CN105566328A - 培美曲塞二酸多晶型的制备方法 - Google Patents

培美曲塞二酸多晶型的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105566328A
CN105566328A CN201410617030.7A CN201410617030A CN105566328A CN 105566328 A CN105566328 A CN 105566328A CN 201410617030 A CN201410617030 A CN 201410617030A CN 105566328 A CN105566328 A CN 105566328A
Authority
CN
China
Prior art keywords
pemetrexed
ethanol
pemetrexed diacid
water
crystal
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410617030.7A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105566328B (zh
Inventor
袁建栋
沈建明
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Borui biomedical (Suzhou) Co.,Ltd.
Borui Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd
Original Assignee
XINTAI PHARMACEUTICAL (SUZHOU) CO Ltd
Borui Pharmaceutical (suzhou) Ltd By Share Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by XINTAI PHARMACEUTICAL (SUZHOU) CO Ltd, Borui Pharmaceutical (suzhou) Ltd By Share Ltd filed Critical XINTAI PHARMACEUTICAL (SUZHOU) CO Ltd
Priority to CN201410617030.7A priority Critical patent/CN105566328B/zh
Publication of CN105566328A publication Critical patent/CN105566328A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105566328B publication Critical patent/CN105566328B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Landscapes

  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及一种培美曲塞二酸多晶型的制备方法，具体涉及一种培美曲塞二酸晶型C的制备方法，本发明采用乙醇/水混合溶液做为结晶溶剂，以培美曲塞二钠为原料，通过调节pH3~4制备培美曲塞二酸晶型C，操作方法简单，结晶时间短，适合工业化生产。

