅在大肠中可见到效果，这不是仅由专利文献3的记载即可预测的。因此，本发明的完成并不是本领域技术人员根据专利文献3的记载而容易地进行的。
在J. Gastroenterol. 第51卷, 853-861 (2016) (非专利文献3)中记载了：包含靛蓝的吲哚化合物是溃疡性大肠炎的候选治疗药，其效果由作为参与粘膜愈合的机制之一的芳香烃受体(AhR)介导。而且，在J. Gastroenterology 第52卷, 904-919 (2017) (非专利文献4)中记载了：对大肠炎小鼠模型给予青黛(Indigo Naturaris，IN)粉末或靛蓝粉末而具有治疗效果；IN或靛蓝的作用是经由与局部粘膜中的芳香烃受体(AhR)结合而发生的(非专利文献4, 第914页, 右栏, 第30～32行)。另一方面，芳香烃受体(AhR)也存在于小肠中，根据这些文献的记载可预测：若IN或靛蓝、异靛蓝等吲哚化合物与小肠接触，则在小肠中经由芳香烃受体(AhR)而被吸收，有可能产生如非专利文献2所记载的副作用。
因此，在开发了含有靛蓝等吲哚化合物的制剂的情况下，如上述文献所记载，通过与小肠接触，在小肠中的吸收增加，有可能成为肺动脉高压发病的诱因。因此，要求在将含有靛蓝的制剂进行口服给药时在胃或小肠中不崩解且靛蓝化合物不与小肠接触、递送至大肠后才崩解而发挥效果的仅递送至大肠的制剂。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利2987576号；
专利文献2：日本专利5383977号；
专利文献3：日本专利5102401号；
非专利文献
非专利文献1：Gastroenterology：Inpress “Efficacy of Indigo naturalis in aMulticenter Randomized Controlled Trial of Patients with Ulcerative Colitis”,Makoto Naganuma等, 2017年11月22日在线公开；
非专利文献2：药生监麻1227第9号, 平成28年12月27日；
非专利文献3：J. Gastroenterol. 第51卷, 853-861 (2016)；
非专利文献4：J. Gastroenterology 第52卷, 904-919 (2017)。
发明内容
发明所要解决的课题
本发明的目的在于：利用胶囊技术得到下述的胶囊剂：在将包含靛蓝的胶囊对肠炎患者等进行口服给药时，与现有产品相比，可实现副作用少和对于溃疡性大肠炎更有效地发挥作用。
用于解决课题的手段
为了达到上述目的，本发明人反复进行了深入研究，结果发现了：若通过胶囊(在胃或小肠中不易崩解、而在大肠中崩解的胶囊)的形式将靛蓝对肠炎模型动物进行口服给药，则不会产生肝毒性(通过小肠中的接触/吸收而引起的副作用之一)，且更有效地对溃疡性大肠炎发挥作用，从而完成了本发明。即，本发明提供：在大肠中局部崩解的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，其特征在于：其是含有药剂的内容物、包覆该内容物的保护层和形成于保护层外侧的皮膜以同心圆状存在的胶囊剂，
该内容物是将作为治疗溃疡性大肠炎的药剂的靛蓝分散或溶解而得的内容物，
该保护层含有油性物质，
该皮膜是使壳聚糖粉末分散于天然水溶性高分子的皮膜基材中而得的皮膜，
该天然水溶性高分子是第1天然水溶性高分子和第2天然水溶性高分子的混合物，该第1天然水溶性高分子为选自明胶、角叉菜胶(carrageenan)、淀粉、琼脂、普鲁兰多糖(pullulan)、改性淀粉、海藻酸和甘露聚糖的1种或2种以上的混合物，该第2天然水溶性高分子为选自果胶、结冷胶(gellan gum)和凝胶多糖(cardlan)的1种或2种以上的混合物。
上述皮膜优选进一步包含增塑剂。
上述壳聚糖粉末优选源自动物或源自植物，且以干燥后的皮膜总重量为基准，上述壳聚糖粉末的掺混量为1～27质量%，并且上述第2天然水溶性高分子的掺混量为1～24质量%。
上述天然水溶性高分子的皮膜基材优选为明胶和果胶的混合物。
上述治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂的内容物、保护层和皮膜的任一者或它们的组合更优选含有大肠上皮附着性物质、增加大肠内滞留(停留)时间的物质或它们的组合。
在上述治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂的皮膜的外表面可存在大肠上皮附着性物质、增加大肠内滞留时间的物质或它们的组合。
可包含将上述大肠上皮附着性物质掺混至靛蓝粉末或包覆于靛蓝粉末而形成的内容物。
