CN101721376A - 降钙素缓释微球组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及的是一种生物技术制药领域的降钙素缓释微球组合物及其制备方法。本发明将含有降钙素药物降钙素硫酸葡聚糖、羧酸葡聚糖、海藻酸钠或葡聚糖颗粒加到聚乳酸羟基乙酸材料的有机溶液中进行混旋后,形成均匀的混悬液,然后在含有表面活性剂的水溶液乳化形成未硬化的球,最合在另一大含有盐水相硬化,除去有机溶剂并收集微球。本发明可以避免对降钙素药物的治疗的作用影响,微球组合物的表面光滑圆整,颗粒规整无粘连,粒径可以根据需要进行调控从1μm到500μm,其冻干粉剂为白色细腻,疏松,不会塌陷,不粘连,再分散性良好。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种生物技术制药领域的组合物及其制备方法,尤其是一种降钙素缓释微球组合物及其制备方法。
背景技术
制药行业从药物发现,到临床的应用,最后一个环节是药物制剂。其中有一部分药物需要长期给药才能治愈;还有一部分需要靶向等局部给药。要达到这些目的,原料药必须要制备成相应的剂型。例如需要长期给药但在体内的半衰期短的药物,宜制备成PLA剂型;对于一些肿瘤的治疗,需要一些药物靶向于病照,例如靶向于肿瘤血管的栓塞微球制剂等;基因重组技术用于治疗蛋白的表达和生产的20多年以来,到目前为止,已有30多个蛋白药物产品投入临床使用,近200个在审批和研发过程中,涌现出一批诸如安进(Amgen)、基因技术(Genentech)等一批新的大型医药公司。相对于蛋白大分子药物本身的快速发展,其剂型技术进展缓慢。一方面,蛋白大分子药物口服不吸收、体内半衰期短,需要注射给药;另一方面,许多何尔蒙、细胞因子类的蛋白药物治疗周期长,长期而频繁地注射成为必须,也影响患者顺应性的主要原因。缓释蛋白药物的剂型的研发,由于在制备微粒过程导致活性的损失诸如W/O/W法制备的微球易突释等缺点。发展制备具有活性保护的蛋白微球又可以提高包封率和减少突释的方法势在必行。人们为了减少突释研究了制备双层微球,但是到目前还是不能解决这一难题。
经对现有技术文献的检索发现,Meng Shi等人在该文献报道了利用W/O/W方法把牛血清白蛋白(BSA)和环孢霉素A(CyA)的包封在PLGA/PLA壳-核微球里。该文献利用W/O/W最见的复乳法来制备双层微球,而复乳法的油水界面是公认的蛋白杀手,导致水溶性的蛋白在该界面的聚集,同样致使包封率也不高,存在不完全释放和突释。[Morita T.,Sakamura Y.,Horikiri Y.,Suzuki T.,Yoshino H.,Protein encapsulation into biodegradablemicrospheres by a novel S/O/W emulsion method using poly(ethylene glycol)as aprotein micronization adjuvant,Journal of Controlled Release 69(2000)435?44],(Morita T.等人在该文献报道了利用新S/O/W乳化法制备载蛋白微球。只是改变了表面活性剂以前报道较多的是用PVA,在这篇文献改用PEG。但是仍然不能克服包封率低,存在突释和不完全释放的缺点。