CN1765377A - 八味锡类散口服制剂及其结肠靶向口服制剂与制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种八味锡类散口服制剂及其结肠靶向口服制剂与制备方法。本发明改灌肠给药治疗为口服结肠靶向给药制剂治疗，本发明药物制剂可提高病灶药物浓度，提高患者的顺应性，充分发挥药物作用，减少胃肠刺激，提高治疗效果。

Description

八味锡类散口服制剂及其结肠靶向口服制剂与制备方法

技术领域

本发明涉及一种八味锡类散口服制剂及其结肠靶向口服制剂与制备方法。

背景技术

溃疡性结肠炎是临床常见病、多发病，是世界卫生组织公认的难治疾病之一。因其病程较长，缠绵难愈，而严重影响患者的生活质量和身心健康。据报道30岁-60岁人群患病率为1-1.5‰，且随着人们生活水平的提高，饮食结构发生变化，我国溃疡性结肠炎发病率呈明显上升的趋势。

目前，临床上尚无治疗溃疡性结肠炎的特效药，临床西药以氨基水杨酸、类皮质激素类药物为主，一般需要长期用药，停药后易复发，毒副作用多。中药对此病有较好疗效，尤以八味锡类散灌肠给药用于治疗溃疡性结肠炎疗效确切，但使用不便，治疗时需要医务人员灌肠给药，费时、费钱、费事、痛苦，患者往往因难以坚持而中断治疗。因此，临床上迫切需要一种既兼备口服给药和灌肠给药的优点，又可降低药物对胃肠的刺激性，减少有效成分在胃肠道的破坏和损耗，最大限度地保存药物有效成分，从而保证药物疗效的充分发挥，并且服用方便，能增加患者的顺应性的药物问世。

口服结肠定位给药系统(oral colon-specific drug delivery system，OCDDS)是通过口服达到结肠定位释放的目的，在治疗结肠局部疾病时，可避免药物引起的全身性副作用，是临床治疗结肠疾病有效、便捷的给药途径，能够提高病灶药物浓度，提高患者的顺应性，充分发挥药物作用。所以OCDDS不仅有重要的临床意义，也有广阔的市场前景。中药口服结肠靶向给药制剂技术难度较大，国内目前此类研究报道很少，也未见到此类产品上市。

发明内容

本发明的一个目的是提供八味锡类散口服制剂及其结肠靶向口服制剂，以提高患者的顺应性，充分发挥药物作用，方便服用。

本发明的另一个目的是提供了八味锡类散口服制剂的制备方法。

八味锡类散收载于部颁标准第十二册(WS3-B-2273)由青黛、牛黄、珍珠(豆腐炙)、冰片、西瓜霜、寒水石、硼砂、硇砂(炙)组成。本方采用多种寒凉之品可以祛除体内的蕴热，同时，冰片、西瓜霜、珍珠等有杀毒、抗菌作用，加之硼砂有收敛作用，从而达到清热解毒，消肿止痛之功效。

八味锡类散对溃疡性结肠炎有较好的疗效，本发明药物在结肠释放，可避免胃肠对药物的破坏和减少药物对胃肠的刺激，显著提高药物在病灶局部的浓度，减少毒副作用，充分发挥药物疗效，并且患者服用方便，免受灌肠给药之苦。同时，本发明为临床提供一种疗效确切、使用便捷的新型中药药物。

根据本方药物特点，利用胃肠道粘膜的pH逐渐升高和结肠具有特异性酶的特点，采用各种包衣材料，在特定pH下溶解的肠溶材料和多糖两种材料包衣。本发明的包衣材料可以是下列或其他的包衣材料：壳聚糖Chitosan，也称几丁聚糖，学名为β-1，4-聚-葡萄糖胺；壳多糖Chitin，又名甲壳素、几丁质、甲壳质，分子式及分子量：(C8H13NO5)n(203.19)n；国产丙烯酸2号树脂、国产丙烯酸3号树脂、Eudragit RS、EudragitL、Eudragit S、PVAP、CAP、HPMCCAS、均记录在人民卫生出版社2002年2月第四版“实用药物制剂技术”的297页和153页、154页中。德国ROhm Pharma公司出产的丙烯酸树脂改性系列产品Eudragit RS、Eudragit L和Eudragit S、Eudragit RL100都可以作为本发明的包衣材料。例如EudragitL或Eudragit S就是使用甲基丙烯酸与丙烯酸甲酯摩尔比为1∶1或1∶2的共聚物。按参考文献：“Ishibashi T，Pitcairn GR，Yoshino H，et al.Scintigraphic evaluation of a newcapsule-type colon specific drug delivery system in health volunteers.J PharmSci，1998，87(5)：531.”提供的树脂EudragtL/S是一类阴离子型化合物，其结构中的羧基在低pH条件下不解离，故在胃中不溶解，进入小肠后，随着pH的提高，聚合物的分子发生离子化而逐渐溶解。分子内部的羧基比例越大，溶解的pH越高。因此通过调整包衣组成和控制衣层厚度能够达到结肠给药的目的。由于肠道pH受饮食、疾病、个体等因素的差异波动范围较大，因而对此类释药系统的定位效果产生一定的影响，有时出现不崩解的现象。为了克服其缺点，在药物微丸的表面再包以果胶衣，果胶衣在结肠专有酶的作用下分解，它们依据不同的释药原理，共同抵御胃肠道各种因素对包衣制剂的影响，从而保证本制剂的结肠定位释药功能。

本发明药物在原有标准的基础上，采用HPLC、GC方法测定方中主要成分，TLC法鉴别方中主要药物，并制定重金属的限量标准，能够有效控制产品质量，保证药物疗效，从而提高了中药质量标准。

