CN101961342A - 一种注射用水溶性维生素组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种注射用水溶性维生素组合物及制备方法，该组合物的原料组成为：硝酸硫胺1.0-5.0重量份、核黄素磷酸钠3.0-7.0重量份、烟酰胺30-50重量份、盐酸吡哆辛3.0-7.0重量份、泛酸钠12-20重量份、维生素C钠100-125重量份、生物素0.04-0.08重量份、叶酸0.2-0.6重量份、维生素B120.002-0.008重量份、甘氨酸250-350重量份、乙二胺四醋酸二钠0.2-0.8重量份；本发明产品质量更具稳定性和安全性。
Description
发明领域
本发明涉及一种注射用水溶性维生素组合物及其制备方法。
背景技术
维生素是维持机体正常代谢和机能所必需的一类有机化合物。根据溶解度，可分为水溶性维生素和脂溶性维生素两大类。与糖、脂肪和蛋白质不同，维生素不能作为机体组织的原料，也不能为机体提供能量来源，主要作为某些酶的辅酶组成部分，参与新陈代谢的调节和控制。多种维生素注射液是一种全胃肠营养制剂。自80年代处开始，多种维生素注射液在国际上已日益受到重视。其可作为各种大手术、严重感染、各种烧伤、癌症等不能进食的病人的非胃肠营养的重要组成部分。病人摄入后，有利于促进和平衡人体组织的新陈代谢，有利于提高治愈率。它是药物治疗的很好辅助剂。
发明内容
本发明目的在于公开一种注射用水溶性维生素组合物，本发明的目的还在于公开该注射用水溶性维生素的制备方法。
本发明目的是通过如下方案实现的。
本发明注射用水溶性维生素组合物的原料组成为：
硝酸硫胺 1.0-5.0重量份
核黄素磷酸钠 3.0-7.0重量份
烟酰胺 30-50重量份
盐酸吡哆辛 3.0-7.0重量份
泛酸钠 12-20重量份
维生素C钠 100-125重量份
生物素 0.04-0.08重量份
叶酸 0.2-0.6重量份
维生素B12 0.002-0.008重量份
甘氨酸 250-350重量份
乙二胺四醋酸二钠 0.2-0.8重量份。
本发明注射用水溶性维生素组合物的原料组成优选为：
硝酸硫胺 3.1重量份
核黄素磷酸钠 4.9重量份
烟酰胺 40重量份
盐酸吡哆辛 4.9重量份
泛酸钠 16.5重量份
维生素C钠 113重量份
生物素 0.06重量份
叶酸 0.4重量份
维生素B12 0.005重量份
甘氨酸 300重量份
乙二胺四醋酸二钠 0.5重量份。
本发明注射用水溶性维生素组合物的原料组成优选为：
硝酸硫胺 1.5重量份
核黄素磷酸钠 6.5重量份
烟酰胺 48重量份
盐酸吡哆辛 3.5重量份
泛酸钠 14重量份
维生素C钠 120重量份
生物素 0.07重量份
叶酸 0.3重量份
维生素B12 0.003重量份
甘氨酸 340重量份
乙二胺四醋酸二钠 0.7重量份。
本发明注射用水溶性维生素组合物的原料组成优选为：
硝酸硫胺 4.5重量份
核黄素磷酸钠 3.5重量份
烟酰胺 32重量份
盐酸吡哆辛 6.5重量份
泛酸钠 18重量份
维生素C钠 105重量份
生物素 0.05重量份
叶酸 0.5重量份
维生素B12 0.007重量份
甘氨酸 260重量份
乙二胺四醋酸二钠 0.3重量份。
上述注射用水溶性维生素组合物的原料中，加注射用水至3000体积份。所述重量份与体积份关系为g/ml。
本发明注射用水溶性维生素组合物的制备方法包括如下步骤：
A.称取处方量的甘氨酸加入60-80％注射用水，水温不超过20-30度，搅拌使溶解，依次加入乙二胺四醋酸二钠、烟酰胺、泛酸钠、维生素C钠、盐酸吡多辛、硝酸硫胺、核黄素磷酸钠，搅拌使其溶解；溶液中加入0.04-0.06％(g/g)的活性碳吸附10-30分钟，粗滤，得A溶液；
B.称取生物素和叶酸，加入0.5-2mol/L氢氧化钠，搅拌溶解，加入到A溶液中，得B溶液；
C.避光称取维生素B12于小烧杯中溶解后，加到B溶液中，搅拌均匀，得C溶液；
D.用1mol/LNAOH调C溶液PH值至5.5～6.0；
E.补加注射用水至3000体积份，精滤，中间体取样，检测合格后，灌装于西林瓶中，半压塞，装入冻干机，冷冻干燥，得本发明注射用水溶性维生素。
本发明注射用水溶性维生素组合物的制备方法优选包括如下步骤：
A.称取处方量的甘氨酸加入70％注射用水，水温不超过25度，搅拌使溶解，依次加入乙二胺四醋酸二钠、烟酰胺、泛酸钠、维生素C钠、盐酸吡多辛、硝酸硫胺、核黄素磷酸钠，搅拌使其溶解；溶液中加入0.05％(g/g)的活性碳吸附20分钟，粗滤，得A溶液；
B.称取生物素和叶酸，加入1mol/L氢氧化钠，搅拌溶解，加入到A溶液中，得B溶液；
C.避光称取维生素B12于小烧杯中溶解后，加到B溶液中，搅拌均匀，得C溶液；
D.用1mol/LNAOH调C溶液PH值至5.8～5.9；
E.补加注射用水至3000体积份，精滤，中间体取样，检测合格后，灌装于西林瓶中，半压塞，装入冻干机，冷冻干燥，得本发明注射用水溶性维生素。
本发明注射用水溶性维生素组合物的质量检测方法包括如下步骤：
A.烟酰胺、盐酸吡哆辛、硝酸硫胺、泛酸钠、维生素C钠和核黄素磷酸钠的含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定：
色谱条件与系统适用性试验：用氨基键合多孔硅胶为填料，柱温30-50℃，以0.003-0.007mol/L戊烷磺酸钠的0.05-0.15％磷酸溶液为流动相A，以0.003-0.007mol/L戊烷磺酸钠的0.05-0.15％磷酸溶液-乙腈＝15-25∶70-90为流动相B，按表1程序进行梯度洗脱：
表1 梯度洗脱程序
总流速为0.8-1.0ml/min，检测波长为210nm，理论塔板数按核黄素磷酸钠峰计算应不低于15000；
烟酰胺、盐酸吡哆辛、硝酸硫胺、泛酸钠、维生素C钠和核黄素磷酸钠对照品溶液的制备：取烟酰胺对照品30-50mg、维生素C钠对照品110-120mg、泛酸钠对照品15-18mg，分别精密称定，分别置25ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即为烟酰胺、维生素C钠、泛酸钠对照品的储备溶液；取硝酸硫胺对照品5-8mg、盐酸吡哆辛对照品8-11mg、核黄素磷酸钠对照品8-11mg，分别精密称定，分别置50ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即为硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、核黄素磷酸钠对照品的储备溶液；分别精密量取上述对照品储备液0.5-1.5ml，置同一10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即为对照品溶液；供试品溶液的制备：分别取样品1瓶，加水溶解后移至250ml量瓶中，用水稀释至刻度，即得供试品溶液；
