CN106714785A - 用于制备具有活性包衣的芯的方法 - Google Patents

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CN106714785A CN201580050319.8A CN201580050319A CN106714785A CN 106714785 A CN106714785 A CN 106714785A CN 201580050319 A CN201580050319 A CN 201580050319A CN 106714785 A CN106714785 A CN 106714785A
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Abstract

本发明公开了一种形成包衣芯的方法，该方法通过使用排放包含雾化空气和包衣溶液的喷雾的流化床处理器来形成包衣芯，其中所述包衣溶液包含活性物质。然后，用包衣溶液润湿芯并干燥经润湿的芯以形成包衣芯。重复这些步骤直至施涂适当量的活性物质。在总放大倍数为40X的显微镜下，包衣芯可视觉感知为平滑的。

Description

用于制备具有活性包衣的芯的方法
技术领域
本发明涉及在包含可溶性活性物质诸如去氧肾上腺素的延迟释放颗粒中使用的包衣芯的方法，并且更具体地涉及制备包含其中活性包衣基本上平滑的颗粒的延迟释放剂型的方法。
背景技术
颗粒可被包衣有活性包衣和pH敏感性包衣以制备延迟释放剂型。特别是当施用可溶性活性物质如去氧肾上腺素(PE)时，可能难以确定正确的组成、厚度、以及施用活性物质和PH敏感性包衣的方法。
施涂包衣的一项挑战在于可能难以形成颗粒周围的包衣厚度较一致的颗粒。在一些情况下，活性包衣可在40X总放大倍数下看起来带尖，并且当施涂pH敏感性包衣时，包衣在尖刺顶部可能很薄。如果包衣不均匀，一些区域将在颗粒到达消化道的期望部分之前溶解，从而过早释放可溶性活性物质。
另一项挑战在于当施涂湿包衣时，其可引入先前的层。例如，当将pH敏感性包衣直接施涂于用盐酸去氧肾上腺素(PE)包衣的芯时，PE可渗入pH敏感性包衣中，最终导致pH敏感性包衣具有引入其中的PE，其将比pH敏感性包衣更快溶解并最终导致PE经由包衣的开口而较早释放。
因此，仍然需要一种制备具有活性包衣和/或pH敏感性包衣的芯的方法，其中所述芯被均匀包衣并且其中可溶性活性物质不渗入pH敏感性包衣中。
发明内容
一种用于形成包衣芯的方法，该方法包括：(a)在流化床处理器中，排放包含雾化空气和包衣溶液的喷雾，其中所述包衣溶液包含活性物质；(b)用包衣溶液润湿芯；(c)干燥经润湿的芯以形成包衣芯；(d)重复步骤a、步骤b和步骤c，直至所述包衣芯上的活性物质％为按所述包衣芯的重量计约8％至约30％；其中如在总放大倍数为40X的显微镜下可视觉感知的，所述包衣芯为基本上平滑的。
一种用于形成包衣芯的方法，该方法包括：(a)在流化床处理器中，排放包含雾化空气和包衣溶液的喷雾，其中所述包衣溶液包含去氧肾上腺素或其盐；(b)用包衣溶液润湿芯；(c)干燥经润湿的芯以形成包衣芯；(d)重复步骤a、步骤b和步骤c，直至所述芯具有约15％至约25％的重量增加％；并且其中所述流化床处理器包含绝对湿度，并且其中所述绝对湿度小于约20g水蒸气/kg干空气。
附图说明
图1A为立即释放颗粒的示意图；
图1B为延迟释放颗粒的示意图；
图2为Wurster处理器的示意图；
图3为未包衣的微晶纤维素(MCC)芯在40X的总放大倍数下的数字照片；
图4A为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含5％PE；
图4B为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含6％PE；
图4C为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含7％PE；
图4D为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含8％PE；
图4E为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含9％PE；
图4F为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含10％PE；
图4G为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含11％PE；
图5A为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含5％PE；
图5B为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含6％PE；
图5C为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含7％PE；
图5D为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含8％PE；
图5E为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含9％PE；
图5F为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含10％PE；
图5G为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含11％PE；
图5H为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含12％PE；
图6A为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含5％PE；
图6B为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含6％PE；
