ES2607796T3 - Formas de dosificación sólidas o semisólidas de liberación modificada - Google Patents
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Abstract
Una forma de dosificación farmacéutica sólida o semisólida que comprende: a) una primera porción que contiene un primer ingrediente activo compuesto de un NSAID y/o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el primer ingrediente activo se libera de la forma de dosificación de una manera sustancialmente inmediata tras el contacto de la forma de dosificación con un medio de disolución; y b) una segunda porción que contiene i. núcleos de partículas compuestos de un segundo ingrediente activo, que es diferente del primer ingrediente activo; ii. una capa de recubrimiento semipermeable que cubre sustancialmente dichos núcleos de partículas para formar partículas recubiertas; y iii. una capa de recubrimiento protectora que cubre sustancialmente dichas partículas recubiertas, en la que el segundo ingrediente activo se libera de la segunda porción en una manera de liberación modificada tras el contacto de la forma de dosificación con el medio de disolución, y en la que la duración del efecto terapéutico del segundo ingrediente activo como se libera de la segunda porción de la forma de dosificación es sustancialmente el mismo que la duración del efecto terapéutico del primer ingrediente activo.
Description
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Formas de dosificacion solidas o semisolidas de liberacion modificada Descripcion
La presente invencion se refiere a una formulacion farmaceutica de liberacion modificada adecuada para formas de dosificacion solidas so semisolidas para la administracion de al menos dos ingredientes activos. Mas especlficamente, la forma de dosificacion libera los ingredientes activos a tasas que proporcionan concentraciones en plasma farmaceuticamente aceptables de todos los ingredientes activos contenidos en la misma durante un periodo de tiempo similar.
Antecedentes de la Invencion
Los agentes terapeuticos para tratar dolor, inflamacion y fiebre incluyen analgesicos, antiinflamatorios y antipireticos. Los farmacos anti-inflamatorios no esteroideos (NSAlD) son un tipo de tales agentes terapeuticos. Incluyen derivados de acido propionico, derivados de acido acetico, derivados de acido fenamico, derivados de acido bifenilcarbodllico, oxicams y NSAlD selectivos de la cilooxigenasa-2 (COX-2).
Los derivados del acido propionico incluyen por ejemplo ibuprofeno, naproxeno y cetoprofeno. El ibuprofeno en particular es un NSAlD bien conocido, ampliamente utilizado que posee propiedades analgesicas y antipireticas. Ha estado comercialmente disponible como un farmaco de venta libre de muchas maneras durante varios anos. El ibuprofeno se conoce qulmicamente como acido 2-(4-isobutilfenil)-propionico.
Los NSAlD de liberacion inmediata se administran tlpicamente alrededor de cada 4 a 6 horas. Tlpicamente, un dosis diaria de NSAlD varla de alrededor de 50 a alrededor de 2000 miligramos, preferiblemente de alrededor de 100 a 1600 y mas preferiblemente de alrededor de 200 a alrededor de 1200 miligramos.
Muchos otros ingredientes activos se administran con mas frecuencia debido a su duracion relativamente mas corta. Por ejemplo, la concentracion en plasma terapeuticamente efectiva del clorhidrato de fenilefrina descongestionante es de alrededor de 2,5 horas ± ,7 horas, y por lo tanto se administra tlpicamente cada de 2 a 4 horas.
Para administrar un producto individual que contiene un NSAlD y otro ingrediente activo que tienen una concentracion en plasma farmaceuticamente aceptable que es mas corta en duracion, serla necesario modificar la liberacion del ultimo. Es bien conocido el reducir la tasa de liberacion de un farmaco u otro ingrediente activo de una forma de dosificacion en los fluidos gastrointestinales ("g.i.") de un paciente, especialmente para proporcionar accion prolongada del farmaco en el cuerpo.
La tasa a la que un farmaco administrado oralmente alcanza su sitio de accion en el cuerpo depende de una variedad de factores, incluyendo la tasa y extension de la absorcion del farmaco en la sangre a traves de la mucosa g.i. Sin embargo, antes de que un farmaco pueda absorberse en la sangre, debe primero disolverse en los fluidos g.i. Para muchos farmacos, la absorcion a traves de las membranas g.i. es relativamente rapida en comparacion con su disolucion en los fluidos g.i., lo que hace que la disolucion del farmaco se convierta en la etapa de limitacion de la tasa en la absorcion del farmaco. Por lo tanto, un formulador puede controlar efectivamente la tasa de absorcion del farmaco en la sangre modificando la tasa de disolucion del farmaco.
Debido a que el inicio y la duracion de la eficacia terapeutica de los farmacos varla ampliamente, como lo hacen su absorcion, distribucion, metabolismo y eliminacion respectivos, se conoce que el modificar la liberacion de farmacos diferentes de diferentes maneras, o tener un primer farmaco liberado inmediatamente de la forma de dosificacion, mientras un segundo farmaco se libera de una manera "modificada", por ejemplo o retrasada o controlada.
Los mecanismos bien conocidos por los que una forma de dosificacion puede administrar un farmaco a una tasa modificada (por ejemplo liberacion sostenida, prolongada, extendida o retrasada) incluyen difusion, erosion y osmosis. Es a menudo practico disenar formas de dosificacion que usan una combinacion de los mecanismos anteriores para lograr un perfil de liberacion modificado particularmente deseable para un ingrediente activo particular.
Desventajosamente, muchas aplicaciones de liberacion, modificada emplean unidades de dosificacion solida que tienen un tamano y peso finales grandes. La administracion de dichas unidades de dosificacion presenta un problema especialmente a pacientes con dificultad al tragar, como ninos y ancianos. Por lo tanto, es ademas deseable proporcionar dichas medicinas con liberacion modificada en una forma solida masticable u oralmente desintegrable o una forma liquida.
Las formas liquidas orales se han usado comunmente durante muchos anos para administrar medicacion con un perfil de liberacion inmediata. Ver por ejemplo Patentes U.S. N° 5.374.659; 4.788.220; 4.975.465; y 5.183.829. Sin embargo, la incorporation de una medicacion de liberacion modificada en una forma de dosificacion
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llquida presente retos de formulacion significativos. En particular, las partlculas qulmicamente enlazadas o recubiertas se emplean tlpicamente para transportar la porcion de liberacion modificada del farmaco. Por ejemplo, la patente U.S. N° 5.980.882 divulga el uso de un complejo farmaco-resina junto con un agente quelante para retrasar la tasa de liberacion del farmaco. La Patente de Estados Unidos N° 4.847.077 divulga el uso de recubrimientos de barrera de difusion permeables al agua en partlculas de complejo farmaco-resina para proporcionar una liberacion continua prolongada del farmaco.
Las propiedades de dichas partlculas, as! como las de la matriz o medio de suspension entre ellas, deben ser compatibles de tal manera que las partlculas puedan mantenerse en un estado uniformemente dispersado. Un reto particular es la prevencion de una liberacion prematura del farmaco de las partlculas en la matriz o medio de suspension durante la vida de almacenamiento de la forma de dosificacion antes de la ingestion por un paciente. Adicionalmente, el mantenimiento del perfil de disolucion deseado as! como la uniformidad de la dosis deseada de la forma de dosificacion a lo largo de su vida util son retos adicionales a ser abordados en la formulacion de un producto de liberacion modificada oral. Por ejemplo, el recubrimiento de liberacion modificada de una partlcula de un farmaco puede comprometerse a traves de varios medios que incluyen el acto flsico de compresion o a traves de la incompatibilidad qulmica con otro ingrediente, es decir, un ingrediente activo o un excipiente. Desventajosamente, estas cuestiones se encuentran a menudo cuando se formula un producto que contiene, por ejemplo, un ibuprofeno de liberacion inmediata y un segundo ingrediente activo de liberacion modificada, como fenilefrina, debido a la interaccion entre el ibuprofeno y los agentes de recubrimiento de liberacion modificada conocidos en la tecnica. La incompatibilidad qulmica de dos materiales en una forma de dosificacion puede exacerbarse adicionalmente en condiciones desfavorables como ambientes con humedad alta. Estos tipos de condiciones se estimulan en estudios de estabilidad acelerada, que se requieren por las agencias reguladoras como la Food and Drug Administration (FDA) para productos farmaceuticos.
La Solicitud de Patente de Estados Unidos 20060057205 divulga formas de dosificacion llquida que comprenden fenilefrina y al menos un segundo farmaco como un analgesico, en las que la forma de dosificacion comprende partlculas de un complejo de ambos farmacos con una resina de intercambio ionico y en las que las partlculas estan recubiertas con un recubrimiento de liberacion modificada como polimetacrilato. Sin embargo, hemos descubierto que los derivados de acido propionico sin recubrir como el ibuprofeno pueden interactuar con recubrimientos de liberacion modificada semipermeables, como los que contienen etilcelulosa y polimetacrilato. Desgraciadamente, esta interaccion a menudo compromete la tasa de liberacion y las propiedades de liberacion modificada pretendidas del farmaco recubierto.
La Solicitud de Patente de Estados Unidos en tramite N° de Serie 60/860.260 divulga formas de dosificacion farmaceutica llquidas que comprenden un primer ingrediente activo, como un NSAID, y partlculas de resina de intercambio ionico que tienen un segundo ingrediente activo enlazado en las mismas para formar partlculas de complejo farmaco-resina. Las partlculas del complejo farmaco-resina se recubren primero con una capa de recubrimiento semipermeable, y despues se recubren con una capa de recubrimiento protectora. Esta forma de dosificacion permite que el segundo ingrediente activo se libere de una manera de liberacion modificada de tal manera que la duracion del efecto terapeutico del segundo ingrediente activo es sustancialmente la misma que la duracion del efecto terapeutico del primer ingrediente activo.
La Patente de Estados Unidos N° 6.228.398 y la Patente de Estados Unidos N° 7.157.100 divulgan formas de dosificacion solida en las que los ingredientes activos se liberan en tanto una manera de liberacion inmediata como de de liberacion modificada. Sin embargo, las formas de dosificacion divulgadas en estas patentes no son siempre eficaces para evitar una interaccion entre el ingrediente activo en la porcion de liberacion inmediata y los recubrimientos en la porcion de liberacion modificada.
Documentos relevantes del estado de la tecnica son tambien el WO 2006/022996 A2 y WO 2008/064192 A2.
Por lo tanto, serla deseable tener una forma de dosificacion solida o semisolida de liberacion modificada que contiene un primer ingrediente activo, como ibuprofeno, y partlculas de liberacion modificada de otro ingrediente activo, como fenilefrina, que no es solo agradable, sino tambien una forma estable que garantiza el perfil de liberacion requerido despues de la administracion. En particular, serla ademas deseable tener dicho producto analgesico solido o semisolido que proporcione tanto una dosis de liberacion inmediata del ibuprofeno como una dosis de liberacion modificada del segundo ingrediente activo al usuario sin interaccion entre el ibuprofeno y el recubrimiento de liberacion modificada.
Sumario de la Invencion
La invencion proporciona una forma de dosificacion farmaceutica solida o semisolida, como una forma de dosificacion adecuada para la administracion de NSAIDS, y se reivindican en la presente metodos para su administracion.
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Description Detallada de la Invention
Se cree que alguien experto en la tecnica puede, en base a la description de la presente, utilizar la presente invencion en su extension completa. Las siguientes realizaciones especlficas deben entenderse como meramente ilustrativas, y no limitativas del resto de la divulgation en modo alguno.
A menos que se defina lo contrario, todos los terminos tecnicos y cientlficos usados en la presente tienen el mismo significado que el entendido comunmente por alguien experto en la tecnica a la que pertenece la invencion. Como se usan en la presente, todos los porcentajes son por peso a menos que se especifique lo contrario. Adicionalmente, todos los intervalos expuestos en la presente se pretende que incluyan cualquier combination de valores entre los dos puntos finales, inclusivamente.
Como se usa en la presente, "forma cristalina" significara la forma no amorfa del ingrediente activo de tal manera que muestra propiedades tipo cristal incluyendo, pero no limitado a, la capacidad de difractar la luz visible. Cristalino tambien puede usarse para describir un ingrediente activo en su forma pura, es decir por ejemplo, sin la adicion de otros excipientes a la misma.
Como se usa en la presente, "partlculas cogranuladas" significara partlculas de un ingrediente activo cristalino, que se co-procesan con otros excipientes alimenticios o farmaceuticamente aceptables incluyendo pero no limitado a rellenos, disgregantes, saborizantes, edulcorantes, acidulantes y agentes modificadores de liberation. La cogranulacion de ingredientes de partlculas se realiza tlpicamente para modificar el tamano de partlcula del ingrediente activo.
Como se usa en la presente, el termino "recubre sustancialmente" o "sustancialmente continuo" significa que el recubrimiento es generalmente continuo y recubre generalmente la superficie completa del nucleo o la capa subyacente, de tal manera que poco o nada del ingrediente activo o la capa subyacente esta expuesta.
Como se usa en la presente, "ATDAIRD" significara la duration terapeutica media de action de una dosis de liberation inmediata eficaz de un ingrediente activo particular. Por ejemplo, la duration tlpica de action, es decir, el periodo de efecto terapeutico, de una dosis de liberation inmediata de ibuprofeno o cetoprofeno es de alrededor de 4 a alrededor de 6 horas. Por consiguientes, el ATDAIRD para el ibuprofeno o cetoprofeno es de 5 horas. La duration tlpica de action de una dosis de liberation inmediata de naproxeno es de alrededor de 8 a alrededor de 12 horas. El ATDAIRD para el naproxeno, por lo tanto es de 10 horas. La duration tlpica de action de una dosis de liberation inmediata de fenilefrina es de alrededor de 2 a alrededor de 4 horas. El ATDAIRD para la fenilefrina, por lo tanto es de 3 horas. La duracion terapeutica de accion de un ingrediente activo particular puede determinarse facilmente a partir de las instrucciones de dosificacion en el etiquetado para productos de liberation inmediata que contienen ese ingrediente activo particular.
Como se usa en la presente, "liberation modificada" se aplicara a la liberation alterada o disolucion de un ingrediente activo en un medio de disolucion, como fluidos g.i. El ingrediente o ingredientes activos que pueden liberarse de una manera modificada pueden estar contenidos dentro de, por ejemplo, formas de dosificacion, recubrimientos o partlculas, o cualquier portion de los mismos como, por ejemplo, partlculas dispersadas a traves de un medio de suspension llquido. Los tipos de liberation modificada incluyen: 1) liberation extendida; o 2) liberation retrasada. En general las formas de dosificacion de liberation modificada se formulan para hacer los ingredientes activos disponibles durante un periodo de tiempo extendido despues de la digestion, que permite de este modo una reduction en la frecuencia de dosificacion en comparacion con la dosificacion de los mismos ingredientes activos en una forma de dosificacion convencional. Las formas de dosificacion de liberation modificada tambien permiten el uso de combinaciones de ingredientes activos en los que la duration de un ingrediente activo puede diferir de la duration de otro ingrediente activo.
Por "liberation extendida" se entiende que, despues de la administration, se libera un ingrediente activo de la forma de dosificacion de una manera sustancialmente continua regulada, y el tiempo para la liberation completa, es decir depletion, del ingrediente activo de la forma de dosificacion es mas larga que la asociada con una forma de dosificacion de liberation inmediata del mismo. Los tipos de liberation extendida incluyen controlada, sostenida, prolongada, liberation de orden cero, liberation de primer orden, liberation pulsatil y similares.
Por "liberation retrasada" se entiende que, despues de la administration, hay al menos un periodo de tiempo en el que un ingrediente activo no se libera de la forma de dosificacion, es decir la liberation de los ingredientes activos tiene lugar en un momento distinto que el de inmediatamente siguiente a la administration oral.
Como se usa en la presente, "medio de disolucion" significara cualquier ambiente llquido adecuado en el que la forma de dosificacion de suspension de la presente invencion puede disolverse como, por ejemplo, el medio de disolucion in vitro usado para probar el producto, o los fluidos gastrointestinales. Los medios de disolucion in vitro adecuados usados para probar la disolucion del ingrediente o ingredientes activos de la forma de dosificacion de suspension de la presente invencion incluyen los descritos en la pagina 786 del USP 23 (1995).
