CN103610651A - 注射用左氧氟沙星组合物冻干粉针 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种注射用左氧氟沙星组合物冻干粉针，涉及药品及药品制造技术领域，包含以下重量份原料成分：埃索美拉唑钠1.75～2.14份，壳聚糖纳米粒0.87～1.07份，注射用水94.80～97.38份。本发明的优点是：1）克服了主药稳定性差的问题，有利于长期贮藏；2）该组合物在体内有协同作用，在临床上能治疗胃溃疡、胃食管反流性疾病、十二指肠溃疡等，疗效迅速,经体外试验验证，含壳聚糖纳米粒的40mg埃索美拉唑钠与不含壳聚糖纳米粒的60mg埃索美拉唑钠的抑制胃酸分泌作用等同；3）活性的增强使患者用药周期缩短，降低了埃索美拉唑钠引起不良反应发生的可能性；4）壳聚糖纳米粒可替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用。

Description

注射用左氧氟沙星组合物冻干粉针

技术领域：

本发明涉及药品及药品制造技术领域，尤其涉及一种注射用左氧氟沙星组合物冻干粉针。 

背景技术：

埃索美拉唑钠化学名称为S-5-甲氧基-2-[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）甲基亚磺酰基]-3H-苯并咪唑。埃索美拉唑钠是奥美拉唑的S异构体，通过特异性的靶向作用机制减少胃酸分泌，为壁细胞中质子泵的特异性抑制剂。作用部位和机理是：埃索美拉唑钠为一弱碱，在壁细胞泌酸微管的高酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H+/K+-ATP酶（质子泵），对基础胃酸分泌和刺激的胃酸分泌均产生抑制。 

埃索美拉唑钠游离碱的贮存稳定性和物理性质并不理想。埃索美拉唑钠游离碱的熔点为45℃，很难制备，而且其稳定性很差，在25℃/60%RH的条件下存储两个月后，其总杂质含量增加到1%左右。上市销售的产品利用埃索美拉唑钠镁盐来提高埃索美拉唑钠游离碱的稳定性和物理性质。但是埃索美拉唑钠镁在酸性环境下不稳定，长期保存会使药物降解，杂质增多。 

壳聚糖是目前发现的唯一带正电荷的阳离子食物纤维，与人体具有良好的亲和性。壳聚糖是由甲壳素脱乙酰化制得的一种高分子氨基多糖，又名甲壳胺、几丁聚糖，无毒无味，分子链上丰富的羟基和氨基使其易发生化学反应而具备多种功能。壳聚糖分子中的氨基可与酸性物质结合，中和过多的胃酸；可在胃酸中形成胶状物质，附在胃壁上形成保护膜，可减轻胃损伤面受到的刺激、腐蚀，促进损伤面的修复，有利于胃溃疡愈合，是一种理想的抗酸剂。 

壳聚糖纳米粒是一种粒径小于100nm的微粒，作为一种药物载体具有缓释和靶向作用，但目前临床上还没有含壳聚糖纳米粒的药物剂型。 

发明内容：

本发明的目的在于提供一种埃索美拉唑钠组合物，该组合物主药为：埃索美拉唑钠，壳聚糖纳米粒。 

本发明的另一个目的在于提供一种含有埃索美拉唑钠组合物的冻干粉针剂及其制备方法，以提高该制剂的耐酸性和活性成分的生物利用度。 

本发明所要解决的技术问题采用以下技术方案来实现。 

一种注射用左氧氟沙星组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分： 

埃索美拉唑钠  1.75～2.14份 

壳聚糖纳米粒  0.87～1.07份 

注射用水      94.80～97.38份 

本发明提供一种埃索美拉唑钠组合物冻干粉针的制备方法，采用如下技术方案： 

（一）壳聚糖纳米粒的制备： 

1）将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛； 

2）称取100g的壳聚糖粉末在室温下（20℃）加入0.1mol/l乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液(C=2.5g/L)； 

3）用1%NaOH调节pH=5.0； 

4）搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒； 

5）将上述胶体溶液4℃高速离心（18000r/min）30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥（30℃以下）得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv； 

（二）注射用埃索美拉唑钠组合物冻干粉针剂的制备： 

1）将处方量的壳聚糖纳米粒粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解； 

2）加入处方量的埃索美拉唑钠，搅拌使之溶解，直至溶液澄清； 

3）用盐酸调节pH值至10～11，加入0.1%的针用活性炭，搅拌均匀，脱炭30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按埃索美拉唑钠40mg计算装量； 