本发明的突出的优点表现在：(1)本发明的八味锡类散口服制剂及其结肠靶向口服制剂最大限度地保存药物有效成分，从而保证药物疗效的充分发挥，并且改为口服方式，服用方便，能增加患者的顺应性，其商业价值远高于传统的灌肠治疗用的八味锡类散散剂。(2)特别是结肠靶向口服制剂，既兼备口服给药和灌肠给药的优点，又可降低药物对胃肠的刺激性，减少有效成分在胃肠道的破坏和损耗，最大限度地保存药物有效成分，其药效实验表明效果与灌肠治疗用的八味锡类散散剂类似，高于不包衣的非靶向的八味锡类散口服制剂，从而保证了药物疗效的充分发挥。(3)本发明的八味锡类散普通的口服制剂，即使不包衣，也有相当的治疗效果，虽然效果略弱于八味锡类散灌肠散剂，但在散剂灌肠非常不方便，影响治疗的困惑下，让医生和患者有口服服用方便的治疗选择机会，相对结肠靶向口服制剂，八味锡类散普通的口服制剂的工艺和设备要求简单，医药生产企业的生产成本低，综合而言，其实用性和商业价值远超过疗效稍弱的不足，也很有价值。

本发明的八味锡类散口服制剂及其结肠靶向口服制剂的配方组成：青黛1-15份、牛黄1-5份、珍珠(豆腐炙1-5份、冰片1-5份、西瓜霜1-5份、寒水石1-10份、硼砂1-5份、硇砂(炙)1-5份。

其较佳配方是：

青黛12份、牛黄2份、珍珠(豆腐炙)6份、冰片1份、西瓜霜4份、寒水石6份、硼砂4份、硇砂(炙)4份。

本发明的服用方法：

取实施例1提供的相应的每包重量为0.5克的八味锡类散普通口服颗粒剂，按每天3次，每次服用两包，5天为一个疗程。

取实施例1提供的相应的每包重量为0.5克的八味锡类散结肠靶向口服颗粒剂，按每天3次，每次服用一包，5天为一个疗程。

取实施例2提供的相应的每颗重量为0.3克的八味锡类散普通口服胶囊剂，按每天3次，每次服用两包，5天为一个疗程。

取实施例2提供的相应的每颗重量为0.3克的八味锡类散结肠靶向口服胶囊制剂，按每天3次，每次服用一包，5天为一个疗程。

八味锡类散口服制剂及其结肠靶向口服制剂与原八味锡类传统散剂的技术指标和经济指标比较如下：

                  技术指标和经济指标比较

名称

八味锡类散的传统散剂

八味锡类散口服制剂及其结肠靶向口服制剂

剂型	散剂，工艺落后，刺激性大，服用不方便。	包衣，局部药物浓度高，刺激性小，服用方便。
			给药方式	灌肠	口服
制法	粉碎，制成散剂。	粉碎、包衣、填充硬胶囊或制成颗粒剂，片剂，软胶囊。
			质量标准	TLC鉴别冰片、青黛，无含量测定方法。	GC测冰片含量、HPLC测定牛黄胆红素含量，TLC鉴别冰片、青黛。
市场占有率	5％	10-30％
			生产能力	800万盒	2000万盒
每天用药费用	7无/天	5元/天

以下通过试验例来进一步阐述本发明所述药物的有益效果，这些试验例包括了本发明药物的药效学试验和药理学、毒理学试验。

1药效学研究部分

八味锡类散不同途径给药治疗大鼠溃疡性结肠炎的对比性实验研究

材料与方法

1动物及分组：新西兰家兔8只(中国药品生物制品检定所实验动物中心提供)清洁级健康SD大鼠60只(北京大学医学部实验动物科学部提供)，雌雄各半，体重160±10g，将大鼠随机分成正常组、模型组、八味锡类散普通治疗组(普通组)、八味锡类散胶囊治疗组(硬胶囊的结肠靶向给药组)、柳氮磺吡啶对照组(阳性对照组)5组，每组12只。

2主要药物及试剂：八味锡类散(北京同仁堂股份有限公司)；八味锡类散胶囊(江西本草天工科技有限公司提供)，柳氮磺吡啶0.25g/片(上海三维制药有限公司)；盐酸氯胺酮注射液(上海第一生化药业有限公司)；CD4、CD8单克隆抗体(BD Biosciences公司产品)；CD4、CD8免疫组化试剂盒(SANTA公司产品)；完全弗氏佐剂(Sigma公司产品)；TNF-α免疫组化试剂盒(武汉博士德生物工程有限公司产品)。

3方法

3.1造模方法

抗原乳化液的制备：取家兔分离结肠粘膜，加适量生理盐水置组织捣碎机中捣碎，于-20℃下保存24小时后，溶冻，再以4000转/分离心30分钟，取其上清液即抗原原液并测得其蛋白浓度(14.5g/l)。取抗原原液与等量完全弗氏佐剂混匀为10mg/ml的溶液，然后用注射器反复抽吸、充分乳化，制成抗原乳化液。

大鼠致敏与处理方法：除正常组外，其它各组均予造模。于大鼠足跖部、腹腔内注射抗原乳化液1.2ml(含抗原原液蛋白8mg)，常规饲养后第8天，再于大鼠背部皮下、腹腔内注射抗原原液(不加完全弗氏佐剂)0.6ml(含抗原原液蛋白8mg)，于第14天按体重2ml/kg用氯胺酮肌注麻醉，2％福尔马林2ml保留灌肠1小时，后用生理盐水冲洗，再用抗原原液0.6ml灌肠留置2小时，生理盐水冲洗。

3.2给药方法  自造模后第1天起，八味锡类散普通治疗组和硬胶囊治疗组动物分别灌胃给予0.1g(0.1g/ml)八味锡类散，阳性对照组动物灌肠给予柳氮磺吡啶100mg(100mg/ml)，每日1次，共18天。正常组及模型组动物给予等容积的生理盐水灌胃。