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Como se usa en la presente, "sustancialmente recubierto" significara que menos de alrededor del 20%, por ejemplo menos de alrededor del 15% o menos de alrededor del 1,0% del area de superficie de una particula esta expuesta, por ejemplo no recubierta, con un recubrimiento deseado.
"Enterico" significara que es capaz de disolverse a un pH de mas de alrededor de 5.0 o mas de alrededor de 5.5 o mas de alrededor de 6.0 o el que se encuentra en los intestinos.
"Formas de dosificacion solidas" significara formas que son sustancialmente solidas a temperatura ambiente y tienen una densidad de al menos alrededor de 0,5 g/cc. Las formas de dosificacion solidas pueden incluir no exclusivamente, comprimidos aglomerados, medicamentos tipo capsula, capsulas rellenas de polvos o granulos, bolsitas rellenas de granulos, comprimidos comprimidos, comprimidos recubiertos, formas de dosificacion masticables y formas de dosificacion de disolucion rapida.
"Formas de dosificacion semisolidas" significara formas de dosificacion que son altamente viscosas y comparten algunas de las propiedades de los liquidos, incluyendo pero no limitado a (1) tener la capacidad de conformarse sustancialmente con algo que aplica presion y provoca que se deforme su forma; y (2) carecer de la capacidad de fluir tan facilmente como un liquido. Las formas de dosificacion semisolidas tambien comparten algunas de las propiedades de los solidos, incluyendo pero no limitado a tener una densidad mas lata y una forma definida. Los semisolidos pueden incluir no exclusivamente geles, formas de dosificacion masticables, formas base de pectina masticables, formas de confiteria masticables, formas tipo gelatina moldeables.
"Formas de dosificacion liquida" pueden incluir no exclusivamente suspensiones o elixires, en las que uno o mas de los ingredientes activos esta disuelto, parcialmente disuelto o en un estado sin disolver o suspendido.
Como se usa en la presente "complejo farmaco-resina" incluira la forma enlazada de cualquiera de los ingredientes activos, incluyendo pero no limitado a los ingredientes farmaceuticos activos y la resina de intercambio ionico. El complejo farmaco-resina tambien es referido en la tecnica como un "resinato".
Como se usa en la presente, "liberacion inmediata" significa que las caracteristicas de disolucion de al menos un ingrediente activo cumple las especificaciones USP para comprimidos de liberacion inmediata que contienen el ingrediente activo. Un ingrediente activo que tiene una propiedad de liberacion inmediata puede disolverse en los contenidos gastrointestinales, son la intencion de retrasar o prolongar la disolucion del ingrediente activo. Por ejemplo, para comprimidos de acetaminofeno, la USP 24 especifica que en tampon de fosfato de pH 5.8, usando el aparato 2 de USP (paletas) a 50 rpm, al menos el 80% del acetaminofeno contenido en la forma de dosificacion se libera de la misma dentro de los 30 minutos posteriores a la dosificacion, y para comprimidos de ibuprofeno, la USP 24 especifica que en tampon de fosfato de pH 7.2, usando el aparato 2 de USP (paletas) a 50 rpm, al menos el 80% del ibuprofeno contenido en la forma de dosificacion se libera de la misma dentro de los 60 minutos posteriores a la dosificacion. Ver USP 24, 2000 Version, 19 -20 y 856 (1999). Adicionalmente, la suspension de ibuprofeno puede analizarse para disolucion usando tampon de acetato de pH 5.6 usando el aparato 2 de USP (paletas) a 50, donde al menos el 80% del ibuprofeno contenido en la forma de dosificacion se libera de la misma dentro de los 60 minutos posteriores a la dosificacion. para una dosis de liberacion inmediata.
Como se usa en la presente, una "tasa de liberacion" del farmaco se refiere a la cantidad de farmaco liberado de una forma de dosificacion por unidad de tiempo, por ejemplo miligramos de farmaco liberado por hora (mg/hr). Las tasas de liberacion de farmaco se calculan bajo condiciones de prueba de disolucion de forma de dosificacion in vitro conocidas en la tecnica. Como se usa en la presente, una tasa de liberacion de farmaco obtenida en un tiempo especifico "despues de la administracion se refiere a la tasa de liberacion del farmaco in vitro obtenida en el tiempo especificado despues del comienzo de una prueba de disolucion apropiada, por ejemplo las expuestas en la USP 24.
"Efecto terapeutico" como se usa en la presente, significara cualquier efecto o accion de un ingrediente activo pretendido para diagnosticar, tratar, curar, mitigar o prevenir una enfermedad, o afectar a la estructura o cualquier funcion del cuerpo.
"Semipermeable" como se usa en la presente, significara que el agua puede pasar, y otras moleculas ,incluyendo sales y los ingredientes activos descritos en la presente, se permite que se difundan lentamente a traves de dicha membrana cuando la membrana esta en contacto con un medio de disolucion apropiado, por ejemplo fluidos gastrointestinales o medio de disolucion in vitro.
Como se usa en la presente "insoluble en agua" significara composiciones que son sustancialmente insolubles, practicamente insolubles o solo ligeramente solubles en agua como se define por la Farmacopea U.S., 24a edicion. Estas composiciones requieren al menos alrededor de 100 partes de solvente por parte de dicha composition, para la disolucion completa.
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"Erosionable" como se usa en la presente significara que la composition se disuelve a traves de erosion superficial cuando esta en contacto con un medio de disolucion apropiado.
Como se usa en la presente, "el recubrimiento protector" significara un recubrimiento que no reacciona con las otras partlculas u otros ingredientes activos en el vehlculo seco, por ejemplo la matriz, de la forma de dosificacion o, en realizaciones de formas de dosificacion llquidas, el medio de vehlculo llquido.
Como se usa en la presente el termino "fenilefrina" significa benzinemetanol, 3-hidroxi-a-[(metilamino) metilo], e incluye, pero no esta limitado a sales, esteres isomeros farmaceuticamente aceptables o derivados de los mismos.
Como se usan en la presente, una "partlcula" es un cristal, un granulo, un cristal recubierto, un ingrediente activo cogranulado y opcionalmente recubierto, un aglomerado o cualquier material solido sin disolver.
La presente invention esta dirigida a una forma de dosificacion farmaceutica solida o semisolida de liberation modificada adecuada para la administration de ingredientes activos que contiene: a) una primera portion de liberacion inmediata, por ejemplo una porcion que contiene al menos un ingrediente activo que es liberado inmediatamente de la forma de dosificacion; y b) una segunda porcion de liberacion modificada, por ejemplo una porcion que contiene al menos un ingrediente activo que se libera en el torrente sangulneo de una manera sustancialmente continua durante un periodo de tiempo modificado, en el que el segundo ingrediente activo es diferente del primer ingrediente activo; y en la que el ingrediente activo se libera de la segunda porcion de una manera de liberacion modificada tras el contacto de la forma de dosificacion con el medio de disolucion de tal manera que el efecto terapeutico de liberacion modificada del segundo ingrediente activo como se libera de la segunda porcion de la forma de dosificacion es sustancialmente el mismo que la duration del efecto terapeutico de liberacion inmediata del primer ingrediente activo. "Sustancialmente el mismo que la duracion del efecto terapeutico inmediato del primer ingrediente activo", significara que la duracion del efecto terapeutico del segundo ingrediente activo es la mismo que o dentro de alrededor de 1 hora, es decir por ejemplo, dentro de alrededor de ^ hora o dentro de alrededor de 15 minutos o dentro de alrededor de 10 minutos, de la duracion del primer ingrediente activo. En otra realization, el efecto terapeutico de liberacion modificada del segundo ingrediente activo como se libera de la segunda porcion de la forma de dosificacion puede ser, por ejemplo, de al menos de alrededor de 4 horas a alrededor de 6 horas, o de alrededor de 4 horas a alrededor de 8 horas, o de alrededor de 4 horas a alrededor de 12 horas, despues de la administracion inicial de la forma de dosificacion.
La porcion de liberacion inmediata puede contener uno o mas ingredientes activos que se dispersan a nivel molecular, por ejemplo, derretidos o disueltos, dentro de la forma de dosificacion, o el ingrediente activo puede estar en la forma de partlculas, que a su vez pueden estar recubiertas o sin recubrir. En realizaciones en las que el ingrediente activo esta en la forma de partlculas, las partlculas (ya sea recubiertas o sin recubrir) tienen tlpicamente un tamano de partlcula medio de alrededor de 1 micra a alrededor de 2000 micras. En una realizacion, dichas partlculas estan en la forma de cristales que tienen un tamano de partlcula medio de alrededor de 1 micra a alrededor de 300 micras. En otra realizacion, las partlculas estan en la forma de granulos o pellets que tienen un tamano de partlcula medio de alrededor de 25 micras a alrededor de 2000 micras, por ejemplo, de alrededor de 25 micras a alrededor de 1000 micras o de alrededor de 25 micras a alrededor de 400 micras.
La porcion de liberacion modificada contiene al menos un ingrediente activo en una multiplicidad de partlculas que tienen propiedades de liberacion modificada. En una realizacion, las partlculas que contienen el ingrediente activo en la porcion de liberacion modificada pueden estar compuestas del ingrediente activo de una forma pura, cristalina que tiene un tamano de partlcula de alrededor de 1 micra a alrededor de 500 micras, es decir por ejemplo de alrededor de 10 micras a alrededor de 200 micras, dichas partlculas estan entonces sustancialmente recubiertas con una composicion de liberacion modificada. Alternativamente, los nucleos de las partlculas del ingrediente activo pueden estar compuestas de una mezcla de granulos compuestos de uno o mas ingredientes activos con ingredientes opcionales, como aglutinantes, excipientes y similares conocidos en la tecnica, y dichos granulos tambien estan sustancialmente recubiertos con una composicion de liberacion modificada.
En una realizacion, el ingrediente activo contenido en la porcion de liberacion modificada puede ser sustancialmente mas soluble que el ingrediente activo de liberacion inmediata.
En una realizacion, las partlculas que contienen ingredientes activos pueden hacerse primero estratificando uno o mas ingredientes activos en las superficies de nucleos de partlculas de sustratos adecuados. Ejemplos de sustratos adecuados incluyen, pero no estan limitados a, rellenos, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes y similares y mezclas de los mismos. Los nucleos de partlculas de sustratos pueden tener un diametro medio de alrededor de 20 micras a alrededor de 1000 micras, es decir por ejemplo de alrededor de 50 micras a alrededor de 200 micras. Los ingredientes activos pueden disolverse o suspenderse en una solucion de estratificacion que puede contener opcionalmente un aglutinante, entonces la mezcla resultante puede rociarse en los nucleos de partlculas de sustratos deseados. El proceso de rociado de partlculas es bien conocido en la tecnica y se divulga en, por ejemplo, la Patente US 6.149.943. En una realizacion, el ingrediente activo puede estratificarse a
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partir de una solucion o una suspension, que contiene opcionalmente un aglutinante para ayudar a facilitar la adhesion del ingrediente activo al sustrato. El aglutinante puede estar presente a un nivel de alrededor del 0,5 por ciento a alrededor del 10 por ciento, en base al peso total del nucleo de partlcula estratificado activo, antes del recubrimiento. Aunque la concentracion del ingrediente activo en la solucion de estratificacion no es crltica, alguien experto en la tecnica apreciara facilmente que deberla usarse una cantidad suficiente del ingrediente activo para crear uniformidad sustancial de la cantidad deseada del activo en la forma de dosificacion final.
La solucion de estratificacion esta compuesta de un solvente en una cantidad suficiente para solubilizar o suspender la cantidad deseada y el tipo de ingredientes activos, y puede incluir, pero no esta limitado a, agua. En una realizacion, la solucion de estratificacion puede estar compuesta de, en base al peso humedo total de la solucion de estratificacion, alrededor del 0,1 por ciento a alrededor del 50 por ciento, es decir por ejemplo de alrededor del 0,5 por ciento a alrededor del 25 por ciento de ingredientes activos; de alrededor del 40 por ciento a alrededor del 99,9 por ciento, es decir por ejemplo de alrededor del 50 por ciento a alrededor del 99 por ciento de un solvente; y de alrededor del 0,01 por ciento a alrededor del 20 por ciento, es decir por ejemplo de alrededor del 0,5 por ciento a alrededor del 10 por ciento de un aglutinante.
El grosor de la capa de ingrediente activo rociada secada en el nucleo de la partlcula del sustrato es tlpicamente de alrededor de 0,5 micras a alrededor de 50 micras, por ejemplo de alrededor de 1 micra a alrededor de 25 micras o de alrededor de 1 micra a alrededor de 20 micras. La capa de ingrediente activo rociada esta presente en una cantidad, en base al peso seco de la partlcula que tiene una capa de ingrediente activo rociada en la misma, de alrededor del 0,5 por ciento a alrededor del 60 por ciento, por ejemplo de alrededor del 1 por ciento a alrededor del 50 por ciento o de alrededor del 10 por ciento a alrededor del 40 por ciento.
En otra realizacion las partlculas que contienen ingredientes activos pueden hacerse por cogranulacion de ingredientes activos con partlculas de sustrato adecuadas a traves de cualquiera de los metodos de granulacion conocidos en la tecnica. Ejemplos de dichos metodos de granulacion incluyen, pero no estan limitados a, granulacion humeda de alta cizalladura y granulacion de lecho fluido como granulacion de lecho fluido rotatoria, los detalles de las cuales se divulgan en "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 3a edicion", Capltulo 11, Lachman, Leon et. al, 1986.
Antes de la cogranulacion, las partlculas de sustrato pueden tener un diametro medio de alrededor de 20 micras a alrededor de 1000 micras, es decir por ejemplo de alrededor de 50 micras a alrededor de 200 micras. Despues de la cogranulacion el ingrediente activo esta presente en las partlculas cogranuladas resultantes en una cantidad, en base al peso seco de las partlculas cogranuladas, de alrededor del 1 por ciento a alrededor del 99,5 por ciento, por ejemplo de alrededor del 10 por ciento a alrededor del 99 por ciento o de alrededor del 20 por ciento a alrededor del 95 por ciento.
Los rellenos adecuados para su uso en la fabricacion de nucleos de partlculas incluyen, pero no estan limitados a, carbohidratos comprimibles solubles en agua como, por ejemplo, azucares, que incluyen pero no estan limitados a, dextrosa, sacarosa, maltosa, lactosa, y mezclas de los mismos; azucar-alcoholes, que incluyen, pero no estan limitados a manitol, sorbitol, lactitol, eritritol, xilitol y mezclas de los mismos; almidones; celulosas, que incluyen pero no estan limitados a celulosa microcristalina; y mezclas de los mismos.
Los aglutinantes adecuados para hacer los nucleos de partlculas incluyen, pero no estan limitados a, aglutinantes secos como, por ejemplo polivinilpirrolidona, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina y similares, y mezclas de los mismos; aglutinantes humedos como, por ejemplo, pollmeros solubles en agua, incluyendo hidrocoloides; polivinil pirrolidona, celulosicos, y similares;yY derivados y mezclas de los mismos. Ejemplos de hidrocoloides adecuados incluyen, pero no estan limitados a, acacia, alginatos, agar, goma guar, algarroba, carragenano, carboximetilcelulosa, tara, goma arabiga, tragacanto, pectina, xantano, gellan, gelatina, maltodextrina, galactomanano, pusstulano, laminarina, escleroglucano, inulina, whelan, rhamsan, zooglan, metilano , quitina, ciclodextrina, quitosano y mezclas de los mismos.
Los disgregantes adecuados para hacer los nucleos de partlculas incluyen, pero no estan limitados a, glicolato de almidon sodico, polivinilpirrolidona reticulada, croscarmelosa sodica, carboximetilcelulosa reticulada, almidones y similares. Los lubricantes adecuados para hacer los nucleos de partlculas incluyen, pero no estan limitados a acidos grasos de cadena larga y sus sales, como estearato de magnesio y acido estearico; talco; gliceridos; ceras; Y mezclas de los mismos.
