CN101677967A - 调释固体或半固体剂型 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种固体或半固体药物剂型和施用所述固体或半固体药物剂型的方法，所述固体或半固体药物剂型包含非甾体抗炎药剂，特别是丙酸衍生物，例如布洛芬，以及治疗有效的血浆浓度持续时间较短的第二活性成分，例如去氧肾上腺素。本方法在延长的时间周期内改善了疗效，特别是缓解疼痛和减轻充血。

Description

调释固体或半固体剂型
本发明涉及调释药物制剂，该制剂适用于用来施用至少两种活性成分的固体或半固体剂型。更具体地讲，该剂型释放活性成分的速率能使其中包含的所有活性成分在相似的时间周期内提供药学上合适的血浆浓度。
背景技术
用于治疗疼痛、炎症和发烧的治疗剂包括镇痛剂、抗炎剂和解热剂。非甾族抗炎药物(NSAID)是这类治疗剂中的一种。它们包括丙酸衍生物、乙酸衍生物、灭酸衍生物、柳联苯基羧酸(biphenylcarbodylic acid)衍生物、昔康类和环氧化酶-2(C0X-2)选择性NSAID。
丙酸衍生物包括(例如)布洛芬、萘普生和酮洛芬。布洛芬尤其得到广泛使用，其为众所周知的具有止疼和退热性质的NSAID。其已作为非处方药物以多种形式市售多年。布洛芬在化学上称为2-(4-异丁基苯基)-丙酸。
速释型NSAID通常约每4至6小时给药一次。一般来说，NSAID的日剂量范围为约50至约2000毫克，优选约100至1600，最优选约200至约1200毫克。
许多其它活性成分因为其相对较短的持续时间而更频繁地给药。例如，减充血剂盐酸去氧肾上腺素的治疗有效血浆浓度为约2.5小时±.7小时，因而其通常每2至4小时给药一次。
为了施用含有NSAID和药学上合适的血浆浓度持续时间较短的另一种活性成分的单一产品，必须调节后者的释放。众所周知，可降低药物或其它活性成分从剂型释放进患者胃肠(“g.i.”)液中的速率，特别是为了延长药物在体内的作用。
口服递送的药物到达其在体内的作用位点的速率取决于多种因素，包括药物通过胃肠粘膜吸收进血液中的速率和程度。然而，在药物可被吸收进血液中之前，其必须首先溶解于胃肠液中。对于许多药物，吸收穿过胃肠膜较于它们溶解于胃肠液来说相对较快，这从而使得药物的溶解成为药物吸收的限速步骤。因而，配方设计师可通过改变药物溶解速率而有效控制药物吸收进血液中的速率。
因为药物治疗效果的起效和持续时间与其各自的吸收、分布、代谢和清除一样变化很大，已知可以不同方式调节不同药物的释放，或使第一药物立刻从剂型释放，而第二药物以“改变的”方式释放，如以延迟的方式或受控的方式释放。
剂型可凭借其以改变的速率递送药物(如缓释、长效、延释或阻释)的公知机制包括扩散、溶蚀和渗透。设计联用上述机制的剂型来实现对于特定活性成分尤其理想的调释特性往往是可行的。
不利的是，许多调释应用采用具有最终大尺寸和重量的固体剂量单位。这种剂量单位的给药存在问题，尤其是对那些吞咽困难的患者，例如小孩和老年人。因而，还希望提供可咀嚼的或口服崩解的固体形式或液体形式的这种调释药物。
多年来口服液体剂型常常用于递送具有速释特性的药物。参见(例如)美国专利No.5,374,659；No.4,788,220；No.4,975,465；和No.5,183,829。然而，将调释药物掺入液体剂型存在很大的制剂困难。具体来说，通常采用包衣颗粒或化学键合的颗粒来负载药物的调释部分。例如，美国专利No.5,980,882公开了药物-树脂复合物与螯合剂一起使用，用于延迟药物释放速率。美国专利No.4,847,077公开了在药物-树脂复合物颗粒上使用水可渗透的扩散屏障包衣以便提供药物延长连续释放。
这类颗粒的性质，以及它们之间的基质或助悬介质的性质，必须相容以便颗粒可维持在均匀分散的状态。一个特别的挑战是防止药物在被患者摄入前在剂型的储存周期内从颗粒过早释放进基质或助悬介质中。此外，剂型在其整个存储寿命期间保持所需的溶解特性以及保持所需的剂量均一性是配制口服调释产品中另一个待解决的挑战。例如，药物颗粒的调释包衣可受到若干方式(包括压制的物理作用)或通过与另外成分(即活性成分或赋形剂)的化学不相容性的损害。不利的是，在配制含有(例如)布洛芬和调节释放的第二活性成分(例如去氧肾上腺素)的产品时，由于布洛芬和本领域已知的调释包衣试剂之间的相互作用，常常会遇到这些问题。剂型中两种物质的化学不相容性可在诸如高湿度环境中进一步加剧。在加速稳定性实验中模拟了这类条件，该实验是药物产品的管理机构例如食品和药物管理局(FDA)所要求的。
美国专利申请20060057205公开了一种液体剂型，其包含去氧肾上腺素和至少一种诸如止痛药之类的第二药物，其中该剂型包含这两种药物与离子交换树脂的复合物的颗粒并且其中该颗粒包覆有诸如聚甲基丙烯酸酯之类的调释包衣。然而，我们发现，未包衣的丙酸衍生物(例如布洛芬)可与半渗透性调释包衣(例如含有乙基纤维素和聚甲基丙烯酸酯)相互作用。有害的是，这种相互作用常常会损害带包衣药物的释放速率和预期的调释性质。
共同未决的美国专利申请系列号60/860,260公开了一种液体药物剂型，该剂型包含第一活性成分(例如NSAID)和其上结合有第二活性成分而形成药物-树脂复合物颗粒的离子交换树脂颗粒。药物-树脂复合物颗粒首先用半渗透性包衣层包覆，然后用保护性包衣层包覆。这种剂型允许第二活性成分以调释方式释放，使得第二活性成分治疗效果的持续时间与第一活性成分治疗效果的持续时间基本相同。
美国专利No.6,228,398和美国专利No.7,157,100公开了一种固体剂型，在该固体剂型中活性成分以速释和调释这两种方式释放。然而，这些专利中所公开的剂型不总是有效用于防止速释部分中的活性成分与调释部分上的包衣的相互作用。
因而，期望具有一种调释固体或半固体剂型，该剂型含有第一活性成分(例如布洛芬)和另外的活性成分(例如去氧肾上腺素)的调释颗粒，该剂型不仅可口，而且还是在施用后可保证所需的释放性质的稳定形式。特别是，还期望具有这样的固体或半固体止疼药产品，该产品既给使用者提供速释剂量的布洛芬又提供调释剂量的第二活性成分，而在布洛芬和改进释放的包衣之间没有相互作用。
发明内容
本发明提供了一种固体或半固体药物剂型以及用于所述剂型的给药方法，例如适用于施用NSAIDS的剂型，如本文所述的。
具体实施方式
据信根据本文的描述，本领域技术人员可充分利用本发明。下面的具体实施例应该理解为仅仅是示例性的，并且无论如何都不会以任何方式限制本公开的其余部分。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。另外，将本文提及的所有出版物、专利申请、专利及其他参考文献以引用方式并入本文中。如本文所用，除非另外指明，否则所有的百分比都是以重量计。而且，本文所示出的所有范围旨在包括两个端值(包括端值)之间的值的任意组合。
如本文所用，“晶体形式”意指非无定形形式的活性成分，使得其显示出晶体样性质，包括(但不限于)衍射可见光的能力。晶体还可用于描述处于其纯化形式的活性成分，即(例如)没有其他赋形剂加入至其中。
如本文所用，“共同成粒颗粒”意指晶体活性成分的颗粒，该颗粒与其他食品或可药用赋形剂(包括但不限于填充剂、崩解剂、调味剂、甜味剂、酸化剂和调释剂)共同加工。通常进行颗粒成分的共同成粒以改变活性成分的粒度。
如本文所用，术语“基本上覆盖”或“基本上连续的”意指包衣大致是连续的并且大致覆盖芯或底层的整个表面，使得极少至没有活性成分或底层暴露。
如本文所用，“ATDAIRD”意指特定活性成分的有效速释剂量的平均治疗作用持续时间”。例如，布洛芬或酮洛芬速释剂量的典型作用持续时间(即疗效周期)是约4至约6小时。因此，布洛芬或酮洛芬的ATDAIRD是5小时。萘普生的速释剂量的典型作用持续时间是约8至约12小时。因此，萘普生的ATDAIRD是10小时。去氧肾上腺素的速释剂量的典型作用持续时间是约2至约4小时。因此，去氧肾上腺素的ATDAIRD是3小时。特定活性成分的治疗作用持续时间可从含有该特定活性成分的速释产品的标签中的用药说明容易地确定。
如本文所用，“调释”适用于活性成分在溶出介质(例如胃肠液)中释放或溶出改变。可以受调节的方式释放的活性成分或成分可包含在(例如)剂型、包衣或颗粒中，或它们的任意部分中，例如，颗粒分散在整个液体悬浮介质中。调释的类型包括：1)延释；或2)迟释。通常，配制调释剂型来使得活性成分在摄取后在延长的时间周期内可以利用，这因而使得相对于常规剂型中相同活性成分的施用，给药频率减少。调释剂型还使得能使用其中一种活性成分的持续时间可与另一活性成分的持续时间不同的活性成分的组合。
提及“延释”，其意指在施用后，活性成分以基本上连续的、受控的方式从剂型释放出来，并且活性成分从该剂型释放完成(即耗尽)的时间比与相同成分的即时释放剂型相关的该时间更长。延释的类型包括控制释放、持续释放、延长释放、零级释放、一级释放、脉冲式释放等等。
提及“迟释”，其意指在施用后，至少一段时间活性成分不从剂型释放，即活性成分的释放不是在口服给药后立即发生。
如本文所用，“溶出介质”意指任何合适的液体环境，在该环境中本发明的混悬剂型可以溶解，例如，用于测定产品的体外溶出介质或胃肠液。用于测定一种或多种活性成分从本发明混悬剂型溶出的合适体外溶出介质包括USP 23(1995)的第786页所描述的那些，将其以引用方式并入本文中。
如本文所用，“基本上包衣”意指少于约20％，如少于约15％，或少于约1.0％的颗粒表面是暴露的，如没有用所需的包衣覆盖。
“肠溶”意指能在大于约5.0或大于约5.5或大于约6.0或存在于肠道中的pH下溶解。
“固体剂型”意指在室温下基本上为固体且具有至少约0.5g/cc的密度的剂型。固体剂型可非排他性地包括：附聚的片剂、胶囊状药剂、粉末或粒子充填的胶囊剂、散剂或粒子充填的囊剂、压制片剂、包衣片剂、可咀嚼剂型和速溶剂型。
“半固体剂型”意指高粘性的且具有液体的某些性质的剂型，这些性质包括但不限于：(1)具有基本上适形于施加压力至其上的物体的能力；和(2)缺少与液体一样易于流动的能力。半固体剂型还具有固体的某些性质，包括(但不限于)具有较高密度和确定的形状。半固体剂型可非排他性的包括：凝胶剂、耐嚼剂型、果胶基耐嚼剂型、糖果型耐嚼剂型、可模压的明胶类型的剂型。
“液体剂型”可非排他性地包括混悬剂或酏剂，其中一种或多种活性成分被溶解、部分溶解或处于未溶解或悬浮的状态。
如本文所用，“药物-树脂复合物”意指任意活性成分(包括但不限于药用活性成分)与离子交换树脂的结合形式。药物-树脂复合物在本领域中还被称为“树脂酸盐(resinate)”。
如本文所用，“速释”意指至少一种活性成分的溶出特征符合含有该活性成分的速释型片剂的USP规定。具有速释性质的活性成分可溶解于胃肠内容物中，无不是延迟或延长活性成分的溶出。例如，对于对乙酰氨基酚片剂，USP 24规定，在pH 5.8磷酸缓冲液中，以50rpm使用USP装置2(桨式)，在给药后30分钟内至少80％剂型中所含的对乙酰氨基酚从该剂型释放，对于布洛芬片剂，USP 24规定，在pH 7.2磷酸盐缓冲液中，以50rpm使用USP装置2(桨式)，在给药后60分钟内至少80％剂型中所含的布洛芬从该剂型释放。参见USP 24，2000版，第19-20页和第856页(1999)。另外，可以50rpm使用USP装置2(桨式)，用pH 5.6醋酸盐缓冲液来分析布洛芬混悬液的溶出，其中对于速释剂量，在给药后60分钟内至少80％剂型中所含的布洛芬从该剂型释放。