图6C为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含7％PE；
图6D为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含8％PE；
图6E为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含9％PE；
图6F为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含10％PE；
图6G为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含11％PE；
图6H为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含12％PE；
图7A为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含5％PE；
图7B为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含6％PE；
图7C为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含7％PE；
图7D为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含8％PE；
图7E为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含9％PE；
图7F为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含10％PE；
图7G为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含11％PE；
图7H为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含12％PE；
图8A为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含5％PE；
图8B为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含6％PE；
图8C为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含7％PE；
图8D为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含8％PE；
图8E为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含9％PE；
图8F为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含10％PE；
图8G为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含11％PE；
图8H为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含12％PE；
图9A为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含5％PE；
图9B为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含6％PE；
图9C为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含7％PE；
图10A为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含1％PE；
图10B为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含3％PE；
图10C为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含5％PE；
图10D为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含7％PE；
图11A为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含1％PE；
图11B为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含3％PE；
图11C为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含5％PE；
图11D为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含7％PE；
图12A为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含1％PE；
图12B为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含3％PE；
图12C为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含5％PE；
图12D为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含7％PE；
图13A为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含1％PE；
图13B为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含3％PE；
图13C为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含5％PE；
图13D为具有MCC芯和活性包衣的颗粒的数字照片，其中所述颗粒包含7％PE；
图14A和图14B示出用于光滑度测试方法的视场的示例性图像。
具体实施方式
施涂包衣，特别是包含可溶性活性物质的活性包衣或pH敏感性包衣，可具有挑战性。施涂这些包衣的一项挑战在于可能难以形成颗粒周围的包衣厚度较一致的颗粒。例如，活性包衣可带尖，这意味着包衣不均匀且在显微镜下具有带尖纹理。这导致随后施涂的pH敏感性包衣不均匀。不受理论的束缚，据信在施涂活性包衣之后形成尖刺，当颗粒上移到流化床并碰撞而非如干颗粒那样彼此反弹时，颗粒粘结在一起并且在颗粒分离时，活性包衣可形成桥，其最终断裂并且可形成尖刺。这可重复发生并且可形成带尖颗粒。带尖颗粒可在40X总放大倍数的显微镜下看到。然后，当施涂pH敏感性包衣时，其不能被均匀施涂并且其在尖刺顶部可能特别薄。pH敏感性包衣的较薄部分将首先在消化道中溶解并且可导致活性物质过早释放。这在活性物质可溶时是特别成问题的，例如易溶性活性物质如PE，因为全部活性物质可通过包衣中的开口迅速离开颗粒并进入血流。
关于尖刺的另一个问题在于其可为易碎的并断裂成粉末或较小颗粒。这些小块可被引入后续包衣诸如pH敏感性包衣中，并且/或者因收率损失增加而使所述方法不太有效。包含PE的pH敏感性包衣可比所期望的更快溶解，并且最终导致PE经由包衣中的开口而过早释放。
限制形成尖刺数目的一种途径是改变包衣过程以使得活性包衣在芯表面更快结晶。实现这一点的一种途径是用包含浓度更高的活性物质溶液的喷雾对芯进行包衣。然而，增大喷雾中活性物质的浓度也可增大喷雾的粘度，并且喷雾越有粘性，液滴就越大。较大的液滴可比较小的均匀液滴花费更长的时间干燥，并且较大的液滴也可能无法分散以对颗粒进行包衣。降低干燥时间的另一种途径是更慢地喷涂包衣。然而，这可显著增加包衣时间。第三种途径是通过增加气流或空气温度来增加热量。然而，如果空气温度过热，则这可降解活性物质，并且如果气流过高，则包衣芯可在流化床的过滤器中终止。
另一项挑战在于当施涂湿包衣时，其可从先前施涂的包衣引入组分。例如，当将pH敏感性包衣直接施涂于用盐酸去氧肾上腺素(PE)包衣的芯时，PE可渗入pH敏感性包衣中，最终导致pH敏感性包衣具有引入其中的PE。包含PE的pH敏感性包衣可比所期望的更快溶解，并且最终导致PE过早释放。
有助于缓解这一点的一种途径是在采用活性包衣向芯施涂活性包衣之后添加分隔包衣。分隔包衣可有助于降低PE的脆碎度并防止PE被引入pH敏感性包衣中。
如本文所用，“粘合剂”代表将成分保持在一起的粘合剂，其常用于药物制剂。粘合剂的非限制性示例可包括：聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮(交联聚乙烯吡咯烷酮)、聚维酮、聚乙二醇、蔗糖、右旋糖、玉米糖浆、多糖(包括金合欢、黄蓍胶、瓜尔胶和藻酸酯)、明胶、糖醇(包括木糖醇、山梨糖醇、麦芽糖醇和甘露糖醇)、和纤维素衍生物(包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠)、以及它们的组合。
如本文所用，“延迟释放”是指其中药物活性物质(或活性物质)在除紧随着口服之外的时间释放的颗粒、多个颗粒、或剂型。在一个示例中，延迟释放的颗粒、多个颗粒、或剂型已被有意改变以使得在颗粒、多个颗粒、或剂型内或其上所含的大部分药物活性物质在给药后某段时间释放或吸收到血浆中。延迟释放剂型的一个优点在于其可被配制成在指定的时间段之后或在遇到合适的环境(例如，基于pH，酶活性、或溶解度的释放)时释放活性物质。在一个示例中，延迟释放颗粒具有肠溶衣，这是指颗粒包衣是pH敏感的，并且在一个或多个颗粒或剂型达到肠的特定区域特别是远侧小肠之前用户无法体验到益处。在一些示例中，延迟释放的颗粒、多个颗粒、或剂型可与立即释放颗粒、多个颗粒或剂型相结合。在一个示例中，剂型或者一个或多个颗粒并非在延长的持续时间内缓慢递送活性物质，而是颗粒可在延迟的时间后快速或立即递送活性物质。
如本文所用，“溶解”是指崩解、分散和/或进入溶液中。
如本文所用，“剂量”或“剂量单位”是指根据可靠的医学经验，包含一定量药物活性物质的适于在单个场合给药的剂型。剂型可包括多种口服剂型。剂型的非限制性示例可包括悬浮于液体制剂中的颗粒，明胶或泡沫中的固体，或片剂、粉末、颗粒剂、球剂、微球、纳米微球、颗粒、或独丸以及它们的组合形式的固体剂量。在一个示例中，剂型为片剂或胶囊。可将剂型口服并通常立即吞咽，缓慢溶解于口中，或咀嚼。
如本文所用，“延长释放”是指相比于由常规剂型例如溶液或立即释放剂型所呈现的，使得给药频率能够降低的颗粒、多个颗粒、或剂量单位。在一个示例中，延长释放剂型可被有意改变，其中颗粒、多个颗粒、或剂型以使得药物活性物质在给药后延长的时间段内可用的方式配制。延长释放的颗粒、多个颗粒或剂型的一个示例为延迟释放剂型。延长释放颗粒、多个颗粒或剂型的另一个示例可为脉冲式释放剂型或一个或多个颗粒。
如本文所用，“立即释放”是指如下的颗粒、多个颗粒、或剂量单位：其中未有意作出努力来改变释放速率，并且就胶囊、片剂和颗粒而言，引入的崩解剂不被解释为改变。
如本文所用，“脉冲式释放”是指去氧肾上腺素在摄取后于两个或更多个不同时间段释放。在一个示例中，剂型具有多个立即释放颗粒和多个延迟释放颗粒，这导致将所述剂型给药于用户后立即释放第一脉冲的去氧肾上腺素并且当延长释放颗粒进入pH较高的小肠环境时立即释放第二脉冲。
如本文所用，“基本上不含”是指按重量计少于约10％、少于5％、少于3％、少于1％、少于约0.5％、少于约0.1％、或少于约0.005％。
可使用用于施涂并干燥活性包衣和附加包衣的任何合适的方法。
图1A示出立即释放颗粒1的示意图。立即释放颗粒1可包括芯2、活性包衣3、和任选地分隔包衣4。在一个示例中，立即释放颗粒还可包含抗结块包衣。在一个示例中，活性包衣3可包含PE并且可在其到达胃之后溶解或开始溶解。可通过本文所述方法或任何合适的方法来制备立即释放颗粒。在一个示例中，立即释放剂型是粉末，不是包衣的颗粒。
