RU2329052C2 - Фармацевтическая композиция, способ ее получения и терапевтическое применение - Google Patents

Фармацевтическая композиция, способ ее получения и терапевтическое применение Download PDF

Info

Publication number
RU2329052C2
RU2329052C2 RU2006110563/15A RU2006110563A RU2329052C2 RU 2329052 C2 RU2329052 C2 RU 2329052C2 RU 2006110563/15 A RU2006110563/15 A RU 2006110563/15A RU 2006110563 A RU2006110563 A RU 2006110563A RU 2329052 C2 RU2329052 C2 RU 2329052C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
oxaliplatin
animal origin
pharmaceutical composition
sugar
alcohol
Prior art date
Application number
RU2006110563/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006110563A (ru
Inventor
Борек ЗАЛУДЕК (CZ)
Борек Залудек
Ян БОЛЕСЛАВ (CZ)
Ян БОЛЕСЛАВ
Владимир КИСИЛЬКА (CZ)
Владимир Кисилька
Иржи ВЕРНЕР (CZ)
Иржи ВЕРНЕР
Гана БРЗОБОГАТА (CZ)
Гана БРЗОБОГАТА
Божена МАТЕЙКОВА (CZ)
Божена МАТЕЙКОВА
Милан КАКРДА (CZ)
Милан КАКРДА
Original Assignee
Плива-Лахема А.С.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Плива-Лахема А.С. filed Critical Плива-Лахема А.С.
Publication of RU2006110563A publication Critical patent/RU2006110563A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2329052C2 publication Critical patent/RU2329052C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/555—Heterocyclic compounds containing heavy metals, e.g. hemin, hematin, melarsoprol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической композиции, полученной сублимационной сушкой в вакууме, содержащей оксалиплатин в качестве активного компонента и фармацевтически приемлемый носитель, в которой носителем является по меньшей мере один спиртовой сахар неживотного происхождения, причем массовое отношение оксалиплатина к спиртовому сахару неживотного происхождения или спиртовым сахарам неживотного происхождения составляет от 1:3 до 1:7. Изобретение обеспечивает снижение риска вирусного заражения, особенно возбудителем губчатой энцефалопатии животных. 3 н. и 2 з.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к фармацевтической композиции, которая получена сублимационной сушкой и содержит оксалиплатин в качестве активного компонента, и фармацевтически приемлемый носитель, а также к применению этого препарата для снижения риска вирусного заражения, особенно возбудителем губчатой (спонгиозной) энцефалопатии животных.
Уровень техники
Оксалиплатин (международное (непатентованное) название "oxaliplatinum" согласно номенклатуре INN (International Nonproprietary Nomenclature)) был получен в оптически чистой форме в 1978 году выделением из смеси изомеров [J. Clin. Hematol. Oncol., 1977, 7(1), 197-210]. Химически оксалиплатин является комплексом {транс-(-)-1,2-циклогександиамин}-(оксалато)платины(II) формулы I
Figure 00000001
Оксалиплатин является цитостатическим средством, применимым в лечении тестикулярных и овариальных опухолей, злокачественной меланомы, бронхогенной карциномы и особенно метастазирующей карциномы толстой кишки, в комбинации с фторпиримидинами. В сравнении с цисплатиной, используемой до сих пор, оксалиплатин проявляет пониженную нефротоксичность и более широкий спектр противоопухолевой активности. Оксалиплатин обычно используется в дозах 100-135 мг/м2 в форме 2-6-часовых вливаний. Раствор для вливания получают разбавлением конечной лекарственной формы 5% водным раствором глюкозы.
В рамках предшествующего уровня техники был описан ряд жидких лекарственных форм оксалиплатина на основе его водных растворов, которые, однако, из-за их недостаточной стабильности пока не нашли применения. Причиной этой нестабильности является известный факт, что оксалиплатин гидролитически разрушается с образованием токсичных аквакомплексов платины. Единственной стабильной лекарственной формой оксалиплатина, известной до сих пор, является порошковый препарат, полученный сублимационной сушкой в вакууме (лиофилизацией). Наряду с оксалиплатином этот сухой порошковый препарат содержит носитель, состоящий из лактозы, которая обеспечивает сцепление сухой матрицы оксалиплатина, образованной лиофилизацией в вакууме, и предотвращает ее растрескивание, которое иначе привело бы к выделению части оксалиплатина из сосуда, в котором происходит лиофилизация. Существенным недостатком используемого лактозного носителя, который является животным продуктом, является риск