如本文所用，药物“释放速率”指每单位时间药物从剂型释放的量，如每小时所释放的药物的毫克数(mg/hr)。药物释放速率是在本领域已知的体外剂型溶解试验条件下计算。如本文所用，在“给药后”规定时间获得的药物释放速率是指在合适的溶出试验(如USP 24中列出的那些)开始后，在规定时间获得的体外药物释放速率
如本文所用，“疗效”意指旨在诊断、治疗、治愈、缓和或预防疾病或影响身体的结构或任何功能的活性成分的任何效果或作用。
如本文所用，“半渗透性”意指在膜与合适的溶出介质(如胃肠液或体外溶出介质)接触时，水可以穿透，而其他分子(包括本文所描述的盐和活性成分)能够缓慢扩散透过该膜。
如本文所用，“水不溶性的”意指在水中基本上不溶、几乎不溶或仅微溶的组合物，如美国药典第24版所定义的。为实现这些组合物的完全溶出，每份组合物需要至少约100份溶剂。
如本文所用，“可溶蚀的”意指在与合适的溶出介质接触时组合物通过表面溶蚀而溶出。
如本文所用，“保护性包衣”意指不与剂型的干载体(如基质)中的其他颗粒或其他活性成分相互作用，或在液体剂型实施例中，不与液体载体介质中的其他颗粒或其他活性成分相互作用的包衣。
如本文所用，术语“去氧肾上腺素”指苯炔甲醇3-羟基-α-[(甲基氨基)甲基]，并且包括但不限于其可药用盐、酯、异构体或衍生物。
如本文所用，“颗粒”是晶体、粒子、包衣晶体、共同成粒的且任选包衣的活性成分、团聚物或任意不溶解的固体物质。
本领域的一个实施例涉及适用于施用活性成分的调释固体或半固体药物剂型，含有：a)第一速释部分，如含有至少一种从该剂型立即释放的活性成分的部分；和b)第二调释部分，如含有至少一种在改变的时间周期内以基本连续的方式释放进血流中的活性成分的部分。
在一个实施例中，一旦剂型与溶出介质接触，活性成分以调释方式从第二部分释放，使得第二活性成分在从该剂型的第二部分释放时的调释疗效与第一活性成分的速释疗效的持续时间基本相同。“与第一活性成分的速释疗效的持续时间基本相同”意指第二活性成分的疗效持续时间与第一活性成分的持续时间相同或在第一活性成分持续时间的约1小时内，即例如，在约1/2小时内或在约15分钟内或在约10分种内。在另一个实施例中，在最初施用剂型后，第二活性成分在从该剂型的第二部分释放时的调释疗效可以是(例如)至少约4小时至约6小时，或约4小时至约8小时，或约4小时至约12小时。
速释部分可含有在分子水平上扩散(如融化或溶解)在剂型内的一种或多种活性成分，或者活性成分可以为颗粒的形式，所述颗粒继而可被包衣或不被包衣。在其中活性成分处于颗粒形式的实施例中，颗粒(无论是包衣还是不包衣)通常具有约1微米至约2000微米的平均粒径。在一个实施例中，这种颗粒是处于晶体形式中，该晶体具有约1微米至约300微米的平均粒径。在另一个实施例中，该颗粒是以粒子或小丸的形式，具有的平均粒径为约25微米至约2000微米，例如约25微米至约1000微米或约25微米至约400微米。
调释部分在多个具有调释性质的颗粒中具有至少一种活性成分。在一个实施例中，调释部分中含有活性成分的颗粒可由纯的晶体形式的活性成分构成，该晶体具有的粒径为约1微米至约500微米，即例如约10微米至约200微米，然后将该颗粒基本上用调释组合物包衣。或者，活性成分颗粒芯可由粒子与任选成分的混合物构成，该粒子由一种或多种活性成分构成，所述的任选成分是例如本领域已知的粘合剂、赋形剂等等，并且这种粒子也基本上用调释组合物包衣。
在一个实施例中，调释部分中包含的活性成分可比速释活性成分基本上更可溶。
在一个实施例中，含有活性成分的颗粒可通过首先将一种或多种活性成分涂覆在合适的基质颗粒芯的表面上来制备。合适的基质的例子包括(但不限于)：填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等以及它们的混合物。基质颗粒芯可具有约20微米至约1000微米，即例如约50微米至约200微米的平均直径。可将活性成分溶解或悬浮于任选含有粘合剂的涂层溶液中，然后将所得的混合物喷涂至所需的基质颗粒芯上。喷涂颗粒的工艺是本领域所熟知的并且在例如美国专利6,149,943中有公开。在一个实施例中，活性成分可用溶液或混悬液做成涂层，该溶液或混悬液可任选含有粘合剂以助于促进活性成分粘附至基质。在包衣前，粘合剂的含量基于带活性涂层的颗粒芯的总重量来说为约0.5％至约10％。尽管活性成分在涂层溶液中的浓度不是关键的，但本领域技术人员将很容易理解，应该使用足够量的活性成分以便在最终的剂型中形成基本均匀的所需活性量。
涂层溶液由足以溶解或悬浮所需量和类型的活性成分的溶剂构成并且可包括但不限于水。在一个实施例中，基于涂层溶液的总湿重，涂层溶液可由约0.1％至约50％，即例如约0.5％至约25％的活性成分；约40％至约99.9％，即例如约50％至约99％的溶剂；和约0.01％至约20％，即例如约0.5％至约10％的粘合剂构成。
基质颗粒芯上喷涂的干燥活性层的厚度通常为约0.5微米至约50微米，例如约1微米至约25微米或约1微米至约20微米。基于其上喷涂有活性成分层的颗粒的干重，喷涂的活性成分层的存在量为约0.5％至约60％，如约1％至约50％或约10％至约40％。
在另一个实施例中，含有活性成分的颗粒可用本领域已知的任何造粒方法，通过将活性成分与合适的基质颗粒共同成粒而制备。这种造粒方法的例子包括(但不限于)高剪切湿法造粒和流化床造粒例如旋转流化床造粒，有关这些方法的细节在“The Theory and Practice of IndustrialPharmacy(工业药剂学的理论和实践)，第3版”，第11章，Lachman，Leon等人，1986中有所公开。
在共同成粒前，基质颗粒可具有约20微米至约1000微米，即例如约50微米至约200微米的平均直径。在共同成粒后，基于共同成粒的颗粒的干重，活性成分的含量为约1％至约99.5％，如约10％至约99％或约20％至约95％。
用于制备颗粒芯的合适填充剂包括但不限于：水溶性可压缩碳水化合物，例如：糖类，包括但不限于右旋糖、蔗糖、麦芽糖、乳糖以及它们的混合物；糖醇类，包括但不限于甘露糖醇、山梨糖醇、乳糖醇、赤藓醇、木糖醇以及它们的混合物；淀粉类；纤维素类，包括但不限于微晶纤维素；以及它们的混合物。
用于制备颗粒芯的合适粘合剂包括但不限于：干粘合剂，例如聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素等以及它们的混合物；湿粘合剂，例如水溶性聚合物，包括水胶体；聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素材料等；以及它们的衍生物和混合物。合适的水胶体的例子包括但不限于：阿拉伯树胶、海藻酸盐、琼脂、瓜耳胶、豆角胶、角叉菜胶、羧甲基纤维素、塔拉胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、胶凝糖、明胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石脐素(pusstulan)、海带多糖(laminarin)、小核菌葡聚糖、菊粉、威兰胶(whelan)、鼠李胶(rhamsan)、菌胶团(zooglan)、甲兰胶(methylan)、几丁质、环糊精、壳聚糖以及它们的混合物。
用于制备颗粒芯的合适崩解剂包括但不限于：羟基乙酸淀粉钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素、淀粉等。用于制备颗粒芯的合适润滑剂包括但不限于：长链脂肪酸和它们的盐，例如硬脂酸镁和硬脂酸；滑石；甘油酯类；蜡类；以及它们的混合物。
用于制备颗粒芯的合适助流剂包括但不限于胶态二氧化硅等。
根据本发明，含有活性成分的颗粒基本上包覆有半渗透性包衣。提及“基本上包覆”，其意指颗粒表面的约80％，如约85％或约99％被包覆。
合适的半透性包衣的例子包括但不限于：聚合物，例如醋酸纤维素、乙基纤维素、非肠溶聚甲基丙烯酸酯以及它们的共聚物和混合物。示例性的非肠用聚甲基丙烯酸酯包括但不限于：聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)2∶1，其可以商品名“EUDRAGIT NE”从Rohm Pharma商购获得；聚(丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸甲酯，甲基丙烯酸)7∶3∶1，其可以商品名“EUDRAGIT FS”从Rohm Pharma购得；聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，三乙基氯化铵乙基丙烯酸酯(triethylammonioethyl methacrylatechloride))1∶2∶0.2，其可以商品名“EUDRAGIT RL”从Rohm Pharma购得；聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯、三乙基氯化铵乙基甲基丙烯酸酯)1∶2∶0.1，其可以商品名“EUDRAGIT RS”从Rohm Pharma购得，以及它们的混合物。醋酸纤维素，其在本领域中更常见的说法也称为乙酰基纤维素、二乙酸纤维素和三乙酸纤维素可从Eastman Chemical Company公司购得。乙基纤维素(也称为纤维素乙基醚)可以商品名“ETHOCEL”从Dow Corporation购得。在一个实施例中，半渗透性包衣可选自醋酸纤维素、乙基纤维素以及它们的混合物。
然后将包衣的活性成分颗粒芯基本上包覆保护性包衣。提及“基本上包覆”，其意指包衣颗粒表面的约80％，如约85％或约99％随后包覆有保护性包衣层。
合适的保护性包衣的例子包括由肠溶聚合物、反肠溶聚合物、脂质、蜡类、弹性包衣以及它们的共聚物和混合物构成的那些。合适的肠溶聚合物包括但不限于羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(也称为邻苯二甲酸羟丙甲纤维素)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶、肠溶聚甲基丙烯酸酯基聚合物以及它们的共聚物和混合物。合适的肠溶聚甲基丙烯酸酯基聚合物的例子包括但不限于：聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2，其可以商品名“EUDRAGITS”聚合物从Rohm Pharma GmbH购得；聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1，其可以商品名“EUDRAGIT L-100，L-30D，L 12.5和L12.5P”聚合物从Rohm Pharma GmbH购得；和聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1，其可以商品名“EUDRAGIT L30-D 55和L-100-55”从Rohm Pharma购得、以商品名“Eastacryl 30D”从Eastman Chemical购得、以商品名“Acryl-EZE”从Colorcon Corporation购得以及以商品名“Kollicoat MAE30D”从BASF Fine Chemicals购得。在一个实施例中，肠溶聚合物可选自非丙烯酸酯化合物，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶以及它们的共聚物和混合物。在另一个实施例中，反肠溶聚合物是聚(甲基丙烯酸丁酯，(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯，甲基丙烯酸甲酯)1∶2∶1，其颗粒形式可以商品名“Eudragit E-100”得自Rohm Pharma而其微粉化形式可以商品名“Eudragit EPO”得自Rohm Pharma。