Los deslizantes adecuados para hacer los nucleos de partlculas incluyen, pero no estan limitados a, dioxido de silicio coloidal, y similares.
De acuerdo con la presente invencion, las partlculas que contienen ingredientes activos estan recubiertas sustancialmente con un recubrimiento semipermeable. Por "sustancialmente recubierto", se entiende que alrededor del 80%, por ejemplo alrededor del 85% o alrededor del 99% de la superficie de la partlcula esta recubierta.
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Ejemplos de recubrimientos semipermeables adecuados incluyen, pero no estan limitados a, pollmeros como acetato de celulosa, etilcelulosa, polimetacrilatos y copollmeros no entericos y mezclas de los mismos. Polimetacrilatos no entericos ejemplares incluyen, pero no estan limitados a, poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo) 2:1, que esta comercialmente disponible de Rohm Pharma bajo el nombre comercial "EUDRAGIT NE"; poli(acrilato de metilo, metacrilato de metilo, acido metacrllico)7:3:1 que esta comercialmente disponible de Rohm Pharma bajo el nombre comercial "EUDRAGIT FS"; poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trietilamonioetilo)1:2:0.2 que esta comercialmente disponible de Rohm Pharma bajo el nombre comercial "EUDRAGIT RL"; poli(acrilato de etilo, metacrilato de metilo, cloruro de metacrilato de trietilamonioetilo, 1:2:0.1, que esta comercialmente disponible de Rohm Pharma bajo el nombre comercial "EUDRAGIT RS", y copollmeros y mezclas de los mismos. El acetato de celulosa, que tambien es conocido en la tecnica bajo los terminos generales de acetil celulosa, diacetato de celulosa y triacetato de celulosa, esta comercialmente disponible de Eastman Chemical Company. La etilcelulosa, que tambien es conocida en la tecnica como etil eter de celulosa, esta comercialmente disponible de Dow Corporation bajo el nombre comercial "ETHOCEL". En una realizacion, el recubrimiento semipermeable puede seleccionarse de acetato de celulosa, etilcelulosa y mezclas de los mismos.
Los nucleos de partlculas de ingredientes activos recubiertos son despues recubiertos con un recubrimiento protector. Por "sustancialmente recubierto", se entiende que alrededor del 80%, por ejemplo alrededor del 85% o alrededor del 99% de la superficie de partlcula recubierta es despues recubierto con una capa de recubrimiento protectora.
Ejemplos de recubrimientos protectores adecuados incluyen los compuestos de pollmeros entericos, pollmeros entericos inversos, llpidos, ceras, recubrimientos elasticos y copollmeros y mezclas de los mismos. Los pollmeros entericos adecuados incluyen, pero no estan limitados a, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (tambien conocido como ftalato de hipromelosa), succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, goma laca, pollmeros basados en polimetacrilato enterico y copollmeros y mezclas de los mismos. Ejemplos de pollmeros a base de polimetacrilato enterico adecuados incluyen, pero no estan limitados a, poli(acido metacrllico, metacrilato de metilo) 1: 2, que esta comercialmente disponible de Rohm Pharma GmbH bajo el nombre comercial pollmeros "EUDRAGIT S"; poli(acido metacrllico, metacrilato de metilo) 1:1, que esta comercialmente disponible de Rohn Pharma GmbH bajo el nombre comercial, pollmeros "EUDRAGIT L- 100, L-30D, L 12.5 y L12.5 P"; y poli(acido metacrllico, acrilato de etilo) 1:1 que esta comercialmente disponible de Rohm Pharma bajo el nombre comercial "EUDRAGIT L30-D 55 y L-100-55", de Eastman Chemical bajo el nombre comercial "Eastacryl 30D", de Colorcon Corporation bajo el nombre comercial "Acryl-EZE" y de BASF Fine Chemicals bajo el nombre comercial "Kollicoat MAE 30D". En una realizacion, el pollmero enterico puede seleccionarse de compuestos no acrilatos, como ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de polivinilo, goma laca y copollmeros y mezclas de los mismos. En otra realizacion el pollmero enterico inverso es poli (metacrilato de butilo, metacrilato de (2-dimetilaminoetilo), metacrilato de metilo) 1:2:1 que esta comercialmente disponible de Rohm Pharma bajo el norme comercial en forma granular "Eudragit E-100" y en una forma de polvo micronizado como "Eudragit EPO".
Los recubrimientos elasticos, como se usan en la presente, significaran recubrimientos que tienen una elongacion al valor de ruptura de al menos alrededor del 70% sin la adicion de un plastificante a la pellcula, cuando las muestras de pellcula de cada capa se prueban independientemente de acuerdo con lo descrito en la medicion de prueba D882 de la American Society for Testing Materials (ASTM). De acuerdo con este metodo de prueba, una muestra de pellcula se moldea y corta en estampado usando un molde de estampado ASTM D1708, despues se inserta en una prensa como la Punch Press Model B No. 8463 como la producida por Naef Corporation. La muestra de pellcula se coloca despues entre dos pinzas en una analizador de texturas, como el modelo TA-XT2i (HR) disponible de Texture Technologies Corporation, que alarga la pellcula desde dos extremos y determina el porcentaje de valor de ruptura. Los recubrimientos elasticos ejemplares adecuados para su uso en el recubrimiento protector incluyen, pero no estan limitados a, poli (acrilato de etilo, metacrilato de metilo) 2:1, que esta comercialmente disponible de Rohm Pharma bajo el nombre comercial, "EUDRAGIT NE-30D", y copollmeros y mezclas de los mismos.
El recubrimiento protector puede proporcionarse tambien en la forma de un llpido, como un ester de acido graso, una cera, o mezclas de los mismos. Ejemplos de esteres de acidos grasos adecuados incluyen, pero no estan limitados a esteres de acidos grasos de sacarosa; mono- di- y trigliceridos; behenato de glicerilo; palmitoestearato de glicerilo; triestearato de glicerilo; trilaurilato de glicerilo; miristato de glicerilo; GLYCOWAX-932; gliceridos de lauroil macrogol-32; glicerido de estearoil macrogol-32; esteres de acidos grasos como los que tienen una longitud de cadena de acido graso de aproximadamente C1o-C4o; y mezclas de los mismos.
Ejemplos de ceras adecuadas incluyen, pero no estan limitadas a cera de carnauba, cera de espermaceti, cera de abejas, cera de candelilla, cera de goma laca, cera de carnuba, cera de abejas, cera microcristalina y cera de parafina y similares, y mezclas de los mismos.
Opcionalmente, el recubrimiento semipermeable y/o el recubrimiento protector puede incluir un plastificante. Ejemplos de plastificantes adecuados incluyen, pero no estan limitados a, polietilenglicol; propilenglicol; glicerina;
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sorbitol; citrato de trietilo; citrato de tributilo; sebacato de dibutilo; aceites vegetales como aceite de ricino, aceite de colza, aceite de oliva y aceite de sesamo; surfactantes como polisorbatos, laurilsulfatos de sodio y sulfosuccinatos de dioctil-sodio; mono acetato de glicerol; diacetato de glicerol; triacetato de glicerol; gomas naturales; triacetina; citrato de acetiltributilo; dietiloxalato; dietilmalato; fumarato de dietilo; malonato de dietilo; ftalato de dioctilo; dibutilsuccinato; gliceroltributirato; monoestearato de glicerol; aceite de castor hidrogenado; trigliceridos y gliceridos sustituidos; y mezclas de los mismos.
En una realizacion, un plastificante adecuado puede usarse en una cantidad, en base al peso seco total del recubrimiento semipermeable, de alrededor del 0,1% a alrededor del 40%, por ejemplo de alrededor del 1% a alrededor del 30% o de alrededor del 5% a alrededor del 20%.
En una realizacion , un plastificante adecuado puede usarse en una cantidad, en base al peso seco total del recubrimiento protector, de alrededor del 0,1% a alrededor del 40%, es decir por ejemplo de alrededor del 1% a alrededor del 30% o de alrededor del 5% a alrededor del 20%.
En una realizacion, la proporcion de peso de la capa de recubrimiento semipermeable con la capa de recubrimiento protector en las partlculas de liberacion modificada es de alrededor de 10:90 a alrededor de 90:10, o de alrededor de 20:80 a alrededor de 80:20.
En una realizacion, las partlculas de liberacion modificada estan sustancialmente libres de pollmeros entericos, es decir, por ejemplo las partlculas de liberacion modificada contienen, en base al peso total de las partlculas de liberacion modificada, menos de alrededor del 1 por ciento o menos de alrededor del 0,25 por ciento de pollmeros entericos.
En una realizacion el ingrediente activo de liberacion modificada puede estar enlazado con una resina de intercambio ionico. Por ejemplo, el complejo farmaco-resina puede tratarse con un agente solvatante o impregnante que se anade mientras el ingrediente activo y la resina se estan mezclando o despues de que el ingrediente activo se enlazado con la resina. Ejemplos de agentes impregnantes adecuados incluyen, pero no estan limitados a, sorbitol, polietilenglicol, glicerol, propilenglicol, manitol, lactitol, lactosa, metilcelulosa y mezclas de los mismos. El agente impregnante puede estar presente en una cantidad de alrededor de 5 partes a alrededor de 50 partes por peso de la resina seca.
En una realizacion, puede anadirse un agente quelante a la forma de dosificacion para estabilizar el complejo farmaco-resina inhibiendo la oxidacion del complejo farmaco-resina. Los agentes quelantes adecuados incluyen, pero no estan limitados a, acido etilendiaminotetraacetico (EDTA) y sales de EDTA incluyendo, pero no limitado a, edetato de calcio disodico, edetato trisodico, edetato disodico y edetato sodico. El agente quelante puede estar presente en una cantidad de alrededor del 0,005 por ciento a alrededor del 10 por ciento por peso de la forma de dosificacion final.
Los nucleos de partlculas que contienen un ingrediente activo, que contienen ademas una primera capa de recubrimiento semipermeable por debajo de una segunda capa de recubrimiento protectora, producen una composicion de liberacion modificada que contiene, en base al peso seco total de dicha composicion de liberacion modificada, de alrededor del 1 por ciento a alrededor del 99 por ciento, por ejemplo de alrededor del 5 por ciento a alrededor del 80 por ciento de la primera capa de recubrimiento semipermeable; de alrededor del 5 por ciento a alrededor del 99 por ciento, por ejemplo de alrededor del 10 por ciento a alrededor del 90 por ciento de la segunda capa de recubrimiento protectora; y de alrededor del 5 por ciento a alrededor del 95 por ciento del nucleo de partlcula, por ejemplo de alrededor del 20 por ciento a alrededor del 80 por ciento del nucleo de partlcula.
El grosor de cada una de las dos capas de recubrimiento puede variar dependiendo de las propiedades de liberacion modificada deseadas, el ingrediente activo seleccionado, y similares, pero tlpicamente variaran de alrededor de 0,01 micras a alrededor de 500 micras, por ejemplo de alrededor de 0,1 micras a alrededor de 100 micras.
El peso seco por area de superficie de la primera capa de recubrimiento en las partlculas es de alrededor de 0,1 mg/cm2 a alrededor de 10 mg/cm2, es decir por ejemplo de alrededor de 0,5 mg/cm2 a alrededor de 5 mg/cm2. El peso seco por area de superficie de la segunda capa de recubrimiento en las partlculas es de alrededor de 0,1 mg/cm2 a alrededor de 10 mg/cm2, por ejemplo de alrededor de 0,5 mg/cm2 a alrededor de 8 mg/cm2.
La ganancia de peso de los nucleos de partlculas de ingredientes activos despues de la adicion de la primera capa de recubrimiento semipermeable a los mismos es, en base al peso seco de los nucleos de partlculas de ingredientes activos sin recubrir, de alrededor del 1 por ciento a alrededor del 200 por ciento, por ejemplo, de alrededor del 20 por ciento a alrededor del 150 por ciento. La ganancia de peso de los nucleos de partlculas de ingredientes activos despues de la adicion de la segunda capa de recubrimiento protectora es, en base al peso seco de los nucleos de partlculas de ingredientes activos recubiertos con la primera capa de recubrimiento semipermeable, de alrededor del 25 por ciento a alrededor del 400 por ciento, por ejemplo de alrededor del 40 por
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ciento a alrededor del 400 por ciento.
El recubrimiento semipermeable y el recubrimiento de capa protectora pueden aplicarse a los nucleos de partlculas de ingredientes activos a traves de cualquier metodo adecuado conocido en la tecnica. Los metodos de recubrimiento adecuados incluyen granulacion de alta cizalladura, granulacion de lecho fluido, por ejemplo granulacion de rotor, recubrimiento de lecho fluido, recubrimiento de wurster, coaccervacion, secado por pulverizacion, congelation por pulverization, y similares y se describen en, por ejemplo, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets Volumen 3, editado por Herbert A. Lieberman and Leon Lachman, Capltulos 2, 3, y 4 (1982).
En una realization, los nucleos de partlculas de ingredientes activos pueden recubrirse primero con la capa semipermeable usando recubrimiento de lecho fluido wurster, despues recubrirse usando recubrimiento de lecho fluido wurster con una capa protectora enterica. Los materiales de recubrimiento pueden rociarse en las partlculas a traves de una solution o dispersion que contiene solventes incluyendo pero no limitado a agua, etanol, metanol, acetona, hexano, ciclohexano, cloruro de metileno, isopropanol y mezclas de los mismos. Ver por ejemplo, Patente de Estados Unidos 4.847.077.
En una realizacion el diametro medio de las partlculas de ingredientes activos sin recubrir es de alrededor de 20 micras a alrededor de 400 micras, o de alrededor de 20 micras a alrededor de 300 micras. En una realizacion, el diametro medio de las partlculas de ingredientes activos recubiertos con la primera capa de recubrimiento es de alrededor de 20 a alrededor de 80 micras, por ejemplo de alrededor de 50 micras a alrededor de 400 micras, y el diametro medio de las partlculas de ingredientes activos recubiertos con tanto la primera como la segunda capas de recubrimiento es de alrededor de 50 a alrededor de 100 micras, por ejemplo de alrededor de 100 micras a alrededor de 400 micras.
La forma de dosificacion de la presente invention contiene uno o mas agentes o ingredientes activos. Los ingredientes activos adecuados incluyen de manera amplia, por ejemplo, productos farmaceuticos, minerales, vitaminas y otros nutraceuticos, agentes de higiene bucal, saborizantes y mezclas de los mismos. Los productos farmaceuticos adecuados incluyen analgesicos, agentes antiinflamatorios, antiartrlticos, anestesicos, antihistamlnicos, antitusivos, antibioticos, agentes antiinfecciosos, antivirales, anticoagulantes, antidepresivos, agentes antidiabeticos, antiemeticos, antiflatulentos, antifungicos, antiespasmodicos, supresores del apetito, broncodilatadores, agentes cardiovasculares, agentes del sistema nervioso central, estimulantes del sistema nervioso central, descongestionantes, anticonceptivos orales, diureticos, expectorantes, agentes gastrointestinales, preparaciones para la migrana, productos para el mareo, mucollticos, relajantes musculares, preparaciones para la osteoporosis, polidimetilsiloxanos, agentes respiratorios, somnlferos, agentes del tracto urinario y mezclas de los mismos.
Los saborizantes adecuados incluyendo mentol, menta, sabores de menta, sabores de frutas, chocolate, vainilla, sabores de chicle, sabores de cafe, sabores de licor y combinaciones y similares.
Ejemplos de agentes gastrointestinales adecuados incluyen antiacidos como carbonato de calcio, hidroxido de magnesio, oxido de magnesio, carbonato de magnesio, hidroxido de aluminio, bicarbonato sodico, carbonato sodico de dihidroxialuminio; laxantes estimulantes, como bisacodilo, cascara sagrada, danthron, senna, fenolftalelna, aloe, aceite de ricino, acido ricinoleico y acido dehidrocolico, y mezclas de los mismos; antagonistas del receptor H2, como famotadina, ranitidina, cimetadina, nizatidina; Inhibidores de bomba de protones como omeprazol o lansoprazol; citoprotectores gastrointestinales, como sucraflato y misoprostol; procineticos gastrointestinales, como prucaloprida, antibioticos para H. pylori, como claritromicina, amoxicilina, tetraciclina y metronidazol; antidiarreicos, como difenoxilato y loperamida; glicopirrolato; antiemeticos, como ondansetron, analgesicos, como mesalamina.
