CN101152175A - 奥拉西坦制剂及制备方法 - Google Patents

奥拉西坦制剂及制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN101152175A
CN101152175A CNA2007101393173A CN200710139317A CN101152175A CN 101152175 A CN101152175 A CN 101152175A CN A2007101393173 A CNA2007101393173 A CN A2007101393173A CN 200710139317 A CN200710139317 A CN 200710139317A CN 101152175 A CN101152175 A CN 101152175A
Authority
CN
China
Prior art keywords
oxiracetam
nano
particle
preparation
carrier
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CNA2007101393173A
Other languages
English (en)
Other versions
CN100593403C (zh
Inventor
郭卫芹
张�育
李国聪
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd
Original Assignee
Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd filed Critical Shijiazhuang Pharmaceutical Group Ouyi Pharma Co Ltd
Priority to CN200710139317A priority Critical patent/CN100593403C/zh
Publication of CN101152175A publication Critical patent/CN101152175A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100593403C publication Critical patent/CN100593403C/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

一种奥拉西坦制剂及其制备方法，属医药技术领域，用于解决药物透过血－脑屏障、提高疗效问题。该制剂包括奥拉西坦纳米颗粒和药用辅料，改进后，奥拉西坦纳米颗粒由药芯和表面修饰层构成，药芯由主药和载体组成，其中载体为含氨基多糖的高分子材料、含量为70～95％，主药为奥拉西坦、含量为5～30％。本发明以含有氨基多糖的高分子材料为载体材料承载奥拉西坦，使之具有很好的脑靶向作用；使用表面活性剂修饰载药纳米表面，使之延长载药纳米颗粒在循环系统中的循环时间。试验表明，24h血－脑屏障透过率，本发明比普通奥拉西坦制剂高出36.75％，显著增加了奥拉西坦通过血－脑屏障的药量。