如本文所用，弹性包衣意指在根据American Society for TestingMaterials(美国材料测试协会)(ASTM)D882试验测量中所描述的独立地测试每层膜样品时，在没有添加增塑剂至该膜的情况下破裂伸长率值为至少70％的包衣。根据该测试方法，将膜样品进行铸塑并切割或用ASTMD1708模制冲压件进行冲压，然后插入压制机例如由Naef Corporation生产的B No.8463型冲床中。然后将该膜样品置于质构分析仪(例如得自Texture Technologies Corporation的TA-XT2i(HR)型)的两个夹持件之间，该仪器使膜从两端拉伸并测定破裂时的百分比值。适用于保护性包衣的示例性弹性包衣包括但不限于聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)2∶1，其可以商品名“EUDRAGIT NE-30D”从Rohm Pharma购得，以及其共聚物和混合物。
保护性包衣还可以脂质(例如脂肪酸酯、蜡或它们的混合物)的形式提供。合适的脂肪酸酯的例子包括但不限于：蔗糖脂肪酸酯；甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯；甘油基二十二烷酸酯；甘油基棕榈酰硬脂酸酯；甘油基三硬脂酸酯；甘油基三月桂酸酯；甘油基肉豆蔻酸酯；GLYCOWAX-932；月桂酰聚乙二醇-32甘油酯；硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯；脂肪酸酯例如具有脂肪酸链长为约C10-C40的那些；以及它们的混合物。
合适的蜡的例子包括但不限于：卡洛巴蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、虫胶蜡、巴西棕榈蜡、蜂蜡、微晶蜡和石蜡等，以及它们的混合物。
可任选地是，半透性包衣和/或保护性包衣可包括增塑剂。合适的增塑剂的例子包括但不限于：聚乙二醇；丙二醇；甘油；山梨糖醇；柠檬酸三乙酯；柠檬酸三丁酯；癸二酸二丁酯；植物油例如蓖麻油、菜籽油、橄榄油和芝蔴油；表面活性剂例如聚山梨糖醇酯、月桂基硫酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠；甘油的单乙酸酯；甘油的二乙酸酯；甘油的三乙酸酯；天然树胶；甘油三乙酸酯；乙酰基柠檬酸三乙酯；草酸二乙酯；马来酸二乙酯；延胡索酸二乙酯；丙二酸二乙酯；邻苯二酸二辛酯；丁二酸二乙酯；甘油三丁酸酯；甘油一硬脂酸酯；氢化蓖麻油；取代的三甘油酯和甘油酯；以及它们的混合物。
在一个实施例中，基于半渗透包衣的总干重，合适的增塑剂的使用量为约0.1％至约40％，如约1％至约30％或约5％至约20％。
在一个实施例中，基于保护性包衣的总干重，合适的增塑剂的使用量为约0.1％至约40％，例如约1％至约30％或约5％至约20％。
在一个实施例中，半渗透性包衣层与保护性包衣层在调释颗粒中的重量比为约10∶90至约90∶10，或约20∶80至约80∶20。
在一个实施例中，该调释颗粒基本上没有肠溶聚合物，即例如，基于调释颗粒的总重量，该调释颗粒含有少于约1％或少于约0.25％的肠溶聚合物。
在一个实施例中，调释活性成分可结合至离子交换树脂。例如，可将药物-树脂复合物用溶剂化剂或浸渍剂处理，该溶剂化剂或浸渍剂是在活性成分和树脂正在混合时或活性成分结合至树脂后加入。合适的浸渍剂的例子包括但不限于：山梨糖醇、聚乙二醇、甘油、丙二醇、甘露糖醇、乳糖醇、乳糖、甲基纤维素以及它们的混合物。浸渍剂可以干树脂的约5重量份至约50重量份的量存在。
在一个实施例中，可将螯合剂加至剂型中以通过抑制药物-树脂复合物的氧化而稳定药物-树脂复合物。合适的螯合剂包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)以及EDTA的盐，包括但不限于依地酸钙二钠、依地酸三钠、依地酸二钠和依地酸钠。螯合剂可以最终剂型的约0.005重量百分比至约10重量百分比的量存在。
含有活性成分的颗粒芯(其还包括处于第二保护性包衣层下面的第一半渗透性包衣层)形成了调释组合物，基于这种调释组合物的总干重，该组合物含有约1％至约99％，例如约5％至约80％的第一半渗透性包衣层；约5％至约99％，例如约10％至约90％的第二保护性包衣层；以及约5％至约95％的颗粒芯，如约20％至约80％的颗粒芯。
这两种包衣层每一者的厚度可根据所需的调释性质、所选的活性成分等而变化，但通常可在约0.01微米至约500微米，如约0.1微米至约100微米的范围内。
颗粒上每第一包衣层表面积的干重是约0.1mg/cm2至约10mg/cm2，即例如约0.5mg/cm2至约5mg/cm2。颗粒上每第二包衣层表面积的干重是约0.1mg/cm2至约10mg/cm2，即例如约0.5mg/cm2至约8mg/cm2。
基于未包衣的活性成分颗粒芯的干重，活性成分颗粒芯在第一半渗透性包衣层加至其上后的重量增量为约1％至约200％，如约20％至约150％。基于包覆有第一半渗透性包衣层的活性成分颗粒芯的干重，活性成分颗粒芯在加上第二保护性包衣层后的重量增量为约25％至约400％，如约40％至约400％。
可通过本领域已知的任何合适的方法将半渗透性包衣和保护层包衣涂敷至活性成分颗粒芯上。合适的包衣方法包括：高速剪切造粒法、流化床造粒法，如转鼓造粒法、流化床包衣法、沃斯特包衣法、凝聚法、喷雾干燥法、喷雾凝结法等，并在例如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(《药物剂型：片剂)》)，第3卷，Herbert A.Lieberman和LeonLachman编辑，第2、3和4章(1982)中有所描述。
在一个实施例中，可首先利用沃斯特流化床包衣法用半渗透性层包覆活性成分颗粒芯，然后用肠溶保护层采用沃斯特流化床包衣法进行包衣。可通过含有溶剂的溶液或混悬液将包衣材料喷涂至颗粒上，所述的溶剂包括但不限于：水、乙醇、甲醇、丙酮、己烷、环己烷、二氯甲烷、异丙醇以及它们的混合物。参见例如美国专利4,847,077。
在一个实施例中，未包衣的活性成分颗粒的平均直径是约20微米至约400微米，或约20微米至约300微米。在一个实施例中，包覆有第一包衣层的活性成分颗粒的平均直径为约20至约800微米，如约50微米至约400微米，而包覆有第一和第二包衣层两者的活性成分颗粒的平均直径为约50至约1000微米，如约100微米至约400微米。
本发明的剂型含有一种或多种活性剂或活性成分。合适的活性成分可广义地包括例如：药物、矿物质、维生素和其它营养物、口腔护理剂、食用香料以及它们的混合物。合适的药物包括：镇痛剂、抗炎剂、抗关节炎药、麻醉剂、抗组胺药、镇咳药、抗生素、抗感染剂、抗病毒剂、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病剂、止吐药、抗气胀药、抗真菌剂、解痉药、食欲抑制剂、支气管扩张剂、心血管制剂、中枢神经系统制剂、中枢神经系统兴奋剂、减充血剂、口服避孕药、利尿剂、祛痰剂、胃肠制剂、偏头痛制剂、运动病产品、粘液溶解剂、肌肉松弛剂、骨质疏松症制剂、聚二甲基硅氧烷、呼吸制剂、助睡剂、尿道制剂以及它们的混合物。
合适的食用香料包括：薄荷醇、胡椒薄荷、薄荷香料、水果香料、巧克力、香草、泡泡糖香料、咖啡香料、利口酒香料以及它们的组合等。
合适的胃肠剂的例子包括：诸如碳酸钙、氢氧化镁、氧化镁、碳酸镁、氢氧化铝、碳酸氢钠、二羟基铝碳酸钠之类的抗酸剂；诸如双醋苯啶、波希鼠李皮、二羟蒽醌、番泻叶、酚酞、芦荟、蓖麻油、蓖麻油酸、脱氢胆酸和它们的混合物之类的刺激性缓泻剂；诸如法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、尼扎替丁之类的H2受体拮抗剂；诸如奥美拉唑或兰素拉唑之类的质子泵抑制剂；诸如硫糖铝和米索前列醇之类的胃肠细胞保护剂；诸如普卢卡必利之类的胃肠促动药；用于幽门螺旋杆菌(H.pylori)的抗生素，例如克拉霉素、阿莫西林、四环素和甲硝唑；诸如地芬诺酯和洛哌丁胺之类的止泻剂；甘罗溴铵；诸如昂丹司琼之类的止吐药；诸如美沙拉秦之类的镇痛剂。
合适的聚二甲基硅氧烷的例子(其包括但不限于二甲硅油和西甲硅油)是美国专利No.4,906,478、No.5,275,822和No.6,103,260中公开的那些，将这些专利每一者的内容明确地以引用方式并入本文中。如本文所用，术语“西甲硅油”指更广泛种类的聚二甲基硅氧烷，包括但不限于西甲硅油和二甲硅油。
在本发明的一个实施例中，至少一种活性成分可选自：双醋苯啶、沙丁胺醇、法莫替丁、雷尼替丁、西咪替丁、普卢卡必利、地芬诺酯、洛哌丁胺、乳糖酶、美沙拉秦、铋、抗酸剂以及它们的可药用盐、酯、异构体和混合物。
在另一个实施例中，至少一种活性成分选自：镇痛剂、抗炎剂和解热剂，例如非甾体抗炎药(NSAID)，包括a)丙酸衍生物，例如布洛芬、萘普生、酮洛芬等；b)乙酸衍生物，例如吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸、托美丁等；c)灭酸衍生物，例如甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸等；d)柳联苯羧酸(biphenylcarbodylic acid)衍生物，例如二氟尼柳、氟苯柳等；e)昔康类，例如吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等；c)环氧化酶-2(COX-2)选择性NSAID；g)阿斯匹林和h)上述物质的可药用盐。
在一个具体实施例中，至少一种活性成分选自丙酸衍生物NSAID，其为可药用镇痛剂/非甾体抗炎药，具有游离-CH(CH3)COOH或-CH2CH2COOH或可药用盐基团，例如-CH(CH3)COO-Na+或CH2CH2COO-Na+，该基团通常直接连接或通过羰基官能团连接至环体系(优选芳环体系)。