4）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，冷冻干燥，完成后出箱轧盖即得。 

本发明的有益效果为： 

本发明提供一种埃索美拉唑钠与壳聚糖纳米粒按1:0.5比例混合的组合物，并制成注射用冻干粉针并制成冻干粉针剂用于临床。经发明人多次实验验证该组合物具有如下优点：（1）克服了主药稳定性差的问题，有利于长期贮藏；（2）该组合物在体内有协同作用，在临床上能治疗胃溃疡、胃食管反流性疾病、十二指肠溃疡等，疗效迅速,经体外试验验证，含壳聚糖纳米粒的40mg埃索美拉唑钠与不含壳聚糖纳米粒的60mg埃索美拉唑钠的抑制胃酸分泌作用等同；（3）活性的增强使患者用药周期缩短，降低了埃索美拉唑钠引起不良反应发生的可能性；（4）壳聚糖纳米粒可替代甘露醇作为冻干粉针的冻干骨架剂，消除了甘露醇对人体的活性作用。 

具体实施方式：

以下实施例用于说明本发明，然而，这些实施例不限制本发明范围 

实施例一、注射用埃索美拉唑钠冻干粉针的制备，以1000支计。 

 1.处方： 

埃索美拉唑钠  40g 

壳聚糖纳米粒  20g 

注射用水      2000ml 

2、制备工艺。 

称取20g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。 

加入40g的埃索美拉唑钠并搅拌溶解至澄清。 

调节pH至10-11，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按埃索美拉唑钠计每瓶40mg计算装量。 

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，冷冻干燥结束，出箱。 

实施例二、注射用埃索美拉唑钠冻干粉针的制备，以1000支计。 

 1.处方： 

埃索美拉唑钠  40g 

壳聚糖纳米粒  14g 

注射用水      2000ml 

2、制备工艺。 

称取14g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。 

加入40g的埃索美拉唑钠并搅拌溶解至澄清。 

调节PH至10-11，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按埃索美拉唑钠计每瓶40mg计算装量。 

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，冷冻干燥结束，出箱。 

实施例三、注射用埃索美拉唑钠冻干粉针的制备，以1000支计。 

 1.处方： 

埃索美拉唑钠  40g 

壳聚糖纳米粒  29g 

注射用水      2000ml 

2、制备工艺。 

称取29g的壳聚糖纳米粒缓慢加入到2000ml的注射用水中，边加入边搅拌至溶解。 

加入40g的埃索美拉唑钠并搅拌溶解至澄清。 

调节PH至10-11，加入0.1%的活性炭搅拌30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按埃索美拉唑钠计每瓶 40mg计算装量。 

根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，冷冻干燥结束，出箱。 

实验资料 

产品的稳定性试验 

样品1实施例1所制得的产品 

样品2市售的注射用埃索美拉唑钠（厂家A） 

样品3市售的注射用埃索美拉唑钠（厂家B） 

分别将样品1、样品2、样品3分别置40℃，RH=75%的条件下放置6个月，于0、1、2、3、6月取样检测其有关物质。 

表样品加速试验有关物质结果 

实验结果表明，实施例所得的产品稳定较市售样品好，埃索美拉唑钠与壳聚糖组合后可增强其稳定性。 

以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的仅为本发明的优选例，并不用来限制本发明，在不脱离本发明精神和范围的前提下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等效物界定。 

Claims (2)

1.一种注射用左氧氟沙星组合物冻干粉针，其特征在于，包含以下重量份的原料成分：

埃索美拉唑钠  1.75～2.14份

壳聚糖纳米粒  0.87～1.07份

注射用水      94.80～97.38份。

2.一种权利要求1所述注射用左氧氟沙星组合物冻干粉针的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

（一）壳聚糖纳米粒的制备：

1）将壳聚糖粉末粉碎后经过100目筛网过筛；

2）称取100g的壳聚糖粉末在室温下加入0.1mol/l乙酸溶液40L，磁力搅拌，使壳聚糖完全溶解,得壳聚糖乙酸溶液；

3）用1%NaOH调节pH=5.0；

4）搅拌下加入1%三聚磷酸钠1667g至壳聚糖乙酸溶液中，使壳聚糖/三聚磷酸钠质量比为6:1，通过阴阳离子的静电作用交联成纳米粒；

5）将上述胶体溶液4℃高速离心30min，收集下层沉淀，用纯水洗涤3次后，冷却后真空干燥得到壳聚糖纳米粒，水分低于2%，粒径≤100nm，zeta电位约为15mv；

（二）注射用左氧氟沙星组合物冻干粉针的制备：

1）将处方量的壳聚糖纳米粒粒缓慢加入到处方量的注射用水中，边加入边搅拌至溶解；

2）加入处方量的埃索美拉唑钠，搅拌使之溶解，直至溶液澄清；

3）用盐酸调节pH值至10～11，加入0.1%的针用活性炭，搅拌均匀，脱炭30分钟，滤除活性炭，药液再经0.45μm和0.22μm微孔滤膜过滤，检测中间体含量，按埃索美拉唑钠40mg计算装量；

4）根据检测要求灌装，半压塞后送入冷冻干燥机中，冷冻干燥，完成后出箱轧盖即得。