CZ25453U1 - Farmaceutická kompozice obsahující rutin určená pro přívod účinné látky do oblastí tlustého střeva - Google Patents

Description

Technické řešení se týká farmaceutické kompozice uvolňující rutin způsobem vhodným pro jeho přívod do oblasti tlustého střeva (kolonu) tvořené obalenými peletami, jejichž jádro obsahuje rutin, chitosan a mikrokrystalickou celulosu a potah pelet je tvořen směsí natrium-alginátu a chitosanu.

Dosavadní stav techniky

Koncept přívodu léčívaje založen na zkoumání a využití charakteristických a specifických vlastností orgánu, do kterého léčivo směřujeme. Při směřování léčiv do tlustého střeva se využívá různých strategií, dle kterých lze systémy pro přívod léčiva do kolonické oblasti rozdělit na (Recent Patents on DrugDelivery & Formulation 2007, 1, 53-63):

- Systémy uvolňující léčivo v závislosti na gastrointestinálním pH

- Systémy uvolňující léčivo v závislosti na době průchodu gastrointestinálním traktem (GIT)

- Systémy uvolňující léčivo působením bakteriální mikroflóry

- Systémy uvolňující léčivo v závislosti na tlaku v GIT.

Jednou z výše zmíněných možností je přívod léčiva na základě enzymatického působení bakterií přítomných v oblasti tlustého střeva. Využívá se jejich schopnosti produkovat široké spektrum hydrolytických a redukčních enzymů, jako jsou např. azoreduktáza, β-glukuronidáza, β-xylosidáza, dextranáza, esteráza a nitroreduktáza. Uplatňují se zde zejména dva přístupy: příprava proléěiv, která jsou štěpena enzymy střevní mikroflóry za vzniku vlastních léčivých látek, a příprava systémů založených na biodegradovatelných polymerech, nej častěji polysacharidech nebo dále na syntetických polymerech, obsahujících ve své struktuře azo-vazbu (Oman Medical Journal 2010; 25: 70-78). Z přírodních polymerů se pro kolonické podání využívají přírodní polymery, jako jsou pektiny, algináty, guar guma, dextrany, inulin nebo amylosa. Tyto polymery jsou využívány jak k přípravě matricových systémů, tak k přípravě obalů pevných lékových forem. Velmi nadějnou látkou z řady polosyntetických, bakteriálně biodegradovatelných přírodních polymerů se jeví chitosan. Ten se ukázal nejen jako vhodná součást matric a obalů, ale rovněž i jako základ těla tvrdých, acidorezistentních tobolek (Eur. J. Pharm. Sci. 2003,18, 3-18).

Přívod léčiva do kolonu je výhodný pro terapii řady onemocnění, mezi nimi také k léčbě nespecifických střevních zánětlivých onemocnění (IBD - Inflamatory Bowel Diseases). Proto mezi léčiva, která jsou inkorporovaná v systémech založených na biodegradovatelných polymerech, patří např. nesteroidní antiflogistika (5-ASA, indometacin, diklofenak sodná sůl), kortikoidy (dexamethazon, hydrokortizon, budesonid), 5-flourouracil (Eur. J. Pharm. Sci. 2003,18, 3-128).

V rozvoji IBD hraje pravděpodobně klíčovou úlohu oxidační stres a působení volných radikálů. Díky svým zejména antioxidaěním vlastnostem se vhodným kandidátem pro léčbu IBD jeví flavonoid rutin (Pharm. Res. 2005, 22, 1499-1509). Rutin je navíc přírodní látkou, nedráždivou, s nízkou toxicitou, která minimálně zatěžuje lidský organismus. Mezi další účinky rutinu, které se v této indikaci mohou projevit synergicky, patří snižování fragility krevních kapilár, hypolipidemický a antikancerogenní účinek a rovněž potenciace běžného exogenního antioxidantu, kyseliny askorbové (vitamin C) (Pol. J. Food Nutr. Sci. 2010, 60, 315-321).

Chemicky se jedná o flavonoidní glykosid, jehož necukemá část je tvořena quercetinem a cukernou část tvoří tzv. rutinosa ^-L-rhamnosyl-(l—>6)-^-D-glukosa). Rovněž jeho fyzikální vlastnosti, jako je chemická a termická stabilita, odolnost vůči redukčnímu prostředí kolonu a hydrolýze, se jeví jako velice výhodné pro formulaci lékové formy, která je po delší dobu vystavena působení agresivnímu prostředí trávicích šťáv.

-1 CZ 25453 Ul

Přes všechny tyto potenciální výhody zatím nejsou registrovány žádné lékové formy s obsahem rutinu ke kolonickému podání, ani nejsou jinými autory zveřejněny žádné publikace, které by popisovaly konkrétní a vyřešenou formulaci lékové formy s obsahem nutinu ke kolonickému podání. Proto lze konstatovat, že specifický přívod rutinu do kolonické oblasti zatím není úspěšně vyřešen.

