CN102871972A

CN102871972A - 一种兰索拉唑冻干制剂及其制备方法

Info

Publication number: CN102871972A
Application number: CN2012103529056A
Authority: CN
Inventors: 王丽云; 黄春森; 陈洁; 王一升
Original assignee: Zhejiang Yatai Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Zhejiang Yatai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2012-09-20
Filing date: 2012-09-20
Publication date: 2013-01-16

Abstract

本发明公开了一种兰索拉唑冻干制剂及制备方法，包括如下重量份的原料：兰索拉唑：1份；泊洛沙姆188：0.2～0.5份：甘露醇：1.5～2.5份；氢氧化钠：0.16～0.18份；注射用水：67份。本发明使用泊洛沙姆188作增溶剂促进原料溶解，并通过控制氢氧化钠的用量使兰索拉唑成盐，制备的溶液澄清无色，解决了原料药难溶的问题，样品稳定性好，复溶速度快，复溶性和产品澄清度均优于上市产品。

Description

一种兰索拉唑冻干制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种兰索拉唑冻干制剂及其制备方法，属于医药领域。

背景技术

兰索拉唑化学名：2-[[[3-甲基-4-（2,2,2-三氟乙氧基）-2-吡啶基]甲基]-亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。其结构式为：

兰索拉唑属于质子泵抑制剂。它在体内通过作用于胃壁(泌酸)细胞的酸泵而减少胃酸的分泌。用于口服疗法不适用的伴有出血的胃溃疡、十二指肠溃疡、急性应激性溃疡及急性胃粘膜病变、佐-艾（Zollinger-Ellison）综合征（胃泌素瘤）等，对胃溃疡和十二指肠溃疡等胃病有独到的疗效。因社会的发展，生活节奏加快，胃肠疾病的发病率还有逐年升高的趋势，此类疾病的药物市场也将稳步增长。兰索拉唑作为其中的明星品种也受到青睐，对其开发具有重要的经济和社会意义。

兰索拉唑(Lansoprazole)系继奥美拉唑(Omeprazo1e)之后由武田公司开发的世界上的第二个质子泵抑制剂类抗溃疡药。1992年初本品由武田制药厂和Houde公司(属Roussel Uclaf公司)在法国正式投放市场。注射用兰索拉唑最初由TAP公司开发，于2004年5月27日，获得FDA批准。

由于兰索拉唑在水中几乎不溶，因此开发该药的水溶性制剂具有一定难度。目前在临床上主要有胶囊剂和注射用制剂等多种剂型。其中注射用兰索拉唑冻干剂由于起效快、生物利用度高、便于临床术后运用等优点，深受临床欢迎。但由于兰索拉唑水中的溶解度较低、给药液配制的澄清度及制剂的复溶构成挑战。目前主要将葡甲胺用作助溶剂，促进兰索拉唑溶解，其中专利CN200610025754将10～50份兰索拉唑、1～5份氢氧化钠、2～20份葡甲胺和20～100份甘露醇混合，并通过其公开的冻干工艺进行冻干。

发明的内容

本发明的目的在于提供了一种兰索拉唑冻干制剂及制备方法，使用泊洛沙姆188作增溶剂促进原料溶解，并通过控制氢氧化钠的用量使兰索拉唑成盐，制备的溶液澄清无色，解决了原料药难溶的问题，样品稳定性好，复溶速度快，复溶性和产品澄清度均优于上市产品。

为达到上述目的，本发明的技术方案是：

一种兰索拉唑冻干制剂，包括如下重量份的原料：兰索拉唑：1份；泊洛沙姆188（德国巴斯夫公司）：0.2～0.5份：甘露醇（山东结晶集团股份有限公司）：1.5～2.5份；氢氧化钠：0.16～0.18份；注射用水：67份。

一种兰索拉唑冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：1)配制泊洛沙姆188和甘露醇混合溶液；2）配制氢氧化钠溶液；3）在步骤1）配制的混合溶液中加入步骤2）配制的氢氧化钠溶液，混匀后加入处方量的兰索拉唑，搅拌至溶解完全，pH为11.20～11.80，定容至全量；4）向步骤3）制得的溶液中加入活性炭，搅拌20分钟，过滤，检测滤液pH值、细菌内毒素、含量符合规定后除菌过滤、灌装；5）冻干；6）轧盖、目检、贴标、包装、入库。