可用的丙酸衍生物的例子包括：布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、萘普生钠、芬布芬、氟比洛芬、非诺洛芬、非诺洛芬钙、氟比洛芬、噻洛芬酸、噁丙嗪、芬布洛芬(fenbuprofen)、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁洛芬(oxaprofen)、普拉洛芬、咪洛芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸以及它们可药用盐、衍生物和组合。
在本发明的一个实施例中，丙酸衍生物选自：布洛芬、酮洛芬、氟苯布洛芬以及它们的可药用盐和组合。
在另一个实施例中，丙酸衍生物是布洛芬、2-(4-异丁基苯基)丙酸或它们的可药用盐，例如布洛芬的精氨酸、赖氨酸或组氨酸盐。布洛芬的其他可药用盐在美国专利No.4,279,926、No.4,873,231、No.5,424,075和No.5,510,385中有所描述，将这些专利的内容以引用方式并入。
在本发明另一个具体实施例中，至少一种活性成分可选自：对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、布洛芬、萘普生、酮洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、环苯扎林、美洛昔康、罗非考昔、塞来考昔以及它们的可药用盐、酯、异构体和混合物。
在发明的另一个具体实施例中，至少一种活性成分可选自：伪麻黄碱、去氧肾上腺素、去甲麻黄碱、扑尔敏、右美沙芬、苯海拉明、氯苯达诺、阿司咪唑、特非那定、非索非那定、氯雷他定、地氯雷他定、西替利嗪及其混合物，以及它们的可药用盐、酯、异构体和混合物。
在一个具体实施例中，调释部分中的活性成分选自：去氧肾上腺素、伪麻黄碱、右美沙芬、苯海拉明、扑尔敏以及它们的混合物。
在另一具体实施例中，至少一种活性成分是NSAID或其可药用盐，并且在该调释部分中的其他活性成分是去氧肾上腺素和/或伪麻黄碱。
在另一具体实施例中，调释部分中的活性成分在水中的溶解度大于约5mg/mL，速释部分中的活性成分在水中的溶解度小于约5mg/mL。
在一个实施例中，治疗有效量的一种活性成分或多种活性成分可以“单位剂量体积”存在，其可以是例如粉末的形式。如本文所用，术语“治疗有效量”是口服给药后产生所需治疗响应的活性成分量。本领域技术人员通过考虑以下因素容易地确定用于给定患者的活性成分的“治疗有效量”，这些因素是例如：施用的具体活性成分、活性成分的生物利用率特征、所需的剂量方案、患者的年龄和体重等。如本文所用，“单位剂量”可以是经口施用一剂量给定产品给患者的任何方便的量。
在该实施例中，“单位剂量”通常随有给药说明，该说明指导患者根据(例如)该患者的年龄或体重服用一定量的活性成分，该用量可以是多个单位剂量。通常，单位剂量将含有对最小患者治疗有效的活性成分量，如一片片剂。
根据本发明，含有NSAID的剂型可以单次给药提供给需要治疗，尤其是需要疼痛缓解治疗的哺乳动物，使得活性成分可在血液中在延长的时间周期内(例如在约4或约6小时的周期内)释放。在零时间点时，通过速释剂量部分中的活性成分，提供(即施用)初始剂量的NSAID给哺乳动物。然后通过调释剂量部分中的活性成分，第二活性成分在初始施用含活性成分的制剂后约4至约6小时释放入血液中。换而言之，初始给药后约4或约6小时制剂仍然存在未溶解的第二活性成分。
在实施本发明过程中，基于活性成分的总重量，剂型可由约0.01％至约80％，即例如约5％至约70％或约1百分比至约50％的第一活性成分的速释剂量颗粒部分；以及包含约0.01％至约30％，即约0.01％至约15％的带双包衣层的第二活性成分的调释剂量部分构成。如本文所用，“部分”意指所确定的活性成分与任何任选组分一起的量，但不包括可将速释释剂量颗粒混入其中的基质或其它干媒介物。基于剂型的总重量，剂型可包含约1％至约99％，即例如约10％至约90％的基质。
基于剂型的总重量，剂型可由约0.01％至约90％，即例如约1％至约80％的第一活性成分；和约0.005％至约20％，即例如约0.01％至约10％的第二活性成分构成。
可将速释剂量部分和调释剂量部分与本领域已知的合适基质赋形剂混合以形成本发明的剂型，例如：1)可在需要时临时混悬的干混合物；或2)固体或半固体剂型。在一个实施例中，将速释活性成分颗粒或带双包衣的调释活性成分颗粒首先与基质赋形剂混合，然后向其中加入剩下的活性成分颗粒。在其中剂型是通过压制制备的实施例中，合适的基质赋形剂包括填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等以及它们的混合物，如本领域已知并在上面示出的。通常，组分添加的顺序不是关键的。
在一个实施例中，调释部分和速释部分基本上均匀地分布在剂型的基质中。在另一个实施例中，剂型是以多层片剂的形式，其中一层由调释部分构成而第二层由速释部分构成。制备多层剂型的方法通常是本领域已知的，并且在(例如)美国专利No.6,254,886中有所公开。
剂型基质中合适的任选成分包括但不限于：抗氧化剂、表面活性剂；糖；缓冲物质，例如柠檬酸和柠檬酸钠；甘氨酸和盐酸、磷酸钠以及磷酸钾；防腐剂和抑菌剂，例如对羟基苯甲酸酯；着色剂；以及各种药学上常用的调味剂和甜味剂，以及它们的混合物。
合适的甜味剂的例子包括但不限于任何已知的甜味剂，例如糖、糖醇、高强度甜味剂以及它们的混合物。合适的糖包括但不限于：蔗糖、右旋糖、高果糖玉米糖浆和麦芽糖。合适的糖醇包括但不限于：山梨糖醇、木糖醇和甘露糖醇。合适的高强度甜味剂包括但不限于：三氯蔗糖、阿斯巴甜、糖精和乙酰舒泛钾。
在一个实施例中，剂型可任选含有在所需的剂型pH范围内具有活性的抗菌性防腐剂。可用于这种药物混悬剂的防腐剂包括但不限于：苯甲酸钠、山梨酸钾、依地酸盐(也称为乙二胺四乙酸盐或EDTA盐，例如依地酸二钠)和对羟苯甲酸酯(例如，对羟苯甲酸甲酯、对羟苯甲酸乙酯、对羟苯甲酸丙酯和对羟苯甲酸丁酯)。上面列出的防腐剂是示例性的，但在每种制剂中每种防腐剂必须基于经验进行评价，以确保防腐剂的相容性和功效。用于评价药物制剂中的防腐剂的功效的方法是本领域技术人员已知的。
在某些任选实施例中，本发明的剂型可采用表面活性剂作为润湿剂以助于某些疏水活性剂的分散。在某些其他实施例中，本发明的剂型可基本上没有表面活性剂。如本文所用，“基本上没有表面活性剂”意指剂型芯含有少于约0.1％，例如少于约0.05％的表面活性剂。合适的表面活性剂的例子包括但不限于失水山梨糖醇油酸酯，例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯，也称为吐温80。
在其中剂型是通过压制制备并且另外赋予包含在该剂型中的非包衣活性成分调释性质的实施例中，基质还包含调节释放的可压缩赋形剂。调节释放的可压缩赋形剂的量将取决于(例如)所选的第二活性成分的类型和量、所需的调释等等，但基于剂型的总干重，通常范围是约0.5％至约80％，即例如约1％至约30％。
合适的调节释放的可压缩赋形剂包括但不限于：溶胀性可溶蚀亲水材料、不溶性可食用材料、非pH依赖性聚合物等等，以及它们的混合物。
用作调节释放的可压缩赋形剂的合适溶胀性可溶蚀亲水性材料包括但不限于：水可溶胀的纤维素衍生物、聚亚烷基二醇、热塑性聚环氧烷、丙烯酸类聚合物、水胶体、粘土、胶化淀粉和溶胀交联聚合物，以及它们的衍生物、共聚物和组合。合适的水可溶胀的纤维素衍生物的例子包括但不限于：羧甲基纤维素钠、交联羟丙基纤维素、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟异丙基纤维素、羟丁基纤维素、羟苯基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟戊基纤维素、羟丙乙基纤维素、羟丙丁基纤维素和羟丙乙基纤维素。合适的聚亚烷基二醇的例子包括但不限于聚乙二醇。合适的热塑性聚环氧烷的例子包括但不限于聚环氧乙烷。合适的丙烯酸类聚合物的例子包括但不限于：甲基丙烯酸钾-二乙烯基苯共聚物、聚甲基丙烯酸甲酯、高分子量交联丙烯酸均聚物和共聚物(可以商品名“CARBOPOL”从Noveon Chemicals购得)等等，所述的高分子量交联丙烯酸均聚物和共聚物在分散于碱性溶液中时，用Brookfield RVT粘度计在25℃下，用7号转子测试时，具有大于约50,000厘泊的粘度。合适的水胶体的例子包括但不限于：海藻酸盐、琼脂、瓜耳胶、刺槐豆胶、k角叉菜胶、I角叉菜胶、塔拉胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、结冷胶、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石脐素、海带多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、果胶、明胶、威兰胶、鼠李胶、菌胶团、甲兰胶、几丁质、环糊精、壳聚糖以及它们的混合物。合适的粘土的例子包括但不限于：蒙脱石类，例如膨润土、高岭土和合成锂皂石；三硅酸镁；硅酸镁铝等，以及它们的衍生物和混合物。合适的胶化淀粉的例子包括但不限于：酸水解淀粉、溶胀淀粉例如羟基乙酸淀粉钠以及它们的衍生物。合适的溶胀交联聚合物的例子包括：交联聚乙烯基吡咯烷酮、交联琼脂和交联羧甲基纤维素钠。
合适的不溶性可食用材料包括但不限于：水不溶性聚合物、低熔点疏水性材料以及它们的共聚物和混合物。合适的低熔点疏水性材料包括但不限于：脂肪、脂肪酸酯、磷脂和蜡。合适的脂肪酸酯的例子包括但不限于：蔗糖脂肪酸酯；甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯、甘油基二十二烷酸酯、甘油基棕榈酰硬脂酸酯、甘油基单硬脂酸酯、甘油基三硬脂酸酯、甘油基三月桂酸酯、甘油基肉豆蔻酸酯、GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯。合适的磷脂的例子包括：磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和磷脂酸。合适的蜡的例子包括但不限于：卡洛巴蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、虫胶蜡、微晶蜡和石蜡；含脂肪的混合物例如巧克力；等等。
用作调节释放的赋形剂的合适的pH-依赖性聚合物包括但不限于：肠溶纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯；天然树脂，例如虫胶和玉米朊；肠溶醋酸酯衍生物，例如聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、乙醛醋酸二甲基纤维素；和肠溶丙烯酸酯衍生物例如聚甲基丙烯酸酯基聚合物，如聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶2，其可以商品名“EUDRAGIT S”从Rohm Pharma GmbH购得，和聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1，其可以商品名“EUDRAGIT L”从Rohm Pharma GmbH购得，等等，以及它们的衍生物、盐、共聚物和组合。