上述治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂优选用于口服给药。
上述治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂优选对于每个成人(60kg)而言以靛蓝的量计为0.05～120mg/天、优选0.05～20mg/天进行服用。
作为本发明的另外的实施方案，涉及以下的(1)～(11)：
(1) 在大肠中局部崩解的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，其特征在于：其是含有药剂的内容物、包覆该内容物的保护层和形成于保护层外侧的皮膜以同心圆状存在的胶囊剂，
该内容物是将作为治疗溃疡性大肠炎的药剂的靛蓝分散或溶解而得的内容物，
该保护层含有油性物质，
该皮膜是使壳聚糖粉末分散于天然水溶性高分子的皮膜基材中而得的皮膜，
该天然水溶性高分子是第1天然水溶性高分子和第2天然水溶性高分子的混合物，该第1天然水溶性高分子为选自明胶、角叉菜胶、淀粉、琼脂、普鲁兰多糖、改性淀粉、海藻酸和甘露聚糖的1种或2种以上的混合物，该第2天然水溶性高分子为选自果胶、结冷胶和凝胶多糖的1种或2种以上的混合物；
(2) 上述(1)所述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，其中，皮膜进一步包含增塑剂；
(3) 上述(1)或(2)所述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，其中，上述壳聚糖粉末源自动物或源自植物，以干燥后的皮膜总重量为基准，上述壳聚糖粉末的掺混量为1～27质量%，并且上述第2天然水溶性高分子的掺混量为1～24质量%；
(4) 上述(1)～(3)中任一项所述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，其中，上述天然水溶性高分子的皮膜基材为明胶和果胶的混合物；
(5) 上述(1)～(4)所述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，所述胶囊剂事先用酸性溶液进行了处理；
(6) 上述(1)～(5)中任一项所述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，其中，上述内容物、保护层和皮膜的任一者或它们的组合进一步含有大肠上皮附着性物质、增加大肠内滞留时间的物质或它们的组合；
(7) 上述(1)～(5)中任一项所述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，其中，使大肠上皮附着性物质、增加大肠内滞留时间的物质或它们的组合存在于上述皮膜的外表面；
(8) 上述(1)～(5)中任一项所述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，所述胶囊剂包含将上述大肠上皮附着性物质掺混至靛蓝粉末或包覆于靛蓝粉末而形成的内容物；
(9) 上述(1)～(8)中任一项所述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，所述胶囊剂用于口服给药；
(10) 上述(1)～(9)中任一项所述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，所述胶囊剂对于每个成人(60kg)而言以靛蓝的量计为0.05～120mg/天进行服用；
(11) 上述(1)～(9)所述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，所述胶囊剂对于每个成人(60kg)而言以靛蓝的量计为0.05～20mg/天进行服用。
发明效果
根据本发明，由于作为治疗溃疡性大肠炎的药剂的靛蓝被包覆在大肠崩解性胶囊中，所以可抑制其在胃或小肠中的崩解，不会与胃或小肠接触/被吸收，而是到达大肠发生崩解，药剂发挥作用。因此，靛蓝在胃或小肠等消化道内没有分散，而以高浓度到达大肠，所以其效果在大肠中局部发挥，而且通过在胃或小肠中接触/被吸收而引起的副作用的担心也少。本发明的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂的有效性已经在小鼠的实验中得到确认。
已知青黛自古以来就作为中药对溃疡性大肠炎有效，但作为其主要成分的靛蓝在其他消化道(胃或小肠)内没有分散、而直接送达至大肠，从而确认到其优异的效果。另外，作为靛蓝所引起的副作用，报道了严重的肺动脉高压等，但也可期待减轻这些副作用。
