CN102372719A - 培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型及其制备方法 - Google Patents
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本发明属于药物化学领域，涉及一种叶酸抑制剂类药物培美曲塞二钠的关键中间体的晶型及其制备方法，所提供的培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐的晶型稳定，纯度高，有效提高了培美曲塞二甲酯的纯度，解决了培美曲塞二甲酯提纯过于繁琐的问题，对于提高后续产物培美曲塞二钠的质量有十分积极的意义，易于工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及涉及一种叶酸抑制剂培美曲塞二钠的关键中间体培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型及其制备方法。
背景技术
培美曲塞二钠是礼来公司推出的一种抗癌新药，美国FDA批准其与顺铂联用治疗一种罕见的癌症——恶性胸膜间皮瘤，同时，FDA又以快速审批的方式批准培美曲塞二钠作为局部晚期肺癌或转移性非小细胞肺癌的二线治疗药物。培美曲塞二钠是一种多靶点抗代谢的抗肿瘤药物，为叶酸拮抗剂，可以抑制胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶等叶酸依赖性酶，这些酶参与胸腺嘧啶核苷和嘌呤核苷的生物合成，从而达到抗肿瘤的效果。
4-〔2-(2-氨基-4，7-二氢-4-氧代-3H-吡咯〔2，3-d〕嘧啶-5-基)乙基〕苯甲酰基-L-谷氨酸二甲酯(简称培美曲塞二甲酯)对甲苯磺酸盐是培美曲塞二钠的关键中间体，结构式如下：
目前尚无任何文献公开培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型及相应的制备方法，且现有技术制备培美曲塞二甲酯时，存在着杂质含量过高，提纯工作过于繁琐的问题，影响了该药物的进一步研发和生产。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足，提供一种叶酸抑制剂类药物培美曲塞二钠的关键中间体及其制备方法，所提供的培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐的晶型稳定，纯度高，有效提高了培美曲塞二甲酯的纯度，解决了培美曲塞二甲酯提纯过于繁琐的问题，对于提高后续产物培美曲塞二钠的质量有十分积极的意义，易于工业化生产。
本发明提供的具体技术方案是：一种培美曲塞中间体，也就是培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐，其晶型具有如下的特征：使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.9±0.2，11.4±0.2，16.5±0.2，19.2±0.2，21.0±0.2有特征峰。
更进一步的研究，该晶型使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.9±0.2，11.4±0.2，12.7±0.2，13.3±0.2，16.5±0.2，17.8±0.2，19.2±0.2，21.0±0.2，23.0±0.2，24.2±0.2，26.1±0.2有特征峰；
还有，该晶型使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.9±0.2，7.2±0.2，11.4±0.2，12.7±0.2，13.3±0.2，13.7±0.2，13.9±0.2，16.5±0.2，17.8±0.2，19.2±0.2，21.0±0.2，23.0±0.2，24.2±0.2，25.7±0.2，26.1±0.2，28.3±0.2，32.3±0.2有特征峰。
上述提供的培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型，其稳定性高、纯度高，有效提高了制备培美曲塞二甲酯的纯度，解决了制备培美曲塞二甲酯时，提纯过于繁琐的问题。对于提高后续产物培美曲塞二钠的质量有十分积极的意义，可使其纯度达99.5％以上。
上述培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型的制备方法如下：
(1)将培美曲塞二甲酯粗品，溶解于有机溶剂中；
(2)加入对甲苯磺酸，成盐析晶；
(3)收集培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型。
其中，所述有机溶剂选自醇类有机溶剂、酮类有机溶剂、乙酸乙酯、四氢呋喃和乙腈中的一种或几种，其中所述的醇类有机溶剂选自C1～C10醇，优选甲醇、乙醇、异丙醇；酮类有机溶剂选自C3～C10酮，优选丙酮。