图1B示出可由本文所述方法制备的延迟释放颗粒10的示意图。延迟释放颗粒10包括芯12、活性包衣13、任选的分隔包衣14、pH敏感性包衣15、和任选的抗结块包衣16。在一个示例中，活性包衣、分隔包衣、pH敏感性包衣和/或抗结块包衣基本上不含粘合剂。
以下示例使用Wurster型流化床处理器进行。Wurster处理可用于为颗粒和芯提供均匀包衣。Wurster处理可用于施涂包衣，该包衣包括药物包衣和/或功能性包衣。
图2示出代表性的Wurster型流化床处理器20的示意图。处理器包括产品容器部分21、产品容器部分21的上端通向其中的膨胀室24，和设置于产品容器下方的下部充气室26。产品容器部分21和下部充气室26由空气分配盘18隔开，所述空气分配盘18可具有空气或气体可通过其由下部充气室26进入产品容器部分21的多个开口30。膨胀室24的上端可通向过滤器外壳，该过滤器外壳包括设置于其上的过滤器(未示出)。
喷雾嘴组件32将雾化空气和包衣溶液诸如活性物质溶液的喷雾排放到上部床区域57中，形成喷涂区56。包衣溶液可包含用于活性包衣及其它功能性包衣(包括PH敏感性包衣)的组分。根据厂商指南或工艺研究，泵可有助于控制包衣溶液的喷涂速率，并且雾化空气可有助于控制液滴尺寸。内部柱22可将芯引导到喷涂区56中，并且可将内部柱22升高或降低以有助于控制芯通过喷涂区56的流速。可通常将内部柱升高或降低介于约25-50mm。
然后，可使经润湿的芯提升到喷涂区56之外，在此处干燥包衣芯。在空气流速通常被设定成允许芯的可接受“喷泉机”处于内部柱的上方和过滤器的下方时，所述方法中的干燥条件通常由进口空气温度以及进口空气露点一起控制。干燥的芯可漂移至膨胀室24，其中它们下落至下部的床，此处它们可再次上溯通过喷涂区56以接受附加包衣。重复所述过程，直至已施涂期望量的包衣。在一个示例中，在空气分配盘18中，相比于盘外部区域中的开口30，盘中间，例如在内部柱22下方，的开口30可更大。该设计控制颗粒流动通过上部床，同时允许通过下部床18返回的颗粒足够运动以返回至上部床，以进行附加包衣循环。
流化床的一个示例可见于美国专利5,236,503中。
可使用如本文所述的流化床方法或者任何其它合适的方法来施涂附加包衣，诸如pH敏感性包衣、分隔包衣和抗结块包衣。
图3为未包衣的MCC芯在40X的总放大倍数下的数字照片。MCC芯是平滑的且不圆的。
图4至图13示出具有活性包衣的MCC芯在40X的总放大倍数下的数字照片。对于每组图，包衣溶液中PE的量、流化床产物温度、以及喷涂速率是变化的。这些变量可见于下表1。图4至图8中的所有示例用九英寸的Wurster尺寸和7000g的起始批量大小来处理。图9为较大的批量并且使用18英寸的Wurster尺寸和52.5kg的起始批量大小。喷涂速率可取决于流化床尺寸和起始批量大小，并且可根据待使用设备的缩放系数进行缩放。水速率为基于水的喷涂速率的量。其可通过计算PE和乙醇(如果存在)施涂于芯上的速率并然后由包衣溶液的喷涂速率减去该值来确定。活性包衣溶液可通过将适当量的PE溶解于USP水中并在环境温度下添加乙醇(如果需要)来制备。
通过涵盖水速率、露点、空气流速和溶液组成的优化，绝对湿度反映柱中颗粒的“干燥度”。表1中的绝对湿度反映Wurster柱顶部的绝对湿度，在该处假设产物温度等于出口空气温度(即产物的温度)并且空气处于平衡状态。绝对湿度估计为进口空气绝对湿度加上干燥的贡献(得自水速率)的总和。在一个示例中，10℃露点下，进口空气绝对湿度为7.72g水蒸气/kg干空气。“第12部分：Psychrometry”Perry’s Chemical Engineers’Handbook，第8版，Mc Graw-Hill Education，第12-1至12-17页包含了工业中被普遍接受的图表和公式以允许计算绝对湿度。来自于干燥的贡献简单地为水速率除以空气流速(还将空气流动转换为干空气流动，并且转换单位包括使用空气密度)。
在一个示例中，如果Wurster柱中的条件过湿(即绝对湿度过高)，则其可导致带尖的颗粒。然而，如果条件太干燥(即绝对湿度过低)，则喷涂将过慢。如果过程过慢，其不仅无效，而且其可导致颗粒变得过热并且可能降解活性物质并且还可导致颗粒变得易碎。
表1
图3为未包衣的微晶纤维素(MCC)芯在40X的总放大倍数下的数字照片。芯是平滑且圆的，然而大部分芯却不圆。
图4至图13是具有不同厚度活性包衣的MCC芯的数字照片。如上表1所示，每组图具有略微不同的处理条件。在一些示例中，随着活性包衣的量增大，包衣芯可变得更不均匀并且最终可变得尖锐。在某一点，包衣芯变得太尖锐并且其可变得难以均匀地施涂pH敏感性包衣。
可将图4至图13与图3中的芯比较，以确定包衣芯是否如在总放大倍数为40X的显微镜下可视觉感知为基本上平滑的。如本文所用，“在显微镜下可视觉感知”意指人类观察者可在总放大倍数为40X的适当聚焦的显微镜下视觉上辨认出包衣芯为平滑的并且表面具有基本类似于如图3所示的芯外观。
在另一个示例中，光滑度可由下文所述的光滑度测试方法来测定。在一个示例中，如由光滑度测试方法所测定的，颗粒可具有约0.70至约1，在另一个示例中约0.75至约1，在另一个示例中约0.8至约1，在另一个示例中约0.85至约1，在另一个示例中约0.90至约1，并且在另一个示例中约0.95mm至约1的平均圆形度。在另一个示例中，如由光滑度测试方法所测定的，颗粒可具有约0.72至约0.95，约0.78至约0.93，以及约0.82至约0.89的平均圆形度。
图4A至图4G中的示例为用包含10％PE和4％乙醇的活性包衣溶液所包衣的芯的数字照片。对于此批量和Wurster尺寸的喷涂速率还比图5至图8中的示例更快。虽然图4A的光滑度显然并不理想，但也是可以接受的。然而，图4B至图4G全部带尖并基本上不平滑，并且不推荐将其用作延迟释放颗粒。在这些处理条件下，不推荐向活性包衣溶液添加乙醇，从而有助于包衣更快地干燥。然而，在另一个示例中，可能在不同的处理条件下，添加乙醇可能是有利的。不受理论的束缚，该示例中的包衣芯可能太尖锐，因为水含量过高。
