CN103536543A - 注射用奥拉西坦组合物冻干粉针 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种注射用奥拉西坦组合物冻干粉针，涉及药品及药品制造技术领域，包含以下重量份原料成分：奥拉西坦11.25～12.56份，壳聚糖纳米粒4.50～5.02份，注射用水82.42～84.25份。本发明的优点是：1）按1∶0.4（奥拉西坦∶壳聚糖纳米粒）比例组成的组合物不仅能提高奥拉西坦在水中的溶解度而且可缩短其溶解时间，有利于临床应用。2）此组合物可显著增强奥拉西坦的吸收效果，在临床上可减少奥拉西坦用量，降低奥拉西坦不良反应，通过体外实验证明含壳聚糖纳米粒的0.3g奥拉西坦与不含壳聚糖纳米粒的0.5g奥拉西坦吸收效果等同。3）壳聚糖纳米粒可替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用。

Description

注射用奥拉西坦组合物冻干粉针

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用奥拉西坦组合物冻干粉针。

背景技术：

奥拉西坦化学名称为4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺。

本品为白色或类白色的粉末或结晶性粉末，易溶于水。奥拉西坦是一种促智药，能够促进学习记忆能力的药物，选择性作用于大脑皮层和海马，保护、激活或促进神经细胞功能的恢复，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。可是随着奥拉西坦在临床用药量上的增长，以及用药周期较长，所以在吸收程度等方面还需更多的改善。本品在临床上遇见的不良反应也很少见，据国外资料报道，在整个用药周期内偶见皮肤瘙痒、恶心、神经兴奋、头晕、头痛、睡眠紊乱，但症状较轻，停药后可自行恢复。

壳聚糖是一种氨基多糖聚合物，结构与纤维素十分相似，只是糖环C2上的乙酰氨基代替了羟基，这个乙酰氨基赋予壳聚糖特殊的特性，使其可以用于药物制剂方面。特别值得指出的是壳聚糖已被证实能有效地增强药物的吸收，这是因为壳聚糖能够粘附于粘膜上皮，增加药物与上皮组织的接触时间，减少药物清除，从而提高药物的生物利用度。壳聚糖呈弱碱性，有很强的亲水性，可与盐酸和醋酸等无机或有机酸合成盐。壳聚糖的很多生理活性使其在医药领域有着广泛的应用。

壳聚糖纳米粒是一种粒径小于100nm的微粒，作为一种药物载体具有无毒、良好的生物相容性和生物可降解性，可以提高药物的稳定性，但目前临床上还没有含壳聚糖纳米粒的药物剂型。

发明内容：

本发明的一个目的是提供一种注射用奥拉西坦冻干粉组合物，该组合物主药为：奥拉西坦，壳聚糖纳米粒。

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。

本发明提供奥拉西坦组合物，该组合物的处方由奥拉西坦、壳聚糖纳米粒、注射用水构成，其特征在于：壳聚糖纳米粒可以作为奥拉西坦的骨架剂、增溶剂、增效剂（壳聚糖纳米粒本身具有一定的吸收促进性，与奥拉西坦组合后起到协同吸收作用）。

一种注射用奥拉西坦组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分：

奥拉西坦      11.25～12.56份

壳聚糖纳米粒  4.50～5.02份

注射用水      82.42～84.25份

本发明提供一种注射用奥拉西坦组合物冻干粉针的制备方法，采用如下技术方案：

壳聚糖纳米粒的制备：

将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛。

称取100g的壳聚糖粉末在室温下（20℃）加入0.1mol/l乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)。

用1%NaOH调节pH=5.0。

搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒。

将上述胶体溶液4℃高速离心（18000r/min）30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥（30℃以下）得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv。

注射用奥拉西坦组合物冻干粉针的制备：

将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。

加入处方量的奥拉西坦并搅拌溶解至澄清。

用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调PH至6.5，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按奥拉西坦计每瓶0.2g计算装量。

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

本发明的有益效果为：

本发明提供一种奥拉西坦与壳聚糖纳米粒按1:0.4比例混合的组合物，并制成注射用冻干粉针作为促智药用于临床。经发明人多次实验验证该组合物具有如下优点：1）按1:0.4（奥拉西坦：壳聚糖纳米粒）比例组成的组合物不仅能提高奥拉西坦在水中的溶解度而且可缩短其溶解时间，有利于临床应用。2）此组合物可显著增强奥拉西坦的吸收效果，在临床上可减少奥拉西坦用量，降低奥拉西坦不良反应，通过体外实验证明含壳聚糖纳米粒的0.3g奥拉西坦与不含壳聚糖纳米粒的0.5g奥拉西坦吸收效果等同。3）壳聚糖纳米粒可替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用。

附图说明：

图1为样品的溶解度测定示意图。

具体实施方式：

以下实施例用于说明本发明，然而，这些实施例不限制本发明范围。

实施例一、注射用奥拉西坦组合物冻干粉针的制备，以1000支计。

处方：

奥拉西坦      200g

壳聚糖纳米粒  80g

注射用水      1500ml

2.制备工艺：

称取80g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到1500ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。