另外，若在本发明的胶囊剂的任意一个部位、例如在内容物、保护层、皮膜或其组合的内部、或皮膜的外侧以包衣的形式含有大肠上皮附着性物质、增加大肠内滞留时间的物质或它们的组合，则靛蓝在大肠内接触的时间增加，可期待对溃疡性大肠炎的更好的治疗效果。
附图说明
[图1] 图1是为了容易理解用于实施例的小鼠的种类而以图片来表现的图。从最左的图片起是作为对照给予了200μl灭菌水的小鼠，从左起第2个图片是每天给予5粒(0.5mg/天)靛蓝掺混胶囊剂A的小鼠，最右的图片是每天给予15粒(1.5mg/天)靛蓝掺混胶囊剂A的小鼠。
[图2] 图2是显示7天的小鼠体重(Body Weight (BW))变化的图。
[图3] 图3是显示肠炎活动性评分(DAI评分)的结果的图。
[图4] 图4是显示测定肠道长度(Colon length，结肠长度)的结果的图。
[图5] 图5是按血清ALT指标确认靛蓝的肝毒性并绘制成图表的图。
具体实施方式
本发明的在大肠中局部崩解的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂是内容物、包覆该内容物的保护层和形成于保护层外侧的皮膜以同心圆状存在的胶囊剂，所述内容物含有作为治疗溃疡性大肠炎的药剂的靛蓝。从胶囊剂的内容物开始进行说明。
本发明的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂的内容物是将作为治疗溃疡性大肠炎的药剂的靛蓝分散或溶解而得的内容物。靛蓝是具有下述化学式的化合物：
[化学式1]
Figure 366674DEST_PATH_IMAGE001
还用作显示蓝色的染料。靛蓝是蓝色的色素成分，从植物(马蓝(Strobilanthescusia)、蓼蓝(Persicaria tinctoria))等中提取，但现在由苯胺合成。青黛是包含靛蓝的生药，可使用其作为内容物，但优选使用合成品，特别优选使用基于氮分析法的纯度为95%以上的合成品。
如上所述，本发明的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂的内容物含有作为治疗溃疡性大肠炎的药剂的靛蓝，且靛蓝悬浮于油性物质中。如此悬浮于油性物质中的理由在于：在制造胶囊时所存在的大量的水等不会影响内容物。该油性物质在常温下呈非流动性，作为其例子，可列举食用氢化油脂、蔗糖脂肪酸酯(SAIB)、甘油脂肪酸酯等和它们的混合物。作为特别优选的油性物质，有甘油脂肪酸酯，例如可列举熔点为32℃或42℃的甘油脂肪酸酯。
在本发明的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂中，上述内容物中的药剂(即靛蓝)的量通常为0.1～40质量%，优选为0.5～30质量%，更优选为1～20质量%，若多于40质量%，则难以进行胶囊化，若少于0.1质量%，则难以确保所期望的给药量。作为每个胶囊的靛蓝的量，优选为0.1mg/cap～20mg/cap，更优选为0.1mg/cap～10mg/cap，进一步优选为0.1mg/cap～5mg/cap。在本发明的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂的内容物中，可适当掺混药学上可接受的赋形剂、稳定化剂、表面活性剂、助剂或发泡剂等。对这些掺混剂的量没有特别限定，但不应是阻碍本发明的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂的作用的量。
本发明的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂用保护层和皮膜这两层包覆上述内容物。对胶囊化的方法没有特别限定，但作为最优选的方法，可列举通常称为滴加法的使用三重喷嘴滴加至凝固液中的方法(例如，日本特开昭49-59789号公报、日本特开昭51-8176号公报和日本特开昭60-172343号公报)。
在本发明的三层结构胶囊中，在内容物的外侧形成有保护层。保护层含有油性物质。油性物质虽然可使用与上述内容物中所掺混的油性物质相同的物质，但优选使用具有较内容物的熔点高2～9℃的熔点、优选高2～8℃的熔点的油性物质，使得在胶囊形成工序中的冷却时可控制固化。若熔点之差小于2℃，则在冷却时内容物和保护层会发生混合，反之，若熔点之差高于9℃，则不会发生保护层的固化，给胶囊的形成带来障碍。在保护层中掺混卵磷脂或二氧化硅以调整表面张力、粘性或比重。
进一步用皮膜包覆保护层。皮膜是使壳聚糖粉末分散于天然水溶性高分子的皮膜基材中而得的皮膜，天然水溶性高分子为第1天然水溶性高分子和第2天然水溶性高分子的混合物，第1天然水溶性高分子为选自明胶、角叉菜胶、淀粉、琼脂、普鲁兰多糖、改性淀粉、海藻酸和甘露聚糖的1种或2种以上的混合物，第2天然水溶性高分子为选自果胶、结冷胶和凝胶多糖的1种或2种以上的混合物。