Ejemplos de polidimetilsiloxanos adecuados, que incluyen pero no estan limitados a, dimeticona y simeticona, son los divulgados en las Patentes de Estados Unidos N° 4.906.478, 5.275.822 y 6.103.260.
Como se usa en la presente, el termino "simeticona" se refiere a la clase mas amplia de polidimetilsiloxanos, incluyendo pero no limitado a simeticona y dimeticona.
En una realizacion de la invencion, al menos un ingrediente activo puede seleccionarse de bisacodilo, albuterol, famotadina, ranitidina, cimetidina, prucaloprida, difenoxilato, loperamida, lactasa, mesalamina, bismuto, antiacidos y sales farmaceuticamente aceptables, esteres, isomeros, y mezclas de los mismos.
En otra realizacion, al menos un ingrediente activo se selecciona de analgesicos, antiinflamatorios y antipireticos, por ejemplo farmacos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) incluyendo a) derivados de acido propionico, por ejemplo, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno y similares; b) derivados de acido acetico, por ejemplo indometacina, diclofenaco, sulindac, tolmetina, y similares; c) derivados de acido fenamico, por ejemplo, acido mefenamico, acido meclofenamico, acido flufenamico y similares; d) derivados del acido bifenilcarboxllico, por ejemplo, diflunisal, flufenisal y similares; e) oxicams, por ejemplo, piroxicam, sudoxicam, isoxicam, meloxicam y similares; f) NSAIDs selectivos de ciclooxigenasa-2 (COX-2); g) aspirina y h) sales farmaceuticamente aceptables de
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los anteriores.
En una realizacion particular, al menos un ingrediente activo se selecciona de NSAID derivados de acido propionico, que son farmacos antiinflamatorios analgesicos/no esteroideos farmaceuticamente aceptables que tienen un -CH(CH3)COOH o -CH2CH2COOH libre o un grupo de sal farmaceuticamente aceptable, como as-CH(CH3)COO- Na+ o CH2CH2COO-Na+, que se unen tlpicamente directamente o a traves de una funcionalidad de carbonilo a un sistema de anillos, preferiblemente un sistema de anillos aromatico.
Ejemplos de derivados de acido propionico utiles incluyen ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, naproxeno sodico, fenbufeno, flurbiprofeno, fenoprofeno, fenoprofeno calcico, flurbiprofeno, tiaprofeno, oxaprozina, fenbuprofeno, cetoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carpofen, oxaprofeno, pranoprofeno, microprofeno, tioxaprofeno, suprofeno, alminoprofeno, acido tiaprofenico, fluprofeno , acido buclolico, y sales farmaceuticamente aceptables, derivados y combinaciones de los mismos.
En una realizacion de la invencion , el derivado de acido propionico se selecciona de ibuprofeno, cetoprofeno, flubiprofeno, y sales farmaceuticamente aceptables y combinaciones de los mismos.
En otra realizacion, el derivado de acido propionico es ibuprofeno, acido 2-(4-isobutilfenil) propionico, o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos como sal de arginina, lisina o histidina de ibuprofeno. Otras sales farmaceuticamente aceptables de ibuprofeno se describen en las Patentes U.S. N° 4.279.926, 4.873.231, 5.424.075 y 5.510.385.
En otra realizacion particular de la invencion, al menos un ingrediente activo puede seleccionarse de acetaminofeno, acido acetilsalicllico, ibuprofeno, naproxeno, cetoprofeno, flurbiprofeno, diclofenaco, ciclobenzaprina, meloxicam, rofecoxib, celecoxib y sales farmaceuticamente aceptables, esteres, isomeros y mezclas de los mismos.
En otra realizacion particular de la invencion, al menos un ingrediente activo puede seleccionarse de pseudoefedrina, fenilefrina, fenilpropanolamina, clorfeniramina, dextrometorfano, difenhidramina, clofedianol, astemizol, terfenadina, fexofenadina, loratadina, desloratadina, cetirizina, mezclas de los mismos y sales farmaceuticamente aceptables, esteres, isomeros y mezclas de los mismos.
En una realizacion particular el ingrediente activo en la porcion de liberation modificada se selecciona de fenilefrina, pseudoefedrina, dextrometorfano, difenhidramina, clorfeniramina y mezclas de los mismos.
En otra realizacion particular, al menos un ingrediente activo es un NSAID o una sal farmaceuticamente aceptable del mismos, y el otro ingrediente activo en la porcion de liberacion modificada es fenilefrina y/o pseudoefedrina.
En otra realizacion particular, la solubilidad del ingrediente activo en la porcion de liberacion modificada es mayor de alrededor de 5 mg/ml en agua y la solubilidad del ingrediente activo en la porcion de liberacion inmediata es menor de alrededor de 5 mg/ml en agua.
En una realizacion, una cantidad terapeuticamente efectiva del ingrediente o ingredientes activos puede estar presente en un "volumen de dosis unitaria", que puede estar en la forma de, por ejemplo, un polvo. "Cantidad terapeuticamente efectiva", como se usa en la presente, es una cantidad de ingrediente activo que produce la respuesta terapeutica deseada tras la administration oral. Alguien experto en la tecnica puede determinar facilmente la "cantidad terapeuticamente efectiva" de un ingrediente activo para un paciente dado considerando factores como, por ejemplo, el ingrediente activo particular que se esta administrando; la caracterlsticas de biodisponibilidad del ingrediente activo; el regimen de dosis deseado; la edad y peso del paciente; y similares. Como se usa en la presente, una "dosis unitaria" puede ser cualquier cantidad conveniente (es decir, uno a dos comprimidos) para administrar oralmente una dosis de un producto dado a un paciente.
En esta realizacion, la "dosis unitaria" se acompana tlpicamente por direcciones de dosificacion, que instruyen al paciente a tomar una cantidad del ingrediente activo que puede ser un multiplo de la dosis unitaria dependiendo de, por ejemplo, la edad o peso del paciente. Tlpicamente la dosis unitaria contendra una cantidad de ingrediente activo que es terapeuticamente efectiva para el paciente mas pequeno, por ejemplo un comprimido.
De acuerdo con la invencion, una forma de dosificacion que contiene NSAID puede proporcionarse un mamlfero con necesidad de tratamiento, en particular tratamiento de alivio del dolor, en una unica administracion que proporciona la liberacion del ingrediente activo en la sangre durante un periodo de tiempo extendido, por ejemplo durante un periodo de alrededor de4 horas a alrededor de 6 horas. En el momento cero, se proporciona una dosis inicial del NSAID, es decir se administra, al mamlfero a traves de los ingredientes activos en la porcion de dosis de liberacion inmediata. El segundo ingrediente activo se libera entonces en la sangre a traves de alrededor de las cuatro a alrededor de 6 horas siguientes desde la administracion inicial de la formulation que contiene el ingrediente activo a traves de los ingredientes activos en la porcion de liberacion modificada. En otras palabras, la formulacion
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todavla mantiene el segundo ingrediente activo sin disolver despues de alrededor de cuatro a alrededor de seis horas desde la administracion inicial.
Al poner en practica la presente invention, la forma de dosificacion puede estar compuesta de, en base al peso total del ingrediente activo, de alrededor del 0,01 por ciento a alrededor del 80 por ciento, es decir por ejemplo de alrededor del 5 por ciento a alrededor del 70 por ciento o de alrededor del 1 por ciento a alrededor del 50 por ciento, de una portion de partlcula de dosis de liberation inmediata del primer ingrediente activo; y de alrededor del 0,01 por ciento a alrededor del 30 por ciento, es decir, de alrededor del 0,01 por ciento a alrededor del 15 por ciento de una porcion de dosis de liberacion modificada del segundo ingrediente activo con doble recubrimiento. Como se usa en la presente, "porcion" significara la cantidad de ingrediente activo identificado junto con cualquier componente adicional, pero no incluira la matriz u otro vehlculo seco en el que se pueden combinar las partlculas de dosis de liberacion inmediata. La forma de dosificacion puede estar compuesta, en base al peso total de la forma de dosificacion, de alrededor del 1 por ciento a alrededor del 99 por ciento, es decir por ejemplo de alrededor del 10 por ciento a alrededor del 90 por ciento, de una matriz.
La forma de dosificacion puede estar compuesta de, en base al peso total de la forma de dosificacion, alrededor del 0,01 por ciento a alrededor del 90 por ciento, es decir por ejemplo de alrededor del 1 por ciento a alrededor del 80 por ciento del primer ingrediente activo; y de alrededor del 0,005 por ciento a alrededor del 20 por ciento, es decir por ejemplo de alrededor del 0,01 por ciento a alrededor del 10 por ciento del segundo ingrediente activo.
La porcion de dosis de liberacion inmediata y la porcion de dosis de liberacion modificada pueden combinarse con excipientes de matriz apropiados conocidos en la tecnica para formar las formas de dosificacion de la presente invencion, como por ejemplo: una forma de dosificacion solida o semisolida. En una realization, ya sean las partlculas de ingredientes activos de liberacion inmediata o las partlculas de ingredientes activos de liberacion modificada con doble recubrimiento se combinan primero con un excipiente de matriz, despues las partlculas de ingredientes activos restantes se anaden a la misma. En realizaciones en las que las formas de dosificacion se hacen por compresion, los excipientes de matriz adecuados incluyen rellenos, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes y similares, y mezclas de los mismos como se conoce en la tecnica y se expone con anterioridad. en general, el orden de adicion de los componentes no es crltico.
En una realizacion, la porcion de liberacion modificada y la porcion de liberacion inmediata se distribuyen sustancialmente homogeneamente en la matriz de la forma de dosificacion. En otra realizacion, la forma de dosificacion esta en la forma de un comprimido multicapa, con una capa estando compuesta de la porcion de liberacion modificada y una segunda capa estando compuesta de la porcion de liberacion inmediata. Los metodos para hacer formas de dosificacion multicapa son conocidos generalmente en la tecnica y se divulgan en, por ejemplo, Patente de Estados Unidos N° 6.254.886.
Los ingredientes opcionales adecuados en la matriz de la forma de dosificacion pueden incluir, sin limitation, antioxidantes, tensioactivos; azucares; Sustancias tamponantes tales como acido cltrico y citrato sodico; glicina y acido clorhldrico, fosfato de sodio y fosfato de potasio; conservantes y agentes bacteriostaticos como esteres de acido p-hidroxibenzoico; colorantes; varios saborizantes y edulcorantes usados comunmente en productos farmaceuticos, y mezclas de los mismos.
Ejemplos de edulcorantes adecuados incluyen, pero no estan limitados a cualquier agente edulcorante conocido como azucares, alcoholes de azucares, edulcorantes de alta intensidad y mezclas de los mismos. Los azucares adecuados incluyen, pero no estan limitados a sacarosa, dextrosa, jarabe de malz de alta fructosa y maltosa. Los alcoholes de azucares adecuados incluyen, pero no se limitan a sorbitol, xilitol y manitol. Los edulcorantes de alta intensidad adecuados incluyen, pero no estan limitados a sucralosa, aspartamo, sacarina y acesulfamo K.
En una realizacion, la forma de dosificacion puede contener opcionalmente conservantes antimicrobianos que tienen una actividad dentro del intervalo de pH deseado de la forma de dosificacion. Los conservantes utiles en tales suspensiones farmaceuticas incluyen, pero no estan limitados a, benzoato de sodio, sorbato de potasio, sales de edetato (tambien conocidas como sales de acido etilendiaminotetraacetico, o EDTA, tales como edetato de disodio) y parabenos (como esteres de acido p-hidroxibenzoicode metilo, etilo, propilo y butilo). Los conservantes enumerados anteriormente son ejemplares, pero cada conservante debe evaluarse en una base emplrica, en cada formulation, para asegurar la compatibilidad y eficacia del conservante. Los metodos para evaluar la eficacia de conservantes en formulaciones farmaceuticas se conocen por los expertos en la tecnica.
En ciertas realizaciones opcionales, la forma de dosificacion de la invencion puede emplear un surfactante para su uso como un agente humectante para ayudar en la dispersion de ciertos agentes activos hidrofobos. En ciertas otras realizaciones, la forma de dosificacion de la invencion puede estar sustancialmente libre de surfactante. Como se usa en la presente, "sustancialmente libre de surfactante" significara que el nucleo de la forma de dosificacion contiene menos de alrededor del 0,1%, por ejemplo menos de alrededor del 0,05% de un surfactante.
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Ejemplos de surfactantes adecuados incluyen, pero no estan limitados a, esteres de oleato de sorbitan, como monooleato de polioxietilensorbitan tambien conocido como polisorbato 80.
En una realization alternativa en la que la forma de dosificacion se hace por compresion y confiere adicionalmente liberation modificada del ingrediente activo sin recubrir contenido en la misma, la matriz puede contener adicionalmente un excipiente comprimible modificador de la liberacion. La cantidad del excipiente comprimible modificador de la liberacion dependera de, por ejemplo, el tipo y cantidad del segundo ingrediente activo seleccionado, la liberacion modificada deseada, y similares, pero variara tlpicamente, en base al peso seco total de la forma de dosificacion, de alrededor del 0,5 por ciento a alrededor del 80 por ciento, es decir por ejemplo de alrededor del 1 por ciento a alrededor del 30 por ciento.
Ejemplos de excipientes comprimibles modificadores de la liberacion adecuados incluyen, pero no estan limitados a, materiales hidrofilos erosionables hinchables, materiales comestibles insolubles, pollmeros dependientes del pH y similares, y mezclas de los mismos.
Los materiales hidrofilos erosionables hinchables adecuados para su uso como excipientes comprimibles modificadores de la liberacion incluyen, pero no estan limitados a, derivados de celulosa hinchables en agua, polialquilenglicoles, oxidos termoplasticos de polialquileno, pollmeros acrllicos, hidrocoloides, arcillas, almidones gelificantes y pollmeros reticulados hinchables, y derivados, copollmeros y combinaciones de los mismos. Ejemplos de derivados de celulosa hinchables en agua adecuados incluyen, pero no estan limitados a, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa reticulada, hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), hidroxisopropilcelulosa, hidroxibutilcelulosa, hidroxifenilcelulosa, hidroxietilcelulosa (HEC), hidroxipentilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa, e hidroxipropiletilcelulosa. Ejemplos de glicoles de polialquilenglicoles adecuados incluyen, pero no estan limitados a polietilenglicol. Ejemplos de oxidos de polialquileno termoplasticos incluyen, pero no estan limitados a poli (oxido de etileno). Ejemplos de pollmeros acrllicos incluyen, pero no estan limitados a, copollmero de metacrilatodivinilbenceno potasico, polimetilmetacrilato, homopollmeros y copollmeros de acido acrllico reticulados de alto peso molecular disponibles de Noveon Chemicals bajo el nombre comercial "CARBOPOL", que tienen una viscosidad mayor de alrededor de 50.000 centipoises cuando se prueban usando un Brookfield RVT Viscometer a 25°C, usando el huso N° 7, cuando se dispersan en una solution basica, y similares. Ejemplos de hidrocoloides adecuados incluyen, pero no estan limitados a, alginatos, agar, goma guar, goma de algarroba, carragenano kappa, carragenano iota, tara, goma arabiga, tragacanto, pectina, goma xantana, goma gellan, maltodextrina, galactomanano, pusstulano, laminarina, escleroglucano, goma arabiga, inulina, pectina, gelatina , whelan, rhamsan, zooglan, metilano, quitina, ciclodextrina, quitosano y mezclas de los mismos. Ejemplos de ceras adecuadas incluyen, pero no estan limitadas a, esmectitas como bentonita, caolln y laponita; trisilicato de magnesio; silicato de magnesio y aluminio; y similares, y derivados y mezclas de los mismos. Ejemplos de almidones gelificantes adecuados incluyen, pero no estan limitados a almidones hidrolizados con acido, almidones hinchables como glicolato de almidon sodico, y derivados de los mismos. Ejemplos de pollmeros reticulados hinchables incluyen polivinilpirrolidona reticulada, agar reticulado y carboximetilcelulosa sodica reticulada.