[R.V.Diaz,M.Llabres,C.Evora.,One-month sustainedrelease microspheres of I125-bovine calcitonin In vitro杋n vivo studies,Journalof Controlled Release 59(1999)55?2,R.V.Diaz等人报道利用W/O/W的方法制备的一个月牛降钙素微球进行了体内外评价的研究]R.V.Diaz等人报道了利用传统的复乳法水包油油包水(W/O/W)制备缓释降钙素缓释微球,但是该方法存在以下缺点:投药量巨大,包封率不高;高分子量的PLGA体外释放突释非常大(30%以上);另一种释放方法虽然突释可以接受,但是不完全释放的问题十分的严重(高达50%以上的释放不出来);低分子量的PLGA作包封材料制备的微球突释较低,依然存在不完全释放的问题(高达40%以上的释放不出来)。体内试验亦然错在突释严重的问题而且方法学可能存在问题,测定注射位置放射性的消除速率来代表药物的释放,并不一定准确。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足,提供一种降钙素缓释微球组合物及其制备方法。本发明利用酸性高分子药用辅料、与酸性的高分子药用辅料预先微囊包或利用其亲水的性高分子辅料预先把降钙素包封,然后再微囊包制备成缓释微球。利用水包油-油包固体(S/O/W)制备微球,使制备的微粒表面光滑圆整,均匀度好,颗粒规整无粘连;包封率高,突释小,载药量高。
本发明是通过以下技术方案实现的:
本发明涉及的降钙素缓释微球组合物,其组分和重量百分比为:聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)为50%-99.8%、降钙素硫酸葡聚糖颗粒或降钙素羧酸葡聚糖颗粒组合物为0.2-50%。
所述的降钙素硫酸葡聚糖颗粒或降钙素羧酸葡聚糖颗粒组合物,其组分和重量百分比为:降钙素为0.01%-50%、硫酸葡聚糖或羧酸葡聚糖为50%-99.99%。
本发明涉及的如上所述的降钙素缓释微球组合物的制备方法如下:
本发明具体包括以下步骤:
①降钙素硫酸葡聚糖颗粒或降钙素羧酸葡聚糖颗粒组合物制备
将占降钙硫酸葡聚糖颗粒或降钙素羧酸葡聚糖颗粒组合物的重量百分比为0.01%-50%的降钙素溶解在占降钙素硫酸葡聚糖颗粒或降钙素羧酸葡聚糖颗粒组合物的重量百分比为50%-99.99%的重量百分比浓度为1-40%硫酸葡聚糖或羧酸葡聚糖溶液,然后把上述溶液和重量百分比浓度为1-40%溶液的聚乙二醇(PEG)溶液混和均匀,然后冻干除去水分,冻干后的粉末利用有机溶剂溶解聚乙二醇(PEG),再离心除去上清液即聚乙二醇(PEG)的有机溶液,重复三次除去聚乙二醇(PEG),然后挥发干有机溶剂收集降钙素的颗粒组合物;
②降钙素缓释微球组合物制备
a)将步骤①得占降钙素微球组合物的重量百分比为0.2%-50%降钙素硫酸葡聚糖颗粒或降钙素羧酸葡聚糖颗粒组合物加入到占降钙素微球组合物的重量百分比为50%-99.8%聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)的有机溶液后,形成混悬液。即油相(O)中搅拌或漩涡等使之均匀分散形成均匀的混悬液;
b)将完成步骤a)形成微球的混悬液加到重量百分比浓度为1%-10%的氯化钠溶液和重量百分比浓度为1%-10%聚乙烯醇(PVA)乳化0.1-5min,然后把它转移到重量百分比浓度为1%-10%的氯化钠溶液固化1-4小时;然后将收集的微球用水洗涤三到五次除去聚乙烯醇(PVA);
c)将完成步骤b)的样品冻干除去水分得降钙素微球组合物;
所述的硫酸葡聚糖或羧酸葡聚糖,其在水溶液中的重量百分比浓度为1-40%,分子量为1000-500000道尔顿;
所述的一定浓度的聚乙二醇(PEG)溶液为:在水溶液中的重量百分比浓度为1-40%,其聚乙二醇(PEG)的分子量为2000-300000道尔顿;
