CN117447355A - 一种米洛巴林中间体的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开一种米洛巴林中间体的制备方法，由式(A)所示结构经过五步反应生成式(F)所示结构。本发明方法是全新的技术路线，未见任何文献或专利报道。通过本发明所述方法，可大幅提升产品的收率，适合工业化生产。

Description

一种米洛巴林中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种米洛巴林中间体的制备方法。
背景技术
2019年1月，由第一三共制药研发的Mirogabalin besilate(苯磺酸米洛巴林)获得日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市，用于治疗外周神经性疼痛(PNP)，包括糖尿病性外周神经疼痛(DPNP)和带状疱疹后遗神经痛(PHN)。米洛巴林属于加巴喷丁类药物，加巴喷丁类药物可以作用于电压门钙通道(VGCC)亚基α2δ(CACNA2D)，通过与α2δ结合，抑制背角中钙离子介导的神经递质的释放，阻断神经元兴奋和感觉信号传导。
米洛巴林中间体结构如下：
。
发明专利CN111116345A公开了如下合成路线，如下：
。
该路线步骤2需要高温操作，产物大量降解，产物收率低。发明人重复该专利，并未得到终产物。
发明内容
本发明公开一种制备式(E)所示结构的方法，包括如下步骤：
，
其中：
R1选自C1-6烷基；
R2选自C1-6烷基；
步骤(4)：氮气环境下，式(D)化合物在碱和醚类溶剂中与对甲基苯磺酰甲基异腈反应，生成式(E)所示化合物。
在一个实施方式中，式(D)所示结构通过以下方法制备：
，
其中：
步骤(1)：式(A)化合物与二甲氧基膦酰基乙酸烷基酯在碱的作用下进行Wittig-Horner反应生成式(B)化合物；
步骤(2)：将式(B)化合物与硝基甲烷和碱反应生成式(C)化合物；
步骤(3)：投入碱和醇溶剂，溶清后投加式(C)化合物，缓慢滴加氧化剂的水溶液，反应生成式(D)化合物。
在一个实施方式中，步骤(4)所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或碳酸钾；步骤(4)所述醚类溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲醚或2-甲基四氢呋喃。
在一个实施方式中，步骤(1)所述二甲氧基膦酰基乙酸烷基酯选自二甲氧基膦酰基乙酸甲酯、二甲氧基膦酰基乙酸乙酯、二甲氧基膦酰基乙酸正丙酯、二甲氧基膦酰基乙酸异丙酯、二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯或二甲氧基膦酰基乙酸正丁酯；步骤(1)所述碱选自氢化钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或甲醇钠。
在一个实施方式中，步骤(2)所述碱选自DBN、DBU、TMG、TBD或TEA。
在一个实施方式中，步骤(3)所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、氢化钠或碳酸钾；步骤(3)所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；步骤(3)所述氧化剂选自高锰酸钾、过一硫酸氢钾或过氧化氢。
在一个实施方式中，一种制备式(F)所示结构的方法，包括如下步骤：
，
其中：
步骤(4)：氮气环境下，式(D)化合物在碱和醚类溶剂中与对甲基苯磺酰甲基异腈反应，生成式(E)所示化合物；
步骤(5)：将式(E)所示化合物与乙二醇和碱反应生成式(F)所示结构。
在一个实施方式中，步骤(4)所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或碳酸钾；步骤(4)所述醚类溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲醚或2-甲基四氢呋喃；步骤(5)所述碱选自氢氧化钠和氢氧化钾。
本发明还公开一种式(D)的化合物，
，
其中：
R1选自C1-6烷基；优选为甲基或乙基；
R2选自C1-6烷基；优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。
本发明还公开一种式(E)的化合物，
，
R1选自C1-6烷基；优选为甲基或乙基；
R2选自C1-6烷基；优选为甲基、乙基、正丙基、异丙基或正丁基。
发明详述
术语“C1-6烷基”，包括C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C1-3烷基或C1-4烷基，实例包括但不限于，甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基。