所述的步骤1）中泊洛沙姆188和甘露醇混合溶液的配制方法为：将处方量的泊洛沙姆188和甘露醇用2/3处方量的冷却至25℃以下的注射用水溶解。

所述的步骤2）中氢氧化钠溶液的配制方法为：将处方量的氢氧化钠用注射用水溶解配制成浓度为1mol/L；所述的氢氧化钠与兰索拉唑的摩尔比为1.50:1～1.70:1。

所述的氢氧化钠与兰索拉唑优选摩尔比为1.60：1。

所述的步骤4）中的活性炭采用质量体积比为0.1%的药用活性炭。

所述的步骤5）中的冻干方法为：将灌装好的产品放入冻干箱，启动冻干机，冻干箱温度为零下30℃，保温2小时；然后升温至0℃保温1小时；再升温至2℃保温1小时；接着升温至8℃保温1小时；再升温至10℃保温1小时；继续升温至20℃保温3小时；最后升温至35℃保温2小时。

本发明的有益效果是：本发明提供的一种兰索拉唑冻干制剂是将助溶剂葡甲胺替换成泊洛沙姆188，使用泊洛沙姆188作增溶剂能促进原料溶解，并通过控制加入的氢氧化钠的用量使兰索拉唑成盐，制备的溶液澄清无色，解决了原料药难溶的问题，样品稳定性好，复溶速度快，复溶性和产品澄清度均优于上市产品。通过筛选氢氧化钠的用量发现本品在氢氧化钠与主药摩尔浓度比为1.50:1～1.70:1时有利于兰索拉唑成盐，且该摩尔浓度在1.60:1时最佳。上述摩尔配比使主药溶解速度快，配制方法简单，可以提高配样效率，适合于工业化大生产。通过使用本发明得到的一种兰索拉唑冻干制剂质量稳定、安全有效，经稳定性试验发现杂质经过加速6月、长期24月基本无变化。本发明冻干工艺采用一次升华法，缩短了冻干时间，大大降低了能源消耗，提高了生产率。之前通常用葡甲胺作为增溶剂，多数处方都围绕葡甲胺做筛选，本发明给注射用兰索拉唑的制备提供了一种新的研究思路。

具体实施方式

实施例1

1)配制泊洛沙姆188和甘露醇混合溶液：将6g泊洛沙姆188和45g甘露醇用1333ml的冷却至25℃以下的注射用水搅拌溶解；2）配制氢氧化钠溶液：根据兰索拉唑与氢氧化钠的摩尔比，将4.8g氢氧化钠用120ml冷却至25℃以下的注射用水溶解配制成浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液；3）在步骤1）配制的混合溶液中加入步骤2）配制的氢氧化钠溶液，混匀后加入30g兰索拉唑，不断搅拌至兰索拉唑溶解完全，pH为11.20，定容至全量；4）向步骤3）制得的溶液中加入质量体积比为0.1%的药用活性炭，搅拌20分钟，脱碳过滤。检测滤液pH值、细菌内毒素、含量符合规定，保证配制与灌装生产出来的成品无菌、可见异物、不溶性微粒、内毒素、装量差异符合质量标准，再进行除菌过滤、灌装，分装成1000瓶；5）冻干：将灌装好的产品放入冻干箱，启动冻干机，冻干箱温度为零下30℃，保温2小时；采用一次升华法，使产品逐渐升温，冻干箱板层温度先升温至0℃保温1小时；再升温至2℃保温1小时；接着升温至8℃保温1小时；再升温至10℃保温1小时，使产品冰晶消失；继续升温至20℃保温3小时，使产品干燥；最后升温至35℃保温2小时，真空度变化不大时，结束整个冻干过程；6）半成品经检验合格后，再进行轧盖、目检、贴标、包装、入库。