用于本发明的胶囊剂的皮膜基材的天然水溶性高分子优选对所得的胶囊剂赋予优异的机械强度和皮膜形成能力或粘接性的第1天然水溶性高分子与赋予耐酸性、特别是耐胃酸性的第2天然水溶性高分子的组合。上述第1天然水溶性高分子为选自明胶、角叉菜胶、淀粉、琼脂、普鲁兰多糖、改性淀粉、海藻酸和甘露聚糖的1种或2种以上的混合物，第2天然水溶性高分子为选自果胶、结冷胶和凝胶多糖的1种或2种以上的混合物。
以干燥后的皮膜总重量为基准，上述第1天然水溶性高分子的掺混量为1～98质量%，优选为2～85质量%，更优选为3～70质量%。上述第1天然水溶性高分子的掺混量如果低于1质量%，则所形成的胶囊剂的强度低，若超过98质量%，则无法赋予耐酸性或大肠崩解性的功能。
以干燥后的皮膜总重量为基准，上述第2天然水溶性高分子的掺混量为1～24质量%，优选为2～18质量%，更优选为3～6质量%。上述第1天然水溶性高分子的掺混量如果低于1质量%，则所形成的胶囊剂的皮膜不具有充分的耐酸性，若超过24质量%，则皮膜溶液的粘性变高，难以形成胶囊剂。
本发明的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂的皮膜的特征在于：包含使壳聚糖粉末分散于天然水溶性高分子的皮膜基材中而得的皮膜。壳聚糖是将甲壳素(chitin，壳多糖)在浓碱中通过煮沸处理等进行脱乙酰化而得到的，所述甲壳素是N-乙酰基-D-葡糖胺通过β-1,4-键连接成直链状而得的多糖类，上述甲壳素包含在蟹或虾的甲壳、昆虫的表皮、乌贼(墨鱼)等的骨骼、蘑菇等菌类的细胞壁中。如上所述，用于本发明的胶囊剂的壳聚糖粉末希望是源自动物或源自植物。
依据JIS Z8801标准筛试验标准，用于本发明的胶囊剂的壳聚糖粉末的粒度为：用网眼为22μm (580目)的筛通过90%以上～用网眼为355μm (42目)的筛通过90%以上，优选用网眼为45μm (330目)的筛通过90%以上～用网眼为250μm (60目)的筛通过90%以上，更优选用网眼为75μm (200目)的筛通过90%以上～用网眼为180μm (83目)的筛通过90%以上的范围。上述壳聚糖粉末的粒度若小于用网眼为22μm (580目)的筛通过90%以上，则分散有壳聚糖粉末的天然水溶性高分子溶液的粘性会变高，难以形成胶囊，若大于用网眼为355μm (42目)的筛通过90%以上，则壳聚糖粉末在皮膜内不易均匀分散，难以形成胶囊，另外，也无法体现稳定的大肠崩解性功能。
以干燥后的皮膜总重量为基准，上述壳聚糖粉末的掺混量为1～27质量%，优选为3～18质量%，更优选为6～12质量%。上述壳聚糖粉末的掺混量如果低于1质量%，则所分散的壳聚糖粉末变少，无法体现大肠崩解性功能，若超过27质量%，则所分散的壳聚糖粉末变得过多，无法形成胶囊。
在本发明的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂的皮膜中可进一步含有增塑剂以在干燥状态下赋予柔软性，作为上述增塑剂的例子，可列举甘油、山梨糖醇等。以干燥后的皮膜总重量为基准，上述增塑剂的掺混量为1～50质量%，优选为5～40质量%，更优选为15～30质量%。上述增塑剂的掺混量如果低于1质量%，则皮膜无法耐受真空干燥、或者在干燥状态下无法保持充分的柔软性而产生龟裂(裂纹)，若超过50质量%，则皮膜发生软化，在高温下产生附着或熔化。
而且，本发明的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂的皮膜希望含有有机酸、无机酸、pH调节剂、含二价离子的化合物或它们的组合，以使在由于胃酸缺乏或胃酸过少而导致胃液的盐酸浓度低的情况下等，也可实现大肠特异崩解性。还可将上述有机酸等化合物包衣于胶囊剂的表面、或者将刚刚形成后的胶囊剂投入至含有上述有机酸等化合物的浸渍液中使其反应。
在本发明的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂中，还可将大肠上皮附着性物质或增加大肠内滞留时间的物质单独或者以它们的混合物的形式掺混在该胶囊剂中的任一层或多层中或者包衣于该胶囊剂的表面，以使靛蓝的治疗效果持续或增大。
另外，在本发明的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂中，还可将大肠上皮附着性物质包覆于靛蓝粉末而形成的内容物内包在该胶囊剂中，以使靛蓝的治疗效果持续或增大。本发明的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂在到达大肠后，作为药剂的靛蓝释放至大肠中并与炎症细胞接触，从而发挥治疗效果。因此，还希望通过提高靛蓝的大肠上皮附着性来延长大肠内滞留时间，以使靛蓝的治疗效果持续或增大。