所述的降钙素硫酸葡聚糖颗粒或降钙素羧酸葡聚糖颗粒组合物,其颗粒的粒径大小在0.2-10μm,以粒径为1-5μmm为佳。
所述的油相(O)为:聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)的有机溶液;
所述的有机溶液中的有机溶剂为:二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、庚烷、氯仿、或丙酮有机溶液,以二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈或它们的任意组合的有机溶液为佳;
所述的聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)的有机溶液浓度为:重量百分比浓度为2%-30%,其中以5-30%为佳;其分子量为5000-500000道尔顿;
所述的表面活性剂聚乙烯醇(PVA)的重量百分比浓度为0.5%-10%或含0.5%-10%氯化钠等盐溶液;
所述的表面活性剂聚乙烯醇(PVA)的分子量为10000-500000道尔顿;
所述降钙素微球组合物的粒径为1-500μm。
本发明选择了合适比例和浓度的硫酸葡聚糖或羧酸葡聚糖和聚乳酸-羟基乙酸(PLGA),使容易与疏水的缓控释放的材料吸附的降钙素药物,可以通过本发明不再发生吸附,制备成颗粒组合物,避免用常规的W/O和W/O/W的包封率不高,及S/O/O的严重突释,造成的环境污染的缺点;采用该方法制备微球组合物,其粒径的大小可以根据不同需要,进行控制,不污染环境;可以避免对药物的治疗的作用影响,尤其是那些物理化学性质不稳定的,对油水界面敏感的药物,如生物大分子药物如蛋白质大分子药物、DNA、RNA或siRNA药物。微粒的表面光滑圆整,颗粒规整无粘连,粒径可以根据需要进行调控从1μm到500μm,其冻干粉剂为白色细腻、疏松,不会塌陷、不粘连,再分散性良好。可以运用到各种药物缓释或控释微球的制备及疫苗的佐剂。
附图说明
图1降钙素羧酸葡聚糖颗粒组合物扫描电镜图。
图2降钙素缓释PLGA微球组合物扫描电镜图。
图3降钙素缓释PLGA微球组合物体外释放曲线图。
具体实施方式
以下对本发明的实施例作详细说明:以下实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施,给出了详细的实施方式和过程,但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
以下实施例的实施条件:
一、降钙素的颗粒组合物制备
1.制备降钙素的硫酸葡聚糖或羧酸葡聚糖的溶液和PEG溶液
1)将占降钙素硫酸葡聚糖颗粒或降钙素羧酸葡聚糖颗粒组合物的重量百分比为0.01%-50%的降钙素溶解在占降钙素硫酸葡聚糖颗粒或降钙素羧酸葡聚糖颗粒组合物的重量百分比为50%-99.99%的重量百分比浓度为1-40%硫酸葡聚糖或羧酸葡聚糖溶液。
2)配制重量百分比浓度为1-40%溶液的聚乙二醇(PEG)。
2.降钙素的硫酸葡聚糖或羧酸葡聚糖的颗粒制备
将步骤1)的降钙素和硫酸葡聚糖或羧酸葡聚糖的混和溶液和步骤2)的聚乙二醇(PEG)溶液按照一定比例混和均匀,然后放在冷冻装置里预冻8-48小时,取出冻干;将冻干的物质用有机溶剂溶解PEG,离心除去上清PEG溶液,重复三次,挥发干有机溶剂收集降钙素的硫酸葡聚糖或羧酸葡聚糖的颗粒,即得降钙素的硫酸葡聚糖或羧酸葡聚糖的颗粒组合物。
二、制备降钙素微球组合物