由本发明的颗粒构成的片剂可通过任何本领域已知的手段制备。用于片剂生产的常规方法包括直接压片法(“干混”)、干式制粒后压片和湿式制粒后干燥并压片。其他方法包括使用压实辊技术例如chilsonator或递墨辊，或模塑、铸塑或挤出技术。所有这些方法是本领域所熟知的，并在例如Lachman等人的“The Theory and Practice of IndustrialPharmacy(《工业药剂学的理论和实践》)”，第11章，(第3版，1986)，将该文献以引用方式并入本文中。
在其中片剂是通过直接压片方法形成的实施例中，将带双包衣的活性成分颗粒芯、第二活性成分、基质组分和任意其他合适的任选成分的共混物直接压缩。共混后，将预定体积的颗粒填充进旋转式压片机的模腔中，该压片机作为“模具台”的一部分从填充位置连续旋转至压缩位置。颗粒在上冲头和下冲头之间压缩至弹出位置，在该位置所得的片剂从下冲头从模腔推出并通过静止“推离”棒导入弹出斜槽。
在其中咀嚼片是所需的实施例中，可控制颗粒压缩程度以便所得的片剂相对较软，即它们具有最多约15千克力/平方厘米(kp/cm2)，如约1kp/cm2至约10kp/cm2或约2kp/cm2至约6kp/cm2的硬度。“硬度”是本领域中用于描述直径断裂强度的术语，是通过常规的药物硬度测试设备例如Schleuniger硬度测试仪测量。为了比较所有不同尺寸的片剂的值，针对断裂面积(其可以近似为片剂直径乘以厚度)将断裂强度归一化。这种归一化的值(以kp/cm2表示)在本领域中有时候被称为片剂抗拉强度。关于片剂硬度测试的综述性讨论可在Leiberman等人的2 Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets，.213-217，327-329(第2版，1990年)(后面称为“Lieberman”)中找到。
在一个实施例中，剂型是固体或半固体组合物的形式，并且基于该固体或半固体组合物的总重量，由如下部分构成：大于约0％至约30％，例如约0.05％至约20％，或约0.5％至约10％，或约0.5％至约5％的第一活性成分和大于约0％至约10％，例如约0.01％至约10％，或约0.03％至约5％的第二调释活性成分，该第二调释活性成分包覆有两种上述包衣层。
在其中速释活性成分是布洛芬的另一个实施例中，基于剂型的总重量，剂型速释部分中的第一活性成分的量是约10％至约80％，即约20％至约60％，第二调释活性成分是去氧肾上腺素或伪麻黄碱，基于剂型的总重量，剂型调释部分中的第二活性成分的量是约0.005％至约20％，基例如约0.01％至约10％。
本发明的一个实施例涉及固体或半固体剂型，基于剂型的总重量，该固体或半固体剂型包含约0.1％至约80％，即例如约1％至约60％的第一速释部分；约0.01％至约30％，即例如约0.01％至约15％的第二调释部分；和约1％至约99％，例如约10％至约90％的基质。
在一个实施例中，基于第二部分的总干重，剂型的第二调释部分由约5％至约80％，例如约5％至约70％的第一半渗透性包衣层；约10％至约90％，例如约10％至约80％的第二保护性包衣层；和约1％至约90％，例如约1％至约80％的活性成分颗粒芯构成。
根据本发明，基于剂型的总重量，剂型含有约0.1％至约90％，例如约1.0％至约80％的第一速释活性成分；和约0.005％至约20％，例如约0.01％至约10％的第二调释活性成分。
本发明的剂型旨在在一次给药中递送有效量的第一活性成分，例如NSAID，其具有约5的ATDAIRD，和递送相同剂型中的有效量的第二活性成分，例如去氧肾上腺素或伪麻黄碱，其具有约3的ATDAIRD，使得可在整个更长的ATDAIRD周期内从该剂型释放这两种活性成分。
在某些实施例中，可将剂型基本上用任选的底衣层包衣，然后基本上用外层包衣。在具有底衣层的剂型中，基于底衣剂型的重量，剂型可包含的底衣的量为约0.1％至约10％，即例如约0.5％至约8％，或约1％至约7％。底衣的使用是本领域所熟知的并在例如美国专利No.3,185,626中有所公开，将该专利以引用方式并入本文中。可将适用于给片剂包膜包衣的任何组合物用作根据本发明的底衣。合适的底衣的例子在美国专利No.4,683,256、No.4,543,370、No.4,643,894、No.4,828,841、No.4,725,441、No.4,802,924、No.5,630,871和No.6,274,162中有所公开，将所有这些专利以引用方式并入本文中。另外的合适的底衣包括一种或多种如下成分：纤维素醚例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羟乙基纤维素；多聚碳水合物例如黄原胶、淀粉和麦芽糖糊精；增塑剂，包括例如甘油、聚乙二醇、丙二醇、癸二酸二丁酯、柠檬酸三乙酯、植物油例如蓖麻油、表面活性剂例如聚山梨酸酯-80、月桂基硫酸钠和二辛基磺基琥珀酸钠；聚糖、色素和遮光剂。
在一个实施例中，基于包覆底衣的剂型的总重量，底衣可由如下部分构成：约2％至约8％，例如约4％至约6％的水溶性纤维素醚和约0.1％至约1％的蓖麻油，如美国专利No.5,658,589中详细公开的，将该专利以引用方式并入本文中。在另一个实施例中，基于底衣的总重量，底衣可由约20％至约50％，例如约25％至约40％的HPMC；约45％至约75％，例如约50％至约70％的麦芽糖糊精；和约1％至约10％，例如约5％至约10％的PEG 400构成。
剂型的外包衣层可以是调释包衣或速释包衣。在具有速释包衣的剂型中，基于最终剂型的重量，该剂型可包含的速释包衣的量为约0.1％至约20％，即例如约0.5％至约15％，或约0.5％至约5％。在具有外调释包衣的剂型中，基于最终剂型的重量，剂型可包含的调释包衣的量为约5％至约60％，即例如约10％至约50％，或约15％至约40％。
合适的调释包衣包括成膜聚合物，例如上述水溶性材料、非pH依赖性聚合物、亲水性材料以及它们的共聚物和混合物中的任意一者。
合适的速释包衣包括但不限于由水溶性成膜聚合物、合适的水胶体、成膜蛋白质以及它们的共聚物和组合构成的包衣。
合适的水溶性成膜聚合物包括但不限于：水溶性乙烯基聚合物，例如聚乙烯醇(PVA)；水溶性多聚碳水化合物，例如羟丙基淀粉、羟乙基淀粉、普鲁兰多糖、甲基乙基淀粉、羧甲基淀粉、预胶化淀粉和成膜改性淀粉；水溶胀性纤维素衍生物，例如羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基甲基纤维素(HEMC)、羟丁基甲基纤维素(HBMC)、羟乙基乙基纤维素(HEEC)和羟乙基羟丙基甲基纤维素(HEMPMC)；水溶性共聚物，例如甲基丙烯酸和甲基丙烯酸酯共聚物、聚乙烯醇和聚乙二醇共聚物、聚环氧乙烷和聚乙烯基吡咯烷酮共聚物；以及它们的衍生物和混合物。
合适的成膜蛋白包括可以是天然的或化学改性的那些，并包括但不限于：明胶、乳清蛋白、肌纤维蛋白、诸如白蛋白、酪蛋白、酪蛋白酸盐和酪蛋白分离物、大豆蛋白和大豆蛋白分离物、玉米朊之类的可凝结蛋白以及它们的聚合物、衍生物和混合物。
合适的水胶体的例子包括但不限于：海藻酸盐、琼脂、瓜耳胶、豆角胶、角叉菜胶、塔拉胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、胶凝糖、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石脐素、海带多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、威兰胶、鼠李胶、菌胶团、甲兰胶、几丁质、环糊精、壳聚糖。合适的胶化淀粉的例子包括：酸水解淀粉以及它们的衍生物和混合物。
在本发明的一个实施例中，速释包衣材料由明胶(其为蛋白类的衍生蛋白的混合物)构成，其在温水中通常是可溶解的。通常使用两种类型的明胶-A型和B型。A型明胶是酸处理原材料的衍生物。B型明胶是碱处理原材料的衍生物。明胶的含水量以及其Bloom强度、组成和初始的明胶加工条件决定其在流体和固体之间的转变温度。Bloom是明胶凝胶强度的标准量度，并与分子量大致相关。Bloom定义为：将半英寸直径的塑料塞移入已经在10℃下保持17小时的6.67％明胶凝胶4毫米所需的重量克数。在一个优选的实施例中，流动性材料是包含20％275 Bloom猪皮明胶、20％250 Bloom骨明胶和大约60％水的含水溶液。
在一个实施例中，可加入第三包衣层，其中所得的带包衣颗粒含有第一可渗透包衣、第二肠溶包衣和外部的非pH依赖性第三弹性包衣以便防止在压制过程中前两层包衣层破裂。
在其中带双层包衣的颗粒的外部包衣层是肠溶性的另一个实施例中，剂型可以是混悬液的形式。在该实施例中，该混悬液可包含与带双层包衣的第二活性成分结合的未包衣NSAID。混悬液媒介物可包含本领域熟知的载体，包括但不限于：甘油、高果糖玉米糖浆；丙二醇；结构剂和助悬剂，例如但不限于水胶体、黄原胶、刺槐豆胶、鹿角菜胶、淀粉和改性淀粉；表面活性剂，例如但不限于聚山梨酸酯80；甜味剂，例如但不限于三氯蔗糖、阿斯巴甜、乙酰舒泛钾、糖精；调味剂；酸化剂、pH调节剂和防腐剂例如但不限于山梨酸钾和对羟苯甲酸酯。
在一个实施例中，剂型是水性药物混悬液组合物的形式，并且基于每体积活性成分的总重量(w/v或g/100ml)，由大于约0％至约30％，例如约0.05％至约20％，或约0.5％至约10％，或约0.5％至约5％的第一活性成分和大于约0％至约10％，例如约0.01％至约10％，或约0.03％至约5％的第二调释活性成分构成。
在其中第一活性成分是布洛芬的另一个实施例中，基于每体积水性混悬剂型中第一活性成分的总重量(w/v)，每茶匙量的水性混悬剂型，混悬剂型速释部分中的第一活性成分的量是约25mg至约400mg，即例如约50mg至约200mg。在其中第二活性成分是去氧肾上腺素或伪麻黄碱的另一个实施例中，基于每体积水性混悬剂型中第二活性成分的总重量(w/v)，每茶匙量的水性混悬剂型，混悬剂型调释部分中的第二活性成分的量是约1mg至约20mg，即例如约1mg至约10mg。
本发明的一个实施例涉及一种液体可测量的混悬液组合物，基于该混悬液的总重量，包括：a)约0.05％至约40％的第一速释活性成分；b)约20％至约80％的水；c)约0.1％至约10％的助悬体系；d)约0％至约40％，例如约20％至约40％的甜味剂；e)约0％至约0.5％的赋形剂；和约0.01％至约10％的调释第二颗粒部分。
在一个实施例中，该混悬剂型含有速释部分和调释部分，速释部分含有布洛芬和去氧肾上腺素两者，调释部分含有额外量的去氧肾上腺素。在该实施例中，布洛芬的速释剂量可在每5mL混悬液约25mg至约200mg的范围内，即例如每5mL混悬液约50mg至约200mg，去氧肾上腺素的速释剂量可在每5mL混悬液约2.5mg至约15mg的速释去氧肾上腺素的范围内，即例如每5mL混悬液约2.5mg至约10mg速释去氧肾上腺素。在该实施例中，去氧肾上腺素的调释剂量可在每5ml混悬液约2.5mg至约20mg调释去氧肾上腺素的范围内；即例如，每5ml混悬液约5至约15mg调释去氧肾上腺素。