вирусного заражения фармацевтического препарата вирусами, которые могут присутствовать в лактозе. С недавних пор снижение риска такого вирусного заражения, особенно переноса губчатой энцефалопатии животных, представляет собой широко распространенную проблему, касающуюся большинства лекарственных форм, которые содержат вспомогательные компоненты животного, в частности коровьего, происхождения. Лактоза, до сих пор применяемая в фармацевтических препаратах оксалиплатина, проявляет очень хороший криозащитный эффект, и ее замена другим подходящим носителем с сохранением свойств лиофилизата оксалиплатина и экономика процесса сублимационной сушки до сих пор не нашли удовлетворительного решения.
Раскрытие изобретения
Задача вышеупомянутой желательной замены лактозного носителя другим носителем, который в принципе устраняет упомянутый риск вирусного заражения, решается фармацевтической композицией по настоящему изобретению, полученной посредством сублимационной сушки в вакууме, которая содержит оксалиплатин в качестве активного компонента и фармацевтически приемлемый носитель, причем указанная композиция характеризуется тем, что содержит в качестве носителя по меньшей мере один спиртовой сахар неживотного происхождения, причем отношение оксалиплатина к этому спиртовому сахару или спиртовым сахарам неживотного происхождения составляет от 1:3 до 1:7 по массе.
Предпочтительно фармацевтический препарат по настоящему изобретению содержит оксалиплатин и спиртовой сахар или спиртовые сахара неживотного происхождения в соотношении 1:5 по массе.
В фармацевтической композиции по изобретению предпочтительным спиртовым сахаром неживотного происхождения является маннит.
Настоящее изобретение также относится к способу получения вышеупомянутой фармацевтической композиции, характеризующемуся тем, что стерильный водный раствор оксалиплатина и по меньшей мере одного спиртового сахара неживотного происхождения, содержащий оксалиплатин и спиртовой сахар неживотного происхождения или спиртовые сахара неживотного происхождения в массовом соотношении от 1:3 до 1:7 при общей концентрации упомянутых соединений от 2,8 до 3,2 мас.%, вводят в сосуд в объеме, равном не больше, чем 60% доступного объема сосуда, после чего содержимое сосуда охлаждают до 2-8°С, затем замораживают при линейном снижении температуры 0,1-0,5°С/мин до конечной температуры от -35 до -45°С, оставляют при этой температуре в течение 1-6 часов и затем подвергают сублимационной сушке в вакууме.
Наконец, изобретение также относится к использованию вышеупомянутой фармацевтической композиции в лечении опухолей, чувствительных к оксалиплатину.
После растворения в подходящем фармацевтически приемлемом растворителе фармацевтическая композиция по данному изобретению дает прозрачный раствор, который не содержит ни нерастворенного материала, ни мутности, и который, следовательно, особенно пригоден для парентерального применения. Препарат по изобретению может быть легко получен, высоко стабилен и его применение не представляет какого-либо риска вирусного заражения.
Способ по настоящему изобретению решает проблемы, которые имели бы место в случае простой замены лактозы маннитом без изменения существующего режима обработки лактозой. Во время обработки растворов, в которых лактозу просто заменяют маннитом, лиофилизат часто улетучивается из сосудов, а стеклянные сосуды трескаются в результате возрастающего механического напряжения вследствие изменения объема замороженного раствора, что проявляется как разрушение дна сосуда во время сублимационной сушки. Найдено, что температурный режим методики замораживания по изобретению значительно устраняет упомянутое растрескивание сосуда во время сублимационной сушки. Таким образом, найдено, что для того, чтобы достичь оптимальной скорости сублимационной сушки, общая концентрация оксалиплатина и по меньшей мере одного спиртового сахара в водном растворе перед сублимационной сушкой должна быть 2,8-3,2 мас.%. Далее, найдено, что сосуды могут быть наполнены стерильным раствором оксалиплатина и маннита в указанном массовом отношении в объеме до 60% доступного объема сосуда без изменения качества лиофилизата, без улетучивания лиофилизата из сосудов и без растрескивания сосудов, и этот раствор представляется очень выгодным раствором с точки зрения производительности оборудования лиофилизации.
