CN103536554A - 注射用硫酸核糖霉素组合物冻干粉针 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种注射用硫酸核糖霉素组合物冻干粉针，涉及药品及药品制造技术领域，包含以下重量份原料成分：硫酸核糖霉素7.26～9.17份，壳聚糖纳米粒5.25～7.21份，注射用水81.34～87.10份。本发明的优点是：1）硫酸核糖霉素与壳聚糖纳米粒的组合物对肾脏损害程度明显减少；2）抗菌活性谱更广，对结核分枝杆菌和链球菌属抗菌活性显著增强；3）活性的增强使患者用药周期缩短，降低了硫酸核糖霉素蓄积引起不良反应发生的可能性；4）壳聚糖纳米粒可替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用。

Description

注射用硫酸核糖霉素组合物冻干粉针

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用硫酸核糖霉素组合物冻干粉针。

背景技术：

硫酸核糖霉素是一种氨基糖苷类抗生素，抗菌谱与卡那霉素相似，毒性较卡那霉素低。本品主要与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌合成蛋白质。临床上用于敏感的革兰阴性杆菌所致呼吸道、腹腔、胸腔、泌尿道、皮肤和软组织、骨组织、以及眼、耳鼻部感染。

本品对大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形杆菌属等肠杆菌科细菌有较好抗菌活性,对结核分枝杆菌和链球菌属有微弱作用，对铜绿假单胞菌和厌氧菌无作用。细菌对本品和卡那霉素有交叉耐药性。临床中本品单一给药时抗菌谱窄、易出现细菌耐药情况，而硫酸核糖霉素与低分子葡聚糖联合给药时，加重了对肾脏的损害。

壳聚糖是一种氨基多糖聚合物，是由天然无活性的甲壳素经脱乙酰基后得到的。壳聚糖的结构与纤维素十分相似，只是糖环C2上的乙酰氨基代替了羟基，这个乙酰氨基赋予壳聚糖特殊的特性，使其可以用于药物制剂方面，壳聚糖的很多生理活性使其在医药领域有着广泛的应用。其化学结构式如下：

壳聚糖纳米粒是一种粒径小于100nm的固体胶体颗粒，作为药物载体的一种药物输送形式，可作为传导或输送药物的载体，将药物包封于其中，从而达到调节释药速度、增加生物膜的通透性、改变药物在体内的分布，提高药物生物利用度等目的。且该纳米微粒由于抗菌剂的高比表面积和高反应活性的特殊效应，大大提高了整体的抗菌效果。

发明内容：

本发明的目的就是针对含单一成分的硫酸核糖霉素抗菌药物，提供一种肾脏毒性更小、抗菌谱更广、抗菌作用更强的硫酸核糖霉素抗菌药物组合物及其药物制剂。

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。

本发明提供硫酸核糖霉素组合物，该组合物的处方由硫酸核糖霉素、壳聚糖纳米粒、注射用水构成，其特征在于：壳聚糖纳米粒可以作为硫酸核糖霉素的骨架剂、增溶剂、增效剂（壳聚糖纳米粒本身具有一定的抗菌活性，与硫酸核糖霉素组合后起到协同抗菌作用）。

一种注射用硫酸核糖霉素组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分：

硫酸核糖霉素      7.26～9.17份

壳聚糖纳米粒      5.25～7.21份

注射用水          81.34～87.10份

本发明提供一种注射用硫酸核糖霉素组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（一）壳聚糖纳米粒的制备：

1）将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；

2）称取100g的壳聚糖粉末在室温下（20℃）加入0.1mol/l乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)；

3）用1%NaOH调节pH=5.0；

4）搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；

5）将上述胶体溶液4℃高速离心（18000r/min）30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥（30℃以下）得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv；

（二）注射用硫酸核糖霉素组合物冻干粉针的制备：

1）将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解；

2）加入处方量的硫酸核糖霉素并搅拌溶解至澄清；

3）用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按硫酸核糖霉素计每瓶1.0g计算装量；

4）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

本发明的有益效果为：

本发明提供一种硫酸核糖霉素与壳聚糖纳米粒按1:0.7比例混合的组合物，并制成注射用冻干粉针作为抗菌药物用于临床。本发明人通过查阅大量的文献资料和多次试验筛选论证，该组合物具有如下优点：1）硫酸核糖霉素与壳聚糖纳米粒的组合物对肾脏损害程度明显减少。2）抗菌活性谱更广，对结核分枝杆菌和链球菌属抗菌活性显著增强。3）活性的增强使患者用药周期缩短，降低了硫酸核糖霉素蓄积引起不良反应发生的可能性。4）壳聚糖纳米粒可替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用。