图5A至图5H中的示例为采用包含15％PE和40g/min的喷涂速率的活性包衣溶液包衣的芯的数字照片。虽然这些图比图4A至图4G中对应的示例更为平滑，但是包衣芯仅仅略微更好，并且对用于延迟释放颗粒而言可能并不理想。不受理论的束缚，该示例中的包衣芯可能太尖锐，因为水速率仍然过高。
就光滑度而言，图6A至图6H中的示例看起来较为理想，因为如在总放大倍数为40X的显微镜下可视觉感知的，包衣芯为基本上平滑的。在这些示例中，活性包衣溶液组成具有30％的PE并且以20g/min的速率喷涂。
就光滑度而言，图7A至图7H中的示例也看起来较为理想，因为如在总放大倍数为40X的显微镜下可视觉感知的，包衣芯为基本上平滑的。这些示例使用与图6A至图6H中的示例相同的具有30％PE和20g/min的喷涂速率的活性包衣溶液。然而，流化床产物温度却比图6A至图6H中的示例低20℃。较低的温度可以是有利的，因为使用较低温度可以更为廉价并且其还可更好地保护活性物质，特别是如果活性物质可对热敏感时。令人惊奇地，在较低的温度下可实现类似的结果。
就光滑度而言，图8A至图8H中的示例也看起来较为理想，因为如在总放大倍数为40X的显微镜下可视觉感知的，包衣芯为基本上平滑的。
就光滑度而言，图9A至图9C中的示例也看起来较为理想，因为如在总放大倍数为40X的显微镜下可视觉感知的，包衣芯为基本上平滑的。这些示例采用较大的批量大小和较大的Wurster运行。
就光滑度而言，图10A至图10D、图11A至图11D、图12A至图12D以及图13A至图13D中的示例也看起来较为理想，因为如在总放大倍数为40X的显微镜下可视觉感知的，包衣芯为基本上平滑的。
在一个示例中，活性包衣溶液包含约5％至约50％的PE，在另一个示例中约10％至约40％的PE，在另一个示例中约12％至约35％的PE，在另一个示例中约15％至约30％的PE，并且在另一个示例中约20％至约25％的PE。在一个示例中，包衣溶液不包含乙醇。
在一个示例中，活性包衣溶液的喷涂速率为约10g/min至约70g/min，在另一个示例中约15g/min至约60g/min，在另一个示例中约18g/min至约45g/min，在另一个示例中约20g/min至约40g/min，并且在另一个示例中约22g/min至约30g/min。在另一个示例中，活性包衣溶液的喷涂速率为约40g/min至约200g/min，在另一个示例中约50g/min至约150g/min，并且在另一个示例中约80g/min至约120g/min。在另一个示例中，喷涂速率可为约180g/min至约650g/min，在另一个示例中约250g/min至约550g/min，在另一个示例中约300g/min至约500g/min，并且在另一个示例中约325g/min至约450g/min。在另一个示例中，喷涂速率可为约390至约1350g/min，在另一个示例中约500g/min至约1100g/min，在另一个示例中约600g/min至约900g/min，并且在另一个示例中约700g/min至约1000g/min。在一个示例中，喷涂速率可能不大于约650g/min，并且在另一个示例中喷涂速率可能不大于约1350g/min。
在一个示例中，水速率为约5g/min至约55g/min，在另一个示例中约10g/min至约40g/min，在另一个示例中约12g/min至约35g/min，并且在另一个示例中约14g/min至约25g/min。
在一个示例中，露点可为约3℃至约25℃，在另一个示例中约5℃至约20℃，并且在另一个示例中约7℃至约15℃，在另一个示例中约9℃至约13℃，在另一个示例中8℃至12℃，在另一个示例中9℃至11℃，并且在另一个示例中约10℃。
在一个示例中，进口空气温度可为35℃至约90℃，在另一个示例中约40℃至约80℃，在另一个示例中约45℃至约80℃，在另一个示例中约48℃至约75℃，在另一个示例中约50℃至约70℃，并且在另一个示例中约52℃至约65℃。在另一个示例中，进口空气温度可为约45℃至约55℃。
在一个示例中，流化床产物温度可为约25℃至约80℃，在另一个示例中约30℃至约70℃，在另一个示例中约35℃至约65℃，并且在另一个示例中约40℃至约60℃。在另一个示例中，流化床产物温度小于约60℃，在另一个示例中小于约50℃，并且在另一个示例中小于约45℃。
在一个示例中，绝对湿度为约8g水蒸气/kg干空气至约30g水蒸气/kg干空气，在另一个示例中约12g水蒸气/kg干空气至约28g水蒸气/kg干空气，在另一个示例中约14g水蒸气/kg干空气至约25g水蒸气/kg干空气，在另一个示例中约16g水蒸气/kg干空气至约22g水蒸气/kg干空气，在另一个示例中约15g水蒸气/kg干空气至约20g水蒸气/kg干空气，并且在另一个示例中约17g水蒸气/kg干空气至约19g水蒸气/kg干空气。在另一个示例中，绝对湿度大于约10g水蒸气/kg干空气，在另一个示例中大于约13g水蒸气/kg干空气，在另一个示例中大于约14g水蒸气/kg干空气，在另一个示例中大于约15g水蒸气/kg干空气，在另一个示例中大于约16g水蒸气/kg干空气，在另一个示例中大于约17g水蒸气/kg干空气，并且在另一个示例中大于约18g水蒸气/kg干空气。在另一个示例中，绝对湿度小于约30g水蒸气/kg干空气，在另一个示例中小于约27g水蒸气/kg干空气，在另一个示例中小于约24g水蒸气/kg干空气，在另一个示例中小于约21g水蒸气/kg干空气，在另一个示例中小于约20g水蒸气/kg干空气，在另一个示例中小于约19g水蒸气/kg干空气，在另一个示例中小于约18g水蒸气/kg干空气，并且在另一个示例中小于约17g水蒸气/kg干空气。