加入200g的奥拉西坦并搅拌溶解至澄清。

用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调PH至6.5，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按奥拉西坦计每瓶0.2g计算装量。

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

实施例二、注射用奥拉西坦组合物冻干粉针的制备，以1000支计。

1.处方：

奥拉西坦      200g

壳聚糖纳米粒  90g

注射用水      1500ml

2.制备工艺：

称取90g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到1500ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。

加入200g的奥拉西坦并搅拌溶解至澄清。

用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调PH至6.5，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按奥拉西坦计每瓶0.2g计算装量。

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

实施例三、注射用奥拉西坦组合物冻干粉针的制备，以1000支计。

处方：

奥拉西坦      200g

壳聚糖纳米粒  70g

注射用水      2000ml

2.制备工艺：

称取70g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到1500ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。

加入200g的奥拉西坦并搅拌溶解至澄清。

用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调PH至6.5，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按奥拉西坦计每瓶0.2g计算装量。

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

实验资料

一：药效作用时间实验

药品和试剂：奥拉西坦，常州瑞明药业有限公司提供。

内标物：戊巴比妥，Serva公司生产。

动物：用昆明种小鼠，体重约18～22g，雌雄兼用，由本公司动物室繁殖和供应，以禁食过夜的小鼠给药。

分析测试系统：日本Sh in adzu公司的LC—6A型高效液相色谱仪，并配以全自动SIL—6A进样器，和CT0-6A柱保温装置，以及SDP-6A紫外检测器，还有CR3A色谱数据处理系统，和部分由SCL-6A系统控制器控制分析过程。色谱条件：色谱柱ODS250mm×4.6mm ID不锈钢柱；柱温：55℃；流动相：0.08mol/LHclO4–甲醇30：70；流速：0.5ml/min；UV220nm检测；灵敏度：0.04AU FS。

生物样品测定处理程序：取适量血浆2～3ml加入抗凝瓶中，加入甲醇1.5ml，混合后以2000r/min的转速离心5min，沉淀其蛋白，并吸收上清液用C18柱预柱净化，收集到净化样品，并取1.0ml加入内标物戊巴比妥甲醇溶液（含内标物50ug），氮气挥干，加流动相震荡溶解，离心沉淀后取上清液转移到微量样品中，进行HPLC的全自动分析。

1.注射吸收：

分别将奥拉西坦冻干粉针和奥拉西坦组合物冻干粉针用水溶解，配置成剂量为100mg/kg，每种药物各注射5只小鼠身上。分别于30min,1h,3h,5h抽取适量血液，离心分离出上清液，取上清液0.5ml,按拟定的分析测试程序，用HCLP方法测定血液中尚未完全排除的药量含量，每一时间点每种药物各测试5只小鼠。

实验结果：

由上图可以看出，在本次试验中，加了壳聚糖纳米粒的奥拉西坦组合物在血液中药物作用时间比没有加壳聚糖纳米粒的普通奥拉西坦要长，所以该组合物在增加药物作用时间上有很好的作用，值得临床推广应用。

二：溶解性实验

样品分类（0.2g为例）：

样品1：实施例1制备的产品

样品2：市售注射用奥拉西坦（A厂）

样品3：市售注射用奥拉西坦（B厂）

a、溶解度测定：

方法：在20℃时，分别将1ml、3ml、5ml、7ml、9ml及11ml纯化水注入样品中，震摇30秒，然后过滤，干燥，称重，计算其溶解百分比，结果如图1所示：

由图1可知，样品1的溶解性最好，在5ml时已经全部溶解，样品2、样品3的溶解性比样品1差；结果可以表明，本发明的一种奥拉西坦组合物比市售的注射用奥拉西坦的溶解性更好。

b、溶解时间测定：

方法：分别取三种样品各10支，倒入到100ml烧杯中，取50ml注射用水加入到烧杯中，利用磁力搅拌器搅拌，待不溶微粒完全溶解时记录溶解时间，结果如下：

样品	完全溶解时间（均值）
		1	19s
2	42s
		3	48s

由上表可知，样品1的完全溶解时间比样品2和样品3的溶解时间明显要短，结果可以表明，本发明提供的组合物可以缩短奥拉西坦在水中的溶解时间，有利于临床使用。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (2)

1.一种注射用奥拉西坦组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分：

奥拉西坦      11.25～12.56份

壳聚糖纳米粒  4.50～5.02份

注射用水      82.42～84.25份。

2.一种权利要求1所述注射用奥拉西坦组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（一）壳聚糖纳米粒的制备：

（1）将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；

（2）称取上述过100目筛网的壳聚糖粉末100g，室温下加入0.1mol/L乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液；

（3）用1%NaOH调节pH=5.0；

（4）搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，得胶体溶液，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；

（5）将上述胶体溶液4℃高速离心30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却并置减压干燥箱中干燥得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv；

（二）注射用奥拉西坦组合物冻干粉针的制备：

（1）将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解；

（2）加入处方量的奥拉西坦并搅拌溶解至澄清；

（3）用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调PH至6.5，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按奥拉西坦计每瓶0.2g计算装量；

（4）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

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