作为上述大肠上皮附着性物质，只要是具有附着于大肠上皮的性质、且制剂学上可接受的物质即可，可以是任何物质，例如可例示：脂溶性生育酚(维生素E)、作为粘液糖蛋白的粘蛋白(mucin)、双歧杆菌等微生物所产生的多糖类、聚磷酸、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)等碱性聚合物、黄原胶、瓜尔胶、罗望子胶、阿拉伯树胶、海藻酸、α化淀粉、羧乙烯基聚合物(商品名，由CBC株式会社市售的Carbopol 974P NF、由和光纯药工业株式会社市售的Hiviswako 103等)、聚-N-乙烯基乙酰胺(PNVA)、聚乙二醇、聚乙烯醇、丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸丝心蛋白共聚树脂、甲基丙烯酸/丙烯酸正丁酯共聚物、聚丙烯酸/丙烯酸辛酯共聚物、丙烯酸-2-乙基己酯/乙烯基吡咯烷酮共聚物、丙烯酸甲酯/丙烯酸-2-乙基己酯共聚树脂、羧甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、羧甲基淀粉钠、结晶纤维素、环糊精、聚异戊二烯、聚丙烯酸、聚丙烯酸钠等聚合物或橡胶等。另外，作为上述增加肠内滞留时间的物质，同样只要是在肠内、特别是在大肠内滞留时间长、且制剂学上可接受的物质即可，可以是任何物质，例如可例示难消化性糊精等食物纤维。作为大肠上皮附着性物质，最优选的是脂溶性生育酚(维生素E)，优选包含在内容物或保护层中。这些物质在上述胶囊剂中的掺混量为胶囊整体的0.5～40质量%的范围内，另外，包衣量为胶囊整体的1～100质量%的范围内，优选为不损及胶囊的制剂性、并且不阻碍大肠中的胶囊崩解的量。另外，对将上述大肠上皮附着性物质包覆于靛蓝粉末的方法没有特别限定，可列举使用了流化床等的微粒包衣法。作为包衣于靛蓝粉末的大肠上皮附着性物质的量，优选靛蓝粉末整体的0.1～100质量%的范围。
本发明的胶囊剂的干燥后的皮膜希望具有10～600μm、优选30～400μm、更优选40～250μm的厚度。上述皮膜的厚度如果低于10μm，则皮膜强度低，若超过600μm，则内容物量变少，崩解性也变差。
在本发明的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂的制造中，在采用三重喷嘴滴加法的情况下，优选从最内侧的喷嘴排出内容物，从最外侧的喷嘴排出皮膜，从中间的喷嘴排出作为保护层的油性物质。这种情况下，所得的胶囊剂具有三层结构，内容物包含在其最内侧，从而来自外侧的消化液等的浸入非常少，认为是更合理的优异的实施方案。
如上操作而得到的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂在5℃～30℃下进行2～12小时的通风干燥。另外，在通风干燥后可进一步进行真空干燥或真空冷冻干燥。方法如下：在真空干燥中真空度保持在0.5～0.002MPa以下，而且在真空冷冻干燥中在-20℃以下使其冷冻、干燥。对真空干燥或真空冷冻干燥所需的时间没有特别限定，通常为5～60小时，优选为24～48小时。若为5小时以下，则干燥不充分，胶囊剂内所存在的水会给内容物带来不良影响。
对本发明的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂的大小没有特别限定，希望具有0.3～10mm、优选1～8mm的直径。上述胶囊剂的直径如果低于0.3mm，则3层结构的保护层的厚度变薄，防止水分浸入的效果变小，若超过8mm，则难以吞下。
本发明的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂用于治疗人和哺乳动物的溃疡性大肠炎。由于是胶囊剂，所以给药方法优选口服给药。本发明的胶囊剂的给药量取决于对象(人和哺乳动物)、年龄、个体差异、症状，例如在成人(约60kg)的情况下每天的给药量以作为治疗溃疡性大肠炎的药剂的靛蓝的量计通常为0.05～120mg/天，优选为0.05～80mg/天，更优选为0.05～20mg/天，最优选为0.50～15mg/天。当然，可根据症状而适当增减。另外，给药可以是1次/天，也可分成几次来进行。
本发明的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂虽然皮膜具有大肠特异崩解性，但并不是在口服给药后依次进入胃、小肠、大肠其间位于多层胶囊的最外侧的层在各环境下依次崩解的单纯的机理。在本发明的胶囊中，使用天然水溶性高分子作为皮膜基材，特别是使壳聚糖粉末分散在对胶囊赋予优异的机械强度和皮膜形成能力或粘接性的明胶、角叉菜胶、淀粉等第1天然水溶性高分子的凝胶与赋予耐酸性、特别是耐胃酸性的果胶等第2天然水溶性高分子的耐酸性凝胶的复合基质中而形成的。
