CN116462576A - 一种米洛巴林关键中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种米洛巴林关键中间体的制备方法。以1‑乙基环戊二烯为原料，在手性催化剂的作用下，与二氯乙酰氯原位生成的二氯乙烯酮加成反应，经后处理得手性目标化合物。本发明的制备方法，反应条件温和，操作简单，产品收率高，手性纯度好。

Description

一种米洛巴林关键中间体的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种米洛巴林关键中间体的制备方法。
背景技术
米洛巴林(Mirogabalin、DS-5565)是第一三共株式会社研发的一种加巴喷丁类药物，与加巴喷丁和普瑞巴林等药物类似，作用于电压门钙通道亚基α2δ，通过与α2δ-1结合，抑制背角中钙离子介导的神经递质的释放，阻断神经元兴奋和感觉信号传导。2019年1月8日，日本第一三共株式会社研发的苯磺酸米洛巴林(Mirogabalin besilate)获得日本医疗器械审评审批机构(PMDA)批准上市，商品名是Tarlige(口服片剂，每片含有2.5mg、5mg、10mg、15mg的Mirogabalin)，用于治疗外周神经性疼痛，包括糖尿病性外周神经疼痛和带状疱疹后遗神经痛。苯磺酸米洛巴林结构式如下：
原研专利(EP2192109、US2010249229、WO2010110361)报道了米洛巴林的合成。但是其经过两次手性拆分，导致收率不高，且原料较贵，导致整个生产成本高，不利于产业化生产，有必要进行进一步的改进。
CN111116345A报道了采用3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮为起始物料，与氰基乙酸酯和氨水反应形成铵盐，然后与硫酸加热反应形成二酸中间体，随后与尿素反应生成酰亚胺中间体，紧接着在碱性溶液中发生Hofmann降解反应形成米洛巴林。
另外，文献(米洛巴林苯磺酸盐合成工艺改进，郑琳日等，山东化工，2021,50，56)报道了采用正丁醛和二异丁基胺为起始原料，脱水后形成烯胺中间体，然后再与3-溴丙烯进行加成反应形成季铵盐，经克劳温格尔缩合反应(Knoevenagel condensationreaction)、分子内的[2+2]反应形成关键中间体3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。再与二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯发生Horner－Wadsworth－Emmons反应，再经加成、D-扁桃酸手性拆分、水解等步骤得到米洛巴林，再和苯磺酸成盐得米洛巴林苯磺酸盐。该路线改进了CN103562170B路线的前面两步反应，避免了缩醛反应和克莱森重排反应；但本路线中3-溴丙烯、二异丁基胺价格偏贵，同时一些中间体难纯化，质量难控制，不利于工业化生产。
可见，现有米洛巴林合成技术中，均采用了3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮或其手性异构体(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]为关键中间体或者起始物料合成米洛巴林(如CN104755456A)。特别是，采用手性异构体(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]为起始物料，可以将后续反应过程中的物料使用量降低一倍，同时还可以显著节约设备空间、有机溶剂使用量、降低劳动强度，更加绿色高效、安全环保。
原研专利(EP2192109、US2010249229、WO2010110361)报道了米洛巴林关键中间体3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的合成。但是其经过多步反应收率不高，有待进行进一步的改进。
CN103562170B报道了采用正丁醛和丙烯醇为起始原料，经缩醛保护、克莱森重排、克劳温格尔缩合反应(Knoevenagel condensation reaction)、分子内的[2+2]反应形成关键中间体。本路线也能获得关键中间体3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮，但存在如下问题：(1)正丁醛和丙烯醇缩合反应过程复杂，后处理需蒸馏操作；(2)克莱森重排反应步骤中，需温度高、杂质多，纯化困难，不利于杂质控制；(3)[2+2]环化加成反应时，同样需要高温反应等操作，使得收率低、杂质多，纯化困难。总的来说，本路线的收率低、杂质多、纯化困难，对于药品生产过程中的杂质控制是一个挑战。