在另一个示例中，在施涂活性包衣之后包衣芯中活性物质％可为2％至约20％，在另一个示例中约5％至约15％，在另一个示例中约7％至约12％，在另一个示例中约8％至约10％，并且在另一个示例中约7％至约9％。在另一个示例中，在施涂活性包衣之后包衣芯中活性物质％可大于约5％，在另一个示例中大于约6％，在另一个示例中大于约7％，在另一个示例中大于约8％，在另一个示例中大于约9％，在另一个示例中大于约10％，在另一个示例中大于约11％，并且在另一个示例中大于约12％。在另一个示例中，在施涂活性包衣之后包衣芯中活性物质％可小于约25％，在另一个示例中小于约20％，在另一个示例中小于约15％，在另一个示例中小于约12％，并且在另一个示例中小于约10％。在另一个示例中，在施涂活性包衣之后包衣芯中活性物质％可为约8％至约30％，在另一个示例中约10％至约25％，在另一个示例中约12％至约20％，并且在另一个示例中约13％至约18％。
在一个示例中，水速率与包衣溶液的喷涂速率的比率小于约0.85，在另一个示例中小于约0.8，并且在另一个示例中小于约0.88。在另一个示例中，水速率与包衣溶液的喷涂速率的比率为约0.5至约0.9，在另一个示例中为约0.6至约0.86，在另一个示例中为约0.7至约0.8，并且在另一个示例中为约0.75至约0.78。
本文所述方法可与任何可溶性活性物质一起使用。在一个示例中，活性物质可为至少可溶的，其中每份溶质所需的溶剂份数为约10至约30。在另一个示例中，活性物质可为至少易溶的，其中每份溶质所需的溶剂份数为约1至约10。在另一个示例中，活性物质可为非常易溶的，其中每份溶质所需的溶剂份数小于约1。在另一个示例中，每份溶质所需的溶剂份数可小于约30，在另一个示例中小于约20，在另一个示例中小于约15，在另一个示例中小于约10，在另一个示例中小于约8，并且在另一个示例中小于约6，并且在另一个示例中小于约5。在另一个示例中，每份溶质所需的溶剂份数为约0.1至约20，在另一个示例中约0.5至约15，在另一个示例中约1至约10，并且在另一个示例中约2至约8。溶解度可通过以下描述的方法进行测定：Etzweiler,Franz.,Erwin.Senn和Harald W.H.Schmidt.“Method forMeasuring Aqueous Solubilities of Organic Compounds.”Analytical Chemistry(1995):655-58.1995年2月1日。在一个示例中，活性物质可选自：盐酸去氧肾上腺素、伪麻黄碱盐酸盐、苯丙醇胺、布洛芬钠、以及它们的组合。
在一个示例中，活性包衣、分隔包衣、pH敏感性包衣和/或抗结块包衣基本上不含粘合剂。不受理论的束缚，据信粘合剂抑制结晶速度，这可增加芯的不均匀度和尖刺。在一个示例中，活性包衣基本上不含粘合剂。在一个示例中，活性包衣基本上不含聚乙烯醇。在另一个示例中，活性包衣可包含聚乙烯醇。
在另一个示例中，活性包衣、分隔包衣、pH敏感性包衣和/或抗结块包衣可包括粘合剂。
本发明的方法可用于形成可引入剂型中的立即释放颗粒和/或延迟释放颗粒。在一个示例中，多颗粒口服剂型被设计用于立即释放PE，之后进行一个或多个延迟脉冲。剂型可为可每6小时、8小时或12小时给药的包含PE的片剂、小袋、或胶囊，以为患者提供延长的堵塞缓解。
在一个示例中，立即释放颗粒可具有芯、PE包衣、以及任选的分隔包衣和/或抗结块包衣，并且延迟释放颗粒可包括芯、PE包衣、任选的分隔包衣、pH敏感性包衣、以及任选的抗结块包衣。
所述芯可包含任何配药学上合适的材料。芯材料的非限制性示例可包括微晶纤维素、糖、淀粉、聚合物、以及它们的组合。在一个示例中，芯可为以商品名购自Air Techniques Inc.，Ramsey，NewJersey的市售的微晶纤维素球。在一个示例中，微晶纤维素球可具有约500μm至约710μm的直径和约0.7g/cc至约0.9g/cc的堆密度。
在一个示例中，立即释放颗粒和/或延迟释放颗粒可具有分隔包衣。分隔包衣的非限制性示例可包括滑石、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(可作为IR从BASF，Tarrytown，New Jersey商购获得)、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、以及它们的组合。在另一个示例中，分隔包衣可为pH依赖型聚合物。在一个示例中，分隔包衣包括聚乙烯醇。在一个示例中，分隔包衣可作为含约5％至约25％固体，在另一个示例中约7.5％至约15％固体的溶液添加。
在一个示例中，可将抗结块包衣作为干粉喷涂或添加到延迟释放颗粒上以防止颗粒在储存期间粘结在一起。在另一个示例中，立即释放颗粒可具有抗结块包衣。如果颗粒粘结在一起，则可导致不均匀溶解，这改变去氧肾上腺素的精确定时释放。抗结块包衣可为防止颗粒粘结在一起的任何材料。在一个示例中，抗结块包衣可为透明的，并且在另一个示例中，抗结块包衣可为半透明的。在另一个示例中，抗结块包衣可为不透明的。在另一个示例中，抗结块包衣可为白色粉末。在另一个示例中，抗结块包衣可包含颜色。在一个示例中，抗结块包衣可包含具有较高的相对高表面积并且不溶于水的细小颗粒。在一个示例中，表面积大于约100m2/g，在另一个示例中大于约150m2/g，在另一个示例中大于约175m2/g，并且在另一个示例中大于约200m2/g。在一个示例中，在添加抗结块包衣之后，颗粒增加的重量百分比(重量％)可为约0.1％至约5％，在另一个示例中约0.15％至约3％，并且在另一个示例中约0.2％至约2％。
抗结块包衣的非限制性示例可包括滑石、铁氰化钠、铁氰化钾、碳酸钙、碳酸镁、二氧化硅、亲水性热解二氧化硅(可作为200商购获得，Evonik Industries，Parsippany，New Jersey)、沉淀二氧化硅、硅铝酸钠、以及它们的组合。在一个示例中，抗结块包衣包含亲水性热解二氧化硅。在另一个示例中，抗结块包衣可包含基于单硬脂酸甘油酯和/或羟丙基甲基纤维素的薄型水性包衣。在另一个示例中，抗结块包衣可包含聚乙烯醇、和/或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(可作为IR商购获得，BASF，Tarrytown，New Jersey)。