TosMIC是指对甲基苯磺酰甲基异腈；THF是指四氢呋喃；DME是指乙二醇二甲醚；2-MeTHF是指2-甲基四氢呋喃；DBN是指1,5-二氮杂双环[4.3.0]-5-壬烯；DBU是指1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯；TMG是指四甲基胍；TBD是指三氮杂二环；TEA是指三乙醇胺。
本发明有益技术效果：现有技术CN111116345A公开的路线收率低，发明人重复该专利，并未得到终产物。本发明路线是全新的，未见任何文献/专利报道，本发明路线具有非常高的收率。
附图说明
图1：化合物(D-1)的核磁氢谱谱图。
图2：化合物(E-1)的核磁氢谱谱图。
具体实施方式
实施例1：化合物(F-1)的合成
将化合物(A-1)(200 g，1.0 eq)，THF和二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯(1.2 eq)投入反应瓶，室温搅拌，分批加入60%NaH(1.2 eq)，加毕，室温搅拌3 h，TLC监控反应结束。0℃~10℃缓慢加水淬灭，加入EA搅拌，静置分液，水相用EA提取两次，合并有机相，减压浓缩，得化合物(B-1)，淡黄色液体，收率按100%计算(理论：344g)。
将化合物(B-1)(344 g，1.0 eq)、硝基甲烷(5.0 eq)和DBU(3.0 eq)投入反应瓶中，55±5℃保温搅拌6 h，TLC监控反应结束。降温至15±5℃，滴加磷酸二氢钾的水溶液，静置分液，水相用MTBE提取两次，合并有机相，减压浓缩，石油醚溶解后湿法上样柱层析纯化(PE/EA=100/1)，除去色素和部分杂质，得化合物(C-1)(350 g)，淡黄色液体，收率：80.70%。
向四口瓶中加入氢氧化钾(1.2 eq)和甲醇，室温搅拌溶清，加入化合物(C-1)(320g，1.0 eq)，缓慢滴加高锰酸钾(1.0 eq)的水溶液，放热明显，控制内温低于30 ℃，滴毕，室温反应2 h，TLC监控原料不再减少即为反应终点。向反应体系中加入EA，搅拌后抽滤(硅藻土)，分液；水相用EA提取两次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，有机相减压浓缩，得化合物(D-1)(171.4 g)，黄色液体，收率：59.85%，粗品直接用于下一步。MS+=287.1(M+Na)。HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 9.75 (1H, s), 5.23 (1H, s), 3.03 (1H, s), 2.82-2.72 (1H,m), 2.59-2.53 (2H, m), 2.47-2.40 (2H, m), 2.15-2.03 (3H, m), 1.50-1.40 (1H,m) , 1.34 (9H, s) , 1.04 (3H, t)。其谱图见附图1。
氮气流保护下，向四口瓶中依次加入叔丁醇钾(2.6 eq)和THF，机械搅拌，干冰-乙醇浴降温至-50℃，缓慢滴加TosMIC(1.7 eq)的THF溶液，放热明显，控制内温-50±5℃，加毕，保温搅拌15 min；滴加化合物(D-1)(171.4 g，1.0 eq)的THF溶液；加毕，保温搅拌1 h；控温滴加甲醇，加毕，加热内温至65±5℃，保温反应2 h，LCMS监控反应结束。降温至室温，加入水，搅拌10 min，加入EA，搅拌20 min，静止分液，水相用EA提取一次，合并有机相，减压浓缩(45℃)得粗品化合物(E-1)，深棕色液体，柱层析(PE/EA=100/1)纯化，得化合物(E-1)(40.40 g)，淡黄色液体，收率22.63%。MS+=276.2(M+H)。HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 5.30(1H, s), 3.00 (1H, s), 2.92-2.81 (3H, m), 2.47-2.40 (1H, m), 2.36-2.25 (2H,m), 2.11-2.10 (2H, m), 2.09-1.99 (2H, m) , 1.52-1.40 (1H, m) , 1.39 (9H, s) ,1.05 (3H, t)。其谱图见附图2。
