CN103536562A - 注射用盐酸氨溴索组合物冻干粉针 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种注射用盐酸氨溴索组合物冻干粉针，涉及药品及药品制造技术领域，包含以下重量份原料成分：盐酸氨溴索7.56～9.67份，壳聚糖纳米粒5.14～6.95份，注射用水84.25～89.91份。本发明的优点是：1）本发明的组合物冻干粉针剂具有祛痰的效果；2）此组合物不仅显著增强盐酸氨溴索的祛痰效果，而且在临床上可减少盐酸氨溴索用量，降低盐酸氨溴索不良反应；3）提高了药物水溶性同时，还确保了药物具有良好的稳定性；4）载药纳米粒可以改变膜运转机制,增加药物对生物膜的透过性,有利于药物在细胞内药效发挥；5）壳聚糖纳米粒可替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用。

Description

注射用盐酸氨溴索组合物冻干粉针

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用盐酸氨溴索组合物冻干粉针。

背景技术：

盐酸氨溴索(ambroxolhydrochloride)又名盐酸溴环己胺醇，为溴己新的体内活性代谢物，是新一代黏痰溶解剂，临床上主要用于治疗急、慢性呼吸道疾患，特别是慢性支气管炎的祛痰治疗，可显著改善排痰和呼吸状况。盐酸氨溴索最早于20世纪80年代初在德国上市，后来在法国、意大利、日本、西班牙等许多国家陆续上市。

目前氨溴索上市剂型有口服溶液、片剂、胶囊。盐酸氨溴索的口服剂型崩解时间较长，儿童、老人吞咽困难，患者服用不方便、依从性差等影响了盐酸氨溴索治疗作用的发挥。临床应用中发现个别患者用药后有胃部不适，偶见血清转氨酶升高，过量服用可致高氯性酸中毒，低血钾及低血钠。由于其有活跃的-0H基，稳定性很差，对湿热比较敏感。由于受pH、温度、湿度、氧化等因素影响，含量下降，有关物质增加。上市品普遍存在溶解、稀释时变色和沉淀等不稳定性问题。

壳聚糖是甲壳素脱N-乙酰基的产物，结构与纤维素十分相似，在弱酸溶剂中易于溶解，特别值得指出的是溶解后的溶液中含有氨基，这些氨基通过结合负电子来抑制黏液腺。壳聚糖呈弱碱性，有很强的亲水性，可与盐酸和醋酸等无机或有机酸合成盐。壳聚糖的很多生理活性使其在医药领域有着广泛的应用。

壳聚糖纳米粒能裂解痰中的粘多糖纤维素，使痰的粘度下降而易于咳出，作为一种药物载体具有缓释和靶向作用且具有祛痰性，对多种黏液腺分泌都有一定的抑制作用，但目前临床上还没有含壳聚糖纳米粒的药物剂型。

发明内容：

本发明的一个目的是提供一种注射用盐酸氨溴索冻干粉组合物，该组合物主药为：盐酸氨溴索，壳聚糖纳米粒。

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。

本发明提供盐酸氨溴索组合物，该组合物的处方由盐酸氨溴索、壳聚糖纳米粒、注射用水构成，其特征在于：壳聚糖纳米粒可以作为盐酸氨溴索的骨架剂、增溶剂、增效剂（壳聚糖纳米粒本身具有一定的祛痰活性，与盐酸氨溴索组合后起到协同祛痰作用）。

一种注射用盐酸氨溴索组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分：

盐酸氨溴索    7.56～9.67份

壳聚糖纳米粒  5.14～6.95份

注射用水      84.25～89.91份

本发明提供一种注射用盐酸氨溴索组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（一）壳聚糖纳米粒的制备：

1）将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；

2）称取100g的壳聚糖粉末在室温下（20℃）加入0.1mol/l乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)；

3）用1%NaOH调节pH=5.0；

4）搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；

5）将上述胶体溶液4℃高速离心（18000r/min）30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥（30℃以下）得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv；

（二）注射用盐酸氨溴索组合物冻干粉针的制备：

1）将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解；

2）加入处方量的盐酸氨溴索并搅拌溶解至澄清；

3）用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按盐酸氨溴索计每瓶15mg计算装量；

4）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

本发明的有益效果为：

本发明提供一种盐酸氨溴索与壳聚糖纳米粒按1:0.7比例混合的组合物，并制成注射用冻干粉针作为祛痰药物用于临床。经发明人多次实验验证该组合物具有如下优点：1）按1:0.7（盐酸氨溴索：壳聚糖纳米粒）比例组成的组合物能促使痰液中主要成分的粘蛋白的二硫键裂解而使痰液粘度下降，并可润滑气管内壁使痰易于咳出，且可促进受损支气管粘膜的修复，从而达到祛痰的效果。2）此组合物不仅显著增强盐酸氨溴索的祛痰效果，而且在临床上可减少盐酸氨溴索用量，降低盐酸氨溴索不良反应，通过体外实验证明含壳聚糖纳米粒的15mg盐酸氨溴索与不含壳聚糖纳米粒的30mg盐酸氨溴索的化痰功效等同。3）提高了药物水溶性同时，还确保了药物具有良好的稳定性。4）载药纳米粒可以改变膜运转机制,增加药物对生物膜的透过性,有利于药物在细胞内药效发挥。5）壳聚糖纳米粒可替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用。