在一个示例中，延迟释放颗粒可包含pH敏感性包衣，这意指包衣在浸入特定pH(可为碱性或酸性)中时溶解。在一个示例中，pH敏感性包衣为肠溶衣。包衣为适当的厚度或适当的重量百分比可以是重要的。如果包衣过薄或者重量百分比过低，则去氧肾上腺素可过早释放并且延迟时间将比所需要的更短。关于过早释放去氧肾上腺素的一个问题在于剂量可能太靠近在一起，并且使用者将在预期持续时间内不具有持续水平的未缀合的去氧肾上腺素。
如果包衣过厚或者重量百分比过高，则去氧肾上腺素可在近侧大肠和/或远侧大肠释放，这可意味着去氧肾上腺素相对于实现预期的6-12小时给药持续时间次优释放。如果去氧肾上腺素在小肠中过远处释放，则去氧肾上腺素可能没有足够的时间在进入结肠之前进入血流并且/或者去氧肾上腺不能完全溶解。此外，如果去氧肾上腺素在大肠中释放，则可能由于大肠的表面积与小肠相比减小而吸收最小。不受理论的束缚，结肠可能不具有足够的液体以允许去氧肾上腺素溶解并因此全身性吸收。因此，剂型和活性物质在迁移进结肠之前可发生显著溶解。
在添加PH敏感性包衣之后，颗粒增加的重量百分比(重量％)可为约15％重量至约65重量％，在另一个示例中约25重量％至约55重量％，并且在另一个示例中约35重量％至约45重量％。
在另一个示例中，在添加PH敏感性包衣后增加的重量％可为约25重量％至约75重量％增加，在另一个示例中约35重量％至约45重量％，并且在另一个示例中约45重量％至约55重量％。
在另一个示例中，在添加PH敏感性包衣后增加的重量％可为约40重量％至约80重量％增加，在另一个示例中约50重量％至约75重量％，并且在另一个示例中约55重量％至约65重量％。
在另一个示例中，在添加PH敏感性包衣后增加的重量％为20重量％至约60重量％，在另一个示例中约30重量％至约55重量％，在另一个示例中约40重量％至约30重量％，在另一个示例中约42重量％至约48重量％，在另一个示例中约44重量％至约46重量％，并且在另一个示例中约45重量％。在添加PH敏感性包衣后增加的重量％为约10重量％至约50重量％，在另一个示例中约20重量％至约45重量％，在另一个示例中约30重量％至约40重量％，在另一个示例中约32重量％至约38重量％，在另一个示例中约34重量％至约36重量％，并在另一个示例中约35重量％。在另一个示例中，在添加PH敏感性包衣后增加的重量％为约30重量％至约50重量％，并且在另一个示例中约35重量％至约45重量％。
在另一个示例中，延迟释放颗粒可任选的包含按所述颗粒重量计约5重量％至约55重量％，在另一个示例中约10重量％至约45重量％，并且在另一个示例中约15重量％至约35重量％的PH敏感性包衣。
pH敏感性包衣可为肠溶衣。在一个示例中，PH敏感性包衣可在pH为至少5.5的小肠中降解，并且在另一个示例中，PH敏感性包衣可当pH为至少7.0时降解。在任何情况下，PH敏感性包衣可避免去氧肾上腺素过早降解而在胃中较低pH下溶解。
PH敏感性包衣可包含一种或多种聚合物，其是单独的或与水溶性或不溶性聚合物结合。pH敏感性包衣可包含任何化学稳定的生物相容性聚合物。在一个示例中，pH敏感性包衣具有100,000g/mol至600,000g/mol，在另一个示例中150,000g/mol至500,000g/mol，在另一个示例中200,000g/mol至400,000g/mol，在另一个示例中225,000g/mol至350,000g/mol，并且在另一个示例中250,000g/mol至300,000g/mol的分子量。pH敏感性包衣可作为包含约10％至约30％固体的溶液且在一个示例中包含约20％固体的溶液来施涂。
聚合物的非限制性示例可包括纤维素酯和衍生物、丙烯酯共聚物、羟丙甲纤维素乙酸琥珀酸酯、聚醋酸乙烯酯和衍生物(可作为从BASF，Tarrytown，New Jersey商购获得)、紫胶、以及它们的组合。
纤维素酯和衍生物的非限制性示例可包括乙酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟乙基纤维素、乙酸四氢邻苯二甲酸纤维素、乙酸六氢邻苯二甲酸酯纤维素、羟丙基纤维素乙酸琥珀酸酯、以及它们的组合。
丙烯酸酯共聚物的非限制性示例可包括与甲基丙烯酸共聚合的甲基-甲基丙烯酸酯、与甲基丙烯酸和酯共聚合的丙烯酸和酯、包含铵基的丙烯酸酯共聚物、以及它们的组合。
在一个示例中，聚合物可为基于丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸的阴离子共聚物。在一个示例中，所述包衣可包含聚(丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸甲酯-共聚-甲基丙烯酸)7:3:1聚合物，以商品名“FS30D”出售，购自Evonik Industries，Darmstadt，Germany。在另一个示例中，所述包衣还可包含聚(丙烯酸甲酯-共聚-丙烯酸乙酯)1:1聚合物，以商品名“L30D”出售，购自Evonik，Darmstadt，Germany。
在一个示例中，pH敏感性包衣可包含FS30D和L30D两者。在一个示例中，pH敏感性包衣可包含按所述的总重量计50％至95％，在另一个示例中60％至90％，并且在另一个示例中70％至85％的FS30D。在一个示例中，pH敏感性包衣可包含按所述的重量计85％FS30D和15％L30D，在另一个示例中，pH敏感性包衣可包含90％FS30D和10％L30D。
在一个示例中，pH敏感性包衣可包含多于一种可以任意比率混合的聚合物以控制去氧肾上腺素释放的位置。
在一个示例中，立即释放颗粒可具有聚合物包衣，其不为肠溶衣并可在击中(hitting)胃时溶解。
在另一个示例中，pH敏感性包衣可包含加工助剂。加工助剂的非限制性示例可包括PlasacrylTMT20(可从Evonik商购获得)，其可包括聚山梨酸酯80、柠檬酸三乙酯和单硬脂酸甘油酯的预混物。
在另一个示例中，可着色pH敏感性包衣。例如，在一个示例中，pH敏感性包衣可包含颜料和/或染料。