Description

奥拉西坦制剂及制备方法
技术领域
本发明涉及一种药物制剂吸制备方法，特别涉及一种具有较高血-脑屏障透过率的奥拉西坦制剂，属医药技术领域。
背景技术
奥拉西坦(oxiracetam)是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物，仅作用于中枢神经系统，主要分布在大脑皮层、海马，有激活、保护或促进神经细胞的功能恢复，改善智能障碍患者的记忆和学习功能，而药物本身没有直接的血管活性，也没有中枢兴奋作用，对学习记忆能力的影响是一种持久的促进作用。
由于奥拉西坦主要作用于大脑皮层、海马，因此，需要通过血-脑屏障。血-脑屏障(blood-brainbarrier，简称BBB)是由毛细血管内皮细胞形成的血液与脑组织间的屏障。它为脑组织提供了一个相对稳定的内环境，保障了脑的正常功能。但是由于BBB的存在，多数抗生素类，抗病毒、抗肿瘤、中枢神经系统药物以及多肽、蛋白类药物都难以入脑。总的来说，亲水性，大分子药物难以透过BBB。一些亲脂性，分子量适宜的药物虽能透过BBB，但很快又被细胞膜上的高效外排泵摄取回到血液中，因此脑内药量甚少。而奥拉西坦是一种极性很强的小分子物质，亲水性很强，在有机溶剂中分配系数很小，血-脑屏障透过率低，加之，细胞膜上的高效外排泵摄取作用，使奥拉西坦脑内的药量很少，影响了疗效的发挥。中国专利公开号为CN1555794、名称为“奥拉西坦分散片及其制备方法”；中国专利公开号为CN1424034、名称为“一种奥拉西坦注射液制剂的制备方法及制品”；中国专利公开号为CN1390543、名称为“注射用奥拉西坦药品”；中国专利公开号为CN1486693、名称为“一种奥拉西坦冻干粉针剂的制备方法及制品”分别记载了奥拉西坦的不同剂型，但这些剂型均没有提及如何提高奥拉西坦血-脑屏障透过率、增加进入脑内药量的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷提供一种能够显著提高奥拉西坦血-脑屏障透过率的奥拉西坦制剂；此外，本发明还要提供制备所述奥拉西坦制剂的方法。
本发明所称问题是由以下技术方案解决的：
一种奥拉西坦制剂，它包括奥拉西坦纳米颗粒和药用辅料，所述奥拉西坦纳米颗粒由药芯和表面修饰层构成，所述药芯由主药和载体组成，其中载体为含氨基多糖的高分子材料、含量为70～95％，主药为奥拉西坦、含量为5～30％。
上述奥拉西坦制剂，所述含氨基多糖的高分子材料选自甲壳素、脱乙酰甲壳素或葡萄糖胺寡糖，所述表面修饰层选自酰胺类表面活性剂葡糖酰胺或甲基葡糖酰胺。
上述奥拉西坦制剂，所述含氨基多糖的高分子材料是聚合度为6的葡萄糖胺寡糖，所述酰胺类表面活性剂为甲基葡糖酰胺。
上述奥拉西坦制剂，所述表面修饰层的重量为药芯重量的2～10％。
上述奥拉西坦制剂，所述奥拉西坦纳米颗粒的粒径在200nm～300nm。
上述奥拉西坦制剂，所述药用辅料为稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂及助流剂。
一种奥拉西坦制剂的制备方法，它按如下步骤进行：
a、称取配方量的载体材料溶于二氯甲烷中形成20mg/ml的溶液，称取配方量的奥拉西坦溶于丙酮中，形成80mg/ml的溶液，然后混合这两种有机溶液；
b、将上述混合有机溶液加入到2％PVA溶液中，混合有机溶液与PVA溶液的体积比为1∶4，冰浴条件下使用探头超声仪，超声处理2min，形成乳液；
c、常压下挥发2h，减压挥发30min，除去有机溶剂，10℃，23000r/min，高速离心30min，收集固化的纳米颗粒，再用适量蒸馏水洗涤、离心2次，冷冻干燥即得纳米颗粒；