Podstata technického řešení

Řešení se týká farmaceutické kompozice uvolňující rutin způsobem vhodným pro jeho přívod do oblasti tlustého střeva (kolonu). Pro účel dopravení léčiva do kolonické oblasti je třeba co nejvíce zamezit uvolňování léčiva v horních částech gastrointestinálního traktu (GIT) - v oblasti žaludku (tranzitní čas 2 hodiny) a tenkého střeva (pro násobné lékové formy tranzitní čas 3 hodiny). Připravená farmaceutická kompozice ve formě obalených pelet uvolní při zkoušce disoluce ne více než 20 % léčiva do 4 hodin a více než 75 % léčiva do 8 hodin. Tento disoluční profil byl získán zkouškou s kontinuální změnou složení a pH disolučního prostředí, simulující reálné podmínky v GIT (Obrázek 1). Disoluce probíhá košíčkovou metodou při rychlosti 100 otáček košíčku za minutu, teplotě 37 ± 0,5 °C, a to po dobu 2 hodin při pH 3, následně od 2 do 5 hodin při pH 6,8, poté od 5 do 5,5 hodiny při pH 7,5 a nakonec od 5,5 do 22 hodin při pH 4 (případně pH 6 s přídavkem β-glukosidázy), přičemž množství tekutiny je po celou dobu disoluce 500 ml. Popis obrázku 1

Na připojeném obrázku jsou znázorněny disoluční profily připravené farmaceutické kompozice s obsahem rutinu ve formě obalených pelet v průběhu 22-ti hodinové disoluční zkoušky s kontinuální změnou složení a pH disolučního média lépe simulující poměry v jednotlivých oddílech gastrointestinálního traktu GIT (graf závislosti množství uvolněného rutinu - RU v čase t).

- simulace prostředí žaludku ve stavu pojidle - pH 3,0 - 2 hodiny

- simulace prostředí tenkého střeva - pH 6,8 - 3 hodiny (údaj pro peletovou lékovou formu)

- simulace prostředí terminálního ilea - pH 7,5 - 30 minut

- simulace prostředí tlustého střeva

- u pacientů a IBD - pH 4,0 -16,5 hodiny

- u zdravých jedinců - pH 6,0 s β-glukosidázou 0,1 % -16,5 hodiny.

Čtvereček (metoda A) představuje disoluční test při změně disolučního prostředí a to: pH 3,0 - 2 hodiny; 6,8 - 3 hodiny; 7,5 - 30 minut; 4,0 -16,5 hodiny.

Kroužek (metoda B) představuje disoluční test při změně disolučního prostředí a to: pH 3,0 - 2 hodiny; 6,8 - 3 hodiny; 7,5 - 30 minut; 6,0 s β-glukosidázou 0,1% -16,5 hodiny.

Použitá disoluční metoda zohledňuje reálné podmínky v GIT, a to proměnlivé pH GIT, časové intervaly v jednotlivých jeho úsecích, dále vzhledem ke složení předložené farmaceutické kompozice založené na polymeru chitosanu degradovatelném střevní mikroflórou byl přidán v poslední fázi disoluce dle metody B enzym β-glukosidáza.

Jak vyplývá z daného profilu, více než 80 % účinné látky zde setrvává během doby prvních kritických 3 resp. 4 hodin před vlivem trávicích šťáv chráněno v lékové formě, avšak více jak 75 % se následně uvolní do 8 hodin, což indikuje uvolnění léčiva v oblasti kolonu. Tento profil je tedy zcela kompatibilní s teoretickými časovými údaji používanými pro predikci kolonického uvolňování a je navíc verifikován i na animálních modelech metodou „in vivo“ s pozitivním terapeutickým efektem (Int. J. Pharmaceutics 2012; 422:151-159).

Léková forma je tvořena obalenými peletami, jejichž jádro je vyrobené metodou extruze/sferonizace a obsahuje rutin v množství 20 až 40 %, výhodně 30 %, polymer chitosan v množství 30 až 60 %, výhodně 45 % a mikrokrystalickou celulosou (PH 101) v množství 15 až 35 %, výhodně 25 % vztaženo na hmotnost nepotaženého jádra pelety.

-2CZ 25453 Ul

Potah pelet je vytvořený nástřikem ve fluidním zařízení vodného roztoku natrium-alginátu a chitosanu v hmotnostním poměru 95:5, vztaženo na sušinu obalovacího roztoku, přičemž obalovací roztok obsahuje od 1,5 % do 3,5 %, výhodně 2,59 % natrium-alginátu, od 0,1 % do 0,2 %, výhodně 0,14 % chitosanu a od 8 % do 10 %, výhodně 8,95 % 10% roztoku kyseliny octové, přičemž zbytek tvoří voda.