然而，对于另一关键中间体(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮，在现有技术中尚未发现绿色环保且具有原子经济性的合成路线。因此如何绿色高效、安全环保的制备(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮已成为米洛巴林药物合成工艺中的主要技术难题。
发明内容
为了克服现有技术中的不足，本发明提供一种米洛巴林关键中间体(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的手性制备方法。本发明的制备方法，反应条件温和，操作简单，产品收率高，手性纯度好。
为了实现上述目的，本发明通过以下方案实现：
步骤1：向反应容器中加入化合物E二氯乙酰氯以及反应溶剂，搅拌降温，维持温度在T1时，缓慢加入三乙胺，加入完毕后，升温至T2，继续反应，经检测反应完毕，得含有化合物B的反应液，备用；
步骤2：向另一个反应容器中加入化合物A、催化剂C以及反应溶剂，将体系降温并维持至温度T1，缓慢加入步骤1制备的反应液，加入完毕，搅拌反应，再缓慢升温至T2，经检测，反应完毕后，对反应液进行抽滤，再向滤液中加入酸性物质，控温至T3，然后加入金属还原剂，再控温至T4，继续反应，经检测反应结束；后处理得目标产物D即(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮，反应路线如下：
优选地，步骤1中所述的二氯乙酰氯与三乙胺的投料摩尔比为1：1.0～1.2，优选1：1.1。
优选地，步骤1中所述的反应溶剂为正己烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、正庚烷中的一种或其组合，优选四氢呋喃。
优选地，步骤1中所述的降温温度T1为-10～10℃，优选-5～5℃。
优选地，步骤1中所述的升温温度T2为15～30℃，优选15～25℃。
优选地，步骤2中所述的化合物A、金属还原剂、酸性物质的投料摩尔比为1：4～10：5～50，进一步优选为1：6～8：10～30，特别优选为1：7：20。
优选地，步骤2中所述的化合物A和催化剂C的摩尔比为1：0.1％～0.5％，优选1：0.25％。
优选地，步骤2中所述的化合物A与步骤1中化合物E的用量摩尔比为1：1.05～1.2，优选1：1.1。
优选地，步骤2中所述的催化剂C为催化剂C1((S)-4,4-二丁基-2,6-二(3,4,5-三氟苯基)-4,5-二氢-3H-二萘并[2,1-C:1',2'-E]吖庚因鎓溴化物；(S)-4,4-Dibutyl-2,6-bis(3,4,5-trifleorop-henyl)-4,5-dihydro-3H-Dinaphtho[2,1-c:1’,2’-e]azepiniumbromide)、催化剂C2((S)-1,1'-二联萘基-2,2'-氧-磷酸；(S)-(+)-1,1'-Binaphthyl-2,2'-diylhydrogenphosphate)、催化剂C3(S)-5,5',6,6',7,7',8,8'-八氢联萘酚磷酸酯；(S)-5,5',6,6',7,7',8,8'-Octahydro-1,1'-bi-2-naphthylphos-phate)中的一种，优选催化剂C1。其结构如下：
优选地，步骤2中所述的酸性物质为醋酸、氯化铵中的一种，优选醋酸。其中，氯化铵选用氯化铵水溶液。
优选地，步骤2中所述的金属还原剂为锌粉、锌铜合金中的一种，优选锌粉。
优选地，步骤2中所述的反应温度T1为-5～5℃；T2为20～25℃；T3为-5～5℃；T4为0～80℃。
在一优选实施方式中，步骤2中所述酸性物质为醋酸，金属还原剂为锌粉时，反应温度T4优选为60～80℃。
在另一优选实施方式中，步骤2中所述酸性物质为氯化铵，金属还原剂为锌粉时，反应温度T4优选为0～20℃。
优选地，步骤2中所述的反应溶剂为正己烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、正庚烷中一种或其组合，优选四氢呋喃。
优选地，步骤2中加入步骤1制备的反应液，加入完毕后，搅拌反应0.5～5小时，或达到均匀目的即可。
优选地，步骤2中所述的后处理：反应结束，反应液垫硅藻土抽滤，向滤液中加入水，萃取剂萃取，有机相用水进行洗涤，用饱和碳酸氢钠洗涤，饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状粗品物质。油泵真空减压进行精馏，收集85～105℃之间的馏分，得淡黄色液体目标化合物，即(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。
优选地，萃取剂为二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯中的一种或组合。
与现有技术相比，本发明取得的技术效果是：