Los materiales comestibles insolubles adecuados incluyen, pero no estan limitados a, pollmeros insolubles en agua, materiales hidrofobos de fusion baja, y copollmeros y mezclas de los mismos. Ejemplos de pollmeros insolubles en agua adecuados incluyen, pero no estan limitados a, etilcelulosa, alcoholes polivinllicos, acetato de polivinilo, policaprolactonas, acetato de celulosa y sus derivados, acrilatos, metacrilatos, copollmeros de acido acrllico; y similares y derivados, copollmeros, y combinaciones de los mismos. Los materiales hidrofobos de fusion baja adecuados incluyen, pero no estan limitados a, grasas, esteres de acidos grasos, fosfollpidos y ceras. Ejemplos de grasas adecuadas incluyen, pero no estan limitadas a, aceites vegetales hidrogenados como por ejemplo manteca de cacao, aceite de almendra de palma hidrogenado, aceite de semilla de algodon hidrogenado, aceite de girasol hidrogenado y aceite de soja hidrogenado; y acidos grasos libres y sus sales. Ejemplos de esteres de acidos grasos incluyen, pero no estan limitados a, esteres de acidos grasos de sacarosa, mono, di y trigliceridos, behenato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, monoestearato de glicerilo, triestearato de glicerilo, trilaurilato de glicerilo, miristato de glicerilo, GlycoWax-932, gliceridos lauroil macrogol-32 y gliceridos estearoil macrogol-32. ejemplos de fosfollpidos adecuados incluyen fosfotidil colina, fosfotidil sereno, fosfositidil enositol,y acido fosfotldico. Ejemplos de ceras adecuadas incluyen, pero no estan limitadas a, cera de carnauba, cera de espermaceti, cera de abejas, cera de candelilla, cera de goma laca, cera microcristalina y cera de parafina; mezclas que contienen grasa como chocolate; y similares.
Los pollmeros dependientes del pH adecuados para su uso como excipientes modificadores de la liberacion incluyen, pero no estan limitados a, derivados de celulosa entericos, por ejemplo ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa; resinas naturales tales como goma laca y zelna; derivados de acetato entericos como por ejemplo ftalato de polivinilacetato, ftalato de acetato de celulosa, acetato de dimetilcelulosa de acetaldehldo; y derivados de acrilato entericos como por ejemplo pollmeros basados en polimetacrilato como poli(acido metacrllico, metacrilato de metilo) 1:2, que esta comercialmente disponible de Rohm Pharma GmbH bajo el nombre comercial "EUDRAGIT S", y poli(acido metacrllico, metacrilato de metilo) 1:1 que esta comercialmente disponible de Rohm Pharma GmbH bajo el nombre comercial "EUDRAGIT L", y similares, y derivados, sales, copollmeros, y combinaciones de los mismos.
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Los comprimidos compuestos de partlcuias de la presente invencion pueden hacerse por cualquier medio conocido en la tecnica. Los metodos convencionaies para la produccion de comprimidos inciuyen compresion directa ("mezcla en seco"), granulacion seca seguida por compresion, y granulacion humeda seguida por secado y compresion. Otros metodos incluyen el uso de tecnologla de rodillos compactadores como un quilsonador o rodillo de gota, o tecnologlas de moldeo, fundicion o extrusion. Todos estos metodos son bien conocidos en la tecnica, y se describen con detalle en, por ejemplo, Lachman, et al., "The Theory and Practice of Industrial Pharmacy," Capltulo 11, (3a Ed. 1986).
En una realization en las que los comprimidos estan formados por el metodo de compresion directa, una mezcla de nucleos de partlculas de ingredientes activos con doble recubrimiento, el segundo ingrediente activo, los componentes de la matriz y cualquier otro ingrediente opcional apropiado se compactan directamente. Despues de la mezcla, un volumen predeterminado de partlculas se llena en una cavidad de la matriz de una prensa de comprimidos rotatoria, que rota continuamente como parte de una "mesa de matrices" desde la position de llenado a una posicion de compactacion. Las partlculas se compactan entre un troquel superior y un troquel inferior a una posicion de eyeccion, en la que el comprimido resultante se empuja de la cavidad de la matriz por el troquel inferior y se gula a una tolva de eyeccion por una barra "de despegue" estacionaria.
En realizaciones en las que se desea comprimido masticable, el grado de compactacion de las partlculas se controla de tal manera que los comprimidos resultantes son relativamente suaves, es decir tienen una dureza de hasta alrededor de 15 kilopondios por centlmetro cuadrado (kp/cm2), por ejemplo de alrededor de 1 kp/cm2 a alrededor de 10 kp/cm2 o de alrededor de 2 kp/cm2 a alrededor de 6 kp/cm2. "Dureza" es un termino usado en la tecnica para describir la fuerza de rotura diametral como se mide por equipos de prueba de dureza farmaceuticos convencionales, como un probador de dureza Schleuniger. Para comparar los valores a traves de comprimidos de tamano diferente, la fuerza de ruptura se normaliza para el area de ruptura (que puede aproximarse a medida que el diametro del comprimido es mayor que el grosor). Este valor normalizado, expresado en kp/cm2, es referido algunas veces en la tecnica como resistencia a la traction del comprimido. Un debate general de las pruebas de dureza de comprimidos se encuentra en Leiberman et al., 2 Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, . 213 - 217, 327 - 329 (2a Ed. 1990)(en los sucesivo "Lieberman").
En una realizacion, la forma de dosificacion esta en la forma de una composition solida o semisolida y esta compuesta de, en base al peso total de la composicion solida o semisolida, de mas de alrededor del 0 por ciento a alrededor del 30 por ciento, por ejemplo de alrededor del 0,05 por ciento a alrededor del 20 por ciento, o de alrededor del 10 por ciento, o alrededor del 0,5 por ciento a alrededor del 5 por ciento, del primer ingrediente activo y de mas de alrededor del 0 por ciento a alrededor del 10 por ciento, por ejemplo alrededor del 0,01 por ciento a alrededor del 10 por ciento, o de alrededor del 0,03 por ciento a alrededor del 5 por ciento, del segundo ingrediente activo de liberacion modificada, que esta recubierto con las dos capas de recubrimiento anteriormente mencionadas.
En otra realizacion en la que el ingrediente activo de liberation inmediata es ibuprofeno, la cantidad del primer ingrediente activo en la portion de liberacion inmediata de la forma de dosificacion es, en base al peso total de la forma de dosificacion, de alrededor del 10 por ciento a alrededor del 80 por ciento, es decir, de alrededor del 20 por ciento a alrededor del 60 por ciento, y el segundo ingrediente activo de liberacion modificada es fenilefrina o pseudoefedrina, la cantidad del segundo ingrediente activo en la porcion de liberacion modificada de la forma de dosificacion es, en base al peso total de la forma de dosificacion, de alrededor del 0,005 por ciento a alrededor del 20 por ciento, es decir, por ejemplo de alrededor del 0,01 por ciento a alrededor del 10 por ciento.
Una realizacion de la presente invencion esta dirigida a una forma de dosificacion solida o semisolida que comprende, en base al peso total de la forma de dosificacion, de alrededor del 0,1 por ciento a alrededor del 80 por ciento, es decir, por ejemplo de alrededor del 1 por ciento a alrededor del 60 por ciento de la primera porcion de liberacion inmediata; de alrededor del 0,01 por ciento a alrededor del 30 por ciento, es decir, por ejemplo de alrededor del 0,01 por ciento a alrededor del 15 por ciento de la segunda porcion de liberacion modificada; y de alrededor del 1 por ciento a alrededor del 99 por ciento, por ejemplo de alrededor del 10 por ciento a alrededor del 90 por ciento de una matriz.
En una realizacion, la segunda porcion de liberacion modificada de la forma de dosificacion esta compuesta de, en base al peso seco total de la segunda porcion, de alrededor del 5 por ciento a alrededor del 80 por ciento, por ejemplo de alrededor del 5 por ciento a alrededor del 70 por ciento, de la primera capa de recubrimiento semipermeable; de alrededor del 10 por ciento a alrededor del 90 por ciento, por ejemplo de alrededor del 10 por ciento a alrededor del 80 por ciento de la segunda capa de recubrimiento protectora; y de alrededor del 1 por ciento a alrededor del 90 por ciento, por ejemplo de alrededor de alrededor del 1 por ciento a alrededor del 80 por ciento de los nucleos de partlculas de ingredientes activos.
De acuerdo con la presente invencion, la forma de dosificacion contiene, en base al peso total de la forma de dosificacion, de alrededor del 0,1 por ciento a alrededor del 90 por ciento, por ejemplo de alrededor del 1,0 por ciento a alrededor del 80 por ciento, del primer ingrediente activo de liberacion inmediata; y de alrededor del 0,005
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por ciento a alrededor del 20 por ciento, por ejemplo de alrededor del 0,01 por ciento a alrededor del 10 por ciento del segundo ingrediente activo de liberacion modificada.
Las formas de dosificacion de la presente invencion se pretende que liberen una cantidad efectiva de un primer ingrediente activo, como un NSAID, que tiene un ATDAIRD de alrededor de 5, en la misma forma de dosificacion como una cantidad efectiva de un segundo ingrediente activo, como fenilefrina o pseudoefedrina, que tiene un ATDAIRD de alrededor de 3 en una administracion de tal manera que ambos ingredientes activos pueden liberarse de la forma de dosificacion a traves del periodo ATDAIRD mas largo.
En ciertas realizaciones, la forma de dosificacion puede estar recubierta sustancialmente con una capa de sub-recubrimiento opcional, despues sustancialmente recubierta con una capa exterior. En formas de dosificacion que tienen un sub-recubrimiento, la forma de dosificacion puede contener el sub-recubrimiento en una cantidad, en base al peso de la forma de dosificacion sub-recubierta, de alrededor del 0,1 por ciento a alrededor del 10 por ciento, es decir, por ejemplo de alrededor del 0,5 por ciento a alrededor del 8 por ciento, o de alrededor del 1 por ciento a alrededor del 7 por ciento. El uso de sub-recubrimientos es bien conocido en la tecnica y se divulga en, por ejemplo, la Patente de Estados Unidos N° 3.185.626.
Cualquier composicion adecuada para recubrir con pellcula un comprimido puede usarse como un sub- recubrimiento de acuerdo con la presente invencion. Ejemplos de sub-recubrimientos adecuados se divulgan en las Patentes de Estados Unidos N° 4.683.256, 4.543.370, 4.643.894, 4.828.841, 4.725.441, 4.802.924, 5.630.871 y 6.274.162.
Adicionalmente los sub-recubrimientos adecuados incluyen uno o mas de los siguientes ingredientes: eteres de celulosa como hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxietilcelulosa; policarbohidratos como goma de xantano, almidon y maltodextrina; plastificantes que incluyen, por ejemplo, glicerina, polietilenglicol, propilenglicol, sebecato de dibutilo, citrato de trietilo, aceites vegetales como aceite de ricino, surfactantes como polisorbato-80, laurilsulfato de sodio y sulfosuccinato de dioctil-sodio; policarbonatos, pigmentos y opacificantes.
En una realizacion, el sub-recubrimiento puede estar compuesto de, en base al peso total de la forma de dosificacion sub-recubierta, de alrededor del 2 por ciento a alrededor del 8 por ciento, por ejemplo de alrededor del 4 por ciento a alrededor del 6 por ciento de un eter de celulosa soluble en agua y de alrededor del 0,1 por ciento a alrededor del 1 por ciento de aceite de ricino, como se divulga con detalle en la Patente de Estados Unidos N° 5.658.589.
En otra realizacion, el sub-recubrimiento puede estar compuesto de, en base al peso total del sub- recubrimiento, de alrededor del 20 por ciento a alrededor del 50 por ciento, por ejemplo, de alrededor del 25 por ciento a alrededor del 40 por ciento de HPMC; de alrededor del 45 por ciento a alrededor del 75 por ciento, por ejemplo, de alrededor del 50 por ciento a alrededor del 70 por ciento de maltodextrina;; y de alrededor del 1 por ciento a alrededor del 10 por ciento, por ejemplo, de alrededor del 5 por ciento a alrededor del 10 por ciento de PEG 400.
La capa de recubrimiento exterior de la dosificacion puede tener un recubrimiento modificador de liberacion o un recubrimiento de liberacion inmediata. En las formas de dosificacion que tienen un recubrimiento de liberacion inmediata, la forma de dosificacion puede contener el recubrimiento de liberacion inmediata en una cantidad, en base al peso de la forma de dosificacion final, de alrededor del 0,1 por ciento a alrededor del 20 por ciento, es decir, por ejemplo de alrededor del 0,5 por ciento a alrededor del 15 por ciento, o de alrededor del 0,5 por ciento a alrededor del 5 por ciento. En las formas de dosificacion que tienen un recubrimiento modificador de liberacion exterior, la forma de dosificacion puede contener el recubrimiento modificador de la liberacion en una cantidad, en base al peso de la forma de dosificacion final, de alrededor del 5 por ciento a alrededor del 60 por ciento, es decir, por ejemplo de alrededor del 10 por ciento a alrededor del 50 por ciento, o de alrededor del 15 por ciento a alrededor del 40 por ciento.
Ejemplos de recubrimientos modificadores de la liberacion adecuados incluyen pollmeros que forman pellculas como, por ejemplo, cualquiera de los materiales insolubles en agua anteriormente mencionados, pollmeros dependientes del pH, materiales hidrofilos, y copollmeros y mezclas de los mismos.
Ejemplos de recubrimientos de liberacion inmediata adecuados incluyen, pero no estan limitados a, recubrimientos comprendidos de pollmeros solubles en agua que forman pellculas, hidrocoloides adecuados, protelnas que forman pellculas y copollmeros y combinaciones de los mismos.
Los pollmeros solubles en agua que forman pellculas adecuados incluyen, pero no estan limitados a, pollmeros de vinilo solubles en agua como polivinilalcohol (PVA); policarbonatos solubles en agua como almidon de hidroxipropilo, almidon de hidroxietilo, pululano, almidon de metiletilo, almidon de carboximetilo, almidones pregelatinizados y almidones modificados formadores de pellculas; derivados de celulosa hinchables en agua como hidroxipropilcelulosa (HPC), hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), metilcelulosa (MC), hidroxietilmetilcelulosa (HEMC),
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hidroxibutilmetilcelulosa (HBMC), hidroxietiletilcelulosa (HEEC) e hidroxietilhidroxipropilmetil celulosa (HEMPMC); copollmeros solubles en agua como copollmeros de acido metacrllico y ester de metacrilato, polivinilalcohol y copollmeros de polietilenglicol, oxido de polietileno y polivinilpirrolidona y copollmeros; y derivados y mezclas de los mismos.
Las protelnas que forman pellculas adecuadas incluyen aquellas que pueden ser naturales o modificadas qulmicamente, e incluyen, pero no estan limitadas a gelatina, protelna de suero, protelnas miofibrilares, protelnas coagulables como albumina, caselna, caseinatos y aislados de caselna, protelna de soja y aislados de protelna de soja, zelna y pollmeros, derivados y mezclas de los mismos.
Ejemplos de hidrocoloides adecuados incluyen, pero no estan limitados a, alginatos, agar, goma guar, algarrobo, carragenano, tara, goma arabiga, tragacanto, pectina, xantano, gellan, maltodextrina, galactomanano, pusstulano, laminarina, escleroglucano, goma arabiga, inulina, pectina, whelan, rhamsan, zooglan, quitina, ciclodextrina, quitosano. Ejemplos de almidones gelificantes adecuados incluyen almidones hidrolizados con acido, y derivados y mezclas de los mismos.