По своим свойствам фармацевтическая композиция по изобретению особенно пригодна для применения в лечении опухолей, чувствительных к оксалиплатину.
В следующей части описания изобретение будет объяснено подробно с использованием примеров выполнения, которые являются иллюстративными и не ограничивают как-либо объем изобретения.
Примеры
Пример 1
В хороших производственных условиях (GMP (Good Manufacturing Practice) conditions), 0,50 кг оксалиплатина (фармакопейного качества) и 2,50 кг маннита (фармакопейного качества) постепенно растворяют при 20-25°С в 70 кг воды. Полученный раствор стерилизуют фильтрованием через фильтр 0,22 мкм и разливают в бесцветные прозрачные ампулы для антибиотиков первого гидролитического класса, тип 20Н (Saint Gobain Desjonqueres), причем количество раствора соответствует 50 мг растворенного активного компонента на ампулу. Заполненные ампулы снабжают крышками для сублимационной сушки и помещают в камеру сублимационной сушки, предварительно охлажденную до 5°С. После достижения температурного равновесия раствора в ампуле с окружающей средой раствор в ампуле медленно замораживают (линейное понижение температуры 0,2°С/мин) до конечной температуры -40°С. Замороженный раствор оставляют при этой температуре на 4 часа и затем подвергают сублимационной сушке в вакууме.
Полученный лиофилизат имеет форму белого компактного вещества и содержит 0,8% воды. Растворение полученного материала дает прозрачный раствор в соответствие с Европейской Фармакопеей, статья 2.2.1.
Пример 2
В хороших производственных условиях (GMP (Good Manufacturing Practice) conditions), 0,50 кг оксалиплатина (фармакопейного качества) и 2,50 кг маннита (фармакопейного качества) постепенно растворяют при 20-25°С в 70 кг воды. Полученный раствор стерилизуют фильтрованием через фильтр 0,22 мкм и разливают в бесцветные прозрачные ампулы для антибиотиков первого гидролитического класса, тип 20Н (Saint Gobain Desjonqueres), причем количество раствора соответствует 100 мг растворенного активного компонента на ампулу. Заполненные ампулы снабжают крышками для сублимационной сушки и помещают в камеру сублимационной сушки, предварительно охлажденную до 5°С. После достижения температурного равновесия раствора в ампуле с окружающей средой раствор в ампуле медленно замораживают (линейное понижение температуры 0,2°С/мин) до конечной температуры -40°С. Замороженный раствор оставляют при этой температуре на 4 часа и затем подвергают сублимационной сушке в вакууме.
Полученный лиофилизат имеет форму белого компактного вещества и содержит 1,0% воды. Растворение полученного материала дает прозрачный раствор в соответствии с Европейской Фармакопеей, статья 2.2.1.
Пример 3
Согласно данному примеру изучается стабильность фармацевтической композиции, полученной в Примере 1 во время ее хранения при 40°С и 75% относительной влажности. Полученные результаты приведены в Таблице 1.
Таблица 1
Оцениваемый параметр В начале хранения Через 6 месяцев хранения
Вид лиофилизата Белый, компактный Белый, компактный
Хроматографическая чистота лиофилизата    
Щавелевая кислота (%) 0,10 0,08
Общее количество примесей (%) 0,11 0,16
L-изомер (%) <0,1 <0,1
Содержание воды в лиофилизате (%) 0,8 1,0
Вид раствора после растворения лиофилизата (3% водный раствор) Прозрачный согласно Европейской Фармакопее, статья 2.2.1. Прозрачный согласно Европейской Фармакопее, статья 2.2.1.
Загрязненность раствора лиофилизата Без видимых частиц Без видимых частиц
Процентный состав приведен в Таблице 1 в массовых %.
Пример 4
Согласно данному примеру изучается стабильность фармацевтической композиции, полученной в примере 2, во время ее хранения при 40°С и 75% относительной влажности. Полученные результаты приведены в Таблице 2.
Таблица 2
Оцениваемый параметр В начале хранения Через 6 месяцев хранения
Вид лиофилизата Белый, компактный Белый, компактный
Хроматографическая чистота лиофилизата    
Щавелевая кислота (%) 0,10 <0,1
Общее количество примесей (%) 0,11 0,12
L-изомер (%) <0,1 <0,1
Содержание воды в лиофилизате (%) 1,0 1,1
Вид раствора после растворения лиофилизата (3% водный раствор) Прозрачный согласно Европейской Фармакопее, статья 2.2.1. Прозрачный согласно Европейской Фармакопее, статья 2.2.1.
Загрязненность раствора лиофилизата Без видимых частиц Без видимых частиц
Процентный состав приведен в Таблице 1 в массовых %.