通过本实施例得到的产品外观饱满，复溶速度快且复溶后溶液澄清无色，经高效液相色谱仪检测：含量100.1%，有关物质杂质总量0.12%。

本实施例的产品是将助溶剂葡甲胺替换成泊洛沙姆188，使用泊洛沙姆188作增溶剂能促进原料溶解，并通过控制加入的氢氧化钠的用量使兰索拉唑成盐，制备的溶液澄清无色，解决了原料药难溶的问题，样品稳定性好，复溶速度快，复溶性和产品澄清度均优于上市产品。通过筛选氢氧化钠的用量发现本品在氢氧化钠与主药摩尔浓度比为1.50:1～1.70:1时有利于兰索拉唑成盐，且该摩尔浓度在1.60:1时最佳。上述摩尔配比使主药溶解速度快，配制方法简单，可以提高配样效率，适合于工业化大生产。通过使用本发明得到的一种兰索拉唑冻干制剂质量稳定、安全有效，经稳定性试验发现杂质经过加速6月、长期24月基本无变化。本发明冻干工艺采用一次升华法，缩短了冻干时间，大大降低了能源消耗，提高了生产率。之前通常用葡甲胺作为增溶剂，多数处方都围绕葡甲胺做筛选，本发明给注射用兰索拉唑的制备提供了一种新的研究思路。

实施例2

1)配制泊洛沙姆188和甘露醇混合溶液：将9g泊洛沙姆188和60g甘露醇用1333ml的冷却至25℃以下的注射用水搅拌溶解；2）配制氢氧化钠溶液：根据兰索拉唑与氢氧化钠的摩尔比，将5.1g氢氧化钠用127.5ml冷却至25℃以下的注射用水溶解配制成浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液；3）在步骤1）配制的混合溶液中加入步骤2）配制的氢氧化钠溶液，混匀后加入30g兰索拉唑，不断搅拌至兰索拉唑溶解完全，pH为11.50，定容至全量；4）向步骤3）制得的溶液中加入质量体积比为0.1%的药用活性炭，搅拌20分钟，脱碳过滤。检测滤液pH值、细菌内毒素、含量符合质量标准，再进行除菌过滤、灌装，分装成1000瓶，保证配制与灌装生产出来的成品无菌、可见异物、不溶性微粒、内毒素、装量差异符合质量标准；5）冻干：将灌装好的产品放入冻干箱，启动冻干机，冻干箱温度为零下30℃，保温2小时；采用一次升华法，使产品逐渐升温，冻干箱板层温度先升温至0℃保温1小时；再升温至2℃保温1小时；接着升温至8℃保温1小时；再升温至10℃保温1小时，使产品冰晶消失；继续升温至20℃保温3小时，使产品干燥；最后升温至35℃保温2小时，真空度变化不大时，结束整个冻干过程；6）半成品经检验合格后，再进行轧盖、目检、贴标、包装、入库。

通过本实施例得到的产品外观饱满，复溶性好，澄清度佳，经高效液相色谱仪检测：含量为99.8%，有关物质杂质总量为0.11%。且本实施例中间体溶液配制过程中原料溶解速度较实施例1快，溶解后溶液澄清无色。

实施例3

1)配制泊洛沙姆188和甘露醇混合溶液：将12g泊洛沙姆188和60g甘露醇用1333ml的冷却至25℃以下的注射用水搅拌溶解；2）配制氢氧化钠溶液：根据兰索拉唑与氢氧化钠的摩尔比，将5.1g氢氧化钠用127.5ml冷却至25℃以下的注射用水溶解配制成浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液；3）在步骤1）配制的混合溶液中加入步骤2）配制的氢氧化钠溶液，混匀后加入30g兰索拉唑，不断搅拌至兰索拉唑溶解完全，pH为11.50，定容至全量；4）向步骤3）制得的溶液中加入质量体积比为0.1%的药用活性炭，搅拌20分钟，脱碳过滤。检测滤液pH值、细菌内毒素、含量符合质量标准，再进行除菌过滤、灌装，分装成1000瓶，保证配制与灌装生产出来的成品无菌、可见异物、不溶性微粒、内毒素、装量差异符合质量标准；5）冻干：将灌装好的产品放入冻干箱，启动冻干机，冻干箱温度为零下30℃，保温2小时；采用一次升华法，使产品逐渐升温，冻干箱板层温度先升温至0℃保温1小时；再升温至2℃保温1小时；接着升温至8℃保温1小时；再升温至10℃保温1小时，使产品冰晶消失；继续升温至20℃保温3小时，使产品干燥；最后升温至35℃保温2小时，真空度变化不大时，结束整个冻干过程；6）半成品经检验合格后，再进行轧盖、目检、贴标、包装、入库。