化合物(E-1)(40.40 g，1.0 eq)、乙二醇和氢氧化钾(10.0 eq)投入反应瓶，搅拌下升温至155±5℃反应4 h，120±5℃反应16 h，LCMS监控反应结束。降温至室温，加入水，滴加6M盐酸溶液，调节pH 1~2，大量固体析出，搅拌后抽滤；滤饼用甲醇溶解，加入活性炭搅拌脱色，抽滤；滤液在机械搅拌下分批加入水，大量固体析出，抽滤；滤饼用石油醚打浆，抽滤；滤饼减压烘干(60℃)，得化合物(F-1)(29.71 g)，土黄色固体，收率：85.00%，HPLC纯度：99.50%。HNMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 12.00 (2H, s), 5.30 (1H, s), 3.03 (1H, s),2.81-2.73 (1H, m), 2.65 (1H, s), 2.35-2.44 (3H, m), 2.15-2.05 (3H, m), 1.97(2H, d, J = 16.44 Hz) , 1.42-1.37 (1H, m) , 1.04 (3H, t)。MS+=221.1(M-H2O+H)，MS-=236.9(M-H)。
对比例1：重复专利CN111116345A
将化合物H分批加入到预热至80℃的80%硫酸水溶液中，体系变黑，LCMS监控显示体系有杂质生成；升温至110℃，LCMS显示原料剩余很少，体系复杂；升温至150℃保温2 h，LCMS显示无原料、无产物、无明显中间体，体系黑色粘稠(碳化)。
对比例2：重复专利CN111116345A
将化合物(H)分批加入到预热至60℃的浓盐酸中，LCMS监控显示体系有少量杂质生成；升温至90℃保温3 h，LCMS显示体系略微变杂，无产物；升温至110℃保温3 h，LCMS显示无原料、无产物、无明显中间体。

Claims (10)

1.一种制备式(E)所示结构的方法，包括如下步骤：
，
其中：
R1选自C1-6烷基；
R2选自C1-6烷基；
步骤(4)：氮气环境下，式(D)化合物在碱和醚类溶剂中与对甲基苯磺酰甲基异腈反应，生成式(E)所示化合物。
2.根据权利要求1所述的制备式(E)所示结构的方法，其特征在于式(D)所示结构通过以下方法制备：
，
其中：
步骤(1)：式(A)化合物与二甲氧基膦酰基乙酸烷基酯在碱的作用下进行Wittig-Horner反应生成式(B)化合物；
步骤(2)：将式(B)化合物与硝基甲烷和碱反应生成式(C)化合物；
步骤(3)：投入碱和醇溶剂，溶清后投加式(C)化合物，滴加氧化剂的水溶液，反应生成式(D)化合物。
3.根据权利要求1所述的制备式(E)所示结构的方法，其特征在于：
步骤(4)所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或碳酸钾；
步骤(4)所述醚类溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲醚或2-甲基四氢呋喃。
4.根据权利要求2所述的制备式(E)所示结构的方法，其特征在于：
步骤(1)所述二甲氧基膦酰基乙酸烷基酯选自二甲氧基膦酰基乙酸甲酯、二甲氧基膦酰基乙酸乙酯、二甲氧基膦酰基乙酸正丙酯、二甲氧基膦酰基乙酸异丙酯、二甲氧基膦酰基乙酸叔丁酯或二甲氧基膦酰基乙酸正丁酯；
步骤(1)所述碱选自氢化钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或甲醇钠。
5.根据权利要求4所述的制备式(E)所示结构的方法，其特征在于：
步骤(2)所述碱选自DBN、DBU、TMG、TBD或TEA。
6.根据权利要求5所述的制备式(E)所示结构的方法，其特征在于：
步骤(3)所述碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、氢化钠或碳酸钾；
步骤(3)所述醇溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇；
步骤(3)所述氧化剂选自高锰酸钾、过一硫酸氢钾或过氧化氢。
7.一种制备式(F)所示结构的方法，包括如下步骤：
，
其中：
步骤(4)：氮气环境下，式(D)化合物在碱和醚类溶剂中与对甲基苯磺酰甲基异腈反应，生成式(E)所示化合物；
步骤(5)：将式(E)所示化合物与乙二醇和碱反应生成式(F)所示结构。
8.根据权利要求7所述的制备式(F)所示结构的方法，其特征在于：
步骤(4)所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、甲醇钠、乙醇钠或碳酸钾；
步骤(4)所述醚类溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二甲醚或2-甲基四氢呋喃；
步骤(5)所述碱选自氢氧化钠和氢氧化钾。
9.一种式(D)的化合物，
，
其中：
R1选自C1-6烷基；
R2选自C1-6烷基。
10.一种式(E)的化合物，
，
R1选自C1-6烷基；
R2选自C1-6烷基。
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