d、称取配方量的表面修饰剂，加入蒸馏水，形成5mg/ml的溶液，再加入纳米颗粒。在冰浴条件下超声处理60s，使纳米颗粒均匀悬浮，10℃，23000r/min，高速离心30min，然后弃上清液，加入固体物2倍量的蒸馏水使成悬液，冷冻干燥即得修饰纳米颗粒。
本发明针对现有奥拉西坦制剂血-脑屏障透过率低、疗效欠佳的问题进行了以下改进：1.以含有氨基多糖的高分子材料为载体材料承载奥拉西坦，使之具有很好的脑靶向作用，能够迅速穿过血-脑屏障，发挥治疗作用；2.使用表面活性剂，修饰载药纳米表面，使之延长载药纳米颗粒在循环系统中的循环时间、抑制高效外排泵摄取作用，从而为奥拉西坦大量进入脑部奠定了基础。试验表明，24h血-脑屏障透过率，本发明制剂比普通奥拉西坦制剂高出36.75％，显著增加了奥拉西坦通过血-脑屏障的药量。
具体实施方式
本发明以含有氨基多糖的高分子材料，如甲壳素、脱乙酰甲壳素、葡萄糖胺寡糖为载体承载奥拉西坦，具有很好的脑靶向作用，能够迅速穿过血-脑屏障，使奥拉西坦分布于大脑皮层、海马，即能发挥治疗作用。但在另一方面，载药纳米颗粒进入血液循环后大部分又被识别为外源物质而通过网状内皮系统的高吞噬性单核吞噬细胞系统(包括吞噬病原异物的单核细胞及衍生的巨噬细胞群)摄取，在循环系统逗留时间很短，也仍然无法大量进入脑部。为克服单纯载药纳米颗粒这一不足之处，本发明使用表面活性剂，如葡糖酰胺、甲基葡糖酰胺修饰载药纳米颗粒表面，使之能够延长载药纳米颗粒在循环系统中的循环时间、抑制高效外排泵摄取作用，从而为奥拉西坦大量进入脑部奠定了基础。本发明所述制剂具有在循环系统内长时间循环、迅速通过血-脑屏障的脑靶向作用的双重特性，使得奥拉西坦脑内药物容量迅速升高成为可能。
以下给出几个具体的实施例：
实施例1.
a、称取80mg奥拉西坦溶于丙酮中，形成80mg/ml的溶液，称取1520mg的甲壳素溶于二氯甲烷中形成20mg/ml的溶液，然后混合这两种有机溶液；
b、将混合有机溶液加入到其体积4倍量的2％PVA溶液中，冰浴条件下使用探头超声仪，超声处理2min，形成乳液；
c、常压下挥发2h，减压挥发30min，除去有机溶剂，10℃，23000r/min，高速离心30min，收集固化的纳米颗粒，再用适量蒸馏水洗涤、离心2次，冷冻干燥即得纳米颗粒；
d、称取32mg葡糖酰氨，加入蒸馏水，形成5mg/ml的溶液，再加入纳米颗粒。在冰浴条件下超声处理60s，使纳米颗粒均匀悬浮。10℃，23000r/min，高速离心30min，然后弃上清液，加入固体物2倍量蒸馏水使成悬液，冷冻干燥即得修饰纳米颗粒。
实施例2.
a、称取120mg奥拉西坦溶于丙酮中，形成80mg/ml的溶液，称取1080mg脱乙酰甲壳素溶于二氯甲烷中形成20mg/ml的溶液，然后混合这两种有机溶液；
b、将混合有机溶液加入到其体积4倍量的2％PVA溶液中，冰浴条件下使用探头超声仪，超声处理2min，形成乳液；
c、常压下挥发2h，减压挥发30min，除去有机溶剂，10℃，23000r/min，高速离心30min，收集固化的纳米颗粒，再用适量蒸馏水洗涤、离心2次，冷冻干燥即得纳米颗粒；
d、称取36mg甲基葡糖酰氨，加入蒸馏水，形成5mg/ml的溶液，再加入纳米颗粒。在冰浴条件下超声处理60s，使纳米颗粒均匀悬浮。10℃，23000r/min，高速离心30min，然后弃上清液，加入固体物2倍量蒸馏水使成悬液，冷冻干燥即得修饰纳米颗粒。
实施例3.
a、称取160mg奥拉西坦溶于丙酮中，形成80mg/ml的溶液，称取906mg葡糖酰氨寡糖溶于二氯甲烷中形成20mg/ml的溶液，然后混合这两种有机溶液；
b、将混合有机溶液加入到其体积4倍量的2％PVA溶液中，冰浴条件下使用探头超声仪，超声处理2min，形成乳液；
c、常压下挥发2h，减压挥发30min，除去有机溶剂，10℃，23000r/min，高速离心30min，收集固化的纳米颗粒，再用适量蒸馏水洗涤、离心2次，冷冻干燥即得纳米颗粒；