通过本实施例得到的产品复溶性好，原料溶解速度快，澄清度佳，经高效液相色谱仪检测：含量为99.8%，有关物质杂质总量为0.11%。

实施例4

1)配制泊洛沙姆188和甘露醇混合溶液：将15g泊洛沙姆188和75g甘露醇用1333ml的冷却至25℃以下的注射用水搅拌溶解；2）配制氢氧化钠溶液：根据兰索拉唑与氢氧化钠的摩尔比，将5.4g氢氧化钠用135ml冷却至25℃以下的注射用水溶解配制成浓度为1mol/L的氢氧化钠溶液；3）在步骤1）配制的混合溶液中加入步骤2）配制的氢氧化钠溶液，混匀后加入30g兰索拉唑，不断搅拌至兰索拉唑溶解完全，pH为11.80，定容至全量；4）向步骤3）制得的溶液中加入质量体积比为0.1%的药用活性炭，搅拌20分钟，脱碳过滤。检测滤液pH值、细菌内毒素、含量符合质量标准，再进行除菌过滤、灌装，分装成1000瓶，保证配制与灌装生产出来的成品无菌、可见异物、不溶性微粒、内毒素、装量差异符合质量标准；5）冻干：将灌装好的产品放入冻干箱，启动冻干机，冻干箱温度为零下30℃，保温2小时；采用一次升华法，使产品逐渐升温，冻干箱板层温度先升温至0℃保温1小时；再升温至2℃保温1小时；接着升温至8℃保温1小时；再升温至10℃保温1小时，使产品冰晶消失；继续升温至20℃保温3小时，使产品干燥；最后升温至35℃保温2小时，真空度变化不大时，结束整个冻干过程；6）半成品经检验合格后，再进行轧盖、目检、贴标、包装、入库。

同时对上述四个实施例中的产品进行加速和长期考察，采用上市包装，分别置温度40℃±2℃，相对湿度75%±5%的条件下放置6个月，于1、2、3、6个月末各取一次样；置温度25℃±2℃，相对湿度60%±10%条件下放置24个月，于3、6、9、12、18、24个月时分别取样一次。对上述稳定性产品的各项指标进行考察，产品的加速试验结果见表1，产品的长期试验结果见表2。由表1、2可知，上述四个实施例所提供的产品稳定好，杂质少，溶液复溶性好，澄清度与颜色均符合规定，经过加速6月、长期24月稳定性试验后各项检测指标均符合规定，能有效提高产品的临床用药安全。

通过几个实施例比较发现实施例2与实施例3的样品经过稳定性试验后各项检测指标接近，且检测结果优于实施例1与实施例4，可见当氢氧化钠与兰索拉唑的摩尔浓度比在1.60:1时的样品稳定性最佳，复溶性最好。而实施例1的杂质增加速度明显快于其余三个实施例，可见泊洛沙姆对注射用兰索拉唑具有增加稳定性的作用。

实施例5

本实施例是观察本发明的注射用兰索拉唑对家兔耳缘静脉有无剌激，具体方法如下：

试验材料

动物：健康新西兰大白兔4只，雌雄各半，体重2.3～2.7kg，由浙江省实验动物中心提供，动物合格证：SCXK(浙)2009-0039号。

药物：注射用兰索拉唑（实施例1），白色块状物，西林瓶装，规格：30mg/瓶。参照临床使用方法，30mg,用0.9％氯化钠注射液100ml溶解供试验用。0.9%氯化钠注射液，湖南科伦制药有限公司，批号：G101208E。