3.3处理及观察各组动物  给药18天后，摘眼球取血，脱椎处死，迅速自肛门2cm处向上分离结肠6～8cm，沿肠系膜纵轴剪开，用生理盐水冲洗干净，并将肠粘膜向上平铺于蜡板上固定，观察炎症及溃疡发生情况；根据炎症损伤程度进行结肠组织损伤评分，评分标准(见表一)；剪取部分结肠组织，10％福尔马林溶液固定，病理切片，HE染色，光镜下观察溃疡生成情况；部分结肠组织迅速于液氮中保存，待用于免疫组化测定CD3、CD4、CD8及TNF-α的表达。

        表一：结肠组织形态学评分标准

分数	肉眼观察结肠特征
		012345	无损伤粘膜充血、水肿、未出现溃疡粘膜充血、水肿、轻度糜烂，无溃疡粘膜充血、水肿、中度糜烂，有单个溃疡粘膜充血、水肿、高度糜烂，有多处溃疡粘膜充血、水肿、重度糜烂，有＞1cm溃疡

4.3流式细胞术测CD4、CD8T淋巴细胞水平：大鼠眼球取血，加肝素抗凝，分别取血50ul与5ul CD4单克隆抗体和5ulCD8单克隆抗体的离心管中震匀，4℃下保存30min；加入适量红细胞溶解液，1000转/分离心1.5min，弃其上清；加入适量生理盐水以1000转/分，离心1.5min，反复几次，以试管底部不见红色为度，过滤后上流式细胞仪检测。

4.4免疫组织化学检测：将液氮中保存的组织冰冻切片，按照说明书进行做免疫组化。

5统计学方法  运用SPSS11.5软件进行统计学处理。血细胞和免疫组织化学结果采用方差分析，病理组织记分采用秩和检验。

结果

1.大体形态学观察及结肠组织损伤评分

普通光镜下可见模型组浆膜充血、水肿、淋巴细胞浸润、血管壁增厚，肠粘膜剥脱，形成较大且数量较多的溃疡，粘膜肌层破坏，可见黏膜糜烂，组织坏死。各治疗组溃疡数及面积较模型组减小，糜烂、炎症细胞浸润程度减轻，尤以结肠靶向给药组及阳性对照组明显，除上述症状缓解外，结肠靶向给药组动物还可见溃疡底部黏膜下层有纤维结缔组织增生，伴少量炎症细胞浸润，轻度水肿。其结肠组织损伤评分(见表二A)，模型组评分均较正常组显著偏高(P＜0.01)；治疗各组较模型组明显降低，并有显著性差异(P＜0.05-0.01)；结肠组织评分表明结肠靶向给药组治疗组动物低于普通组(P＜0.05)，结肠靶向给药组与阳性对照组没有显著性差异(P＞0.05)；普通组损伤评分高于阳性对照组(P＜0.01))，提示八味锡类散结肠靶向给药组治疗作用及效果与柳氮磺吡啶相似，但优于八味锡类散普通组治疗。

            表二A：结肠组织损伤评分

组别	n	结肠组织损伤评分
			正常组模型组普通组结肠靶向给药组阳性对照组	1212121212	02.8±0.8*1.8±1.2△※0.9±0.7△※※0.92±0.8△

注：与正常组组比较*P＜0.01；与灌肠对照组△P＜0.01；与阳性对照组比较※P＜0.01；与普通组比较※※P＜0.01。

2.流式细胞术测定外周血CD3、CD4、CD8T淋巴细胞水平(见表二B)模型组CD4T淋巴细胞水平较正常组明显升高(P＜0.01)，CD8T淋巴细胞水平则显著降低(P＜0.01)，而CD4/CD8则显著升高(P＜0.01)。实验结果表明模型组存在CD4、CD8T淋巴细胞异常，八味锡类散和柳氮磺吡啶都对外周血T淋巴细胞有调节作用，口服结肠靶向胶囊较普通制剂明显，效果与柳氮磺吡啶类似。

表二B：大鼠外周血CD3、CD4、CD8T淋巴细胞比较(％，x±s)

组别	n	CD3	CD4	CD8	CD4/CD8
						正常组模型组	1212	53.4±9.858.9±12.4	31.8±6.144.3±10.2**	21.6±5.514.7±3.7**	1.6±0.43.2±1.0**

普通组结肠靶向给药组阳性对照组

121212

51.9±12.254.6±10.154.8±8.6

39.0±9.437.7±7.538.6±6.2

12.9±3.6※16.9±4.0△16.2±4.1

3.1±0.7××2.3±0.5*△△2.4±0.5**

4.各组大鼠结肠黏膜免疫组化检测结果  经免疫组化染色，用DAB作为显色剂，它们在切片上显示的是棕黄色的致密点状，高倍镜下可见棕黄色致密点位于胞膜上或胞浆处。肠粘膜中CD3、CD4、CD8T淋巴细胞及TNF-α阳性细胞在固有层及黏膜上皮间均有表达，但主要位于肠黏膜固层中。用图像分析仪计数，每张切片取6个区域，这样基本保证所有被染上的细胞都收集在内，而又避免重复计数。用Qwin100软件进行图像处理，测定结果(见表三)。

4.1 CD3、CD4、CD8T淋巴细胞及TNF-α免疫组化结果

模型组与正常组比较，CD3T、CD4T细胞水平显著下降(P＜0.01)，而CD8T细胞水平升高并有显著性差异(P＜0.05)。实验结果表明模型组大鼠结肠黏膜存在CD3T、CD4、CD8T淋巴细胞异常，八味锡类散胶囊(口服结肠靶向给药)在调节CD4、CD8T淋巴细胞水平方面，效果好于八味锡类散，且与柳氮磺吡啶作用及效果相似。

而TNF-α阳性细胞在大鼠结肠黏膜的表达情况，则是，模型组较正常组升高、各治疗组较模型组下降均有显著性差异(P＜0.01)实验结果表明，八味锡类散硬胶囊(口服结肠靶向给药)在调节TNF-α水平上优于八味锡类散，且与柳氮磺吡啶作用及效果相似。