d、称取42mg葡糖酰氨，加入蒸馏水，形成5mg/ml的溶液，再加入纳米颗粒。在冰浴条件下超声处理60s，使纳米颗粒均匀悬浮。10℃，23000r/min，高速离心30min，然后弃上清液，加入固体物2倍量蒸馏水使成悬液，冷冻干燥即得修饰纳米颗粒。
实施例4.
a、称取200mg奥拉西坦溶于丙酮中，形成80mg/ml的溶液，称取800mg聚合度为6的葡糖酰氨寡糖溶于二氯甲烷中形成20mg/ml的溶液，然后混合这两种有机溶液；
b、将混合有机溶液加入到其体积4倍量的2％PVA溶液中，冰浴条件下使用探头超声仪，超声处理2min，形成乳液；
c、常压下挥发2h，减压挥发30min，除去有机溶剂，10℃，23000r/min，高速离心30min，收集固化的纳米颗粒，再用适量蒸馏水洗涤、离心2次，冷冻干燥即得纳米颗粒；
d、称取60mg葡糖酰氨，加入蒸馏水，形成5mg/ml的溶液，再加入纳米颗粒。在冰浴条件下超声处理60s，使纳米颗粒均匀悬浮。10℃，23000r/min，高速离心30min，然后弃上清液，加入固体物2倍量蒸馏水使成悬液，冷冻干燥即得修饰纳米颗粒。
实施例5.
a、称取240mg奥拉西坦溶于丙酮中，形成80mg/ml的溶液，称取720mg聚合度为6的葡糖酰氨寡糖溶于二氯甲烷中形成20mg/ml的溶液，然后混合这两种有机溶液；
b、将混合有机溶液加入到其体积4倍量的2％PVA溶液中，冰浴条件下使用探头超声仪，超声处理2min，形成乳液；
c、常压下挥发2h，减压挥发30min，除去有机溶剂，10℃，23000r/min，高速离心30min，收集固化的纳米颗粒，再用适量蒸馏水洗涤、离心2次，冷冻干燥即得纳米颗粒；
d、称取57.6mg甲基葡糖酰氨，加入蒸馏水，形成5mg/ml的溶液，再加入纳米颗粒。在冰浴条件下超声处理60s，使纳米颗粒均匀悬浮。10℃，23000r/min，高速离心30min，然后弃上清液，加入一定量蒸馏水使成悬液，冷冻干燥即得修饰纳米颗粒。
实施例6.
a、称取280mg奥拉西坦溶于丙酮中，形成80mg/ml的溶液，称取840mg葡糖酰氨寡糖溶于二氯甲烷形中成20mg/ml的溶液，然后混合这两种有机溶液；
b、将混合有机溶液加入到其体积4倍量的2％PVA溶液中，冰浴条件下使用探头超声仪，超声处理2min，形成乳液；
c、常压下挥发2h，减压挥发30min，除去有机溶剂，10℃，23000r/min，高速离心30min，收集固化的纳米颗粒，再用适量蒸馏水洗涤、离心2次，冷冻干燥即得纳米颗粒；
d、称取100mg葡糖酰氨，加入蒸馏水，形成5mg/ml的溶液，再加入纳米颗粒。在冰浴条件下超声处理60s，使纳米颗粒均匀悬浮。10℃，23000r/min，高速离心30min，然后弃上清液，加入固体物2倍量蒸馏水使成悬液，冷冻干燥即得修饰纳米颗粒。
实施例7.
a、称取300mg奥拉西坦溶于丙酮中，形成80mg/ml的溶液，称取700mg葡糖酰氨寡糖溶于二氯甲烷中形成20mg/ml的溶液，然后混合这两种有机溶液；
b、将混合有机溶液加入到其体积4倍量的2％PVA溶液中，冰浴条件下使用探头超声仪，超声处理2min，形成乳液；
c、常压下挥发2h，减压挥发30min，除去有机溶剂，10℃，23000r/min，高速离心30min，收集固化的纳米颗粒，再用适量蒸馏水洗涤、离心2次，冷冻干燥即得纳米颗粒；
d、称取100mg葡糖酰氨，加入蒸馏水，形成5mg/ml的溶液，再加入纳米颗粒。在冰浴条件下超声处理60s，使纳米颗粒均匀悬浮。10℃，23000r/min，高速离心30min，然后弃上清液，加入固体物2倍量蒸馏水使成悬液，冷冻干燥即得修饰纳米颗粒。