仪器：MOTIC生物显微图像采集分析系统，厦门麦奥迪克仪器公司产品。微量注射泵，浙江大学医疗仪器有限公司生产。

试验方法

取健康家兔4只，按10ml/kg（剂量3mg/Kg），采用微量注射泵经右耳外缘静脉缓慢注射用兰索拉唑供试液，设计注射速度控制约30min内注完，左耳外缘静脉同法缓慢注射等体积的0.9%氯化钠注射液作对照，每天给药1次，连续3天，末次注射后约60h，观察注射部位血管及周围组织的反应情况，并颈动脉放血处死家兔，取注射部位周围耳壳固定于4%甲醛溶液中，从进针点起切成0.5cm长3段，石蜡包埋后作横切片，HE染色后镜检，并用MOTIC生物显微图像采集分析系统摄片。

试验结果

肉眼观察注射用兰索拉唑和0.9%的氯化钠注射液的注射部位血管，可见进针处血管周围均有轻微瘀血，但整个注射血管未见明显水肿、硬结、溃烂和坏死等病变。镜检显示注射用兰索拉唑的耳缘静脉和0.9%的氯化钠注射液的耳缘静脉无明显差异，均为薄壁静脉，管壁无水肿，内皮细胞层完整、光滑，管腔内有数量不等的红细胞，静脉周围结缔组织均未见水肿、坏死和出血等病变，未见中性多核白细胞、嗜酸性粒细胞及淋巴细胞等炎症细胞浸润，软骨结构正常，均未见明显病理变化。

表1

表2

Claims

1. 一种兰索拉唑冻干制剂，其特征在于包括如下重量份的原料：兰索拉唑：1份；泊洛沙姆188：0.2～0.5份：甘露醇：1.5～2.5份；氢氧化钠：0.16～0.18份；注射用水：67份。

2.一种如权利要求1所述的兰索拉唑冻干制剂的制备方法，其特征在于包括如下步骤：1)配制泊洛沙姆188和甘露醇混合溶液；2）配制氢氧化钠溶液；3）在步骤1）配制的混合溶液中加入步骤2）配制的氢氧化钠溶液，混匀后加入处方量的兰索拉唑，搅拌至溶解完全，pH为11.20～11.80，定容至全量；4）向步骤3）制得的溶液中加入活性炭，搅拌20分钟，过滤，检测滤液pH值、细菌内毒素、含量符合规定后除菌过滤、灌装；5）冻干；6）轧盖、目检、贴标、包装、入库。

3.根据权利要求2所述的一种兰索拉唑冻干制剂的制备方法，其特征在于所述的步骤1）中泊洛沙姆188和甘露醇混合溶液的配制方法为：将处方量的泊洛沙姆188和甘露醇用2/3处方量的冷却至25℃以下的注射用水溶解。

4.根据权利要求2所述的一种兰索拉唑冻干制剂的制备方法，其特征在于所述的步骤2）中氢氧化钠溶液的配制方法为：将处方量的氢氧化钠用注射用水溶解配制成浓度为1mol/L；所述的氢氧化钠与兰索拉唑的摩尔比为1.50:1～1.70:1。

5.根据权利要求4所述的一种兰索拉唑冻干制剂的制备方法，其特征在于所述的氢氧化钠与兰索拉唑摩尔比为1.60：1.。

6.根据权利要求2所述的一种兰索拉唑冻干制剂的制备方法，其特征在于所述的步骤4）中的活性炭采用质量体积比为0.1%的药用活性炭。

7.根据权利要求2所述的一种兰索拉唑冻干制剂的制备方法，其特征在于所述的步骤5）中的冻干方法为：将灌装好的产品放入冻干箱，启动冻干机，冻干箱温度为零下30℃，保温2小时；然后升温至0℃保温1小时；再升温至2℃保温1小时；接着升温至8℃保温1小时；再升温至10℃保温1小时；继续升温至20℃保温3小时；最后升温至35℃保温2小时。