Obal jádra pelety tvoří 5 až 30 %, výhodně 18 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost obalených pelet.

Úloha jednotlivých pomocných látek ve výše uvedeném složení, které zajistí daný disoluční profil, je následující. Pro dosažení zamýšleného cílového místa - kolonu obsahuje farmaceutická kompozice biodegradovatelný a biokompatibilní polymer chitosan, který je součástí jádra i obalu. Stupeň deacetylace chitosanu je zde 91 %, přičemž více než 70 % jeho částic má velikost pod 100 pm. Chitosan je rozpustný v kyselém pH, přičemž s rostoucím pH jeho rozpustnost klesá. Při dalším průchodu gastrointestinálním traktem (GIT) se proto nerozpouští a je degradován až enzymy vyskytujícími se v oblasti kolonu. Významný je také jeho mukoadhezivní efekt, který zajišťuje delší kontaktní čas léčiva a sliznice tlustého střeva. Mikrokrystalická celulosa (PH 101) je základní pomocnou látkou při výrobě pelet s jedinečnými vlastnosti podporujícími sferonizaci pelet. Pro ochranu chitosanových pelet s obsahem rutinu před rozluštěním v kyselém pH se pelety obalí filmem obsahujícím natrium-alginát a chitosan, který je nerozpustný v roztocích o pH nižším než 3.

Jádra pelet byla připravena metodou extruze/sferonizace a následně potažena fluidním nástřikem metodou Wurster.

Extruze/sferonizace, která se zde používá pro přípravu jádra, představuje vícestupňový proces. Zahrnuje míšení léčivých a pomocných látek v pevné formě, vlhčení, hnětení, extruzi, sferonizaci a sušení. Principem je protlačování vlhké plastické hmoty působením tlaku přes perforovanou přepážku extruderu za vzniku dlouhých válcovitých provazců s hladkým povrchem a homogenní hustotou (extrudát). V průběhu následné sferonizace dochází k rozlámání provazců extrudátu na malé segmenty, které se vlivem rotačního pohybu sferonizačního talíře zaoblují a vytvářejí se tak sférické pelety. Použitá metoda má celou řadu výhod (Int. J. Pharm. 1995,116,131-146}.

Pro obalování pelet zde slouží technologie obalování filmotvomými látkami ve fluidním zařízení. Ty jsou naneseny na povrch pelet ve formě roztoku. Proces obalování probíhá obecně ve třech fázích, které tvoří 1. úvodní předehřátí zařízení i jader na provozní teplotu a odstranění nežádoucího prachu, 2. nástřik obalového materiálu a tvorba kompaktního filmu a 3. poslední fází je sušení produktu. V tomto případě se použila tzv. metoda Wurster, kterou tvoří válec se spodním nástřikem potahovacího materiálu. Alternativně je možné použít i horní nebo tangenciální nástřik. Základním principem zařízení typu Wurster je využití perforovaného talíře tvořícího dno pracovní komory. Skrz otvory talíře proudí vzduch, který zajišťuje řízený pohyb pelet. Proud vzduchuje nej silnější u středu perforovaného talíře, kde se nachází tryska, jež přivádí obalovací materiál. Částice cirkulují v komoře tak dlouho, dokud se nevytvoří požadovaný celistvý obal.

Připravené obalené pelety s obsahem rutinu určené pro přívod léčiva do oblasti kolonu jsou aplikovány perorálně polknutím. Pacient polyká pelety samostatně nerozplněné nebo rozplněné do tvrdých tobolek, sáčků nebo škrobových oplatek, případně pelety mohoú být slisovány do tablet, které jsou následně polknuty.

Příklad provedení technického řešení

Konkrétní přípravu kolonické lékové formy s obsahem rutinu tvoří následující příklad provedení, aniž by j ím byl obsah ochrany j akkoliv omezen.

-3CZ 25453 Ul

Příprava pelet hmotnostních dílů rutinu, 50 hmotnostních dílů mikrokrystalické celulosy (Avicelu pH 101) a 90 hmotnostních dílů chitosanu se smísí v mixeru pro získání homogenního prášku, načež se přidává za stálého míchání 204 až 210 hmotnostních dílů (dle kvality plastické hmoty) 0,25% roztoku kyseliny octové ve funkci vlhčiva. Získaná tvárná hmota se následně protlačuje v zařízení extruder přes děrovanou přepážku (axiálně) s tloušťkou 1 mm a velikostí otvorů 1 mm při rychlosti extruze 110 otáček za minutu. Získaný extrudát se vsype do zařízení sferonizeru s vroubkovaným vzorem o průměru 23 cm a sferonizuje po dobu 15 minut při otáčkách 640 otáček za minutu. Získané pelety se suší při teplotě 60 °C po dobu 3 hodin.