本发明提供了一种直接高效合成米洛巴林关键中间体(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的手性制备方法。通过本发明的制备技术，可以很好的实现关键中间体(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的大量且廉价合成，且本发明的制备方法，反应条件温和，操作简单，产品收率高，手性纯度好；为后续米洛巴林的合成提供基础原料，利于实现米洛巴林的工业化生产。
附图说明
图1为得到的(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的的核磁共振氢谱图。
图2为实施例1得到(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮有关物质(化学纯度)液相图。
图3实施例1得到(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮异构气相谱图。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
1.本发明采用HPLC测定关键中间体(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的有关物质(化学纯度)，色谱条件如下：
色谱柱：Cadenza CW-C18(Imtakt，3μm，4.6mm×150mm)；
流动相：MeCN：0.1％AcOH水溶液＝10∶90-80∶20(梯度)；
(0-2分钟：MeCN10％，2-17分钟：MeCN10→80％，17-25分钟：MeCN80％，25-30分钟：MeCN80→10％，35分钟：停止)；
柱温：40℃；
检测波长：210nm；
流速：1.0ml/min；
进样量：10μl；
其中(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的保留时间约在13.4min左右。
2.本发明采用GC测定关键中间体(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮的光学纯度，色谱条件如下：
参考专利CN103987687B，通过气相色谱分析，在如下所示的条件下测定实施例中获得的(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮与其相反构型的光学异构体(对映异构体)的丰度比。
柱：Cyclosil-B(0.25mm×30m,DF＝0.25μm)；
检测器：FID；
进口温度：230℃；
汽化室温度：230℃；
温箱温度：130℃(0-13min)→20℃/min→230℃(18-20min)；
流速：1.5mL/min(He)；
注射量：1μL；
分析时间：20min；
ee％：{[(1R,5S-异构体面积)-(1S,5R-异构体面积)]/[(1R,5S-异构体面积)+(1S,5R-异构体面积)]}×100；
保留时间：(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮：7.108min；(1S,5R)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮：8.275min。
以下各实施例中，未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法。
实施例1
向反应瓶中加入二氯乙酰氯(147.38g，1.00mol)、四氢呋喃200mL，搅拌控温至-5～5℃时，缓慢滴加三乙胺(111.31g，1.10mol)，滴加完毕后，升温至20～25℃，继续反应，经检测反应完毕，反应液备用。
向另一个反应瓶中加入化合物A(84.74g，0.90mol)、催化剂C1(1.68g，2.25mmol)、四氢呋喃(100mL)，将体系降温并维持至温度-5～5℃，缓慢滴加上述制备的反应液，滴加完毕，继续在-5～5℃温度范围搅拌反应2小时，然后再缓慢升温至20～25℃，反应10小时，经检测反应完毕。反应完毕后，对反应液进行抽滤；再向滤液中加入醋酸(1080.00g，18.00mol)，控温至-5～5℃，然后加入锌粉(411.90g，6.30mol)，再升温至60～65℃，继续反应，经检测反应完毕。反应液垫硅藻土抽滤，在滤液中加入水1000mL，使用二氯甲烷(600mL×3)萃取，有机相用水(500mL)进行洗涤，用饱和碳酸氢钠(500mL)洗涤，饱和食盐水(500mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状粗品物质。油泵真空减压进行精馏，收集85～105℃之间的馏分，得淡黄色液体目标化合物，即(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。收率为92.8％，化学纯度99.83％，光学纯度97.8％ee。