Description

培美曲塞二酸多晶型的制备方法
技术领域
本发明涉培美曲塞二酸固体形式的制备方法，具体涉及培美曲塞二酸晶型C的制备方法。
背景技术
培美曲塞二酸及其衍生物作为多靶点叶酸拮抗剂，能强有力地抑制多种叶酸依赖酶，包括胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶(DHFR)和甘氨酰胺核糖核苷酸甲酰基转移酶(GARFT)等，具有优良的抗肿瘤活性。目前，其二钠盐即培美曲塞二钠（Pemetrexeddisodium）已在美国、欧盟、加拿大、中国、日本等国上市，用于一线治疗恶性胸膜间皮瘤和一线、二线治疗非小细胞肺癌。
培美曲塞二酸，CASNo.137281-23-3，结构式如下：
Taylor等在US5344932中描述了培美曲塞、其相关化合物和药学上可接受的阳离子。
Chelius等在WO0114379A2中公开了培美曲塞二钠晶体水合物晶型I及其制备方法；并吓死WO0162760中公开了培美曲塞二钠七水合物晶型II及其制备方法。
Busolli等在WO2008021405A1中公开了培美曲塞二酸的七种晶型，分别被称作晶型A、B、C、D、E、F和G及其制备方法。其中，培美曲塞二酸晶型C的X-射线粉末衍射图谱的特征为：在2θ值约为5.8°、12.4°、18.6°和24.6°±0.2°的位置对应有衍射峰。
仍不断需要更适合工业化生产的，操作方法简单，结晶时间短的培美曲塞二酸晶型C的制备方法。
发明内容
本发明目的在于提供一种结晶时间短，制备方法简单的培美曲塞二酸晶型C的制备方法。
为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：
一种培美曲塞二酸晶型C的制备方法，包括如下步骤：
1）、提供培美曲塞二钠的乙醇/水溶液，其中乙醇/水体积比为1:1.5~2.5；
2）、将步骤1）培美曲塞二钠的乙醇/水溶液用酸调节至pH为3~4，得到培美曲塞二酸的乙醇水溶液；
3）将步骤2）的培美曲塞二酸的乙醇水溶液搅拌，析出固体；
4）将步骤3）的固体分离，真空干燥，得到培美曲塞二酸的晶型C。
其中，步骤1)中培美曲塞二钠与乙醇/水的用量比为1:10～1:30(w/v)，优选，培美曲塞二钠与乙醇/水的用量比为1:15(w/v)；
步骤2)所述酸为盐酸或硫酸，浓度为0.5～2mol/L；进一步的，优先所述酸为盐酸，浓度为0.5mol/L。
步骤3)所述搅拌温度为50℃～60℃；
步骤4)所述真空干燥温度为50℃～60℃，干燥时间为8～12小时。
进一步的，所述的一种培美曲塞二酸晶型C的制备方法包括如下步骤：
1)、将培美曲塞二钠加入到体积比为1:1.5～2.5的乙醇/水溶液；
2)、将步骤1)培美曲塞二钠的乙醇/水溶液用5mol/L的盐酸调节至pH为3～4，得到培美曲塞二酸的乙醇水溶液；
3)将步骤2)的培美曲塞二酸的乙醇溶液在50～60℃条件下搅拌，析出固体；
4)将步骤3)的析出的固体过滤，用乙醇/水(1:1，v/v)溶液洗涤，50～60℃真空干燥，得到培美曲塞二酸的晶型C；
其中，步骤1)培美曲塞二钠与乙醇/水溶液的用量比为1:15(w/v)。
本发明所述的培美曲塞二酸的晶型C，其X-射线粉末衍射图谱的特征为：在2θ值约为5.8°、12.4°、18.6°和24.6°±0.2°的位置对应有衍射峰；进一步的，还包括在2θ值约为18.3°、20.5°、25.0°、29.3°±0.2°的位置对应有衍射峰。
本发明提供的培美曲塞二酸晶型C的制备方法工艺简单，结晶时间短，适合工业化生产。
附图说明
图1是按照实施例1方法制备的培美曲塞二酸晶型C的X-射线粉末衍射谱图；
图2是按照实施例2方法制备的培美曲塞二酸晶型C的X-射线粉末衍射谱图；
图3是按照实施例3方法制备的培美曲塞二酸晶型C的X-射线粉末衍射谱图。
具体实施方式
下面将结合具体实施例对本发明最进一步说明，可以是本领域专业技术人员更全面的理解本发明，但不以任何方式下肢本发明的范围。
实施例1
向1000ml带有氮气保护装置的四口瓶中加入300ml水与150ml无水乙醇，在氮气保护下，向反应瓶中加入30.0g培美曲塞二钠，反应体系升温到55℃～60℃，保持在此温度下缓慢滴加0.5mol/L的盐酸溶液，调节反应体系pH值约为3～4，在氮气保护下，于55℃～60℃继续搅拌30min，趁热抽滤，滤饼用200ml50％的乙醇水溶液洗涤后，在40℃～50℃真空干燥8～12小时，水分小于8％，得到类白色固体25.0g，即为培美曲塞二酸晶型C，其X-射线粉末衍射谱图如附图1所示，具有如表1所述的峰。
表1
Labe Position Intensity Labe Position Intensity
1 5.7725 12465 22 20.8026 2407.7
3 7.0149 2183.2 23 21.338 3873.7
4 7.6058 7096.9 24 22.3246 2979.9
5 9.0955 6412.7 25 23.2839 3220.6
6 11.2845 2205.4 26 23.9985 2357
7 11.6239 4447.1 27 24.5173 10763
8 12.2842 15251 28 25.2296 2617.2
9 12.7572 3377.8 29 25.7929 4372.1
10 13.6735 1943 30 26.2213 2286.1
11 14.0209 2435.3 31 27.3369 4690.9
12 14.4179 1935.1 32 27.7184 2784.9
13 15.3036 1957 33 28.1315 2143
14 16.2816 1944.4 34 28.9809 4202.7
15 16.6707 3568.8 35 29.5851 3782.4
16 17.4784 3329.7 36 31.1639 1942.2
17 18.3207 9203.1 37 31.9312 1809.7
18 18.5073 9318.5 38 32.8151 2151.5
19 19.0142 4012.1 39 34.3464 1999.9
20 19.5557 6147.2 40 34.9137 2065.4
21 20.3382 5580.5
实施例2
向1000ml带有氮气保护装置的四口瓶中加入225ml水与150ml无水乙醇，在氮气保护下，向反应瓶中加入12.5g培美曲塞二钠，反应体系升温到55℃～60℃，保持在此温度下缓慢滴加1mol/L的盐酸溶液，调节反应体系pH值约为3～4，在氮气保护下，于55℃～60℃继续搅拌30min，趁热抽滤，滤饼用200ml50％的乙醇水溶液洗涤后，在40℃～50℃真空干燥8小时，水分小于8％。得到类白色固体25.16g，即为培美曲塞二酸晶型C，其X-射线粉末衍射谱图如附图2所示，具有如表2所述的峰。
表2
Labe Position Intensity Labe Position Intensity
1 5.8581 23991 15 24.63 14361
2 7.8313 3872.5 16 25.3071 3341.2
3 9.1559 10099 17 25.8776 3162.9
4 11.7116 6684.9 18 26.5074 2578.9
5 12.3856 30253 19 27.4635 2228.8
6 12.8586 3959.3 20 27.828 3057.1
7 14.0782 3204.3 21 29.1018 6176.2
8 17.5887 4589 22 29.6863 4183
9 18.3706 14691 23 31.3053 2206.8
10 18.6363 14884 24 31.6231 2318.3
11 19.6295 7091.2 25 32.8741 2497.9
12 20.4355 6429.2 26 34.4609 2185.7
13 21.4371 4569.2 27 35.0345 2608.3
14 23.3314 3209.4
实施例3
向1000ml带有氮气保护装置的四口瓶中加入375ml水与150ml无水乙醇，在氮气保护下，向反应瓶中加入17.5g培美曲塞二钠，反应体系升温到55℃～60℃，保持在此温度下缓慢滴加2mol/L的盐酸溶液，调节反应体系pH值约为3～4，在氮气保护下，于55℃～60℃继续搅拌30min，趁热抽滤，滤饼用200ml50％的乙醇水溶液洗涤后，在40℃～50℃真空干燥8小时，水分小于8％。得到类白色固体25.16g，即为培美曲塞二酸晶型C，其X-射线粉末衍射谱图如附图3所示，具有如表3所述的峰。
表3
Labe Position Intensity Labe Position Intensity
1 5.892 15673 15 23.3725 3519.5
2 7.8647 3399.8 16 24.6524 14980
3 9.1903 5792.8 17 25.3591 3499.7
4 11.7423 5038.7 18 25.914 2929.5
5 12.4157 22931 19 26.5816 2090.4
6 12.8872 3722.4 20 27.8528 3346.4
7 14.1128 2417.4 21 29.1051 6373.4
8 17.6194 4514.8 22 29.7022 4446.8
9 18.4277 11185 23 31.6421 2446.8
10 18.6861 12181 24 32.9407 2471.4
11 19.6748 8259.3 25 34.4701 2204
12 20.4739 6231.8 26 35.0603 2443.7
13 20.9439 1633.7 27 39.839 1715.9
14 21.461 5201.5