测定法：取上述供试品溶液和对照品溶液各15-25μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，即得；每1瓶中含硝酸硫胺为2.8～3.4mg；烟酰胺为36～44mg；盐酸吡哆辛为4.4～5.4mg；泛酸钠为14.8～18.1mg；核黄素磷酸钠为4.4～5.4mg；维生素C钠为102～124mg；
B.叶酸和生物素的含量测定方法
照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填料，磷酸二氢钾缓冲液-乙腈＝90-100∶5-10用磷酸调节pH值至2.0-4.0为流动相，其中，磷酸二氢钾缓冲液的制备方法为：精密称取磷酸二氢钾(KH2PO4)2.00-2.50g和磷酸0.80-1.10g，加水溶解并稀释至5000ml，即得；流速为1-2ml/min，柱温20-40℃，检测波长为200nm；
对照品溶液的制备：取叶酸对照品30-35mg和生物素对照品10-15mg，精密称定，分别置100ml量瓶中，叶酸用1.5-2.5mmol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释至刻度，得叶酸溶液，生物素用乙醇∶水＝0.5-1.5∶2-4的混合液溶解并稀释至刻度，得生物素溶液；精密量取叶酸对照品溶液3-8ml、生物素对照品溶液1-3ml置100ml量瓶中，加水至刻度，即为对照品溶液；
供试品溶液的制备：分别取装量差异项下的相当1瓶的内容物，精密称定，分别置25ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀即得供试品溶液；
测定法：取对照品溶液和供试品溶液各15-25μl，分别交替注入液相色谱仪，测定，用外标法计算各组分含量，即得；每1瓶中含生物素为54～66μg；叶酸为0.36～0.44mg；
C.维生素B12的含量测定方法
照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；梯度洗脱：流动相A：精密称取磷酸氢二钾0.5-1.0g，磷酸二氢钾0.35-0.45g，用水溶解后加乙腈120-130ml，用水稀释至1000ml，pH值为7-8；流动相B：水-乙腈-磷酸＝450-550∶450-550∶1-3；梯度洗脱程序如表2所示：
表2 梯度洗脱程序
检测波长360nm，柱温30-50℃，维生素B12与未知峰之间的分离度应大于1.0；
对照品溶液的制备：取维生素B12对照品20-30mg，精密称定，置250ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取0.5-1.5ml置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得；
供试品溶液的制备：取本品5瓶，用水溶解后转移25ml量瓶中，用水稀释至刻度摇匀，即得；
测定法：取对照品溶液和供试品溶液各25-35μl，交替注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得；每1瓶中含维生素B12为4.5～6.0μg。
本发明注射用水溶性维生素的质量检测方法优选包括如下步骤：
A.烟酰胺、盐酸吡哆辛、硝酸硫胺、泛酸钠、维生素C钠和核黄素磷酸钠的含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定：
色谱条件与系统适用性试验：用氨基键合多孔硅胶为填料，柱温40℃，以0.005mol/L戊烷磺酸钠的0.1％磷酸溶液为流动相A，以0.005mol/L戊烷磺酸钠的0.1％磷酸溶液-乙腈＝20∶80为流动相B，按表1程序进行梯度洗脱：
表1 梯度洗脱程序
总流速为0.9ml/min，检测波长为210nm，理论塔板数按核黄素磷酸钠峰计算应不低于15000；
烟酰胺、盐酸吡哆辛、硝酸硫胺、泛酸钠、维生素C钠和核黄素磷酸钠对照品溶液的制备：取烟酰胺对照品40mg、维生素C钠对照品113mg、泛酸钠对照品16.5mg，分别精密称定，分别置25ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即为烟酰胺、维生素C钠、泛酸钠对照品的储备溶液；取硝酸硫胺对照品6.2mg、盐酸吡哆辛对照品9.8mg、核黄素磷酸钠对照品9.8mg，分别精密称定，分别置50ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即为硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、核黄素磷酸钠对照品的储备溶液；分别精密量取上述对照品储备液1ml，置同一10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即为对照品溶液；
供试品溶液的制备：分别取样品1瓶，加水溶解后移至250ml量瓶中，用水稀释至刻度，即得供试品溶液；
测定法：取上述供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，即得；每1瓶中含硝酸硫胺为2.8～3.4mg；烟酰胺为36～44mg；盐酸吡哆辛为4.4～5.4mg；泛酸钠为14.8～18.1mg；核黄素磷酸钠为4.4～5.4mg；维生素C钠为102～124mg；
B.叶酸和生物素的含量测定方法
照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填料，磷酸二氢钾缓冲液-乙腈＝93∶7用磷酸调节pH值至3.0为流动相，其中，磷酸二氢钾缓冲液的制备方法为：精密称取磷酸二氢钾(KH2PO4)2.27g和磷酸0.96g，加水溶解并稀释至5000ml，即得；流速为1.5ml/min，柱温30℃，检测波长为200nm；