表三 结肠黏膜CD4、CD8、TNF-α阳性细胞比较

组别	n	CD3	CD4	CD8	TNF-α
						正常组	12	44.2±6.9	30.5±4.3	19.4±5.2	0.027±0.003
模型组	12	26.0±6.0**	22.0±3.6**	28.1±6.9*	0.040±0.007**
						普通组	12	20.9±3.5	20.2±3.5	25.4±4.3※※	0.019±0.002**※
结肠靶向给药组	12	28.6±7.0	26.7±4.4△△	19.6±5.1*△	0.016±0.003**△
						阳性对照组	12	23.0±2.0	24.1±3.1	18.3±4.0**	0.013±0.002**

八味锡类散胶囊(口服结肠靶向给药)在外周血调高CD8T淋巴细胞、降低CD4/CD8比值；在结肠粘膜局部调高CD4T淋巴细胞、降低CD8T淋巴细胞及TNF-α的表达，以及结肠损伤评分方面均优于八味锡类散，说明八味锡类散结肠局部给药治疗溃疡性结肠炎明显优于口服给药，结肠局部给药可促进有效作用成分能迅速地释出，起到抗炎作用，药剂中的部分药物还能迅速粘附于溃疡表面起到对局部粘膜的保护免再损伤作用；另一方面通过肠道对药物有效成分的吸收，起到调整体内免疫平衡，以及调整肠道内的菌群平衡等功能，从而起到全面整体的预防治疗作用。

按照本发明八味锡类散不同途径给药治疗大鼠溃疡性结肠炎的对比性实验研究提供的方法，进行八味锡类散各种口服结肠靶向制剂的对比性实验研究：

结果表明八味锡类散各种口服结肠靶向制剂的胶囊(指硬胶囊)、片剂、颗粒剂、软胶囊的药效学试验和药理学实验数据类似，无明显差异。

          表四：结肠组织损伤评分

八味锡类散各种口服结肠靶向制剂组	n	结肠组织损伤评分
			硬胶囊片剂颗粒剂软胶囊阳性对照组	1212121212	0.9±0.7△※※0.87±0.8*0.85主0.6△※0.91±0.9△※※0.92±0.8△

其中表四的阳性对照组与表二A提供的阳性对照组相同，表四的硬胶囊就是与表二A提供的结肠靶向给药组；八味锡类散各种口服制剂的胶囊(指硬胶囊)、片剂、颗粒剂、软胶囊由本发明的实施例提供。

2、安全性研究部分口服急性毒性小鼠LD50未能测出，最大耐受量相当于服用量的4800倍。亚急性毒性试验结果表明：30倍、60倍和120倍服用量分别给予WISTAR大鼠，连续9个月，动物一般情况良好，体重增长与对照组一致，血液细胞和生化指标正常，动物各脏器形态学也未见病理学改变。结果证实：八味锡类散属于实际无毒物质，推荐剂量是安全的。

3、结肠靶向制剂结肠释药行为观察。

γ-闪烁扫描法表明：药物在胃、十二指肠不释放，在结肠内完全释放。

具体实施例：

实施例1、八味锡类散普通口服颗粒剂与八味锡类散口服结肠靶向颗粒剂。

制备工艺中，适宜光照、温度、湿度分别控制在：150-300LX；湿度：45-65％；温度：18-26℃。

配方组成：青黛18g、牛黄2.4g、珍珠(豆腐炙)9g、冰片1.5g、西瓜霜6g、寒水石9g、硼砂6g、硇砂(炙)6g；制备方法：(1)、取青黛、牛黄、珍珠(豆腐炙)、冰片、西瓜霜、寒水石、硼砂、硇砂(炙)按比例干燥备用；干燥时间为30分钟；干燥温度控制在75℃；(2)、将干燥后药材粉碎，采用球磨机粉碎，或采用超微粉碎，备用；(3)、颗粒成型，可采用高速搅拌制粒法或流化床制粒法制粒；以HPMC为粘合剂，用量为4％；以MCC、L-HPC为崩解剂，用量各为3％、4％，温度控制在30℃；转速为80转，时间为5分钟，干燥，整粒，得颗粒；得到八味锡类散普通口服颗粒剂。

为得到八味锡类散口服结肠靶向颗粒剂再追加下列步骤：

(4)、包衣，取(3)颗粒成型物包衣，按颗粒成型物的重量百分比选择包衣材料：EudragitL/S1％、淀粉2％、Eudragit RL100 1％和果胶2％，包衣材料加适量70％的乙醇溶剂溶解，采用包衣造粒机制备微丸，或采用流化床包衣，得到八味锡类散口服结肠靶向颗粒剂。

实施例2、八味锡类散普通口服硬胶囊与八味锡类散口服结肠靶向硬胶囊。

制备工艺中，适宜光照、温度、湿度分别控制在：150-300LX；湿度：45-65％；温度：18-26℃；本工艺所用的润湿剂为聚乙烯吡咯烷酮的水溶液，其中聚乙烯吡咯烷酮水溶液的重量配比为聚乙烯吡咯烷酮∶水＝1∶20；