在某些实施例中，该混悬剂可包括本领域已知的任何助悬体系，例如通常包括一种或多种结构剂和/或一种或多种溶胀剂的那些。在一个实施例中，基于该液体混悬剂型的总重量，该剂型含有约0.1％至约10％的助悬浮体系。合适的助悬体系包括在(例如)美国专利No.5,374,659、No.5,621,005和No.5,409,907中所公开的那些，将所有这些专利的全文以引用方式并入本文中。
适用于该混悬剂型的结构剂包括亲水性聚合物，例如水胶体。合适的水胶体的例子包括：海藻酸盐、琼脂、瓜耳胶、豆角胶、角叉菜胶、塔拉胶、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、黄原胶、胶凝糖、麦芽糖糊精、半乳甘露聚糖、石脐素、海带多糖、小核菌葡聚糖、阿拉伯树胶、菊粉、刺梧桐胶、威兰胶、鼠李胶、菌胶团、甲兰胶、几丁质、环糊精、壳聚糖以及它们的组合。在本发明的某些实施例中，黄原胶是结构剂。
当暴露于合适的水性环境时，溶胀剂可膨胀而不形成网体系。预胶化淀粉是合适的溶胀剂。预胶化淀粉(也称为“速溶化”淀粉)是预先煮过的，从而在加至冷水时其可立即溶胀并开始增稠。一种特别合适的预胶化淀粉是用改性的、稳定化的且蜡质的玉米食物淀粉制备，并且可以“INSTANT STARCH，ULTRASPERSE-M”从National Starch Company购得。其他合适的溶胀剂包括但不限于微晶纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。
在一个实施例中，助悬体系由黄原胶结构剂与预胶化淀粉溶胀剂一起构成。在另一个实施例中，基于液体混悬剂型的总重量，助悬体系由约0.01％至约1％或约0.05％至约0.40％的黄原胶和约1％至约10％或约0.5％至约3.0％的预胶化淀粉构成，预胶化淀粉例如可以商品名“INSTANT STARCH，ULTRASPERSE-M”从National Starch Company购得。
在其中剂型是液体形式(如混悬剂或酏剂)的实施例中，应该优化液体剂型的pH以使溶解度最小并使包含在其中的任何未包衣的活性成分的化学稳定性程度最高。在其中未包衣的活性成分是酸性的(例如布洛芬)实施例中，可选择剂型的pH尽可能地接近低于该酸性未包衣的活性成分的pKa 2个pH单位。在采用布洛芬作为未包衣的活性成分的某些实施例中，剂型的pH可在约1.0至约5.0，例如约1.0至约4.0的范围内。
混悬剂型可用已知的pH调节剂缓冲以保持混悬剂的pH处于所需的pH范围内。合适的pH调节剂可以足以提供所需的pH缓冲水平的量存在于剂型中。每100mL该剂型pH调节剂通常以约0至约1克的范围存在。
在含有布洛芬作为未包衣的活性剂以及具有碱性聚合物的助悬体系(例如羧甲基纤维素钠)的混悬剂实施例中，pH调节剂可选自具有可接受的口感特征以用于掩味口服混悬剂的弱有机酸，例如柠檬酸、苹果酸、谷氨酸等。
在一个实施例中，在根据American Society for Testing Materials(美国材料测试协会)(ASTM)D882试验测量中所描述的独立地测试该层的膜样品时，第二外包衣层或第三外包衣层具有至少约50％的破裂伸长率。根据该测试方法，将膜样品进行铸塑并切割或用ASTM D1708模制冲压件进行冲压，然后插入压制机例如由Naef Corporation生产的B No.8463型冲床中。然后将该膜样品置于质构分析仪(例如得自TextureTechnologies Corporation的TA-XT2i(HR)型)的两个夹持件之间，该仪器使膜从两端拉伸并确定在破裂时的百分比值。
“有效量”的止痛剂是减轻患者疼痛的药剂。例如，布洛芬的典型成人剂量可在每4至6个小时施用约2.9至约12mg/kg患者体重的范围内，通常的日剂量范围为约11.6至约72mg/kg/天。因而，将有效量的布洛芬施用给一般的70kg的成年人可需要每天施用一次或两次含有约200mg至约2400mg本发明制剂的片剂或多片片剂，其中单片片剂含有例如约200mg布洛芬。布洛芬的典型儿科剂量可以在每4至6个小时施用约5至约10mg/kg的范围内，典型的日剂量范围为约20至约60mg/kg/天。因而，将有效量的布洛芬施用给一般的15kg的儿童可需要每天施用一次或两次含有约100mg至约600mg本发明制剂的片剂或多片片剂，其中单片片剂含有例如约100mg布洛芬。
减充血剂的“有效量”是可通过减轻肿胀来有效缓解充血，即驱散充血如鼻道和/或鼻窦的充血的量。例如，去氧肾上腺素的典型成人剂量可在每6小时施用约0.14至约0.29mg/kg患者体重的范围内，或对于通常的成人每6小时施用约10mg至约20mg的范围内，典型的日剂量范围为对于通常的成人约0.60至约1.0mg/kg/天，或约0.86mg/kg/天或每天约60mg去氧肾上腺素。因而，将有效量的去氧肾上腺素施用给一般的70kg的成年人可需要每天施用一次至四次片剂或多片片剂，其中每片片剂含有约7.5mg至约30mg本发明制剂，并且其中单片片剂可含有例如约15mg去氧肾上腺素。例如，去氧肾上腺素的典型儿科剂量可在每2至4小时施用约0.25至约0.75mg/kg的范围内，或对于通常的儿童每6小时施用3.75mg至约11.25mg的范围内，典型的日剂量范围为对于通常的儿童约1.0至约2.7mg/kg/天，或约2mg/kg/天或每天约30mg去氧肾上腺素。将有效量的去氧肾上腺素施用给一般的15kg的儿童可需要每天施用一次至四次片剂或多片片剂，其中每片片剂含有约3.75mg至约15mg本发明制剂，并且其中单片片剂可含有例如约3.75mg去氧肾上腺素。
在一个实施例中，口服施用本发明剂型为使用者提供了调释剂量的第一活性成分(例如NSAID)，该第一活性成分从该剂型持续释放使得其疗效持续时间与第一活性成分的相当。
在一个实施例中，该固体或半固体剂型含有速释部分和调释部分，速释部分含有布洛芬和去氧肾上腺素两者，调释部分含有额外量的去氧肾上腺素。在该实施例中，基于剂型的总重量，该剂型可含有约25mg至约400mg(即例如约50mg至约200mg)速释剂量的布洛芬和约2.5mg至约15mg(即例如约5mg至约10mg)速释剂量的去氧肾上腺素以及约2.5mg至约20mg(即例如约5mg至约15mg)调释剂量的去氧肾上腺素。
本发明的另一个实施例涉及通过口服施用伪麻黄碱或去氧肾上腺素以在需要的个人中减轻鼻腔和呼吸道充血，以及通过将本发明的主题剂型施用给这些人来改善诸如头痛、关节痛、流鼻水、流泪、鼻窦充血和疼痛、咳嗽、粘液渗出过度和支气管炎之类的相关病症的方法。
在一个具体实施例中，该剂型含有速释剂量的布洛芬、速释剂量的西替利嗪和诸如去氧肾上腺素或伪麻黄碱之类的减充血剂的调释部分。在该实施例中，剂型中西替利嗪的剂量可在约5mg至约10mg的范围内。
在一个实施例中，活性成分可以液体或半固体填充剂型(例如胶囊剂)递送。在该实施例中，基于填充的胶囊的总重量，包衣的调释活性成分颗粒占约0.1％至约20％，即例如约0.1％至约10％，并且填充的胶囊的总重量，速释活性成分占约1％至约60％，即例如约5％至约50％。基于填充的胶囊的总重量，胶囊填充物质可占约20％至约80％，即例如约30％至约70％。在该实施例中，可以使用的合适的胶囊填充材料包括但不限于碱化剂、合适的溶剂和稳定剂以及它们的混合物。
适合用作填充赋形剂的合适溶剂和增溶剂的例子包括但不限于：植物油；中性油和三甘油酯；聚乙二醇；聚氧乙烯硬脂酸酯；纯卵磷脂；脂肪酸的甘油酯；混合进丙二醇中的卵磷脂；辛基-己酰基聚乙二醇-8-甘油酯；己酰基己酰基聚乙二醇-8-甘油酯；聚乙氧基化氢化蓖麻油；以及它们的混合物。
合适的溶剂和增溶剂的例子包括植物油的化学类型，包括但不限于植物油三甘油酯和三酰基甘油，并且特别是例如玉米油。
合适的溶剂和增溶剂还包括：聚乙二醇化甘油酯的化学类型，其包括但不限于月桂基聚乙二醇32-甘油酯和硬脂酰聚乙二醇32-甘油酯，例如可得自Gattefosse Corporation的以商品名“
Figure A20088002000000331
44/14”和“
Figure A20088002000000332
50/13”销售的那些；以及脂肪酸甘油酯的化学类型，例如可得自Gattefosse Corporation的以商品名“
Figure A20088002000000333
33/01”、“
Figure A20088002000000334
39/01”和“
Figure A20088002000000335
43/01”销售的那些；以及它们的混合物。
合适的溶剂和增溶剂还包括中性油和三甘油酯的化学类型，包括但不限于：中链三甘油酯、分级椰子油、辛酸三甘油酯和癸酸三甘油酯(例如可得自Condea Vista Corporation公司的以商品名“
Figure A20088002000000336
812”销售的那些)以及它们的混合物。
合适的溶剂和增溶剂还包括聚乙二醇和聚氧乙烯硬脂酸酯的化学类型，其包括但不限于可得自BASF Corporation的以商品名“
Figure A20088002000000337
HS15”销售的聚乙二醇15羟基硬脂酸酯，以及它们的混合物。
合适的溶剂和增溶剂还包括植物卵磷脂、大豆卵磷脂和卵黄卵磷脂的化学类型，其包括但不限于磷脂酰胆碱、1，2-二酰基-3-磷脂酰胆碱甘油酯(例如可得自American Lecithin Company的以商品名“
Figure A20088002000000338
90G”销售的那些)以及它们的混合物。合适的溶剂和增溶剂还包括混合进丙二醇中的卵磷脂的化学类型，其包括但不限于磷脂酰胆碱、丙二醇、甘油单酯和甘油二酯、乙醇、大豆脂肪酸和抗坏血酸棕榈酸酯的标准混合物，例如可得自American Lechitin Coporation的以商品名“
Figure A20088002000000341
50PG”销售的那些。
合适的溶剂和增溶剂还包括辛基-己酰基聚乙二醇-8-甘油酯和己酰基己酰基聚乙二醇-8-甘油酯的化学类型，例如可得自GattefosseCorporations的以商品名“”销售的那些，以及它们的混合物。
合适的溶剂和增溶剂还包括多乙氧基化氢化蓖麻油的化学类型，其包括但不限于甘油-聚乙二醇氧硬脂酸酯，例如可得自BASF Corporation的以商品名
Figure A20088002000000343
RH 40销售的那些，以及它们的混合物。
合适的碱化剂包括但不限于：碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钾、氢氧化钠以及它们的混合物。
在一个具体的固体或半固体填充的胶囊剂实施例中，布洛芬可以溶解状态存在(即例如，溶解于胶囊填充材料中)并且含有减充血剂的调释颗粒可以分散状态存在(即例如，悬浮于胶囊填充材料中)。
有益的是，我们出乎意料地发现了有效地使固体或半固体剂型调释部分的释放特性在整个产品贮存期限和整个治疗期间保持稳定的方式。具体来讲，我们已克服了在摄入前防止活性成分从产品中的颗粒释放，同时使得活性成分能从那些相同颗粒调节释放进在胃肠液中的难题。
我们还已经发现了通过克服第一活性剂与第二活性剂上的半渗透性包衣之间的相互作用，使包衣的第二活性剂的疗效持续时间延长至与未包衣的第一活性剂所具有的持续时间相当的方式。