Claims (5)

1. Фармацевтическая композиция, полученная сублимационной сушкой в вакууме, содержащая оксалиплатин в качестве активного компонента, и фармацевтически приемлемый носитель, характеризующаяся тем, что носителем является по меньшей мере один спиртовой сахар неживотного происхождения, причем массовое отношение оксалиплатина к спиртовому сахару неживотного происхождения или спиртовым сахарам неживотного происхождения составляет от 1:3 до 1:7.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, характеризующаяся тем, что она содержит оксалиплатин и спиртовой сахар неживотного происхождения или спиртовые сахара неживотного происхождения в массовом соотношении 1:5.
3. Фармацевтическая композиция по п.1 или 2, характеризующаяся тем, что спиртовым сахаром неживотного происхождения является маннит.
4. Способ получения фармацевтической композиции по п.1,
характеризующийся тем, что стерильный водный раствор оксалиплатина и по меньшей мере одного спиртового сахара неживотного происхождения, содержащий оксалиплатин и спиртовой сахар неживотного происхождения или спиртовые сахара неживотного происхождения в массовом отношении от 1:3 до 1:7 при общей концентрации упомянутых соединений от 2,8 до 3,2 мас.%, вводят в сосуд в объеме, равном не более чем 60% доступного объема сосуда, после чего содержимое сосуда охлаждают до 2-8°С, затем замораживают при линейном снижении температуры 0,1-0,5°С/мин до конечной температуры от -35 до -45°С, оставляют при этой температуре в течение 1-6 ч и затем подвергают сублимационной сушке в вакууме.
5. Применение фармацевтической композиции по пп.1-3 для лечения опухолей, чувствительных к оксалиплатину.
RU2006110563/15A 2003-09-02 2004-08-31 Фармацевтическая композиция, способ ее получения и терапевтическое применение RU2329052C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20032367A CZ300795B6 (cs) 2003-09-02 2003-09-02 Farmaceutická kompozice a zpusob její výroby
CZPV2003-2367 2003-09-02

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006110563A RU2006110563A (ru) 2006-08-10
RU2329052C2 true RU2329052C2 (ru) 2008-07-20

Family

ID=34256928

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006110563/15A RU2329052C2 (ru) 2003-09-02 2004-08-31 Фармацевтическая композиция, способ ее получения и терапевтическое применение