配方组成：青黛18g、牛黄2.4g、珍珠(豆腐炙)9g、冰片1.5g、西瓜霜6g、寒水石9g、硼砂6g、硇砂(炙)6g；肠溶胶囊制备方法：(1)、取青黛、牛黄、珍珠(豆腐炙)、冰片、西瓜霜、寒水石、硼砂、硇砂(炙)按比例干燥备用；干燥时间为25分钟；干燥温度控制在75℃；(2)、将干燥后药材粉碎，采用球磨机粉碎，或采用超微粉碎，备用；(3)、微丸成型：(31)先将干燥粉碎物加润湿剂制成软材，其中润湿剂的总用量与干燥粉碎物等重量，过筛制粒后加入包衣锅中滚制成小球，再喷润湿剂润湿母丸，然后加干燥粉碎物滚动包敷，反复操作，直至大部分微丸粒径符合要求，出锅，用标准筛进行手工筛分，不符合粒径要求的微丸作下一锅次制备微丸的母丸；(32)采用包衣造粒机制丸，开鼓风及排风，将干燥粉碎物直接加入包衣锅内，盖上锅盖，开主机运转，喷入润湿剂，直接起模，制好的母丸，在筛丸机上筛分成不同粒径范围的母丸，分别加入包衣锅内，加盖，边喷加润湿剂，边供粉，直至微丸粒径达到要求，抛光5min后出锅；用筛丸机筛分出符合粒径要求的微丸，不符合粒径要求的微丸作下一锅次制备微丸的母丸；(33)采用挤出滚圆造粒机制备微丸；取干燥粉碎，过筛混合均匀，加水适量制成软材，经挤孔径0.8mm的出筛板，挤成直径相当的条状，进滚圆机使颗粒完全滚圆，烘干，微丸成型备用；根据不同需要分别制备成普通口服硬胶囊或口服结肠靶向硬胶囊：

为得到八味锡类散普通口服硬胶囊，将(3)所制得的微丸，干燥，装入胶囊、质检、包装得八味锡类散普通口服硬胶囊。

或为得到八味锡类散口服结肠靶向硬胶囊，(4)、包衣，取(3)微丸成型物包衣，按微丸成型物的重量百分比选择包衣材料：壳聚糖4％、Eudragit S 2％、Eudragit L 3％和葡聚糖1％、多糖2％，包衣材料用适量的70％的乙醇溶液溶解；采用包衣造粒机制备微丸，或采用流化床包衣；(5)、将(4)所制得的微丸，干燥，装入胶囊、质检、包装得八味锡类散口服结肠靶向硬胶囊。多糖可以选择香菇多糖。

实施例3、八味锡类散普通口服硬胶囊与八味锡类散口服结肠靶向硬胶囊。

制备工艺中，适宜光照、温度、湿度分别控制在：150LX；湿度：45％；温度：18℃；本工艺所用的润湿剂为聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液，其中聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液的重量配比为聚乙烯吡咯烷酮∶乙醇＝1∶30；

配方组成：青黛12g、牛黄2g、珍珠(豆腐炙)4g、冰片2g、西瓜霜3g、寒水石6g、硼砂3g、硇砂(炙)3g；其余同实施例2分别制备八味锡类散普通口服硬胶囊与八味锡类散口服结肠靶向硬胶囊。其中为得到八味锡类散口服结肠靶向硬胶囊按微丸成型物的重量百分比选择包衣材料：Eudragit RS 2％、Eudragit L 3％、Eudragit S 3％和壳多糖2％、果胶1％。

实施例4、八味锡类散普通口服硬胶囊与八味锡类散口服结肠靶向硬胶囊。

制备工艺中，适宜光照、温度、湿度分别控制在：200LX；湿度：50％；温度：20℃；本工艺所用的润湿剂为聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液，其中聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液的重量配比为聚乙烯吡咯烷酮∶乙醇＝1∶20；

配方组成：青黛10g、牛黄1g、珍珠(豆腐炙)2g、冰片4g、西瓜霜2g、寒水石8g、硼砂2g、硇砂(炙)2g；其余同实施例2分别制备八味锡类散普通口服硬胶囊与八味锡类散口服结肠靶向硬胶囊。其中为得到八味锡类散口服结肠靶向硬胶囊按微丸成型物的重量百分比选择包衣材料：Eudragit RS 2％、Eudragit L 3％、Eudragit S 3％和壳多糖2％。

实施例5、八味锡类散普通口服硬胶囊与八味锡类散口服结肠靶向硬胶囊。

制备工艺中，适宜光照、温度、湿度分别控制在：300LX；湿度：65％；温度：26℃；本工艺所用的润湿剂为聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液，其中聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶液的重量配比为聚乙烯吡咯烷酮∶乙醇＝1∶25；

配方组成：青黛4g、牛黄1g、珍珠(豆腐炙)5g、冰片4g、西瓜霜3g、寒水石6g、硼砂3g、硇砂(炙)3g；其余同实施例2分别制备八味锡类散普通口服硬胶囊与八味锡类散口服结肠靶向硬胶囊。其中为得到八味锡类散口服结肠靶向硬胶囊按微丸成型物的重量百分比选择包衣材料：Eudragit RS 2％、Eudragit L 3％、Eudragit RL100 1％和壳多糖2％、壳聚糖1％。

实施例6、八味锡类散普通口服硬胶囊与八味锡类散口服结肠靶向硬胶囊。

为得到八味锡类散口服结肠靶向硬胶囊按微丸成型物的重量百分比选择包衣材料：国产丙烯酸2号树脂2％、国产丙烯酸3号树脂3％和壳多糖3％、壳聚糖1％。

其余同实施例2，分别制备八味锡类散普通口服硬胶囊与八味锡类散口服结肠靶向硬胶囊。

实施例7、八味锡类散普通口服颗粒剂与八味锡类散口服结肠靶向颗粒剂。

配方组成：青黛2g、牛黄2g、珍珠(豆腐炙)3g、冰片2g、西瓜霜6g、寒水石2g、硼砂6g、硇砂(炙)6g；制备方法：(1)、取青黛、牛黄、珍珠(豆腐炙)、冰片、西瓜霜、寒水石、硼砂、硇砂(炙)按比例干燥备用；干燥时间为30分钟；干燥温度控制在75℃；(2)、将干燥后药材粉碎，采用球磨机粉碎，或采用超微粉碎，备用；(3)、颗粒成型，可采用高速搅拌制粒法或流化床制粒法制粒；以HPMC为粘合剂，用量为2％；以L-HPC为崩解剂，用量为5％，温度控制在30℃；转速为80转，时间为5分钟，干燥，整粒，得颗粒；得到八味锡类散普通口服颗粒剂。