对照品溶液的制备：取叶酸对照品32mg和生物素对照品12mg，精密称定，分别置100ml量瓶中，叶酸用2mmol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释至刻度，得叶酸溶液，生物素用乙醇∶水＝1∶3的混合液溶解并稀释至刻度，得生物素溶液；精密量取叶酸对照品溶液5ml、生物素对照品溶液2ml置100ml量瓶中，加水至刻度，即为对照品溶液；
供试品溶液的制备：分别取装量差异项下的内容物1瓶重量，精密称定，分别置25ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀即得供试品溶液；
测定法：取对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别交替注入液相色谱仪，测定，用外标法计算各组分含量，即得；每1瓶中含生物素为54～66μg；叶酸为0.36～0.44mg；
C.维生素B12的含量测定方法
照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；梯度洗脱流动相A：精密称取磷酸氢二钾0.87g，磷酸二氢钾0.41g，用水溶解后加乙腈125ml，用水稀释至1000ml，pH值为7.5；流动相B：水-乙腈-磷酸＝499∶499∶2；梯度洗脱程序如表2所示：
表2 梯度洗脱程序
检测波长360nm，柱温40℃，维生素B12与未知峰之间的分离度应大于1.0；
对照品溶液的制备：取维生素B12对照品25mg，精密称定，置250ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得；
供试品溶液的制备：取本品5瓶，用水溶解后转移25ml量瓶中，用水稀释至刻度摇匀，即得；
测定法：取对照品溶液和供试品溶液各30μl，交替注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得；每1瓶中含维生素B12为4.5～6.0μg。
本发明对注射用水溶性维生素处方工艺进行优化，删除原处方中的对羟基苯甲酸甲酯，对优化后处方工艺进行研究验证，以可能对产品的稳定性、质量产生较大影响为重点进行相关研究，对变更前后冻干制品的性状、酸碱度、澄明度、含量测定、无菌等进行试验研究，并按变更后工艺分别生产三批样品进行6个月加速试验和长期留样考察，并与原产品稳定性情况进行比较，结果证明更改工艺对产品质量、无菌、稳定性、安全性和有效性无影响。
下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。
实验例1 本发明注射用水溶性维生素的处方工艺筛选实验
抑菌剂的筛选
处方1：部颁标准E5-44记载的注射用水溶性维生素，加入了对羟基苯甲酸甲酯作为抑菌剂；
处方2：本发明实施例1所述处方，未加抑菌剂对羟基苯甲酸甲酯。
详见表3。
表3 注射用水溶性维生素处方表
对比结果见表4。
表4 注射用水溶性维生素处方工艺筛选检验结果
实验结果表明：未加抑菌剂的处方性状、澄清度、无菌等各项指标均合格，由于对羟基苯甲酸甲酯有一定的毒性，在被人体吸收后就会直接产生副作用。注射用水溶性维生素临床用法为静脉滴注，照中国药典2005年版二部附录IB注射剂项下规定供静脉或椎管注射用的注射液一般不应添加抑菌剂。删除抑菌剂后可以提高临床用药的安全性，结果表明工艺变更后，药品质量无明显变化，不影响药品安全性、有效性和质量的可控性。
实验例2 本发明注射用水溶性维生素稳定性研究实验
一、样品来源：按本发明实施例1方法制备的本发明注射用水溶性维生素。
批号：上市样品(20090705)，090801、090802、090803。
二、考察项目及方法：性状、酸度(pH值)、溶液的澄清度、可见异物、溶解度、含量测定。含量测定均采用高效液相色谱法(HPLC法)。
三、试验条件及结果
1.影响因素试验此项试验是在比加速试验更激烈的条件下进行。其目的是探讨药物的固有稳定性、了解影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为制剂生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。
(1)试验样品：090801批。
(2)试验条件：高温(60℃)、高温(40℃)、光照(4500Lx±500Lx)条件下放置，定时取样，测定各项指标。
(3)实验结果：见表5～表10：
表5 注射用水溶性维生素高温60℃影响因素试验结果
表6 注射用水溶性维生素高温60℃影响因素试验含量测定结果
表7 注射用水溶性维生素高温40℃影响因素试验结果
表8 注射用水溶性维生素高温40℃影响因素试验含量测定结果
表9 注射用水溶性维生素光照(4500Lx±500Lx)影响因素试验结果
表10 注射用水溶性维生素光照(4500Lx±500Lx)影响因素试验含量测定结果
2.加速试验此项试验是在超常的条件下进行，其目的是通过加速药物的化学或物理变化，探讨药物的稳定性，为药品包装、运输、及贮存提供必要的资料。
(1)试验样品：上市样品，090801、090802、090803，三批模拟市售包装。
(2)试验条件：取本品，置温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％调温调湿箱中，定时取样，测定各项指标。
(3)实验结果：见表11～表15：
表11 注射用水溶性维生素加速试验结果
表12 注射用水溶性维生素加速试验含量测定结果(上市样品)
表13 注射用水溶性维生素加速试验含量测定结果(090801批)
表14 注射用水溶性维生素加速试验含量测定结果(090802批)
表15 注射用水溶性维生素加速试验含量测定结果(090803批)
3.长期试验此项试验是在接近药物的实际贮存条件下进行，其目的为制订药物的有效期提供依据。
(1)试验样品：上市样品，090801、090802、090803，三批模拟市售包装样品。
(2)试验条件：取本品，置温度为15℃的凉暗处，定时取样，测定各项指标。
(3)实验结果：见表16～表20：
表16 注射用水溶性维生素长期试验结果
表17 注射用水溶性维生素长期试验含量测定结果(上市样品)
表18 注射用水溶性维生素长期试验含量测定结果(090801批)
表19 注射用水溶性维生素长期试验含量测定结果(090802批)
表20 注射用水溶性维生素长期试验含量测定结果(090803批)
四、实验结论：
1.本发明注射用水溶性维生素在影响因素高温60℃、高温40℃，含量有明显下降，光照条件下含量也有所下降；其余各项指标未见明显变化。
