CN103536563A - 注射用左旋泮托拉唑钠组合物冻干粉针 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种注射用左旋泮托拉唑钠组合物冻干粉针，涉及药品及药品制造技术领域，包含以下重量份原料成分：左旋泮托拉唑钠8.26～10.05份，壳聚糖纳米粒6.83～8.40份，注射用水81.25～87.11份。本发明的优点是：1）该组合物的抗溃疡作用明显优于单一成分的左旋泮托拉唑钠；2）在与其它药物配用时安全性和有效性均高于同类的奥美拉唑和兰索拉唑，对胃壁细胞的选择性更专一，在临床上不仅可减少左旋泮托拉唑钠用量，而且降低了左旋泮托拉唑钠不良反应；3）该组合物在血液中持续时间大大延长；4）该组合物不仅能提高左旋泮托拉唑钠在水中的溶解度而且可缩短其溶解时间，有利于临床应用；5）壳聚糖纳米粒可替代甘露醇等作为冻干赋形剂，消除了甘露醇等对人体的活性作用。

Description

注射用左旋泮托拉唑钠组合物冻干粉针

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用左旋泮托拉唑钠组合物冻干粉针。

背景技术：

胃溃疡是我国人群中常见病、多发病之一，其发生主要与胃十二指肠黏膜的损害因素和黏膜自身防御修复因素之间失平衡有关。幽门螺杆菌(H.pylori)感染、非甾体抗炎药(NSAID，如阿司匹林)、胃酸分泌异常是引起溃疡的常见病因。典型的溃疡疼痛具有长期性、周期性和节律性的特点。

泮托拉唑钠是一种新型的抗溃疡药,直接作用于胃壁内质子泵,抑制胃酸分泌,可治疗胃溃疡、十二指肠溃疡等,与传统的抗酸剂和受体阻断剂相比具有疗效高、起效快、副作用小、治疗周期短等优点。

左旋泮托拉唑钠(Levpantoprazole Sodium)是我国创制的新药,是继奥美拉唑、兰索拉唑之后的第三代质子泵抑制剂，是目前已应用于临床的泮托拉唑的单一对应异构体S-(-)-泮托拉唑的钠盐。与其消旋体泮托拉唑钠相比,左旋泮托拉唑钠制成的制剂不但可以使剂量减半,而且具有更高的药效。

壳聚糖是一种氨基多糖聚合物，结构与纤维素十分相似，只是糖环C2上的乙酰氨基代替了羟基，这个乙酰氨基赋予壳聚糖特殊的特性，能够与细胞色素p450作用而特异性结合，使其可以用于药物制剂方面。壳聚糖的很多生理活使其在医药领域有着广泛的应用。

但胃酸为强酸性物质，具有较强的侵蚀性，已上市的左旋泮托拉唑钠口服剂型对胃酸不稳定，口服后易受胃酸破坏失效，且遇光遇湿均不稳定。

发明内容：

本发明的目的在于提供一种含有左旋泮托拉唑钠组合物的冻干粉针及其制备方法，不仅提高了该药物的耐酸性和活性成分的生物利用度，而且主药在体内有协同作用，在临床上对于胃溃疡、消化道溃疡的治疗疗效迅速。

本发明的提供的左旋泮托拉唑钠组合物，该组合物主药为：左旋泮托拉唑钠，壳聚糖纳米粒。

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。

本发明提供左旋泮托拉唑钠组合物，该组合物的处方由左旋泮托拉唑钠、壳聚糖纳米粒、注射用水构成，其特征在于：壳聚糖纳米粒可以作为左旋泮托拉唑钠的骨架剂、增溶剂、增效剂。

一种注射用左旋泮托拉唑钠组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分：

左旋泮托拉唑钠  8.26～10.05份

壳聚糖纳米粒    6.83～8.40份

注射用水        81.25～87.11份

本发明提供一种注射用左旋泮托拉唑钠组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（一）壳聚糖纳米粒的制备：

1）将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；

2）称取100g的壳聚糖粉末在室温下（20℃）加入0.1mol/L乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)；

3）用1%NaOH调节pH=5.0；

4）搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；

5）将上述胶体溶液4℃高速离心（18000r/min）30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥（30℃以下）得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv；

（二）注射用左旋泮托拉唑钠组合物冻干粉针的制备：

1）将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解；

2）加入处方量的左旋泮托拉唑钠并搅拌溶解至澄清；

3）用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按左旋泮托拉唑钠计每瓶10mg计算装量；

4）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

本发明的有益效果为：

本发明提供一种左旋泮托拉唑钠与壳聚糖纳米粒按1:0.8比例混合的组合物，并制成注射用冻干粉针作为治疗胃及十二指肠溃疡药物用于临床，经发明人多次实验验证该组合物具有如下优点：