Claims (7)

1.一种培美曲塞二酸晶型C的制备方法，包括如下步骤：
1）、提供培美曲塞二钠的乙醇/水溶液，其中乙醇/水体积比为1:1.5~2.5；
2）、将步骤1）培美曲塞二钠的乙醇/水溶液用酸调节至pH为3~4，得到培美曲塞二酸的乙醇水溶液；
3）将步骤2）的培美曲塞二酸的乙醇水溶液搅拌，析出固体；
4）将步骤3）的固体分离，真空干燥，得到培美曲塞二酸的晶型C。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1）中培美曲塞二钠与乙醇/水的用量比为1:10~1:30（w/v）。
3.如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤2）所述酸为盐酸或硫酸，浓度为0.5~2mol/L。
4.如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤3）所述搅拌温度为50℃~60℃。
5.如权利要求1所述方法，其特征在于，步骤4）所述真空干燥温度为50℃~60℃，干燥时间为8~12小时。
6.如权利要求1所述方法，包括如下步骤：
1）、将培美曲塞二钠加入到体积比为1:1.5~2.5的乙醇/水溶液；
2）、将步骤1）培美曲塞二钠的乙醇/水溶液用5mol/L的盐酸调节至pH为3~4，得到培美曲塞二酸的乙醇水溶液；
3）、将步骤2）的培美曲塞二酸的乙醇水溶液在50~60℃条件下搅拌，析出固体；
4）、将步骤3）的析出的固体过滤，用乙醇/水（1:1，v/v）溶液洗涤，50~60℃真空干燥，得到培美曲塞二酸的晶型C。
7.如权利要求6所述方法，其特征在于，步骤1）培美曲塞二钠与乙醇/水溶液的用量比为1:15（w/v）。
CN201410617030.7A 2014-11-06 2014-11-06 培美曲塞二酸多晶型的制备方法 Active CN105566328B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410617030.7A CN105566328B (zh) 2014-11-06 2014-11-06 培美曲塞二酸多晶型的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410617030.7A CN105566328B (zh) 2014-11-06 2014-11-06 培美曲塞二酸多晶型的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105566328A true CN105566328A (zh) 2016-05-11
CN105566328B CN105566328B (zh) 2018-04-24