光滑度测试方法
光滑度测试方法可用于测定颗粒的圆形度。圆形度通过(4π×([面积])/([周长]2)测定并且范围为0(无限延伸的多边形)至1(完全为圆形)。因此，相比于具有相同面积的平滑颗粒，具有粗糙、粗陋或带尖外观的颗粒可具有更大的周长值。因此，可使用所获圆形度结果的差异来计算表面拓扑的差异。
用显微镜(Nikon OPTIPHOT-2)和设计用于显微镜检查的40X放大倍数(4X放大镜和10X目镜)和数字相机(OptixCam Summit OCS-10.0)来选择包含待分析的颗粒的视野。在所选择视野中，颗粒之间应当存在空间。
将图像以可接受的文件格式诸如JPEG存储，并且采用ImageJ 1.49v(在Java中图像处理和分析)计算机软件用指向保存文件目录的“文件/打开”菜单来打开。
接着，在ImageJ上调节设置。打开阈值设置面板并选择以下项：方法(默认值)，颜色(B&W)，和色彩空间(HSB)。
下一步骤是调整白色背景和黑色颗粒，以确保待研究的图像完全填充在轮廓掩膜内。这在软件程序中采用亮度滑块进行。如图13A中，滑动亮度滑块从而在背景中显现出雪。然后，如图13B中，滑动亮度调整直至背景再次变成白色而无任何雪。
该图像准备用于测量处理。使用“设定测量”菜单，指定待用于图像的测量。对于该测试，必须检查圆形度和圆度测量的“形状描述符”。然后，使用来自“分析”菜单的“分析颗粒”命令来选择滤器尺寸，以省略不包括在测量中的任何小颗粒。这通过选择尺寸(像素^2)：500-无穷大进行。在“分析颗粒”命令中，另外选择显示结果、清除结果(clearresults)、汇总、边缘排除，并且包括孔。边缘排除将不包括图像边缘上的任何阈值颗粒，仅包括全视图内的那些。另外选择显示：“叠层轮廓”来创建具有被加亮的分析颗粒的新图像以便于参考。现在，选择“OK”来分析颗粒。将显示出图像总结报告和初始图像的轮廓叠层。
对每群颗粒重复十次，每次改变视场并计算平均圆形度。
本文所公开的量纲和值不应理解为严格限于所引用的精确数值。相反，除非另外指明，否则每个此类量纲旨在表示所述值以及围绕该值功能上等同的范围。例如，公开为“40mm”的量纲旨在表示“约40mm”。
除非明确排除或换句话讲有所限制，将本文引用的每篇文献，包括任何交叉引用或相关专利或专利申请以及本申请对其要求优先权或权益的任何专利申请或专利，均据此全文以引用方式并入本文。任何文献的引用不是对其相对于任何本发明所公开的或本文受权利要求书保护的现有技术的认可，或不是对其单独地或以与任何其它参考文献或多个参考文献的组合提出、建议或公开了任何此类发明的认可。此外，如果此文献中术语的任何含义或定义与以引用方式并入本文的文献中相同术语的任何含义或定义相冲突，将以此文献中赋予该术语的含义或定义为准。
虽然已经举例说明和描述了本发明的具体实施方案，但对于本领域的技术人员来讲显而易见的是，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可作出各种其它变化和修改。因此，本文旨在于所附权利要求中涵盖属于本发明范围内的所有此类改变和变型。

Claims (13)

1.一种用于形成包衣芯的方法，所述方法包括：
a.在流化床处理器中，排放包含雾化空气和包衣溶液的喷雾，其中所述包衣溶液包含活性物质；
b.用所述包衣溶液润湿芯；
c.干燥所述经润湿的芯，以形成包衣芯；
d.重复步骤a、步骤b和步骤c，直至所述包衣芯上的活性物质％为按所述包衣芯的重量计8％至30％；优选10％至25％；并且更优选12％至20％；
其中如在总放大倍数为40X的显微镜下可视觉感知的，所述包衣芯为基本上平滑的。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括以下步骤(e)：施涂pH敏感性包衣并形成延迟释放颗粒。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述pH敏感性包衣是肠溶衣。
4.根据权利要求2所述的方法，所述方法还包括以下步骤(f)：施涂抗结块包衣。
5.根据权利要求2所述的方法，所述方法还包括在施涂所述活性包衣之后且在施涂所述pH敏感性包衣之前施涂分隔包衣。
6.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述流化床包括空气进口，其中所述空气进口具有7℃至15℃；优选8℃至12℃；并且更优选9℃至11℃的进口空气露点。
7.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述活性包衣溶液包含10％至40％活性物质；优选15％至30％活性物质；并且更优选20％至25％活性物质。
8.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述芯包含选自以下的材料：微晶纤维素、糖、淀粉、聚合物、以及它们的组合。
9.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述芯具有500μm至710μm的直径。
10.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述活性物质包括易溶性活性物质。
11.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述活性物质包括盐酸去氧肾上腺素。
12.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述流化床处理器包含绝对湿度，并且其中所述绝对湿度小于20g水蒸气/kg干空气；优选小于18g水蒸气/kg干空气。
13.根据权利要求所述的方法，其中所述包衣芯包括如由光滑度测试方法所测定的0.7至1；优选如由光滑度测试方法所测定的0.8至1的圆形度。
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