将上述1～7实施例中所得的奥拉西坦纳米颗粒通过干法或湿法制粒与稀释剂、崩解剂、黏合剂混合、润滑剂及助流剂等药用辅料混合均匀压片或装入胶囊。
本发明奥拉西坦制剂由于具有在循环系统内长时间循环、迅速通过血-脑屏障的脑靶向作用的双重特性，提高了药物的生物利用度，可以根据剂量每日口服一次，或两次，服用方便，提高了患者的依从性。
以下给出本发明制剂与普通奥拉西坦制剂在体外血脑屏障透过率方面的对比测试：
1.实验方法
1.1小鼠脑微血管内皮细胞的获取：从6-8周龄的BALB/c小鼠脑皮质分离小鼠脑微血管内皮细胞(MB-MVEC)，本发明实验所使用的脑微血管内皮细胞为第8代，以ECCM(DMEM，20％胎牛血清，100000U/L青霉素，100mg/L链霉素，2mmol/L谷胺酞胺，100mg/L内皮细胞生长因子(ECGS)，40000U/L肝素)培养。
1.2血-脑屏障(blood-brain barrier，BBB)体外实验模型：采用单层内皮细胞培养体外模拟正常状态血脑屏障。细胞插入器预先以2％明胶包被，将脑微血管内皮细胞均匀地接种在24孔细胞插人器中，密度为200000个/cm2，在5％CO2，37℃孵箱中培养至汇合状态，经透射电镜证实形成细胞间紧密连接，跨细胞电阻增大，辣根过氧化物酶(HRP)4 h通透率为0.33％，具备了BBB的基本特性。加人药物前进行4h液面试漏实验，将培养基加人到供池内，使供池与受池的液面差＞0.5cm，4h后若仍能保持明显的液面差，为试漏实验阳性，认为BBB基本形成。
1.3奥拉西坦药液的配制：随机选取利用本发明所述技术特征制备的规格为400mg/粒的奥拉西坦胶囊10粒，与市售同规格的奥拉西坦胶囊10粒，分别作为受试组和对照组，除去胶囊壳，各自内容物混合溶于100ml水，形成40mg/ml的奥拉西坦药液，备用。
1.4药物透过BBB体外实验模型的通透性实验：选择试漏实验阳性的孔进行通透性实验，向供池中分别加入奥拉西坦受试组和对照组药液(40mg/ml)各1ml，受池中加2mL ECCM。在第0，2，4，8，12，24小时分别从受池中小心收集滤液各200ul于4℃保存，待所有取样结束后做样品处理。分别向滤液中加2倍量甲醇，超声处理20min，经4℃，5000r/min离心10min，取上清液，作LC/MS分析。
1.5透过率计算：根据LC/MS分析所得各时间点所取滤液浓度计算受池中的总透过量占供池药物原液总含量的百分比。
Figure A20071013931700081
2.实验结果
显微镜下观察到内皮细胞间形成了紧密连接，4h试漏实验阳性，判断形成体外模拟血脑屏障模型。加人药液后24 h内收集的滤液，经LC/MS检测，本发明所述奥拉西坦制剂比普通奥拉西坦制剂体外血脑屏障各时间段透过率，见下表：
本发明所述制剂比普通奥拉西坦制剂体外血脑屏障各时间段透过率
  时间   0   2   4   8   12   24
  受试组M受池(mg)   0   5.6   9.7   20.7   29.4   36.5
  P药物％   0   14％   24.25％   51.75％   73.5％   91.25％
  对照组M受池(mg)   0   2.3   5.1   10.6   15.4   21.8
  P药物％   0   5.7％   12.75％   26.5％   38.5％   54.5％
由此可见，本发明所述奥拉西坦制剂比普通奥拉西坦制剂表现出良好的血-脑屏障透过特性。24h血-脑屏障透过率，本发明所述奥拉西坦制剂比普通奥拉西坦制剂高出36.75％，显著增加了奥拉西坦通过血-脑屏障的药量。
显然，本发明中上述实施例仅仅是为清楚说明而列举的实例，而并非是对本发明保护范围的限定。在上述基础上做出的其它形式的变化，仍处于本发明的保护范围之中。