En una realizacion de la invencion, el material del recubrimiento de liberacion inmediata esta compuesto de gelatina, que es una mezcla de protelnas derivadas de la clase albuminosa, que son normalmente solubles en agua caliente. Se usan comunmente dos tipos de gelatina -Tipo A y Tipo B-. La gelatina tipo A es un derivado de materias primas tratadas con acido. La gelatina Tipo B es un derivado de materias primas alcalinizadas. El contenido de humedad de gelatina, si como su fuerza gelificante, composition y condiciones de procesamiento de gelatina originales, determinan su temperatura de transition entre llquido y solido. La fuerza gelificante es una medida estandar de la fuerza de un gel de gelatina, y esta aproximadamente correlacionado con el peso molecular. La fuerza gelificante se define como el peso en gramos requerido para mover un embolo de plastico de media pulgada de diametro 4 mm en un gel de gelatina del 6,67% que se ha mantenido a 10° C durante 17 horas. En una realizacion preferida, el material fluido es una solution acuosa que comprende un 20% de gelatina de piel de cerdo de 275 de fuerza gelificante, 20% de gelatina de hueso de fuerza gelificante 250, y aproximadamente un 60% de agua.
En una realizacion, puede anadirse una tercera capa de recubrimiento, en la que las partlculas recubiertas resultantes contienen un primer recubrimiento semipermeable, un segundo recubrimiento enterico y un tercer recubrimiento elastico independiente del pH exterior para evitar la ruptura de las dos primeras capas de recubrimiento durante la compresion.
En otra realizacion en la que la capa de recubrimiento exterior de la partlcula con doble recubrimiento es enterica, la forma dosificacion puede estar en la forma de una suspension. En esta realizacion, la suspension puede comprender un NSAID sin recubrir en combination con el segundo ingrediente activo con doble recubrimiento. El vehlculo de la suspension puede comprender portadores bien conocidos en la tecnica incluyendo, pero no limitado a, glicerina, jarabe de malz de alta fructosa, propilenglicol; agentes estructurantes y de suspension como, pero no limitado a, hidrocoloides, goma de xantano, goma de algarroba, carragenano, almidon y almidon modificado; surfactantes como, pero no limitado a, polisorbato 80; edulcorantes como, pero no limitado a, sucralosa, aspartamo, acesulfamo potasico, sacarina; saborizantes; acidulantes, modificadores de pH y conservantes como, pero no limitado a, sorbato de potasio y parabenos.
En una realizacion, la forma de dosificacion esta en la forma de una composicion de suspension farmaceutica acuosa y esta compuesta de, en base al peso total del ingrediente activo por volumen (p/v o g/100ml) de la suspension farmaceutica acuosa, de mas de alrededor del 0 por ciento a alrededor del 30 por ciento, por ejemplo de alrededor del 0,05 por ciento a alrededor del 20 por ciento, o de alrededor del 0,5 por ciento a alrededor del 10 por ciento, o de alrededor del 0,5 por ciento a alrededor del 5 por ciento, del primer ingrediente activo y de mas de alrededor del 0 por ciento a alrededor del 10 por ciento, por ejemplo de alrededor del 0,01 por ciento a alrededor del 10 por ciento, o de alrededor del 0,03 por ciento a alrededor del 5 por ciento, del segundo ingrediente activo de liberacion modificada.
En otra realizacion en la que el primer ingrediente activo es ibuprofeno, la cantidad del primer ingrediente activo en la portion de liberacion inmediata de la forma de dosificacion de suspension es, en base al peso total del primer ingrediente activo por volumen (p/v) de la forma de dosificacion de suspension acuosa, de alrededor de 25 mg a alrededor de 400 mg, es decir, por ejemplo de alrededor de 50 mg a alrededor de 200 mg, por cucharadita de forma de dosificacion de suspension acuosa. En una realizacion en la que el segundo ingrediente activo es fenilefrina o pseudoefedrina, la cantidad del segundo ingrediente activo en la porcion de liberacion modificada de la forma de dosificacion de suspension es, en base al peso total del segundo ingrediente activo por volumen (p/v) de la forma de dosificacion de suspension acuosa, de alrededor de 1 mg a alrededor de 20 mg, es decir, por ejemplo de alrededor de 1 mg a alrededor de 10 mg, por cucharadita de forma de dosificacion de suspension acuosa.
En una realizacion, la segunda capa de recubrimiento exterior o la tercera capa de recubrimiento exterior posee una elongation al valor de ruptura de al menos alrededor del 50%, cuando las muestras de pellculas de esta
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capa se prueban independientemente de acuerdo con lo descrito en la medicion de prueba D882 de la American Society for Testing Materials (ASTM). De acuerdo con este metodo de prueba, una muestra de pellcula se moldea y corta en estampado usando un molde de estampado ASTM D1708, despues se inserta en una prensa como la Punch Press Model B No. 8463 como la producida por Naef Corporation. La muestra de pellcula se coloca despues entre dos pinzas en una analizador de texturas, como el modelo TA-XT2i (HR) disponible de Texture Technologies Corporation, que alarga la pellcula desde dos extremos y determina el porcentaje de valor de ruptura.
Una "cantidad efectiva" de un analgesico es una que proporciona alivio del dolor a un paciente. Por ejemplo, una dosis de adulto tlpica de ibuprofeno puede variar de alrededor de 2,9 a alrededor de 12 mg/kg de peso del paciente cada 4 a 6 horas, para una dosis diaria tlpica variando de alrededor de 11,6 a alrededor de 72 mg/kg/dla. Por lo tanto, la administracion de una cantidad efectiva de ibuprofeno a un adulto tlpico de 70 kg puede implicar la administracion una o dos veces al dla de un comprimido o multiples comprimidos que contienen de alrededor de 200 mg a alrededor de 2400 mg de la formulacion de la presente invencion, en donde un comprimido individual contiene, por ejemplo, alrededor de 200 mg de ibuprofeno. Una dosis pediatrica tlpica de ibuprofeno puede variar de alrededor de 5 a alrededor de 10 mg/kg dad cada 4 a 6 horas, para una dosis diaria tlpica variando de alrededor de 20 a alrededor de 60 mg/kg/dla. La administracion de una cantidad efectiva de ibuprofeno a un nino tlpico de 15 kg puede implicar la administracion una o dos veces al dla de un comprimido o multiples comprimidos que contienen de alrededor de 100 mg a alrededor de 600 mg de la formulacion de la presente invencion en donde un comprimido individual contiene, por ejemplo, alrededor de 100 mg de ibuprofeno.
Una "cantidad efectiva" de un descongestionante es una que proporciona alivio efectivo de la congestion, es decir una medicacion que deshace la congestion, como las de las vlas respiratorios y/o senos nasales, reduciendo la hinchazon. Por ejemplo, una dosis de adulto tlpica de fenilefrina puede variar de alrededor de 0,14 a alrededor de 0,29 mg/kg por peso del paciente dados cada 6 horas, o de alrededor de 10 mg a alrededor de 20 mg dados cada 6 horas a un adulto tlpico, con una dosis diaria tlpica variando de alrededor de 0,60 a alrededor de 1,0 mg/kg/dla, o de alrededor de 0,86 mg/kg/dla o alrededor de 60 mg de fenilefrina por dla para un adulto tlpico. Por lo tanto la administracion de una cantidad efectiva de fenilefrina a un adulto tlpico de 70 kg puede implicar la administracion diaria de una a cuatro veces de un comprimido o multiples comprimidos, en donde cada comprimido contiene de alrededor de 7,5 mg a alrededor de 30 mg, de una formulacion de la presente invencion, y en donde un comprimido individual puede contener, por ejemplo, alrededor de 15 mg de fenilefrina. Una dosis pediatrica tlpica de fenilefrina puede variar de alrededor de 0,25 a alrededor de 0,75 mg/kg dados cada 2 a 4 horas, o de alrededor de 3,75 mg a alrededor 11,25 mg dados cada 6 horas para un nino tlpico, para una dosis diaria tlpica que varla de alrededor de 1,0 a alrededor de 2,7 mg/kg/dla, o alrededor de 2 mg/kg/dla, o alrededor de 30 mg de fenilefrina por dla para el nino tlpico. La administracion de una cantidad efectiva de fenilefrina a un nino tlpico de 15 kg puede implicar la administracion de una a cuatro veces al dla de un comprimido o multiples comprimidos, en donde cada comprimido contiene de alrededor de 3,75 mg a alrededor de 15 mg de la formulacion de la presente invencion, y en donde un comprimido individual puede contener, por ejemplo, alrededor de 3,75 mg de fenilefrina.
En una realization, la administracion oral de las formas de dosificacion de la presente invencion proporciona al usuario con el primer ingrediente activo, como NSAIDs, en una dosis de liberation modificada que continua liberando el segundo ingrediente activo de la forma de dosificacion de tal manera que la duration de su efecto terapeutico sea comparable al del primer ingrediente activo.
En una realizacion, la forma de dosificacion solida o semisolida contiene una portion de liberacion inmediata que contiene tanto ibuprofeno como fenilefrina, y una porcion de liberacion modificada que contiene una cantidad adicional de fenilefrina. En esta realizacion, la forma de dosificacion puede contener, en base al peso total de la forma de dosificacion, de alrededor de 25 mg a alrededor de 400 mg, es decir, de alrededor de 50 mg a alrededor de 200 mg de una dosis de liberacion inmediata de ibuprofeno, y de alrededor de 2,5 mg a alrededor de 15 mg, es decir, por ejemplo de alrededor de 5 mg a alrededor de 10 mg de una dosis de liberacion inmediata de fenilefrina, y de alrededor de 2,5 mg a alrededor de 20 mg, es decir, por ejemplo de alrededor de 5 mg a alrededor de 15 mg de una dosis de liberacion modificada de fenilefrina.
Otra realizacion de la presente invencion esta dirigida a las formas farmaceuticas sujetas para su uso en un metodo para aliviar una congestion nasal y respiratoria en personas con necesidad de ello con la administracion oral de pseudoefedrina o fenileferina, as! como aliviar las condiciones asociadas como dolor de cabeza, dolor de articulaciones, pasajes nasales acuosos, ojos llorosos, congestion de los senos y dolor, tos, exudation excesiva de moco y bronquitis por medio de la administracion de las formas de dosificacion sujetas de la presente invencion a dichas personas.
En una realizacion particular la forma de dosificacion contiene una dosis de liberacion inmediata de ibuprofeno, una dosis de liberacion inmediata de cetirizina y una porcion de liberacion inmediata de un descongestionante como fenilefrina o pseudoefedrina. En esta realizacion, la dosis de cetirizina puede variar de alrededor de 5 mg a alrededor de 10 mg en una forma de dosificacion.
En una realizacion, los ingredientes activos pueden administrarse en una forma de dosificacion semisolida,
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como una capsula. En esta realizacion, las partlcuias de ingredientes activos de liberation modificada recubiertos comprenden, en base al peso total del relleno de la capsula, de alrededor del 0,1 por ciento a alrededor del 20, es decir, por ejemplo de alrededor del 0,1 por ciento a alrededor del 10 por ciento, y el ingrediente activo de liberacion inmediata comprende, en base al peso total del relleno de la capsula, de alrededor del 1 por ciento a alrededor del 60 por ciento, es decir, por ejemplo de alrededor del 5 por ciento a alrededor del 50 por ciento. Los materiales de relleno de la capsula pueden estar compuestos de, en base al peso total del relleno, de alrededor del 20 por ciento a alrededor del 80 por ciento, es decir, por ejemplo de alrededor del 30 por ciento a alrededor del 70 por ciento. En esta realizacion, pueden usarse materiales de relleno de la capsula adecuados incluyendo, pero no limitado a, agentes alcalinizantes, solventes y solubilizantes adecuados, y mezclas de los mismos.
Ejemplos de solventes y solubilizantes adecuados para su uso como excipientes de relleno incluyen, pero no estan limitados a, aceites vegetales; aceites y trigliceridos neutros; polietilenglicol; estearatos de polioxietileno; lecitina purificada; esteres de glicerol de acidos grasos; lecitina combinada en propilenglicol; capril-caproilo macrogol- 8-glicerido; caproil caproil macrogol- 8 gliceridos; aceite de ricino hidrogenado polietoxilado; y mezclas de los mismos.
Ejemplos de solventes y solubilizantes adecuados incluyen la clase qulmica de aceites vegetales incluyendo, pero no limitado a, trigliceridos y triacilgliceroles de aceite vegetal, y especlficamente, por ejemplo aceite de malz.
Los solventes y solubilizantes adecuados tambien incluyen la clase qulmica de gliceridos poliglicolizados, que incluye, pero no esta limitada a, lauril macrogol 32-gliceridos y esteroil macrogol 32-gliceridos, como los vendidos bajo el nombre comercial "Gelucire® 44/14" y "Gelucire® 50/13," disponibles de Gattefosse Corporation, as! como la clase qulmica de esteres de glicerol de acidos grasos como los venidos bajo el nombre comercial "Gelucire® 33/01," "Gelucire® 39/01," y "Gelucire® 43/01" disponibles de Gattefosse Corporation y mezclas de los mismos.
Los solventes y solubilizantes adecuados incluyen ademas la clase qulmica de aceites y trigliceridos neutros incluyendo, pero no limitado a, trigliceridos de cadena media, aceite de coco fraccionado, trigliceridos caprllico y caprico como los vendidos bajo el nombre comercial "Miglyol® 812" disponible de Condea Vista Corporation y mezclas de los mismos.
Los solventes y solubilizantes adecuados tambien incluyen la clase qulmica de lecitina de yema de huevo, de soja y vegetal purificada, que incluye pero no esta limitada a, fosfatidil colina, 1,2-diactil-sn-glicero-3-fosforil colina como las vendidas bajo el nombre comercial "Phospholipon® 90 G" disponible de American Lecithin Company, y mezclas de los mismos. Los solventes y solubilizantes adecuados tambien incluyen la clase qulmica de lecitina combinada en propilenglicol, que incluye pero no esta limitada a mezclas estandarizadas de fosfatidilcolina, propilenglicol, mono- y di- gliceridos, etanol, acidos grasos de soja y palmitato de ascorbilo, como los vendidos bajo el nombre comercial, "Phosal® 50 PG" disponible de American Lechitin Coporation.
Los solventes y solubilizantes adecuados tambien incluyen la clase qulmica de capril-caproil macrogol-8- glicerido y caproil caproil macrogol-8 gliceridos, como los vendidos bajo el nombre comercial "Labrasol®" disponible de Gattefosse Corporation, y mezclas de los mismos.
Los solventes y solubilizantes adecuados tambien incluyen la clase qulmica de aceite de ricino hidrogenado polietoxilado, que incluye pero no esta limitado a, oxiestearato de glicerol-polietilenglicol, como el vendido bajo el nombre comercial Cremophor® RH 40 disponible de BASF Corporation, y mezclas de los mismos.
Los agentes alcalinizantes adecuados incluyen, pero no estan limitados a, bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio, hidroxido de potasio, hidroxido de sodio y mezclas de los mismos.
En una realizacion de capsula rellena semisolida particular, el ibuprofeno puede estar presente en un estado solubilizado (es decir, por ejemplo disuelto en los materiales de relleno de la capsula) e las partlculas de liberacion modificada que contienen descongestionante pueden estar presentes en un estado dispersado (es decir, por ejemplo suspendidas en los materiales de relleno de la capsula).
Beneficiosamente, hemos descubierto inesperadamente como estabilizar eficazmente las caracterlsticas de liberacion de la portion de liberacion modificada de una forma de dosificacion solida o semisolida a lo largo de la vida util del producto y a lo largo del periodo de tratamiento. Especlficamente, hemos superado el desaflo de evitar la liberacion de ingrediente activo de las partlculas en el producto antes de la ingestion, a la vez que se permite la liberacion modificada del ingrediente activo de esas mismas partlculas en los fluidos gastrointestinales.