1.将上述(步骤一、降钙素的颗粒组合物制备)得占降钙素微球组合物的重量百分比为0.2%-50%降钙素硫酸葡聚糖颗粒或降钙素羧酸葡聚糖颗粒组合物加入到占降钙素微球组合物的重量百分比为50%-99.8%聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)的有机溶液后,形成混悬液。即油相(O)中搅拌或漩涡等使之均匀分散形成均匀的混悬液。
2.把步骤1的混悬液加到重量百分比浓度1%-10%氯化钠和1%-10%(w/w)的PVA的水溶液,并搅拌、漩涡或超声0.1-5分钟,形成复乳;
3.把步骤2的复乳,加到重量百分比浓度浓度为1%-10%的100-1000ml氯化钠溶液固化1-4小时,离心收集微球并洗涤3-5次,然后冻干得微球组合物。
以下实施例克服降钙素药物包封率不高、突释和不完全释放严重的缺点;克服了油水界面、高剪切力、界面、和交联剂等,在温和的条件下把降钙素药物,载入微球中,能够长期保持活性,同时克服了降钙素在疏水的高分子材料的吸附。大大的减少保存的费用和提高疗效。
实施例一:
聚乳酸羟基乙酸(PLGA)降钙素缓释微球组合物,其组分和重量百分比为:降钙素硫酸葡聚糖颗粒组合物重量百分比为0.2%、10%、25%、40%或50%,PLGA为:99.8%、90%、75%、60%或50%;降钙素硫酸葡聚糖颗粒组合物,其组分和重量百分比为0.01%、10%、25%、40%或50%,硫酸葡聚糖为:99.99%、90%、75%、60%或50%;
①降钙素硫酸葡聚糖颗粒组合物制备
(a)将1mg的降钙素溶解在重量百分比浓度为1%、3%的100mg的硫酸葡聚糖溶液、1mg的降钙素溶解在重量百分比浓度为10%的90mg的硫酸葡聚糖溶液、4mg的降钙素溶解在重量百分比浓度为20%的30mg的硫酸葡聚糖溶液或将0.2mg的降钙素溶解在重量百分比浓度为40%的250mg的硫酸葡聚糖溶液,形成降钙素硫酸葡聚糖的混和溶液;
(b)将聚乙二醇分子量为2,000、6,000、8,000、10,000或300,000道尔顿配制成重量百分比浓度为1%、3%、5%、20%或40%的溶液;
(c)将步骤(a)得降钙素硫酸葡聚糖的混和溶液和步骤(b)的聚乙二醇溶液按照1∶5、1∶8、1∶6、1∶10或1∶4等比例混和均匀;然后放在冷冻装置(最少冷冻温度为-10℃)预冻8-48小时;然后再冻干24-48小时得干燥的粉末;
(d)将步骤(c)的粉末用二氯甲烷或乙腈溶解聚乙二醇(PEG),离心去上清液,重复三次,然后挥干残留的有机溶剂得降钙素硫酸葡聚糖颗粒组合物,其组分和重量百分比为50%、10%、25%、40%或0.01%,硫酸葡聚糖为:50%、90%、75%、60%或99.99%;(其中按照1∶5制备的如图1显示颗粒的表面光滑、粒径分布均匀,所示,颗粒的表面光滑、粒径分布均匀,按照1∶5、1∶8、1∶6、1∶10或1∶4制备的降钙素硫酸葡聚糖颗粒的粒径分别约为1-4μm、0.2-1μm、0.5-3μm、1-5μm和1-5μm。);
②降钙素缓释微球组合物制备
(a)分别将0.5mg、1mg、2mg、0.4mg、0.3mg降钙素硫酸葡聚糖颗粒组合物和聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)重量百分比浓度为2%、10%、15%、20%或30%的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1∶25、1∶15、1∶4、1∶18或1∶499(相对应的降钙素微球组合物中的降钙素硫酸葡聚糖颗粒组合物所占的重量百分比为:50%、40%、25%、10%或0.2%;聚乳酸-羟基乙酸所占的重量百分比为:50%、60%、75%、90%或99.8%)比例搅拌、漩涡或超声1-5分钟形成均匀得混悬液,即油包固体(S/O)乳液;