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP1663106A2 (ru)
CA (1) CA2537610A1 (ru)
CZ (1) CZ300795B6 (ru)
PL (1) PL366975A1 (ru)
RU (1) RU2329052C2 (ru)
WO (1) WO2005020876A2 (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ300664B6 (cs) * 2007-01-22 2009-07-15 Pliva-Lachema A. S. Sterilní kapalná farmaceutická kompozice a zpusob její výroby
WO2008089709A2 (en) * 2007-01-22 2008-07-31 Pliva-Lachema A.S. Oxaliplatin pharmaceutical composition with alcoholic sugar-based buffer

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5416394A (en) * 1992-11-24 1994-06-22 Debiopharm S.A. Cisplatinum/oxaliplatinum combination
GB9804013D0 (en) * 1998-02-25 1998-04-22 Sanofi Sa Formulations
AU768169B2 (en) * 1999-08-30 2003-12-04 Debiopharm S.A. Pharmaceutically stable oxaliplatinum preparation for parenteral administration
DE10314377A1 (de) * 2003-03-28 2004-10-07 Stada Arzneimittel Ag Gebrauchsfertige Oxaliplatin-Lösungen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
«Элоксатан», Инструкция по медицинскому применению препарата, рег. №014616/01-2002 от 17.12.2002. *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2537610A1 (en) 2005-03-10
PL366975A1 (en) 2005-03-07
CZ20032367A3 (cs) 2005-04-13
WO2005020876A3 (en) 2005-06-09
CZ300795B6 (cs) 2009-08-12
WO2005020876A2 (en) 2005-03-10
EP1663106A2 (en) 2006-06-07
RU2006110563A (ru) 2006-08-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1658848B1 (en) Formulations comprising ecteinascidin and a disaccharide
WO2006024945A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising a cdk inhibitor
CN100586422C (zh) 比伐卢定冻干粉针剂及其制备方法
JPS5978117A (ja) 新規な薬理学的組成物およびその製造方法
RU2252022C2 (ru) Стабильный фармацевтический препарат оксалиплатины для парентерального введения
CN101530393B (zh) 一种克林霉素磷酸酯脂质体冻干制剂
JP4521192B2 (ja) 心・脳血管病および眼底病の治療のための漢方薬注射剤ならびにその製造方法
KR20090095668A (ko) 포르시토사이드 주사제와 그 제조 방법
CN101530392A (zh) 一种奥美拉唑钠冻干脂质体制剂及其制备方法
RU2329052C2 (ru) Фармацевтическая композиция, способ ее получения и терапевтическое применение
CN101791295B (zh) 复方甘草酸单铵s药物组合物及其冻干粉针剂制备方法
US20060275331A1 (en) Pharmaceutical composition, method of manufacturing and therapeutic use thereof
CN101829065B (zh) 注射用兰索拉唑组合物冻干粉
EP3068370A2 (en) Stable pharmaceutical compositions
CN103271884A (zh) 一种兰索拉唑组合物及其制备方法
CN104069074A (zh) 一种注射用奥拉西坦及其制备方法
TW201417825A (zh) 含有抗真菌藥物和乳酸鹽緩衝劑的組成物
CN117337182A (zh) 一种水通道蛋白抑制剂的药物组合物及其制备方法
CN106913531B (zh) 一种吗替麦考酚酯冻干组合物及其制备方法
JP2007504177A (ja) 医薬組成物、その製造方法及び治療上の使用
CN1305478C (zh) 氨磷汀冻干制剂及其制备方法
CN107837237B (zh) 一种培美曲塞二钠药物组合物及其制备方法
KR20070067768A (ko) 안정한 옥살리플라틴 조성물 및 이의 제조방법
RU2545903C1 (ru) Фармацевтическая композиция в виде лиофилизата для приготовления раствора для парентерального применения и способ ее получения
CN104940151A (zh) 一种抗癌药物奥沙利铂冻干粉针剂组合物

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20110713