由于现有技术制备的培美曲塞二甲酯粗品不易结晶，结晶分离度差，需经过反复提纯，提纯难度大，不利于工业化生产，这样也就造成了后续产物培美曲塞二钠的提纯，为其生产带来了较大的难题。
本发明提供的培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型的制备方法，将培美曲塞二甲酯制备成其对甲苯磺酸盐，避免了对于培美曲塞二甲酯粗品的直接提纯，这样也就解决了现有制备工艺中提纯繁琐的难题，同时提高了后续产物培美曲塞二钠产率和纯度，培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐纯度高，达97％以上，制备工艺简单，易于工业化生产，可使培美曲塞二钠纯度达99.5％以上。
上述的制备方法，是发明人根据培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐的性质，而在现有工艺中优选出来的制备方法，对于培美曲塞二甲酯而言，是最佳的分离提纯方法。
上述所采用的培美曲塞二甲酯粗品可直接在市场上购得，也可以采用已公开的文献直接制备。
对于采用上述方法制备的培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型，发明人进行了留样检测，经过1年的稳定性测试，采用高效液相色谱法测定，发现其纯度未见明显下降，而且对经过稳定性测试的样品用X-射线粉末衍射进行检验，本发明所获得的晶型是单一的晶型，晶型稳定，可保证后续产物培美曲塞二钠的制备及产品质量。
综上所述，本发明所提供的培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐的晶型稳定，纯度高，有效提高了培美曲塞二甲酯的纯度，解决了培美曲塞二甲酯提纯过于繁琐的问题，所提供的其制备方法工艺操作简单，成本低廉，培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐纯度高，达97％以上，解决了培美曲塞二甲酯提纯过于繁琐的问题，操作简单，适合于工业规模化生产，对于提高后续产物培美曲塞二钠的质量有十分积极的意义。
附图说明
图1是培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型X-射线粉末衍射图谱；
图2是实施例1产物的HPLC图谱；
图3是实施例2产物的HPLC图谱。
具体实施方式
以下实施例仅用于进一步说明本发明，但不限制本发明。实施例中使用的原料培美曲塞二甲酯粗品按现有技术所描述的方法来制备，部分直接从市场购买。
实施例1
将100g培美曲塞二甲酯粗品溶于2L的乙醇中，加入80g对甲苯磺酸，搅拌下室温析晶1h，抽滤，滤饼用500ml乙醇洗涤，培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐生成后析出，得到黄色至类白色固体，在65-75℃条件下烘干8-8.5小时，得到培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型101g，TLC检测母液中没有产物；HPLC法测定纯度：98.41％，图2即为本实施例所获得产品的HPLC图谱，其中每个峰的具体参数如下：
| 保留时间 | 面积 | ％面积 | 高度 | |
| 1 | 3.830 | 2051 | 0.02 | 249 |
| 2 | 4.343 | 1823 | 0.01 | 277 |
| 3 | 4.696 | 2172 | 0.02 | 295 |
| 4 | 5.886 | 1196 | 0.01 | 118 |
| 5 | 6.467 | 13162639 | 98.41 | 1376321 |
| 6 | 6.991 | 112803 | 0.84 | 10414 |
| 7 | 10.048 | 4728 | 0.04 | 377 |
| 8 | 10.611 | 2289 | 0.02 | 156 |
| 9 | 10.931 | 1379 | 0.01 | 92 |
| 10 | 14.323 | 8581 | 0.06 | 487 |
| 11 | 15.129 | 4020 | 0.03 | 228 |
| 12 | 46.959 | 71836 | 0.54 | 1298 |
实施例2
将100g培美曲塞二甲酯粗品溶于2L的丙酮中，加入80g对甲苯磺酸，搅拌下室温析晶1h，抽滤，滤饼用500ml丙酮洗涤，得到黄色至类白色固体，在65-75℃条件下烘干8-8.5小时，得到培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型98g，TLC检测母液中没有产物；HPLC法测定纯度：98.60％，图3即为本实施例所获得产品的HPLC图谱，其中每个峰的具体参数如下：
| 保留时间 | 面积 | ％面积 | 高度 | |
| 1 | 4.359 | 1880 | 0.01 | 230 |
| 2 | 4.708 | 2595 | 0.02 | 351 |