实施例2
向反应瓶中加入二氯乙酰氯(147.38g，1.00mol)、四氢呋喃200mL，搅拌控温至-5～5℃时，缓慢滴加三乙胺(111.31g，1.10mol)，滴加完毕后，升温至20～25℃，继续反应，经检测反应完毕，反应液备用。
向另一个反应瓶中加入化合物A(84.74g，0.90mol)、催化剂C1(0.67g，0.90mmol)、四氢呋喃(100mL)，将体系降温并维持至温度-5～5℃，缓慢滴加上述制备的反应液，滴加完毕，继续在-5～5℃温度范围搅拌反应2小时，然后再缓慢升温至20～25℃，反应12小时，经检测反应完毕，反应完毕后，对反应液进行抽滤；再向滤液中加入醋酸(1080.00g，18.00mol)，控温至-5～5℃，然后加入锌粉(411.90g，6.30mol)，再升温至60～65℃，继续反应，经检测反应完毕。反应液垫硅藻土抽滤，在滤液中加入水1000mL，使用二氯甲烷(600mL×3)萃取，有机相用水(500mL)进行洗涤，用饱和碳酸氢钠(500mL)洗涤，饱和食盐水(500mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状粗品物质。油泵真空减压进行精馏，收集85～105℃之间的馏分，得淡黄色液体目标化合物，即(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。收率为85.8％，化学纯度99.78％，光学纯度97.1％ee。
实施例3
向反应瓶中加入二氯乙酰氯(147.38g，1.00mol)、四氢呋喃200mL，搅拌控温至-5～5℃时，缓慢滴加三乙胺(111.31g，1.10mol)，滴加完毕后，升温至20～25℃，继续反应，经检测反应完毕，反应液备用。
向另一个反应瓶中加入化合物A(84.74g，0.90mol)、催化剂C1(3.37g，4.50mmol)、四氢呋喃(100mL)，将体系降温并维持至温度-5～5℃，缓慢滴加上述制备的反应液，滴加完毕，继续在-5～5℃温度范围搅拌反应2小时，然后再缓慢升温至20～25℃，反应8小时，经检测反应完毕，反应完毕后，对反应液进行抽滤；再向滤液中加入醋酸(1080.00g，18.00mol)，控温至-5～5℃，然后加入锌粉(411.90g，6.30mol)，再升温至60～65℃，继续反应，经检测反应完毕。反应液垫硅藻土抽滤，在滤液中加入水1000mL，使用二氯甲烷(600mL×3)萃取，有机相用水(500mL)进行洗涤，用饱和碳酸氢钠(500mL)洗涤，饱和食盐水(500mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状粗品物质。油泵真空减压进行精馏，收集85～105℃之间的馏分，得淡黄色液体目标化合物，即(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。收率为92.5％，化学纯度99.80％，光学纯度97.7％ee。
实施例4
向反应瓶中加入二氯乙酰氯(147.38g，1.00mol)、四氢呋喃200mL，搅拌控温至-5～5℃时，缓慢滴加三乙胺(111.31g，1.10mol)，滴加完毕后，升温至20～25℃，继续反应，经检测反应完毕，反应液备用。
向另一个反应瓶中加入化合物A(84.74g，0.90mol)、催化剂C1(0.34g，0.45mmol))、四氢呋喃(100mL)，将体系降温并维持至温度-5～5℃，缓慢滴加上述制备的反应液，滴加完毕，继续在-5～5℃温度范围搅拌反应2小时，然后再缓慢升温至20～25℃，反应15小时。，经检测反应完毕，反应完毕后，对反应液进行抽滤；再向滤液中加入醋酸(1080.00g，18.00mol)，控温至-5～5℃，然后加入锌粉(411.90g，6.30mol)，再升温至60～65℃，继续反应，经检测反应完毕。反应液垫硅藻土抽滤，在滤液中加入水1000mL，使用二氯甲烷(600mL×3)萃取，有机相用水(500mL)进行洗涤，用饱和碳酸氢钠(500mL)洗涤，饱和食盐水(500mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状粗品物质。油泵真空减压进行精馏，收集85～105℃之间的馏分，得淡黄色液体目标化合物，即(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。收率为82.8％，化学纯度99.74％，光学纯度97.1％ee。
实施例5
向反应瓶中加入二氯乙酰氯(147.38g，1.00mol)、四氢呋喃200mL，搅拌控温至-5～5℃时，缓慢滴加三乙胺(111.31g，1.10mol)，滴加完毕后，升温至20～25℃，继续反应，经检测反应完毕，反应液备用。
向另一个反应瓶中加入化合物A(84.74g，0.90mol)、催化剂C1(1.68g，2.25mmol)、四氢呋喃(100mL)，将体系降温并维持至温度-5～5℃，缓慢滴加上述制备的反应液，滴加完毕，继续在-5～5℃温度范围搅拌反应2小时，然后再缓慢升温至20～25℃，反应10小时，经检测反应完毕，反应完毕后，对反应液进行抽滤；再向滤液中加入醋酸(540.00g，9.00mol)，控温至-5～5℃，然后加入锌粉(353.06g，5.40mol)，再升温至60～65℃，继续反应，经检测反应完毕。反应液垫硅藻土抽滤，在滤液中加入水1000mL，使用二氯甲烷(600mL×3)萃取，有机相用水(500mL)进行洗涤，用饱和碳酸氢钠(500mL)洗涤，饱和食盐水(500mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状粗品物质。油泵真空减压进行精馏，收集85～105℃之间的馏分，得淡黄色液体目标化合物，即(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。收率为89.5％，化学纯度99.79％，光学纯度97.8％ee。
实施例6
向反应瓶中加入二氯乙酰氯(147.38g，1.00mol)、四氢呋喃200mL，搅拌控温至-5～5℃时，缓慢滴加三乙胺(111.31g，1.10mol)，滴加完毕后，升温至20～25℃，继续反应，经检测反应完毕，反应液备用。
向另一个反应瓶中加入化合物A(84.74g，0.90mol)、催化剂C1(1.68g，2.25mmol)、四氢呋喃(100mL)，将体系降温并维持至温度-5～5℃，缓慢滴加上述制备的反应液，滴加完毕，继续在-5～5℃温度范围搅拌反应2小时，然后再缓慢升温至20～25℃，反应10小时，经检测反应完毕，反应完毕后，对反应液进行抽滤；再向滤液中加入醋酸(270.00g，4.50mol)，控温至-5～5℃，然后加入锌粉(235.37g，3.60mol)，再升温至60～65℃，继续反应，经检测反应完毕。反应液垫硅藻土抽滤，在滤液中加入水1000mL，使用二氯甲烷(600mL×3)萃取，有机相用水(500mL)进行洗涤，用饱和碳酸氢钠(500mL)洗涤，饱和食盐水(500mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状粗品物质。油泵真空减压进行精馏，收集85～105℃之间的馏分，得淡黄色液体目标化合物，即(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。收率为84.5％，化学纯度99.82％，光学纯度97.8％ee。
实施例7
向反应瓶中加入二氯乙酰氯(147.38g，1.00mol)、四氢呋喃200mL，搅拌控温至-5～5℃时，缓慢滴加三乙胺(111.31g，1.10mol)，滴加完毕后，升温至20～25℃，继续反应，经检测反应完毕，反应液备用。
向另一个反应瓶中加入化合物A(84.74g，0.90mol)、催化剂C1(1.68g，2.25mmol)、四氢呋喃(100mL)，将体系降温并维持至温度-5～5℃，缓慢滴加上述制备的反应液，滴加完毕，继续在-5～5℃温度范围搅拌反应2小时，然后再缓慢升温至10～15℃，反应12小时，经检测反应完毕，反应完毕后，对反应液进行抽滤；再向滤液中加入醋酸(1080.00g，18.00mol)，控温至-5～5℃，然后加入锌粉(411.90g，6.30mol)，再升温至60～65℃，继续反应，经检测反应完毕。反应液垫硅藻土抽滤，在滤液中加入水1000mL，使用二氯甲烷(600mL×3)萃取，有机相用水(500mL)进行洗涤，用饱和碳酸氢钠(500mL)洗涤，饱和食盐水(500mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状粗品物质。油泵真空减压进行精馏，收集85～105℃之间的馏分，得淡黄色液体目标化合物，即(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。收率为82.8％，化学纯度99.81％，光学纯度97.8％ee。
实施例8
向反应瓶中加入二氯乙酰氯(147.38g，1.00mol)、四氢呋喃200mL，搅拌控温至-5～5℃时，缓慢滴加三乙胺(111.31g，1.10mol)，滴加完毕后，升温至20～25℃，继续反应，经检测反应完毕，反应液备用。
向另一个反应瓶中加入化合物A(84.74g，0.90mol)、催化剂C1(1.68g，2.25mmol)、四氢呋喃(100mL)，将体系降温并维持至温度-5～5℃，缓慢滴加上述制备的反应液，滴加完毕，继续在-5～5℃温度范围搅拌反应2小时，然后再缓慢升温至30～35℃，反应8小时，经检测反应完毕，反应完毕后，对反应液进行抽滤；再向滤液中加入醋酸(1080.00g，18.00mol)，控温至-5～5℃，然后加入锌粉(411.90g，6.30mol)，再升温至60～65℃，继续反应，经检测反应完毕。反应液垫硅藻土抽滤，在滤液中加入水1000mL，使用二氯甲烷(600mL×3)萃取，有机相用水(500mL)进行洗涤，用饱和碳酸氢钠(500mL)洗涤，饱和食盐水(500mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状粗品物质。油泵真空减压进行精馏，收集85～105℃之间的馏分，得淡黄色液体目标化合物，即(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。收率为90.8％，化学纯度99.79％，光学纯度97.3％ee。
实施例9
向反应瓶中加入二氯乙酰氯(147.38g，1.00mol)、1,4-二氧六环200mL，搅拌控温至-5～5℃时，缓慢滴加三乙胺(111.31g，1.10mol)，滴加完毕后，升温至20～25℃，继续反应，经检测反应完毕，反应液备用。
向另一个反应瓶中加入化合物A(84.74g，0.90mol)、催化剂C1(1.68g，2.25mmol)、1,4-二氧六环(100mL)，将体系降温并维持至温度-5～5℃，缓慢滴加上述制备的反应液，滴加完毕，继续在-5～5℃温度范围搅拌反应2小时，然后再缓慢升温至20～25℃，反应10小时，经检测反应完毕，反应完毕后，对反应液进行抽滤；再向滤液中加入醋酸(1080.00g，18.00mol)，控温至-5～5℃，然后加入锌粉(411.90g，6.30mol)，再升温至70～80℃，继续反应，经检测反应完毕。反应液垫硅藻土抽滤，在滤液中加入水1000mL，使用二氯甲烷(600mL×3)萃取，有机相用水(500mL)进行洗涤，用饱和碳酸氢钠(500mL)洗涤，饱和食盐水(500mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状粗品物质。油泵真空减压进行精馏，收集85～105℃之间的馏分，得淡黄色液体目标化合物，即(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。收率为89.8％，化学纯度99.73％，光学纯度97.8％ee。
实施例10
向反应瓶中加入二氯乙酰氯(147.38g，1.00mol)、四氢呋喃200mL，搅拌控温至-5～5℃时，缓慢滴加三乙胺(111.31g，1.10mol)，滴加完毕后，升温至20～25℃，继续反应，经检测反应完毕，反应液备用。
向另一个反应瓶中加入化合物A(84.74g，0.90mol)、催化剂C1(1.68g，2.25mmol)、四氢呋喃(100mL)，将体系降温并维持至温度-5～5℃，缓慢滴加上述制备的反应液，滴加完毕，继续在-5～5℃温度范围搅拌反应2小时，然后再缓慢升温至20～25℃，反应10小时，经检测反应完毕，反应完毕后，对反应液进行抽滤；再向滤液中加入氯化铵(962.82g，18.00mol)的水溶液，控温至-5～5℃，然后加入锌粉(411.90g，6.30mol)，再升温至15～20℃，继续反应，经检测反应完毕。反应液垫硅藻土抽滤，在滤液中加入水1000mL，使用二氯甲烷(600mL×3)萃取，有机相用水(500mL)进行洗涤，用饱和碳酸氢钠(500mL)洗涤，饱和食盐水(500mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状粗品物质。油泵真空减压进行精馏，收集85～105℃之间的馏分，得淡黄色液体目标化合物，即(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。收率为89.7％，化学纯度99.80％，光学纯度97.7％ee。
实施例11
向反应瓶中加入二氯乙酰氯(147.38g，1.00mol)、正庚烷200mL，搅拌控温至-5～5℃时，缓慢滴加三乙胺(111.31g，1.10mol)，滴加完毕后，升温至20～25℃，继续反应，经检测反应完毕，反应液备用。
向另一个反应瓶中加入化合物A(84.74g，0.90mol)、催化剂C2(0.78g，2.25mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，将体系降温并维持至温度-5～5℃，缓慢滴加上述制备的反应液，滴加完毕，继续在-5～5℃温度范围搅拌反应2小时，然后再缓慢升温至20～25℃，反应11小时，经检测反应完毕，反应完毕后，对反应液进行抽滤；再向滤液中加入氯化铵(962.82g，18.00mol)的水溶液，控温至-5～5℃，然后加入锌粉(411.90g，6.30mol)，再升温至0～10℃，继续反应，经检测反应完毕。反应液垫硅藻土抽滤，在滤液中加入水1000mL，使用二氯甲烷(600mL×3)萃取，有机相用水(500mL)进行洗涤，用饱和碳酸氢钠(500mL)洗涤，饱和食盐水(500mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状粗品物质。油泵真空减压进行精馏，收集85～105℃之间的馏分，得淡黄色液体目标化合物，即(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。收率为89.5％，化学纯度99.81％，光学纯度97.7％ee。
实施例12
向反应瓶中加入二氯乙酰氯(147.38g，1.00mol)、N,N-二甲基甲酰胺200mL，搅拌控温至-5～5℃时，缓慢滴加三乙胺(111.31g，1.10mol)，滴加完毕后，升温至20～25℃，继续反应，经检测反应完毕，反应液备用。
向另一个反应瓶中加入化合物A(84.74g，0.90mol)、催化剂C3(0.80g，2.25mmol)、四氢呋喃(100mL)，将体系降温并维持至温度-5～5℃，缓慢滴加上述制备的反应液，滴加完毕，继续在-5～5℃温度范围搅拌反应2小时，然后再缓慢升温至20～25℃，反应10小时，经检测反应完毕，反应完毕后，对反应液进行抽滤；再向滤液中加入醋酸(1080.00g，18.00mol)，控温至-5～5℃，然后加入锌粉(411.90g，6.30mol)，再升温至15～20℃，继续反应，经检测反应完毕。反应液垫硅藻土抽滤，在滤液中加入水1000mL，使用二氯甲烷(600mL×3)萃取，有机相用水(500mL)进行洗涤，用饱和碳酸氢钠(500mL)洗涤，饱和食盐水(500mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得油状粗品物质。油泵真空减压进行精馏，收集85～105℃之间的馏分，得淡黄色液体目标化合物，即(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮。收率为87.8％，化学纯度99.79％，光学纯度97.6％ee。

Claims (10)

1.一种米洛巴林关键中间体的制备方法，其特征在于，步骤1：向反应容器中加入化合物E二氯乙酰氯以及反应溶剂，搅拌降温，维持温度在T1时，缓慢加入三乙胺，加入完毕后，升温至T2，继续反应，经检测反应完毕，得含有化合物B的反应液，备用；
步骤2：向另一个反应容器中加入化合物A、催化剂C以及反应溶剂，将体系降温并维持至温度T1，缓慢加入步骤1制备的反应液，加入完毕，搅拌反应，再缓慢升温至T2，经检测，反应完毕后，对反应液进行抽滤，再向滤液中加入酸性物质，控温至T3，然后加入金属还原剂，再控温至T4，继续反应，经检测反应结束；后处理得目标产物D即(1R,5S)-3-乙基二环[3.2.0]庚-3-烯-6-酮，反应路线如下：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的二氯乙酰氯与三乙胺的投料摩尔比为1：1.0～1.2，优选1：1.1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的降温温度T1为-10～10℃，优选-5～5℃；步骤1中所述的升温温度T2为15～30℃，优选15～25℃。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的化合物A、金属还原剂、酸性物质的投料摩尔比为1：4～10：5～50，优选为1：6～8：10～30。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的化合物A和催化剂C的摩尔比为1：0.1％～0.5％，优选1：0.25％；步骤2中所述的化合物A与步骤1中化合物E的用量摩尔比为1：1.05～1.2，优选1：1.1。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的催化剂C为催化剂C1、催化剂C2、催化剂C3中的一种，优选催化剂C1；其相应结构为：
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的酸性物质为醋酸、氯化铵中的一种，优选醋酸。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的金属还原剂为锌粉、锌铜合金中的一种，优选锌粉。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤2中所述的反应温度T1为-5～5℃；T2为20～25℃；T3为-5～5℃；T4为0～80℃。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1和2中所述的反应溶剂为正己烷、四氢呋喃、1,4-二氧六环、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、正庚烷中一种或其组合，优选四氢呋喃。
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