Claims (7)

1.一种奥拉西坦制剂，它包括奥拉西坦纳米颗粒和药用辅料，其特征在于：所述奥拉西坦纳米颗粒由药芯和表面修饰层构成，所述药芯由主药和载体组成，其中载体为含氨基多糖的高分子材料、含量为70～95％，主药为奥拉西坦、含量为5～30％。
2.根据权利要求1所述的奥拉西坦制剂，其特征在于：所述含氨基多糖的高分子材料选自甲壳素或脱乙酰甲壳素或葡萄糖胺寡糖，所述表面修饰层选自酰胺类表面活性剂葡糖酰胺或甲基葡糖酰胺。
3.根据权利要求2所述的奥拉西坦制剂，其特征在于：所述含氨基多糖的高分子材料是聚合度为6的葡萄糖胺寡糖，所述酰胺类表面活性剂为甲基葡糖酰胺。
4.根据权利要求1所述的奥拉西坦制剂，其特征在于：所述表面修饰层的重量为药芯重量的2～10％。
5.根据权利要求1、2、3或4所述的奥拉西坦制剂，其特征在于：所述奥拉西坦纳米颗粒的粒径在200nm～300nm。
6.根据权利要求5所述的奥拉西坦制剂，其特征在于：所述药用辅料为稀释剂、崩解剂、黏合剂、润滑剂及助流剂。
7.一种如权利要求1、2、3、4、5或6所述奥拉西坦制剂的制备方法，其特征在于，它按如下步骤进行：
a、称取配方量的载体材料溶于二氯甲烷中形成20mg/ml的溶液，称取配方量的奥拉西坦溶于丙酮中，形成80mg/ml的溶液，然后混合这两种有机溶液；
b、将上述混合有机溶液加入到2％PVA溶液中，混合有机溶液与PVA溶液的体积比为1∶4，冰浴条件下使用探头超声仪，超声处理2min，形成乳液；
c、常压下挥发2h，减压挥发30min，除去有机溶剂，10℃，23000r/min，高速离心30min，收集固化的纳米颗粒，再用适量蒸馏水洗涤、离心2次，冷冻干燥即得纳米颗粒；
d、称取配方量的表面修饰剂，加入蒸馏水，形成5mg/ml的溶液，再加入纳米颗粒。在冰浴条件下超声处理60s，使纳米颗粒均匀悬浮，10℃，23000r/min，高速离心30min，然后弃上清液，加入固体物2倍量蒸馏水使成悬液，冷冻干燥即得修饰纳米颗粒。
CN200710139317A 2007-08-31 2007-08-31 奥拉西坦制剂及制备方法 Active CN100593403C (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200710139317A CN100593403C (zh) 2007-08-31 2007-08-31 奥拉西坦制剂及制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN200710139317A CN100593403C (zh) 2007-08-31 2007-08-31 奥拉西坦制剂及制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN101152175A true CN101152175A (zh) 2008-04-02
CN100593403C CN100593403C (zh) 2010-03-10