(b)把步骤(a)得乳液滴加到重量百分比浓度为1%-10%氯化钠和1%-10%的聚乙烯醇(PVA)溶液并搅拌、漩涡或超声0.1-5分钟形成复乳;
(c)把步骤(b)的复乳加到重量百分比浓度为1%-10%的1000ml氯化钠溶液固化1-4小时;
(d)把步骤(c)得到的离心收集微球,并用水洗涤3-5次,冻干后得到微球组合物(1∶25比例制备的微米球如图2所示,微米球的表面光滑、粒径分布均匀,粒径为约40-100μm;其它相应比例1∶15、1∶4、1∶18或1∶499制备的微米球的粒径分别约为45-120μm、60-150μm、100-200μm和200-500μm,图上均未显示)。
1∶20比例制备的微米球在体外释放曲线如图3所示,结果显示没有突释和不完全释放,其它也有类似的结果但图上未显示。
实施例二:
聚乳酸羟基乙酸(PLGA)降钙素缓释微球组合物,其组分和重量百分比为:降钙素羧酸葡聚糖颗粒组合物重量百分比为0.2%、10%、25%、40%或50%,PLGA为:99.8%、90%、75%、60%或50%;降钙素羧酸葡聚糖颗粒组合物,其组分和重量百分比为0.01%、10%、25%、40%或50%,羧酸葡聚糖为:99.99%、90%、75%、60%或50%;
①降钙素羧酸葡聚糖颗粒组合物制备
(a)将1mg的降钙素溶解在重量百分比浓度为1%、3%的100mg的硫酸葡聚糖溶液、1mg的降钙素溶解在重量百分比浓度为10%的90mg的羧酸葡聚糖溶液、4mg的降钙素溶解在重量百分比浓度为20%的30mg的羧酸葡聚糖溶液或将0.2mg的降钙素溶解在重量百分比浓度为40%的250mg的羧酸葡聚糖溶液,形成降钙素羧酸葡聚糖的混和溶液;
(b)将聚乙二醇分子量为2,000、6,000、8,000、10,000或300,000道尔顿配制成重量百分比浓度为1%、3%、5%、20%或40%的溶液;
(c)将步骤(a)得降钙素羧酸葡聚糖的混和溶液和步骤(b)的聚乙二醇溶液按照1∶5、1∶8、1∶6、1∶10或1∶4等比例混和均匀;然后放在冷冻装置(最少冷冻温度为-10℃)预冻8-48小时;然后再冻干24-48小时得干燥的粉末;
(d)将步骤(c)的粉末用二氯甲烷或乙腈溶解聚乙二醇(PEG),离心去上清液,重复三次,然后挥干残留的有机溶剂得降钙素羧酸葡聚糖颗粒组合物,其组分和重量百分比为50%、10%、25%、40%或0.01%,羧酸葡聚糖为:50%、90%、75%、60%或99.99%;(其中按照1∶5制备的如图1显示颗粒的表面光滑、粒径分布均匀,所示,颗粒的表面光滑、粒径分布均匀,按照1∶5、1∶8、1∶6、1∶10或1∶4制备的降钙素羧酸葡聚糖颗粒的粒径分别约为1-4μm、0.2-1μm、0.5-3μm、1-5μm和1-5μm。);
②降钙素缓释微球组合物制备
(a)分别将0.5mg、1mg、2mg、0.4mg、0.3mg降钙素羧酸葡聚糖颗粒组合物和聚乳酸-羟基乙酸(PLGA)重量百分比浓度为2%、10%、15%、20%或30%的二氯甲烷、乙腈或乙酸乙酯溶液重量比为1∶25、1∶15、1∶4、1∶18或1∶499(相对应的降钙素微球组合物中的降钙素羧酸葡聚糖颗粒组合物所占的重量百分比为:50%、40%、25%、10%或0.2%;聚乳酸-羟基乙酸所占的重量百分比为:50%、60%、75%、90%或99.8%)比例搅拌、漩涡或超声1-5分钟形成均匀得混悬液,即油包固体(S/O)乳液;
(b)把步骤(a)得乳液滴加到重量百分比浓度为1%-10%氯化钠和1%-10%的聚乙烯醇(PVA)溶液并搅拌、漩涡或超声0.1-5分钟形成复乳;