| 3 | 5.950 | 666 | 0.00 | 72 |
| 4 | 6.488 | 16770769 | 98.60 | 1749925 |
| 5 | 7.012 | 142238 | 0.84 | 13201 |
| 6 | 8.255 | 371 | 0.00 | 41 |
| 7 | 10.076 | 2520 | 0.01 | 203 |
| 8 | 10.638 | 2688 | 0.02 | 190 |
| 9 | 10.972 | 451 | 0.00 | 40 |
| 10 | 14.371 | 5976 | 0.04 | 332 |
| 11 | 15.179 | 5805 | 0.03 | 308 |
| 12 | 47.228 | 72841 | 0.43 | 1335 |
实施例3
向98g培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型中加入500ml的2mol/L氢氧化钠溶液，搅拌后立即溶解，室温下搅拌反应2小时。然后用2mol/L盐酸溶液调节pH＝3-4，抽滤，用1L纯化水分两次洗涤滤饼，抽干，得类白色固体，80℃真空干燥10h，得培美曲塞酸63.7g，收率：95.4％。
实施例4
向63.7g培美曲塞酸中加入20ml水，升温至80-90℃，再用5mol/L的氢氧化钠溶液调节pH值8-9，搅拌至溶清。加入3g活性炭，搅拌脱色10-15分钟，脱色完毕后抽滤，向滤液中加入150ml的无水乙醇，降温至-5-0℃，析晶10小时以上。抽滤，滤饼用200ml乙醇洗涤，抽干，80℃真空干燥10h，得培美曲塞二钠70.5g，收率：91.6％，HPLC纯度99.90％。
试验例：
对实施例1-2制备的培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型于室温留样，稳定性考察1年，其中采用高效液相色谱法对样品进行定时的测定，其中色谱柱：Inertsil ODS3(250×4.6mm，5μm)，流动相：A：20mM醋酸铵溶液，B：乙腈，梯度洗脱，检测波长：225nm。其检测结果如下：
表1 长期试验结果
| 12个月 | 97.85 | 98.00 | 1.54 | 1.62 | 2.15 | 2.00 |
通过上表可见，其纯度未见明显降低，最大单质和总杂质未见明显增加，能达到培美曲塞二钠中间体的各项要求，并对上述考察的样品经X-射线粉末衍射图谱验证本晶型稳定，可保证后续产物培美曲塞二钠的制备及产品质量。
Claims (7)
1.培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型，其特征在于：具有如下的特征：使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.9±0.2，11.4±0.2，16.5±0.2，19.2±0.2，21.0±0.2有特征峰。
2.根据权利要求1所述的培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.9±0.2，11.4±0.2，12.7±0.2，13.3±0.2，16.5±0.2，17.8±0.2，19.2±0.2，21.0±0.2，23.0±0.2，24.2±0.2，26.1±0.2有特征峰。
3.根据权利要求1或2所述的培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型，其特征在于：使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在6.9±0.2，7.2±0.2，11.4±0.2，12.7±0.2，13.3±0.2，13.7±0.2，13.9±0.2，16.5±0.2，17.8±0.2，19.2±0.2，21.0±0.2，23.0±0.2，24.2±0.2，25.7±0.2，26.1±0.2，28.3±0.2，32.3±0.2有特征峰。
4.制备如权利要求1所述的培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型，其步骤如下：
(1)将培美曲塞二甲酯粗品，溶解于有机溶剂中；
(2)加入对甲苯磺酸，成盐析晶；
(3)收集培美曲塞二甲酯对甲苯磺酸盐晶型。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自醇类有机溶剂、酮类有机溶剂、乙酸乙酯、四氢呋喃和乙腈中的一种或几种。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的醇类有机溶剂选自C1～C10醇，酮类有机溶剂选自C3～C10酮。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于：所述的醇类有机溶剂选自甲醇或乙醇或异丙醇；酮类有机溶剂选自丙酮。
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