具体实施方式：

以下实施例用于说明本发明，然而，这些实施例不限制本发明范围。

实施例一、注射用盐酸氨溴索组合物冻干粉针的制备，以1000支计。

处方：

盐酸氨溴索    15g

壳聚糖纳米粒  10g

注射用水      2000ml

2.制备工艺：

称取10g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。

加入15g的盐酸氨溴索并搅拌溶解至澄清。

用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按盐酸氨溴索计每瓶15mg计算装量。

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

实施例二、注射用盐酸氨溴索组合物冻干粉针的制备，以1000支计。

1.处方：

盐酸氨溴索    15g

壳聚糖纳米粒  6g

注射用水      2000ml

2.制备工艺：

称取6g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。

加入15g的盐酸氨溴索并搅拌溶解至澄清。

用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按盐酸氨溴索计每瓶15mg计算装量。

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

实施例三、注射用盐酸氨溴索组合物冻干粉针的制备，以1000支计。

处方：

盐酸氨溴索    15g

壳聚糖纳米粒  13g

注射用水      2000ml

2.制备工艺：

称取13g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。

加入15g的盐酸氨溴索并搅拌溶解至澄清。

用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按盐酸氨溴索计每瓶15mg计算装量。

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。

实验资料

1.仪器与试药

仪器:Agilent1200高效液相色谱仪(美国安捷伦公司)；CPA225D电子天平(德国赛多利斯公司)；PB-10pH计(德国赛多利斯公司)；YB-II澄明度检测仪(天津市新天光分析仪器技术有限公司)。

试药:醋酸铵(色谱纯天津市科密欧化学试剂有限公司；甲醇(色谱纯DIKMAT E C H N O L O GIE S IN C)；乙腈(色谱纯DIKMATECHNOLOGIES INC)；

注射用盐酸氨溴索（由A司生产）；注射用盐酸氨溴索（由B司生产）；本发明实例例一组合物样品，规格均为：15mg。

2.试验方法及结果

2.1检验项目及标准规定

性状:应为白色或类白色疏松块状物;酸度:pH值应为3.5～4.5;可见异物:取本品,依照中国药典2010版二部附录ⅨH检查,应符合规定。有关物质:每个杂质峰的峰面积不得大于对照溶液主峰面积的1/3(0.5%),各杂质峰面积的和,不得大于对照溶液的主峰

面积(1.5%)。含量测定:按平均装量计算,含盐酸氨溴索应为标示量的90.0%～110.0%。

2.2试验方法

取三组样品采用市售包装,根据注册批准的贮存条件,贮存于阴凉环境中。于生产后第3个月、6个月、9个月、12个月、18个月、24个月、36个月分别取样,按稳定性考察项目进行检验。

2.3结果

取上述三组样品经36个月的稳定性考察：性状、酸度、可见异物、含量的各项指标基本稳定,且符合质量标准的规定。但从第6个月开始A、B两司的注射用盐酸氨溴索样品有杂质峰的面积大于对照溶液主峰面积的（0.5%），而本发明实施例一组合物样品在7个取样月份分别取样检测，有关物质均符合质量标准要求。

本发明提供一种壳聚糖纳米粒与盐酸氨溴索的组合物能明显提高目前该上市药品的稳定性。

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。

Claims (2)

1.一种注射用盐酸氨溴索组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分：

盐酸氨溴索    7.56～9.67份

壳聚糖纳米粒  5.14～6.95份

注射用水      84.25～89.91份。

2.一种权利要求1所述注射用盐酸氨溴索组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（一）壳聚糖纳米粒的制备：

1）将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；

2）称取100g的壳聚糖粉末在室温下加入0.1mol/l乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液；

3）用1%NaOH调节pH=5.0；

4）搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；

5）将上述胶体溶液4℃高速离心30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv；

（二）注射用盐酸氨溴索组合物冻干粉针的制备：

1）将处方量的壳聚糖纳米粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解；

2）加入处方量的盐酸氨溴索并搅拌溶解至澄清；

3）用磷酸二氢钠和磷酸氢二钠的缓冲盐调pH至5.1，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按盐酸氨溴索计每瓶15mg计算装量；

4）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，降温至-40℃，保温2小时候，缓慢升温至-5℃～0℃升华干燥，再升温至35℃后，保温3小时，冷冻干燥结束，出箱。