Family

ID=55877017

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410617030.7A Active CN105566328B (zh) 2014-11-06 2014-11-06 培美曲塞二酸多晶型的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN105566328B (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107641124A (zh) * 2016-07-22 2018-01-30 上海创诺制药有限公司 一种培美曲塞二酸新晶型及其制备方法
CN114262332A (zh) * 2020-09-16 2022-04-01 齐鲁制药有限公司 培美曲塞二酸新晶型及其制备方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0434426A1 (en) * 1989-12-20 1991-06-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
CN1406238A (zh) * 2000-02-25 2003-03-26 伊来利利公司 N－[4－[2－(2－氨基－4，7－二氢－4－氧代－3H－吡咯并[2，3－d]嘧啶－5－基)乙基]苯甲酰基]－L－谷氨酸的一种新晶形及其制备方法
EP2270012A1 (en) * 2006-08-14 2011-01-05 Sicor, Inc. Crystalline form of pemetrexed diacid and process for the preparation thereof

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0434426A1 (en) * 1989-12-20 1991-06-26 Takeda Chemical Industries, Ltd. Condensed heterocyclic compounds, their production and use
CN1406238A (zh) * 2000-02-25 2003-03-26 伊来利利公司 N－[4－[2－(2－氨基－4，7－二氢－4－氧代－3H－吡咯并[2，3－d]嘧啶－5－基)乙基]苯甲酰基]－L－谷氨酸的一种新晶形及其制备方法
EP2270012A1 (en) * 2006-08-14 2011-01-05 Sicor, Inc. Crystalline form of pemetrexed diacid and process for the preparation thereof

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107641124A (zh) * 2016-07-22 2018-01-30 上海创诺制药有限公司 一种培美曲塞二酸新晶型及其制备方法
CN114262332A (zh) * 2020-09-16 2022-04-01 齐鲁制药有限公司 培美曲塞二酸新晶型及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105566328B (zh) 2018-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103664945B (zh) L-5-甲基四氢叶酸氨基酸盐的制备方法
US10072038B2 (en) Crystal of ammonium N-acetylneuraminate anhydrate, and process for producing same
CN108125245B (zh) 一种藻蓝蛋白微胶囊的制备方法
KR20170094388A (ko) 철 유기 화합물의 개선된 합성 방법
CN104725284B (zh) 一种天然牛磺酸制备方法
CN105566328A (zh) 培美曲塞二酸多晶型的制备方法
CN106478762A (zh) 一种甘草酸二铵盐的制备方法
CN103342668A (zh) 一种从鲍鱼内脏中提取天然牛磺酸的简易方法
CN106146560A (zh) 一种高纯度磷酸特地唑胺的精制方法
CN105440031A (zh) 从三颗针中提纯盐酸小檗碱的方法
CN107163040A (zh) 吡咯喹啉醌单钠盐晶体及其制备方法
CN103450202B (zh) L-5-甲基四氢叶酸与有机碱加成盐的方法
CN103360277A (zh) 一种乌苯美司重结晶的方法
CN104628743B (zh) 头孢硫脒化合物的新晶型及其结晶制备方法
CN103951669B (zh) 一种阿拉格列汀关键中间体的合成方法
CN103803604A (zh) 一种六方片状氢氧化镁晶体的制备方法
CN102190663B (zh) 一种二甲氨基阿格拉宾盐酸盐晶型
US10005808B2 (en) Crystal of alkali metal N-acetylneuraminate anhydrate, and process for producing same
CN102372719B (zh) 培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型及其制备方法
CN105218560A (zh) 7-溴-4-氯噻酚并[3,2-d]嘧啶的合成工艺
CN104982671B (zh) 一种黄霉素过滤液的处理方法
CN109776207A (zh) 一种花卉专用培养液
CN103880904A (zh) 非达霉素晶型i及其制备方法
CN103044427B (zh) 一种药用级腺嘌呤精制纯化方法
CN109369595A (zh) 一种从显齿蛇葡萄提取二氢杨梅素的方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CP01 Change in the name or title of a patent holder
CP01 Change in the name or title of a patent holder

Address after: Building C25, nanotechnology Park, 218 Xinghu street, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province

Patentee after: Borui biomedical (Suzhou) Co.,Ltd.

Patentee after: Borui Pharmaceutical (Suzhou) Co., Ltd

Address before: Building C25, nanotechnology Park, 218 Xinghu street, Suzhou Industrial Park, Jiangsu Province

Patentee before: Borui biomedical (Suzhou) Co.,Ltd.

Patentee before: XINTAI PHARMACEUTICAL (SUZHOU) Co.,Ltd.