首先，在胃中由于胃酸使得pH非常低，不具有耐胃酸性的第1天然水溶性高分子被胃酸部分侵蚀，但利用具有耐胃酸性的第2天然水溶性高分子的皮膜(优选与保护层组合)来保护内容物。另外，同时天然水溶性高分子中所分散的壳聚糖粉末通过酸性水溶液在耐酸性皮膜内变成溶胶(溶液状态)，但由于分散在耐酸性皮膜内的壳聚糖溶胶的存在，而不会容易地流出至胶囊外部。然后，治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂在这样的状态下进入小肠，在小肠中pH升高，耐酸性皮膜崩解，但同时上述天然水溶性高分子中所分散的壳聚糖溶胶发生凝胶化，壳聚糖形成膜，利用该壳聚糖膜和保护层来保护内容物。最后，在大肠中，利用大量存在的厌氧性微生物所产生的有机酸或溶菌酶等酶，使上述壳聚糖膜特异性地发生分解，胶囊剂的保护层也崩解，释放出内容物(即，作为治疗溃疡性大肠炎的药剂的靛蓝)。
关于本发明的在大肠中崩解的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，至大肠为止被保护的作为治疗溃疡性大肠炎的药剂的靛蓝在大肠内被释放以发挥药效。另外，为了使靛蓝的治疗效果持续或增大，而将大肠上皮附着性物质或增加大肠内滞留时间的物质单独或以它们的混合物的形式掺混在该胶囊剂的任一层或多层中或者包衣于上述胶囊剂表面、或者将大肠上皮附着性物质包覆于靛蓝粉末而形成的内容物内包在该胶囊剂内，从而可大幅减轻溃疡性大肠炎。
实施例
通过实施例来进一步详细地说明本发明。本发明不应理解为受这些实施例的限定。
调制例1
靛蓝掺混胶囊剂A的形成
(a) 内容物溶液：将8.33g靛蓝(东京化成工业株式会社制造、纯度为97%)分散在熔点为32℃的91.67g油性物质(甘油脂肪酸酯)的融解液中，以所得溶液作为内容物溶液。
(b) 保护层溶液：将90.00g甘油脂肪酸酯(熔点42℃)、7.00g卵磷脂和3.00g微粒二氧化硅混合，作为保护层溶液。
(c) 皮膜溶液：将67.00g源自猪皮的酸处理明胶(胶冻强度：240Bloom)、24.00g食品添加剂浓甘油、3.00g低甲氧基(LM)果胶(酯化度DE值：27)和6.00g乌贼壳聚糖(乙酰化度：80以上；粒度：依据JIS Z8801标准筛试验标准，用网眼为250μm (60目)的筛通过90%以上)混合，作为皮膜溶液。
向冷却流动的油中同时滴加下述三种溶液：从同心三重喷嘴的内侧喷嘴滴加上述内容物液、从其更外侧的中间喷嘴滴加保护层液、从最外侧喷嘴滴加上述皮膜液，从而形成三层结构的无缝胶囊。将所得胶囊在20℃下通气干燥6小时后，制作直径为1.9mm、重量为3.89mg的三层结构的靛蓝掺混胶囊剂A。每粒该胶囊剂A的靛蓝含量为0.1mg。
肠炎小鼠的制作
作为用于动物试验的小鼠，将C57BL/6J购入后在3天的预饲养后开始使用。首先，对小鼠给予DSS (硫酸葡聚糖钠盐、分子量为36,000～44,000)的2.0%溶液使其发生肠炎，制作了大肠炎模型小鼠。
对照小鼠
仅给予上述的大肠炎模型小鼠的灭菌水，作为对照小鼠。尚需说明的是，为了将小鼠的肠炎状态维持7天，在给予灭菌水时同时口服给予上述的2.0%DDS (硫酸葡聚糖钠盐)溶液。
实施例1
对5只肠炎小鼠样本(検体)分别口服给予5粒(相当于靛蓝量0.5mg)和15粒(相当于靛蓝量1.5mg)的上述靛蓝掺混胶囊剂A达7天。尚需说明的是，为了将小鼠的肠炎状态维持7天，在口服给予该胶囊剂A时还同时口服给予上述的2.0%DDS (硫酸葡聚糖钠盐)溶液。
评价结果
关于靛蓝的肠炎抑制作用，根据体重(Body Weight (BW))的减少、肠炎活动性评分(疾病活动性指数评分(Disease Activity Index Score，DAI)评分：对排便次数、血便、粘膜所见、全面评价的各项目按0～3这4个等级进行打分，总计的评分(0～12))和肠道长度(colonlength，结肠长度)进行评价。随着大肠炎病情的进展，发现体重减少、肠炎活动评分升高、肠道长度缩短，因此检查给药后的小鼠的肠道，根据上述的评价项目判断肠炎的有无。
上述的评价测定的结果见图2～图4。尚需说明的是，图1是为了容易理解用于上述评价的小鼠的种类而以图片的形式记载的图。图5是以血清ALT指标确认靛蓝的肝毒性的图，对于对照和给予胶囊的小鼠进行测定。
图1是为了容易理解用于上述评价的小鼠的种类而以图片的形式记载的图，左起是作为对照给予了200μl灭菌水的小鼠，左起第2个图片是每天给予5粒(0.5mg/天)靛蓝掺混胶囊剂A的小鼠，最右的图片是每天给予15粒(1.5mg/天)靛蓝掺混胶囊剂A的小鼠。