Hemos descubierto ademas como extender la duration del efecto terapeutico del segundo agente activo recubierto a una duracion comparable a la poselda por el primer agente activo sin recubrir superando la interaction entre el primer agente activo y el recubrimiento semipermeable en el segundo agente.
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Ventajosamente, las formulaciones de la presente invencion pueden usarse en una variedad de formatos incluyendo, por ejemplo, (i) formulaciones secas de dosis individuales medibles con precision; (ii) formulaciones granulares multidosis que tienen flexibilidad de dosis significativa obtenible midiendo la cantidad diferente de granulos a ser resuspendidos segun sea necesario; (iii) capsulas de relleno llquido; (iv) capsulas rellenas de polvo o granulares; (v) formas solidas masticables, (vi) capsulas llquidas rellenadas con semisolidos (vii) comprimidos recubiertos (viii) medicamentos timo capsula simulados y (vix) suspensiones o ellxires.
Ademas, como la formulacion es conveniente para administrar y tragar, y el numero de dosis diaria del ingrediente activo se reduce, se logra el cumplimiento por el paciente medio. Se anticipan beneficios adicionales en la practica pediatrica debido a la facilidad en la deglucion y administration.
Los siguientes ejemplos ilustran adicionalmente la invencion, pero no se pretende que limiten la invencion en ninguna manera.
Ejemplo 1: Preparacion de Nucleo de Particula Estratificado de Fenilefrina
Parte A: Preparation de Solution de Estratificacion de Fenilefrina
Se prepara una solucion de estratificacion disolviendo 1440,0 gramos de clorhidrato de fenilefrina en un recipiente de acero inoxidable de 5 litros que contiene 1600 g de agua purificada con mezclado usando un mezclador de laboratorio a 50 RPM durante al menos 30 minutos.
Parte B: Preparacion de Nucleo de Particula de Fenilefrina
Se colocan 5760 g de un almidon modificado disponible comercialmente de Grain Processing Corporation bajo el nombre comercial "Instant Pure-Cote®," y 800 g de cera de carnuba en una unidad de procesamientos de lecho fluido GPCG-5/9 de lecho fluido Glatt. Despues de rociar la solucion de estratificacion del Paso A en el sustrato de almidon durante aproximadamente 40 minutos a una temperatura de entrada de alrededor de 47° C y una tasa de rociado de alrededor de 55 g/minuto, los nucleos de partlculas resultantes se secan a 28° C. Los nucleos de partlculas secos resultantes contienen aproximadamente un 18,0% de fenilefrina y tienen un tamano de particula medio de aproximadamente 300 micras.
Ejemplo 2: Preparacion de Primera Solucion de recubrimiento Semipermeable de Etilcelulosa
Se prepara una solucion de recubrimiento disolviendo 350 gramos de etilcelulosa, que esta comercialmente disponible de Dow Chemical Corporation bajo el nombre comercial "Ethocel 10 CPS", y 87,5 g de sebacato de dibutilo (DBS), en un solvente que contiene, en base al peso total del solvente, 1531,25 g de acetona y 1531,25 g de alcohol isopropllico (una mezcla 50:50) bajo condiciones ambiente con mezclado usando un mezclador de laboratorio a 75 RPM durante al menos 60 minutos.
La solucion de recubrimiento resultante contiene, en base al peso total de la solucion de recubrimiento, alrededor del 10 % de etilcelulosa, alrededor del 2,5% de DBS, alrededor del 43,75% de acetona y alrededor del 43,75% de alcohol isopropllico. La solucion de recubrimiento resultante contiene alrededor del 12,5% de solidos compuestos de, en base al porcentaje de peso total de la solucion de recubrimiento seca, alrededor del 80 por ciento de etilcelulosa y alrededor del 20 por ciento de DBS.
Ejemplo 3: Preparacion de Segunda Solucion de Recubrimiento Protectora Independiente del pH
Se prepara una solucion de recubrimiento protectora dispersando 1000,0 g de dispersion de copollmeros de etilacrilato metilmetacrilato (30% de solidos), que esta comercialmente disponible de Rohm Pharma bajo el nombre comercial "Eudragit NE-30D", en 745,0 g de agua purificada con mezclado a 25 RPM bajo condiciones ambientales durante 5 minutos. Despues se anaden secuencialmente a la misma 3,1 g de una emulsion de simeticona, que es una emulsion no ionica diluible en agua disponible comercialmente de Dow Corporation como "Q7-2587" y que contiene un 30% de simeticona, 2,6 g de polisorbato-80 y 60,0 g de estearato calcico con mezclado a 50 rPm durante al menos 30 minutos.
La solucion de recubrimiento protectora resultante contiene, en base al peso total de la solucion de recubrimiento, alrededor del 55 por ciento de Eudragit NE-30D (30% del cual son solidos), alrededor del 0,17 por ciento de la emulsion de simeticona, alrededor del 0,14 por ciento de polisorbato-80, alrededor del 3 por ciento de estearato calcico y alrededor del 41 por ciento de agua purificada.
Las cantidades relativas de los solidos son, en base al porcentaje de peso total de la solucion de recubrimiento protectora seca, alrededor del 82 por ciento de Eudragit NE-30D, alrededor del 0,9 por ciento de la emulsion de simeticona, alrededor del 0,7 por ciento de polisorbato-80 y alrededor del 16,4 por ciento de estearato
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Ejemplo 4: Preparacion de Particulas Recubiertas con Fenilefrina con una Capa de Etilcelulosa Semipermeable Individual
Se colocan 1000.0 gramos de los nucleos de particulas de fenilefrina del ejemplo 1 en una unidad de recubrimiento Glatt GPCG-1/3 con la solucion de recubrimiento semipermeable de etilcelulosa de acuerdo con el Ejemplo 2 rociando la solucion a una tasa de alrededor de 16,0 g/min bajo condiciones de temperatura de producto de alrededor de 38-40° C, con una presion de aire de atomizacion de aproximadamente 2 bar. Los granulos de fenilefrina recubiertos resultantes contienen, en base al peso seco total de los granulos de fenilefrina recubiertos, alrededor del 30% de recubrimiento semipermeable. Las particulas recubiertas resultantes tienen un tamano de particula medio de aproximadamente 430 micras.
Ejemplo 5: Preparacion de Particulas de Fenilefrina Recubiertas, Recubiertas con una Capa Semipermeable y una Capa Protectora Exterior Independiente del pH
Se colocan 100.0 gramos de las particulas de fenilefrina recubiertas preparadas de acuerdo con el Ejemplo 4 en una unidad de recubrimiento Glatt GPCG-1/3 y se recubren con la solucion de recubrimiento protectora Eudragit NE-30D preparada de acuerdo con el Ejemplo 3 rociando la solucion a una tasa de alrededor de 9,0 g/min bajo condiciones de temperatura de producto de alrededor de 23 - 24° C, y con una presion de aire de atomizacion de alrededor de 2 bar. Los granulos de fenilefrina recubiertos resultantes contienen, en base al peso seco total de los granulos de fenilefrina con doble recubrimiento, alrededor del 27 por ciento de recubrimiento protector exterior. Las cantidades de ingredientes en las particulas con doble recubrimiento secas finales se muestran en la Tabla 1 siguiente:
Tabla 1: Formulacion de Particulas Recubiertas Secas
- Ingredientes
- Nombre comercial Porcentaje %(p/p)
- Fenilefrina HCl
- 9.2
- Almidon Instantaneo
- Pure-cote 36.6
- Cera de carnuba
- 5.1
- Etilcelulosa 10 CPS
- Ethocel 17.8
- Dibutil Sebecato
- 4.3
- Metacrilato de etilacrilato
- Eudragit NE-30D 22.0
- Emulsion de Simeticona
- 0.2
- Polisorbato-80
- Tween-80 0.2
- Estearato de calcio
- 4.4
- TOTAL
- 100.0
Ejemplo 6: Produccion de la Mezcla Base del Comprimido & Comprimidos comprimidos que contienen Ibuprofeno de Liberacion Inmediata y Fenilefrina Recubierta
Todos los materiales expuestos en la Tabla 2 siguiente (excepto por la fenilefrina recubierta y el ibuprofeno) se pasan manualmente a traves de un tamiz de malla 30. Los materiales tamizados, la fenilefrina recubierta y el ibuprofeno se colocan en un Mezclador en V de 4 cuartos, se mezclan durante 5 minutos, despues se descargan para dar la mezcla final como se expone en la Tabla 2:
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- Ingredientes
- Porcentaje (p/p) mg/tab
- Fenilefrina Recubierta (9.2% activa)*
- 32.94 217.39
- Ibuprofeno USP Grado 115 ^ m
- 30.30 200.00
- Crospovidona
- 0.75 4.95
- Celulosa Microcristalina (Avicel PH
- 5.00 33.00
- Lactosa
- 30.26 199.72
- Estearato de Magnesio
- 0.75 4.95
- TOTAL
- 100.0 660.0
- * Equivalente a un Dosis de 20 mg de Fenilefrina, acuerdo con el Ejemplo 5
- las particulas de fenilefrina recubiertas se producen de
La mezcla resultante se retira del mezclador y se comprime en una prensa de comprimidos rotatoria a 60 rpm usando utillaje de comprimido concavo extra profundo de 7/16 pulgadas para producir comprimidos que tienen un peso de alrededor de 660 mg y un intervalo de dureza de alrededor de 3 a alrededor de 7 kilopondios por la prueba de dureza establecida por Lieberman, y un grosor de alrededor de 0,300 a alrededor de 0,310 pulgadas.
Ejemplo 7: Preparacion de una Solucion de Capa Protectora Exterior Enterica (para su uso como Seaunda Capa de Recubrimiento Protectora)
Se prepara una solucion de recubrimiento dispersando 1947,3 g de dispersion de copollmero de metacrilato (30% solidos), que esta comercialmente disponible bajo el nombre comercial, "Eudragit L30D-55," de Rohm Pharma, en 1112,7 g de agua purificada con mezclado a 25 RPM bajo condiciones ambiente durante 5 minutos. Se anaden despues 23,5 g de monoestearato de glicerol y 58,9 g de trietilcitrato a la misma con mezclado a 50 RPM durante al menos 30 minutos.
La solucion de recubrimiento resultante contenla, en base a la solucion de recubrimiento humeda total, alrededor del 62 por ciento de Eudragit L30D-55 (30% de la cual son solidos), alrededor del 0,8 por ciento de monoestearato de glicerol, alrededor de 0,9 por ciento de trietilcitrato y alrededor del 35,4 por ciento de agua purificada.
Las cantidades relativas de solidos en la solucion de recubrimiento es, en base al porcentaje de peso total de la solucion de recubrimiento seca, de alrededor del 88 por ciento de Eudragit L30D-55, 4 por ciento de monoestearato de glicerol y 1,9 por ciento de trietilcitrato.
Ejemplo 8: Preparacion de Particulas de Fenilefrina Recubiertas, Recubiertas con una Capa Semipermeable y una Capa Protectora Enterica Exterior
Se colocan 1000.0 gramos de las particulas de fenilefrina recubiertas preparadas de acuerdo con el Ejemplo 4 en una unidad de recubrimiento Glatt GPCG-1/3 y se recubren con la solucion de recubrimiento protectora Eudragit NE-30D preparada de acuerdo con el Ejemplo 7 rociando la solucion a una tasa de alrededor de 15,0 g/min bajo condiciones de temperatura de producto de alrededor de 45° C a alrededor de 71° C, y con una presion de aire de atomizacion de alrededor de 2 bar. Los granulos de fenilefrina recubiertos resultantes contienen, en base al peso seco total de los granulos de fenilefrina con doble recubrimiento, alrededor del 40 por ciento del recubrimiento enterico protector exterior.
La cantidad de ingredientes en las particulas con doble recubrimiento secas finales se muestran en la Tabla 3.
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- Ingredientes
- Nombre Comercial Porcentaje%(p/p)
- Fenilefrina HCl
- 7.5
- Almidon Instantaneo
- Pure-cote 30.1
- Cera de carnuba
- 4.2
- Etilcelulosa 10 CPS
- Ethocel 14.6
- Dibutil Sebecato
- 3.6
- Copollmero de Metacrilato (Enterico
- Eudragit L30D55 35.1
- Monoestearato de Glicerol
- 1.4
- Trietil Citrato
- 3.5
- TOTAL
- 100.0
Ejemplo 9: Produccion de la Mezcla Base de Comprimidos & Comprimidos comprimidos que contiene Ibuprofeno de Liberacion Inmediata y Fenilefrina Recubierta (con Recubrimiento de Capa Exterior Enterica)
Todos los materiales expuestos en la Tabla 4 siguiente (excepto la fenilefrina encapsulada y el ibuprofeno) se pasan manualmente a traves de un tamiz de malla 30. Los materiales tamizados, la fenilefrina recubierta y el ibuprofeno se colocan en un Mezclador en V de 4 cuartos y se mezclan durante 5 minutos y se descargan para dar la mezcla final como se expone en la Tabla 4 siguiente:
Tabla 4: Componentes de la Mezcla Base del Comprimido
- Ingredientes
- Porcentaje (p/p) mg/tab
- Fenilefrina Recubierta (7.5% activa)*
- 40.40 266.67
- Ibuprofeno USP Grado 115 ^ m
- 30.30 200.00
- Crospovidona
- 0.75 4.95
- Celulosa Microcristalina (Avicel PH)
- 5.00 33.00
- Lactosa
- 22.79 150.43
- Estearato de Magnesio
- 0.75 4.95
- TOTAL
- 100.0 660.0
- * Equivalente a un Dosis de 20 mg de Fenilefrina, las particulas de fenilefrina recubiertas se producen de acuerdo con el Ejemplo 8
La mezcla resultante se comprime en una prensa de comprimidos rotatoria a 60 rpm usando utillaje de comprimido concavo extra profundo de 7/16 pulgadas para producir comprimidos que tienen un peso de 660 mg y un intervalo de dureza de alrededor de 3 a alrededor de 7 kilopondios por la prueba de dureza establecida por Lieberman, y un grosor de alrededor de 0,300 a alrededor de 0,310 pulgadas.
Ejemplo 10: Preparacion de Particulas de Fenilefrina Recubiertas, Recubiertas con una Capa Semipermeable, una Segunda Capa Enterica y una Capa Protectora Elastica Exterior
Se recubren 1000.0 g de la fenilefrina recubierta preparada de acuerdo con el Ejemplo 8 con la capa independiente del pH protectora preparada de acuerdo con el Ejemplo 3, para producir particulas recubiertas con 3 capas: una capa interna semipermeable de etilcelulosa, una capa intermedia enterica de Eudragit L-30D y una capa exterior independiente del pH de Eudragit NE30D como sigue:
La fenilefrina recubierta del Ejemplo 3 se coloca en una unidad de recubrimiento Glatt GPCG-1/3 y se recubre con la capa independiente del pH elastica de Eudragit NE30D rociando la solucion a una tasa de alrededor de 9,0 g/min bajo condiciones de temperatura de producto de alrededor de 23-24° C y con una presion de aire de atomizacion de alrededor de 2 bar. Los granulos de fenilefrina recubiertos resultantes contienen, en base al peso
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55
60
65
seco total de los granulos de fenilefrina, alrededor del 27 por ciento del recubrimiento independiente del pH protector exterior. La cantidad de ingredientes en las particulas con triple recubrimiento secas finales se muestran en la Tabla 5 siguiente:
Tabla 5: Formulacion de Particulas Recubiertas Secas
- Ingredientes
- Nombre comercial Porcentaje %(p/p)
- Fenilefrina HCl
- 5.5
- Almidon Instantaneo
- Pure-cote 22.0
- Cera de Carnuba
- 3.1
- Etilcelulosa 10 CPS
- Ethocel 10.7
- Dibutil Sebecato
- 2.6
- Copollmero de Metacrilato (Pollmero Enterico)
- Eudragit L30D55 25.7
- Monoestearato de Glicerol
- 1.0
- Trietil Citrato
- 2.6
- Metilmetacrilato de Etilacrilato
- Eudragit NE-30D 22.0
- Emulsion de Simeticona
- 0.2
- Polisorbato-80
- Tween-80 0.2
- Estearato de Calcio
- 4.4
- TOTAL
- 100.0
Ejemplo 11: Preparacion de Mezcla Base de Comprimidos y Comprimidos comprimidos que Contienen Ibuprofeno de Liberacion Inmediata y Fenilefrina Recubierta Triple
Todos los materiales expuestos en la Tabla 6 siguiente (excepto por la fenilefrina encapsulada y el ibuprofeno) se pasan manualmente a traves de un tamiz de malla 30. Los materiales tamizados, la fenilefrina recubierta y el ibuprofeno se colocan despues en un Mezclador en V de 4 cuartos y se mezclan durante 5 minutos y se descargan para dar la mezcla final.