其余同实施例1。

为得到八味锡类散口服结肠靶向颗粒剂再追加下列步骤：

(4)、包衣，取(3)颗粒成型物包衣，按颗粒成型物的重量百分比选择包衣材料：EudragitL/S 4％和卡拉胶1％，采用包衣造粒机制备微丸，或采用流化床包衣，得到八味锡类散口服结肠靶向颗粒剂。

实施例8、八味锡类散普通口服片剂与八味锡类散口服结肠靶向片剂。

制备工艺中，适宜光照、温度、湿度分别控制在：240LX；湿度：55％；温度：24℃。

配方组成：青黛18g、牛黄2.4g、珍珠(豆腐炙)9g、冰片1.5g、西瓜霜6g、寒水石9g、硼砂6g、硇砂(炙)6g；制备方法：(1)、取青黛、牛黄、珍珠(豆腐炙)、冰片、西瓜霜、寒水石、硼砂、硇砂(炙)按比例干燥备用；干燥时间为30分钟；干燥温度控制在75℃；(2)、将干燥后药材粉碎，采用球磨机粉碎，或采用超微粉碎，备用；(3)、颗粒成型，可采用高速搅拌制粒法或流化床制粒法制粒；以HPMC为粘合剂，用量为4％；以MCC、L-HPC为崩解剂，用量各为3％、4％，温度控制在30℃；转速为80转，时间为5分钟，干燥，整粒，得颗粒待用；颗粒粉碎，再加入1％的聚乙二醇4000、2％的硬脂酸镁、1％羧甲基淀粉钠混匀，压片，出片得到八味锡类散普通口服片剂。

为得到八味锡类散口服结肠靶向片剂再追加下列步骤：

(4)、包衣，取(3)已再加入聚乙二醇、硬脂酸镁、甲基淀粉钠的颗粒成型物粉碎、再包衣，按颗粒成型物的重量百分比选择包衣材料：EudragitL/S1％、淀粉2％、EudragitS2％和果胶1％、PVAP 1％，包衣材料加适量85％的乙醇溶剂溶解，采用包衣造粒机制备微丸，或采用流化床包衣，得到八味锡类散口服结肠靶向片剂。

实施例9、八味锡类散普通口服片剂与八味锡类散口服结肠靶向片剂。

配方组成：青黛10g、牛黄2g、珍珠(豆腐炙)8g、冰片1g、西瓜霜4g、寒水石6g、硼砂6g、硇砂(炙)6g；制备方法：(1)、取青黛、牛黄、珍珠(豆腐炙)、冰片、西瓜霜、寒水石、硼砂、硇砂(炙)按比例干燥备用；干燥时间为30分钟；干燥温度控制在75℃；(2)、将干燥后药材粉碎，采用球磨机粉碎，或采用超微粉碎，备用；(3)、颗粒成型，可采用高速搅拌制粒法或流化床制粒法制粒；以HPMC为粘合剂，用量为4％；以MCC、L-HPC为崩解剂，用量各为3％、4％，温度控制在30℃；转速为80转，时间为5分钟，干燥，整粒，得颗粒颗粒成型物待用；颗粒成型物粉碎，再加入1％的聚乙二醇6000、2％的硬脂酸镁、1％滑石粉混匀，压片，出片得到八味锡类散普通口服片剂。

为得到八味锡类散口服结肠靶向片剂再追加下列步骤：

(4)、包衣，取(3)已再加入聚乙二醇、硬脂酸镁、滑石粉的颗粒成型物粉碎、再包衣，按颗粒成型物的重量百分比选择包衣材料：EudragitL/S1％、淀粉2％、Eudragit RL100 1％和果胶2％，包衣材料加适量70％的乙醇溶剂溶解，采用包衣造粒机制备微丸，或采用流化床包衣，得到八味锡类散口服结肠靶向片剂。

其余同实施例8。

实施例10、八味锡类散普通口服软胶囊与八味锡类散口服结肠靶向软胶囊。

制备工艺中，适宜光照、温度、湿度分别控制在：240LX；湿度：55％；温度：24℃。

配方组成：青黛18g、牛黄2.4g、珍珠(豆腐炙)9g、冰片1.5g、西瓜霜6g、寒水石9g、硼砂6g、硇砂(炙)6g；制备方法：(1)、取青黛、牛黄、珍珠(豆腐炙)、冰片、西瓜霜、寒水石、硼砂、硇砂(炙)按比例干燥备用；干燥时间为30分钟；干燥温度控制在75℃：(2)、将干燥后药材粉碎，采用球磨机粉碎，或采用超微粉碎，得固体药粉备用；(3)、软胶囊内容物配方按：(2)提供的固体药粉60份，PEG6000 10份，甘油6份，植物油40份，吐温-80 0.1份，大豆卵磷脂1份，氢化大豆油1份；软胶囊囊材配方按：明胶15份，阿拉伯胶8份，甘油0.01份，糖浆4份，对羟基苯甲酸甲酯0.02份，对羟基苯甲酸丙酯0.03份；

按下列步骤得到八味锡类散普通口服软胶囊：(4)将植物油加吐温-80、大豆卵磷脂1份，氢化大豆油1份混合均匀，用乳化机乳化15min，得乳剂；另取配方量的甘油、PEG6000、和(2)提供的固体药粉，混匀，用均质机匀化40min，再加入乳剂混合均匀，用均质机匀化30-60min，即得软胶囊内容物；(5)取上述内容物用压制法或滴制法得到八味锡类散普通口服软胶囊。

或按下列步骤得到八味锡类散口服结肠靶向软胶囊：

(4)、按(2)提供的固体药粉的重量百分比选择包衣材料：EudragitL/S1％、淀粉2％、Eudragit RL100 1％和果胶2％、PVAP1％、HPMCCAS 1％，包衣材料加适量70％的乙醇溶剂溶解得到包衣液备用，将包衣液、植物油加吐温-80、大豆卵磷脂1份，氢化大豆油1份混合均匀，用乳化机乳化15min，得乳剂；另取配方量的甘油、PEG6000、和(2)提供的固体药粉，混匀，用均质机匀化40min，再加入乳剂混合均匀，用均质机匀化50min，即得软胶囊内容物；(5)取上述内容物用压制法或滴制法得到得到八味锡类散口服结肠靶向软胶囊。