2.本发明注射用水溶性维生素在加速试验6个月条件下，含量有所下降，但仍在可控范围内，其余各项指标未见明显变化。
3.本发明注射用水溶性维生素在长期试验6个月条件下，各项指标未见明显变化。
具体实施方式
实施例1：
硝酸硫胺 3.1g 生物素 60mg
核黄素磷酸钠 4.9g 叶酸 0.4g
烟酰胺 40g 维生素B12 5.0mg
盐酸吡哆辛 4.9g 维生素C钠 113g
泛酸钠 16.5g 甘氨酸 300g
乙二胺四醋酸二钠 0.5g 注射用水加至 3000ml。
称取处方量的甘氨酸加入70％注射用水，水温不超过25度，搅拌使溶解，依次加入乙二胺四醋酸二钠、烟酰胺、泛酸钠、维生素C钠、盐酸吡多辛、硝酸硫胺、核黄素磷酸钠，搅拌使其溶解；溶液中加入0.05％(g/g)的活性碳吸附20分钟，粗滤，得A溶液；
B.称取生物素和叶酸，加入1mol/L氢氧化钠，搅拌溶解，加入到A溶液中，得B溶液；
C.避光称取维生素B12于小烧杯中溶解后，加到B溶液中，搅拌均匀，得C溶液；
D.用1mol/LNAOH调C溶液PH值至5.8～5.9；
E.补加注射用水至全量，精滤，中间体取样，检测合格后，灌装于西林瓶中，半压塞，装入冻干机，冷冻干燥，制成1000瓶。
实施例2：
硝酸硫胺 1.5g
核黄素磷酸钠 6.5g
烟酰胺 48g
盐酸吡哆辛 3.5g
泛酸钠 14g
维生素C钠 120g
生物素 0.07g
叶酸 0.3g
维生素B12 0.003g
甘氨酸 340g
乙二胺四醋酸二钠 0.7g
注射用水加至 3000ml
称取处方量的甘氨酸加入70％注射用水，水温不超过25度，搅拌使溶解，依次加入乙二胺四醋酸二钠、烟酰胺、泛酸钠、维生素C钠、盐酸吡多辛、硝酸硫胺、核黄素磷酸钠，搅拌使其溶解；溶液中加入0.05％(g/g)的活性碳吸附20分钟，粗滤，得A溶液；
B.称取生物素和叶酸，加入1mol/L氢氧化钠，搅拌溶解，加入到A溶液中，得B溶液；
C.避光称取维生素B12于小烧杯中溶解后，加到B溶液中，搅拌均匀，得C溶液；
D.用1mol/LNAOH调C溶液PH值至5.8～5.9；
E.补加注射用水至全量，精滤，中间体取样，检测合格后，灌装于西林瓶中，半压塞，装入冻干机，冷冻干燥，制成1000瓶。
实施例3：
硝酸硫胺 4.5g
核黄素磷酸钠 3.5g
烟酰胺 32g
盐酸吡哆辛 6.5g
泛酸钠 18g
维生素C钠 105g
生物素 0.05g
叶酸 0.5g
维生素B12 0.007g
甘氨酸 260g
乙二胺四醋酸二钠 0.3g
注射用水加至 3000ml
称取处方量的甘氨酸加入70％注射用水，水温不超过25度，搅拌使溶解，依次加入乙二胺四醋酸二钠、烟酰胺、泛酸钠、维生素C钠、盐酸吡多辛、硝酸硫胺、核黄素磷酸钠，搅拌使其溶解；溶液中加入0.05％(g/g)的活性碳吸附20分钟，粗滤，得A溶液；
B.称取生物素和叶酸，加入1mol/L氢氧化钠，搅拌溶解，加入到A溶液中，得B溶液；
C.避光称取维生素B12于小烧杯中溶解后，加到B溶液中，搅拌均匀，得C溶液；
D.用1mol/LNAOH调C溶液PH值至5.8～5.9；
E.补加注射用水至全量，精滤，中间体取样，检测合格后，灌装于西林瓶中，半压塞，装入冻干机，冷冻干燥，制成1000瓶。
实施例4：实施例1-3粉针剂的检测方法
A.烟酰胺、盐酸吡哆辛、硝酸硫胺、泛酸钠、维生素C钠和核黄素磷酸钠的含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定：
色谱条件与系统适用性试验：用氨基键合多孔硅胶为填料，柱温40℃，以0.005mol/L戊烷磺酸钠的0.1％磷酸溶液为流动相A，以0.005mol/L戊烷磺酸钠的0.1％磷酸溶液-乙腈＝20∶80为流动相B，按下表程序进行梯度洗脱：
梯度洗脱程序
总流速为0.9ml/min，检测波长为210nm，理论塔板数按核黄素磷酸钠峰计算应不低于15000；
烟酰胺、盐酸吡哆辛、硝酸硫胺、泛酸钠、维生素C钠和核黄素磷酸钠对照品溶液的制备：取烟酰胺对照品40mg、维生素C钠对照品113mg、泛酸钠对照品16.5mg，分别精密称定，分别置25ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即为烟酰胺、维生素C钠、泛酸钠对照品的储备溶液；取硝酸硫胺对照品6.2mg、盐酸吡哆辛对照品9.8mg、核黄素磷酸钠对照品9.8mg，分别精密称定，分别置50ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即为硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、核黄素磷酸钠对照品的储备溶液；分别精密量取上述对照品储备液1ml，置同一10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即为对照品溶液；
供试品溶液的制备：分别取样品1瓶，加水溶解后移至250ml量瓶中，用水稀释至刻度，即得供试品溶液；
测定法：取上述供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，即得；每1瓶中含硝酸硫胺为2.8～3.4mg；烟酰胺为36～44mg；盐酸吡哆辛为4.4～5.4mg；泛酸钠为14.8～18.1mg；核黄素磷酸钠为4.4～5.4mg；维生素C钠为102～124mg；
实施例5：实施例1-3粉针剂的检测方法
B.叶酸和生物素的含量测定方法
照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填料，磷酸二氢钾缓冲液-乙腈＝93∶7用磷酸调节pH值至3.0为流动相，其中，磷酸二氢钾缓冲液的制备方法为：精密称取磷酸二氢钾(KH2PO4)2.27g和磷酸0.96g，加水溶解并稀释至5000ml，即得；流速为1.5ml/min，柱温30℃，检测波长为200nm；
对照品溶液的制备：取叶酸对照品32mg和生物素对照品12mg，精密称定，分别置100ml量瓶中，叶酸用2mmol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释至刻度，得叶酸溶液，生物素用乙醇∶水＝1∶3的混合液溶解并稀释至刻度，得生物素溶液；精密量取叶酸对照品溶液5ml、生物素对照品溶液2ml置100ml量瓶中，加水至刻度，即为对照品溶液；