Tabla 6: Componentes de la Mezcla Base del Comprimido
- Ingredientes
- Porcentaje (p/p) mg/tab
- Fenilefrina Recubierta (5.5% activa)*
- 55.10 363.63
- Ibuprofeno USP Grado 115 ^ m
- 30.30 200.00
- Crospovidona
- 0.75 4.95
- Celulosa Microcristalina (Avicel PH
- 5.00 33.00
- Lactosa
- 8.10 53.47
- Estearato de Magnesio
- 0.75 4.95
- TOTAL
- 100.0 660.0
- * Equivalente a un Dosis de 20 mg de Fenilefrina. Las particulas de fenilefrina recubiertas se producen de acuerdo con el Ejemplo 10.
La mezcla resultante se comprime en una prensa de comprimidos rotatoria a 60 rpm usando utillaje de comprimido concavo extra profundo de 7/16 pulgadas para producir comprimidos que tienen un peso de 660 mg y un intervalo de dureza de alrededor de 3 a alrededor de 7 kilopondios por la prueba de dureza establecida por Lieberman, y un grosor de alrededor de 0,300 a alrededor de 0,310 pulgadas.
Ejemplo 12: Preparacion de una Solucion de Recubrimiento Protectora Enterica Inversa
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se prepara una solucion de recubrimiento disolviendo 600 g de poli (butil metacrilato, (2-dimetilaminoetil) metacrilato, metil metacrilato) 1:2:1, que esta disponible comercialmente bajo el nombre comercial "Eudragit E100" de Rohm Pharma, en 6000 g de acetona con mezclado a 25 RPM bajo condiciones ambiente durante 5 minutos. Se anaden despues 66,67 g de trietilcitrato a la misma con mezclado a 50 RPM durante al menos 30 minutos.
La solucion de recubrimiento resultante contiene, en base al la solucion de recubrimiento humeda, alrededor del 9 por ciento de Eudragit E100, alrededor del 1 por ciento de trietilcitrato, y alrededor del 90 por ciento de acetona.
Ejemplo 13: Preparacion de Particulas de Fenilefrina Recubiertas, Recubiertas con una Capa Semipermeable y una Capa Protectora Enterica Inversa Exterior
Se colocan 1000.0 gramos de las particulas de fenilefrina recubiertas preparadas de acuerdo con el Ejemplo 4 en una unidad de recubrimiento Glatt GPCG-1/3 y se recubren con la solucion de recubrimiento protectora Eudragit E-100 preparada de acuerdo con el Ejemplo 12 rociando la solucion a una tasa de alrededor de 20 g/min bajo condiciones de temperatura de producto de alrededor de 28° C a alrededor de 35° C, y con una presion de aire de atomizacion de alrededor de 2 bar. Los granulos de fenilefrina recubiertos resultantes contienen, en base al peso seco total de los granulos de fenilefrina con doble recubrimiento, alrededor del 40 por ciento del recubrimiento enterico inverso protector exterior.
La cantidad de ingredientes en las particulas con doble recubrimiento secas finales se muestra en la Tabla 7.
Tabla 7: Formulacion de Particula Recubierta Seca
- Ingredientes
- Nombre Comercial Porcentaje%(p/p)
- Fenilefrina HCl
- 7.5
- Almidon Instantaneo
- Pure-cote 30.1
- Cera de carnuba
- 4.2
- Etilcelulosa 10 CPS
- Ethocel 14.6
- Dibutil Sebecato
- 3.6
- Copolimero de Metacrilato (Enterico Inverso)
- Eudragit 36.
- Trietil Citrato
- 4.0
- TOTAL
- 100.0
Ejemplo 14: Preparacion de una Capsula Rellena de Semisolidos que Contiene Ibuprofeno Solubilizado y Fenilefrina Recubierta
Se prepara un total de 200 g de mezcla de material de relleno calentando el polietilenglicol 400 y el polietilenglicol 3350 en las cantidades mostradas en la Tabla 8 a 60° C en un vaso de precipitados de acero inoxidable adecuado con mezclado manual hasta que se obtiene una solucion clara. Se anaden despues el hidroxido de potasio y el ibuprofeno a la misma con mezclado hasta que se disuelven. Se anade despues la fenilefrina recubierta con mezclado manual, y la mezcla resultante se llena en las cascaras de capsulas de gelatina duras que se entrelazan, y se sellan.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
- Ingredientes
- Porcentaje (p/p) mg/capsula
- Fenilefrina Recubierta (7.5% activa)*
- 29.63 266.67
- Ibuprofeno USP Grado70 ^ m
- 22.22 200.00
- Polietilenglicol 3350
- 41.67 375.00
- Polietilenglicol 400
- 4.81 43.33
- Hidroxido de Potasio en Polvo
- 1.88 15.00
- TOTAL
- 100.0 900.0
- * Fenilefrina Recubierta Preparada de acuerdo con el Eiemplo 13 y es equivalente a 20 mg de clorhidrato
- de fenilefrina
Ejemplo 15: Preparacion de una Capsula Rellena Semisolida que Contiene Ibuprofeno Suspendido y Fenilefrina Recubierta
Se preparan un total de 200 g de mezcla de material de relleno mezclando manualmente jarabe de maiz con alta fructuosa en la cantidad mostrada en la Tabla 9 en un vaso de precipitados de acero inoxidable adecuado, despues se anade el ibuprofeno y la fenilefrina recubierta a la misma con un mezclado manual. La mezcla resultante se llena en las cascaras de capsulas de gelatina duras que se entrelazan, y se sellan.
Tabla 9: Componentes de Relleno de Mezcla de Capsula Semisolida
- Ingredientes
- Porcentaje (p/p) mg/capsula
- Fenilefrina Recubierta (7.5% activa)*
- 29.63 266.67
- Ibuprofeno USP Grado70 ^ m
- 22.22 200.00
- Jarabe de maiz con alta fructuosa
- 48.14 433.3
- TOTAL
- 100.0 900.0
- * Fenilefrina Recubierta Preparada de acuerdo con el Eiemplo 8 y es equivalente a 20 mg de clorhidrato de fenilefrina
Claims (25)
- 5101520253035404550556065Reivindicaciones1. Una forma de dosificacion farmaceutica solida o semisolida que comprende:a) una primera porcion que contiene un primer ingrediente activo compuesto de un NSAID y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde el primer ingrediente activo se libera de la forma de dosificacion de una manera sustancialmente inmediata tras el contacto de la forma de dosificacion con un medio de disolucion; yb) una segunda porcion que contienei. nucleos de partlculas compuestos de un segundo ingrediente activo, que es diferente del primer ingrediente activo;ii. una capa de recubrimiento semipermeable que cubre sustancialmente dichos nucleos de partlculas para formar partlculas recubiertas; yiii. una capa de recubrimiento protectora que cubre sustancialmente dichas partlculas recubiertas,en la que el segundo ingrediente activo se libera de la segunda porcion en una manera de liberacion modificada tras el contacto de la forma de dosificacion con el medio de disolucion, y en la que la duracion del efecto terapeutico del segundo ingrediente activo como se libera de la segunda porcion de la forma de dosificacion es sustancialmente el mismo que la duracion del efecto terapeutico del primer ingrediente activo.
- 2. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1 que comprende ademas una matriz.
- 3. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, en la que dicha capa de recubrimiento semipermeable esta compuesta de uno o mas agentes seleccionados del grupo consistente de acetato de celulosa, etilcelulosa, polimetacrilatos no entericos, y mezclas de los mismos.
- 4. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, en la que dicha capa de recubrimiento protectora esta compuesta de pollmeros entericos seleccionados del grupo consistente de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato de acetato de celulosa, ftalato de polivinilacetato, goma laca, pollmeros a base de polimetacrilato enterico, y copollmeros y mezclas de los mismos.
- 5. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, en la que la capa de recubrimiento protectora esta compuesta de un llpido, una cera o mezclas de los mismos.
- 6. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, en la que la capa de recubrimiento protectora esta compuesta de un recubrimiento enterico, y en la que los nucleos de partlculas de la segunda porcion estan compuestas ademas de una tercera capa de recubrimiento protectora independiente del pH que recubre sustancialmente la capa de recubrimiento protectora.
- 7. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, en la que dicha capa de recubrimiento protectora se selecciona de esteres de acidos grasos de sacarosa; monogliceridos; digliceridos; trigliceridos; behenato de glicerilo; palmitoestearato de glicerilo; triestearato de glicerilo; trilaurilato de glicerilo; miristato de glicerilo; GLYCOWAX-932; gliceridos de lauroil macrogol-32; glicerido de estearoil macrogol-32; esteres de acidos grasos que tienen una longitud de cadena de acidos grasos de alrededor de C10 a alrededor de C40; y mezclas de los mismos.
- 8 . La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, en la que dicha capa de recubrimiento protectora esta compuesta de una cera seleccionad del grupo consistente de cera de carnauba, cera de espermaceti, cera de abejas, cera de candelilla, cera de goma laca, cera de carnuba, cera de abejas, cera microcristalina y cera de parafina, y mezclas de los mismos.
- 9. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, en la que la capa de recubrimiento semipermeable comprende ademas, en base al peso seco total de la capa de recubrimiento semipermeable, de alrededor del 0,1% a alrededor del 40% de un plastificante.
- 10. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, en la que el recubrimiento protector comprende ademas, en base al peso seco total del recubrimiento protector, de alrededor del 0,1% a alrededor del 40% de un plastificante.
- 11. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, en la que la proporcion de peso de la capa de recubrimiento semipermeable con la capa de recubrimiento protectora es de alrededor de 10:90 a alrededor de 90:10.
- 12. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, en la que la segunda porcion esta compuesta de, en base al peso seco total de la segunda porcion,a) de alrededor del 5 por ciento a alrededor del 80 por ciento de la primera capa de recubrimiento;5101520253035404550556065b) de alrededor del 10 por ciento a alrededor del 90 por ciento de la segunda capa de recubrimiento; yc) de alrededor del 20 por ciento a alrededor del 80 por ciento de los nucleos de partlculas.
- 13. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, en la que la forma de dosificacion esta compuesta de, en base al peso total de la forma de dosificacion, de alrededor del 1,0% a alrededor del 80% de la primera porcion; y de alrededor del 0,01% a alrededor del 15% de la segunda porcion.
- 14. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, en la que la forma de dosificacion esta compuesta de, en base al peso total de la forma de dosificacion,a) de alrededor del 1,0% a alrededor del 80% del primer ingrediente activo; yb) de alrededor del 0,01% a alrededor del 10% del segundo ingrediente activo.
- 15. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1 en la que el primer ingrediente activo es un derivado de acido propionico o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y el segundo ingrediente activo es fenilefrina o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma.
- 16. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, en la que la forma de dosificacion esta sustancialmente recubierta con un recubrimiento exterior compuesto de un recubrimiento modificador de la liberacion o un recubrimiento de liberacion inmediata.
- 17. La forma de dosificacion de la reivindicacion 16, que comprende ademas un sub-recubrimiento intermedio al recubrimiento exterior.
- 18. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, en la que la capa protectora se selecciona del grupo consistente de pollmeros entericos, llpidos, ceras, recubrimientos elasticos y copollmeros y mezclas de los mismos.
- 19. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, en la que el segundo ingrediente activo tiene una solubilidad en agua mayor de alrededor de 5 g/ml, y el NSAID tiene una solubilidad en agua menor de alrededor de 5 g/ml.
- 20. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1, en la que la forma de dosificacion es un capsula rellena de llquido compuesta de un relleno llquido, el NSAID esta sustancialmente solubilizado en el relleno llquido, y las partlculas recubiertas de la segunda porcion estan suspendidas en el relleno llquido.
- 21. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1 para su uso en un metodo para tratar dolor en un mamlfero con necesidad de ello, que comprende administrar la forma de dosificacion de la reivindicacion 1 en una cantidad efectiva para proporcionar alivio del dolor al mamlfero durante un periodo de tiempo de al menos alrededor de cuatro horas a alrededor de seis horas despues de la administration de la forma de dosificacion.
- 22. La forma de dosificacion de la reivindicacion 1 para su uso en un metodo para tratar congestion de los senos en un mamlfero con necesidad de ello, que comprende administrar la forma de dosificacion de la reivindicacion 1 en una cantidad efectiva para proporcionar alivio del dolor al mamlfero durante un periodo de tiempo de al menos alrededor de cuatro horas a alrededor de seis horas despues de la administracion de la forma de dosificacion.
- 23. La forma de dosificacion farmaceutica solida o semisolida de la reivindicacion 1, para su uso en un metodo de administrar un NSAID y un descongestionante a un mamlfero con necesidad de ello, dicho metodo comprende proporcionar a un mamlfero dicha forma de dosificacion de tal manera que el mamlfero recibe una dosis de liberacion inmediata de dicho NSAID o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo tras la administracion, y una dosis de liberacion modificada de dicho descongestionante tras la administracion de dicha forma de dosificacion.
- 24. La forma de dosificacion farmaceutica solida o semisolida de la reivindicacion 1 en la que dicha forma de dosificacion comprende, en base al peso total de la forma de dosificacion:a) de alrededor del 1,0 por ciento a alrededor del 80 por ciento de una primera porcion que contiene un NSAID o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo que se libera de la forma de dosificacion de una manera sustancialmente inmediata tras el contacto de la forma de dosificacion con un medio de disolucion;b) de alrededor del 0,01 por ciento a alrededor del 15 por ciento de una segunda porcion de partlculas que contienen un descongestionante, dicho descongestionante siendo liberado de las partlculas de una manera modificada tras el contacto de la forma de dosificacion con el medio de disolucion; yc) de alrededor del 10 por ciento a alrededor del 90 por ciento de una matriz,en la que el descongestionante se libera de la segunda porcion de una manera modificada tras el contacto de la forma de dosificacion con el medio de disolucion,y en la que la duration del efecto terapeutico del descongestionante a medida que se libera de la segunda porcion de la forma de dosificacion es sustancialmente la misma que la duracion del efecto terapeutico del NSAID.5101520253035404550556065
- 25. La forma de dosificacion farmaceutica solida o semisolida de la reivindicacion 1 en la que dicha forma de dosificacion comprende, en base al peso total de la forma de dosificacion:a) de alrededor del 0,5 por ciento a alrededor del 3 por ciento de una primera porcion que contiene un NSAID y/o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en la que el primer ingrediente activo se libera de la forma de dosificacion de una manera sustancialmente inmediata tras el contacto de la forma de dosificacion con un medio de disolucion; yb) de alrededor del 0,005 por ciento a alrededor del 1 por ciento de una segunda porcion compuesta dei. nucleos de partlculas que contienen al menos un segundo ingrediente activo;ii. una capa de recubrimiento semipermeable que cubre sustancialmente dichos nucleos de partlculas para formar partlculas recubiertas; yiii. una capa de recubrimiento protectora que cubre sustancialmente dichas partlculas recubiertas, yc) de alrededor del 10 por ciento a alrededor del 90 por ciento de una matriz,en la que el segundo ingrediente activo se libera de la segunda porcion de una manera de liberacion modificada tras el contacto de la forma de dosificacion con el medio de disolucion, el segundo ingrediente activo es diferente del primer ingrediente activo, y la duracion del efecto terapeutico del segundo ingrediente activo como se libera de la segunda porcion es similar a la duracion del efecto terapeutico del primer ingrediente activo como se libera de la primera porcion.
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