实施例11、八味锡类散普通口服软胶囊与八味锡类散口服结肠靶向软胶囊。

制备工艺中，适宜光照、温度、湿度分别控制在：240LX；湿度：55％；温度：24℃。

配方组成：青黛12g、牛黄2g、珍珠(豆腐炙)4g、冰片2g、西瓜霜3g、寒水石6g、硼砂3g、硇砂(炙)3g；制备方法：(1)、取青黛、牛黄、珍珠(豆腐炙)、冰片、西瓜霜、寒水石、硼砂、硇砂(炙)按比例干燥备用；干燥时间为30分钟；干燥温度控制在75℃；(2)、将干燥后药材粉碎，采用球磨机粉碎，或采用超微粉碎，得固体药粉备用；(3)、软胶囊内容物配方按：(2)提供的固体药粉60份，PEG6000 5份，甘油4份，植物油60份，吐温-80 0.2份，大豆卵磷脂2份，氢化大豆油1份；软胶囊囊材配方按：明胶20份，阿拉伯胶8份，甘油0.01份，糖浆4份，对羟基苯甲酸甲酯0.04份；

按下列步骤得到八味锡类散普通口服软胶囊：(4)将植物油加吐温-80、大豆卵磷脂1份，氢化大豆油1份混合均匀，用乳化机乳化15min，得乳剂；另取配方量的甘油、PEG6000、和(2)提供的固体药粉，混匀，用均质机匀化40min，再加入乳剂混合均匀，用均质机匀化50min，即得软胶囊内容物；(5)取上述内容物用压制法或滴制法得到八味锡类散普通口服软胶囊。

或按下列步骤得到八味锡类散口服结肠靶向软胶囊：

(4)、按(2)提供的固体药粉的重量百分比选择包衣材料：EudragitL/S 3％、淀粉2％、Eudragit L 4％，包衣材料加适量70％的乙醇溶剂溶解得到包衣液备用，将包衣液、植物油加吐温-80、大豆卵磷脂1份，氢化大豆油1份混合均匀，用乳化机乳化15min，得乳剂；另取配方量的甘油、PEG6000、和(2)提供的固体药粉，混匀，用均质机匀化40min，再加入乳剂混合均匀，用均质机匀化30-60min，即得软胶囊内容物；(5)取上述内容物用压制法或滴制法得到得到八味锡类散口服结肠靶向软胶囊。

实施例12、八味锡类散口服结肠定位给药胶囊制剂，按下列步骤而得：

(1)工艺中青黛、牛黄、珍珠(豆腐炙)、冰片、西瓜霜、寒水石、硼砂、硇砂(炙)按比例干燥备用；干燥时间为30分钟；干燥温度控制在75℃；

(2)将干燥后的药材粉碎，备用；

(3)颗粒成型，采用高速搅拌制粒法或流化床制粒法制粒；以HPMC为粘合剂，用量为5％；以MCC、L-HPC为崩解剂，用量分别为3％、4％，温度控制在30℃，转速为45转，时间为3分钟，干燥，整粒，得颗粒；

(4)微丸成型；

(a)先将干燥粉碎物加润湿剂制成软材，其中润湿剂的总用量与干燥粉碎物等重量，过筛制粒后加入包衣锅中滚制成小球，再喷润湿剂润湿母丸，然后加干燥粉碎物滚动包敷，反复操作，直至大部分微丸粒径符合要求，出锅，用标准筛进行手工筛分，不符合粒径要求的微丸作下一锅次制备微丸的母丸；

(b)采用包衣造粒机制丸，开鼓风及排风，将干燥粉碎物直接加入包衣锅内，盖上锅盖，开主机运转，喷入润湿剂，直接起模，制好的母丸，在筛丸机上筛分成不同粒径范围的母丸，分别加入包衣锅内，加盖，边喷加润湿剂，边供粉，直至微丸粒径达到要求，抛光5min后出锅；用筛丸机筛分出符合粒径要求的微丸，不符合粒径要求的微丸作下一锅次制备微丸的母丸；

(c)采用挤出滚圆造粒机制备微丸；取干燥粉碎，过筛混合均匀，加水适量制成软材，经挤出筛板挤成直径相当的条状，进滚圆机使颗粒完全滚圆，烘干，得微丸成型物备用；

(5)取(4)微丸成型物包衣；

(6)将(5)所制得包衣的微丸，干燥，装入胶囊壳，得胶囊。其余同实施例2。

实施例13、多组八味锡类散普通口服制剂与多组八味锡类散口服结肠靶向制剂。

它是由下述重量配比的原料制成的口服制剂：青黛1份、牛黄5份、珍珠(豆腐炙)1份、冰片5份、西瓜霜1份、寒水石10份、硼砂1份、硇砂(炙)5份。

其余分别重复实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例6、实施例7、实施例8、实施例9、实施例10、实施例11、实施例12。

实施例14、多组八味锡类散普通口服制剂与多组八味锡类散口服结肠靶向制剂。

它是由下述重量配比的原料制成的口服制剂：青黛15份、牛黄1份、珍珠(豆腐炙)5份、冰片1份、西瓜霜6份、寒水石1份、硼砂5份、硇砂(炙)1份。

其余分别重复实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例6、实施例7、实施例8、实施例9、实施例10、实施例11、实施例12。

实施例15、多组八味锡类散普通口服制剂与多组八味锡类散口服结肠靶向制剂。

它是由下述重量配比的原料制成的口服制剂：青黛12份、牛黄2份、珍珠(豆腐炙)6份、冰片1份、西瓜霜4份、寒水石6份、硼砂4份、硇砂(炙)4份。

其余分别重复实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例6、实施例7、实施例8、实施例9、实施例10、实施例11、实施例12。