供试品溶液的制备：分别取装量差异项下的内容物1瓶重量，精密称定，分别置25ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀即得供试品溶液；
测定法：取对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别交替注入液相色谱仪，测定，用外标法计算各组分含量，即得；每1瓶中含生物素为54～66μg；叶酸为0.36～0.44mg；
实施例6：实施例1-3粉针剂的检测方法
C.维生素B12的含量测定方法
照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；梯度洗脱流动相A：精密称取磷酸氢二钾0.87g，磷酸二氢钾0.41g，用水溶解后加乙腈125ml，用水稀释至1000ml，pH值为7.5；流动相B：水-乙腈-磷酸＝499∶499∶2；梯度洗脱程序如下表所示：
梯度洗脱程序
检测波长360nm，柱温40℃，维生素B12与未知峰之间的分离度应大于1.0；
对照品溶液的制备：取维生素B12对照品25mg，精密称定，置250ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得；
供试品溶液的制备：取本品5瓶，用水溶解后转移25ml量瓶中，用水稀释至刻度摇匀，即得；
测定法：取对照品溶液和供试品溶液各30μl，交替注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得；每1瓶中含维生素B12为4.5～6.0μg。
实施例7：实施例1-3粉针剂的检测方法
A.烟酰胺、盐酸吡哆辛、硝酸硫胺、泛酸钠、维生素C钠和核黄素磷酸钠的含量测定
照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定：
色谱条件与系统适用性试验：用氨基键合多孔硅胶为填料，柱温40℃，以0.005mol/L戊烷磺酸钠的0.1％磷酸溶液为流动相A，以0.005mol/L戊烷磺酸钠的0.1％磷酸溶液-乙腈＝20∶80为流动相B，按下表程序进行梯度洗脱：
梯度洗脱程序
总流速为0.9ml/min，检测波长为210nm，理论塔板数按核黄素磷酸钠峰计算应不低于15000；
烟酰胺、盐酸吡哆辛、硝酸硫胺、泛酸钠、维生素C钠和核黄素磷酸钠对照品溶液的制备：取烟酰胺对照品40mg、维生素C钠对照品113mg、泛酸钠对照品16.5mg，分别精密称定，分别置25ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即为烟酰胺、维生素C钠、泛酸钠对照品的储备溶液；取硝酸硫胺对照品6.2mg、盐酸吡哆辛对照品9.8mg、核黄素磷酸钠对照品9.8mg，分别精密称定，分别置50ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即为硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、核黄素磷酸钠对照品的储备溶液；分别精密量取上述对照品储备液1ml，置同一10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即为对照品溶液；
供试品溶液的制备：分别取样品1瓶，加水溶解后移至250ml量瓶中，用水稀释至刻度，即得供试品溶液；
测定法：取上述供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，即得；每1瓶中含硝酸硫胺为2.8～3.4mg；烟酰胺为36～44mg；盐酸吡哆辛为4.4～5.4mg；泛酸钠为14.8～18.1mg；核黄素磷酸钠为4.4～5.4mg；维生素C钠为102～124mg；
B.叶酸和生物素的含量测定方法
照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填料，磷酸二氢钾缓冲液-乙腈＝93∶7用磷酸调节pH值至3.0为流动相，其中，磷酸二氢钾缓冲液的制备方法为：精密称取磷酸二氢钾(KH2PO4)2.27g和磷酸0.96g，加水溶解并稀释至5000ml，即得；流速为1.5ml/min，柱温30℃，检测波长为200nm；
对照品溶液的制备：取叶酸对照品32mg和生物素对照品12mg，精密称定，分别置100ml量瓶中，叶酸用2mmol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释至刻度，得叶酸溶液，生物素用乙醇∶水＝1∶3的混合液溶解并稀释至刻度，得生物素溶液；精密量取叶酸对照品溶液5ml、生物素对照品溶液2ml置100ml量瓶中，加水至刻度，即为对照品溶液；
供试品溶液的制备：分别取装量差异项下的内容物1瓶重量，精密称定，分别置25ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀即得供试品溶液；
测定法：取对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别交替注入液相色谱仪，测定，用外标法计算各组分含量，即得；每1瓶中含生物素为54～66μg；叶酸为0.36～0.44mg；
C.维生素B12的含量测定方法
照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录V D)测定；
色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；梯度洗脱流动相A：精密称取磷酸氢二钾0.87g，磷酸二氢钾0.41g，用水溶解后加乙腈125ml，用水稀释至1000ml，pH值为7.5；流动相B：水-乙腈-磷酸＝499∶499∶2；梯度洗脱程序如下表所示：
梯度洗脱程序
检测波长360nm，柱温40℃，维生素B12与未知峰之间的分离度应大于1.0；
对照品溶液的制备：取维生素B12对照品25mg，精密称定，置250ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得；
供试品溶液的制备：取本品5瓶，用水溶解后转移25ml量瓶中，用水稀释至刻度摇匀，即得；
测定法：取对照品溶液和供试品溶液各30μl，交替注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得；每1瓶中含维生素B12为4.5～6.0μg。
Claims (8)
1.一种注射用水溶性维生素组合物，其特征在于该组合物的原料组成为：