有利的是，本发明的制剂可以多种形式使用，包括例如：(i)可精确计量的单剂量干制剂；(ii)具有显著的剂量灵活性的多剂量颗粒状制剂，该灵活性可基于需要通过测量不同量的待重悬浮的颗粒而获得；(iii)液体填充的胶囊剂；(iv)粉末或颗粒填充的胶囊剂；(v)耐嚼固体形式；(vi)半固体填充的液体胶囊；(vii)包衣片剂；(viii)模拟的胶囊样药剂和(vix)混悬剂或酏剂。
此外，由于该制剂便于施用和吞咽，并且减少了活性成分的日剂量数，因此获得了整体的患者顺应性。由于易于吞咽和施用，在儿科实践中可预计有额外的有益效果。
以下实例进一步说明了本发明，但无意于以任何方式限制本发明。
实例1：具有去氧肾上腺素层的颗粒芯的制备
A部分：去氧肾上腺素涂层溶液的制备：
通过这样制备涂层溶液：将1440.0克盐酸去氧肾上腺素溶解进装有1600g纯化水的5升不锈钢容器，用实验室搅拌器以50RPM混合至少30分钟。
B部分：去氧肾上腺素颗粒芯的制备：
将5760g改性淀粉(可以商品名“Instant Pure-
Figure A20088002000000351
”从GrainProcessing Corporation购得)和800g巴西棕榈蜡置于Glatt流化床GPCG-5/9流化床处理装置中。在将步骤A的涂层溶液喷涂至该淀粉基质(入口温度为约47℃，喷涂速率为约55g/分钟)大约40分钟后，干燥所得的颗粒芯至28℃。所得的干燥颗粒芯含有大约18.0％去氧肾上腺素并具有大约300微米的平均粒径。
实例2：乙基纤维素半渗透性第一包衣溶液的制备
包衣溶液通过这样制备：将350克乙基纤维素(其可以商品名“Ethocel 10 CPS”从Dow Chemical Corporation购得)和87.5g癸二酸二丁酯(DBS)在环境温度下溶解于溶液(基于溶液的总重量，含有1531.25g丙酮和1531.25g异丙醇(50∶50混合物))中，用实验室搅拌器以75RPM混合至少60分钟。
基于总的湿包衣溶液，所得的包衣溶液含有约10％的乙基纤维素、约2.5％的DBS、约43.75％的丙酮和约43.75％的异丙醇。所得的包衣溶液含有约12.5％固体，基于干包衣溶液的总重量百分比，该固体由约80％的乙基纤维素和约20％的DBS构成。
实例3：非pH依赖的保护性第二包衣溶液的制备
保护性包衣溶液通过这样制备：将1000.0g丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体(30％固体)(其可以商品名“Eudragit NE-30D”从Rohm Pharma购得)分散于745.0g纯化水中，在环境条件下以25RPM混合5分钟。然后将3.1g西甲硅油乳液(其为可以商品名“Q7-2587”从DowCorporation购得的可用水稀释的非离子乳液并且其含有30％的西甲硅油)、2.6g聚山梨酸酯-80和60.0g硬脂酸钙依次加入其中，以50RPM搅拌至少30分钟。
基于总的湿包衣溶液，所得的保护性包衣溶液含有约55％的EudragitNE-30D(其30％为固体)、约0.17％的西甲硅油乳液、约0.14％的聚山梨酸酯-80、约3％的硬脂酸钙和约41％的纯化水。
基于干的保护性包衣溶液的总重量百分比，固体的相对量为约82％的Eudragit NE-30D、约0.9％的西甲硅油乳液、约0.7％的聚山梨酸酯-80和约16.4％的硬脂酸钙。
实例4：带半渗透性乙基纤维素单层的去氧肾上腺素包衣颗粒的制备
将1000.0克来自实例1的去氧肾上腺素颗粒芯置于Glatt GPCG-1/3包衣装置中，然后用根据实例2制备的乙基纤维素半渗透性包衣溶液进行包衣，包衣是采用大约2巴的雾化气压通过在约38-40℃的产品温度条件下以约16.0g/分钟的速率喷涂该溶液来进行。基于包衣去氧肾上腺素粒子的总干重，所得的包衣去氧肾上腺素粒子含有约30％的半渗透性包衣。所得的包衣颗粒具有大约430微米的平均粒径。
实例5：用半渗透性层和非pH依赖性外保护层包覆的包衣去氧肾上腺 素颗粒的制备
将1000.0克根据实例4制备的包衣去氧肾上腺素颗粒置于GlattGPCG-1/3包衣装置中，然后用根据实例3制备的Eudragit NE-30D保护性包衣溶液进行包衣，包衣是采用大约2巴的雾化气压通过在约23-24℃的产品温度条件下以约9.0g/分钟的速率喷涂该溶液来进行。基于带双包衣的去氧肾上腺素粒子的总干重，所得的包衣去氧肾上腺素粒子含有约27％的半渗透性外层保护性包衣。最终的干燥、带双包衣的颗粒中的成分的量在下面的表1中示出。
表1：干燥的包衣颗粒制剂
Figure A20088002000000371
实例6：含有速释布洛芬和包衣苯基肾上腺素的片剂基料共混物及压 制片剂的制备
将下面的表2中示出的所有材料(除了包衣去氧肾上腺素和布洛芬外)手动通过30目筛网。将过筛的材料、包衣去氧肾上腺素和布洛芬置于4夸脱V形混合器中，混合5分钟，然后排出得到如表2中示出的最终共混物。
表2：片剂基料共混物的成分
  成分   百分比(w/w)   mg/片
  包衣去氧肾上腺素(9.2％的活性物)*   32.94   217.39
  布洛芬USP 115μm等级   30.30   200.00
  交联聚乙烯吡咯烷酮   0.75   4.95
  微晶纤维素(Avicel PH   5.00   33.00
  乳糖   30.26   199.72
  硬脂酸镁   0.75   4.95
  总计   100.0   660.0
*等于20mg剂量的去氧肾上腺素；包衣去氧肾上腺素颗粒根据实例5制备。
然后将所得的共混物从混合器移出并使用7/16英寸超深凹陷制片工具在旋转式压片机上以60rpm压制，以得到重量约660mg且硬度范围为约3至约7千克力(通过在Lieberman中示出的硬度测试测定)，厚度为约.300至约.310英寸的片剂。
实例7：肠溶外保护层溶液(用作第二层保护性包衣)的制备
包衣溶液通过这样制备：将1947.3g甲基丙烯酸酯共聚物分散体(30％固体)(其可以商品名“Eudragit L30D-55”从Rohm Pharma购得)分散进1112.7g纯化水中，在环境条件下以25RPM混合5分钟。然后加入23.5g单硬脂酸甘油酯和58.9g柠檬酸三乙酯，以50RPM混合至少30分钟。
基于总的湿包衣溶液，所得的包衣溶液含有约62％的Eudragit L30D-55(其30％是固体)、约0.8％单硬脂酸甘油酯、约.9％的柠檬酸三乙酯和约35.4％的纯化水。
基于干包衣溶液的总重量，包衣溶液中固体的相对量为约88％的Eudragit L30D-55、4％的单硬脂酸甘油酯和1.9％的柠檬酸三乙酯。
实例8：用半渗透性层和外肠溶保护层包覆的包衣去氧肾上腺素颗粒 的制备
将1000.0克根据实例4制备的包衣去氧肾上腺素颗粒置于GlattGPCG-1/3包衣装置中，然后用根据实例7制备的Eudragit L-30D-55保护性包衣溶液进行包衣，包衣是采用大约2巴的雾化气压通过在约54℃至约71℃的产品温度条件下以约15.0g/分钟的速率喷涂该溶液来进行。基于带双包衣的去氧肾上腺素粒子的总干重，所得的包衣去氧肾上腺素粒子含有约40％的外保护性肠溶包衣。
最终的干燥、带双包衣的颗粒中的成分的量在表3中示出。
表3：干燥的包衣颗粒制剂
 成分   商品名   百分比％(w/w)
 盐酸去氧肾上腺素   7.5
 速溶淀粉   Pure-cote   30.1
 巴西棕榈蜡   4.2
 乙基纤维素10CPS   Ethocel   14.6
 癸二酸二丁酯   3.6
 甲基丙烯酸酯共聚物(肠溶聚合物   Eudragit L30D55   35.1
 单硬脂酸甘油酯   1.4
 柠檬酸三乙酯   3.5
 总计   100.0
实例9：含有速释布洛芬和包衣苯基肾上腺素(具有肠溶外层包衣) 的片剂基料共混物及压制片剂的制备
将下面表4中示出的所有材料(除了包封的去氧肾上腺素和布洛芬外)手动通过30目筛网。然后将过筛的材料、包衣去氧肾上腺素和布洛芬置于4夸脱V形混合器中，混合5分钟，然后排出得到如下表4中示出的最终共混物。
表4：片剂基料共混物的成分
  成分   百分比(w/w)   mg/片
  包衣去氧肾上腺素(7.5％的活性物质)*   40.40   266.67
  布洛芬USP 115μm等级   30.30   200.00
  交联聚乙烯吡咯烷酮   0.75   4.95
  微晶纤维素(Avicel PH)   5.00   33.00
  乳糖   22.79   150.43
  硬脂酸镁   0.75   4.95
  总计   100.0   660.0
*等于20mg剂量的去氧肾上腺素。包衣去氧肾上腺素颗粒根据实例8制备。
将所得的共混物用7/16英寸超深凹陷制片工具在旋转式压片机上以60rpm压制，以便得到重量约660mg且硬度范围为约3至约7千克力(通过在Lieberman中示出的硬度测试法测定)，厚度为约至约0.300至约0.310英寸的片剂。
实例10：包覆有半渗透性层、第二肠溶层和外弹性保护层的包衣去氧 肾上腺素颗粒的制备
将1000.0g根据实例8制备的包衣去氧肾上腺素用根据实例3制备的非pH依赖性保护层进行包衣，以得到具有3层的包衣颗粒：乙基纤维素半渗透性内层、Eudragit L-30D肠溶中间层和Eudragit NE30D弹性非pH依赖性外层，如下所示：
将实例3的包衣去氧肾上腺素置于Glatt GPCG-1/3包衣装置中并用Eudragit NE30D弹性非pH依赖性层进行包衣，包衣是采用大约2巴的雾化气压通过在约23-24℃的产品温度条件下以约9.0g/分钟的速率喷涂该溶液来进行。基于包衣粒子的总重量，所得的包衣去氧肾上腺素粒子含有约27％的外层、保护性非pH依赖性包衣。最终的干燥、带三层包衣的颗粒中的成分的量在下面的表5中示出。
表5：干燥的包衣颗粒制剂
  成分   商品名   百分比％(w/w)
  盐酸去氧肾上腺素   5.5
  速溶淀粉   Pure-cote   22.0
  巴西棕榈蜡   3.1
  乙基纤维素10CPS   Ethocel   10.7
  癸二酸二丁酯   2.6
  甲基丙烯酸酯共聚物(肠溶聚合物)   Eudragit L30D55   25.7
  单硬脂酸甘油酯   1.0
  柠檬酸三乙酯   2.6
  丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物   Eudragit NE-30D   22.0
  西甲硅油乳液   0.2
  聚山梨酸酯-80   Tween-80   0.2
  硬脂酸钙   4.4
  总计   100.0
实例11：含有速释布洛芬和带三层包衣的苯基肾上腺素的片剂基料共 混物及压制片剂的制备
将下面的表6中示出的所有材料(除了包封的去氧肾上腺素和布洛芬外)手动通过30目筛网。然后将过筛的材料、包衣去氧肾上腺素和布洛芬置于4夸脱V形混合器中，混合5分钟，然后排出得到最终共混物。
表6：片剂基料共混物的成分
  成分   百分比(w/w)   mg/片