1）在代谢过程中不易与细胞色素p450作用而氧化失效，该组合物的抗溃疡作用明显优于单一成分的左旋泮托拉唑钠，含壳聚糖纳米粒的10mg左旋泮托拉唑钠与不含壳聚糖纳米粒的20mg左旋泮托拉唑钠的抑制胃酸分泌作用等同。

2）在与其它药物配用时安全性和有效性均高于同类的奥美拉唑和兰索拉唑，对胃壁细胞的选择性更专一，且经体外实验验证，在临床上不仅可减少左旋泮托拉唑钠用量，而且降低了左旋泮托拉唑钠不良反应。

3）壳聚糖纳米粒超小的体积可以通过最细的毛细血管，克服生物屏障，避免巨噬细胞迅速清除，因此该组合物在血液中持续时间大大延长。

4）该组合物不仅能提高左旋泮托拉唑钠在水中的溶解度而且可缩短其溶解时间，有利于临床应用。

5）壳聚糖纳米粒可替代甘露醇等作为冻干赋形剂，消除了甘露醇等对人体的活性作用。

具体实施方式：

以下实施例用于说明本发明，然而，这些实施例不限制本发明范围。

实施例一、左旋泮托拉唑钠组合物冻干粉针的制备，以1000支计。

处方：

左旋泮托拉唑钠  10g

壳聚糖纳米粒    8g

注射用水        2000mL

2.制备工艺：

(1)称取8g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。

加入10g的左旋泮托拉唑钠并搅拌溶解至澄清。

用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按左旋泮托拉唑钠计每瓶10mg计算装量。

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时，以4℃/h缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

实施例二、左旋泮托拉唑钠组合物冻干粉针的制备，以1000支计。

处方：

左旋泮托拉唑钠  10g

壳聚糖纳米粒    6g

注射用水        2000mL

2.制备工艺：

(1)称取6g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。

加入10g的左旋泮托拉唑钠并搅拌溶解至澄清。

用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按左旋泮托拉唑钠计每瓶10mg计算装量。

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时，以4℃/h缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

实施例三、左旋泮托拉唑钠组合物冻干粉针的制备，以1000支计。

处方：

左旋泮托拉唑钠  10g

壳聚糖纳米粒    10g

注射用水        2000mL

2.制备工艺：

（1）称取10g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。

加入10g的左旋泮托拉唑钠并搅拌溶解至澄清。

用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按左旋泮托拉唑钠计每瓶10mg计算装量。

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时，以4℃/h缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

实验资料

试验例一：稳定性试验

该试验为了说明本发明提供的注射用左旋泮托拉唑钠组合物冻干粉针具有很好的稳定性。

试验组别（10mg为例）：

实施例一组：实施例一制备的产品

实施例二组：实施例二制备的产品

市售对照组：市售的产品（A厂家）

试验方法：

依据《中国药典》2010年版二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，再根据注射用左旋泮托拉唑钠质量标准及注射剂稳定性考察项目表所列考察项目，对本品的初步稳定性进行了考察，考察项目包括性状、PH值、有关物质、含量、可见异物、无菌等。

长期留样试验：分别在25℃，RH=60%条件下放置，于0、3、6、9、12个月取样，按考察项目检查，将试验结果与0月比较。结果见下表：

由上表可以看出，实施例一组、实施例二组的稳定性无显著性差异，都在长期12月内各项指标无明显变化，符合质量要求，且两组实施例组较市售对照组有关物质浓度低，以上结果表明本发明的一种注射用左旋泮托拉唑钠组合物冻干粉针稳定性良好。

试验例二：溶解度实验

1.样品分类

样品1：注射用左旋泮托拉唑钠市售品

样品2：壳聚糖纳米粒

样品3：实施例1制备的产品

2.溶解度测定

方法：在25℃±2℃时，分别取上述样品各0.5g，按下表中体积加入纯化水，每隔5min强力振摇30s，观察30min内的溶解情况，结果见表1所示。

表1溶解度试验结果

注：表中“+”表示完全溶解，“-”表示不溶，“/”表示未加溶剂。

结果表明：注射用左旋泮托拉唑钠与壳聚糖组合物冻干后溶解度明显增大，表明该组合物具有良好的增溶效果。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (2)

1.一种注射用左旋泮托拉唑钠组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分：

左旋泮托拉唑钠  8.26～10.05份

壳聚糖纳米粒    6.83～8.40份

注射用水        81.25～87.11份。

2.一种权利要求1所述注射用左旋泮托拉唑钠组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（一）壳聚糖纳米粒的制备：

1）将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；

2）称取100g的壳聚糖粉末在室温下加入0.1mol/L乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液；

3）用1%NaOH调节pH=5.0；

4）搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；

5）将上述胶体溶液4℃高速离心30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv；

（二）注射用左旋泮托拉唑钠组合物冻干粉针的制备：

1）将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解；

2）加入处方量的左旋泮托拉唑钠并搅拌溶解至澄清；

3）用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按左旋泮托拉唑钠计每瓶10mg计算装量；

4）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。