硝酸硫胺 1.0-5.0重量份
核黄素磷酸钠 3.0-7.0重量份
烟酰胺 30-50重量份
盐酸吡哆辛 3.0-7.0重量份
泛酸钠 12-20重量份
维生素C钠 100-125重量份
生物素 0.04-0.08重量份
叶酸 0.2-0.6重量份
维生素B12 0.002-0.008重量份
甘氨酸 250-350重量份
乙二胺四醋酸二钠 0.2-0.8重量份
加注射用水至 3000体积份。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物的原料组成为：
硝酸硫胺 3.1重量份
核黄素磷酸钠 4.9重量份
烟酰胺 40重量份
盐酸吡哆辛 4.9重量份
泛酸钠 16.5重量份
维生素C钠 113重量份
生物素 0.06重量份
叶酸 0.4重量份
维生素B12 0.005重量份
甘氨酸 300重量份
乙二胺四醋酸二钠 0.5重量份。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物的原料组成为：
硝酸硫胺 1.5重量份
核黄素磷酸钠 6.5重量份
烟酰胺 48重量份
盐酸吡哆辛 3.5重量份
泛酸钠 14重量份
维生素C钠 120重量份
生物素 0.07重量份
叶酸 0.3重量份
维生素B12 0.003重量份
甘氨酸 340重量份
乙二胺四醋酸二钠 0.7重量份。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于该组合物的原料组成为：
硝酸硫胺 4.5重量份
核黄素磷酸钠 3.5重量份
烟酰胺 32重量份
盐酸吡哆辛 6.5重量份
泛酸钠 18重量份
维生素C钠 105重量份
生物素 0.05重量份
叶酸 0.5重量份
维生素B12 0.007重量份
甘氨酸 260重量份
乙二胺四醋酸二钠 0.3重量份。
5.如权利要求1-4任一所述组合物粉针剂的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
A.称取处方量的甘氨酸加入60-80％注射用水，水温不超过20-30度，搅拌使溶解，依次加入乙二胺四醋酸二钠、烟酰胺、泛酸钠、维生素C钠、盐酸吡多辛、硝酸硫胺、核黄素磷酸钠，搅拌使其溶解；溶液中加入0.04-0.06％(g/g)的活性碳吸附10-30分钟，粗滤，得A溶液；
B.称取生物素和叶酸，加入0.5-2mol/L氢氧化钠，搅拌溶解，加入到A溶液中，得B溶液；
C.避光称取维生素B12于小烧杯中溶解后，加到B溶液中，搅拌均匀，得C溶液；
D.用1mol/LNAOH调C溶液PH值至5.5～6.0；
E.补加注射用水至3000体积份，精滤，中间体取样，检测合格后，灌装于西林瓶中，半压塞，装入冻干机，冷冻干燥，得本发明注射用水溶性维生素。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：
A.称取处方量的甘氨酸加入70％注射用水，水温不超过25度，搅拌使溶解，依次加入乙二胺四醋酸二钠、烟酰胺、泛酸钠、维生素C钠、盐酸吡多辛、硝酸硫胺、核黄素磷酸钠，搅拌使其溶解；溶液中加入0.05％(g/g)的活性碳吸附20分钟，粗滤，得A溶液；
B.称取生物素和叶酸，加入1mol/L氢氧化钠，搅拌溶解，加入到A溶液中，得B溶液；
C.避光称取维生素B12于小烧杯中溶解后，加到B溶液中，搅拌均匀，得C溶液；
D.用1mol/LNAOH调C溶液PH值至5.8～5.9；
E.补加注射用水至3000体积份，精滤，中间体取样，检测合格后，灌装于西林瓶中，半压塞，装入冻干机，冷冻干燥，得本发明注射用水溶性维生素。
7.如权利要求1-4任一所述的组合物的检测方法，其特征在于该方法包括如下方法中的任意一种或几种：
A.烟酰胺、盐酸吡哆辛、硝酸硫胺、泛酸钠、维生素C钠和核黄素磷酸钠的含量测定
照高效液相色谱法测定：色谱条件与系统适用性试验：用氨基键合多孔硅胶为填料，柱温30-50℃，以0.003-0.007mol/L戊烷磺酸钠的0.05-0.15％磷酸溶液为流动相A，以0.003-0.007mol/L戊烷磺酸钠的0.05-0.15％磷酸溶液-乙腈＝15-25∶70-90为流动相B，按如下程序进行梯度洗脱：第0.01min：流动相A为99％、流动相B为1％；第1min：流动相A为99％、流动相B为1％；第6min：流动相A为92％、流动相B为8％；第34min：流动相A为70％、流动相B为30％；第39min：流动相A为20％、流动相B为80％；第39.1min：流动相A为99％、流动相B为1％；第59min：停止；
总流速为0.8-1.0ml/min，检测波长为210nm，理论塔板数按核黄素磷酸钠峰计算应不低于15000；烟酰胺、盐酸吡哆辛、硝酸硫胺、泛酸钠、维生素C钠和核黄素磷酸钠对照品溶液的制备：取烟酰胺对照品30-50mg、维生素C钠对照品110-120mg、泛酸钠对照品15-18mg，分别精密称定，分别置25ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即为烟酰胺、维生素C钠、泛酸钠对照品的储备溶液；取硝酸硫胺对照品5-8mg、盐酸吡哆辛对照品8-11mg、核黄素磷酸钠对照品8-11mg，分别精密称定，分别置50ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即为硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、核黄素磷酸钠对照品的储备溶液；分别精密量取上述对照品储备液0.5-1.5ml，置同一10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即为对照品溶液；供试品溶液的制备：分别取样品1瓶，加水溶解后移至250ml量瓶中，用水稀释至刻度，即得供试品溶液；测定法：取上述供试品溶液和对照品溶液各15-25μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，即得；每1瓶中含硝酸硫胺为2.8～3.4mg；烟酰胺为36～44mg；盐酸吡哆辛为4.4～5.4mg；泛酸钠为14.8～18.1mg；核黄素磷酸钠为4.4～5.4mg；维生素C钠为102～124mg；
B.叶酸和生物素的含量测定方法：