  包衣去氧肾上腺素(5.5％的活性物质)*   55.10   363.63
  布洛芬USP 115μm等级   30.30   200.00
  交联聚乙烯吡咯烷酮   0.75   4.95
  微晶纤维素(Avicel PH   5.00   33.00
  乳糖   8.10   53.47
  硬脂酸镁   0.75   4.95
  总计   100.0   660.0
*等于20mg剂量的去氧肾上腺素。包衣去氧肾上腺素颗粒根据实例10制备。
将所得的共混物用7/16英寸超深凹陷制片工具在旋转式压片机上以60rpm压制，以便得到重量约660mg且硬度范围为约3至约7千克力(通过在Lieberman中示出的硬度测试法测定)，厚度为约至约.300至约.310英寸的片剂。
实例12：反肠溶保护性包衣溶液的制备
包衣溶液通过这样制备：将600g聚(甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸(2-二甲基氨乙基)酯，甲基丙烯酸甲酯)1∶2∶1(其可以商品名“Eudragit E100”从Rohm Pharma购得)溶于6000g丙酮中，在环境条件下以25RPM混合5分钟。然后加入66.67g柠檬酸三乙酯，以50RPM混合至少30分钟。
基于总的湿包衣溶液，所得的包衣溶液含有约9％的Eudragit E100、约1％的柠檬酸三乙酯和约90％的丙酮。
实例13：用半渗透性层和外反肠溶保护层包覆的包衣去氧肾上腺素颗 粒的制备
将1000.0克根据实例4制备的包衣去氧肾上腺素颗粒置于GlattGPCG-1/3包衣装置中，然后用根据实例12制备的Eudragit E-100保护性包衣溶液进行包衣，包衣是采用大约2巴的雾化气压通过在约28℃至约35℃的产品温度条件下以约20g/分钟的速率喷涂该溶液来进行。基于带双包衣的去氧肾上腺素粒子的总干重，所得的包衣去氧肾上腺素粒子含有约40％的外保护性反肠溶包衣。
最终的干燥、带双包衣的颗粒中的成分的量在表7中示出。
表7：干燥的包衣颗粒制剂
  成分   商品名   百分比％(w/w)
  盐酸去氧肾上腺素   7.5
  速溶淀粉   Pure-cote   30.1
  巴西棕榈蜡   4.2
  乙基纤维素10CPS   Ethocel   14.6
  癸二酸二丁酯   3.6
  甲基丙烯酸酯共聚物(反肠溶聚合物)   Eudragit L30D55   36.0
  柠檬酸三乙酯   4.0
  总计   100.0
实例14：包含溶解的布洛芬和包衣去氧肾上腺素的半固体填充胶囊的 制备
通过这样制备总量为200g的填充材料共混物：将表8所示量的聚乙二醇400和聚乙二醇3350在合适的不锈钢烧杯中加热至60℃，手动混合直至获得澄清溶液。然后加入氢氧化钾和布洛芬，混合直至溶解。然后加入包衣去氧肾上腺素，手动混合，并将所得的共混物填充进硬明胶胶囊壳对中并密封。
表8：半固体胶囊共混填充物的成分
  成分   百分比(w/w)   mg/胶囊
  包衣去氧肾上腺素(7.5％的活性物质)*   29.63   266.67
  布洛芬USP 70μm等级   22.22   200.00
  聚乙二醇3350   41.67   375.00
  聚乙二醇400   4.81   43.33
  粉状氢氧化钾   1.88   15.00
  总计   100.0   900.0
* 根据实例13制备的包衣去氧肾上腺素并且等于20mg盐酸去氧肾上腺素
实例15：含有混悬的布洛芬和包衣去氧肾上腺素的半固体填充胶囊的 制备
通过这样制备总量为200g的填充材料共混物：将表9所示量的高果糖玉米糖浆在合适的不锈钢烧杯中手动混合，然后加入布洛芬和包衣去氧肾上腺素，手动混合。将所得的共混物填充进硬明胶胶囊壳对中并密封。
表9：半固体胶囊共混填充物的成分
  成分   百分比(w/w)   mg/胶囊
  包衣去氧肾上腺素(7.5％的活性物质)*   29.63   266.67
  布洛芬USP 70μm等级   22.22   200.00
  高果糖玉米糖浆   48.14   433.3
  总计   100.0   900.0
* 根据实例8制备的包衣去氧肾上腺素并且等于20mg盐酸去氧肾上腺素

Claims (26)

1.一种固体或半固体药物剂型，包含：
a)第一部分，其含有由NSAID和/或其可药用盐构成的第一活性成分，其中在所述剂型与溶出介质接触后，所述第一活性成分以基本上立刻释放的方式从所述剂型释放；和
b)第二部分，其含有
i.颗粒芯，其由第二活性成分构成；
ii.半渗透性包衣层，其基本上覆盖所述颗粒芯以形成包衣颗粒；和
iii.保护性包衣层，其基本上覆盖所述包衣颗粒，
其中在所述剂型与所述溶出介质接触后，所述第二活性成分以调释方式从所述第二部分释放，
并且其中从所述剂型的所述第二部分释放的所述第二活性成分的疗效持续时间与所述第一活性成分的疗效持续时间基本相同。
2.根据权利要求1所述的剂型，还包含基质。
3.根据权利要求1所述的剂型，其中所述半渗透性包衣层由一种或多种试剂构成，所述一种或多种试剂选自由醋酸纤维素、乙基纤维素、非肠溶聚甲基丙烯酸酯以及它们的混合物组成的组。
4.根据权利要求1所述的剂型，其中所述保护性包衣层由肠溶聚合物构成，所述肠溶聚合物选自由羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶、肠溶聚甲基丙烯酸酯基聚合物以及它们的共聚物和混合物组成的组。
5.根据权利要求1所述的剂型，其中所述保护性包衣层由脂质、蜡或它们的混合物构成。
6.根据权利要求1所述的剂型，其中所述保护性包衣层由肠溶包衣构成，并且其中所述第二部分的所述颗粒芯进一步由第三非pH依赖性保护包衣层构成，所述第三非pH依赖性保护包衣层基本上覆盖所述保护性包衣层。
7.根据权利要求1所述的剂型，其中所述保护性包衣层选自由如下物质组成的组：蔗糖脂肪酸酯；甘油单酯；甘油二酯；甘油三酯；甘油基二十二烷酸酯；甘油基棕榈酰硬脂酸酯；甘油基三硬脂酸酯；甘油基三月桂酸酯；甘油基肉豆蔻酸酯；GLYCOWAX-932；月桂酰聚乙二醇-32甘油酯；硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯；脂肪酸链长约C10至约C40的脂肪酸酯；以及它们的混合物。
8.根据权利要求1所述的剂型，其中所述保护性包衣层由蜡构成，所述蜡选自由如下物质组成的组：卡洛巴蜡、鲸蜡、蜂蜡、小烛树蜡、虫胶蜡、巴西棕榈蜡、蜂蜡、微晶蜡和石蜡以及它们的混合物。
9.根据权利要求1所述的剂型，其中基于所述半渗透性包衣层的总干重，所述半渗透性包衣层还包含约0.1％至约40％的增塑剂。
10.根据权利要求1所述的剂型，其中基于所述保护性包衣的总干重，所述保护性包衣还包含约0.1％至约40％的增塑剂。
11.根据权利要求1所述的剂型，其中所述半渗透性包衣层与所述保护性包衣层的重量比为约10∶90至约90∶10。
12.根据权利要求1所述的剂型，其中基于所述第二部分的总干重，所述第二部分由如下部分构成：
a)约5％至约80％的所述第一包衣层；
b)约10％至约90％的所述第二包衣层；和
c)约20％至约80％的所述颗粒芯。
13.根据权利要求1所述的剂型，其中基于所述剂型的总重量，所述剂型由约1.0％至约80％的第一部分；约0.01％至约15％的所述第二部分构成。
14.根据权利要求1所述的剂型，其中基于所述剂型的总重量，所述剂型由如下部分构成：
a)约1.0％至约80％的所述第一活性成分；和
b)约0.01％至约10％的所述第二活性成分。
15.根据权利要求1所述的剂型，其中所述第一活性成分是丙酸衍生物或其可药用盐，所述第二活性成分是去氧肾上腺素或其可药用盐。
16.根据权利要求1所述的剂型，其中所述剂型基本上包覆有外包衣，所述外包衣由调释包衣或速释包衣构成。
17.根据权利要求16所述的剂型，还包括居于外包衣中间的底衣。
18.根据权利要求1所述的剂型，其中所述保护层选自由如下物质组成的组：肠溶聚合物、脂质、蜡类、弹性包衣以及它们的共聚物和混合物。
19.根据权利要求1所述的剂型，其中所述第二活性成分的水溶解度大于约5g/mL，所述NSAID的水溶解度小于约5g/mL。
20.根据权利要求1所述的剂型，其中所述剂型是液体填充的胶囊剂，该胶囊剂由液体填充物构成，所述NSAID基本上溶解于所述液体填充物中，所述第二部分的所述包衣颗粒悬浮于所述液体填充物中。
21.一种在有此需要的哺乳动物中治疗疼痛的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1所述的剂型，从而在施用所述剂型后至少约四至约六个小时的时间周期内缓解所述哺乳动物的疼痛。
22.一种在有此需要的哺乳动物中治疗鼻窦充血的方法，所述方法包括施用有效量的根据权利要求1所述的剂型，从而在施用所述剂型后至少约四至约六个小时的时间周期内缓解所述哺乳动物的疼痛。
23.一种将NSAID和减充血剂以固体或半固体药物剂型施用给有此需要的哺乳动物的方法，所述方法包括给哺乳动物提供所述剂型，使得所述哺乳动物在给药后接受到速释剂量的所述NSAID或其可药用盐，以及在施用所述剂型后约4至约6小时接受到调释剂量的所述减充血剂，其中在所述时间周期内不再提供另外的NSAID或减充血剂。
24.一种固体或半固体剂型，基于所述剂型的总重量，包含：
a)约1.0％至约80％的第一部分，其含有NSAID或其可药用盐，在所述剂型与溶出介质接触后，所述NSAID或其可药用盐以基本上立刻释放的方式从所述剂型释放；
b)约0.01％至约15％的第二颗粒部分，其含有减充血剂，在所述剂型与所述溶出介质接触后，所述减充血剂以调释方式从所述颗粒释放；和
c)约10％至约90％的基质，
其中在所述剂型与所述溶出介质接触后，所述减充血剂以调释方式从所述第二部分释放，
并且其中从所述剂型的所述第二部分释放的所述减充血剂的疗效持续时间与所述NSAID的疗效持续时间基本相同。
25.根据权利要求20所述的剂型，其中从所述剂型的所述第二部分释放的所述第二活性成分的疗效持续时间是约4小时至约6小时，所述第一活性成分的疗效持续时间是约4小时至约6小时。
26.一种固体或半固体药物剂型，基于所述剂型的总重量，包含：
a)约0.5％至约3％的第一部分，其含有第一活性成分，其中在所述剂型与溶出介质接触后，所述第一活性成分以基本上立刻释放的方式从所述剂型释放；和
b)约0.005％至约1％的第二部分，其由如下部分构成：
i.颗粒芯，其含有至少一种第二活性成分；
ii.半渗透性包衣层，其基本上覆盖所述颗粒芯以形成包衣颗粒；和
iii.保护性包衣层，其基本上覆盖所述包衣颗粒，以及
c)约10％至约90％的基质，
其中在所述剂型与所述溶出介质接触后，所述第二活性成分以调释方式从所述第二部分释放，所述第二活性成分与所述第一活性成分相同或者不同，并且从所述第二部分释放的所述第二活性成分的疗效持续时间与从所述第一部分释放的所述第一活性成分的疗效持续时间相似。
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