Family

ID=39254195

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN200710139317A Active CN100593403C (zh) 2007-08-31 2007-08-31 奥拉西坦制剂及制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN100593403C (zh)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013020391A1 (zh) 2011-08-11 2013-02-14 重庆润泽医疗器械有限公司 (s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ⅱ及其制备方法
WO2013020389A1 (zh) 2011-08-11 2013-02-14 重庆润泽医疗器械有限公司 一种左旋奥拉西坦的纯化方法
WO2013020388A1 (zh) 2011-08-11 2013-02-14 重庆润泽医疗器械有限公司 一种（s）-奥拉西坦的纯化方法
CN103536543A (zh) * 2013-10-15 2014-01-29 海南卫康制药(潜山)有限公司 注射用奥拉西坦组合物冻干粉针
CN104173336A (zh) * 2010-03-31 2014-12-03 重庆润泽医药有限公司 左旋奥拉西坦在制备预防或治疗认知功能障碍药物中的应用

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN104173336A (zh) * 2010-03-31 2014-12-03 重庆润泽医药有限公司 左旋奥拉西坦在制备预防或治疗认知功能障碍药物中的应用
CN104173336B (zh) * 2010-03-31 2018-02-02 重庆润泽医药有限公司 左旋奥拉西坦在制备预防或治疗认知功能障碍药物中的应用
WO2013020391A1 (zh) 2011-08-11 2013-02-14 重庆润泽医疗器械有限公司 (s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺晶型ⅱ及其制备方法
WO2013020389A1 (zh) 2011-08-11 2013-02-14 重庆润泽医疗器械有限公司 一种左旋奥拉西坦的纯化方法
WO2013020388A1 (zh) 2011-08-11 2013-02-14 重庆润泽医疗器械有限公司 一种（s）-奥拉西坦的纯化方法
CN103536543A (zh) * 2013-10-15 2014-01-29 海南卫康制药(潜山)有限公司 注射用奥拉西坦组合物冻干粉针

Also Published As

Publication number Publication date
CN100593403C (zh) 2010-03-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20090004278A1 (en) Enzymatically Crosslinked Protein Nanoparticles
CN100593403C (zh) 奥拉西坦制剂及制备方法
CN106806344A (zh) 聚多巴胺和聚乙二醇维生素e琥珀酸酯修饰的介孔二氧化硅纳米粒及其制备方法与应用
CN111265533A (zh) 一种基于脂质膜和金属有机框架的核壳纳米颗粒的制备方法
CN107308458B (zh) 一种靶向性杂化纳米体系及其制备方法和应用
CN108653236A (zh) 一种生物膜包载药物纳米晶体的制备方法及其用途
CN104530256B (zh) 透明质酸维生素e琥珀酸酯聚合物及其制备和用途
CN107802646A (zh) 一种肿瘤治疗药物
CN102397561B (zh) 米托蒽醌作为淋巴示踪剂的应用
CN104398493A (zh) 一种可逆转肿瘤耐药的肿瘤主动靶向纳米递药系统
CN110408047B (zh) 纳米配位聚合物及其制备方法和应用
CN103768024B (zh) 人参皂苷Rh2白蛋白复合纳米粒及其制备方法
CN112876578B (zh) 靶向肿瘤相关成纤维细胞的两亲性葡聚糖衍生物载体及其药学组合物的制备和应用
CN104225633A (zh) 一种基因与药物共输送的plga超声纳米泡及其制备方法和应用
CN106963743A (zh) Plga纳米复合物及其制备方法
Liu et al. Inhibition of growth and metastasis of breast cancer by targeted delivery of 17-hydroxy-jolkinolide B via hyaluronic acid-coated liposomes
CN106214640A (zh) 一种肿瘤靶向递药的脂质体递药系统及制备方法和应用
CN105769818B (zh) 用于抗体药物递送的红细胞膜包裹的抗体纳米粒子及制备方法
CN104208704B (zh) 一种pH敏感的碳纳米管靶向递药体系的制备方法
CN106983719A (zh) 一种多西他赛聚合物纳米胶束注射剂、其制备方法及其在制备治疗肿瘤药物中的应用
CN109481403A (zh) 一种壳聚糖修饰的醋酸曲安奈德脂质体及制备方法
CN104434792A (zh) 聚合物胶束及其制备方法和抗肿瘤药物组合物、制剂及其制备方法
CN103585639A (zh) 一种乳铁蛋白修饰固体脂质纳米粒及其制备方法和应用
CN112386586A (zh) 一种白蛋白纳米粒的制备方法
CN104398504A (zh) 一种去氧鬼臼毒素类药物的药物组合物及其制备方法和制剂

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant