CN109053804B - 一种替诺福韦的合成方法 - Google Patents
一种替诺福韦的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN109053804B CN109053804B CN201811013256.0A CN201811013256A CN109053804B CN 109053804 B CN109053804 B CN 109053804B CN 201811013256 A CN201811013256 A CN 201811013256A CN 109053804 B CN109053804 B CN 109053804B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- tenofovir
- catalyst
- adenine
- cation exchange
- exchange resin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229960004556 tenofovir Drugs 0.000 title claims abstract description 52
- VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N tenofovir disoproxil fumarate Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O.N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(=O)(OCOC(=O)OC(C)C)OCOC(=O)OC(C)C)C=NC2=C1N VCMJCVGFSROFHV-WZGZYPNHSA-N 0.000 title claims abstract description 52
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims abstract description 72
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 43
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 40
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 35
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 claims abstract description 35
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 35
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- MJZYTEBKXLVLMY-RXMQYKEDSA-N (2r)-1-(6-aminopurin-9-yl)propan-2-ol Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@H](O)C)C=NC2=C1N MJZYTEBKXLVLMY-RXMQYKEDSA-N 0.000 claims abstract description 16
- UOEFFQWLRUBDME-UHFFFAOYSA-N diethoxyphosphorylmethyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCOP(=O)(OCC)COS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 UOEFFQWLRUBDME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 238000009833 condensation Methods 0.000 claims abstract description 12
- 230000005494 condensation Effects 0.000 claims abstract description 12
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 42
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 24
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 claims description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 claims description 13
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 8
- -1 p-toluenesulfonyloxymethyl Chemical group 0.000 claims description 7
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 claims description 6
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 claims description 6
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 229920005990 polystyrene resin Polymers 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 4
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims 5
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 34
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 abstract description 34
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 abstract description 34
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 10
- 238000004821 distillation Methods 0.000 abstract description 8
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 8
- 239000002699 waste material Substances 0.000 abstract description 8
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract description 3
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 22
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 6
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 6
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 6
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- RUOJZAUFBMNUDX-GSVOUGTGSA-N (4r)-4-methyl-1,3-dioxolan-2-one Chemical compound C[C@@H]1COC(=O)O1 RUOJZAUFBMNUDX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 4
- KTVKQTNGWVJHFL-UHFFFAOYSA-N 2-ethylchromen-4-one Chemical compound C1=CC=C2OC(CC)=CC(=O)C2=C1 KTVKQTNGWVJHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical group N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-GSVOUGTGSA-N R-propylene oxide Chemical compound C[C@@H]1CO1 GOOHAUXETOMSMM-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N tenofovir (anhydrous) Chemical compound N1=CN=C2N(C[C@@H](C)OCP(O)(O)=O)C=NC2=C1N SGOIRFVFHAKUTI-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- 229960004693 tenofovir disoproxil fumarate Drugs 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/584—Recycling of catalysts
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Catalysts (AREA)
Abstract
本发明公开了一种替诺福韦的合成方法,本方法以对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(TSDEP)、(R)‑9‑(2‑羟基丙基)腺嘌呤(HPA)、固体碱催化剂如KOH/Al2O3、强酸性阳离子交换树脂等为原料,经缩合、水解两步反应及过滤、减压蒸馏、冷却等后处理操作得到产物。本发明方法具有原料来源充足、价格低廉,合成工艺安全性高、产品收率高、三废污染少、固体碱催化剂和强酸性阳离子交换树脂易回收再生后套用等特点,具有较高的工业化价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种替诺福韦的合成方法,属医药化工领域。
背景技术
替诺福韦,化学名为(R)-{[2-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-1-甲基乙氧基]甲基}膦酸,或(R)-9-(2-膦酰甲氧基丙基)腺嘌呤,其结构式为:
富马酸替诺福韦酯是用于治疗HIV、HBV的一线抗病毒治疗药物,替诺福韦是制备富马酸替诺福韦酯的关键中间体。
文献公开了多种替诺福韦的合成路线,如中国专利CN 102899367公开了一种以一氯丙酮为原料,经酵母催化还原,与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯缩合,再与腺嘌呤缩合、水解的四步反应法。如中国专利CN 101906119公开了一种以(R)-1,2-丙二醇为原料,经(取代)三苯基氯甲烷的端位羟基保护、与磺酰氧甲基膦酸二酯的缩合、脱(取代)三苯甲基保护基、端羟基的磺酸酯化、与腺嘌呤缩合、水解的六步反应法。如中国专利CN 102060876公开了一种以(R)-碳酸丙烯酯为原料,经与腺嘌呤的缩合、与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的缩合、嘌呤环6位氨基的对甲苯磺酰化保护、水解和嘌呤环6位氨基的去对甲苯磺酰化五步反应法等。
目前最常用的替诺福韦合成方法是经(R)-碳酸丙烯酯与腺嘌呤的缩合、再与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的缩合、水解的三步反应法,其中不同工艺的主要差别在于两步缩合反应所用的碱和溶剂,以及水解反应所用的试剂或催化剂等反应条件。如中国专利CN101279987公开的替诺福韦合成方法,第一步缩合反应使用氢氧化钠/N,N-二甲基甲酰胺(DMF),收率仅49.8%,第二步缩合反应使用氢氧化钠水溶液,收率仅40-45%,含量仅60-65%,水解使用三甲基溴硅烷/乙腈,收率仅80%。该方法总收率低,成本高,腐蚀性大,污染严重。如中国专利CN 105985381公开的替诺福韦合成方法,以叔丁醇钾/钠加氯化镁,以及氢化钠/氨基钠加叔丁醇加氯化镁代替叔丁醇镁为碱进行第二步缩合反应,两步收率为73%。该方法收率低,成本高,工序多,操作繁琐。如中国专利CN 107573381公开的替诺福韦合成方法,以叔丁醇钠加氯化镁代替叔丁醇镁为碱进行第二步缩合反应,水解反应使用氢溴酸,三步反应一锅完成,总收率64%,含量达99.5%。该方法虽然产品含量较高,但收率低,成本高,氢溴酸腐蚀性强,三废污染严重。
以(R)-碳酸丙烯酯、腺嘌呤等为原料的三步反应法的路线如下所示:
中国专利CN 103374039还公开了一种以(R)-环氧丙烷为原料,经与腺嘌呤的缩合、与对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯的缩合、水解的三步反应法,其中第一步反应的烷基化剂以(R)-环氧丙烷代替(R)-碳酸丙烯酯,得到(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤,第二步和第三步反应与前面介绍方法的后两步反应完全相同。第二步反应使用叔丁醇镁/DMF,前两步缩合收率82%,水解使用40%氢溴酸,收率85%。
由此可见,目前替诺福韦的生产工艺存在安全性差、收率低、成本高、三废多等缺点。因此寻找成本低、操作简单、三废少、质量好的替诺福韦合成工艺具有重要的实际意义。
发明内容
为了克服替诺福韦合成技术中存在的成本高、三废严重、腐蚀性强等缺点,本发明提供了一种替诺福韦的合成方法。
为了达到上述目的,本发明采用的技术方案是:向含有固体碱催化剂的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤(HPA)与强极性非质子性溶剂的溶液中滴入对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯(TSDEP),滴毕保温缩合,缩合反应完成后,过滤回收固体碱催化剂,减压脱溶得到残留物,该残留物直接加入水和强酸性阳离子交换树脂催化剂,保温水解,水解反应完成后,过滤回收强酸性阳离子交换树脂催化剂,冷却、过滤、洗涤、干燥得到产物替诺福韦。过滤回收的固体碱催化剂和过滤回收的强酸性阳离子交换树脂催化剂分别经洗涤、再生后套用。本发明的反应式如下:
上述方案中,所述缩合反应的固体碱催化剂中的碱量与HPA的摩尔比为1.1~1.9:1.0,优选1.2~1.8:1.0。
上述方案中,所述缩合反应TSDEP与HPA的摩尔比为1.05~1.45:1.0,优选1.10~1.35:1.0。
上述方案中,所述缩合反应的强极性非质子性溶剂与HPA的重量比为4~12:1.0,优选4.5~10:1.0。
上述方案中,所述水解反应的强酸性阳离子交换树脂中的酸量与HPA的摩尔比为0.08~0.45:1.0,优选0.10~0.35:1.0。
上述方案中,所述水解反应的水与HPA的重量比为4.5~12:1.0,优选5~10.5:1.0。
上述方案中,所述缩合反应的固体碱催化剂为NaOH/Al2O3、KOH/Al2O3、KF/Al2O3、K2CO3/Al2O3、CaO/Al2O3、MgO/Al2O3、KOH/SiO2、KF/SiO2、K2CO3/SiO2中的任意一种或者任意两种的任意比例的混合物,优选KOH/Al2O3、KF/Al2O3、K2CO3/Al2O3、KOH/SiO2、以及NaOH/Al2O3与KOH/Al2O3的任意比例混合物中的任意一种,其中固体碱催化剂中碱的重量百分比为15~65%,优选20~55%。
上述方案中,所述缩合反应的强极性非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、二甲基亚砜(DMSO)中的任意一种,优选DMF或DMAc中的任意一种。
上述方案中,所述水解反应强酸性阳离子交换树脂催化剂为磺化的常规聚苯乙烯树脂或磺化的交联聚苯乙烯树脂。
上述方案中,所述缩合反应TSDEP与HPA缩合反应的反应温度为80~160℃,优选90~150℃,反应时间为4~26h,优选6~24h。
上述方案中,在所述TSDEP与HPA的缩合反应完成后,所述反应液经过滤回收固体碱催化剂,再经减压脱溶得到残留物,该残留物直接用于下一步的水解反应。
上述方案中,所述水解反应的反应温度为75~120℃,优选85~120℃,反应时间为6~30h,优选8~24h。
上述方案中,所述缩合反应完成后过滤回收的固体碱催化剂,经洗涤、再生后可重复套用15次。
上述方案中,所述水解反应完成后,反应液经过滤回收强酸性阳离子交换树脂催化剂,再经冷却、过滤、洗涤、干燥得到产物替诺福韦。
上述方案中,所述水解反应完成后过滤回收的强酸性阳离子交换树脂催化剂,经洗涤、再生后可重复套用20次。
本发明的有益效果是:
(1)本发明的合成方法将缩合反应使用的无机碱或有机碱催化剂如氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇镁、叔丁醇钾加氯化镁等改为固体碱催化剂,固体碱催化剂无腐蚀性,兼具高催化活性和高选择性,加快主反应速率,缩短反应时间,减少副产物的发生,产品收率和含量均有明显提高,而且与叔丁醇钾、叔丁醇镁、叔丁醇钾加氯化镁等有机碱相比,固体碱催化剂价格低廉。
(2)缩合反应使用的固体碱催化剂在反应结束后,经过滤、洗涤、再生,可以套用15次而不显著影响产品的收率和含量,不仅简化了操作,降低了物耗,节约了成本,还有利于减压蒸馏回收反应溶剂,减少三废排放。
(3)水解反应使用强酸性阳离子交换树脂为催化剂,避免使用价格高、危险性大、腐蚀性强的三甲基溴硅烷、三甲基氯硅烷/碘化钠或溴化钠、氢溴酸等水解试剂,而且强酸性阳离子交换树脂催化剂在反应结束后,经过滤、洗涤、再生,可以套用20次而不显著影响产品的收率和含量,不仅简化了产物分离,提高了产物的收率和质量,降低了生产成本,还避免了酸碱中和所需大量酸、碱的使用,大为减少了三废排放。
综上所述,本发明提出的一种替诺福韦的合成方法,产品收率高,两步反应收率达90%以上,粗品含量均在96%以上,许多达97%以上。固体碱催化剂再生、套用15次,两步反应收率仍达88%以上,粗品含量仍达96%以上,强酸性阳离子交换树脂再生、套用20次,收率仍达88%以上,粗品含量仍达96%以上。本方法具有原料来源充足、价格低廉,操作简单、三废污染少、绿色环保等特点,具有较高的工业化价值。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步描述:
以下实施例所用原料等均为工业级产品,未经进一步纯化。含量测定使用高效液相色谱(HPLC)归一化法。
实施例1 替诺福韦的合成
57.9 g(0.30 mol)(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤溶于500 mL的DMF中,良好搅拌下加入165.6 g(碱含量35%,0.42 mol)新制备的固体碱催化剂K2CO3/Al2O3,40℃以下滴加112.7 g(0.35 mol)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯,滴毕升温至133-138℃,搅拌反应12h。过滤回收固体碱催化剂,减压蒸馏回收DMF,稍冷,加入600毫升纯水和相当于0.05摩尔酸的强酸性阳离子交换树脂催化剂。105-110℃搅拌反应20h,过滤回收强酸性阳离子交换树脂催化剂、冷却、过滤、洗涤、干燥得粗品替诺福韦78.3 g,收率90.9%,含量96.9%,HPLC保留时间与替诺福韦标准品相符。
实施例2 替诺福韦的合成
57.9 g(0.30 mol)(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤溶于330 mL的NMP中,良好搅拌下加入116.7 g(碱含量18%,0.375 mol)新制备的固体碱催化剂KOH/Al2O3,40℃以下滴加125.6 g(0.39 mol)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯,滴毕升温至110-115℃,搅拌反应20h。过滤回收固体碱催化剂,减压蒸馏回收NMP,稍冷,加入400毫升纯水和相当于0.10摩尔酸的强酸性阳离子交换树脂催化剂。102-107℃搅拌反应16h,过滤回收强酸性阳离子交换树脂催化剂、冷却、过滤、洗涤、干燥得粗品替诺福韦77.7 g,收率90.2%,含量96.5%,HPLC保留时间与替诺福韦标准品相符。
实施例3 替诺福韦的合成
57.9 g(0.30 mol)(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤溶于380 mL的DMAc中,良好搅拌下加入62.6 g(碱含量50%,0.54 mol)新制备的固体碱催化剂KF/Al2O3,40℃以下滴加108.2 g(0.336 mol)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯,滴毕升温至98-103℃,搅拌反应24h。过滤回收固体碱催化剂,减压蒸馏回收DMAc,稍冷,加入350毫升纯水和相当于0.03摩尔酸的强酸性阳离子交换树脂催化剂。93-98℃搅拌反应28h,过滤回收强酸性阳离子交换树脂催化剂、冷却、过滤、洗涤、干燥得粗品替诺福韦78.6 g,收率91.3%,含量97.3%,HPLC保留时间与替诺福韦标准品相符。
实施例4 替诺福韦的合成
57.9 g(0.30 mol)(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤溶于280 mL的DMF中,良好搅拌下加入46.8 g(碱含量56%,0.47 mol)新制备的固体碱催化剂KOH/SiO2,40℃以下滴加132.0g(0.41 mol)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯,滴毕升温至140-145℃,搅拌反应8h。过滤回收固体碱催化剂,减压蒸馏回收DMF,稍冷,加入300毫升纯水和相当于0.07摩尔酸的强酸性阳离子交换树脂催化剂。110-115℃搅拌反应8h,过滤回收强酸性阳离子交换树脂催化剂、冷却、过滤、洗涤、干燥得粗品替诺福韦77.9 g,收率90.5%,含量97.2%,HPLC保留时间与替诺福韦标准品相符。
实施例5 替诺福韦的合成
57.9 g(0.30 mol)(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤溶于450 mL的DMF中,良好搅拌下加入37.5 g(碱含量32%,0.30 mol)新制备的固体碱催化剂NaOH/Al2O3和25.2 g(碱含量40%,0.18 mol)新制备的固体碱催化剂KOH/Al2O3,40℃以下滴加122.4 g(0.38 mol)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯,滴毕升温至125-130℃,搅拌反应18h。过滤回收固体碱催化剂,减压蒸馏回收DMF,稍冷,加入520毫升纯水和相当于0.06摩尔酸的强酸性阳离子交换树脂催化剂。100-105℃搅拌反应18h,过滤回收强酸性阳离子交换树脂催化剂、冷却、过滤、洗涤、干燥得粗品替诺福韦80.1 g,收率93.0%,含量97.6%,HPLC保留时间与替诺福韦标准品相符。
实施例6 替诺福韦的合成
57.9 g(0.30 mol)(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤溶于525 mL的DMSO中,良好搅拌下加入77.5 g(碱含量26%,0.36 mol)新制备的固体碱催化剂CaO/Al2O3,40℃以下滴加115.9g(0.36 mol)对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯,滴毕升温至150-155℃,搅拌反应5h。过滤回收固体碱催化剂,减压蒸馏回收DMSO,稍冷,加入450毫升纯水和相当于0.08摩尔酸的强酸性阳离子交换树脂催化剂。97-102℃搅拌反应12h,过滤回收强酸性阳离子交换树脂催化剂、冷却、过滤、洗涤、干燥得粗品替诺福韦78.9 g,收率91.6%,含量97.5%,HPLC保留时间与替诺福韦标准品相符。
缩合反应完成后过滤回收的固体碱催化剂,以少量纯水洗涤,加入要求的碱量和水,搅拌均匀,按相同的方法制成固体碱催化剂,再生时碱的种类不变,碱的用量和含碱量一般也不改变。例如,实施例1新制备的K2CO3/Al2O3含碱量为35%,回收再生套用时,一般也再生为含碱量35% 的K2CO3/Al2O3。回收再生的固体碱催化剂套用于其它反应条件不变的TSDEP与HPA经缩合、水解制备替诺福韦工艺的部分结果如下表所示,表中的产品收率和含量分别是指最终产品替诺福韦的收率和含量:
反应条件 | 固体碱种类 | 碱含量(%) | 回收再生次数 | 产品收率(%) | 产品含量(%) |
实施例1 | K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>/Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 35 | 新制备 | 90.9 | 96.9 |
实施例1 | K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>/Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 35 | 8 | 89.8 | 96.5 |
实施例1 | K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>/Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 35 | 10 | 89.5 | 96.2 |
实施例1 | K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>/Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 35 | 14 | 88.9 | 96.0 |
实施例1 | K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>/Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 35 | 15 | 88.6 | 96.0 |
实施例1 | K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>/Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 35 | 16 | 85.2 | 93.4 |
实施例3 | KF/Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 50 | 新制备 | 91.3 | 97.3 |
实施例3 | KF/Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 50 | 6 | 90.3 | 97.1 |
实施例3 | KF/Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 50 | 11 | 89.1 | 96.9 |
实施例3 | KF/Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 50 | 14 | 88.5 | 96.4 |
实施例3 | KF/Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 50 | 15 | 88.4 | 96.2 |
实施例3 | KF/Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 50 | 16 | 85.6 | 93.3 |
实施例4 | KOH/SiO<sub>2</sub> | 56 | 新制备 | 90.5 | 97.2 |
实施例4 | KOH/SiO<sub>2</sub> | 56 | 8 | 89.5 | 96.7 |
实施例4 | KOH/SiO<sub>2</sub> | 56 | 12 | 89.1 | 96.4 |
实施例4 | KOH/SiO<sub>2</sub> | 56 | 14 | 88.7 | 96.3 |
实施例4 | KOH/SiO<sub>2</sub> | 56 | 15 | 88.4 | 96.0 |
实施例4 | KOH/SiO<sub>2</sub> | 56 | 16 | 85.5 | 93.7 |
实施例5 | KOH/Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 40 | 新制备 | 93.0 | 97.6 |
实施例5 | KOH/Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 40 | 12 | 92.2 | 97.0 |
实施例5 | KOH/Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 40 | 13 | 92.0 | 96.8 |
实施例5 | KOH/Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 40 | 14 | 91.8 | 96.5 |
实施例5 | KOH/Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 40 | 15 | 91.5 | 96.2 |
实施例5 | KOH/Al<sub>2</sub>O<sub>3</sub> | 40 | 16 | 88.6 | 93.5 |
由表中数据可见,固体碱催化剂套用后,替诺福韦的收率和含量略有下降,至第16次明显下降,因此固体碱催化剂可以套用15次。套用15次后,替诺福韦的收率和含量仍能分别达到88%和96%以上。
水解反应完成后过滤回收的强酸性阳离子交换树脂催化剂,以少量纯水洗涤,再以10%的硫酸交换两次再生,套用于其它反应条件不变的TSDEP与HPA经缩合、水解制备替诺福韦的工艺,其部分结果如下表所示,表中的产品收率和含量分别是指最终产品替诺福韦的收率和含量:
反应条件 | 树脂用量(mol) | 回收再生次数 | 产品收率(%) | 产品含量(%) |
实施例1 | 0.06 | 新制备 | 90.9 | 96.9 |
实施例1 | 0.06 | 10 | 90.2 | 96.6 |
实施例1 | 0.06 | 15 | 89.6 | 96.4 |
实施例1 | 0.06 | 19 | 89.3 | 96.2 |
实施例1 | 0.06 | 20 | 89.1 | 96.0 |
实施例1 | 0.06 | 21 | 85.6 | 93.5 |
实施例2 | 0.10 | 新制备 | 90.2 | 96.5 |
实施例2 | 0.10 | 12 | 89.5 | 96.3 |
实施例2 | 0.10 | 16 | 89.1 | 96.2 |
实施例2 | 0.10 | 19 | 88.8 | 96.1 |
实施例2 | 0.10 | 20 | 88.6 | 96.0 |
实施例2 | 0.10 | 21 | 84.4 | 93.8 |
实施例4 | 0.07 | 新制备 | 90.5 | 97.2 |
实施例4 | 0.07 | 8 | 89.8 | 96.8 |
实施例4 | 0.07 | 16 | 89.1 | 96.4 |
实施例4 | 0.07 | 19 | 88.7 | 96.3 |
实施例4 | 0.07 | 20 | 88.5 | 96.2 |
实施例4 | 0.07 | 21 | 85.0 | 94.4 |
实施例6 | 0.08 | 新制备 | 91.6 | 97.5 |
实施例6 | 0.08 | 10 | 90.3 | 96.8 |
实施例6 | 0.08 | 15 | 89.4 | 96.4 |
实施例6 | 0.08 | 19 | 88.8 | 96.2 |
实施例6 | 0.08 | 20 | 88.6 | 96.1 |
实施例6 | 0.08 | 21 | 85.2 | 93.7 |
由表中数据可见,强酸性阳离子交换树脂催化剂套用后,替诺福韦的收率和含量略有下降,至第20次明显下降,因此强酸性阳离子交换树脂催化剂可以套用20次。套用20次后,替诺福韦的收率和含量仍能分别达到88%和96%以上。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点,其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施,并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰,都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种替诺福韦的合成方法,其特征为:向含有固体碱催化剂的(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤与强极性非质子性溶剂的溶液中滴入对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯,滴毕保温缩合,缩合反应完成后,过滤回收固体碱催化剂,减压脱溶得到残留物,该残留物直接加入水和强酸性阳离子交换树脂催化剂,保温水解,水解反应完成后,过滤回收强酸性阳离子交换树脂催化剂,冷却、过滤、洗涤、干燥得到产物替诺福韦;所述固体碱催化剂为NaOH/A12O3、KOH/A12O3、KF/A12O3、K2CO3/A12O3、CaO/A12O3、MgO/A12O3、KOH/SiO2、KF/SiO2、K2CO3/SiO2中的任意一种或者任意两种的任意比例的混合物,其中固体碱催化剂中碱的重量百分比为15~65%;所述强酸性阳离子交换树脂催化剂为磺化的常规聚苯乙烯树脂或磺化的交联聚苯乙烯树脂;过滤回收的固体碱催化剂和过滤回收的强酸性阳离子交换树脂催化剂分别经洗涤、再生后套用。
2.如权利要求1所述的替诺福韦的合成方法,其特征为:所述缩合反应固体碱催化剂中的碱量与(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的摩尔比为1.1~1.9:1.0,对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯与(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的摩尔比为1.05~1.45:1.0,强极性非质子性溶剂与(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的重量比为4~12:1.0。
3.如权利要求1所述的替诺福韦的合成方法,其特征为:所述水解反应的强酸性阳离子交换树脂催化剂中的酸量与(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的摩尔比为0.08~0.45:1.0,水与(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤的重量比为4.5~12.0:1.0。
4.如权利要求1所述的替诺福韦的合成方法,其特征为:所述强极性非质子性溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的任意一种。
5.如权利要求1所述的替诺福韦的合成方法,其特征为:所述对甲苯磺酰氧甲基膦酸二乙酯与(R)-9-(2-羟基丙基)腺嘌呤缩合反应的反应温度为80~160℃,反应时间为4~26h。
6.如权利要求1所述的替诺福韦的合成方法,其特征为:所述水解反应的反应温度为75~120℃,反应时间为6~30h。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811013256.0A CN109053804B (zh) | 2018-08-31 | 2018-08-31 | 一种替诺福韦的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201811013256.0A CN109053804B (zh) | 2018-08-31 | 2018-08-31 | 一种替诺福韦的合成方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN109053804A CN109053804A (zh) | 2018-12-21 |
CN109053804B true CN109053804B (zh) | 2021-03-30 |
Family
ID=64759025
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201811013256.0A Active CN109053804B (zh) | 2018-08-31 | 2018-08-31 | 一种替诺福韦的合成方法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN109053804B (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114634530B (zh) * | 2020-12-15 | 2023-11-03 | 江苏阿尔法药业股份有限公司 | 一种连续流微反应器合成泰诺福韦的方法 |
CN112724111B (zh) * | 2020-12-30 | 2022-11-29 | 浙江清和新材料科技有限公司 | 一种制备odpa的方法 |
CN113214322B (zh) * | 2021-04-30 | 2022-10-25 | 山东立新制药有限公司 | 替诺福韦绿色环保的制备方法 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101058588A (zh) * | 2007-06-25 | 2007-10-24 | 河南天方药业股份有限公司 | 一种合成阿德福韦的方法 |
CN101817847A (zh) * | 2009-02-26 | 2010-09-01 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种生产阿德福韦的方法 |
CN102180906A (zh) * | 2011-03-18 | 2011-09-14 | 连云港贵科药业有限公司 | 阿德福韦酯化合物的合成方法 |
CN104610360A (zh) * | 2015-02-13 | 2015-05-13 | 山东新时代药业有限公司 | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法 |
CN108358968A (zh) * | 2018-04-03 | 2018-08-03 | 山东科兴生物制品有限公司 | 一种高纯度替诺福韦的制备方法 |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR101677433B1 (ko) * | 2014-10-29 | 2016-11-21 | 주식회사 퍼슨 | 이온 교환수지를 이용한 개선된 테노포비르 디소프록실 푸마레이트 합성방법 및 이를 이용한 구강 붕해 필름(odf)제형의 제조방법 |
-
2018
- 2018-08-31 CN CN201811013256.0A patent/CN109053804B/zh active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101058588A (zh) * | 2007-06-25 | 2007-10-24 | 河南天方药业股份有限公司 | 一种合成阿德福韦的方法 |
CN101817847A (zh) * | 2009-02-26 | 2010-09-01 | 湖南欧亚生物有限公司 | 一种生产阿德福韦的方法 |
CN102180906A (zh) * | 2011-03-18 | 2011-09-14 | 连云港贵科药业有限公司 | 阿德福韦酯化合物的合成方法 |
CN104610360A (zh) * | 2015-02-13 | 2015-05-13 | 山东新时代药业有限公司 | 一种富马酸替诺福韦二吡呋酯的制备方法 |
CN108358968A (zh) * | 2018-04-03 | 2018-08-03 | 山东科兴生物制品有限公司 | 一种高纯度替诺福韦的制备方法 |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
9-(2-膦酰甲氧乙基)腺嘌呤及其口服前药阿地福韦双特戊酰氧甲酯的合成;张勇等;《沈阳药科大学学报》;20010331;第18卷(第2期);第95-97页 * |
KOH/Al2O3固体碱催化酯交换合成生物柴油的研究;李琳等;《中南民族大学学报(自然科学版)》;20070930;第26卷(第3期);第10-13页 * |
PHOSPHONYLMETHOXYALKYL AND PHOSPHONYLALKYL DERIVATIVES OF ADENINE;Ivan ROSENBERG et al.;《Collection Czechoslovak Chem. Commun. 》;19881231;第53卷;第2753-2777页 * |
负载型固体碱KF/Al2O3在有机合成中的应用;胡泰山等;《精细石油化工》;19971130(第6期);第14-21页 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN109053804A (zh) | 2018-12-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN109053804B (zh) | 一种替诺福韦的合成方法 | |
EP0276859B1 (en) | Preparation of hexabromocyclododecane | |
CN103435642A (zh) | 一种磷酸三辛酯的生产方法 | |
CN101343419B (zh) | 一种分散红60的生产方法 | |
CN114044777A (zh) | 一种磷酸芦可替尼的制备方法 | |
CN211753891U (zh) | 一种草甘膦合成液水解尾气的回收系统 | |
CN103073458B (zh) | 一种回收废水中三氟甲磺酸的方法 | |
WO2013004026A1 (zh) | 制备乙醇胺盐酸盐及联产品乙醇胺的方法 | |
CN114790219B (zh) | 一种双草酸硼酸锂的制备方法 | |
CN208948852U (zh) | 工作溶液制造系统 | |
CN103562207B (zh) | 用于制备缬更昔洛韦的2-氨基-9-((2-苯基-1,3-二噁烷-5-基氧基)甲基)-1h-嘌呤-6(9h)-酮化合物的制备方法 | |
CN100564350C (zh) | 硝基苯酚的制备方法 | |
CN211753889U (zh) | 一种草甘膦合成液水解尾气的回收系统 | |
CN211814218U (zh) | 一种草甘膦的连续化合成系统 | |
CN111205319B (zh) | 一种草甘膦的连续化合成方法及系统 | |
US9765098B2 (en) | Preparation method of 3,7,11-trimethyldodec-2,4,6,10-tetraene-1-yl-phosphonic salt | |
CN103420844B (zh) | 酸性离子液体催化苯胺与甲醛缩合制备4,4’-二氨基二苯甲烷的工艺 | |
US2517856A (en) | Method of preparing diphenyl acetic acid | |
CN112209931A (zh) | 一种提高西格列汀收率和纯度的工艺方法 | |
JP3570760B2 (ja) | 2−t−ブチルハイドロキノンの製造方法 | |
CN211753888U (zh) | 一种草甘膦合成液水解尾气的回收系统 | |
KR20140071474A (ko) | 5-[2-[7-(트라이플루오로메틸)-5-[4-(트라이플루오로메틸)페닐]피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-일]에틴일]-2-피리딘아민의 제조 방법 | |
US4006189A (en) | Process for purifying glyoxal | |
CN114907348B (zh) | 一种4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶的制备方法 | |
JPS6315252B2 (zh) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
GR01 | Patent grant | ||
GR01 | Patent grant | ||
PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right | ||
PE01 | Entry into force of the registration of the contract for pledge of patent right |
Denomination of invention: A synthetic method of tenofovir Effective date of registration: 20231117 Granted publication date: 20210330 Pledgee: Agricultural Bank of China Limited Leping sub branch Pledgor: LEPING SAFELY PHARMACEUTICAL Co.,Ltd. Registration number: Y2023980066395 |