照高效液相色谱法测定；色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填料，磷酸二氢钾缓冲液-乙腈＝90-100∶5-10用磷酸调节pH值至2.0-4.0为流动相，其中，磷酸二氢钾缓冲液的制备方法为：精密称取磷酸二氢钾2.00-2.50g和磷酸0.80-1.10g，加水溶解并稀释至5000ml，即得；流速为1-2ml/min，柱温20-40℃，检测波长为200nm；对照品溶液的制备：取叶酸对照品30-35mg和生物素对照品10-15mg，精密称定，分别置100ml量瓶中，叶酸用1.5-2.5mmol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释至刻度，得叶酸溶液，生物素用乙醇∶水＝0.5-1.5∶2-4的混合液溶解并稀释至刻度，得生物素溶液；精密量取叶酸对照品溶液3-8ml、生物素对照品溶液1-3ml置100ml量瓶中，加水至刻度，即为对照品溶液；供试品溶液的制备：分别取装量差异项下的相当1瓶的内容物，精密称定，分别置25ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀即得供试品溶液；测定法：取对照品溶液和供试品溶液各15-25μl，分别交替注入液相色谱仪，测定，用外标法计算各组分含量，即得；每1瓶中含生物素为54～66μg；叶酸为0.36～0.44mg；
C.维生素B12的含量测定方法
照高效液相色谱法测定；色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；梯度洗脱：流动相A：精密称取磷酸氢二钾0.5-1.0g，磷酸二氢钾0.35-0.45g，用水溶解后加乙腈120-130ml，用水稀释至1000ml，pH值为7-8；流动相B：水-乙腈-磷酸＝450-550∶450-550∶1-3；梯度洗脱程序如下所示：第0～13min：流动相A为100％、流动相B为0％；流速为1.2ml/min；第13～28min：流动相A为0、流动相B为100％；流速为1.5ml/min；第28～38min：流动相A为100％、流动相B为0％；流速为1.2ml/min；
检测波长360nm，柱温30-50℃，维生素B12与未知峰之间的分离度应大于1.0；
对照品溶液的制备：取维生素B12对照品20-30mg，精密称定，置250ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取0.5-1.5ml置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得；
供试品溶液的制备：取本品5瓶，用水溶解后转移25ml量瓶中，用水稀释至刻度摇匀，即得；
测定法：取对照品溶液和供试品溶液各25-35μl，交替注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得；每1瓶中含维生素B12为4.5～6.0μg。
8.如权利要求7所述的组合物的检测方法，其特征在于该方法包括如下方法中的任意一种或几种：
A.烟酰胺、盐酸吡哆辛、硝酸硫胺、泛酸钠、维生素C钠和核黄素磷酸钠的含量测定
照高效液相色谱法测定：色谱条件与系统适用性试验：用氨基键合多孔硅胶为填料，柱温40℃，以0.005mol/L戊烷磺酸钠的0.1％磷酸溶液为流动相A，以0.005mol/L戊烷磺酸钠的0.1％磷酸溶液-乙腈＝20∶80为流动相B，按如下程序进行梯度洗脱：第0.01min：流动相A为99％、流动相B为1％；第1min：流动相A为99％、流动相B为1％；第6min：流动相A为92％、流动相B为8％；第34min：流动相A为70％、流动相B为30％；第39min：流动相A为20％、流动相B为80％；第39.1min：流动相A为99％、流动相B为1％；第59min：停止；
总流速为0.9ml/min，检测波长为210nm，理论塔板数按核黄素磷酸钠峰计算应不低于15000；烟酰胺、盐酸吡哆辛、硝酸硫胺、泛酸钠、维生素C钠和核黄素磷酸钠对照品溶液的制备：取烟酰胺对照品40mg、维生素C钠对照品113mg、泛酸钠对照品16.5mg，分别精密称定，分别置25ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即为烟酰胺、维生素C钠、泛酸钠对照品的储备溶液；取硝酸硫胺对照品6.2mg、盐酸吡哆辛对照品9.8mg、核黄素磷酸钠对照品9.8mg，分别精密称定，分别置50ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀，即为硝酸硫胺、盐酸吡哆辛、核黄素磷酸钠对照品的储备溶液；分别精密量取上述对照品储备液1ml，置同一10ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即为对照品溶液；供试品溶液的制备：分别取样品1瓶，加水溶解后移至250ml量瓶中，用水稀释至刻度，即得供试品溶液；测定法：取上述供试品溶液和对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；按外标法以峰面积计算，即得；每1瓶中含硝酸硫胺为2.8～3.4mg；烟酰胺为36～44mg；盐酸吡哆辛为4.4～5.4mg；泛酸钠为14.8～18.1mg；核黄素磷酸钠为4.4～5.4mg；维生素C钠为102～124mg；
B.叶酸和生物素的含量测定方法
照高效液相色谱法测定；色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填料，磷酸二氢钾缓冲液-乙腈＝93∶7用磷酸调节pH值至3.0为流动相，其中，磷酸二氢钾缓冲液的制备方法为：精密称取磷酸二氢钾(KH2PO4)2.27g和磷酸0.96g，加水溶解并稀释至5000ml，即得；流速为1.5ml/min，柱温30℃，检测波长为200nm；
对照品溶液的制备：取叶酸对照品32mg和生物素对照品12mg，精密称定，分别置100ml量瓶中，叶酸用2mmol/L氢氧化钠溶液溶解并稀释至刻度，得叶酸溶液，生物素用乙醇∶水＝1∶3的混合液溶解并稀释至刻度，得生物素溶液；精密量取叶酸对照品溶液5ml、生物素对照品溶液2ml置100ml量瓶中，加水至刻度，即为对照品溶液；
供试品溶液的制备：分别取装量差异项下的内容物1瓶重量，精密称定，分别置25ml量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀即得供试品溶液；