实施例16、多组八味锡类散口服结肠靶向制剂。

用国产丙烯酸2号树脂代替Eudragit L；国产丙烯酸3号树脂代替Eudragit S。其余分别重复实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6、实施例6、实施例7、实施例8、实施例9、实施例10、实施例11、实施例12。

Claims (8)

1、一种八味锡类散口服制剂，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的口服制剂：青黛1-15份、牛黄1-5份、珍珠(豆腐炙)1-5份、冰片1-5份、西瓜霜1-6份、寒水石1-10份、硼砂1-5份、硇砂(炙)1-5份。

2、如权利要求1所述的八味锡类散口服制剂，其特征在于它是由下述重量配比的原料制成的口服制剂：青黛12份、牛黄2份、珍珠(豆腐炙)6份、冰片1份、西瓜霜4份、寒水石6份、硼砂4份、硇砂(炙)4份。

3、如权利要求1所述的八味锡类散口服制剂，其特征在于八味锡类散口服制剂是颗粒剂、胶囊剂、片剂、软胶囊中的任意一种。

4、如权利要求1所述的八味锡类散口服制剂，其特征在于八味锡类散口服制剂为口服结肠定位给药制剂。

5、如权利要求4所述的八味锡类散口服制剂，其特征在于八味锡类散口服结肠定位给药制剂采用的包衣材料为EudragitL/S、壳聚糖、Eudragit RS、Eudragit L、Eudragit S、Eudragit RL100、PVAP、CAP、HPMCCAS、葡聚糖、聚丙烯酸树脂类中的一种或一种以上。

6、权利要求1所述的八味锡类散口服制剂的制备方法，其特征在按下列步骤而得：制备工艺中，适宜光照、温度、湿度分别控制在：150-300LX；湿度：45-65％；温度：18-26℃；配方组成：青黛18g、牛黄2.4g、珍珠(豆腐炙)9g、冰片1.5g、西瓜霜6g、寒水石9g、硼砂6g、硇砂(炙)6g；制备方法：(1)、取青黛、牛黄、珍珠(豆腐炙)、冰片、西瓜霜、寒水石、硼砂、硇砂(炙)按比例干燥备用；干燥时间为30分钟；干燥温度控制在75℃；(2)、将干燥后药材粉碎，采用球磨机粉碎，或采用超微粉碎，备用；(3)、颗粒成型，可采用高速搅拌制粒法或流化床制粒法制粒；以HPMC为粘合剂，用量为4％；以MCC、L-HPC为崩解剂，用量各为3％、4％，温度控制在30℃；转速为80转，时间为5分钟，干燥，整粒，得颗粒；得到八味锡类散普通口服颗粒剂。

7、权利要求6所述的八味锡类散口服制剂的制备方法，其特征在于再追加下列步骤：(4)、包衣，取(3)颗粒成型物包衣，按颗粒成型物的重量百分比选择包衣材料：EudragitL/S1％、淀粉2％、Eudragit RL100 1％和果胶2％，包衣材料加适量70％的乙醇溶剂溶解，采用包衣造粒机制备微丸，或采用流化床包衣，得到八味锡类散口服结肠靶向颗粒剂。

8、权利要求1所述的八味锡类散口服制剂的制备方法，其特征在按下列步骤而得：配方组成：青黛18g、牛黄2.4g、珍珠(豆腐炙)9g、冰片1.5g、西瓜霜6g、寒水石9g、硼砂6g、硇砂(炙)6g；(1)、取青黛、牛黄、珍珠(豆腐炙)、冰片、西瓜霜、寒水石、硼砂、硇砂(炙)按比例干燥备用；干燥时间为25分钟；干燥温度控制在75℃；(2)、将干燥后药材粉碎，采用球磨机粉碎，或采用超微粉碎，备用；工艺中青黛、牛黄、珍珠(豆腐炙)、冰片、西瓜霜、寒水石、硼砂、硇砂(炙)按比例干燥备用；干燥时间为30分钟；干燥温度控制在75℃；(2)将干燥后的药材粉碎，备用；(3)颗粒成型，采用高速搅拌制粒法或流化床制粒法制粒；以HPMC为粘合剂，用量为5％；以MCC、L-HPC为崩解剂，用量分别为3％、4％，温度控制在30℃，转速为45转，时间为3分钟，干燥，整粒，得颗粒；(4)微丸成型；(a)先将干燥粉碎物加润湿剂制成软材，其中润湿剂的总用量与干燥粉碎物等重量，润湿剂为聚乙烯吡咯烷酮的水溶液，其中聚乙烯吡咯烷酮水溶液的重量配比为聚乙烯吡咯烷酮∶水＝1∶20；过筛制粒后加入包衣锅中滚制成小球，再喷润湿剂润湿母丸，然后加干燥粉碎物滚动包敷，反复操作，直至大部分微丸粒径符合要求，出锅，用标准筛进行手工筛分，不符合粒径要求的微丸作下一锅次制备微丸的母丸；(b)采用包衣造粒机制丸，开鼓风及排风，将干燥粉碎物直接加入包衣锅内，盖上锅盖，开主机运转，喷入润湿剂，直接起模，制好的母丸，在筛丸机上筛分成不同粒径范围的母丸，分别加入包衣锅内，加盖，边喷加润湿剂，边供粉，直至微丸粒径达到要求，抛光5min后出锅；用筛丸机筛分出符合粒径要求的微丸，不符合粒径要求的微丸作下一锅次制备微丸的母丸；(c)采用挤出滚圆造粒机制备微丸；取干燥粉碎，过筛混合均匀，加水适量制成软材，经挤出筛板挤成直径相当的条状，进滚圆机使颗粒完全滚圆，烘干，得微丸成型物备用；(5)取(4)微丸成型物包衣；(6)将(5)所制得包衣的微丸，干燥，装入胶囊壳，得胶囊。