具体实施方式：

以下实施例用于说明本发明，然而，这些实施例不限制本发明范围。

实施例一、注射用硫酸核糖霉素组合物冻干粉针的制备，以1000支计。

处方：

硫酸核糖霉素       1000g

壳聚糖纳米粒       700g

注射用水           2000ml

2.制备工艺：

称取700g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。

加入1000g的硫酸核糖霉素并搅拌溶解至澄清。

用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按硫酸核糖霉素计每瓶1.0g计算装量。

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

实施例二、注射用硫酸核糖霉素组合物冻干粉针的制备，以1000支计。

1.处方：

硫酸核糖霉素      1000g

壳聚糖纳米粒      765g

注射用水          2000ml

2.制备工艺：

称取765g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。

加入1000g的硫酸核糖霉素并搅拌溶解至澄清。

用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按硫酸核糖霉素计每瓶1.0g计算装量。

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

实施例三、注射用硫酸核糖霉素组合物冻干粉针的制备，以1000支计。

处方：

硫酸核糖霉素     1000g

壳聚糖纳米粒     657g

注射用水         2000ml

2.制备工艺：

称取657g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。

加入1000g的硫酸核糖霉素并搅拌溶解至澄清。

用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按硫酸核糖霉素计每瓶1.0g计算装量。

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

实验资料

1材料与方法

动物、药物和试剂

健康SD大鼠，雄性，体量250-300g，购自上海斯莱克实验动物有限责任公司，许可证号：SCXK2007-005.注射用硫酸核糖霉素（A司产品），注射用硫酸核糖霉素（B司产品）,本发明专利实施例一组合物样品，尿蛋白、肌酐、非洲绿猴肾细胞。

动物分组和给药肾功能损伤检测

40只SD大鼠分为5组，正常对照组（给予对照生理盐水）、注射用硫酸核糖霉素（A司产品）、注射用硫酸核糖霉素（B司产品）、壳聚糖纳米粒组、本发明实施例一组合物样品组，实验组药物浓度均为0.5g/mL。连续腹腔注射上述药物7天。

肾功能损伤指标检测

收集给药后第5、6、7天大鼠尿液，量取尿量，末次给药后24小时，取肾脏。以尿液中尿蛋白、肌酐为指标反映肾功能损伤。

统计学

采用SPSS16.0进行统计处理。

2、结果与讨论

2.1结果显示，给予A、B两司的注射用硫酸核糖霉素的两组大鼠尿蛋白水平发生显著改变，与正常对照组相比，在第5、6、7天的尿蛋白水平显著增加（p<0.05，p<0.01），表明大鼠肾功能损伤。单独给与壳聚糖纳米粒注射液对大鼠尿蛋白水平没有显著影响。与硫酸核糖霉素组相比，实施例一组合物样品的尿蛋白水平明显降低（p<0.05，p<0.01），表明本发明提供的实施例一组合物样品能抑制硫酸核糖霉素诱导的大鼠尿蛋白水平的升高。

给予A、B两司的注射用硫酸核糖霉素的两组大鼠尿肌酐水平发生显著改变，与正常对照组相比，在第5、6、7天的尿肌酐水平显著降低（p<0.05）。单独给与壳聚糖纳米粒注射液对大鼠尿肌酐排泄没有显著影响。与硫酸核糖霉素组相比，实施例一组合物样品的尿肌酐排泄明显增加（p<0.05）。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (2)

1.一种注射用硫酸核糖霉素组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分：

硫酸核糖霉素      7.26～9.17份

壳聚糖纳米粒      5.25～7.21份

注射用水          81.34～87.10份。

2.一种权利要求1所述注射用硫酸核糖霉素组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（一）壳聚糖纳米粒的制备：

1）将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；

2）称取100g的壳聚糖粉末在室温下加入0.1mol/l乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液；

3）用1%NaOH调节pH=5.0；

4）搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；

5）将上述胶体溶液4℃高速离心30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv；

（二）注射用硫酸核糖霉素组合物冻干粉针的制备：

1）将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解；

2）加入处方量的硫酸核糖霉素并搅拌溶解至澄清；

3）用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按硫酸核糖霉素计每瓶1.0g计算装量；

4）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。