测定法：取对照品溶液和供试品溶液各20μl，分别交替注入液相色谱仪，测定，用外标法计算各组分含量，即得；每1瓶中含生物素为54～66μg；叶酸为0.36～0.44mg；
C.维生素B12的含量测定方法
照高效液相色谱法测定；色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填料；梯度洗脱流动相A：精密称取磷酸氢二钾0.87g，磷酸二氢钾0.41g，用水溶解后加乙腈125ml，用水稀释至1000ml，pH值为7.5；流动相B：水-乙腈-磷酸＝499∶499∶2；梯度洗脱程序如下所示：第0～13min：流动相A为100％、流动相B为0％；流速为1.2ml/min；第13～28min：流动相A为0、流动相B为100％；流速为1.5ml/min；第28～38min：流动相A为100％、流动相B为0％；流速为1.2ml/min；
检测波长360nm，柱温40℃，维生素B12与未知峰之间的分离度应大于1.0；
对照品溶液的制备：取维生素B12对照品25mg，精密称定，置250ml量瓶中，加水溶解并稀释至刻度，摇匀；精密量取1ml置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，即得；
供试品溶液的制备：取本品5瓶，用水溶解后转移25ml量瓶中，用水稀释至刻度摇匀，即得；
测定法：取对照品溶液和供试品溶液各30μl，交替注入液相色谱仪，测定，用外标法计算，即得；每1瓶中含维生素B12为4.5～6.0μg。
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|---|---|
| CN (1) | CN101961342B (zh) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102226795A (zh) * | 2011-03-31 | 2011-10-26 | 宁波双伟制药有限公司 | 高效液相色谱法测定复合维b+双氯芬酸钠片中维生素b12含量的方法 |
| CN102429919A (zh) * | 2011-09-18 | 2012-05-02 | 云南滇峰药业有限公司 | 一种水溶性维生素的组合药物 |
| CN103091442A (zh) * | 2012-11-13 | 2013-05-08 | 江苏艾兰得营养品有限公司 | 一种测定维生素b12含量的色谱方法 |
| CN104382865A (zh) * | 2014-10-29 | 2015-03-04 | 武汉汇海医药有限公司 | 注射用水溶性维生素药物组合物 |
| CN106153796A (zh) * | 2015-04-17 | 2016-11-23 | 西藏卫信康医药股份有限公司 | 注射用12种复合维生素的含量分析检测方法 |
| CN107860847A (zh) * | 2017-11-14 | 2018-03-30 | 济南维瑞医药科技开发有限公司 | 一种检测多种维生素制剂中维生素b12有关物质的方法 |
| CN109633016A (zh) * | 2018-12-29 | 2019-04-16 | 上海微谱化工技术服务有限公司 | 一种化妆品品质控制中关键成分的分析方法 |
| CN112986424A (zh) * | 2021-02-09 | 2021-06-18 | 赣州市全标生物科技有限公司 | 一种婴幼儿辅食营养包中叶酸含量均衡稳定性的快速检测方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1543978A (zh) * | 2003-11-24 | 2004-11-10 | 吴良信 | 静脉注射用高浓型水溶性维生素及其制备方法和用途 |
| CN1823809A (zh) * | 2005-12-31 | 2006-08-30 | 无锡凯夫制药有限公司 | 一种无防腐剂的注射用水溶性维生素制剂及其配制方法 |
| CN1836666A (zh) * | 2005-03-25 | 2006-09-27 | 山东绿叶制药股份有限公司 | 注射用水溶性维生素及其制备工艺和质量控制方法 |
-
2010
- 2010-08-19 CN CN2010102578094A patent/CN101961342B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1543978A (zh) * | 2003-11-24 | 2004-11-10 | 吴良信 | 静脉注射用高浓型水溶性维生素及其制备方法和用途 |
| CN1836666A (zh) * | 2005-03-25 | 2006-09-27 | 山东绿叶制药股份有限公司 | 注射用水溶性维生素及其制备工艺和质量控制方法 |
| CN1823809A (zh) * | 2005-12-31 | 2006-08-30 | 无锡凯夫制药有限公司 | 一种无防腐剂的注射用水溶性维生素制剂及其配制方法 |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102226795A (zh) * | 2011-03-31 | 2011-10-26 | 宁波双伟制药有限公司 | 高效液相色谱法测定复合维b+双氯芬酸钠片中维生素b12含量的方法 |
| CN102429919A (zh) * | 2011-09-18 | 2012-05-02 | 云南滇峰药业有限公司 | 一种水溶性维生素的组合药物 |
| CN103091442A (zh) * | 2012-11-13 | 2013-05-08 | 江苏艾兰得营养品有限公司 | 一种测定维生素b12含量的色谱方法 |
| CN104382865A (zh) * | 2014-10-29 | 2015-03-04 | 武汉汇海医药有限公司 | 注射用水溶性维生素药物组合物 |
| CN104382865B (zh) * | 2014-10-29 | 2017-01-11 | 武汉汇海医药有限公司 | 注射用水溶性维生素药物组合物 |
| CN106153796A (zh) * | 2015-04-17 | 2016-11-23 | 西藏卫信康医药股份有限公司 | 注射用12种复合维生素的含量分析检测方法 |
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