图2是显示7天的小鼠体重(Body Weight (BW))变化的图。以实验开始时的体重的平均值为100%，记载各方案的小鼠的平均体重的变化率。由图2可知：靛蓝掺混胶囊剂给药组(5粒(相当于靛蓝量0.5mg/天)和15粒(相当于靛蓝量1.5mg/天))的体重减少较少，大肠炎病情明显为轻度。
图3是显示肠炎活动性评分(DAI评分)的结果的图。尚需说明的是，DAI评分是指文献“Sutherland LR, Martin F, Greer S,等人：5-Aminosalicylic acid enema in thetreatment of distal colitis, proctosigmoiditis, and proctitis (5-氨基水杨酸灌肠剂用于治疗远端结肠炎、直肠乙状结肠炎和直肠炎). Gastroenterology 92：1894-1898, 1987”中记载的评价指标。
由图3可知：关于靛蓝掺混胶囊剂A的5粒(相当于靛蓝量0.5mg/天)和15粒(相当于靛蓝量1.5mg/天)的靛蓝掺混胶囊剂给药组中的大肠炎病情，在低剂量和高剂量下与对照组相比均明显为轻度。由以上可确认到：靛蓝掺混胶囊剂A给药组以更低剂量的靛蓝来抑制肠炎。
图4是显示测定肠道长度(colon length，结肠长度)的结果的图。若引起大肠炎，则肠道长度变短，因此作为大肠炎评价的另一指标，测量各小鼠组的肠道长度，用棒图表示其平均值。
如图4所示，与对照组相比，靛蓝掺混胶囊剂给药组(相当于靛蓝量0.5mg和1.5mg/天)显著地显示出肠道长度较长的值。由此可确认到：靛蓝掺混胶囊剂给药组即使以更低浓度的靛蓝量也可抑制肠炎。
关于将靛蓝粉末直接(0.5mg/天)口服给药7天的小鼠，结果未记载在上述图2～4中，实验的结果是：与对照组相比可见到体重也有所减轻，另外，与对照组相比肠道的长度也相同，没有见到靛蓝的效果。
图5是以血清ALT指标确认靛蓝的肝毒性并绘制成图表的图。血清ALT指标的测定按照JSCC (日本临床化学会)标准化对应法中记载的紫外吸光光度法进行测定。
与对照组相比，1.5mg/天的靛蓝掺混胶囊剂A虽然非常微量但却显著上升，但无法确认到0.5mg/天的靛蓝给药组(靛蓝掺混胶囊剂A)的血清ALT水平的上升。
由这些结果判明：在体内小鼠大肠炎模型中，0.5mg/天的靛蓝胶囊给药法可抑制大肠炎病情的发生/进展，而不会引起肝细胞障碍。因此，还显示出本胶囊剂抑制小肠中的接触/吸收。
本发明的胶囊剂即使与在大肠炎模型小鼠中非专利文献4中记载为有效果的靛蓝粉末的低剂量(60mg/kg/天)相比，在粉末给药中未见效果的低剂量(相当于25mg/kg/天)下也显示出了效果，由此显示出：其是较粉末给药低的剂量下的溃疡性大肠炎的治疗剂，另外副作用的担心也少。因此，可作为患者的负担少、副作用的担心也少的药剂来提供。
实施例2
为了应对由于胃酸过少而导致的高pH，对调制例1的靛蓝掺混胶囊剂A事先进行酸处理后再进行干燥，来制作胶囊剂，进行崩解试验。
准备在酸性溶液中进行了3分钟以上的浸渍处理的包含靛蓝的胶囊剂，在假想小鼠胃内的pH即pH4.0下、于37℃下浸渍60分钟，进行崩解试验。60分钟后将胶囊取出至玻璃器皿(Schale)中，拍摄照片，确认胶囊的状态。没有见到胶囊的崩解、以及胶囊内的靛蓝的流出。
实施例3
与调制例1的靛蓝掺混胶囊剂A的形成同样地形成了下述的靛蓝掺混胶囊剂B。
(a) 内容物溶液：将8.33g靛蓝(东京化成株式会社制造、纯度为97%)分散在85.67g已融解的32℃的油性物质(甘油脂肪酸酯)、3.00卵磷脂和3.00生育酚的融解液中，以所得溶液作为内容液。
(b) 保护层溶液：与靛蓝掺混胶囊剂A相同。
(c) 皮膜溶液：与靛蓝掺混胶囊剂A相同。
为了确认大肠附着性的提高，使用下述的2种大肠细胞假想板(均由CorningInternational (株)制造)进行了体外试验。
(1) BioCoatTM纤连蛋白 6孔板(BioCoatTM Fibronectin 6・well plate) (包衣成分：纤连蛋白)
(2) BioCoatTM聚/D/赖氨酸/层粘连蛋白 6孔板(BioCoatTM Poly・D・Lysine /Laminin 6・well plate) (包衣成分：聚-D-赖氨酸/层粘连蛋白)
将靛蓝掺混胶囊剂A和靛蓝掺混胶囊剂B分别在10℃的纯净水中浸渍5分钟，使皮膜溶胀后剥离除去，将所剩部分放入消化酶液(在日局崩解试验II液中添加胰酶、Yatalase和表面活性剂)中使其溶解，将已溶解的溶液作为大肠崩解时胶囊剂形式A和大肠崩解时胶囊剂B (大肠附着性提高的研究配方)。