(c)把步骤(b)的复乳加到重量百分比浓度为1%-10%的1000ml氯化钠溶液固化1-4小时;
(d)把步骤(c)得到的离心收集微球,并用水洗涤3-5次,冻干后得到微球组合物(制备的微球类似如图2所示,微米球的表面光滑、粒径分布均匀,相应比例1∶25、1∶15、1∶4、1∶18或1∶499制备的微米球的粒径分别约为40-110μm、45-120μm、60-150μm、100-200μm和200-500μm,图上均未显示)。
1∶20比例制备的微米球在体外释放曲线如图3所示,结果显示没有突释和不完全释放,其它也有类似的结果但图上未显示。
Claims (9)
1.一种降钙素缓释微球组合物,其特征在于,其组分和重量百分比为:聚乳酸-羟基乙酸为50%-99.8%、降钙素硫酸葡聚糖颗粒或降钙素羧酸葡聚糖颗粒组合物为0.2%-50%。
2.根据权利要求1所述的降钙素缓释微球组合物,其特征是,所述的降钙素硫酸葡聚糖颗粒或降钙素羧酸葡聚糖颗粒组合物,其组分和重量百分比为:降钙素为0.01%-50%、硫酸葡聚糖或羧酸葡聚糖为50%-99.99%。
3.一种如权利要求1所述的降钙素缓释微球组合物的制备方法,其特征在于,包括步骤如下:
①降钙素硫酸葡聚糖颗粒或降钙素羧酸葡聚糖颗粒组合物制备
将占降钙素硫酸葡聚糖颗粒或降钙素羧酸葡聚糖颗粒组合物的重量百分比为0.01%-50%的降钙素溶解在占降钙素硫酸葡聚糖颗粒或降钙素羧酸葡聚糖颗粒组合物的重量百分比为50%-99.99%的硫酸葡聚糖或羧酸葡聚糖中配制成重量百分比浓度为1-40%溶液,然后把上述溶液和重量百分比浓度为1-40%PEG溶液混和均匀,然后冻干除去水分,冻干后的粉末利用有机溶剂溶解聚乙二醇,再离心除去上清液即聚乙二醇的有机溶液,重复三次除去PEG,然后挥发干有机溶剂收集降钙素的颗粒组合物;
②降钙素缓释微球组合物制备
a)将步骤①得占降钙素微球组合物的重量百分比为0.2%-50%降钙素硫酸葡聚糖颗粒或降钙素羧酸葡聚糖颗粒组合物加入到占降钙素微球组合物的重量百分比为50%-99.8%聚乳酸羟基乙酸的有机溶液后,形成混悬液;
b)将完成步骤a)形成微球的混悬液加到重量百分比浓度为1%-10%的氯化钠溶液和重量百分比浓度为1%-10%聚乙烯醇乳化1-5min,然后把它转移到重量百分比浓度为1%-10%的氯化钠溶液固化1-4小时;然后将收集的微球用水洗涤三到五次除去表面活性剂和氯化钠;
c)将完成步骤b)的样品冻干除去水分得降钙素微球组合物。
4.根据权利要求3降钙素缓释微球组合物的制备方法,其特征是,所述的硫酸葡聚糖或羧酸葡聚糖,其在水溶液中的重量百分比浓度为1-40%,分子量为1000-500000道尔顿。
5.根据权利要求3降钙素缓释微球组合物的制备方法,其特征是,所述PEG溶液为:其分子量为2000-300000道尔顿。
6.根据权利要求3降钙素缓释微球组合物的制备方法,其特征是,所述的降钙素的颗粒组合物,其颗粒的粒径大小在0.2-10μm。
7.根据权利要求3降钙素缓释微球组合物的制备方法,其特征是,所述的聚乳酸-羟基乙酸的有机溶液中的有机溶剂为:二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、庚烷、氯仿或丙酮。
8.根据权利要求3降钙素缓释微球组合物的制备方法,其特征是,所述的聚乳酸-羟基乙酸的有机溶液浓度为:聚乳酸-羟基乙酸的重量百分比浓度为2%-30%。
9.根据权利要求3降钙素缓释微球组合物的制备方法,其特征是,所述降钙素微球组合物的粒径为1-500μm。
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