Příprava obalovací disperze

Kompozice obalu obsahovala 2,59 hmotnostního dílu natrium-alginátu, 0,14 hmotnostního dílu chitosanu, 88,32 dílu čištěné vody a 8,95 hmotnostního dílu 10% roztoku kyseliny octové. Při přípravě 11 000 g obalovací disperze se postupuje takto: 285 g natrium-alginátu se disperguje v 9 715 g destilované vody a za občasného míchání se nechá bobtnat po dobu 24 hodin při teplotě 20 °C. 15 g chitosanu se rovnoměrně nasype na hladinu 985 ml 10% roztoku kyseliny octové a nechá se rozpouštět 24 hodin při teplotě 20 °C. Oba roztoky se smíchají.

Obalování pelet

Velikostní frakce pelet 0,5 až 1,0 mm o známé hmotnosti se obaluje připravenou disperzí ve fluidním zařízení se spodním nástřikem tak, aby obal tvořil 18 % celkové hmotnosti pelet, při následujících podmínkách:

Ohřev

Tlak vzduchu 170 kPa

Vstupní teplota 60 °C

Teplota produktu 45 °C

Množství násady 1 300 g

Průměr trysky 1 mm

Doba trvání 15 min.

Obalování

Rychlost nástřiku 20 g/min

Tlak vzduchu 170 kPa

Vstupní teplota 55 °C

Teplota produktu 45 °C

Množství násady 1 300 g

Průměr trysky 1 mm.

Sušení

Tlak vzduchu 170 kPa

Vstupní teplota 55 °C

Teplota produktu 45 °C

Množství násady 1 300 g

Průměr trysky 1 mm

Doba trvání 15 min.

Stanovení disolučního profilu

Ke stanovení uvolňování rutinu z obalených pelet se použije množství odpovídající vždy dávce 15 mg rutinu. Podmínky zkoušky disoluce jsou následující: košíčková disoluční metoda, rychlost otáček košíčku 100 za minutu, teplota 37 ± 0,5 °C, disoluční médium v množství 500 ml a to:

-4CZ 25453 Ul

O až 2 hod - fosforečnanový pufr pH 3,0, následuje přídavek 2,1 g Na₃PO₄.12 H₂O - dosažená hodnota pH 6,8, zde 2 až 5 hod; následuje přídavek 3 g Na₃PO₄.12 H₂O - dosažená hodnota pH 7,5, zde 5 až 5,5 hod; následuje výměna disolučního média - fosforečnanový pufr pH 6,0 s enzymem β-glukosidázou nebo octanový tlumivý roztok o pH 4,0 po dobu 5,5 až 22 hod. Disoluční profil vzorku ukazuje Obrázek 1.

Claims (5)

1. NÁROKY NA OCHRANU

   1. Farmaceutická kompozice perorální pevné lékové formy, obsahující přírodní léčivo rutin určená pro přívod léčivé látky do oblasti tlustého střeva, vyznačená tím, že je tvořena potaženými peletami, přičemž jádro pelety obsahuje rutin ve váhovém množství 20 až 40 %, io výhodně 30 %, chitosan v množství 30 až 60 %, výhodně 45 % a mikrokrystalickou celulosou v množství 15 až 35 %, výhodně 25 % vztaženo na hmotnost nepotaženého jádra pelety, a obal jádra pelety obsahuje 95 % natrium-alginátu a 5 % chitosanu a tento obal tvoří 5 až 30 %, výhodně 18 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost obalených pelet.
2. 2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že při zkoušce disoluce

   15 se uvolní ne více než 20 % léčiva do 4 hodin a více než 75 % léčiva do 8 hodin, přičemž zkouška disoluce probíhá košíčkovou metodou při rychlosti 100 otáček košíčku za minutu, teplotě 37 ± 0,5 °C, po dobu 2 hodin při pH
3. 3, následně od 2 do 5 hodin při pH 6,8, poté od 5 do 5,5 hodiny při pH 7,5 a nakonec od 5,5 do 22 hodin při pH 4 nebo pH 6 s přídavkem β-glukosidázy, přičemž množství tekutiny je po celou dobu disoluce 500 ml.

   20 3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že jádro je formováno metodou extruze/sferonizace.
4. 4. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že obal je nanesen fluidním nástřikem metodou Wurster.
5. 5. Farmaceutická kompozice podle nároků laž4, vyznačená tím, že obalené pelety

   25 mohou být aplikovány samostatně nerozplněné nebo rozplněné do tvrdých tobolek, sáčků nebo škrobových oplatek, případně mohou být slisovány do tablet.