将大肠崩解时胶囊剂形式A和大肠崩解时胶囊剂B (大肠附着性提高的研究配方)分别放在上述2种大肠细胞假想板上，在37℃的恒温器中溶解，以500rpm搅拌1小时后，加入日局崩解试验II液，去除未附着的靛蓝。接下来，加入二甲基亚砜(DMSO)，进一步搅拌10分钟，分别回收溶解提取有附着于大肠细胞假想板的靛蓝的DMSO作为样品溶液。
利用液相色谱法(HPLC)对这些样品溶液进行定量，求出附着率。由它们的结果确认到：通过在胶囊的内容液中添加生育酚，在作为药剂的胶囊剂B中靛蓝在大肠上皮细胞上的附着性较胶囊剂A显著提高。
产业实用性
本发明为治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂。该胶囊剂在口服给药时在胃或小肠中不易崩解，递送至大肠发生崩解而发挥效果。本发明通过“所给予的靛蓝的少量化”和“靛蓝向大肠中的特异性递送”，抑制作为严重的副作用的肺动脉高压的发病，对于顽固性且生活质量(QOL)非常差的溃疡性大肠炎的治疗作出了巨大贡献。而且，为了使靛蓝的治疗效果持续或增大，而将大肠上皮附着性物质或增加大肠内滞留时间的物质单独或以它们的混合物的形式掺混在该胶囊剂的任一层或多层中或者包衣于上述胶囊剂表面、或者将大肠上皮附着性物质包覆于靛蓝粉末而形成的内容物内包在该胶囊剂中，从而使溃疡性大肠炎大幅减轻。

Claims (11)

1.在大肠中局部崩解的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，其特征在于：其是含有药剂的内容物、包覆该内容物的保护层和形成于保护层外侧的皮膜以同心圆状存在的胶囊剂，
该内容物是将作为治疗溃疡性大肠炎的药剂的靛蓝分散或溶解而得的内容物，
该保护层含有油性物质，
该皮膜是使壳聚糖粉末分散于天然水溶性高分子的皮膜基材中而得的皮膜，
该天然水溶性高分子是第1天然水溶性高分子和第2天然水溶性高分子的混合物，该第1天然水溶性高分子为选自明胶、角叉菜胶、淀粉、琼脂、普鲁兰多糖、改性淀粉、海藻酸和甘露聚糖的1种或2种以上的混合物，该第2天然水溶性高分子为选自果胶、结冷胶和凝胶多糖的1种或2种以上的混合物。
2.权利要求1所述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，其中，皮膜进一步包含增塑剂。
3.权利要求1或2所述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，其中，上述壳聚糖粉末源自动物或源自植物，以干燥后的皮膜总重量为基准，上述壳聚糖粉末的掺混量为1～27质量%，并且上述第2天然水溶性高分子的掺混量为1～24质量%。
4.权利要求1～3中任一项所述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，其中，上述天然水溶性高分子的皮膜基材为明胶和果胶的混合物。
5.权利要求1～4中任一项所述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，所述胶囊剂事先用酸性溶液进行了处理。
6.权利要求1～5中任一项所述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，其中，上述内容物、保护层和皮膜的任一者或它们的组合进一步含有大肠上皮附着性物质、增加大肠内滞留时间的物质或它们的组合。
7.权利要求1～5中任一项所述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，其中，使大肠上皮附着性物质、增加大肠内滞留时间的物质或它们的组合存在于上述皮膜的外表面。
8.权利要求1～5中任一项所述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，所述胶囊剂包含将上述大肠上皮附着性物质掺混至靛蓝粉末或包覆于靛蓝粉末而形成的内容物。
9.权利要求1～8中任一项所述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，所述胶囊剂用于口服给药。
10.权利要求1～9中任一项所述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，所述胶囊剂对于每个60kg的成人而言以靛蓝的量计为0.05～120mg/天进行服用。
11.权利要求1～9中任一项所述的治疗溃疡性大肠炎的胶囊剂，所述胶囊剂对于每个60kg的成人而言以靛蓝的量计为0.05～20mg/天进行服用。
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